PL205104B1

PL205104B1 - Zestaw do inhalowania proszkowego przy podawaniu wdechowym i sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu przy podawaniu wdechowym

Info

Publication number: PL205104B1
Application number: PL367161A
Authority: PL
Inventors: Chikamasa Yamashita; Shigeru Ibaragi; Yuichiro Fukunaga; Akitsuna Akagi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-06-15
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2010-03-31
Also published as: DK1402913T3; US8333193B2; TW570819B; EP1579855A4; AP1861A; US20090095293A1; CA2507766C; US20070065371A2; PL209876B1; MXPA05006322A; ATE336989T1; AU2003289051A1; EP1402913B1; KR20070050105A; CN1323658C; AU2008200583B2; HRP20050639A2; SI1402913T1; PT1402913E; KR101049914B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zestaw do inhalowania proszkowego przy podawaniu wdechowym i sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu przy podawaniu wdechowym. Zwł aszcza, przedmiotem wynalazku jest system inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego, w którym dostarczany liofilizowany zestaw umieszczony w naczyniu może być przygotowany do postaci odpowiedniej dla podawania wdechowego przez przekształcenie na drobne cząstki w momencie użycia, i podawany przez inhalację w tej postaci.

Ponadto, wynalazek obejmuje następujące wynalazki związane z systemem inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego. Określone przykłady tych wynalazków zawierają liofilizowany zestaw, który może być przetworzony na proszek drobnocząstkowy odpowiedni dla podawania wdechowego (sproszkowany preparat dla podawania wdechowego) w momencie użycia, przyrząd (aparat/instrument) stosowany do przygotowania i inhalacji sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego, sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego, sposób podawania wdechowego przez inhalację wykorzystujący liofilizowany zestaw i użycie liofilizowanego zestawu dla przygotowania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego w momencie użycia.

W dalszym cią gu tego opisu, termin „drobne czą stki” zawiera sproszkowany proszek (proszek z czą stek).

Ogólnie mówiąc, w odniesieniu do podawania wdechowego wiadomo, że składnik czynny zawarty w lekarstwie może być skutecznie dostarczany do płuc, jeżeli średnia średnica cząstki składnika czynnego wynosi 10 mikrometrów albo mniej, korzystnie 5 mikrometrów albo mniej. Aktualnie w konwencjonalnych inhalacjach dla podawania wdechowego jest taka sytuacja, że aby lekarstwo miało średnicę cząstki odpowiednią do podawania wdechowego drobne cząstki są przygotowane sposobem suszenia rozpryskowego, sposobem mielenia strumieniowego albo podobnym, a prawdopodobnie dalsza obróbka jest wykonywana i następnie drobne cząstki są wprowadzane do inhalatora proszkowego.

Japońska Niebadana Publikacja Patentowa Nr 1999-171760 ujawnia trzy rodzaje sproszkowanych inhalacji, mianowicie (1) przygotowanie zawierające zestaw w postaci sproszkowanej zawierający tylko drobne cząstki lekarstwa wprowadzone do odpowiedniego naczynia, (2) preparat zawierający zestaw w postaci sproszkowanej w którym drobne cząstki lekarstwa zostały delikatnie zgranulowane dla utworzenia cząstek o stosunkowo dużej średnicy umieszczonych w odpowiednim naczyniu, i (3) preparat zawierający zestaw w postaci sproszkowanej zawierający zmieszane cząstki, w którym drobne cząstki lekarstwa i cząstki nośnika (laktoza, itp.) mające średnicę cząstek większą niż drobne cząstki lekarstwa są zmieszane razem w sposób jednorodny i umieszczone w odpowiednim naczyniu. Ponadto, ujawniono, że jeżeli te sproszkowane inhalacje są podawane do przewodu oddechowego, następnie postępowanie wykazało, że w przypadku (1) drobne cząstki lekarstwa w zestawie osiągają dolny fragment przewodu oddechowego, na przykład, tchawicę oraz oskrzela, i są tam odkładane, przypadku (2) granulowane lekarstwo rozdziela się na drobne cząstki na wlocie do przewodu oddechowego, i utworzone drobne cząstki lekarstwa osiągają dolny fragment przewodu oddechowego, na przykład, tchawicę oraz oskrzela, i są tam odkładane, a w przypadku (3) nośnik jest odkładany w jamie ustnej, w gardle albo w krtani, i tylko drobne cząstki lekarstwa osiągają dolny fragment przewodu oddechowego, na przykład, tchawicę oraz oskrzela, i są tam odkładane.

W ten sposób, przy konwencjonalnej inhalacji proszkowej dla podawania wdechowego, składnik, który ma być inhalowany jest uprzednio przekształcony w pożądane drobne cząstki, i następnie te drobne cząstki, albo także te drobne cząstki dalej przetworzone w jakiś sposób, są wprowadzane do inhalatora proszkowego, i podawanie wdechowe jest wykonywane przy ich wykorzystaniu.

Dla przekształcenia leku o małym ciężarze molekularnym w drobne cząstki, sposób suszenia rozpryskowego (na przykład, sposób ujawniony w Japońskiej Niebadanej Publikacji Patentowej Nr 1999-171760), sposób mielenia strumieniowego (na przykład, sposób ujawniony w Japońskiej Niebadanej Publikacji Patentowej Nr 2001-151673) albo podobny jest zwykle stosowany. Sposób mielenia strumieniowego polega na zastosowaniu oddziaływania powietrza mającego natężenie przepływu powietrza co najmniej 1000 L/min i prędkość powietrza nie mniejszą niż prędkość dźwięku na lek o małym ciężarze molekularnym dla przekształcenia leku w drobne cząstki. Nie jest znany sposób, który przekształca lek w drobne cząstki przez słabe oddziaływanie powietrza.

PL 205 104 B1

Dla leku o dużym ciężarze molekularnym takiego jak peptyd albo proteina, i z drugiej strony, na przykład sposób, w którym rozpylony roztwór płynnego surowca leczniczego zawierający dodatki jest poddawany suszeniu rozpryskowemu, w ten sposób przekształcając płynny surowiec w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 5 mikrometrów albo mniej w jednym etapie, a następnie te drobne cząstki wprowadza się do inhalatora proszkowego (sposób suszenia rozpryskowego: WO 95/31479), oraz sposób, w którym peptyd albo proteina jest liofilizowany razem z dodatkami, a następnie liofilizowany zestaw jest przetwarzany na drobne cząstki przez mielenie strumieniowe albo podobne, i te drobne cząstki wprowadza się do inhalatora proszkowego (sposób liofilizowania-mielenia strumieniowego: WO 91/16038) jest znany.

Jednakże, konwencjonalne sproszkowane inhalacje dla podawania wdechowego przygotowane przez wspomniany powyżej sposób suszenia rozpryskowego albo sposób liofilizowania-mielenia strumieniowego nie są idealnymi preparatami dla leku o dużym ciężarze molekularnym zwłaszcza takiego jak peptydy i proteiny. Na przykład, jak ujawniono w WO 95/31479, że około 25% dezaktywacji interferonu zachodzi podczas procesu suszenia rozpryskowego, przewiduje się, że jeżeli jest stosowany sposób suszenia rozpryskowego, to proteiny i podobne będą dezaktywowane w procesie wytwarzania i aktywność leku będzie obniżona.

Nie jest znany sposób, który przekształca lek o dużym ciężarze molekularnym w drobne cząstki przez słabe oddziaływanie powietrza, tak samo jak lek o małym ciężarze molekularnym.

Ponadto, w obu sposobach zarówno w sposobie suszenia rozpryskowego jak i sposobie liofilizowania-mielenia strumieniowego, jest wymagana operacja, w której przygotowany drobny proszek jest zbierany z aparatu do mielenia strumieniowego albo suszenia rozpryskowego i jest rozdzielany oraz umieszczany w naczyniach. Jest więc nieuniknione, że pojawią się problemy związane z tymi operacjami takie jak zmniejszenie wydajności preparatu spowodowane stratami przy zbieraniu lub napełnianiu i odpowiedni wzrost kosztów, a preparat będzie zanieczyszczony. Ponadto, ogólnie trudno jest rozdzielić i umieścić proszek w małych ilościach z dużą dokładnością. Jeżeli stosuje się sposób suszenia rozpryskowego albo sposób liofilizowania-mielenia strumieniowego, przy rozdzielaniu i umieszczaniu proszku w małych ilościach, to jest konieczne ustalenie sposobu napełniania małymi ilościami proszku, z dużą dokładnością. Szczegóły systemu, aparat i sposób napełniania drobnym proszkiem są ujawnione w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5 826 633.

Celem wynalazku jest rozwiązanie rozmaitych problemów związanych z wspomnianymi powyżej konwencjonalnymi inhalacjami proszkowymi dla podawania wdechowego. Zwłaszcza, celem wynalazku jest przedstawienie nowego systemu przygotowania i systemu podawania umożliwiającego to, że liofilizowany zestaw, który umieszczony w naczyniach, został uprzednio podzielony na pojedyncze dawki składnika czynnego, które mają być przetwarzane na drobne cząstki o średnicach cząstek odpowiednich dla podawania wdechowego przez inhalację, w naczyniu w czasie stosowania, a następnie mogą być stosowane do podawania wdechowego w takiej postaci.

Zestaw do inhalowania proszkowego przy podawaniu wdechowym, zawierający naczynie z kompozycją ze składnikiem czynnym połączone z przyrządem do przekształcania liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w naczyniu, na drobne cząstki i podawania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierającym igłę mającą kanał przepływu strumienia powietrza, kanał odprowadzania, elementy podające sprężone powietrze dla dostarczania powietrza do kanału przepływu strumienia powietrza w igle i otwór inhalacyjny, który jest połączony z kanał em odprowadzania igł y, według wynalazku charakteryzuje się tym, ż e kompozycja jest liofilizowana i zawiera jedną dawkę składnika czynnego oraz ma postać zbryloną niesproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia co najmniej 0,015 i właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza płynącego z prędkością co najmniej 1 m/sek i z natężeniem przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, zaś korek przyrządu, uszczelniający naczynie ma wbitą w niego igłę łączącą kanał przepływu strumienia powietrza i kanał odprowadzania z wnętrzem naczynia, zaś powietrze jest wtłoczone do naczynia z kanału przepływu strumienia powietrza za pomocą elementów podających sprężone powietrze rozrywając liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i odprowadzając uzyskane drobne cząstki przez otwór inhalacyjny poprzez kanał odprowadzania.

Korzystnie naczynie i przyrząd są połączone w czasie inhalacji.

Korzystnie wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest co najmniej 0,02.

PL 205 104 B1

Korzystnie liofilizowany kompozycja ma właściwość stawania się drobnymi cząstkami mającymi średnią średnicę cząstki co najwyżej 5 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 20% po otrzymaniu uderzenia powietrza.

Korzystnie liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

Korzystnie liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

Korzystnie kompozycja ma frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek, a wskaźnik rozdrobnienia wynosi 0,015 do 1,5.

Zestaw do inhalowania proszkowego przy podawaniu wdechowym, zawierający naczynie z kompozycją ze składnikiem czynnym połączone z przyrządem będącym inhalatorem proszkowym do podawania wdechowego przekształcającym liofilizowaną kompozycję umieszczoną w postaci niesproszkowanej w naczyniu, na drobne cząstki i podawania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierającym igłę mającą kanał zasysania, kanał wpływającego powietrza i otwór inhalacyjny, który jest połączony z kanałem zasysania, według wynalazku charakteryzuje się tym, że kompozycja jest liofilizowana i zawiera jedną dawkę składnika czynnego oraz ma postać zbryloną niesproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia co najmniej 0,015 i właściwość przekształcania się w drobne czą stki mają ce średnią średnicę czą stki co najwyż ej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza płynącego z prędkością co najmniej 1 m/sek i z natężeniem przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, zaś przyrząd jest wykonany tak, że w położeniu przebicia korka uszczelniającego naczynie przez igłę, za pomocą ciśnienia inhalacji wytworzonego przez użytkownika, powietrze z naczynia jest inhalowane przez otwór inhalacyjny, a w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia, w którym panuje podciśnienie, przez kanał wpływającego powietrza, rozproszkowując liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki za pomocą uderzenia wpływającego powietrza, zaś uzyskane drobne cząstki są odprowadzane z otworu inhalacyjnego przez kanał zasysania.

Korzystnie naczynie i przyrząd są połączone w czasie inhalacji.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu przy podawaniu wdechowym, według wynalazku charakteryzuje się tym, że wprowadza się do naczynia powietrze o prędkości co najmniej 1 m/sek i natężeniu przepływu co najmniej 17 ml/sek, za pomocą przyrzą du mogącego wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję umieszczoną w naczyniu i przekształca się liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10%, przy czym stosuje się liofilizowaną kompozycję zawierającą jedną dawkę składnika czynnego i mającą postać zbryloną nie sproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia co najmniej 0,015 i właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza.

Korzystnie liofilizowaną kompozycję przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 5 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 20%.

Korzystnie uderzenie powietrza wykonuje się powietrzem płynnym z prędkością co najmniej 2 m/sek i z natężeniem przepływu co najmniej 17 ml/sek.

Korzystnie uderzenie powietrza wykonuje się powietrzem o prędkości co najmniej 1 m/sek i o natężeniu przepływu co najmniej 20 ml/sek.

PL 205 104 B1

Korzystnie przekształca się liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki za pomocą inhalatora proszkowego będącego przyrządem do przekształcania liofilizowanej kompozycji, którą umieszcza się w postaci niesproszkowanej w naczyniu, i podaje się powstałe drobne cząstki użytkownikowi przez inhalację.

Korzystnie wprowadza się do naczynia powietrze do oddziaływania na liofilizowaną kompozycję mającą prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek, za pomocą przyrządu wykonującego uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu, i przekształca się liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10%, przy czym liofilizowana kompozycja zawiera jedną dawkę składnika czynnego i ma postać zbryloną niesproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0,015 do 1,5, i przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza.

Wynalazcy przeprowadzili wnikliwe studia dla osiągnięcia powyższego celu i w rezultacie odkryli, że jeżeli farmakologicznie czynna substancja jest wprowadzona do naczyń, podzielona na wymagane ilości i następnie liofilizowana, to ta niesproszkowana liofilizowana kompozycja tak przygotowana może nieoczekiwanie być przetwarzana na drobne cząstki przez stosunkowo słabe oddziaływanie powietrza gdy jeszcze znajduje się w naczyniu. W oparciu o tą wiedzę wynalazcy przeprowadzili dalsze studia, i w rezultacie odkryli, że wykorzystując liofilizowaną kompozycję, której jedna dawka została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu, w połączeniu z przyrządem zawierającym elementy dla wprowadzenia powietrza o zalecanej prędkości i natężeniu przepływu do naczynia tak, aby można było wykonać zalecane uderzenie powietrza w kompozycję, i elementy dla wyładowanie z naczynia sproszkowanej kompozycji, która został a przetworzona na drobne cząstki, następnie liofilizowany preparat może być przygotowany w postaci proszku drobnych cząstek odpowiedniego dla łatwego podawania wdechowego przez użytkownika w momencie użycia (zwłaszcza, w czasie inhalacji), i proszek drobnych cząstek może być podawany przez inhalację. Ponadto, sprawdzono, że w tym zestawie do podawania wdechowego, wszystkie uprzednio przedstawione problemy konwencjonalnych proszkowych inhalacji dla podawania wdechowego mogą być rozwiązane.

Zgodnie z wyżej wymienionym zestawem do podawania wdechowego, według wynalazku, nie jest konieczne zbieranie preparatu farmaceutycznego w postaci sproszkowanej i następnie wprowadzanie do naczynia, ale raczej przygotowanie dokładnego napełnienia każdego naczynia płynem i następnie wykonanie liofilizowania, a więc zestaw do podawania wdechowego może być stosowany dla podawania wdechowego ze szczególnie wysoką dokładnością i wysoką wydajnością preparatu, oraz bez problemu zanieczyszczenia. Ponadto, zgodnie z wyżej wymienionym zestawem do podawania, składniki aktywne tak jak proteiny albo peptydy nie są wystawione na wysoką temperaturę w procesie wytwarzania jak to jest w przypadku sposobu suszenia rozpryskowego i podobnych, nie ma więc problemu obniżenia aktywności farmakologicznej ze względu na wystawienie na wysoką temperaturę. Dlatego, zestaw do podawania według wynalazku jest szczególnie przydatny zwłaszcza dla substancji farmakologicznie czynnych takich jak peptydy i proteiny, które są drogimi lekami, ponieważ koszt wytwarzania może być zmniejszony.

Ponadto, w systemie inhalowania proszkiem według wynalazku, uzyskuje się niezwykle dużą frakcję drobnych cząstek (ilość leku osiągająca płuca: frakcja drobnych cząstek, frakcja wdychana), a wię c lek moż e być sprawnie dostarczany do pł uc.

System inhalowania proszkiem według wynalazku charakteryzuje się tym, że wykorzystuje liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej, zbrylonej jako preparat dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego. System inhalowania proszkiem według wynalazku, w którym liofilizowana kompozycja w postaci zbrylonej jest wprowadzana do inhalatora proszkowego pozwala na uzyskiwanie znacznie większej frakcji drobnych cząstek w porównaniu z przypadkiem, gdy preparat przetworzony w proszek drobnocząsteczkowy mający rozmiar odpowiedni dla podawania wdechowego, wykorzystując dotychczas znany sposób inhalacji proszkowych, taki jak sposób mielenia strumieniowego albo sposób suszenia rozpryskowego, jest wprowadzany do inhalatora proszkowego, według wynalazku.

Z takich powodów, system inhalowania proszkiem według wynalazku moż e być uznany za wysokiej klasy system podawania wdechowego.

Wynalazek został opracowany w oparciu o tą wiedzę.

PL 205 104 B1 (I) Wynalazek zawiera następujący system inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego.

System inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego zawiera połączenie liofilizowanej kompozycji występującej w postaci niesproszkowanej w naczyniu i jest zdolny do przetworzenia na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej w naczyniu po zastosowaniu zalecanego uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję, przyrząd mogący wykonać wspomniane powyżej uderzenie powietrza w liofilizowany zestaw w naczyniu, i przyrząd zdolny do odprowadzenia tych uzyskanych drobnych cząstek.

Poniżej przedstawiono określone przykłady wykonania tego systemu inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego.

System inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego, wykorzystujący połączenie:

(1) naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję, która zawiera jedną dawkę składnika czynnego, mającą:

(i) postać zbryloną niesproszkowaną, (ii) wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej, (iii) właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek; i (2) przyrząd mający elementy mogące wykonać to uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i elementy do odprowadzania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, która została przetworzona na drobne cząstki.

(II) Ponadto, wynalazek zawiera następujące liofilizowane kompozycje sproszkowane na drobne cząstki mające rozmiar cząstki odpowiedni dla podawania wdechowego, wykorzystującego oddziaływanie powietrza.

Liofilizowana kompozycja dla podawania wdechowego mająca następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej, i (iii) przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

(III) Ponadto, wynalazek obejmuje następujące inhalatory proszkowe stosowane w systemie inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego.

Inhalatory są stosowane dla podawania użytkownikowi przez inhalację, drobnych cząstek uzyskanych przez oddziaływanie powietrza na liofilizowany zestaw, który został umieszczony w postaci niesproszkowanej w naczyniu. Przykłady takich inhalatorów zawierają elementy mogące wykonać oddziaływanie powietrza mające prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek na liofilizowaną kompozycję w naczyniu, i elementy dla wyładowania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, która została sproszkowana na drobne cząstki. W szczególności, inhalatory obejmują inhalatory strumieniowe proszkowe takie jak przedstawione poniżej (a) i inhalatory proszkowe samoinhalują ce takie jak przedstawione poniż ej (b).

(a) Inhalator strumieniowy proszkowy: Inhalator proszku czynnego stanowiący przyrząd stosowany do przekształcania liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu na drobne cząstki, i podawania uzyskanych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierający igłę mającą kanał przepływu strumienia powietrza, igłę mającą kanał odprowadzania, elementy podające sprężone powietrze dla dostarczania powietrza do kanału przepływu strumienia powietrza w igle, i otwór inhalacyjny, który łączy się z kanałem odprowadzania, jest tak wykonany, że korek, który uszczelnia naczynie jest przebity przez igłę, więc łączy kanał przepływu strumienia powietrza i kanał odprowadzania z wnętrzem naczynia i powietrze jest wtłoczone do naczynia z kanał em przepł ywu strumienia powietrza, wykorzystują c elementy podają ce sprężone powietrze, więc rozrywa liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i odprowadzania uzyskanych drobnych cząstek przez otwór inhalacyjny poprzez kanał odprowadzania.

(b) Inhalator proszkowy samoinhalujący: Inhalator proszku biernego stanowiący przyrząd stosowany do przekształcania liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu, na drobne cząstki i podawania uzyskanych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierający igłę mającą kanał zasysania, kanał wpływającego powietrza i otwór inhaPL 205 104 B1 lacyjny, który łączy się z kanałem zasysania, jest tak wykonany, tak że w stanie, w którym korek który uszczelnia naczynie został przebity przez igłę, na skutek ciśnienia inhalacji wytworzonego przez użytkownika, powietrze w naczyniu jest inhalowane z otworu inhalacyjnego, i w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał wpływającego powietrza, i w wyniku tego liofilizowana kompozycja zostaje sproszkowana na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza, zaś uzyskane drobne cząstki są odprowadzane z otworu inhalacyjnego przez kanał zasysania.

(IV) Ponadto, wynalazek zawiera następujące sposoby wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego, zawierający wprowadzanie do naczynia dla oddziaływania na liofilizowaną kompozycję powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, wykorzystując przyrząd mogący wykonać takie uderzenie powietrza na liofilizowaną kompozycję w naczyniu, powodując przekształcenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej; liofilizowaną kompozycję zawierającą jedną dawkę składnika czynnego i mającą postać zbryloną nie sproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej, i właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza.

(V) Ponadto, wynalazek zawiera następujące sposoby podawania wdechowego charakteryzujące się tym, że wykorzystują system inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego jak opisano powyżej. Według sposobu podawania wdechowego, liofilizowaną kompozycję, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu jest sproszkowana na proszek drobnocząstkowy odpowiedni dla podawania wdechowego w momencie użycia, tak, że użytkownik (pacjent) może przyjmować sproszkowany drobnocząstkowy preparat przez inhalację. Sposób podawania obejmuje następujące przykłady wykonania.

Sposób podawania wdechowego zawierający przekształcenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej przez oddziaływanie powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek na liofilizowaną kompozycję w momencie użycia, i podawanie uzyskanych drobnych cząstek proszku użytkownikowi przez inhalację; przy czym liofilizowana kompozycja zawiera jedną dawkę składnika czynnego i ma następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza.

(VI) Ponadto, wynalazek zawiera wykorzystanie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego poprzez użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego przez inhalację, zaś liofilizowana kompozycja zawiera jedną dawkę składnika czynnego i ma następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej, i (iii) przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek i jest wykonane przez sproszkowanie na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki albo frakcję drobnych cząstek.

(VII) Ponadto, następujące wykorzystania liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego są zawarte w wynalazku.

użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego przez inhalację, zaś liofilizowana kompozycja ma następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek i jest

PL 205 104 B1 wykonane przez sproszkowanie na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki albo frakcję drobnych cząstek, w momencie użycia.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia w przekroju inhalator proszkowy (typu strumieniowego 1) według wynalazku, w pierwszym przykładzie wykonania, fig. 2 przedstawia w przekroju inhalator proszkowy (typu samoinhalującego 1) według wynalazku w drugim przykładzie wykonania, fig. 3 przedstawia w przekroju inhalator proszkowy (typu samoinhalującego 2) według wynalazku w trzecim przykładzie wykonania, fig. 4 przedstawia w widoku perspektywicznym inhalator proszkowy (typu samoinhalującego 3) według wynalazku, w czwartym przykładzie wykonania, fig. 5 przedstawia w przekroju wspomniany powyżej inhalator proszkowy (typu samoinhalującego 3, fig. 6(a) przedstawia w przekroju części wspomnianego powyżej inhalatora proszkowego (typu samoinhalującego 3), zaś fig. 6(b) jest widokiem z boku igły tego inhalatora proszkowego, fig. 7 do 10 przedstawiają przekroje dla objaśnienia pracy wspomnianego powyżej inhalatora proszkowego (typu samoinhalującego 3), fig. 11 przedstawia w widoku perspektywicznym inhalator proszkowy (typu samoinhalującego 4), który jest innym przykładem wykonania według wynalazku, fig. 12 i 13 przedstawiają w widoku perspektywicznym inhalatory proszkowe (typu samoinhalującego 5) innych przykładów wykonania według wynalazku, fig. 14 przedstawia wykres pokazujący rozkład rozmiarów cząstek drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora proszkowego w pierwszym przykładzie wykonania, fig. 15 przedstawia wykres pokazujący rozkład rozmiarów czą stek drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora proszkowego w drugim przykładzie wykonania, fig. 16 przedstawia wykres pokazujący rozkład rozmiarów cząstek drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora proszkowego w trzecim przykładzie wykonania, fig. 17 przedstawia wykres pokazujący rozkład rozmiarów cząstek drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora proszkowego w czwartym przykładzie wykonania, fig. 18 przedstawia wykres pokazujący rozkład rozmiarów cząstek drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora proszkowego w piątym przykładzie wykonania, fig. 19 przedstawia wykres pokazujący rozkład rozmiarów cząstek drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora proszkowego w szóstym przykładzie wykonania.

Należy zauważyć, że na rysunkach, strzałki pokazują przepływ powietrza zewnętrznego.

Inhalator proszkowy zastosowany w wynalazku jest przyrządem użytym do rozerwania liofilizowanego preparatu (liofilizowanej kompozycji), który został umieszczony w postaci niesproszkowanej w naczyniu, na drobne cząstki w naczyniu, i umożliwienie uż ytkownikowi wykonanie inhalacji sproszkowanym preparatem.

Dzięki posiadaniu elementów mogących wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej w takim stopniu, że liofilizowana kompozycja może być sproszkowana na drobne cząstki, i elementy zdolne do podawania użytkownikowi przez inhalację sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, która została przetwarzana na drobne cząstki, przyrząd może wykonać zarówno rozerwanie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki jak i podawanie użytkownikowi sproszkowanej kompozycji przez inhalację. Należy zauważyć, że elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję mogą także być użyte jako elementy dla wprowadzenia powietrza wykonującego wspomniane powyżej uderzenie powietrza do naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję. Ponadto, elementy zdolne do podawania użytkownikowi przez inhalację sproszkowanej liofilizowanej kompozycji mogą także być użyte jako elementy dla odprowadzania z naczynia sproszkowanego preparatu, który został przetworzony na drobne cząstki w naczyniu. W systemie inhalowania proszkowego według wynalazku, gdy przyrząd zawiera te elementy, może także być użyty zarówno konwencjonalny znany przyrząd albo przyrząd, który będzie opracowany w przyszłości.

Zwłaszcza, elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję mogą być wykonane przez wprowadzenie powietrza mogącego wykonać uderzenie powietrza jak powyżej do naczynia mieszczącego liofilizowany zestaw. Należy zauważyć, że elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję mogą być wymienione na elementy mogące wykonać uderzenie powietrza mające prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, na liofilizowaną kompozycję mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu.

Przez wykorzystanie elementów zdolnych do podawania użytkownikowi przez inhalację sproszkowanej liofilizowanej kompozycji mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję albo poprzez te elementy, sproszkowany preparat, który został przygotowany do postaci odpowiedniej dla podawania wdechowego, może być podawany przez inhalację użytkownikowi takiemu jak pacjent. Należy zauważyć, że, na przykład, komora albo kanał przepływu w którym zestaw jest przetwarzany

PL 205 104 B1 na drobne cząstki albo rozbijany może być ponadto wyposażony w elementy zdolne do podawania użytkownikowi przez inhalację sproszkowanej liofilizowanej mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycji.

Omawiany przyrząd obejmuje inhalatory strumieniowe proszkowe i takie jak przedstawione poniżej (a) i inhalatory proszkowe samoinhalujące takie jak przedstawione poniżej (b).

(a) Inhalator strumieniowy proszkowy: Inhalator proszku czynnego (a-1) Inhalator proszkowy wykorzystywany do przekształcania na drobne cząstki i inhalacji liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu, zawierający igłę mającą kanał przepływu strumienia powietrza, kanał odprowadzania, elementy podające sprężone powietrze do kanału przepływu strumienia powietrza w igle, oraz otwór inhalacyjny, który łączy się z kanał em odprowadzania, i jest tak wykonany, ż e korek, który uszczelnia naczynie jest przebity przez igłę, więc łączy kanał przepływu strumienia powietrza i kanał odprowadzania z wnętrzem naczynia i powietrze jest wt ł oczone do naczynia z kanał em przepł ywu strumienia powietrza, wykorzystują c elementy podające sprężone powietrze, więc rozrywa liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i odprowadzanie uzyskanych drobnych cząstek przez otwór inhalacyjny poprzez kanał odprowadzania.

(a-2) Inhalator proszkowy opisany powyżej w (a-1), jest tak wykonany, że elementy podające sprężone powietrze są manipulowane ręcznie i zawiera mieszek mający otwór wlotowy wyposażony w zawór wlotowy i otwór wylotowy wyposaż ony w zawór wylotowy, i przez ś ciskanie mieszka i otwarciu zaworu wylotowego w stanie w którym zawór wlotowy jest zamknięty, jest wtłaczane do naczynia przez kanał przepływu strumienia powietrza w igle który łączy się z otworem wylotowym, a przez rozprężenie mieszka przez elastyczną siłę powrotną siłą cofającą w stanie, w którym zawór wylotowy jest zamknięty a zawór wlotowy jest otwarty, powietrze jest wprowadzane do mieszka.

(a-3) Inhalator proszkowy opisany powyżej w (a-1) albo (a-2), w którym kanał przepływu strumienia powietrza i kanał odprowadzania są wykonane w jednej igle.

(b) Inhalator proszkowy samoinhalujący: Inhalator proszku biernego (b-1) Inhalator proszkowy wykorzystywany do inhalowania drobnych cząstek uzyskanych przez rozerwanie liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu, zawierający igłę mającą kanał zasysania, mającą kanał wpływającego powietrza i otwór inhalacyjny, który łączy się z kanałem zasysania, i jest tak wykonany, że w stanie, w którym korek, który uszczelnia naczynie został przebity przez igłę, na skutek ciśnienia inhalacyjnego wywołanego przez użytkownika, powietrze z naczynia jest inhalowane z otworu inhalacyjnego, i jednocześnie powietrze zewnętrzne wpływa do naczynia, w którym panuje podciśnienie, przez kanał wpływającego powietrza, i w wyniku tego liofilizowana kompozycja jest rozrywana na drobne cząstki przez uderzenie powietrza wpływającego i uzyskane drobne cząstki są wynoszone z otworu inhalacyjnego przez kanał zasysania.

(b-2) Inhalator proszkowy opisany powyżej w (b-1), jest tak wykonany, że większa część liofilizowanej kompozycji jest przetwarzana na drobne cząstki i odprowadzana z otworu inhalacyjnego podczas jednej inhalacji użytkownika.

(b-3) Inhalator proszkowy opisany powyżej w (b-1) albo (b-2), w którym kanał zasysania i kanał wpływającego powietrza są wykonane w jednej igle.

Elementy dla wprowadzenia powietrza do naczynia (elementy wymienione wspomniane powyżej) mogą być elementami dla wprowadzenia powietrza z zewnątrz przy normalnym ciśnieniu. Nie jest konieczne użycie sprężonego powietrze z młynka strumieniowego lub podobnego. Nie ma ograniczeń na elementy dla wprowadzenia powietrza z zewnątrz. Na przykład, w przypadku gdy inhalator strumieniowy proszkowy (inhalator proszku czynnego) opisany powyżej jest stosowany, elementy dla sztucznego wprowadzania powietrza z zewnątrz do naczynia przez wdmuchiwanie mogą być stosowane. W przypadku, gdy inhalator proszkowy samoinhalujący (inhalator proszku biernego) jest stosowany, elementy dla naturalnego wprowadzania powietrza zewnętrznego do naczynia przez ssanie przez podciśnienie wytworzone w naczyniu gdy użytkownik inhaluje mogą być stosowane. Ponadto, w poprzednim przypadku, to jest w inhalatorze strumieniowym proszkowym (inhalator proszku czynnego) sposób wprowadzania zewnętrznego powietrza do naczynia przez sztuczne wdmuchiwanie może być ręczny albo może to być sposób realizowany automatycznie wykorzystując maszynę.

Inhalator proszkowy według wynalazku, niezależnie od rodzaju inhalatora, czy jest to inhalator proszku czynnego albo inhalator proszku biernego, jest zdolny do rozerwania liofilizowanej kompozy10

PL 205 104 B1 cji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu, na drobne cząstki wykorzystując uderzenie (ciśnienie strumienia) powietrza zewnętrznego wprowadzanego do naczynia poprzez elementy wprowadzające powietrze.

Na przykład, naczynie, stosowane do liofilizowania może być tu stosowane, bez ograniczeń w zakresie materiału, kształtu, itp. Jako materiał, przykładami mogą być takie tworzywa takie jak poliolefiny tak jak polietylen, polipropylen albo polistyren, szkło, aluminium i podobne. Ponadto, w zakresie kształtu, cylinder kolisty, kształt miseczki, graniastosłup wieloboczny (piramida wieloboczna) takie jak graniastosłup trójkątny (piramida trójkątna), graniastosłup kwadratowy (piramida kwadratowa), graniastosłup sześciokątny (piramida sześciokątna) albo graniastosłup ośmiokątny (piramida ośmiokątna) mogą być dane jako przykłady.

Dla skutecznego uzyskania rezultatu, objętość naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję jest rzędu 0,2 do 50 ml, korzystnie 0,2 to 25 ml i korzystniej 1 do 15 ml. Ponadto, jest pożądane, aby średnica trzonu naczynia wynosiła 2 do 100 mm, korzystnie 2 do 75 mm, korzystniej 2 do 50 mm.

Ponadto, ilość liofilizowanej kompozycji zawarta w naczyniu jest korzystnie ilością zawierającą dawkę jednostkową (jedna dawka) albo wiele dawek, zwłaszcza 2 do 3 dawki, składnika czynnego. Korzystniej, gdy jest to dawka jednostkowa, ilość zawierająca jedną dawkę składnika czynnego. Ponadto, określona ilość liofilizowanej kompozycji będzie się zmieniać zależnie od rodzaju i zawartości składnika czynnego znajdującego się w liofilizowanej kompozycji, i jest wybrana jako odpowiednia ilość, która może być inhalowana, nie ma tu szczególnych ograniczeń; jednakże ta ilość jest na ogół równa 30 mg albo mniej, korzystnie 20 mg albo mniej, korzystniej 10 mg albo mniej, zwłaszcza korzystnie 5 mg albo mniej.

Ponadto, uderzenie powietrza wytwarzane przez powietrze zewnętrzne wprowadzane do naczynia jest ustalane przez natężenie przepływu powietrza, przy którym powietrze wpływa do naczynia dla wykonania co najmniej jednej albo wielu inhalacji pacjenta albo wytworzonej prędkości powietrza. Nie ma tu szczególnych ograniczeń na wprowadzania zewnętrznego powietrza przy natężeniu przepływu powietrza albo prędkości powietrze większych od podanych, oczywiście z takim zastrzeżeniem, że ograniczeniem jest trwałość naczynia. Ogólnie natężenie przepływu powietrza dla jednej inhalacji dla osoby wynosi 5 to 300 L/min, a zwłaszcza 10 do 200 L/min. Ponadto, w przypadku inhalatora proszkowego, przyrząd może być stosowany tak, że ilość powietrza wyrzucana za każdym razem wynosi 5 do 100 ml, korzystnie 10 do 50 ml. Korzystnie, może być przeprowadzona taka regulacja, że uderzenie powietrza wytworzone przy prędkości powietrza co najmniej 1 m/sek jest przyłożone do powierzchni liofilizowanej kompozycji umieszczonej w naczyniu. Korzystniej uderzenie powietrza jest uderzeniem wytworzonym przy prędkości powietrza co najmniej 2 m/sek, a jeszcze korzystniej uderzenie jest wykonane przy prędkości powietrza co najmniej 5 m/sek, a jeszcze korzystniej uderzenie jest wykonane przy prędkości powietrza 10 m/sek. Nie ma tu szczególnego ograniczenia dla górnej granicy prędkości uderzenie powietrza, ale uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 300 m/sek może być dane jako przykład. Górną granicą jest korzystnie uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 250 m/sek, korzystniej uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 200 m/sek, jeszcze korzystniej uderzenie wykonane przy prędkości powietrza 150 m/sek.

Nie ma tu szczególnego ograniczenia dla uderzenia powietrza przy założeniu, że jest ono wykonane przez powietrze mające prędkość wybraną dowolnie z zakresu zawartego pomiędzy dolnym i górnym ograniczeniem. Szczególnymi przykładami są uderzenia wykonane przy prędkości powietrza rzędu 1 do 300 m/sek, 1 do 250 m/sek, 2 do 250 m/sek, 5 do 250 m/sek, 5 do 200 m/sek, 10 do 200 m/sek albo 10 do 150 m/sek.

Tutaj, prędkość powietrza przyłożona do liofilizowanej kompozycji może być mierzona jak następuje. Dla inhalatora strumieniowego proszkowego pokazany później jako 1 przykład wykonania, jest dostosowany mechanizm w którym powietrze umieszczone w mieszku 10 jest siłą wprowadzane do liofilizowanej kompozycji (zbrylony liofilizowany zestaw: dalej określany także jako „liofilizowany placek”), która została umieszczona w naczyniu, z kanału przepływu strumienia powietrza 3, więc następuje uderzenie powietrza, i wyładowanie powstałych drobnych cząstek z kanału odprowadzania 4. W tym przypadku, natężenie przepływu powietrza płynącego przez kanał przepływu strumienia powietrza 3 może być obliczone przez podzielenie ilości powietrza umieszczonego w mieszku 10 przez czas, w którym powietrze jest dostarczane do naczynia. Następnie przez podzielenie natężenia przepływu powietrza przez powierzchnię przekroju kanału wprowadzającego powietrze do naczynia takiego jak kanał przepływu strumienia powietrza 3, prędkość powietrza, które uderza w liofilizowaną kompozycję (liofilizowany placek) może być obliczona.

PL 205 104 B1

Prędkość powietrza (cm/sek) = natężenie przepływu powietrza (ml = cm³/sek): powierzchnia przekroju kanału wpływającego powietrza (cm²).

Zwłaszcza, w przypadku na przykład inhalatora strumieniowego proszkowego tak zaprojektowanego, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza 3 jest 1,2 mm, średnica otworu kanału odprowadzania jest 1,8 mm, a ilość powietrza znajdującego się w mieszku 10 jest około 20 ml, w przypadku gdy ilość powietrza około 20 ml znajdującego się w mieszku 10 jest siłą wprowadzana do naczyniu z liofilizowaną kompozycję z kanału przepływu strumienia powietrza 3 w czasie około 0,5 sekund, natężenie przepływu powietrze wynosi około 40 ml/sek. Podzielenie tej wartości przez powierzchnię przekroju kanału wpływającego powietrza (kanał przepływu strumienia powietrza) (0.06 x 0.06 x 3.14 = 0.0113 cm²), daje 3540 cm/sek. Prędkość powietrza wynosi więc około 35 m/sek.

Ponadto, dla inhalatora proszkowego samoinhalującego pokazanego później jako przykłady wykonania 2, 3 i 4, jest dostosowany mechanizm w którym powietrze wpływa z kanału wpływającego powietrza 17 i uderza w liofilizowany placek, następnie powstałe drobne cząstki są wynoszone z kanału zasysania 16; średnica otworów kanału wpływającego powietrza 17 i kanał zasysania 16 określają natężenie przepływu powietrza płynącego przez kanały. Prędkość powietrza uderzającego w liofilizowaną kompozycję w naczyniu może być obliczona przez pomiar natężenia przepływu powietrza płynącego przez kanał wpływającego powietrza 17 i podzielenie go przez powierzchnia przekroju kanału wpływającego powietrza 17.

Prędkość powietrza (cm/sek) = natężenie przepływu powietrza (ml = cm³/sek): powierzchnia przekroju kanału wpływającego powietrza 17 (cm²).

Zwłaszcza, natężenie przepływu powietrza płynącego przez kanał wpływającego powietrza 17 może być mierzona przez zainstalowanie inhalatora proszkowego zawierającego naczynie w szczelinie aparatu A (z podwójnym oddziaływaniem: produkowany przez firmę Copley, UK) jak wspomniano w Europejskiej Farmakopei (Suplement trzeciego wydania 2001, str. 113-115), i wykorzystując przepływomierz (KOFLOC DPM-3).

Na przykład, dla inhalatora proszkowego samoinhalującego zaprojektowanego tak, że średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 jest 1,99 mm, a średnica otworu kanału zasysania jest 1,99 mm, w przypadku gdy natężenie przepływu powietrza płynącego przez kanał wpływającego powietrza 17 mierzono wykorzystując przepływomierz (KOFLOC DPM-3) była 17.7 L/min, to jest 295 ml/sek, prędkość powietrza może być uzyskana przez podzielenie tej wartości przez powierzchnię przekroju kanału wpływającego powietrza 17 (0.099 x 0.0995 x 3.14 = 0.0311 cm²) (9486 cm/sek, to jest 95 m/sek).

Ponadto, co najmniej 17 ml/sek może być dane jako przykład natężenia przepływu powietrza uderzającego w liofilizowaną kompozycję znajdującej się w naczyniu. Natężenie przepływu powietrza jest korzystnie co najmniej 20 ml/sek, korzystniej co najmniej 25 ml/sek. Nie ma tu szczególnego ograniczenia na górną granicę natężenie przepływu powietrza, ale przykład 900 L/min może być dany. Tą górną granicą jest korzystnie 15 L/sek, korzystniej 10 L/sek, jeszcze korzystniej 5 L/sek, jeszcze korzystniej 4 L/sek, a szczególnie korzystnie 3 L/sek. Zwłaszcza, natężenie przepływu powinno być zawarte pomiędzy dolnym i górnym ograniczeniem wybranymi jako właściwe z powyższych wartości. Nie ma tu szczególnego; jednakże, 17 ml/sek do 15 L/sek, 20 ml/sek do 10 L/sek, 20 ml/sek do 5 L/sek, 20 ml/sek do 4 L/sek, 20 ml/sek do 3 L/sek, i 25 ml/sek do 3 L/sek, mogą być dane jako przykłady zakresu.

Ponadto, jako elementy dla zwiększenia ciśnienia uderzającego powietrza wprowadzanego z zewnątrz, inhalator proszkowy zastosowany w wynalazku może mieć elementy dla wyrzucania powietrze przez otwór wylotowy, jak szczegółowo wyjaśniono poniżej, korzystnie przy małej średnicy otworu, kanał przepływu bliski do liofilizowanej kompozycji umieszczonej na dnie naczynia, na przykład igła mająca kanał wpływającego powietrza albo kanał przepływu strumienia powietrza jak opisano później w przykładach wykonania. Korzystny zakres średnicy otworu wylotowego kanału przepływu, zależy od rozmiaru naczynia i innych parametrów, nie ma tu szczególnego ograniczenia, a średnica otworu może być rzędu 0,3 do 10 mm, korzystnie 0,5 to 5 mm, korzystniej 0,8 to 5 mm, najkorzystniej 1 do 4 mm.

Liofilizowana kompozycja umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu może być przetwarzana na drobne cząstki by wprowadzenie powietrza do naczynia. Tutaj zakres przekształcania na drobne cząstki powinien być taki, aby średnica cząstki była odpowiednia dla podawania wdechowego; średnica cząstki 10 um albo mniej, korzystnie 5 μm albo mniej, może być dana jako przykład.

PL 205 104 B1

Jak przyjęto tutaj, średnia średnica cząstki drobnych cząstek określa średnią średnicę cząstki zwykle dostosowaną do konstrukcji inhalatorów. Zwłaszcza, średnia średnica cząstki nie jest geometryczną średnicą cząstki, ale aerodynamiczną średnią średnicą cząstki (masowa średnia średnica aerodynamiczna, MMAD). Aerodynamiczna średnia średnica cząstki może być mierzona w sposób konwencjonalny.

Na przykład, aerodynamiczna średnica mediany masowej może być mierzona wykorzystując miernik rozkładu rozmiarów suchych cząstek włączony do Aerobreathera, który jest modelem sztucznych płuc (wykonanym przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), podwójny wtryskiwacz (G. W. Hallworth i D. G. Westmoreland: J. Pharm. Farmakol., 39, 966-972 (1987), Patent USA Nr 6,153,224), wielostopniowy wtryskiwacz płynu, rozpylacz uderzeniowy Marple-Millera, kaskadowy rozpylacz uderzeniowy Andersena albo podobne. Ponadto, B. Olsson i inni donieśli, że dostawa cząstek do płuc zwiększa się proporcjonalnie do udziału cząstek mających aerodynamiczną średnicę mediany masowej 5 μm albo mniej (B. Olsson i inni: Wdechowe Podawanie Leku V, 273-281(1996)). Frakcja drobnych cząstek, dawka drobnych cząstek albo podobna mierzona podwójnym wtryskiwaczem, wielostopniowym wtryskiwaczem płynu, rozpylaczem uderzeniowym Marple-Millera, kaskadowym rozpylaczem uderzeniowym Andersena albo podobnym działa jak sposób przewidywania ilości, która może być dostarczana do płuc. W wynalazku, udział efektywnych cząstek (frakcja drobnych cząstek) jest co najmniej 10%, korzystnie co najmniej 20%, korzystniej 25%, jeszcze korzystniej co najmniej 30%, szczególnie korzystnie co najmniej 35%.

Inhalator proszkowy dla użycia w wynalazku obejmuje przykłady wykonania określone w następujących punktach 100 do 111:

100. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego zastosowany dla przekształcania liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu na drobne cząstki przez uderzenie powietrza, i podawanie powstałych drobnych cząstki użytkownikowi przez inhalację.

101. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 100, jest przyrządem zastosowanym dla przekształcania liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu na drobne cząstki, i podawanie powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierającym igłę mającą kanał przepływu strumienia powietrza, igłę mającą kanał odprowadzania, elementy podające sprężone powietrze dla dostarczania powietrze do kanału przepływu strumienia powietrza w igle, i otwór inhalacyjny, który łączy się z kanałem odprowadzania igły, charakteryzuje się tym, że jest wykonany tak, że korek, który uszczelnia naczynie jest przebity przez igłę, więc łączy kanał przepływu strumienia powietrza i kanał odprowadzania z wnętrzem naczynia i powietrze jest wtłoczone do naczynia z kanału przepływu strumienia powietrza, wykorzystując elementy podające sprężone powietrze, więc rozrywa liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i wyładowuje uzyskane drobne cząstki przez otwór inhalacyjny poprzez kanał odprowadzania.

102. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 100, jest przyrządem zastosowanym dla rozpylania liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu na drobne cząstki, i podawania powstałych drobnych cząstki użytkownikowi przez inhalację, zawierającym igłę mającą kanał zasysania, igłę mającą kanał wpływającego powietrza, i otwór inhalacyjny, który łączy się z kanałem zasysania, charakteryzującym się tym, że jest wykonany tak, że w stanie w którym korek który uszczelnia naczynie został przebity przez igłę, na skutek ciśnienia inhalacji wytworzonego przez użytkownika, powietrze z naczynia jest inhalowane przez otwór inhalacyjny, a w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał wpływającego powietrza, i w wyniku tego liofilizowana kompozycja jest sproszkowana na drobne cząstki przez uderzenie wpływającego powietrza i uzyskane drobne cząstki są wyładowane z otworu inhalacyjnego przez kanał zasysania.

103. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 101, charakteryzujący się tym, że jest wykonany tak, że liofilizowana kompozycja jest sproszkowana na drobne cząstki i wyładowana z otworu inhalacyjnego przez powietrze wpływające do naczynia.

104. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 101, charakteryzujący się tym, że jest wykonany tak, że liofilizowana kompozycja jest sproszkowana na drobne cząstki, tak, że

PL 205 104 B1 średnia średnica cząstki wynosi 10 mikrometrów albo mniej, albo frakcja drobnych cząstek wynosi 10% albo więcej, i jest wyładowany z otworu inhalacyjnego przez powietrze wpływające do naczynia.

105. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 101, w którym kanał przepływu strumienia powietrza i kanał odprowadzania są wykonane w jednej igle.

106. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 102, charakteryzujący się tym, że jest wykonany tak, że liofilizowana kompozycja jest sproszkowana na drobne cząstki i wyładowana z otworu inhalacyjnego podczas jednej inhalacji użytkownika.

107. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 102, charakteryzujący się tym, że jest wykonany tak, że liofilizowana kompozycja jest sproszkowana na drobne cząstki, tak, że średnia średnica cząstki wynosi 10 mikrometrów albo mniej albo frakcja drobnych cząstek wynosi 10% albo więcej, i wyładowana z otworu inhalacyjnego podczas inhalacji użytkownika.

108. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 102, w którym kanał zasysania i kanał wpływającego powietrza są wykonane w jednej igle.

109. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 108 zawierający:

uchwyt dla trzymania naczynia, które jest uszczelnione przez korek i zawiera liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej, zbrylonej, która będzie przetworzona na drobne cząstki po otrzymaniu uderzenia powietrza, elementy dla wykonania uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i zassania liofilizowanej kompozycji w postaci sproszkowanej, która została przetworzona na drobne cząstki przez uderzenie powietrza z naczynia, igłę mającą kanał zasysania dla zassania liofilizowanej kompozycji z naczynia i kanał wpływającego powietrza dla wprowadzania powietrza zewnętrznego do naczynia, otwór zasysający, który łączy się z kanałem zasysania igły, część prowadzącą dla prowadzenia uchwytu w kierunku osiowym igły, część roboczą uchwytu, która ma mechanizm, który gdy naczynie jest trzymane przez uchwyt, przesuwa naczynie w stronę czubka igły dla przekłucia korka naczynia czubkiem igły, i cofa naczynia z czubka igły dla oddzielenia korka naczynia od czubka igły, i element wykonawczy który operuje mechanizmem, i jest wykonany tak, że element wykonawczy może działać pod wpływem siły mniejszej niż siła potrzebna mechanizmowi dla przekłucia korka naczynia igłą, i osłonę, która utrzymuje igłę i jest wyposażona w otwór zasysający, część prowadzącą i część roboczą uchwytu, i jest wykonana tak, ż e w stanie w którym korek został przekł uty przez igłę dla połączenia kanału zasysania i kanału wpływającego powietrza igły z wnętrzem naczynia i umieszczenia końca kanału wpływającego powietrza przy liofilizowanej kompozycji, na skutek ciśnienia inhalacyjnego użytkownik, powietrze z naczynia jest inhalowane z otworu zasysający, i powietrze musi wpływać do naczynia przez kanał wpływającego powietrza, więc wykonuje uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu.

110. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 109, charakteryzujący się tym, że osłona jest wykonana w kształcie rurowym, otwór zasysający jest wykonana na końcu osłony, a komora osł ony dla osł ony naczynie poprzez uchwyt jest wykonana we os ł onie, igł a jest umieszczona w osł onie tak ż e czubek igł y jest skierowany w stronę komory osł ony, a otwór wprowadzający dla wprowadzania powietrza zewnętrznego, które łączy się z kanałem wpływającego powietrza igły jest wykonany w ściance osłony, i inhalator proszkowy jest wykonany tak, ż e uchwyt jest przesuwany i cofany w kierunku osiowym osłony w komorze osłony, wykorzystując część roboczą uchwytu.

111. Inhalator proszkowy dla podawania wdechowego według punktu 110, charakteryzujący się tym, że osłona jest wykonana jako korpus osłony, mający wykonany w nim otwór dla wyciągania/wprowadzania naczynie w położeniu, w którym uchwyt jest cofany, a pokrywa otworu dla wyciągania/wprowadzania jest połączona z osłoną korpusu za pomocą zawiasu, i inhalator proszkowy jest wykonany tak, że część robocza uchwytu ma mechanizm który przesuwa uchwyt w stronę czubka igły, gdy pokrywa jest opuszczona dla zamknięcia otworu dla wyciągania/wprowadzania, i cofa uchwyt od czubka igły, gdy pokrywa jest podniesiona dla otwarcia otworu dla wyciągania/wprowadzania, pokrywa jest zastosowana jako człon roboczy mechanizmu.

(2) Liofilizowana kompozycja

Liofilizowana kompozycja według wynalazku jest kompozycją, która jest przygotowana w postaci niesproszkowanej przez nalanie roztworu zawierającego pojedynczą dawkę skuteczną albo wiele

PL 205 104 B1 dawek skutecznych leku do naczynia i następnie liofilizowanie jej. Korzystnie liofilizowana kompozycja zawiera pojedynczą dawkę skuteczną leku. Niesproszkowana liofilizowana kompozycja może być wytwarzany w ten sam sposób jak konwencjonalny sposób wytwarzania zastosowany dla liofilizowany preparatów (liofilizowanych kompozycji) takich jak zastrzyk, który jest rozpuszczany w momencie użycia, w którym płyn jest wlany w wydzielonej ilości do naczynia; przez wybranie odpowiedniej kompozycji (typu i ilości składnika czynnego i nośnika zastosowanego razem ze składnikiem czynnym) tak, że wskaźnik rozdrobnienia przygotowanej liofilizowanej kompozycji jest 0,015 albo więcej, liofilizowana kompozycja może być przetwarzana na drobne cząstki o średnicy odpowiedniej dla podawania wdechowego w momencie otrzymania uderzenie powietrza zewnętrznego (uderzenie powietrza, ciśnienie strumienia) wprowadzonego do (wpływającego do) naczynia.

Należy zauważyć, że wskaźnik rozdrobnienia w wynalazku jest wartością charakterystyczną liofilizowanej kompozycji, która może być uzyskana przez pomiar przy wykorzystaniu następującego sposobu.

Wskaźnik rozdrobnienia

0,2 to 0,5 ml mieszaniny zawierający docelowe składniki, które będą tworzyć liofilizowaną kompozycję jest wlane do naczynia mającego średnicę korpusu 18 mm albo 23 mm, i liofilizowanie jest wykonane. Następnie, 1,0 ml n-heksanu jest delikatnie wlane po ściance naczynia na uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję. Mieszanie jest wykonane przez około 10 sekund przy 3000 obrotach na minutę, a następnie mieszanina jest wstawiona do komory UV o długości optycznej kanału 1 mm i szerokości optycznej kanału 10 mm, a zmętnienie jest mierzone natychmiast przy pomiarowej długości fali 500 nm wykorzystując spektrofotometr. Uzyskane zmętnienie jest dzielone przez całkowitą ilość (ciężar) składników liofilizowanej kompozycji, a uzyskana wartość jest definiowana jako wskaźnik rozdrobnienia.

Tutaj, na przykład dolna granica wskaźnika rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji według wynalazku może być dana jako wspomniany powyżej 0,015, korzystnie 0,02, korzystniej 0,03, jeszcze korzystniej 0,04, najkorzystniej 0,05. Zwłaszcza, 0,1 jest preferowane. Ponadto, nie ma tu szczególnego ograniczenia na górną granicę wskaźnika rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji według wynalazku, ale przykładowo może być podany jako 1,5, korzystnie 1, korzystniej 0,9, jeszcze korzystniej 0,8, jeszcze korzystniej 0,7. Liofilizowana kompozycja według wynalazku korzystnie ma wskaźnik rozdrobnienia w zakresie zawartym pomiędzy dolną i górną granicą wybranymi jako odpowiednie z podanych powyżej, z zastrzeżeniem, że wskaźnik rozdrobnienia jest co najmniej 0,015. Specjalne przykłady zakresów wskaźnika rozdrobnienia są 0,015 do 1,5, 0,02 do 1,0, 0,03 do 0,9, 0,04 do 0,8, 0,05 do 0,7 i 0,1 do 0,7.

Ponadto, jest korzystne przygotowanie liofilizowanej kompozycji według wynalazku w postaci niesproszkowanej, zbrylonej przez liofilizowanie. W wynalazku, „niesproszkowana liofilizowana kompozycja” oznacza ciało stałe uzyskane przez liofilizowanie roztworu, i jest ogólnie nazywane „liofilizowanym plackiem”. Jednakże, nawet jeżeli pojawią się rysy na placku, placek rozdzieli się na wiele dużych brył, albo części placka rozpadną się na proszek podczas procesu liofilizowania albo podczas późniejszego przechowywania, ten placek jest jeszcze niesproszkowana liofilizowaną kompozycją, która jest przedmiotem wynalazku, zakładając, że efekty wynalazku nie zostaną osłabione.

Jak opisano powyżej, liofilizowana kompozycja według wynalazku ma wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej i postać zbryloną niesproszkowaną i przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej, albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

Korzystne liofilizowana kompozycja jest tak wykonana, że po otrzymaniu takiego uderzenia powietrza, średnia średnica cząstki będzie miała 10 mikrometrów albo mniej i korzystnie 5 mikrometrów albo mniej albo a frakcja drobnych cząstek 10% albo więcej, korzystnie 20% albo więcej, korzystniej 25% albo więcej, jeszcze korzystniej 30% albo więcej, a zwłaszcza najkorzystniej 35% albo więcej.

Jak opisano powyżej, uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję nie jest ograniczone, powinno być jednak wykonane przez powietrze mające prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

Określone przykłady uderzenia powietrza zawierają uderzenie wykonywane przez powietrze mające prędkość 1 m/sek albo więcej, korzystnie 2 m/sek albo więcej, korzystniej 5 m/sek albo więcej a jeszcze korzystniej 10 m/sek albo więcej. Nie ma tu szczególnego ograniczenia dla prędkości powietrza, ale jest to ogólnie 300 m/sek, korzystnie 250 m/sek, korzystniej 200 m/sek i jeszcze korzystniej

PL 205 104 B1

150 m/sek. Prędkość powietrza nie jest ograniczona przy założeniu, że jest dowolnie wybrana z zakresu zawartego pomiędzy dolnym i górnym ograniczeniem; jednakże, zakresy 1 do 300 m/sek, 1 do 250 m/sek, 2 do 250 m/sek, 5 do 250 m/sek, 5 do 200 m/sek, 10 do 200 m/sek albo 10 do 150 m/sek mogą być dane jako przykłady.

Przykłady uderzenia powietrza zawierają uderzenia wywołane przez powietrze mające natężenie przepływu ogólnie 17 ml/sek albo więcej, korzystnie 20 ml/sek albo więcej i korzystniej 25 ml/sek albo więcej. Nie ma tu ograniczenia dla natężenia przepływu powietrza; jednakże, natężenie przepływu powietrza wynosi ogólnie 900 L/min, korzystnie 15 L/sek, korzystniej 5 L/sek jeszcze korzystniej 4 L/sek. Zwłaszcza, 3 L/sek jest bardzo korzystne. Ponadto, natężenie przepływu powietrza nie jest ograniczone przy założeniu, że jest dowolnie wybrane z zakresu zawartego pomiędzy dolnym i górnym ograniczeniem; jednakże, przykłady takich zakresów zawierają 17 ml/sek do 15 L/sek, 20 ml/sek do 10 L/sek, 20 ml/sek do 5 L/sek, 20 ml/sek do 4 L/sek, 20 ml/sek do 3 L/sek i 25 ml/sek do 3 L/sek.

Zasadniczo, nie ma ograniczenia dla leku zastosowanego w wynalazku, przy założeniu, że jest to lek który może być stosowany jako sproszkowana inhalacja (sproszkowana inhalacja dla podawania wdechowego); niemniej jednak, syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym i lek o dużym ciężarze molekularnym mogą być dane jako szczególne przykłady. Lek o dużym ciężarze molekularnym zawiera fizjologicznie czynne substancje tak jak proteiny, peptydy albo polipeptydy, przeciwciała, geny, kwasy nukleinowe, enzymy, hormony i podobne.

Ponadto, zależnie od chorób, na które jest lek, zarówno kuracje ogólne jak i miejscowe mogą być przeprowadzane, zależnie od przypadku.

Przykłady leków syntetycznych o małym ciężarze molekularnym zawierają, na przykład, hydrokortizon, prednisolon, triamcinolon, deksametazon, betametazon, beklometazon, fluticazon, mometazon, budesonid, salbutamol, salmeterol, procaterol, wodorochlorek buprenorfiny, apomorfinę, taxol, i antybiotyki takie jak tobramecyna.

Przykłady bioleków (substancje fizjologicznie czynne) takie jak proteiny, peptydy albo polipeptydy, przeciwciała, geny, kwasy nukleinowe, enzymy i hormony zawierają, na przykład, interferony (α, β, γ), interleukiny (na przykład, interleukina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 itp.), przeciwciało anty-interleukiny-ΐα, receptor interleukiny-1, antagonista receptora interleukiny, receptor interleukiny-4, przeciwciało anty-interleukiny-2, receptor przeciwciała anty-interleukiny-6, antagonista interleukiny-4, antagonista interleukiny-6, przeciwciało anty-interleukiny-8, antagonista receptora chemokiny, receptor anty-interleukiny-7, przeciwciało anty-interleukiny-7, przeciwciało anty-interleukiny-5, receptor interleukiny-5, przeciwciało anty-interleukiny-9, receptor interleukiny-9, przeciwciało antyinterleukiny-10, receptor interleukiny-10, przeciwciało anty-interleukiny-14, receptor interleukiny-14, przeciwciało anty-interleukiny-15, receptor interleukiny-15, receptor interleukiny-18, przeciwciało antyinterleukiny-18, erytropoietina (EPO), pochodne erytropoietiny, czynnik pobudzający kolonię granulocytów (G-CSF), czynnik pobudzający kolonię granulocytów makrofagów czynnik pobudzający kolonię (GM-CSF), czynnik pobudzający kolonię makrofagów (M-CSF), kalcytonina, insulina, pochodne insuliny (LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304, itp.), insulinotropina, czynnik wzrostu podobny do insuliny, glukagon, somatostatin i jego analogi, vasopresin i jego analogi, amylin, ludzki hormon wzrostu, hormon uwalniający hormon luteinizujący, hormon pobudzający pęcherzyki, czynnik uwalniający hormon wzrostu, hormon przytarczycy, czynnik wzrostu komórek śródbłonkowych, czynnik wzrostu pochodny płytek krwi, czynnik wzrostu keratynocytów, czynnik wzrostu naskórka, czynnik wzrostu tkanki łącznej, czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego, czynnik neurotropowy rzęskowy, czynnik martwicy guza (TNF), receptor TNF, inhibitor TNF, przekształcający czynnik wzrostu (TGF), czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), czynnik wzrostu nerwów (NGF), czynnik wzrostu komórek macierzystych krwi, symulator wzrostu płytek krwi, peptyd powodujący wydalanie sodu z moczem, czynnik koagulacji krwi, czynnik wzrostu hepatocytów krwi (S-CSF), ligand FLT3, monoklonalne przeciwciało hamujące gromadzenie płytek krwi, aktywator plazminogenu tkankowego i jego pochodne, nadtlenek dyzmutazy, leki odczulające, środki immunosupresyjne (na przykład, cyklosporina, wodzian takrolimy, itp.) gen represora raka p53, gen regulatora przewodności membrany przy zwłóknieniu pęcherza (CFTR), antytrypsin α-1, trombopoietina (TPO), metastatin, dezoksyrybonukleaza (Dnaza), prolaktyna, oxytocyna, hormon uwalniający tyrotopin (TRH), protein zwiększający przenikalność środków bakteriobójczych (BPI), i szczepionki, na przykład szczepionki przeciw grypie, szczepionki przeciw AIDS, szczepionki przeciw rotawirusom, szczepionki przeciw malarii i szczepionki przeciw gruźlicy takie jak Mtb72f.

PL 205 104 B1

Każdy z tych składników aktywnych może być stosowany sam, albo dwa albo więcej mogą być stosowane w połączeniu. Należy zauważyć, że wspomniane powyżej rozmaite peptydy obejmują naturalne polipeptydy, genetycznie modyfikowane polipeptydy, chemicznie syntetyzowane polipeptydy, itd.

Liofilizowana kompozycja według wynalazku może zawierać sam składnik czynny, gdy produkty końcowe odpowiadają wspomnianym powyżej wskaźnikom rozdrobnienia, albo mogą być zmieszane z odpowiednim nośnikiem. W przypadku wykorzystania noś nika oprócz skł adnika czynnego, nie ma tu szczególnych ograniczeń dotyczących rodzaju i ilości zastosowanego nośnika, przy założeniu, że finalna liofilizowana kompozycja przygotowana przez mieszanie ze składnikiem czynnym odpowiada wspomnianym powyżej wskaźnikom rozdrobnienia, a efekty wynalazku (przekształcenie w drobne cząstki) zostaną osiągnięte.

Szczególne przykłady nośników zawierają hydrofobowe aminokwasy takie jak walina, leucyna, izoleucyna i fenyloalanina i ich sole i amidy; hydrofilowe aminokwasy takie jak glicyna, prolina, alanina, arginina i kwas glutaminowy i ich sole i amidy; pochodne aminokwasów; i dwupeptydy, trójpeptydy albo podobne mające dwa albo więcej takich samych lub różnych wspomnianych powyżej aminokwasów, i ich soli i amidów. Każdy z nich może być stosowany sam, albo dwa albo więcej mogą być stosowane w połączeniu. Tutaj, przykłady soli aminokwasów albo peptydów zawierają sole z metalami alkalicznymi takimi jak sód albo potas albo metale ziem alkalicznych takie jak wapń, i ponadto sole kwasów nieorganicznych takich jak kwas fosforowy albo kwas chlorowodorowy kwas organiczny taki jak kwas sulfonowy, podczas gdy przykłady amidów zawierają wodorochlorek amidu L-leucyny.

Ponadto, aminokwasy inne niż α-aminokwasy mogą być stosowane jako nośniki. Przykłady taki aminokwasów zawierają β-alaninę, kwas γ-aminobutanowy, homoserynę i taurynę. Inne przykłady nośników zawierają monocukry takie jak glukoza; dwucukry takie jak sacharoza, maltoza, laktoza i trehalosa; alkohole cukrowe takie jak mannit; oligocukry takie jak cyklodekstryna; policukry takie jak detryna 40 i pullulan; alkohole wielowodorotlenowe takie jak glikol polietylenowy; i sole sodu kwasu tłuszczowego takie jak dekanian sodu. Każdy z tych nośników może być stosowany sam, albo dwa albo więcej mogą być stosowane w połączeniu.

Z powyższych nośników, szczególne przykłady nośników, które są korzystne dla dostarczania składnika czynnego skutecznie do płuc zawierają hydrofobowe aminokwasy takie jak izoleucyna, walina, leucyna i fenyloalanina, i ich sole i amidy; hydrofobowe dwupeptydy takie jak leucylo-walina, leucylo-fenyloalanina i fenyloalanino-izoleucyna; i hydrofobowe trójpeptydy takie jak leucylo-leucylo-leucyna i leucylo-leucylo-walina. Tu także każdy z tych nośników może być stosowany sam, albo dwa albo więcej mogą być stosowane w połączeniu.

Nie ma szczególnych ograniczeń udziału składnika czynnego (leku(ów)) dla zmieszania w liofilizowanej kompozycji; niemniej jednak, przykładami zawartości są 20 mg albo mniej, korzystnie 10 mg albo mniej, korzystniej 5 mg albo mniej, jeszcze korzystniej 2 mg albo mniej, szczególnie korzystnie 1 mg albo mniej.

Ponadto, nie ma szczególnych ograniczeń proporcji mieszanych nośników, pod warunkiem, że finalna liofilizowana kompozycja odpowiada wspomnianym powyżej wskaźnikom rozdrobnienia; niemniej jednak, jako zalecenie, na 100% wagowych liofilizowanej kompozycji, zakres wynosi ogólnie od 0,1 do mniej niż 100% wagowych, korzystnie od 1 do mniej niż 100% wagowych, korzystniej od 10 do mniej niż 100% wagowych, zwłaszcza korzystnie od 20 do mniej niż 100% wagowych.

Należy zauważyć, że, oprócz wspomnianych powyżej składników, liofilizowana kompozycja, która jest przedmiotem wynalazku może mieć zmieszane z nią rozmaite dodatki, na przykład dla stabilizowania składników czynnych w roztworze przed suszeniem, dla stabilizowania składników czynnych po suszeniu, albo dla zabezpieczenia składników czynnych przed przyklejeniem się do naczynia, zakładając, że wspomniany powyżej wskaźnik rozdrobnienia jest uzyskany i efekty wynalazku nie będą pogorszone. Na przykład, liofilizowana kompozycja może zawierać ludzką surowicę albuminy, sole nieorganiczne, środki powierzchniowo czynne, środki blokujące itd. Szeroki zakres środków powierzchniowo czynnych może być stosowany, niezależnie od tego czy są to anionowe środki powierzchniowo czynne, kationowe środki powierzchniowo czynne albo niejonowe środki powierzchniowo czynne, przyjmując, że są to środki powierzchniowo czynne, które są ogólnie stosowane w lekarstwach. Korzystnymi przykładami są niejonowe środki powierzchniowo czynne takie jak sorbitan trioleatu i sorbitan polioksyetylenu estrów kwasów tłuszczowych (na przykład bliźniacze środki powierzchniowo czynne).

Liofilizowana kompozycja dla użycia w wynalazku obejmuje szczególne przykłady wykonania zdefiniowane w następujących punktach 201 do 220:

PL 205 104 B1

201. Liofilizowana kompozycja dla podawania wdechowego mająca następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0.015 albo więcej, i (iii) właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

202. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, w którym wskaźnik rozdrobnienia wynosi 0,02 albo więcej.

203. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, w którym wskaźnik rozdrobnienia wynosi 0,015 do 1,5.

204. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, przekształcająca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 2 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

205. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, przekształcająca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenie powietrza mającego prędkość powietrza rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

206. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, przekształcająca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mając prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 20 ml/sek.

207. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, przekształcająca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenie powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

208. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, przekształcająca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 5 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 20% albo więcej po otrzymaniu uderzenie powietrza.

209. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, zawierająca syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

210. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, zawierająca lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny.

211. Liofilizowana kompozycja według punktu 209, zawierająca syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

212. Liofilizowana kompozycja według punktu 210, zawierająca lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierające aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

213. Liofilizowana kompozycja według punktu 211, zawierająca syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

214. Liofilizowana kompozycja według punktu 212, charakteryzująca się tym, że zawiera lek o duż ym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako skł adnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

215. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, będąca kompozycją rozpuszczalną w wodzie.

216. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, zawierająca jedną dawkę składnika czynnego.

217. Liofilizowana kompozycja według punktu 201, będąca liofilizowaną kompozycją dla podawania wdechowego, mająca następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0.015 do 1.5, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego

PL 205 104 B1 prędkość powietrza rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

218. Liofilizowana kompozycja według punktu 217, w którym wskaźnik rozdrobnienia wynosi 0.02 do 1.0.

219. Liofilizowana kompozycja według punktu 217, w którym prędkość powietrza jest 1 do 250 m/sek.

220. Liofilizowana kompozycja według punktu 217, w którym natężenie przepływu powietrza jest 20 ml/sek do 10 L/sek.

(3) System inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego

System inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego według wynalazku jest systemem który łączy liofilizowaną kompozycję mającą taki skład, że przez uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję, która występuje w postaci niesproszkowanej liofilizowanej w naczyniu i nie będąc poddawany procesowi takiemu jak proszkowanie, liofilizowana kompozycja może być przetwarzana na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej w naczyniu, przyrząd do inhalowania zawierający zalecane elementy. W tym systemie inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego, sam użytkownik może przetworzyć liofilizowaną kompozycję, którą otrzymał w postaci niesproszkowanej w sproszkowany preparat zawierający drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej, który jest preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego, w momencie użycia (w czasie inhalacji), i podawanie (pobierania) sproszkowanego preparatu.

Dla uzyskania skutecznych efektów systemu inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego, jest ważne wybranie odpowiedniego składu liofilizowanej kompozycji, przyrządu inhalującego, naczynia itd. Jako przyrząd inhalujący, jest korzystne przyjąć przyrząd zawierający elementy dla podania uderzenia powietrza (albo elementy dla wprowadzenia powietrza) i t elementy dla wyładowania drobnych cząstek (albo elementy dla podawania przez inhalację), w którym elementy dla wprowadzenia powietrza (elementy) wprowadzają powietrze do naczynia, które mieści niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję i liofilizowana kompozycja jest sproszkowana na drobne cząstki wykorzystując uderzenie (ciśnienie strumienia) powietrza, które zostało wprowadzane (wpłynęło) do naczynia, a następnie, wykorzystując elementy dla wyładowania drobnych cząstek, przetwarzany na drobne cząstki przez elementy jest wyładowany z naczynia. Te drobne cząstki są bezpośrednio podawane o użytkownikowi.

Przykładem takiego przyrządu jest inhalator proszkowy według wynalazku wspomniany wcześniej. Ponadto, liofilizowana kompozycja wspomniana wcześniej jest odpowiednim przykładem liofilizowanej kompozycji, która może łatwo być przetwarzana na drobne cząstki przez uderzenie powietrza (ciśnienie strumienia) powietrza zewnętrznego wprowadzonego (które wpłynęło) do naczynia przez elementy dla wykonania uderzenie powietrza (elementy dla wprowadzenia powietrza) wspomnianego powyżej przyrządu.

System inhalowania proszkiem odpowiedni dla podawania wdechowego według wynalazku zawiera naczynie mieszczące liofilizowaną kompozycję według wynalazku i inhalator proszkowy według wynalazku zastosowane w połączenie w czasie inhalacji. Innymi słowy, system inhalowania proszkiem według wynalazku, co najmniej gdy jest zastosowany do inhalacji, zawiera naczynie mieszczące liofilizowaną kompozycję według wynalazku i inhalator proszkowy według wynalazku.

W systemie według wynalazku, wprowadza się powietrze do naczynia wykorzystując inhalator proszkowy dla wykonania uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek w liofilizowaną kompozycję w naczyniu, sproszkowany preparat mający rozmiar cząstek odpowiedni dla podawania wdechowego może być uzyskany. Ponadto, system umożliwia podawanie wdechowe uzyskanego sproszkowanego preparatu bezpośrednio użytkownikowi przez inhalację. Dlatego, system inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według wynalazku jest systemem dla wytwarzania sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego, a jednocześnie, systemem dla wdechowego podawania preparatu proszkowego użytkownikowi.

System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według wynalazku obejmujący szczególne przykłady wykonania jest zdefiniowany w następujących punktach 301 do 322:

301. System inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego, wykorzystujący połączenie:

(1) naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję, która zawiera jedną dawkę składnika czynnego, i ma:

PL 205 104 B1 (1) postać zbryloną niesproszkowaną, (ii) wskaźnik rozdrobnienia 0,015 albo więcej, i (iii) właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek; i (2) przyrząd mający elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i elementy dla wyładowania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, która została przetworzona na drobne cząstki.

302. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym naczynie i przyrząd są zastosowany połączeniu w czasie inhalacji.

303. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest 0,02 albo więcej.

304. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest rzędu 0,015 - 1,5.

305. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wytwarzane przez powietrze mające prędkość co najmniej 2 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

306. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wytwarzane przez powietrze mające prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

307. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wytwarzane przez powietrze mające prędkość co najmniej 1 m/sek, a natężenie przepływu powietrza co najmniej 20 ml/sek.

308. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wytwarzane przez powietrze mające prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

309. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym liofilizowana kompozycja ma zdolność przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 5 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 20% albo więcej po otrzymaniu uderzenie powietrza.

310. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

311. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny.

312. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 310, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

313. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 311, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

314. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 312, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

315. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 313, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym tak jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

316. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym liofilizowana kompozycja jest kompozycją rozpuszczalną w wodzie.

317. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, w którym przyrząd jest:

PL 205 104 B1

i) inhalator proszkowy dla podawania wdechowego, jest przyrządem stosowanym dla przekształcania liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu na drobne cząstki, i podawania powstałych drobnych cząstki użytkownikowi przez inhalację, zawierający igłę mającą kanał przepływu strumienia powietrza, igłę mającą kanał odprowadzania, elementy podające sprężone powietrze dla dostarczania powietrza do kanału przepływu strumienia powietrza w igle, i otwór inhalacyjny który łączy się z kanałem odprowadzania igły, charakteryzujący się tym, że jest tak wykonany, że korek, który uszczelnia naczynie jest przebity przez igłę, więc łączy kanał przepływu strumienia powietrza i kanał odprowadzania z wnętrzem naczynia i powietrze jest wtłoczone do naczynia z kanału przepływu strumienia powietrza, wykorzystując elementy podające sprężone powietrze, więc rozrywa liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i wyładowanie uzyskanych drobnych cząstek przez otwór inhalacyjny poprzez kanał odprowadzania, albo ii) inhalator proszkowy dla podawania wdechowego, jest przyrządem stosowanym dla przekształcania liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej w naczyniu na drobne cząstki, i podawania powstałych drobnych cząstki użytkownikowi przez inhalację, zawierający igłę mającą kanał zasysania, igłę mającą kanał wpływającego powietrza i otwór inhalacyjny, który łączy się z kanałem zasysania, charakteryzujący się tym, że jest tak wykonany, tak że w stanie, w którym korek który uszczelnia naczynie został przebity przez igłę, na skutek ciśnienia inhalacji wytworzonego przez użytkownika, powietrze z naczynia jest inhalowane z otworu inhalacyjnego, a w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia, w którym panuje teraz podciśnienie, przez kanał wpływającego powietrza i w wyniku tego liofilizowana kompozycja jest sproszkowana na drobne cząstki przez uderzenie wpł ywającego powietrza i uzyskane drobne cząstki są wyładowane z otworu inhalacyjnego przez kanał zasysania.

318. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 317, wykorzystujący jako przyrząd inhalator proszkowy zawierający:

uchwyt dla trzymania naczynia, które jest uszczelnione przez korek i zawiera liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej, zbrylonej, który będzie przetworzony na drobne cząstki po otrzymaniu uderzenia powietrza, elementy dla wykonania uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i zassania liofilizowanej kompozycji w postaci sproszkowanej, która została przetworzona na drobne cząstki przez uderzenie powietrza z naczynia, igłę mającą kanał zasysania dla zassania liofilizowanej kompozycji z naczynia i kanał wpływającego powietrza dla wprowadzania powietrza zewnętrznego do naczynia, otwór zasysający, który łączy się z kanałem zasysania igły, część prowadzącą dla prowadzenia uchwytu w kierunku osiowym igły, część roboczą uchwytu, która ma mechanizm, który gdy naczynie jest trzymane przez uchwyt, przesuwa naczynie w stronę czubka igły dla przekłucia korka naczynia czubkiem igły, i cofa naczynia z czubka igły dla oddzielenia korka naczynia od czubka igły, i element wykonawczy który operuje mechanizmem, i jest wykonany tak, że element wykonawczy może działać pod wpływem siły mniejszej niż siła potrzebna mechanizmowi dla przekłucia korka naczynia igłą, i osł onę , która utrzymuje igłę i jest wyposaż ona w otwór zasysają cy, część prowadzą c ą i część roboczą uchwytu, i jest wykonana tak, ż e w stanie w którym korek został przekł uty przez igłę dla połączenia kanału zasysania i kanału wpływającego powietrza igły z wnętrzem naczynia i umieszczenia końca kanału wpływającego powietrza przy liofilizowanej kompozycji, na skutek ciśnienia inhalacyjnego użytkownik, powietrze z naczynia jest inhalowane z otworu zasysający, i powietrze musi wpływać do naczynia przez kanał wpływającego powietrza, więc wykonuje uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu.

319. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 301, wykorzystujący połączenie:

(i) postać zbryloną niesproszkowaną, (ii) wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0.015 do 1.5, i

PL 205 104 B1 (iii) zdolność przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość powietrza rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

i (2) przyrządu zawierającego elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i elementy dla wyładowania sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, która została przetworzona na drobne cząstki.

320. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 319, w którym wskaźnik rozdrobnienia jest 0.02 do 1.0.

321. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 319, w którym prędkość powietrza jest 1 to 250 m/sek.

322. System inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według punktu 319, w którym natężenie przepływu powietrza jest 20 ml/sek do 10 L/sek.

(4) Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu zawierającego drobne cząstki o średnicy cząstki odpowiedniej dla podawania wdechowego (sproszkowany preparat dla podawania wdechowego) przez inhalację, przez wykonanie liofilizowanej kompozycji, która została umieszczona w postaci niesproszkowanej i przekształcenie go w naczyniu na drobne cząstki. Sposób może być zrealizowany w naczyniu mieszczącym liofilizowaną kompozycję w postaci niesproszkowanej przez wykonanie wstępnie ustalonego uderzenia powietrza. Zwłaszcza, sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu według wynalazku może być wykonany przez uderzenie powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek we wspomniany powyżej niesproszkowana liofilizowana kompozycja według wynalazku. Przez co, liofilizowana kompozycja w postaci niesproszkowanej może być przekształcona w sproszkowany preparat mający średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej, korzystnie 5 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej, korzystnie 20% albo więcej, korzystniej 25% albo więcej, a jeszcze korzystniej 30% albo więcej. Sposób uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję nie jest ograniczony; jednakże, wspomniany powyżej inhalator proszkowy według wynalazku jest korzystnie zastosowany.

Jest korzystne, że sposób wytwarzania jest realizowany przez wprowadzenie powietrza mogącego wykonać opisane powyżej uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu mieszczącym niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu według wynalazku charakteryzuje się tym, że pacjent pobierający sproszkowany preparat może sam przygotować sproszkowany preparat w momencie użycia (inhalacji) przez przekształcenie liofilizowanej kompozycji umieszczonej w naczyniu na drobne cząstki mające średnicę odpowiednią dla podawania wdechowego.

Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu według wynalazku obejmuje szczególne przykłady wykonania zdefiniowane w następujących punktach 401 do 424:

401. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego, zawierający: wprowadzanie do naczynia dla oddziaływania na liofilizowaną kompozycję powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, wykorzystując przyrząd mogący wykonać takie uderzenie powietrza na liofilizowaną kompozycję w naczyniu, powodując przekształcenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej;

i liofilizowana kompozycja zawierająca jedną dawkę składnika czynnego i mający następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0.015 albo więcej, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza.

402. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, w którym przygotowane drobne cząstki mają średnią średnicę cząstki 5 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 20% albo więcej.

403. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest 0,02 albo więcej.

PL 205 104 B1

404. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest rzędu 0,015 do 1,5.

405. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

406. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny.

407. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 405, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

408. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 406, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym tak jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

409. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 407, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

410. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 408, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym tak jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

411. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, w którym liofilizowana kompozycja jest kompozycją rozpuszczalną w wodzie.

412. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, jest sposobem przetwarzania liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki w naczyniu mającym objętość 0,2 do 50 ml.

413. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, realizowany przez wykorzystanie przyrządu mającego elementy mogące wykonać uderzenie powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 2 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek w liofilizowaną kompozycję w naczyniu, i wprowadzenie uderzającego powietrza do naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję.

414. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, wykonane przez wykorzystanie przyrządu mającego elementy mogące wykonać uderzenie powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek w liofilizowaną kompozycję w naczyniu, i wprowadzenia uderzającego powietrza do naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję.

415. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, wykonane przez wykorzystanie przyrządu mającego elementy mogące wykonać uderzenie powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 20 ml/sek w liofilizowaną kompozycję w naczyniu, i wprowadzenie uderzającego powietrza do naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję.

416. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, wykonane przez wykorzystanie przyrządu mającego elementy mogące wykonać uderzenie powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek w liofilizowaną kompozycję w naczyniu, i wprowadzenie uderzającego powietrza do naczynia mieszczącego liofilizowaną kompozycję.

417. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, charakteryzuje się tym, że przekształca liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki wykorzystując inhalator proszkowy z punktu 101 albo 102 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

418. Sposób wytwarzania a sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 417, charakteryzujący się tym, że przekształca się liofilizowaną kompozycję na drobne cząstki

PL 205 104 B1 wykorzystując inhalator proszkowy według punktu 109 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

419. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 417, jest sposobem wytwarzania sproszkowanego preparatu, w którym liofilizowana kompozycja jest przetwarzana na drobne cząstki wykorzystując inhalator proszkowy według punktu 101 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy, w którym ilość powietrza wrzucanego za każdym razem do naczynia przy wykorzystaniu inhalatora proszkowego jest 5 do 100 ml.

420. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 417, jest sposobem wytwarzania sproszkowanego preparatu, w którym liofilizowana kompozycja jest przetwarzana na drobne cząstki wykorzystując inhalator proszkowy według punktu 102 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy, w którym natężenie przepływu powietrza z otworu inhalacyjnego wykorzystując inhalator proszkowy jest 5 do 300 L/min.

421. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 401, zawierający:

wprowadzanie do naczynia dla oddziaływania na liofilizowaną kompozycję powietrza mającego prędkość rzędu 1 to 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek, wykorzystując przyrząd mogący wykonać takie uderzenie powietrza na liofilizowaną kompozycję w naczyniu, powodując przekształcenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej;

liofilizowana kompozycja zawierająca jedną dawkę składnika czynnego i mająca następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0.015 do 1.5, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza.

422. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 421, w którym wskaźnik rozdrobnienia jest 0.02 do 1.0.

423. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 421, w którym prędkość powietrza jest 1 do 250 m/sek.

424. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 421, w którym natężenie przepływu powietrze jest 20 ml/sek do 10 L/sek.

(5) Sposób podawania wdechowego

Wynalazek ponadto przedstawia sposób podawania wdechowego zawierający przekształcenie liofilizowanej kompozycji w postaci niesproszkowanej na drobne cząstki odpowiednie dla podawania wdechowego w czasie stosowania (podawanie), i podawanie uzyskanego preparatu w postaci sproszkowanej na drobne cząstki przez inhalację. Sposób podawania wdechowego może być wykonany wykorzystując opisany powyżej system inhalowania proszkowego dla podawania wdechowego według wynalazku zawierający naczynie mieszczące liofilizowaną kompozycję według wynalazku i inhalator proszkowy według wynalazku.

Sposób podawania wdechowego według wynalazku obejmujący szczególne przykłady wykonania jest zdefiniowany w następujących punktach 501 do 522:

501. Sposób podawania wdechowego zawierający:

przekształcenie liofilizowanej kompozycji na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcja drobnych cząstek 10% albo więcej przez oddziaływanie powietrza mającego prędkość powietrza co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek na liofilizowany zestaw w momencie użycia, i podawanie uzyskanych drobnych cząstek proszku użytkownikowi przez inhalację; liofilizowana kompozycja zawierająca jedną dawkę składnika czynnego i mająca następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0.015 albo więcej, i (iii) przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po przyjęciu uderzenia powietrza.

502. Sposób podawania wdechowego według punktu 501, w którym liofilizowana kompozycja jest umieszczona w naczyniu, i drobne cząstki proszku są utworzone wykorzystując przyrząd zawierający elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i elemen24

PL 205 104 B1 ty dla wyładowania z naczynia sproszkowanego liofilizowanej kompozycji, która została przetworzona na drobne cząstki.

503. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest 0,02 albo więcej.

504. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanego zestawu jest rzędu 0,015 do 1,5.

505. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wykonane przez powietrze mające prędkość co najmniej 2 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

506. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wykonane przez powietrze mające prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

507. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wykonane przez powietrze mające prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 20 ml/sek.

508. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym uderzenie powietrza z (iii) jest wykonane przez powietrze mające prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

509. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

510. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny.

511. Sposób podawania wdechowego według punktu 509, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

512. Sposób podawania wdechowego według punktu 510, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

513. Sposób podawania wdechowego według punktu 511, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

514. Sposób podawania wdechowego według punktu 512, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

515. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym liofilizowana kompozycja jest kompozycją rozpuszczalną w wodzie.

516. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, jest sposobem przekształcania na drobne cząstki i podawanie, tak że drobne cząstki mają średnią średnicę cząstki 5 mikrometrów albo mniej, albo frakcję drobnych cząstek 20% albo więcej.

517. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, wykorzystujący inhalator proszkowy z punktu 101 albo 102 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

518. Sposób podawania wdechowego według punktu 517, wykorzystując inhalator proszkowy z punktu 109 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

519. Sposób podawania wdechowego według punktu 502, w którym liofilizowana kompozycja ma następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0.015 to 1.5, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenie powietrza mającego prędkość powietrza rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do

L/sek, i drobne cząstki są wytworzone przy wykorzystaniu inhalatora proszkowego zawierającego elementy mogący wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i elementy dla

PL 205 104 B1 wyładowania z naczynia sproszkowanej liofilizowanej kompozycji, która została przetworzona na drobne cząstki.

520. Sposób podawania wdechowego według punktu 519, w którym wskaźnik rozdrobnienia jest 0.02 do 1.0.

521. Sposób podawania wdechowego według punktu 519, w którym prędkość powietrza jest 1 do 250 m/sek.

522. Sposób podawania wdechowego według punktu 519, w którym natężenie przepływu powietrza jest 20 ml/sek do 10 L/sek.

(6) Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego przez inhalację

Wynalazek ponadto przedstawia użycie liofilizowanej kompozycji w postaci niesproszkowanej dla podawania wdechowego przez inhalację. Użycie obejmujące szczególne przykłady wykonania jest zdefiniowane w następujących punktach 601 do 622:

601. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego przez inhalację, liofilizowana kompozycja zawierająca jedną dawkę składnika czynnego i ma następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0.015 albo więcej, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek, i jest zastosowany przez przekształcenie na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstek albo frakcję drobnych cząstek.

602. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 601, w którym liofilizowana kompozycja jest umieszczona w naczyniu, i drobne cząstki są wytworzone, wykorzystując przyrząd zawierający elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i elementy dla wyładowania z naczynia uzyskanych drobnych cząstek w postaci sproszkowanej liofilizowanej kompozycji.

603. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest 0,02 albo więcej.

604. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest rzędu 0,015 do 1,5.

605. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 2 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

606. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

607. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 20 ml/sek.

608. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

609. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 5 mikrometrów albo mniej, albo frakcję drobnych cząstek 20% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza.

610. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

611. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny.

PL 205 104 B1

612. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 610, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

613. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 611, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

614. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 612, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

615. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 613, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

616. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja jest zestawem rozpuszczalnym w wodzie.

617. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, wykorzystując inhalator proszkowy z punktu 101 albo 102 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

618. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 617, wykorzystując inhalator proszkowy z punktu 109 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

619. Użycie liofilizowanej kompozycji dla podawania wdechowego według punktu 602, w którym liofilizowana kompozycja ma następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0.015 do 1.5, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek, a drobne cząstki są wytworzone, wykorzystując przyrząd zawierający elementy mogące wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję w naczyniu i elementy dla wyładowania z naczynia liofilizowanej kompozycji w postaci uzyskanych drobnych cząstek.

620. Użycie liofilizowanej kompozycji do podawania wdechowego według punktu 619, w którym wskaźnik rozdrobnienia jest 0.02 do 1.0.

621. Użycie liofilizowanej kompozycji do podawania wdechowego według punktu 619, w którym prędkość powietrza jest 1 do 250 m/sek.

622. Użycie liofilizowanej kompozycji do podawania wdechowego według punktu 619, w którym natężenie przepływu powietrza jest 20 ml/sek do 10 L/sek.

(7) Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego przez inhalację

Wynalazek ponadto przedstawia użycie liofilizowanej kompozycji w postaci niesproszkowanej dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego przez inhalację. Użycie obejmujące szczególne przykłady wykonania jest zdefiniowane w następujących punktach 701 do 723:

701. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego przez inhalację, liofilizowaną kompozycję ma następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia 0.015 albo więcej, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, i jest zastosowany przez przekształcenie na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstek albo frakcję drobnych cząstek w momencie użycia.

702. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest 0,02 albo więcej.

PL 205 104 B1

703. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji jest rzędu 0,015 do 1,5.

704. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 2 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

705. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej, po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek.

706. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza co najmniej 20 ml/sek.

707. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej, po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość co najmniej 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

708. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 5 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 20% albo więcej po otrzymaniu uderzenia powietrza.

709. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.

710. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny.

711. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 709, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

712. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 710, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej aminokwasy, dwupeptydy, trójpeptydy, i cukry jako nośnik.

713. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 711, w którym liofilizowana kompozycja zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

714. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 712, w którym liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym taki jak protein, peptyd albo podobny jako składnik czynny, i co najmniej jeden wybrany z grupy zawierającej hydrofobowe aminokwasy, hydrofobowe dwupeptydy, i hydrofobowe trójpeptydy jako nośnik.

715. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja jest kompozycją rozpuszczalną w wodzie.

716. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym średnia średnica cząstki drobnych cząstek sproszko28

PL 205 104 B1 wanego preparatu dla podawania wdechowego jest 5 mikrometrów albo mniej albo frakcja drobnych cząstek jest 20% albo więcej.

717. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, w którym liofilizowana kompozycja jest umieszczona w naczyniu, a drobne cząstki są przygotowane przez wykorzystanie przyrządu zawierającego elementy dla wykonania zalecanego uderzenia powietrza w liofilizowaną kompozycję umieszczoną w naczyniu i elementy dla wyładowania z naczynia liofilizowanej kompozycji w postaci uzyskanych drobnych cząstek.

718. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego z punktu 717, wykorzystując inhalator proszkowy według punktu 101 albo 102 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

719. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 718, wykorzystując inhalator proszkowy z punktu 109 pokazany w sekcji (1) Inhalator proszkowy jako przyrząd.

720. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 701, wykorzystując liofilizowaną kompozycję mającą następujące właściwości:

(i) ma postać zbryloną nie sproszkowaną, (ii) ma wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0.015 do 1.5, i (iii) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki 10 mikrometrów albo mniej albo frakcję drobnych cząstek 10% albo więcej, po otrzymaniu uderzenia powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek.

721. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 720, w którym wskaźnik rozdrobnienia jest 0,02 do 1,0.

722. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 720, w którym prędkość powietrza jest 1 do 250 m/sek.

723. Użycie liofilizowanej kompozycji dla wytwarzania sproszkowanego preparatu dla podawania wdechowego według punktu 720, w którym natężenie przepływu powietrza jest 20 ml/sek do 10 L/sek.

P R Z Y K Ł A D Y

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis wynalazku, przedstawiając przykłady; jednakże, wynalazek nie jest ograniczony do tych przykładów.

W następujących przykładach, wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) według wynalazku, i frakcja drobnych cząstek (%), które są wskaźnikami określającym dostarczenie do płuc wytworzonego sproszkowanego preparatu, były obliczone według następujących metod.

Obliczanie wskaźnika rozdrobnienia

1.0 ml n-heksanu jest delikatnie wlane po ściance naczynia na przygotowaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowany placek), i mieszanie jest wykonane przez około 10 sekund przy 3000 obrotach na minutę wykorzystując Automatyczne Mieszadło Laboratoryjne NS-8 (produkowane przez firmę Pasolina). Uzyskana mieszanina jest wstawiona do komory UV (wyprodukowanej przez Shimadzu GLC Center) o długości optycznej kanału 1 mm i szerokości optycznej kanału 10 mm, a następnie zmętnienie mieszaniny jest mierzone natychmiast przy pomiarowej długości fali 500 nm wykorzystując spektrofotometr (UV-240, wyprodukowany przez Shimadzu Corporation). Wartość uzyskana przez podzielenie uzyskanego zmętnienia przez całkowitą ilość (ciężar) składnika czynnego i nośnika) jest przyjęta jako wskaźnik rozdrobnienia.

Obliczenie frakcji drobnych cząstek

Naczynie wypełnione przygotowaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją jest zainstalowane w inhalatorze proszkowym, i wykorzystując przyrząd, zalecane uderzenie powietrza jest skierowane na kompozycję, a drobnosproszkowany preparat wytworzony w ten sposób jest wyładowany bezpośrednio do aparatu A (bliźniaczy wtryskiwacz: produkowany przez firmę Copley, UK) jak wspomniano w Europejskiej Farmakopei (Suplement trzeciego wydania 2001, str. 113-115). Po tym rozpuszczalniki w stopniu 1 i stopniu 2 aparatu są oddzielnie zbierane, i składnik czynny zawarty w każdym rozpuszczalniku w stopniu 1 albo stopniu 2 jest analizowany wykorzystując odpowiedni sposób zgodny z typem składnika czynnego w liofilizowanej kompozycji, na przykład sposób bioanalizy HPLC (patrz informacja Lucasa i innych. (Pharm. Res., 15 (4), 562-569 (1998)) i informacja Iidy i innych. (Yakugaku Zasshi, 119 (10), 752-762 (1999)). Frakcja która może być uznana jako

PL 205 104 B1 dostarczana do płuc jest zawarta w stopniu 2 (średnica aerodynamiczna cząstki uzyskanej w tej frakcji jest 6.4 μm albo mniej); udział składnika czynnego który osiąga stopień 2 i jest tam uzyskany jest ogólnie zwany frakcją drobnych cząstek (ilość która może być uznana jako dostarczana do płuc), i jest przyjmowana jako wzorzec dla oceny przydatności inhalacji dla podawania wdechowego.

W Przykładach i Przykładach Porównawczych podanych poniżej, składniki aktywne zawarte w stopniu 1 i stopniu 2 były oznaczane ilościowo i ciężar ilości składnika czynnego w stopniu 2 był dzielony przez całkowity ciężar ilości wyrzucanych składników aktywnych (całkowity ciężar ilości składników aktywnych zawartych w stopniu 1 i stopniu 2: w dalszym ciągu określany także jako „Stopień 1+ Stopień 2”) dla obliczenia frakcji drobnych cząstek. Ponadto, jako reguła w Europejskiej Farmakopei, gdy wykorzystuje się bliźniaczy wtryskiwacz (produkowany przez firmę Copley, UK), jest wymagane, aby ssanie było wykonywane przy natężeniu przepływu ssanego powietrza 60 L/min, to jest 1 L/sek, a więc w poniższych przykładach i przykładach porównawczych to było przestrzegane.

P r z y k ł a d w y k o n a n i a 1 Inhalator proszkowy (Typ strumieniowy 1)

Opis przykładu wykonania inhalatora strumieniowego proszkowego zastosowanego w wynalazku będzie teraz podany wykorzystując Fig. 1. Inhalator proszkowy jest typu aparatu ze strumieniem powietrza dla rozerwania na drobne cząstki i dostarczenia do płuc jednej albo wielu dawek niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji 2 umieszczonego na dnie naczynia 1, i zawiera igłę 5, która ma kanał przepływu strumienia powietrza 3 i kanał odprowadzania 4, człon wlotu powietrza 7, który ma otwór inhalacyjny 6 i jest połączony z końcem podstawy igły 5, rurowa pokrywa zabezpieczająca 8 która otacza igłę 5 i także trzyma naczynie 1, i elementy podające sprężone powietrze 9.

Elementy podające sprężone powietrze 9 są ręcznie manipulowane i zawierają rurowy mieszek 10. Otwór wlotowy 12 wyposażony w zawór wlotowy 11, i otwór wylotowy 14 wyposażony w zawór wylotowy 13 są umieszczone w mieszku 10. Otwór wylotowy 14 jest połączony z otworem łączącym 15 utworzonym w końcu podstawy kanału przepływu strumienia powietrza 3 igły 5, i łączy się z kanałem przepływu strumienia powietrza 3. Przez przyłożenie siły ściskającej do mieszka 10, a więc ściskając mieszek 10 w stanie w którym zawór wlotowy 11 jest zamknięty, zawór wylotowy 13 jest otwarty, i powietrze z mieszka 10 jest wyładowane do naczynia 1 z otworu wylotowy 14 przez kanał przepływu strumienia powietrza 3. Gdy siła ściskająca jest zwolniona, z drugiej strony, mieszek 10 rozpręża się z powodu elastycznej siły cofającej mieszka 10, i w stanie w którym zawór wylotowy 13 jest zamknięty, zawór wlotowy 11 otwarty, i powietrze jest wprowadzane do mieszka 10.

Gdy wykorzystując inhalator proszkowy, jak pokazano na Fig. 1, naczynie 1 jest włożone do rurowej pokrywy zabezpieczającej 8 i korek 1a naczynia 1 jest przekłuty przez igłę 5, więc kanał przepływu strumienia powietrza 3 i kanał odprowadzania 4 zostały połączone z wnętrzem naczynia 1. W tym stanie, jeżeli mieszek 10 elementów podających sprężone powietrze 9 jest ściśnięty dla wyładowania powietrza z otworu wylotowego 14, to powietrze przepływa przez kanał przepływu strumienia powietrza 3 i jest wyrzucane z czubka igły 5 w stronę liofilizowanej kompozycji 2 w naczyniu, i w wyniku uderzenia powietrza liofilizowana kompozycja 2 przekształca się w drobne cząstki, które następnie przepływają przez kanał odprowadzania 4 igły 5 i są wynoszone z otworu inhalacyjnego 6 członu wlotu powietrza 7. Użytkownik (pacjent) inhaluje te drobne cząstki z otworu inhalacyjnego 6 członu wlotu powietrza, dzięki czemu drobne cząstki liofilizowanej kompozycji 2 są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta). Materiał korka naczynia dla użycia w wynalazku nie jest ograniczony, i może być wybrany z materiałów zwykle stosowanych na korek naczynie zawierającego lek albo związku, takiego jak guma, tworzywo sztuczne, aluminium albo podobny.

Dla tego inhalatora strumieniowego proszkowego, ilość powietrza w strumieniu jest ustalana na około 20 ml, objętość naczynia około 5 ml, średnica (otworu) kanału przepływu strumienia powietrza 3 około 1.2 mm, a średnica (otworu) kanału odprowadzania 4 około 1.8 mm.

Należy jednakże zanotować, że nie ma w tym zakresie ograniczeń. Korzystny zakres średnic otworów kanału przepływu strumienia powietrza 3 i kanału odprowadzania 4 zależy od rozmiaru naczynia i innych parametrów. Te odpowiednie średnice otworów mogą być wybrane z zakresu 0.3 do 10 mm, korzystnie 0.3 do 7 mm, korzystniej 0.5 do 5 mm.

Ponadto, uwzględniając elementy podające sprężone powietrze 9, wyładowana ilość drobnych cząstek wymagana dla podawania przez inhalację może być ustalona przez dopasowanie prędkości ściskania mieszka 10. Regulacja może także być wykonana tak, aby strumień powietrza rozerwał na drobne większość liofilizowanej kompozycji 2.

PL 205 104 B1

P r z y k ł a d w y k o n a n i a 2 Inhalator proszkowy (samoinhalujący typu 1)

Opis przykładu wykonania (pierwszego przykładu wykonania) inhalatora proszkowego samoinhalującego zastosowanego w wynalazku będzie teraz podany wykorzystując Fig. 2. Inhalator proszkowy pokazany na Fig. 2 zawiera igłę 5 mającą kanał zasysania 16 i kanał wpływającego powietrza 17, rurową pokrywę zabezpieczającą 8 i człon wlotu powietrza 19, który ma otwór inhalacyjny 18 i łączy się z kanałem zasysania 16. Człon wlotu powietrza 19 jest połączony z końcem podstawy kanału zasysania 16 igły 5.

Gdy wykorzystuje się inhalator proszkowy pokazany na Fig. 2, naczynie 1 jest włożone do rurowej pokrywy zabezpieczającej 8 i korek 1a naczynia 1 jest przekłuty przez igłę 5, więc kanał zasysania 16 i kanał wpływającego powietrza 17 zostały połączone z wnętrzem naczynia 1. W tym stanie, na skutek ciśnienia inhalacji użytkownika (pacjenta), powietrze w naczyniu 1 jest zasysane do wnętrza z otworu inhalacyjnego 18 poprzez kanał zasysania 16, i jednocześnie powietrze zewnętrzne wpływa do naczynia 1, w którym panuje teraz podciśnienie, z kanału wpływającego powietrza 17. W tym momencie, liofilizowana kompozycja 2 jest przetwarzany na drobne cząstki przez uderzenie powietrza działające na liofilizowaną kompozycję 2, i wytworzone drobne cząstki są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta) z otworu inhalacyjnego 18 poprzez kanał zasysania 16.

Ponadto, dla tego inhalatora proszkowego, ustawienie jest wykonane tak, aby większość liofilizowanej kompozycji 2 była przetwarzana na drobne cząstki i wyładowana z otworu inhalacyjnego 18 podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta). Przyjmuje się, że natężenie przepływu powietrza przy jednej inhalacji użytkownika (pacjenta) jest 5 do 300 L/min, korzystnie 10 do 200 L/min, korzystniej 10 do 100 L/min, ale konstrukcja inhalatora proszkowego samoinhalującego według wynalazku jest odpowiednio modyfikowana uwzględniając zdolność oddechową użytkownika (pacjenta) wykorzystującego przyrząd. W inhalatorze proszkowym pokazanym na Fig. 2, zgodnie ze zdolnością oddechową danego użytkownika (pacjenta), objętość naczynia została ustalona na około 10 ml, a średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 i kanału zasysania 16 została ustalona na około 1,5 mm. W wyniku takich ustawień liofilizowana kompozycja 2 jest przetwarzany na drobne cząstki i wyładowany z otworu inhalacyjnego 18 nie zostawiając żadnych pozostałości podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta).

P r z y k ł a d w y k o n a n i a 3 Inhalator proszkowy (samoinhalujący typu 2)

Opis przykładu wykonania (drugi przykład wykonania) inhalatora proszkowy samoinhalujący zastosowany w wynalazku będzie teraz podany wykorzystując Fig. 3. Inhalator proszkowy pokazany na Fig. 3 jest taki sam jak inhalator strumieniowy proszkowy pokazany na Fig. 1 z mieszkiem 10 zastosowanym do dostarczania sprężonego powietrza pobieranego z otworu łączącego 15. Kanał odprowadzania 4 strumieniowego inhalatora proszkowego z Fig. 1 odpowiada kanałowi zasysania 16, kanał przepływu strumienia powietrza 3 kanałowi wpływającego powietrza 17, a człon wlotu powietrza 7 mający otwór inhalacyjny 6 członowi wlotu powietrza 19 mającemu otwór inhalacyjny 18.

Gdy wykorzystuje się omawiany inhalator proszkowy samoinhalujący, zasadnicze operacje są takie same jak przy inhalatorze proszkowym pokazanym na Fig. 2. Na skutek ciśnienia inhalacji użytkownika (pacjenta), powietrze w naczyniu 1 jest zasysane do wnętrza z otworu inhalacyjnego 18 poprzez kanał zasysania 16, i jednocześnie powietrze zewnętrzne wpływa do naczynia 1, w którym panuje teraz podciśnienie, z kanału wpływającego powietrza 17. Liofilizowana kompozycja 2 jest przetwarzana na drobne cząstki przez wytworzone uderzenie powietrza towarzyszące przepływowi powietrza. Drobne cząstki wytworzone są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta) z otworu inhalacyjnego 18. Jak wspomniano powyżej, natężenie przepływu powietrza dla jednej inhalacji użytkownika (pacjenta) jest ogólnie rzędu 5 do 300 L/min.; jednakże, dla inhalatora proszkowego pokazanego na Fig. 3, zgodnie ze zdolnością oddechową danego użytkownika (pacjenta), objętość naczynia została ustalona na około 5 ml, a średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 na około 1.2 mm, a średnica otworu kanału zasysania 16 na około 1.8 mm. W wyniku takich ustawień liofilizowana kompozycja 2 jest przetwarzana na drobne cząstki i wyładowany z otworu inhalacyjnego 18, podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta).

Jeżeli inhalator proszkowy samoinhalujący jest skonstruowany w ten sposób, to przez wymienne zainstalowanie elementów podających sprężone powietrze 9 takich jak mieszek 10 w otworze łączącym 15, inhalator proszkowy samoinhalujący może być przekształcony na typ strumieniowy. Pojedynczy inhalator proszkowy może więc być zastosowany albo jako typu samoinhalującego albo jako typu strumieniowego zgodnie z życzeniem.

Każdy z wyżej wymienionych inhalatorów proszkowych według wynalazku, niezależnie od tego czy jest typu samoinhalującego czy typu strumieniowego, może być skonstruowany tak, że jest możliPL 205 104 B1 we wybranie i ustalenie wielkości uderzenia powietrza tak, aby liofilizowana kompozycja przekształcał się w drobne cząstki o średniej średnicy cząstki 10 mikrometrów albo mniej, korzystnie 5 mikrometrów albo mniej, i wypływał nie zostawiając żadnych pozostałości.

P r z y k ł a d w y k o n a n i a 4 Inhalator proszkowy (samoinhalujący typu 3)

Opis przykładu wykonania (trzeci przykład wykonania) inhalatora proszkowy samoinhalujący zastosowany w wynalazku będzie teraz podany wykorzystując Fig. 4 do 10. Fig. 4 przedstawia widok perspektywiczny pokazujący inhalator proszkowy, Fig. 5 przedstawia widok przekroju pokazujący inhalator proszkowy. Ponadto, Fig. 6 (a) przedstawia widok przekroju częściowego pokazujący igłę 5 i otwór zasysający 31 inhalatora proszkowego, a (b) jest widokiem z boku igły 5. Ponadto, Fig. 7 do 10 są widokami przekrojów dla wyjaśnienia pracy inhalatora proszkowego.

Inhalator proszkowy zawiera igłę 5 w której są wykonane kanał zasysania 16 i kanał wpływającego powietrza 17, uchwyt 22 dla trzymania naczynia 1, komora osłony 20 dla osłaniania naczynia 1 poprzez uchwyt 22, część prowadząca 23 znajdująca się w komorze osłony 20 dla prowadzenia uchwytu 22 w kierunku osiowym igły 5, i część robocza uchwytu 24 dla przesuwania i cofnięcia uchwyt 22 wzdłuż części prowadzącej 23; wszystkie te elementy są umieszczone w rurowej osłonie 21. Ponadto, ustnik 32, który ma otwór zasysający 31 i łączy się z kanałem zasysania 16 igły 5 jest umieszczony na końcu osłony 21.

Jak pokazano dokładnie na Fig. 7, osłona 21 jest wykonana z osłony korpusu 26 w której jest wykonany otwór dla wyciągania/wprowadzania 25 w położenie, w którym uchwyt 22 jest cofany, i pokrywa 27 która otwiera i zamyka otwór dla wyciągania/wprowadzania 25. Pokrywa 27 jest połączona z osłoną korpusu 26 za pomocą zawiasu 21A, a otwór 28 dla sprawdzania czy naczynie 1 zostało załadowane jest wykonany w pokrywie 27.

Otwór wprowadzający 29 dla wprowadzania powietrza zewnętrznego jest wykonany w ściance osłona 21, a zawór zwrotny 30 jest zainstalowany w otworze wprowadzającym 29. Ponadto, ustnik 32 jest wykonany na końcu osłony 21. Otwór zasysający 31 ustnika 32 jest zakryty pokrywką 32a gdy inhalator proszkowy nie jest używany.

Kołnierzowa przegroda 33 jest wykonana przy podstawie igły 5, i na koniec kanału wpływającego powietrza 17 przechodzi przez przegrodę 33 i otwiera się na zewnątrz w kierunku obwodowym przegrody 33. Ponadto, ścianka obwodowa 34 biegnie od zewnętrznej części obwodu przegrody 33 do otworu zasysającego 31 ustnika 32. Igła 5 jest zainstalowana w osłonie 21 będąc dopasowana do przegrody 33 w końcowej części osłony 21. Ze względu na taką instalację, kierunek osiowy osłony 21 i kierunek osiowy igły 5 są ze sobą wyrównane.

Element usuwający 35 dla podnoszenia naczynia 1 z podstawy uchwytu 22 i usunięcia naczynia 1 jest połączony z uchwytem 22, i dźwignią 36 dla podnoszenia naczynia 1, która jest wykonana na elemencie usuwającym 35.

Część robocza uchwytu 24 zawiera mechanizm 37 dla ruchu uchwytu 22 do tyłu i do przodu w kierunku osiowym osłony 21, i dźwignię roboczą dla mechanizmu roboczego 37. Mechanizm 37 zawiera złącze 39. Jeden koniec złącze 39 jest połączona z uchwytem 22 za pomocą zawiasu 40, a drugi koniec złącze 39 jest połączony z pokrywą 27 za pomocą zawiasu 41. Pokrywa 27 jest także zastosowany jako wspomniana powyżej dźwignia robocza. Przez otwieranie i zamykanie pokrywy 27, uchwyt 22 jest przesuwany i cofany wzdłuż części prowadzącej 23.

Punkt działania siły pchającej w dół pokrywę 27 jest pokazany strzałką C na Fig. 7. To znaczy, że odległość od zawiasu 21A do punktu działania jest większa niż odległość od zawiasu 21A do zawiasu 41. W wyniku tego, na zasadzie dźwigni, pokrywa (dźwignia robocza) 27 może być poruszana przez mniejszą siłę niż siła potrzebna dla przekłucia korka 1a naczynia 1 przez igłę 5.

Ponadto, jak pokazano na Fig. 6, drugie kanały wprowadzające 42 dla dodatkowego wprowadzenia powietrza są utworzone w inhalatorze proszkowym. Gdy jest zassana liofilizowana kompozycja, która została przekształcona w proszek z ustnika 32, powietrze zewnętrzne przepływa przez te drugie kanały wprowadzające 42 i płynie do otworu zasysającego 31 ustnika 32. W wyniku tego, inhalator proszkowy może być stosowany bez nadmiernego obciążenia nawet przez użytkownika (pacjenta) mającego zmniejszoną wydajność płuc albo dziecko będące pacjentem. Należy zauważyć, że drugie kanały wprowadzające 42 mogą być pominięte.

Rowki wprowadzające 42a są wykonane w przegrodzie 33 igły 5, rowki wprowadzające 42b są wykonane w ściance obwodowej 34. Przez wprowadzenie ustnika 32 w ściankę obwodową 34 igły 5, drugie kanały wprowadzające 42 są więc utworzone z ustnika 32 i rowków wprowadzających 42a i 42b.

PL 205 104 B1

Mała szczelina 43 jest wykonana pomiędzy ustnikiem 32 i osłoną 21, i jednym końcem 44 drugich kanałów wprowadzających 42 otwartych na zewnątrz poprzez szczelinę 43, podczas gdy drugi koniec 45 drugich kanałów wprowadzających 42 jest otwarty do otworu zasysającego 31 ustnika 32.

Ponadto, jak pokazano na Fig. 6, ścianka 47 mająca otwory odpowietrzające 46 jest wyposażona w otwór zasysający 31. W konsekwencji, nawet w przypadku gdy uderzenie powietrza przyłożone do liofilizowanej kompozycji 2 jest nieznaczne, ze względu na brak siły ssania albo podobnej, i część liofilizowanej kompozycji 2 nie jest przekształcona w proszek, niesproszkowana część może być przekształcona w proszek, gdy przechodzi przez otwór odpowietrzający 46 ścianki 47.

Ponadto, jak pokazano na Fig. 6(a), otwór końcowy 17a kanału wpływającego powietrza 17 igły jest wykonany tak, że jest bliżej liofilizowanej kompozycji 2 niż otwór końcowy 16a kanału zasysania 16. W wyniku tego, spadek prędkości przepływu powietrza które wpływa do naczynia 1 z otworu końcowego 17a kanału wpływającego powietrza 17 może możliwie ograniczony, a więc skuteczne uderzenie powietrza może być przyłożone do liofilizowanej kompozycji 2. Ponadto, ponieważ otwór końcowy 16a kanału zasysania 16 igły 5 jest dalej od liofilizowanej kompozycji 2 niż otwór końcowy 17a kanału wpływającego powietrza 17, przekształcenie liofilizowanej kompozycji 2 na drobny proszek w naczyniu 1 zachodzi w stopniu możliwe dużym przed zassaniem do kanału wpływającego powietrza 16 igły 5.

Inhalator proszkowy jest używany w następujący sposób. Najpierw, pokrywa 27 jest podnoszona dla otwarcia otworu dla wyciągania/wprowadzania 25 osłony 21 jak na Fig. 7, aby uchwyt 22 był wyciągnięty do tyłu dla osiągnięcia otworu dla wyciągania/wprowadzania 25 osłony 21. Następnie, naczynie 1 jest instalowane w uchwycie 22 z korkiem skierowanym do przodu. Następnie, pokrywa 27 jest opuszczona dla zamknięcia otworu dla wyciągania/wprowadzania 25 osłony 21 jak na Fig. 8, aby uchwyt 22 był dopchnięty do igły 5 przez złącze 39, i korek 1a naczynia 1 był przekłuty przez czubek igły 5, łącząc w ten sposób kanał zasysania 16 i kanał wpływającego powietrza 17 igły 5 z wnętrzem naczynia 1. Następnie, powietrze w naczyniu 1 jest ssane z otworu zasysającego 31 ustnika 32 przez kanał zasysania 16 igły 5 przez ciśnienie inhalacji użytkownika (pacjenta). W tym czasie, we wnętrzu naczynia 1 ustala się podciśnienie i przez otwarty zawór zwrotny 30 powietrze zewnętrzne wpływa do naczynia 1 przez kanał wpływającego powietrza 17 igły 5. W wyniku tego, uderzenie powietrza jest wytwarzane w naczyniu 1 i liofilizowana kompozycja 2 jest rozrywany na drobne cząstki, a wytworzone drobne cząstki są dostarczane do płuc użytkownika (pacjenta) z otworu zasysającego 31 przez kanał zasysania 16. Po użyciu, pokrywa 27 jest podnoszona, aby wyciągnąć uchwyt 22 z powrotem do otworu dla wyciągania/wprowadzania 25 osłony 21, a następnie element usuwający 35 jest podnoszony przez dźwignię 36 i naczynie 1 jest usuwane z uchwytu 22.

Nawet jeżeli powietrze jest wstecznie wdmuchiwane do naczynia 1 z otworu zasysającego 31 ustnika 32, wyładowanie na zewnątrz liofilizowanej kompozycji 2 przetworzonego na drobne cząstki jest chronione przez zawór zwrotny 30.

Jak wspomniano powyżej, natężenie przepływu powietrza w jednej inhalacji użytkownika (pacjent) jest ogólnie rzędu 5 to 300 L/min, ale dla inhalatora proszkowego pokazanego na Fig. 4 do 10, zgodnie ze zdolnością oddechową danego użytkownika (pacjenta), objętość naczynia została ustalona na około 5 ml, a średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 została ustalona na około 2,5 mm, a średnica otworu kanału zasysania 16 została ustalona na około 2,5 mm. W wyniku takich ustawień większość liofilizowanej kompozycji 2 jest przetwarzana na drobne cząstki i wyładowana z otworu zasysający 31 podczas jednej inhalacji użytkownika (pacjenta).

Inne przykłady wykonania inhalatora proszkowego (typu samoinhalującego) są pokazane na Fig. 11 do 13.

W inhalatorze proszkowym (typu samoinhalującego 4) pokazanym na Fig. 11, element operacyjny 48 może się swobodnie obracać w kierunku obwodowym osłony 21 jak pokazano strzałką. Mechanizm części roboczej uchwytu, który nie jest pokazany na rysunku, zawiera rowek spiralny i popychacz który jest w nim umieszczony; gdy człon roboczy 48 obraca się, ten obrót jest przekształcany na ruch liniowy uchwytu 22 w kierunku osiowym igły 5. Należy zauważyć, że kąt obrotu operatora 48 jest około 180°.

W inhalatorze proszkowym (typu samoinhalującego 5) pokazanym na Fig. 12 i Fig. 13, pierścieniowy element operacyjny 49 jest instalowany tak, aby mógł się swobodnie obracać w osłonie 21. Mechanizm części roboczej uchwytu, który nie jest pokazany na rysunku, zawiera śrubę pociągową; gdy człon roboczy 48 obraca się, ten obrót jest przekształcany na ruch liniowy uchwytu 22 w kierunku osiowym igły 5. Uchwyt 22 może być wyciągnięty z tyłu osłony 21.

PL 205 104 B1

P r z y k ł a d y 1 do 13. Przykłady porównawcze 1 do 4

Interferon α (IFN-α) płyn podstawowy (siła: 2*10⁷ lU/ml) był nalany wykorzystując specjalną membranę filtrującą (Ultrafree 15, wyprodukowaną przez Millipore). Nalano 0.25 ml IFN-α w płynie i 2 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 1 było wlane do naczynia (średnica korpusu 18 mm), i objętość została uzupełniona wodą destylowaną do zastrzyków (woda destylowana do zastrzyków) której objętość wynosiła 0.5 ml na naczynie, i liofilizowanie zostało wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) został obliczona. Następnie, naczynie zawierające uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowany placek) było zainstalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek 10 zdolny do dostarczania ilości powietrza około 20 ml; Fig. 1) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza 3 była 1,2 mm a średnica otworu kanału odprowadzania 4 była 1,8 mm.

Sprawdzono, że przez wprowadzenie ilości powietrza około 20 ml z inhalatora proszkowego do naczynia (dającego uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek), niesproszkowany liofilizowany placek w naczyniu został przetworzony na drobne cząstki, i drobne cząstki były w jednym momencie wyrzucone z naczynia przez kanał odprowadzania 4. Drobne cząstki były zebrane przy wykorzystaniu miernika rozkładu rozmiarów cząstki (Aerosizer: wyprodukowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; R. W. Niven: Technologia Farmaceutyczna, 72-78 (1993)), który stanowi wyposażenie Aerobreathera (wyprodukowany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA, R. W. Niven: Technologia Farmaceutyczna, 72-78 (1993)), który jest modelem sztucznych płuc zdolnym do bezpośredniego pomiaru rozkładu rozmiarów cząstek wyrzucanych z naczynia (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L, przyspieszenie: 19); został zmierzony rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) była obliczona z rozkładu rozmiarów cząstek. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 1 dla każdej z liofilizowanej kompozycji.

T A B L I C A 1

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD, MMAD)
1	2	3
Przykłady
1. IFN-α + izoleucyna	0,225	1,614 ± 1,590
2. IFN-α + walina	0,173	1,091 ± 1,390
3. IFN-α + leucyna	0,221	1,120 ± 1,416
4. IFN-α + fenyloalanina	0,264	1,053 ± 1,405
5. IFN-α + alanina	0,168	1,456 ± 1,403
6. IFN-α + glicyna	0,171	1,951 ± 1,419
7. IFN-α + (3-alanina)	0,109	2,420 ± 1,525
8. IFN-α + kwas γ-aminobutanowy	0,139	2,103 ± 1,546
9. IFN-α + tauryna	0,136	2,132 ± 1,526
10. IFN-α + mannitol D	0,180	2,128 ± 1,575
11. IFN-α + laktoza	0,077	2,848 ± 1,837
12. IFN-α + p-cyklodekstrin	0,176	3,700 ± 1,526
13. IFN-α + PEG4000	0,161	2,759 ± 1,577
Przykłady Porównawcze
1. IFN-α + dekstran 40	0,002	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy

PL 205 104 B1 cd. tablicy 1

1	2	3
2. IFN-α + dekstran 70	0,002	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy
3. IFN-α + siarczan chondroityny	0,001	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy
4. IFN-α + pullulan	0,001	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy

Dla wszystkich przykładów i przykładów porównawczych, liofilizowana kompozycja zawierający IFN -α i nośnik pokazanych w Tablicy 1 był niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 1, niesproszkowane liofilizowane placki mające wskaźniki rozdrobnienia 0.002 albo mniej (Porównawcze Przykłady 1 do 4) nie były rozbijane przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, a więc nie było możliwe przekształcenie na drobne cząstki. Z drugiej strony, niesproszkowane liofilizowane placki wykazujące wskaźnik rozdrobnienia 0.077 albo więcej (Przykłady 1 do 13) były rozbijane przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, tworząc drobne cząstki o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest były drobnymi cząstkami sproszkowanego preparatu odpowiednimi dla podawania wdechowego.

Dla Przykładów 1, 2, 3, 4, 5 i 6, rozkład rozmiarów drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora proszkowego są pokazane odpowiednio na Fig. 14, 15, 16, 17, 18 i 19.

P r z y k ł a d y 14 do 26. Przykłady porównawcze 5 do 8 ul interleukiny-1 α (IL-1 α) płyn podstawowy (siła: 2*10⁸ U/ml) i 2 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 1 było wlane do naczynia (średnica korpusu 18 mm), i zostało zmieszane z wodą destylowaną do zastrzyków (woda destylowana do zastrzyków) której objętość wynosiła 0.5 ml na naczynie, i liofilizowanie zostało wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) został obliczony. Następnie, naczynie zawierające uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowany placek) było zainstalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek 10 zdolny do dostarczania ilości powietrza około 20 ml; Fig. 1) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza 3 była 1,2 mm a średnica otworu kanału odprowadzania 4 była 1,8 mm. Jak w przykładach 1 do 13, ten inhalator był połączony z Aerosizerem (wyprodukowanym przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), który stanowi wyposażenie Aerobreathera, który jest modelem sztucznych płuc, i ilość powietrza około 20 ml było wprowadzone do naczynia z inhalatora, przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek w liofilizowany placek. W wyniku tego, powietrze było wprowadzone z kanału przepływu strumienia powietrza 3 inhalatora strumieniowego proszkowego do naczynia 1, i zaobserwowano, że niesproszkowana liofilizowana kompozycja w naczyniu została przetworzona na drobne cząstki przez uderzenie powietrza. Rozkład rozmiarów drobnych cząstek był mierzony przy wykorzystaniu Aerosizera, który stanowi wyposażenie Aerobreathera (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L, przyspieszenie: 19). Masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) była następnie obliczona z rozkład rozmiarów drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora. Wskaźnik rozdrobnienia i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) są pokazane w Tablicy 2 dla każdej z liofilizowanej kompozycji.

T A B L I C A 2

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (μιτι ± SD, MMAD)
1	2	3
Przykłady
14. IL-1 α + izoleucyna	0,172	1,539 ± 1,527

PL 205 104 B1 cd. tablicy 2

1	2	3
15. IL-1a + walina	0,195	1,337 ± 1,440
16. IL-1a + leucyna	0,220	1,115 ± 1,464
17. IL-1a + fenyloalanina	0,314	1,391 ± 1,496
18. IL-1a + alanina	0,129	2,070 ± 1,647
19. IL-1a + glicyna	0,110	1,978 ± 1,420
20- IL-1a + R-alanina	0,106	2,204 ± 1,509
21. IL-1a + kwas γ-aminobutanowy	0,166	2,149 + 1,534
22. IL-1a + tauryna	0,147	2,026 ± 1,520
23. IL-1a + mannitol D	0,124	1,765 ± 1,460
24. IL-1a + laktoza	0,097	3,681 ± 1,851
25. IL-1a + p-cyklodekstryna	0,178	3,234 ± 1,515
26. IL-1a + PEG4000	0,116	2,494 ± 1,547
Przykłady Porównawcze
5. IL-1a + dekstran 40	0,001	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy
6. IL-1a + dekstran 70	0,002	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy
7. IL-1a + siarczan chondroityny	0,001	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy
8. IL-1a + pullulan	0,0021	Brak rozdrobnienia
		Pomiar niemożliwy

Każda z liofilizowanych kompozycji zawierająca IL-1a i nośnik pokazany w Tablicy 2 były niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowany placek) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 2, niesproszkowane liofilizowane placki mające wskaźniki rozdrobnienia 0.002 albo mniej (Porównawcze Przykłady 5 do 8) nie były rozbijane przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, a więc nie było możliwe przekształcenie na drobne cząstki. Z drugiej strony, niesproszkowane liofilizowane placki wykazujące wskaźnik rozdrobnienia 0.097 albo więcej (Przykłady 14 to 26) były rozbijane przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, tworząc drobne cząstki o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest były drobnymi cząstkami sproszkowanego preparatu odpowiednimi dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 27 do 37

Interferon γ (IFN-γ) płyn podstawowy (siła: 2*10⁷ lU/ml) był nalany wykorzystując specjalną membranę filtrującą (Ultrafree 15, wyprodukowaną przez Millipore). Nalano 0.25 ml IFN-α w płynie i 2 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 1 było wlane do naczynia (średnica korpusu 18 mm), i objętość została uzupełniona wodą destylowaną do zastrzyków (woda destylowana do zastrzyków) której objętość wynosiła 0.5 ml na naczynie, i liofilizowanie zostało wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) została obliczona. Następnie, naczynie zawierające uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycję (liofilizowany placek) było zainstalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek 10 zdolny do dostarczania ilości powietrza około 20 ml; Fig. 1) zaprojektowanym tak, że średnica otworu

PL 205 104 B1 kanału przepływu strumienia powietrza 3 była 1,2 mm a średnica otworu kanału odprowadzania 4 była 1,8 mm.

Jak w przykładach 1 do 13, ten inhalator został połączony z Aerosizerem wyprodukowanym przez Amherst Process Instrument, Inc., USA który stanowi wyposażenie Aerobreathera, który jest modelem sztucznych płuc, i ilość powietrza około 20 ml była wprowadzona z inhalatora proszkowego do naczynia, dając uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek w liofilizowany placek. W wyniku tego, powietrze zostało wprowadzone z kanału przepływu strumienia powietrza 3 inhalatora strumieniowego proszkowego do naczynia 1, i zaobserwowano, że niesproszkowana liofilizowana kompozycja w naczyniu została przetworzona na drobne cząstki przez uderzenie powietrza. Rozkład rozmiarów drobnych cząstek był mierzony przy wykorzystaniu Aerosizera, który stanowi wyposażenie Aerobreathera (warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L, przyspieszenie: 19). Masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) była następnie obliczona z rozkładu rozmiarów drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora.

Ponadto, dla obliczenie frakcja drobnych cząstek (%) dla każdego z liofilizowany a więc oceny skuteczności dostarczania do płuc, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka umieszczonego w naczyniu, wykorzystując inhalator proszkowy, a drobnosproszkowany preparat wytworzony w ten sposób jest wyładowany bezpośrednio bliźniaczego wtryskiwacza (produkowanego przez firmę Copley, UK). Po tym rozpuszczalniki w stopniu 1 i stopniu 2 aparatu są zbierane, i IFN-γ w rozpuszczalnikach w stopniu 1 i stopniu 2 były analizowane wykorzystując sposób bioanalizy. Wartość uzyskana przez podzielenie ilości (ciężaru) IFN-γ uzyskanej w stopniu 2 przez całkowitą ilość (ciężar) IFN-γ wyrzucany (stopień 1+ stopień 2) była następnie obliczona jako frakcja drobnych cząstek (%). Wskaźnik rozdrobnienia, masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z przyrządu, i frakcja drobnych cząstek (%) są pokazane w Tablicy 3 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 3

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD, MMAD)	frakcja drobnych cząstek (%)
27. IFN-γ + Leu (2.5 mg)	0.197	1,814 ± 1,538	72,0
28. IFN-γ + Val (2.5 mg)	0.207	1,553 ± 1,451	50,2
29. IFN-γ + Ile (2.5 mg)	0.185	1,652 ± 1,479	53,0
30. IFN-γ + Phe (2.5 mg)	0.215	1,322 ± 1,443	74,0
31. IFN-γ + Leu (0.5 mg) + Va (2 mg)	0.199	1,504 ± 1,461	51,4
32. IFN-γ + Leu (0.48 mg) + Val (1.92 mg) + Arg-HCl (0.2 mg)	0.159	1,500 ± 1,464	52,0
33. IFN-γ + Phe (1.2 mg) + Leu (0.3 mg) + Arg-HCl (0.2 mg)	0,191	1,264 ± 1,383	67,0
34. IFN-γ + Phe (1.2 mg) + Val (0.3 mg) + Arg-HCl (0.2 mg)	0,190	1,350 ± 1,456	64,0
35. IFN-γ + Phe (1.2 mg) + Ile (0.3 mg) + Arg-HCl (0.2 mg)	0,191	1,230 ± 1,38 6	67,0
36. IFN-γ + Phe (1.0 mg) + Arg-HCl (0.2 mg)	0,269	1,280 + 1,473	59,0
37. IFN-γ + Leu (1.5 mg) + Val (1.0 mg) + D-mannitol (1.0 mg)	0,191	1, 545 ± 1,405	45,4

Leu: leucyna, Val: walina, Ile: izoleucyna, Phe: fenyloalanina, Arg-HCl: chlorowodorek argininy

Każda z liofilizowanych kompozycji zawierająca IFN-γ i nośnik pokazany w Tablicy 3 była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano

PL 205 104 B1 w Tablicy 3, niesproszkowane liofilizowane placki wykazujące wskaźnik rozdrobnienia 0.159 albo więcej (Przykłady 27 to 37) były rozbijane przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek tworząc drobne cząstki o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest były drobnymi cząstkami sproszkowanego preparatu odpowiednimi dla podawania wdechowego. Ponadto, dobra frakcja drobnych cząstek była uzyskana dla wszystkich kompozycji (IFN-γ + nośnik).

P r z y k ł a d y 38 do 48. Przykłady porównawcze 9 do 10 μg wodorochlorku prokaterolu (wytwarzanego przez Otsuka Farmakeutical Co., Ltd.) i 1.5 mg rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 4 były uzupełnione 0.5 ml wody destylowanej, i wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm) i liofilizowanie było wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) został obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskanym niesproszkowanym liofilizowanym plackiem było zainstalowane w inhalatorze proszkowym samoinhalującym zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 była 1,99 mm a średnica otworu kanału ssania 16 była 1,99 mm.

Dla oceny skuteczności dostarczania do płuc uzyskanej liofilizowanej kompozycji, wspomniany powyżej inhalator proszkowy samoinhalujący był połączony z bliźniaczym wtryskiwaczem (produkowanym przez firmę Copley, UK). (dając uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek w liofilizowany placek), rozpuszczalniki w stopniu 1 i stopniu 2 były osobno zebrane i wodorochlorek prokaterolu zawarty w stopniu 1 albo stopniu 2 w rozpuszczalniku był analizowany sposobem HPLC. Wartość uzyskana przez podzielenie ilości wodorochlorku prokaterolu uzyskana w stopniu 2 przez całkowitą ilość wyrzuconego wodorochlorku (w stopniu 1+ stopniu 2) była następnie obliczona jako frakcja drobnych cząstek (udział %, który może jak się oczekuje dostać się do płuc).

Wskaźnik rozdrobnienia i frakcja drobnych cząstek (%) są pokazane w Tablicy 4 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 4

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	frakcja drobnych cząstek (%)
Przykłady
38. Prokaterol-HCl + izoleucyna	0,199	61,1
39. Prokaterol-HCl + walina	0,270	71,9
40. Prokaterol-HCl + leucyna	0,260	74,0
41. Prokaterol-HCl + fenyloalaniana	0,245	70,8
42. Prokaterol-HCl + alanina	0,048	61,6
43. Prokaterol-HCl + glicyna	0,139	60,6
44. Prokaterol-HCl + taurina	0,110	63,3
45. Prokaterol-HCl + manital D	0,144	60,7
46. Prokaterol-HCl + cyklodekstrin β	0,138	69,1
47. Prokaterol-HCl + PEG 4000	0,102	63,6
48. Prokaterol-HCl + dekanian sodu	0,222	73,4
Przykłady Porównawcze
9. Prokaterol-HCl + pululan	0,001	0,0
10. Prokaterol-HCl + dekstran 40	0,003	0,0

Prokaterol-HCl wodorochlorek prokaterolu

PL 205 104 B1

Jak pokazano w Tablicy 4, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki) mające wskaźnik rozdrobnienia 0.003 albo mniej (Porównawcze Przykłady 9 i 10) nie były rozbijane przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek, podczas gdy niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki) mające wskaźnik rozdrobnienia 0.048 albo więcej były łatwo przetwarzane na drobne cząstki w naczyniu przez wspomniane powyżej uderzenie powietrza, było więc możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 49 do 58. Przykłady porównawcze 11 do 14 μg wodorochlorku prokaterolu (wytwarzanego przez Otsuka Farmakeutical Co., Ltd.) i 1.5 mg rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 5 były uzupełnione 0.5 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej do zastrzyków, i wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) został obliczony. Następnie, jak w przykładach 38 do 48, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskanym niesproszkowanym liofilizowanym plackiem było zainstalowane w inhalatorze proszkowym samoinhalującym zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 była 1.99 mm, a średnica otworu kanału ssania 16 była 1,99 mm. Wykorzystując to, frakcja drobnych cząstek (%) była obliczona za pomocą bliźniaczego wtryskiwacza (produkowanego przez firmę Copley, UK). (dając uderzenie powietrza w liofilizowany placek osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek). Wskaźnik rozdrobnienia i frakcja drobnych cząstek (%) są pokazane w Tablicy 5 dla każdej z liofilizowanej kompozycji.

T A B L I C A 5

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	frakcja drobnych cząstek (%)
Przykłady
49. Prokaterol-HCl + 4,5 mg izoleucyny	0,170	57,2
50. Prokaterol-HCl + 7,5 mg izoleucyny	0,156	52,8
51. Prokaterol-HCl + 4,5 mg leucyny	0,214	74,0
52. Prokaterol-HCl + 7,5 mg leucyny	0,191	58,0
53. Prokaterol-HCl + 4,5 mg waliny	0,174	62,0
54. Prokaterol-HCl + 4,5 mg fenyloalaniny	0,237	56,9
55. Prokaterol-HCl + 4,5 mg PEG400	0,152	52,5
56. Prokaterol-HCl + 4,5 mg dekanianu sodu	0,168	51,4
57. Prokaterol-HCl + 4,5 mg alaniny	0,023	58,5
58. Prokaterol-HCl + 7,5 mg alaniny	0,018	50,7
Przykłady Porównawcze
11. Prokaterol-HCl + 4,5 mg pululanu	0,0003	0,0
12. Prokaterol-HCl + 7,5 mg pululanu	0,0002	0,0
13. Prokaterol-HCl + 4,5 mg dekstranu 40	0,0013	0,0
14. Prokaterol-HCl + 7,5 mg dekstranu 40	0,0010	0,0

Prokaterol-HCl wodorochlorek prokaterolu

Jak pokazano w Tablicy 5, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki) mające wskaźnik rozdrobnienia 0.0013 albo mniej (Porównawcze Przykłady 11 do 14) nie były rozbijane przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu poPL 205 104 B1 wietrza około 295 ml/sek, podczas gdy niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki) mające wskaźnik rozdrobnienia 0.018 albo więcej (Przykłady 49 do 58) były łatwo przetwarzane na drobne cząstki w naczyniu przez wspomniane powyżej uderzenie powietrza, było więc możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 59 do 64 μg wodorochlorku prokaterolu (wytwarzanego przez Otsuka Farmakeutical Co., Ltd.) i 1.5 mg rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 6 były uzupełnione 0.5 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej do zastrzyków, i wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) został obliczony. Następnie, jak w przykładach 38 do 48, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskanym niesproszkowanym liofilizowanym plackiem było zainstalowane w inhalatorze proszkowym samoinhalującym zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 była 1.99 mm a średnica otworu kanału ssania 16 była 1.99 mm. Wykorzystując to, frakcja drobnych cząstek (%) była obliczona za pomocą bliźniaczego wtryskiwacza (produkowanego przez firmę Copley, UK). (dając uderzenie powietrza w liofilizowany placek osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek). Wskaźnik rozdrobnienia i frakcja drobnych cząstek (%) są pokazane w Tablicy 6 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 6

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	frakcja drobnych cząstek (%)
59. Prokaterol-HCl + 0.5 mg Leu-Val	0,104	74,5
60. Prokaterol-HCl + 1.5 mg Leu-Val	0,073	63,0
61. Prokaterol-HCl + 4.5 mg Leu-Val	0,039	53,1
62. Prokaterol-HCl + 0.375 mg Leu-Phe	0,168	81,9
63. Prokaterol-HCl + 0.5 mg Leu-Phe	0,222	76,1
64. Prokaterol-HCl + 0.75 mg Leu-Phe	0,181	79,1

Prokaterol-HCl: wodorochlorek prokaterolu, Leu-Val: leucylo-walina, Leu-Phe: leucylo fenyloalanina

Jak pokazano w Tablicy 6, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki) mające wskaźnik rozdrobnienia 0,039 albo więcej były łatwo przetwarzane na drobne cząstki w naczyniu przez uderzenie powietrza o prędkości około 95 m/sek i natężeniu przepływu powietrza około 295 ml/sek, było więc możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d 65 μg wodorochlorku prokaterolu (wytwarzanego przez Otsuka Farmakeutical Co., Ltd.) i 1.5 mg rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 6 były uzupełnione 0.5 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej do zastrzyków, i wlane do naczyń (średnica korpusu 23 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) został obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 23 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było zainstalowane w inhalatorze proszkowym samoinhalującym zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 była 4,01 mm, a średnica otworu kanału ssania 16 była 4,01. Było to wyrzucane bezpośrednio do Aerosizera wyprodukowanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA który stanowi wyposażenie Aerobreathera (wyprodukowanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; warunki pomiaru: wydajność oddechu: 1 L/min, objętość oddechu: 0.1 L), który jest modelem sztucznych płuc zdolnym do bezpośredniego pomiaru rozkładu rozmiarów wyrzucanych cząstek (dając uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 1 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 17 ml/sek w liofilizowany placek i rozkład rozmiarów wyrzucanych drobnych cząstek był mierzony. Masowa średnia średnica aerodynamiczna (iim ± SD) była następnie obliczona z rozkładu rozmiarów drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 7 dla liofilizowanej kompozycji.

PL 205 104 B1

T A B L I C A 7

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD, MMAD)
65. Prokaterol-HCl + walina	0,273	1,582 ± 1,552

Procaterol-HCl: wodorochlorek prokaterolu

Jak pokazano w Tablicy 7, niesproszkowana liofilizowana kompozycja (liofilizowany placek) mająca wskaźnik rozdrobnienia 0,273 była łatwo przetwarzana na drobne cząstki w naczyniu przez wspomniane powyżej uderzenie powietrza, a ponadto średnia średnica cząstki była mniejsza niż 5 mikrometrów, a więc było możliwe wytworzenie preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 66 do 70

Insulina (produkt rekombinacji ludzkiej insuliny krystalicznej, wytwarzany przez Biobras, Brazylia; o aktywności względnej: 26.4 U/mg) (1 mg, 2 mg), albo insulina i rozmaite nośniki jak pokazano w Tablicy 8, były uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej do zastrzyków, i wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) została obliczona. Następnie, jak w przykładach 38 do 48, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowana liofilizowaną kompozycją było zainstalowane w inhalatorze proszkowym samoinhalującym zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wpływającego powietrza 17 była 1,99 mm a średnica otworu kanału zasysania 16 była 1,99 mm. Wykorzystując to, frakcja drobnych cząstek (%) była obliczona za pomocą bliźniaczego wtryskiwacza (produkowanego przez firmę Copley, UK). (dając uderzenie powietrza w liofilizowany placek osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek). Wskaźnik rozdrobnienia i frakcja drobnych cząstek (%) są pokazane w Tablicy 8 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 8

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	frakcja drobnych cząstek (%)
66. 1 mg insuliny	0,159	75,0
67. 1 mg insuliny + 14 mg leucyny	0,145	80,7
68. 1 mg insuliny + 1,0 mg waliny	0,110	79,0
69. 2 mg insuliny	0,177	42,4
70. 2 mg insuliny + 1,4 mg leucyny	0,137	65,1

Jak pokazano w Tablicy 8, niezależnie od tego czy był obecny nośnik, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki), które wykazują wskaźnik rozdrobnienia 0,110 albo więcej, były łatwo przetwarzane na drobne cząstki w naczyniu przez wspomniane powyżej uderzenie powietrza, było więc możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 71 do 75 mg insuliny (produkt rekombinacji ludzkiej insuliny krystalicznej, wytwarzany przez Biobras, Brazylia; o aktywności względnej: 26.4 U/mg) (1 mg, 2 mg), i jeden z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 8, były uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej do zastrzyków, i wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując handlowy liofilizator (Lyovac GT-4, wyprodukowany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej (ciastowatej) liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) został obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było zainstalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczania ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm) i jak w przykładach 1 do 37 było to bezpośrednio wyrzucone do Aerosizera (wyprodukowanego przez

PL 205 104 B1

Amherst Process Instrument, Inc., USA który stanowi wyposażenie Aerobreathera wyprodukowanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L) (wykonując uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek w liofilizowany placek), rozkład rozmiarów wyrzuconych drobnych był mierzony i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) była obliczona.

Ponadto, jak w przykładach 38 do 48, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było zainstalowane w inhalatorze proszkowym samoinhalujący zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału wpływającego powietrza była 1,99 mm, a średnica otworu kanału ssania była 1,99 mm. Wykorzystując to, frakcja drobnych cząstek (%) była obliczona za pomocą bliźniaczego wtryskiwacza (produkowanego przez firmę Copley, UK). (dając uderzenie powietrza w liofilizowany placek osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek).

Wskaźnik rozdrobnienia, masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora strumieniowego proszkowego, i frakcja drobnych cząstek (%) uzyskana przez inhalator proszkowy samoinhalujący są pokazane w Tablicy 9 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 9

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD, MMAD)	frakcja drobnych cząstek (%)
71. Insulina + izoleucyna	0,124	1,759 ± 1,425	71,1
72. Insulina + leucyna	0,250	1,954 ± 1,454	74,1
73. Insulina + walina	0,124	2,007 ± 1,438	72,1
74. Insulina + fenyloalanina	0,204	1,872 ± 1,477	62,0
75. Insulina + manital D	0,160	2,239 ± 1,435	61,2

Jak pokazano w Tablicy 9, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki), które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.124 albo więcej, były łatwo przetwarzane na drobne cząstki w naczyniu przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek albo uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek. Ponadto, średnia średnica cząstki drobnych cząstek wytwarzanych przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 95 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 295 ml/sek była mniejsza niż 5 mikrometrów, a więc było możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d 76

500,000 IU interferonu - γ (IFN-γ) (wytwarzanego przez Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Japonia, aktywność względna: 10,000,000 IU/mg) i nośnik pokazany w Tablicy 10 były uzupełnione do 0.5 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane, wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony.

Następnie, jak w przykładach 1 do 37, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowy (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm), wyrzucenie było jetting wykonane bezpośrednio do Aerosizera (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA) który stanowi wyposażenie Aerobreathera (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L) (wykonując uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek w liofilizowany placek), rozkład rozmiarów wyrzucanych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 10 dla liofilizowanej kompozycji.

PL 205 104 B1

T A B L I C A 10

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD, MMAD)
76. IFN-γ + 1. mg Phe + 0.3 mg Leu + 0.2 mg Arg-HCl	0,336	1,212 ± 1,384

Phe: Fenyloalanina, Leu: leucyna, Arg-HCl: wodorochlorek argininy

Jak pokazano w Tablicy 10, niesproszkowana liofilizowana kompozycja (liofilizowany placek), która wykazywała wskaźnik rozdrobnienia 0,336, była łatwo przetwarzana na drobne cząstki w naczyniu przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, a ponadto średnia średnica cząstki była mniejsza niż 5 mikrometrów, a więc było możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 77 i 78

10,000,000 IU albo 2,500,000 IU interferonu - γ (IFN-γ) (wytwarzanego przez Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., Japonia, aktywność względna: 10,000,000 IU/mg) były uzupełnione do 0.5 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, jak w przykładach 1 do 37, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowany tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm i średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm, i wyrzucenie było wykonane bezpośrednio do Aerosizera (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA) który stanowi wyposażenie Aerobreathera (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L) (wykonując uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek to liofilizowany placek), rozkład rozmiarów wyrzucanych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 11 dla każdej z liofilizowanej kompozycji.

T A B L I C A 11

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD, MMAD)
77. 10,000,000 IU IFN - γ	0,206	2,355 ± 1,439
78. 2,500,000 IU IFN - γ	0,260	2,244 ± 1,514

Jak pokazano w Tablicy 11, mimo braku nośnika, niesproszkowane liofilizowane kompozycje (liofilizowane placki), które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0,160 albo więcej, były łatwo przetwarzane na drobne cząstki w naczyniu przez wspomniane powyżej uderzenie powietrza, a ponadto średnia średnica cząstki była mniejsza niż 5 mikrometrów, a więc było możliwe wytworzenie preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 79 do 83 pq pUC19 DNA (2686 bp, wytwarzanego przez Otsuka Farmakeutical Co., Ltd., w dalszym ciągu określanego jako pUC19 DNA'), który jest plazmidem DNA, i 2.0 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 12 były uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, jak w przykładach 71 to 78, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 50 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm i średnica otworu kanału odprowadzania była

PL 205 104 B1

1,8 mm, i wyrzucenie było wykonane bezpośrednio do Aerosizera (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), który stanowi wyposażenie Aerobreathera (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L) (wykonując uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 89 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 100 ml/sek w liofilizowany placek), rozkład rozmiarów wyrzucanych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 12 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 12

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD, MMAD)
79. pUC19 DNA + izoleucyna	0,103	2,168 ± 1,586
80. pUC19 DNA + leucyna	0,096	1,603 ± 1,580
81. pUC19 DNA + walina	0,110	1,789 ± 1,486
82. pUC19 DNA + fenyloalanina	0,149	1,375 ± 1,545
83. pUC19 DNA + manital D	0,126	1,969 ± 1,503

Jak pokazano w Tablicy 12, niesproszkowane liofilizowane zestawy (liofilizowane placki), które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.096 albo więcej, były łatwo przetwarzane na drobne cząstki w naczyniu przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 89 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 100 ml/sek, a ponadto średnia średnica cząstki była mniejsza niż 5 mikrometrów, a więc było możliwe wytworzenie sproszkowanego preparatu odpowiedniego dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 84 do 87

100 gg przeciwciała anty-interleukiny-1 β (przeciwciało anty-IL-1 β) (wytwarzanego przez Otsuka Farmakeutical Co., Ltd., Japonia) i 2.0 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 13 było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowanego placka) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowy proszkowy (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowany tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a i średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm i wyrzucenie było wykonane bezpośrednio do Aerosizera (wytwarzanego przez Amherst Process Instrument, Inc., USA), który stanowi wyposażenie Aerobreather (wytwarzany przez Amherst Process Instrument, Inc., USA; warunki pomiaru: wydajność oddechu: 60 L/min, objętość oddechu: 1 L) (wykonując uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek w liofilizowany placek), rozkład rozmiarów wyrzucanych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 13, dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 13

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD, MMAD)
84. przeciwciało anty-IL1 β + Ile	0,272	1,668 ± 1,434
85. przeciwciało anty-IL-1 β + Leu	0,195	1,681 ± 1,404
86. przeciwciało anty-IL-1 β + Val	0,277	1,890 ± 1,392
87. przeciwciało anty-IL-1 β + Phe	0,358	1,462 ±1,396

Leu: leucyna, Val: walina, Ile: izoleucyna, Phe: fenyloalanina

PL 205 104 B1

Każda z uzyskanych liofilizowanych kompozycji była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 13, niesproszkowane liofilizowane placki, które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.195 albo więcej, były rozbite przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 88 do 91

100 pg przeciwciała anty-interleukiny-1a (przeciwciało anty-IL-1a) (wytwarzanego przez Otsuka Farmakeutical Co., Ltd., Japonia) i 2.0 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 14 było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowany tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału rozładowania była 1,8 mm, i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzony i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 14 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 14

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD, MMAD)
88. przeciwciało anty-IL-1a + Ile	0,253	1,515 ± 1,433
89. przeciwciało anty-IL-1a + Leu	0,204	1,787 ± 1,435
90. przeciwciało anty-IL-1a + Val	0,257	1,957 ± 1,393
91. przeciwciało anty-IL-1a + Phe	0,258	1,707 ± 1,426

Ile: izoleucyna, Leu: leucyna, Val: walina, Phe: fenyloalanina

Każda z uzyskanych liofilizowanych kompozycji była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 14, niesproszkowane liofilizowane placki, które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.204 albo więcej, były rozbite przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 92 do 95 pg kalcytoniny (wytwarzanej przez Sigma, USA) i 2.0 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 15 były uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm, i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzona, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 15 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

PL 205 104 B1

T A B L I C A 15

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD, MMAD)
92. Kalcytonina + izoleucyna	0,209	1,531 ± 1,457
93. Kalcytonina + leucyna	0,273	1,699 ± 1,434
94. Kalcytonina + walina	0,248	1,421 ± 1,466
95. Kalcytonina + fenyloalanina	0,150	1,699 ± 1,434

Każda z uzyskanych liofilizowanych kompozycji była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 15, niesproszkowane liofilizowane placki, które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.150 albo więcej, były rozbite przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 96 do 100 ug erytropoietiny (wytwarzanej przez Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japonia) i 2.0 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 16 było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była

1,8 mm, i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 16 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 16

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (pm ± SD, MMAD)
92. Erytropoietina + izoleucyna	0,287	1,214 ± 1,396
93. Erytropoietina + leucyna	0,213	1,833 ± 1,429
94. Erytropoietina + walina	0,254	1,670 ± 1,444
95. Erytropoietina + fenyloalanina	0,309	1,923 ± 1,447
100. Erytropoietina + manitol D	0,155	1,795 ± 1,412

Każda z uzyskanych liofilizowanych kompozycji była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 16, niesproszkowane liofilizowane placki, które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.155 albo więcej, były rozbite przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d 101 ug czynnika pobudzającego kolonię granulocytów (G-CSF) (wytwarzany przez Evermore Bio, Chiny) i 2.5 mg D-manitolu było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowa46

PL 205 104 B1 nej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskanym niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 17 dla liofilizowanej kompozycji.

T A B L I C A 17

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD, MMAD)
101. G - CSF + manitol D	0,049	1,795 ± 1,412

Uzyskana liofilizowana kompozycja była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 17, niesproszkowany liofilizowany placek, który wykazywał wskaźnik rozdrobnienia 0.049, był rozbity przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 102 do 104

100 gg hormonu wzrostu (wytwarzanego przez Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japonia) i jeden z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 18 było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była

1,8 mm, i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD) cząstek wyrzucanych z inhalatorze są pokazane w Tablicy 18 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 18

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (gm ± SD, MMAD)
102. GH +1,5 mg Ile + 0,1 mg manitolu + 0,02 mg Gly	0,250	1,626 ± 1,473
103. GH + 1,5 mg Val + 0,1 mg manitolu + 0,02 mg Gly	0,270	1,675 ± 1,461
104. GH + 1,5 mg Phe + 0,1 mg manitolu + 0,02 mg Gly	0,362	1,286 ± 1,375

GH - hormon wzrostu Ile: izoleucyna, Val: walina, Phe: fenyloalanina, Gly - glicyna, manitol - manitol D

Każdy z liofilizowanych zestawów był niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 18, niesproszkowane liofilizowane placki, które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.250 albo więcej, były rozbite przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnica aerodynamiczna mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

PL 205 104 B1

P r z y k ł a d y 105 do 107 mg dezoksyrybonukleazy (Dnaza) (wytwarzanej przez Sigma, USA) i 2 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 19 było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm), i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm, i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (urn ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 19 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 19

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD, MMAD)
105. Dnaza + izoleucyna	0,142	1,737 ± 1,452
106. Dnaza + walina	0,209	2,0143 ± 1,449
107. Dnaza + fenyloalaniana	0,078	2,425 ± 1,462

Każda z uzyskanych liofilizowanych kompozycji była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 19, niesproszkowane liofilizowane placki, które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.078 albo więcej, były rozbite przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d y 108 i 109 ug hormonu przytarczycy (PTH) (wytwarzanego przez Sigma, USA) i 2 mg jednego z rozmaitych nośników jak pokazano w Tablicy 20 było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm) i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycją było instalowane w inhalatorze strumieniowy proszkowy (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowany tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm) i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalator są pokazane w Tablicy 20 dla każdej z liofilizowanych kompozycji.

T A B L I C A 20

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD, MMAD)
108. PTH + fenyloalaniana	0,273	1,090 ± 1,346
109. PTH + manitol D	0,234	1,603 ± 1,504

PL 205 104 B1

Każda z uzyskanych liofilizowanych kompozycji była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowanym plackiem) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 20, niesproszkowane liofilizowane placki, które wykazywały wskaźnik rozdrobnienia 0.234 albo więcej, były rozbite przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamicznej mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

P r z y k ł a d 110

100 ug leuprolidu (wytwarzanego przez Sigma, USA) i 2 mg fenyloalaniny było uzupełnione do 0.2 ml przez rozpuszczenie w wodzie destylowanej, to było wlane do naczyń (średnica korpusu 18 mm) i liofilizowanie było wykonane wykorzystując dostępny w handlu liofilizator (Lyovac GT-4, wytwarzany przez Leybold). Uzyskany wskaźnik rozdrobnienia niesproszkowanej liofilizowanej kompozycji (liofilizowany placek) był obliczony. Następnie, naczynie (średnica korpusu 18 mm) wypełnione uzyskaną niesproszkowaną liofilizowaną kompozycji było instalowane w inhalatorze strumieniowym proszkowym (mającym mieszek zdolny do dostarczenia ilości powietrza około 20 ml) zaprojektowanym tak, że średnica otworu kanału przepływu strumienia powietrza była 1,2 mm, a średnica otworu kanału odprowadzania była 1,8 mm i jak w przykładach 84 do 87, uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek było przyłożone do liofilizowanego placka w naczyniu, rozkład rozmiarów wytworzonych drobnych cząstek był mierzony, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) była obliczona. Wskaźnik rozdrobnienia, i masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD) drobnych cząstek wyrzucanych z inhalatora są pokazane w Tablicy 21 dla liofilizowanej kompozycji.

T A B L I C A 21

Liofilizowana kompozycja	wskaźnik rozdrobnienia	masowa średnia średnica aerodynamiczna (um ± SD, MMAD)
108. Leuprolid + fenyloalanina	0,358	1,115 ± 1,350

Uzyskana liofilizowana kompozycja była niesproszkowaną ciastowatą masą (liofilizowany placek) w czasie liofilizowania. Jak pokazano w Tablicy 21, niesproszkowany liofilizowany placek, który wykazywał wskaźnik rozdrobnienia 0.358, był rozbity przez uderzenie powietrza osiągające prędkość powietrza około 35 m/sek i natężenie przepływu powietrza około 40 ml/sek, stając się drobnymi cząstkami o masowej średniej średnicy aerodynamiczna mniejszej niż 5 mikrometrów, to jest stając się sproszkowanym preparatem odpowiednim dla podawania wdechowego.

Możliwe zastosowania przemysłowe

Odnośnie systemu inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według wynalazku, liofilizowana kompozycja może być przetwarzana na drobne cząstki poniżej rozmiaru potrzebnego dla dostarczania do płuc, a ponadto podawanie drobnych cząstek do płuc przez inhalację jest możliwe. W systemie inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według wynalazku, liofilizowana kompozycja, która została przygotowana w postaci niesproszkowanej może być przetwarzana na drobne cząstki w momencie użycia (czas podawania), i jednocześnie podawany w inhalacji, a więc a specjalna operacja dla przekształcania preparatu na drobne cząstki staje się niepotrzebna. W konsekwencji w systemie inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego (system przygotowanie) według wynalazku, nie ma ryzyka utraty podczas procesu wytwarzania (dezaktywacja leku albo straty zbierania podczas operacji nalewania) albo strat podczas magazynowania (na przykład dezaktywacja leku spowodowana przetrzymywaniem w postaci drobnych cząstek), albo zanieczyszczenie podczas procesu wytwarzania. Pożądana ustalona ilość może więc być podawana stabilnie. Jest to użyteczne zwłaszcza przy preparatach mających jako składnik czynny drogą farmakologicznie czynną substancję taką jak protein albo peptyd.

Udział skutecznych cząstek (frakcja drobnych cząstek) uzyskany w systemie inhalowania proszkiem dla podawania wdechowego według wynalazku jest co najmniej 10%, i może być zwiększony do co najmniej 20%, co najmniej 25%, co najmniej 30% albo co najmniej 35%. Patent USA Nr 6,153,224 pokazuje, że w wielu inhalatorach proszkowych ze stanu techniki, udział składnika czynnego (cząstki) osiągające dolne części płuca wynosi tylko około 10% ilości inhalowanego składnika czynnego. Ponadto, Japońska Niebadana Publikacja Patentowa Nr 2001-151673 stwierdza, że ilość inhalowanego preparatu proszkowego osiągającego płuca (udział osiągający płuca) wynosi ogólnie około 10% leku zawartego w preparacie. Dlatego, system inhalowania proszkiem według wynalazku

PL 205 104 B1 cenny bo jest zdolny do osiągania większego udziału skutecznych cząstek (frakcja drobnych cząstek) inhalacje proszkowe przygotowane według stanu techniki.

Odnośnie liofilizowanej kompozycji i inhalatora strumieniowego proszkowego według wynalazku, liofilizowana kompozycja może być przetwarzana na drobne cząstki tylko przez wrzucenie strumienia powietrza do naczynia z kanału przepływu strumienia powietrza, wykorzystując elementy podające sprężone powietrze, a więc wykonanie lekkiego uderzenia powietrza w liofilizowanej kompozycji. Przekształcenie na drobne cząstki może więc być wykonane w momencie użycia przy pomocy inhalatora proszkowego mającego prostą strukturę i ponadto łatwego w obsłudze. Ponadto, ponieważ inhalator proszkowy ma prostą strukturę, może on być wytwarzany przy niskim koszcie wytwarzania, a więc możliwe jest jego szerokie rozpowszechnienie.

Ponadto, odnośnie inhalatora strumieniowego proszkowego, przez regulację prędkości sprężania elementów podających sprężone powietrze takich jak mieszek, ilość zassanego aerozolu (sproszkowanego preparatu) może być dopasowana do zdolności oddechowej użytkownika. Ponadto, przez wykorzystanie pojedynczej zintegrowanej igły, operacja przebijania korka naczynia igłą staje się prosta.

Ponadto, w inhalatorze proszkowym samoinhalującym, liofilizowana kompozycja może być przekształcona w aerozol (przetwarzany na drobne cząstki) przez uderzenie powietrza wytwarzane przez ciśnienie inhalacji użytkownika, a więc przekształcenie na drobne cząstki i podawanie do płuc liofilizowanej kompozycji może być wykonane jednocześnie podczas inhalacji użytkownika, można więc oczekiwać, że lek będzie podawany w stabilnej ilości, bez strat. Ponadto, oddzielna specjalna operacja dla przekształcania w aerozol (przekształcenie na drobne cząstki) nie jest potrzebne, a więc operowanie jest łatwe. Ponadto, jak w typie strumieniowym, przez wykorzystanie pojedynczej zintegrowanej igły, operacja przebijania elastycznego korka naczynia igłą staje się prosta.

W inhalatorze proszkowym według wynalazku, przez przebicie korka naczynia czubkiem igły mającej kanał zasysania i kanał wpływającego powietrza, powietrze w naczyniu jest zasysane z otworu zasysającego przez ciśnienie inhalacji użytkownika (pacjenta), powietrze może być zmuszone do wpływania do naczynia z kanału wpływającego powietrza igły, więc wykonuje uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję, a liofilizowana kompozycja, która została przekształcona w proszek może być zassany z naczynia.

Ponadto, w przypadku inhalatora proszkowego według wynalazku ujawnionego jako 4 przykład wykonania występują szczególne następujące efekty.

Gdy usiłuje się przyłożyć efektywne uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję i zassać sproszkowaną liofilizowaną kompozycję, która została przetworzona na drobne cząstki z naczynia, powierzchnia przekroju kanału zasysania i kanału wpływającego powietrza musi być duża, a więc średnica igły musi być duża.

Jednakże, w przypadku przebicia korka igłą mającą dużą średnicę, staje się konieczne pewne trzymanie naczynia, i w tym stanie ruch naczynia w stronę czubka igły bez odchylenia od osi igły i dopchnięcie korka do czubka igły, z dużą siłą.

Jak opisano powyżej, inhalator proszkowy według wynalazku ma uchwyt, który trzyma naczynie, a część prowadząca uchwytu i część robocza uchwytu mają mechanizm i człon operujący który obsługuje mechanizm. Dlatego przez trzymanie naczynia za uchwyt, przesuwa się naczynie wzdłuż osi igły wzdłuż części prowadzącej do czubka igły, i powoduje działanie członu roboczego, jest więc możliwe przebicie igły przez korek naczynia wykorzystując stosunkowo małą siłę.

W ten sposób, w inhalatorze proszkowym według wynalazku, korek naczynia może być przekłuty przez igłę łatwo i pewnie.

Ponadto, przy rozwiązaniu konstrukcyjnym, w którym osłona jest wykonana w kształcie rurowym, otwór zasysający jest wykonana na końcu osłona, a komora osłony dla naczynia jest wykonana w osłonie, igła jest umieszczona w osłonie, tak, że czubek igły jest skierowany w stronę komory osłony, otwór wprowadzający dla wprowadzania powietrza zewnętrznego który łączy się z kanałem wpływającego powietrza igły jest wykonany w ściance osłony, i uchwyt jest przesuwany i cofany w kierunku osiowym osłony w komorze osłony, wykorzystując część roboczą uchwytu, więc inhalator proszkowy w kształcie pióra może być wykonany, który jest łatwy w użyciu i wygodny do przenoszenia.

Ponadto, przy rozwiązaniu konstrukcyjnym w którym osłona jest wykonana z osłony korpusu mającej otwór dla wyciągania/wprowadzania dla naczynia w położenie w którym uchwyt jest cofany, i pokrywa dla otworu dla wyciągania/wprowadzania która jest połączona z osłoną korpusu za pomocą zawiasu, część robocza uchwytu ma mechanizm który przesuwa uchwyt do przodu, gdy pokrywa jest pchana w dół i otwór dla wyciągania/wprowadzania jest zamknięty, i przesuwa uchwyt do tyłu gdy

PL 205 104 B1 pokrywa jest podniesiona i otwór dla wyciągania/wprowadzania jest otwarty, i pokrywa jest zastosowana jako człon roboczy mechanizmu, więc mechanizm części roboczej uchwytu może być uproszczony i tańszy w wytwarzaniu. Ponadto, otwór dla wyciągania/wprowadzania naczynia może być zamknięty jednocześnie z przekłuciem korka naczynia czubkiem igły, a więc użycie staje się łatwiejsze.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zestaw do inhalowania proszkowego przy podawaniu wdechowym, zawierający naczynie z kompozycją ze składnikiem czynnym połączone z przyrządem do przekształcania liofilizowanej kompozycji, umieszczonej w postaci niesproszkowanej w naczyniu, na drobne cząstki i podawania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierającym igłę mającą kanał przepływu strumienia powietrza, kanał odprowadzania, elementy podające sprężone powietrze dla dostarczania powietrza do kanału przepływu strumienia powietrza w igle i otwór inhalacyjny, który jest połączony z kanałem odprowadzania igły, znamienny tym, że kompozycja jest liofilizowana i zawiera jedną dawkę składnika czynnego oraz ma postać zbryloną niesproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia co najmniej 0,015 i właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza płynącego z prędkością co najmniej 1 m/sek i z natężeniem przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, zaś korek (1a) przyrządu, uszczelniający naczynie (1) ma wbitą w niego igłę (5) łączącą kanał przepływu strumienia powietrza (3) i kanał odprowadzania (4) z wnętrzem naczynia (1), zaś powietrze jest wtłoczone do naczynia (1) z kanału przepływu strumienia powietrza (3) za pomocą elementów podających sprężone powietrze (9) rozrywając liofilizowaną kompozycję (2) na drobne cząstki przez uderzenie strumienia powietrza, i odprowadzając uzyskane drobne cząstki przez otwór inhalacyjny (6) poprzez kanał odprowadzania (4).
2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że naczynie (1) i przyrząd są połączone w czasie inhalacji.
3. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji (2) jest co najmniej 0,02.
4. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że liofilizowany kompozycja (2) ma właściwość stawania się drobnymi cząstkami mającymi średnią średnicę cząstki co najwyżej 5 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 20% po otrzymaniu uderzenia powietrza.
5. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że liofilizowana kompozycja (2) zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.
6. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.
7. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja ma frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek, a wskaźnik rozdrobnienia wynosi 0,015 do 1,5.
8. Zestaw do inhalowania proszkowego przy podawaniu wdechowym, zawierający naczynie z kompozycją ze składnikiem czynnym połączone z przyrządem będącym inhalatorem proszkowym do podawania wdechowego przekształcającym liofilizowaną kompozycję umieszczoną w postaci niesproszkowanej w naczyniu, na drobne cząstki i podawania powstałych drobnych cząstek użytkownikowi przez inhalację, zawierającym igłę mającą kanał zasysania, kanał wpływającego powietrza i otwór inhalacyjny, który jest połączony z kanałem zasysania, znamienny tym, że kompozycja jest liofilizowana i zawiera jedną dawkę składnika czynnego oraz ma postać zbryloną niesproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia co najmniej 0,015 i właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza płynącego z prędkością co najmniej 1 m/sek i z natężeniem przepływu powietrza co najmniej 17 ml/sek, zaś przyrząd jest wykonany tak, że w położeniu przebicia korka (1a) uszczelniającego naczynie (1) przez igłę (5), za pomocą ciśnienia inhalacji wytworzonego przez użytkownika, powietrze z naczynia (1) jest inhalowane przez otwór inhalacyjny (18), a w tym samym czasie zewnętrzne powietrze wpływa do naczynia (1), w którym panuje podciśnienie, przez kanał wpływającego powietrza (17), rozproszkowując liofilizowaną kompozycję (2) na drobne cząstki za pomocą uderzenia wpływającego powietrza, zaś uzyskane drobne cząstki są odprowadzane z otworu inhalacyjnego (18) przez kanał zasysania (16).

PL 205 104 B1
9. Zestaw według zastrz. 8, znamienny tym, że naczynie (1) i przyrząd są połączone w czasie inhalacji.
10. Zestaw według zastrz. 8, znamienny tym, że wskaźnik rozdrobnienia liofilizowanej kompozycji (2) jest co najmniej 0,02.
11. Zestaw według zastrz. 8, znamienny tym, że liofilizowana kompozycja (2) ma właściwość stawania się drobnymi cząstkami mającymi średnią średnicę cząstki co najwyżej 5 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 20% po otrzymaniu uderzenia powietrza.
12. Zestaw według zastrz. 8, znamienny tym, że liofilizowana kompozycja (2) zawiera syntetyczny lek o małym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.
13. Zestaw według zastrz. 8, znamienny tym, że liofilizowana kompozycja zawiera lek o dużym ciężarze molekularnym jako składnik czynny.
14. Zestaw według zastrz. 8, znamienny tym, że kompozycja ma frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza mającego prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek, a wskaźnik rozdrobnienia wynosi 0,015 do 1,5.
15. Sposób wytwarzania sproszkowanego preparatu przy podawaniu wdechowym, znamienny tym, że wprowadza się do naczynia (1) powietrze o prędkości co najmniej 1 m/sek i natężeniu przepływu co najmniej 17 ml/sek, za pomocą przyrządu mogącego wykonać uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję (2) umieszczoną w naczyniu (1) i przekształca się liofilizowaną kompozycję (2) na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10%, przy czym stosuje się liofilizowaną kompozycję (2) zawierającą jedną dawkę składnika czynnego i mającą postać zbryloną nie sproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia co najmniej 0,015 i właściwość przekształcania się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że liofilizowaną kompozycję (2) przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 5 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 20%.
17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że uderzenie powietrza wykonuje się powietrzem płynnym z prędkością co najmniej 2 m/sek i z natężeniem przepływu co najmniej 17 ml/sek.
18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że uderzenie powietrza wykonuje się powietrzem o prędkości co najmniej 1 m/sek i o natężeniu przepływu co najmniej 20 ml/sek.
19. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że przekształca się liofilizowaną kompozycję (2) na drobne cząstki za pomocą inhalatora proszkowego będącego przyrządem do przekształcania liofilizowanej kompozycji (2), którą umieszcza się w postaci niesproszkowanej w naczyniu (1), i podaje się powstałe drobne cząstki użytkownikowi przez inhalację.
20. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że wprowadza się do naczynia (1) powietrze do oddziaływania na liofilizowaną kompozycję (2) mającą prędkość rzędu 1 do 300 m/sek i natężenie przepływu powietrza rzędu 17 ml/sek do 15 L/sek, za pomocą przyrządu wykonującego uderzenie powietrza w liofilizowaną kompozycję (2) w naczyniu (1), i przekształca się liofilizowaną kompozycję (2) na drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10%, przy czym liofilizowana kompozycja (2) zawiera jedną dawkę składnika czynnego i ma postać zbryloną niesproszkowaną, wskaźnik rozdrobnienia rzędu 0,015 do 1,5, i przekształca się w drobne cząstki mające średnią średnicę cząstki co najwyżej 10 mikrometrów albo frakcję drobnych cząstek co najmniej 10% po przyjęciu uderzenia powietrza.