KR20050084272A - 새로운 경폐투여용 건조분말흡입시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경폐투여에 적합한 신규의 경폐투여용 건조분말흡입시스템을 제공한다.
본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은, (1) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경(공기역학적 입자직경)이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는
특성을 갖는 경폐투여용의 동결건조조성물을 수용한 용기와, (2) 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합하여 이용되는 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
Description
본 발명은 경폐투여에 적합한 새로운 건조분말흡입시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 용기에 수용하여 제공되는 동결건조조성물을 사용시에 미립자화함으로써 경폐투여에 적합한 형태로 조제하고, 그대로 흡입투여할 수 있는 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 관한 것이다.
또한 본 발명은 해당 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 관련되는 하기의 기술에 관한 것이다. 구체적으로 이러한 기술로서는, 사용시에 경폐투여에 적합한 미립자분말(경폐투여용 건조분말제제(製劑))로 조제가능한 동결건조조성물, 해당 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법, 상기 동결건조조성물을 이용한 흡입에 의한 경폐투여방법 및 경폐투여용 건조분말제제를 사용시에 제조하기 위한 동결건조조성물의 사용 등을 들 수 있다.
또한 이하 본 명세서에 있어서 미립자라는 용어는 분말(미분말)상, 니들형태(needle-shaped), 판상 및 섬유상 등이라는 형상의 차이를 불문하고 미세한 형상을 갖는 것을 포괄적으로 포함하는 의미로 이용된다.
일반적으로 경폐투여시에는 의약품에 포함되는 유효성분의 평균입자직경을 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하로 함으로써 해당 유효성분을 효율 좋게 폐에 도달시킬 수 있는 것이 알려져 있다. 이 때문에 종래의 경폐투여용 흡입제는 의약품 원체(原體)를 미리 경페투여에 적합한 입자직경으로 하기 위해 스프레이드라이법이나 제트밀법 등으로 미립자를 조제하고, 또는 다시 가공처리를 하며, 이것을 흡입디바이스에 충전하여 제공된다.
구체적인 종래기술은 예를들면 건조분말흡입제로서 (1)약물미립자만으로 이루어지는 분말상 조성물을 적당한 용기에 충전하여 이루어지는 제제, (2)약물미립자끼리가 부드럽게 입자화되어 비교적 큰 입경을 형성해서 이루어지는 분말상 조성물을 적당한 용기에 충전하여 이루어지는 제제 및 (3)약물미립자와 해당 약물미립자보다 입경이 큰 부형제 입자(유당 등)가 균일하게 혼합된 혼합입자로 이루어지는 분말상 조성물을 적당한 용기에 충전하여 이루어지는 제제라고 하는 3종류의 것이 알려져 있다(예를 들면 일본특허공개 평11-171760호 공보 등 참조). 해당 문헌에는 이들 건조분말흡입제를 기도내에 투여하면 (1)은 조성물 속의 해당 약물미립자가 기관이나 기관지 등의 하부기도에 도달하여 침착하고, (2)는 입자화된 약물이 기도내를 비행 중에 미립자에 해리되며, 생성한 약물미립자가 기관이나 기관지 등의 하부기도에 도달하여 침착하고, (3)은 부형제가 구강내, 인두 또는 후두에 침착하고, 약물미립자만이 기관이나 기관지 등의 하부기도에 도달하여 침착한다는 거동을 나타낸 것이 기재되어 있다.
이와 같이 종래의 경폐투여용 건조분말흡입제는 미리 흡입성분을 바람직한 미립자로 제조한 후, 또는 상기 미립자를 어떠한 방법으로 가공한 것을 흡입디바이스에 충전한 것을 이용하여 경페투여되고 있다.
일반적으로 저분자약물은 미립자화하기 위해 스프레이드라이법(예를 들면 일본특허공개 평11-171760호 공보 등)이나 제트밀법(예를 들면 일본특허공개2001-151673호 공보 등) 등이 이용되고 있다. 여기에서 이용되는 제트밀법은 1000L/min 이상의 공기유량이고, 또한 음속 이상의 공기속도에 의하여 발생하는 공기충격을 저분자약물에 주어서 해당 약물을 미립자화하는 방법이며, 낮은 공기충격으로 약물을 미립자화하는 방법에 대해서는 알려져 있지 않다.
한편 펩티드나 단백질 등의 고분자약물에 관해서는, 예를 들면 첨가제를 포함하는 의약원액의 스프레이용액을 스프레이드라이법에 의하여 원스텝으로 평균입자직경 5미크론 이하의 미립자로 하고, 이것을 흡입디바이스에 충전하는 방법(스프레이드라이법; 예를 들면 WO95/31479 등), 펩티드나 단백질을 첨가제와 함께 동결건조하고, 이어서 해당 동결건조물을 제트밀 등으로 미립자화하여 이것을 흡입디바이스에 충전하는 방법이 알려져있다(동결건조-제트밀법; 예를 들면 WO91/16038 등).
그러나 상기에 나타낸 스프레이드라이법이나 제트밀법으로 조제되는 종래의 경폐투여용 건조분말흡입제는 특히 펩티드나 단백질 등의 고분자약물에는 반드시 이상적인 제제는 아니다. 예를 들면 WO95/31479에 스프레이드라이공정 중에 인터페론이 약 25% 비활성화하는 것이 기재되어 있는 바와 같이, 스프레이드라이법에 의하면 제조공정에서 단백질 등이 비활성화하고, 약물활성이 저하하는 것이 예상된다. 또한 고분자약물에 대해서도 저분자약물과 마찬가지로 낮은 공기충격으로 미립자화하는 방법은 알려져 있지 않다.
또한 스프레이드라이법이나 동결건조-제트밀법은 조제한 미분말을 스프레이드라이장치 또는 제트밀장치로부터 회수하여 용기에 작게 나누어서 충전한다는 조작이 필요하다. 이 때문에 이러한 조작에 동반하여 회수나 충전로스에 의한 조제수율의 저하 및 그에 동반하는 원가비용의 상승 및 제제로의 협잡물(挾雜物)의 혼입 등이라는 문제가 불가피적으로 발생하게된다. 또한 일반적으로 분말을 미량으로 정밀도 좋게 작게 나누어서 충전하는 것은 곤란하다. 따라서 이러한 분말상에서의 미량으로 작게 나누어 충전하는 것이 필수인 스프레이드라이법이나 동결건조-제트밀법에 의하면 필연적으로 고정밀도의 미량분말충전법의 확립이 필요하게 된다. 사실 예를 들면 미국 특허공보 제 5, 826, 633호 공보에는 미분말을 분말충전하는 시스템, 장치 및 방법에 대하여 상세한 내용이 기재되어 있다.
도1은 제1실시예로서, 본 발명의 건조분말흡입디바이스(분사형 1)를 나타낸 단면도. 또한 도면 중 화살표는 외부에어의 흐름을 나타낸 것(이하 도2 및 3에 있어서 같음).
또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 1. 용기, 1a: 마개, 2. 동결건조조성물, 3. 공기분사유로, 4. 배출유로, 5. 니들부, 6. 흡입구, 7. 흡기부재, 8. 통상 안전커버, 9. 공기압송수단, 10. 주름체, 11. 흡입밸브, 12. 흡입구, 13. 토출밸브, 14. 토출구, 15. 접속구(이하 도2∼11에 있어서 같음).
도2는 제2실시예로서, 본 발명의 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 1)를 나타낸 단면도. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 16. 흡인유로, 17. 공기도입유로, 18. 흡입구, 19. 흡기부재(이하 도3에 있어서 같음).
도3은 제3실시예로서, 본 발명의 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 2)를 나타낸 단면도.
도4는 제4실시예로서, 본 발명의 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 3)를 나타낸 사시도. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 21. 하우징, 22. 홀더부, 27. 덮개, 28. 창, 32. 마우스피스, 32a. 마우스피스의 캡, 39. 연결체(이하 도5∼13에 있어서 같음).
도5는 상기 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 3)의 단면도. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 20. 수용실, 21A. 힌지, 23. 가이드부, 24. 홀더작동부, 26. 하우징본체, 29. 도입구, 30. 체크밸브, 31. 흡인구, 33. 격벽부, 35. 꺼냄체, 36. 레버, 37. 기구부, 39. 연결체, 40. 힌지, 41. 힌지(이하 도6∼13에 있어서 같음).
도6의 (a)는 상기 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 3)의 부분단면도, (b)는 동 건조분말흡입디바이스의 니들부의 측면도. 또한 각 부호의 의미는 하기와 같다: 16a. 흡인유로(16)의 선단구, 17a. 공기도입유로(17)의 선단구, 34. 둘레벽부, 42. 제 2 도입로, 42a. 격벽부(33)의 도입홈, 42b. 둘레벽부(34)의 도입홈, 43. 틈, 44. 제 2 도입로(42)의 일단, 45. 제 2 도입로(42)의 타단, 46. 통기구멍, 47. 벽(이하 도7∼13에 있어서 같음).
도7 내지 도10은 상기 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 3)의 동작을 설명하는 단면도. 부호 25는 출입구를 나타낸 것이다.
도11은 본 발명의 다른 실시예인 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 4)의 사시도. 부호 48은 조작체를 나타낸 것이다.
도12는 본 발명의 그 밖의 실시예의 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 5)의 사시도. 부호 49는 조작체를 나타낸 것이다.
도13은 본 발명의 그 밖의 실시예의 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 5)의 사시도. 부호 49는 조작체를 나타낸 것이다.
본 발명은 상기 종래의 경폐투여용 건조분말미흡입제에 관한 여러 가지 문제를 해결하는 것을 목적으로 하는 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 용기내에 수용된 동결건조조성물을 해당 용기내에서 경폐투여에 적합한 입자직경으로 미립자화하고, 그대로 흡입에 의한 경폐투여에 사용할 수 있는 신규의 조제시스템 및 투여시스템을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 밤낮으로 연구를 거듭하고 있던 바, 유효성분으로서 약리활성물질을 용기에 액충전하여 동결건조법에 의해 조제한 비분말상태의 동결건조조성물이 생각지도 않게 비교적 낮은 공기충격으로 해당 용기내에 수납된 상태로 미립자화할 수 있는 것을 발견했다. 이러한 발견에 의거하여 본 발명자들은 더욱 연구를 거듭함으로써 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을, 해당 조성물에 소정의 공기충격을 주도록 용기내에 소정의 속도와 유량으로 공기를 도입하는 수단과 미립자(微粒子)화된 분말조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스와 조합하여 이용함으로써 사용자가 사용시(특히 흡입시)에, 간단하게 동결건조된 비분말제제를 경폐투여에 적합한 미립자상태로 조제할 수 있으며, 이에의해 해당 미립자를 그대로 흡입복용함으로써 경폐투여가 가능한 것을 발견했다. 또한 본 발명자들은 용기에 액충전하는 약리활성물질함유조성액은 배합성분, 특히 유효성분인 약리활성물질이 용매에 청명하게 용해 또는 청명하게 혼합해 있는 경우에 한정되지 않고, 용매에 용해하지 않거나, 또는 모두 용해할 수 없는 상태(비용해상태)로 존재하고 있는 경우라도 소정의 공기충격에 의하여 경폐투여에 적합한, 미립자화 가능한 동결건조조성물로서 조제할 수 있는 것을 발견했다. 그리고 본 발명자들은 해당 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 따르면, 상기한 종래의 경폐투여용 건조분말흡입제에 관한 문제를 모두 해결할 수 있는 것을 확인했다.
즉 상기 본 발명의 경폐투여시스템에 따르면, 별도장치로 미립자화한 후에 용기에 작게 나누어서 충전할 필요가 없기 때문에 컨태머네이션(contamination)의 문제 없이 경폐투여에 이용할 수 있다. 또한 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 따르면, 약효성분인 단백질이나 펩티드 등이 스프레이드라이법 등과 같이 제조공정에서 고온이 가해지는 일이 없기 때문에 고온노출에 의한 약리활성의 저하가 문제로 되지 않는다. 이것은 고가의 약물인 펩티드나 단백질 등의 약리활성물질에 대하여 제제제조비용이 저하할 수 있는 것, 즉 본 발명의 경폐투여시스템이 경제적에 있어서도 유용한 것을 의미한다. 또한 본 발명의 경페투여용 건조분말흡입시스템에 따르면, 매우 높은 유효입자비율(폐로의 약제의 도달량: Fine Particle Fraction, Respirable Fraction)이 얻어져서 약물을 효율 좋게 폐에 도달하는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은, 유효성분을 포함하는 비용해상태의 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지는 비분말의 케이크형태의 동결건조조성물을 경폐투여용의 제제로서 이용하는 것을 특징으로 한다. 이러한 조제된 케이크형태의 동결건조조성물을 건조분말흡입용 디바이스에 적용하여 이루어지는 본 발명의 건조분말흡입시스템에 따르면, 종래의 건조분말흡입제에서 채용되는 예를 들면 제트밀법이나 드라이스프레이법에 따라서 미리 경폐투여에 적합한 크기로 미립자화하여 이루어지는 분말상의 제제를 본 발명의 건조분말흡입용 디바이스에 적용한 경우에 비하여 두드러지게 높은 유효입자비율을 얻을 수 있다. 이러한 것에서 본 발명의 건조분말흡입시스템은 고성능의 경폐투여시스템으로서 위치지울 수 있다.
본 발명은 이러한 지견에 의거하여 개발된 것으로, 하기의 형태를 포함하는 것이다.
항 1. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 특성을 갖는 경폐투여용의 동결건조조성물.
항 2. 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 항 1에 기재된 동결건조조성물.
항 3. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는
특성을 갖는 동결건조조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 도입하고,
그에 따라서 상기 동결건조조성물을 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자로 하는 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
항 4. 동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약품을 포함하는 것인 항 3에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
항 5. 디바이스로서,
(A) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,
(B) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
흡인유로(吸引流路)를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 부압 즉, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,
(A) 또는 (B)에 기재된 건조분말흡입디바이스를 이용하여 동결건조조성물을 미립자화하는 것을 특징으로 하는 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
항 6. (1) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고,
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는
특성을 갖는 동결건조조성물을 수용한 용기와,
(2) 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합하여 이용되는 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
항 7. 흡입시에 상기 용기와 상기 디바이스가 조합되어 이용되는 항 6에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
항 8. 동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인 항 6에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
항 9. 디바이스로서,
(A) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 사용자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스, 또는
(B) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,
를 이용하는 항 6에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
항 10. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는
특성을 갖는 동결건조조성물에, 사용시에 상기 공기충격을 줌으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상이 되도록 미립자화하고, 해당 미립자화된 분말을 사용자에게 흡입에 의해 투여시키는 것을 포함하는 경폐투여방법.
항 11. 동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 항 10에 기재된 경폐투여방법.
항 12. 동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 항 10에 기재된 경폐투여방법.
항 13. 디바이스로서,
(A) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 사용자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,
(B) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,
(A) 또는 (B)에 기재된 건조분말흡입디바이스를 이용하는 항 11에 기재된 경폐투여방법.
항 14. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는
특성을 갖는 동결건조조성물을 상기 평균입자직경 또는 유효입자비율을 갖는 미립자로 분말화하여 이용하는 동결건조조성물의 흡입에 의한 경폐투여로의 사용.
항 15. 동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 항 14에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
항 16. 동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인 항 14에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
항 17. 흡입에 의한 경폐투여용의 건조분말제제의 제조를 위해
(ⅰ) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,
(ⅱ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅲ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅳ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는
특성을 갖고, 사용시에 상기 평균입자직경 또는 상기 유효입자비율이 되도록 미립자화하여 이용되는 동결건조조성물을 사용.
항 18. 동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인 항 17에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
항 19. 동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 항 17에 기재된 경폐투여용의 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
항 20. 경폐투여용 건조분말제제를 조제하기 위해
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는
특성을 갖고, 사용시에 상기 평균입자직경 또는 상기 유효입자비율이 되도록 미립자화하여 이용되는 동결건조조성물을 제조하기 위해 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액의 사용.
항 21. 동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인 항 20에 기재된 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액의 사용.
항 22. 동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 항 20에 기재된 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액의 사용.
(1) 동결건조조성물
본 발명의 동결건조조성물은 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 용기에 액충전하고, 그대로 동결건조함으로써 비분말의 건조상태로 조제되어 이루어지는 조성물이다. 바람직하게는, 1회 또는 수회 투여의 유효량, 특히 바람직하게는, 1회 투여분의 유효량의 유효성분을 포함하는 비용해상태의 조성액을 동결건조하여 조제되는 동결건조조성물이다.
본 발명의 동결건조조성물은 동결건조처리에 의하여 얻어지는 비분말조성물의 붕괴지수가 0.05 이상이 되도록 상기 조성액의 조성(유효성분 및 해당 유효성분과 병용하는 캐리어의 종류 및 그 양)을 선택하여 조제함으로써 용기내에 도입(유입)된 공기의 충격(공기충격, 분사압)에 의해 순간 또는 신속하게 경폐투여에 적합한 입자직경까지 미립자화할 수 있다.
여기에서 본 발명에서 말하는 붕괴지수는 동결건조조성물에 대하여 하기의 방법에 의해 측정함으로써 얻을 수 있는 해당 동결건조조성물 고유의 값이다.
<붕괴지수>
동체직경 Ø18㎜ 또는 동체직경 Ø23㎜의 용기에 대상으로 하는 동결건조조성물을 구성할 목적의 성분을 함유하는 조성액을 0.2∼0.5㎖의 범위에서 액충전하고, 그것을 동결건조한다. 이어서 얻어진 비분말상의 동결건조조성물에 n-헥산을 용기의 벽을 통하여 1.0㎖를 적하(滴下)한다. 이것을 3000rpm에서 약 10초간 교반시킨 혼합액을 광로길이 1㎜, 광로폭 10㎜의 UV셀에 투입하고, 신속히 분광광도계를 이용하여 측정파장 500㎚로 탁도(濁度)를 측정한다. 얻어진 탁도를 동결건조조성물을 구성하는 성분의 총량(중량)으로 나누고, 얻어진 값을 붕괴지수라고 정의한다.
여기에서 본 발명의 동결건조조성물이 구비하는 붕괴지수의 하한값은 상기의 0.05, 바람직하게는 0.08, 보다 바람직하게는 0.09, 더욱 바람직하게는 0. 1, 더한층 바람직하게는 0.11, 더욱 더 바람직하게는 0.12, 특히 바람직하게는 0. 13을 들 수 있다.
또한 본 발명의 동결건조조성물이 구비하는 붕괴지수의 상한값으로서는 특별히 제한되지 않지만, 1. 5, 바람직하게는 1, 보다 바람직하게는 0. 9, 더욱 바람직하게는 0. 8, 더한층 바람직하게는 0. 7, 특히 바람직하게는 0. 6, 특히 보다 바람직하게는 0. 5를 들 수 있다. 가장 적합하게는 본 발명의 동결건조조성물은 0.05 이상인 것을 한도로 하여 상기에서 임의로 선택되는 하한값과 상한값으로 구성되는 범위내에 있는 붕괴지수를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들면 붕괴지수의 범위로서 구체적으로는, 0.05∼1. 5, 0.08∼1. 5, 0.09∼1, 0. 1∼0.9, 0.10∼0.8, 0.1∼0. 7, 0.1∼0.6, 0.1∼0.5를 예시할 수 있다.
본 발명의 동결건조조성물은 동결건조에 의하여 비분말의 케이크형태로 조제된다. 본 발명에 있어서 비분말상의 동결건조조성물이란, 유효성분을 함유하는 조성액을 동결건조하여 얻어지는 건조고체이며, 일반적으로 동결건조케이크라 불리우는 것을 의미한다. 다만 동결건조공정 또는 그 후의 핸들링으로 케이크에 금이 가거나 수개의 큰 덩어리로 되거나, 일부가 파손하여 분말상으로 된 것도 본 발명의 효과를 손상하지 않는 것을 한도로 하여 본 발명이 대상으로 하는 비분말상의 동결건조조성물, 즉 비분말의 케이크형태를 갖는 동결건조조성물에 포함된다.
본 발명의 동결건조조성물은 상기와 같이 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되는 것이고, 0.05 이상의 붕괴지수와 비분말의 케이크형태를 구비하고 있으며, 또한 상기 붕괴지수로 표현되는 해당 동결건조조성물의 고유의 성질에 의거하여 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17m/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것을 특징으로 하는 것이다.
바람직한 동결건조조성물은 상기 공기충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하, 또는 유효입자비율이 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상, 특히 바람직하게는 35% 이상의 미립자가 되는 것을 들 수 있다.
또한 동결건조조성물에 주는 공기충격은 1m/sec 이상의 공기속도 및 17㎖/sec 이상의 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 충격이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 상기의 공기충격으로서는, 1m/sec 이상, 바람직하게는 2m/sec 이상, 보다 바람직하게는 5m/sec 이상, 더욱 더 바람직하게는 10m/sec 이상의 공기속도에 의하여 발생되는 충격을 예시할 수 있다. 여기에서 공기속도의 상한으로서는 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 300m/sec, 바람직하게는 250m/sec, 보다 바람직하게는 200m/sec, 더욱 더 바람직하게는 150m/sec를 들 수 있다. 또한 공기속도는 상기에서 임의로 선택되는 하한과 상한으로 구성되는 범위내이면 특별히 제한되지 않는데, 구체적으로는 1∼300m/sec, 1∼250m/sec, 2∼250m/sec, 1∼250m/sec, 5∼200m/sec, 10∼200m/sec, 10∼150m/sec의 범위를 들 수 있다.
또한 상기 공기충격은 일반적으로 17㎖/sec 이상, 바람직하게는 20㎖/sec 이상, 보다 바람직하게는 25㎖/sec 이상의 공기유량에 의하여 발생하는 충격을 예시할 수 있다. 여기에서 공기유량의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 900L/min, 바람직하게는 15L/sec, 보다 바람직하게는 10L/sec, 더욱 바람직하게는 5L/sec, 더욱 더 바람직하게는 4L/sec, 특히 바람직하게는 3L/sec이다. 구체적으로는, 공기유량은 상기에서 임의로 선택되는 하한과 상한으로 구성되는 범위내이면 좋고, 특별히 제한되지 않지만, 이러한 범위로서는 예를 들면 17㎖/sec∼15L/sec, 20㎖/sec∼10L/sec, 20㎖/sec∼5L/sec, 20㎖/sec∼4L/sec, 20㎖/sec∼3L/sec, 25㎖/sec∼3L/sec를 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 유효성분은 원칙적으로 경폐투여용 건조분말흡입제의 성분으로서 사용할 수 있는 약리학적으로 어떠한 활성을 갖는 물질(약리활성물질: 이하 단순히 약물이라고도 한다)이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 저분자약물 및 고분자약물을 들 수 있다. 또한 고분자약물에는 효소, 호르몬 및 항체 등의 단백질류(펩티드 및 폴리펩티드를 포함한다) 및 DNA(유전자, cDNA를 포함한다)나 RNA 등의 핵산이라는 생리활성성분이 포함된다.
또한 약물의 대상질환은 경우에 따라 전신요법과 국소요법의 2가지가 있다.
저분자약물은 예를 들면 히드로콜티존, 프레드니조론, 트리암시노론, 덱사메타존, 베타메타존, 베크로메타존, 플루티카존, 모메타존, 부데소니드, 살부타몰, 살메테롤, 프로카테롤, 염산부프레놀핀, 아포몰핀, 탁솔 및 토브라마이신 등의 항생물질 등을 들 수 있다.
고분자약물(단백질류나 핵산 등의 생리활성성분)은 예를 들면 인터페론(α, β, γ), 인터로이킨(Interleukin)(예를 들면 인터로이킨-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 등), 항인터로이킨-1α항체, 인터로이킨-1수용체, 인터로이킨수용체안타고니스트, 인터로이킨-4수용체, 항인터로이킨-2항체, 항인터로이킨-6수용항체, 인터로이킨-4안타고니스트, 인터로이킨-6안타고니스트, 항인터로이킨-8항체, 케모카인수용체안타고니스트, 항인터로이킨-7수용체, 항인터로이킨-7항체, 항인터로이킨-5항체, 인터로이킨-5수용체, 항인터로이킨-9항체, 인터로이킨-9수용체, 항인터로이킨-10항체, 인터로이킨-10수용체, 항인터로이킨-14항체, 인터로이킨-14수용체, 항인터로이킨-15항체, 인터로이킨-15수용체, 인터로이킨-18수용체, 항인터로이킨-18항체, 에리트로포에틴(EPO), 에리트로포에틴유도체, 과립구콜로니자극인자(G-CSF), 과립구매크로퍼지ㆍ콜로니자극인자(GM-CSF), 매크로퍼지ㆍ콜로니자극인자(M-CSF), 칼시토닌, 인슐린, 인슐린유도체(LisPro, NovoRapid, HOE901, NN-304 등), 인슐리노트로핀, 인슐린형 성장인자, 글루카곤, 소마토스타틴 또는 그 아날로그, 바소프레신 또는 그 아날로그, 아밀린, 인간성장호르몬, 황체형성호르몬방출호르몬, 난포자극호르몬, 성장호르몬방출인자, 부갑상선호르몬, 혈관내피세포성장인자, 혈소판유래증식인자, 케라티노사이트성장인자, 상피세포성장인자, 섬유아세포성장인자, 뇌유래신경영양인자, 모양체신경영양인자, 종양괴사인자(TNF), TNF수용체, TNF저해제, 트랜스포밍성장인자(TGF), 간세포성장인자(HGF), 신경성장인자(NGF), 혈액간세포성장인자, 혈소판증식인자, 나트륨이뇨펩티드, 혈액응고인자, 혈액간세포성장인자(S-CSF), FLT3 리간드, 항혈소판응집저해모노클론항체, 티슈ㆍ플라스미노겐ㆍ액티베이터 또는 그 유도체, 슈퍼옥사이드ㆍ디스뮤타제, 안티센스의약, 면역억제제(예를 들면 시클로스포린, 타크롤리무스스수화물 등), 암억제유전자 p53, 낭포성 선유증막관통형 조절단백(CFTR)유전자, RNA interferance(RNAi), Bridged Nucleic Acid(BNA), α-1안티트립신, 트롬보포이에틴(TPO), 메타스타틴, 데옥실리보뉴클레아제(Dnase), 프로락틴, 옥시토신, 사일로토핀방출호르몬(TRH), 살균성/투과성 증가단백질(BPI) 및 인플루엔자백신, 에이즈와진, 로타바이러스백신, 말라리아백신 및 Mtb72f 등의 결핵백신 등의 백신제제 등을 들 수 있다.
이들 유효성분은 1종류 단독으로, 또는 2종류 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한 상기 각종 펩티드류에는 천연형 폴리펩티드, 유전자교체형 폴리펩티드, 화학합성에 의한 폴리펩티드 등도 포함된다.
또한 이들 유효성분은 그 자체 단독으로 또는 염의 상태에서 이용해도 좋고, 또한 임의의 홀딩체에 홀딩된 형태로 이용할 수 있다. 이러한 홀딩체로서는, 유효성분(예를 들면 단백질류나 핵산 등의 고분자약물, 합성저분자약물을 포함한다)을 임의의 부착/존재형태(흡착, 내포, 포접, 이온결합 등)로 홀딩할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 지질막구조체, 마이크로캡슐, 시클로덱스트린, 덴드리머, 마이크로스페어, 나노캡슐, 나노스페어 등을 들 수 있다. 또한 여기에서 지질막구조체에는 1장막리포솜이나 다중층리포솜 등의 리포솜, O/W형 또는 W/O형의 에멀젼, 구상 미셀, 끈상 미셀, 층상 구조물 등이 포함된다.
또한 덴드리머(dendrimer)란, 일반적으로 분자의 고리가 일정한 룰에 의해 중심으로부터 바깥방향으로 3차원적으로 규칙바르게 퍼진 형태를 한 분자이다. 덴드리머는 구상(球狀) 구조를 갖고, 그 내부에 약물을 받아들이는 스페이스를 갖기 때문에 나노캡슐로서 기능할 수 있다. 덴드리머내부에 약물을 홀딩시키기 위해서는, 1) 덴드리머내부와 약물의 상호작용(소수성 상호작용, 정전상호작용 등)을 이용하거나, 또는 2) 덴드리머표면에 치밀한 셀구조를 형성시키고, 약물을 물리적으로 트랩하는 등의 방법이 알려져 있다(문헌: 가와노 겐지: Drug Delivery System, 17-6, 462-470(2002)). 또한 실시예에서 사용하는 수퍼펙트(SuperFect)는 일정한 형상의 활성형 덴드리머분자로 형성되어 있다(문헌: Tang, M.X, Redemann, C.T. and Szoka, Jr.F.C: In vitro gene delivery by degraded Polyamidoamine dendrimers. Bioconjugate Chem. 7, 703(1996)). 이들 분자는 중심으로부터 분기되고, 말단에는 플러스로 하전한 아미노기를 가지며, 핵산의 인산기(마이너스로 하전)와 상호 작용하도록 구성되어 있다. 또한 SuperFect는 DNA나 RNA가 세포에 도입하기 쉽도록 DNA나 RNA를 콤팩트한 형태로 응축하는 성질을 갖고 있다.
홀딩체로서 바람직하게는, 리포솜, 덴드리머, 레트로바이러스벡터, 아데노바이러스벡터, 아데노수반(Adeno-associated virus)바이러스벡터, 렌티바이러스, 단순허페스바이러스벡터, HVJ(Sendai virus)-리포솜(예를 들면 HVJ Envelope VECTOR KIT 등을 들 수 있다.
여기에서 지질막구조체나 덴드리머 등의 홀딩체는 외래유전자를 세포내에 도입하기 위해 종래부터 널리 이용되고 있으며, 본 발명에 있어서도 이러한 유전자도입용 리포솜이나 유전자도입용 덴드리머를 똑같이 이용할 수 있다. 또한 이들은 상업적으로 입수 가능하다.
또한 홀딩체의 입자직경(기하학적 평균입자직경: 동적 광산란법 또는 레이저회절ㆍ산란법)은 10미크론 이하이면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는 5미크론 이하이다. 예를 들면 리포솜이나 에멀젼은 통상 입자직경(기하학적 평균입자직경: 동적 광산란법 또는 레이저회절ㆍ산란법)이 50㎚에서 수㎛이며, 구상 교질입자(micelle)은 입자직경이 5∼50㎚이다.
또한 기하학적 평균입자직경의 측정방법으로서는, 일반적으로는 수십나노미터영역의 입자의 입도분포에는 동적 광산란법이 이용되고, 수십 미크론 이상의 입자의 입도분포에는 레이저회절ㆍ산란법이 이용된다. 그 중간인 수백나노미터에서 수미크론영역의 입자의 입도분포측정에는 어느 쪽의 측정방법을 이용해도 좋다.
이들 홀딩체로의 유효성분(예를 들면 유전자 등의 핵산)의 홀딩형태로서는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 지질막구조체의 경우는 지질막구조체의 막 속, 표면, 내부, 지질층 속 또는 지질층표면에 임의의 부착/존재형태로 존재하는 경우를 예시한다.
이러한 홀딩형태를 형성하는 방법으로서는, 지질막구조체 등의 홀딩체와 유효성분(유전자 등)의 혼합건조물에 수계 용매를 첨가하고, 또한 호모지나이저 등의 유화기에서 유화하거나, 또는 현탁하는 방법; 지질막구조체 등의 홀딩체를 유기용매에서 일단 용해 후 해당 용매를 증류하여 제거해서 얻어진 건조물에, 또한 유전자를 포함하는 수계 용매를 첨가하여 유화하는 방법; 수계 용매에 이미 분산한 지질막구조체 등의 홀딩체에, 또한 유효성분(유전자 등)을 포함하는 수계 용매를 첨가하는 방법 및 일단 지질막구조체 등의 홀딩체를 수계 용매에 분산한 후에 건조시킨 건조물에 유효성분(유전자 등)을 포함하는 수계 용매를 첨가하는 방법을 들 수 있다(일본특허공개 제2001-2592호 공보 참조).
또한 크기(입자직경)를 제어하고 싶은 경우에는 구멍직경이 갖추어진 멤브레인필터를 이용하여 고압력하에서 익스트루전(압출여과)을 실시하는 방법, 또는 가압형 정립기(Extruder)를 이용하는 방법(예를 들면, 일본특허공개 평6-238142호 공보 참조)을 실시할 수 있다.
본 발명의 동결건조조성물은 배합성분(상기 유효성분을 포함한다)을 비용해상태로 함유하는 조성액을 동결건조하여 조제되는것을 특징의 하나로 한다. 여기에서 비용해상태란, 배합성분이 조성액을 구성하는 용매에 청명한 상태로 용해하고 있거나, 또는 청명한 상태로 혼화하고 있거나의 어느 쪽도 아닌 상태를 의미한다. 이러한 비용해상태에는 용매 속에 고형물이 임의의 수단으로 검출 가능한 상태로 존재하고 있는 상태가 포함된다. 구체적으로는, 용매 속에 0.01㎛ 이상, 바람직하게는 0.05㎛ 이상, 보다 바람직하게는 0.1μ 이상, 더욱 바람직하게는 0.2㎛ 이상, 더한층 바람직하게는 0.5㎛ 이상의 기하학적 평균입자직경(동적 광산란법 또는 레이저회절ㆍ산란법)을 갖는 고형물의 존재를 검출할 수 있는 경우를 들 수 있다. 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것이면 이들 고형물의 기하학적 평균입자직경(동적 광산란법 또는 레이저회절ㆍ산란법)의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 통상 20㎛ 이하, 바람직하게는 15㎛ 이하, 보다 바람직하게는 10㎛를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명에서 말하는 「비용해상태」에는 용매 속에 기하학적 평균입자직경(동적 광산란법 또는 레이저회절ㆍ산란법)이 0.01∼20㎛, 0.05∼15㎛, 0.1∼15㎛, 0.2∼15㎛, 0.5∼15㎛, 0.05∼10㎛, 0.1∼10㎛, 0.2∼10㎛, 또는 0.5∼10㎛의 범위에 있는 고형물이 임의의 수단으로 검출 가능한 상태로 존재하고 있는 상태가 포함된다. 이러한 비용해상태의 구체적인 형태는 배합성분이 용매 속에 모두 용해할 수 없어서 포화 이상으로 되어 존재하는 상태 및 배합성분이 용매 속에 용해하지 않고 존재하고 있는 상태, 즉 용매에 대하여 비용해성 또는 난용해성의 유효성분이 용매 속에 현탁 또는 혼탁하고 있는 상태를 들 수 있다. 또한 비용해상태를 구체적으로 평가하는 방법으로서 시료의 탁도를 측정하는 것이 일반적인데, 입도분포측정장치에서 불용해물의 입도분포를 측정하는 방법을 이용할 수도 있다. 후자의 방법은 구체적으로는, 대상으로 하는 비용해상태의 조성액을 증류수 또는 생리식염액을 이용하여 입경측정에 적합한 농도로 희석한 후 셀에 넣어서 충분히 교반하며, 얻어진 희석액 속에 존재하는 입자의 입자직경을 입도분포측정장치에서 측정함으로써 실시할 수 있다.
또한 여기에서 배합성분이 비용해상태란, 유효성분이나 후술하는 캐리어 그 자체가 용매에 비용해상태에 있는 경우만이 아니라, 예를 들면 상기 리포솜, 마이크로캡슐, 시클로덱스트린, 덴드리머 등의 홀딩체에 홀딩된 유효성분이 해당 홀딩체에 홀딩된 상태에서 용매에 용해상태에 있는데, 리포솜 등의 홀딩체가 비용해상태인 경우도 포함하는 의미에서 이용된다. 또한 배합성분이 비용해상태에 있는 한에 있어서, 해당 비용해상태의 배합성분이 유효성분이거나, 또한유효성분과 함께 조성액에 배합되는 홀딩체, 또는 다른 임의성분(후술)이거나의 차이는 특별히 제한되지 않는다.
또한 여기에서 배합성분과 함께 조성액을 구성하는 용매로서는 특별히 제한되지 않지만, 물, 생리식염액 등의 등장액, 배양지, 또는 완충액 등을 들 수 있다. 또한해당 용매 속에는 최종조제물(경폐투여용 동결건조조성물)이 인체에 악영향을 주지 않는 것을 한도로 하여 유기용매가 포함되어 있어도 좋다. 이러한 유기용매로서 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 에틸렌글리콜 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 동결건조조성물은 최종조제물이 상기 붕괴지수를 충족하는 것이면 상기 유효성분 단독 또는 유효성분과 홀딩체로 이루어지는 것이어도 좋고, 또한 적절한 캐리어를 배합하고 있어도 좋다. 유효성분에 덧붙여서 캐리어를 이용하는 경우 사용할 수 있는 캐리어의 종류 및 그 양은 그것을 유효성분과 함께 포함하는, 비용해상태의 조성물을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖는 최종동결건조조성물을 충족하고, 본 발명의 효과(미립자화)를 달성할 수 있는 것이면 특별히 제한되는 일 없이 종래부터 동결건조에 사용되고 있는 캐리어(擔體)를 임의로, 또한 원하는 양으로 사용할 수 있다.
이러한 캐리어로서 구체적으로는, 예를 들면 바린, 로이신, 이소로이신, 페닐알라닌 등의 소수성 아미노산 또는 이들의 염, 또는 아미드; 글리신, 프롤린, 알라닌, 아르기닌, 글루타민산 등의 친수성 아미노산 또는 이들의 염, 또는 아미드; 아미노산의 유도체; 상기 아미노산을 동일 또는 달리 2 이상 갖는 디펩티드, 트리펩티드, 또는 이들의 염, 또는 아미드를 들 수 있다. 이들은 1종류 또는 2종류 이상 조합하여 이용할 수 있다. 여기에서 아미노산, 또는 펩티드의 염으로서는, 나트륨이나 칼륨 등의 알칼리금속이나 칼슘 등의 알칼리토류금속과의 염; 인산, 염산 등의 무기산이나 설폰산 등의 유기산과의 부가염 등을, 또한아미드로서는, 예를 들면 L-로이신아미드염산염을 들 수 있다. 또한 캐리어로서 α-아미노산 이외의 아미노산을 배합할 수도 있으며, 이러한 아미노산으로서는, β-알라닌, γ-아미노산염, 호모세린, 타우린 등을 예시할 수 있다.
또한 다른 캐리어로서 포도당 등의 단당류; 자당, 맥아당, 유당, 트레할로스 등의 이당류; 만니톨 등의 당알콜, 시클로덱스트린 등의 올리고당류, 덱스트란40이나 플루란 등의 다당류; 폴리에틸렌글리콜 등의 다가알콜; 카플린산나트륨 등의 지방산나트륨 등을 들 수 있다. 또한 이들 캐리어는 1종류 단독으로 배합, 2종류 이상 조합하여 배합되어도 좋다.
이 중에서도 유효성분을 효율 좋게 폐에 도달시키는 바람직한 캐리어로서 구체적으로는, 이소로이신, 바린, 로이신, 페닐알라닌 등의 소수성 아미노산, 또는 이들 염, 또는 아미드; 로이실-바린, 로이실-페닐알라닌, 페닐알라닌-이소로이신 등의 소수성 디펩티드; 및 로이실-로이실-로이신, 로이실-로이실-바린 등의 소수성 트리펩티드 등을 예시할 수 있다. 이들도 또한 1종류 단독으로 배합되어도, 2종류 이상 조합하여 배합되어도 좋다.
또한 인터페론-γ의 경우 미분말화와 제제안정성의 점에서 상기 소수성 아미노산, 또는 이들의 염, 또는 아미드, 소수성 펩티드 및 소수성 트리펩티드에 덧붙여서 염기성 아미노산, 또는 이들의 염, 또는 아미드, 염기성 디펩티드 및 염기성 트리펩티드를 조합하여 이용하는 것이 바람직하다. 여기에서 염기성 아미노산으로서는, 아르기닌, 리진, 히스티딘 및 그 염을 들 수 있다 바람직하게는 페닐알라닌과 염산아르기닌의 조합, 페닐알라닌, 로이신과 염산아르기닌의 조합이다.
동결건조조성물에 포함되는 유효성분(약물)의 함유비율은 특별히 제한되지 않지만, 함유량으로서 20㎎ 이하, 바람직하게는 10㎎ 이하, 보다 바람직하게는 5㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 2㎎ 이하, 특히 바람직하게는 1㎎ 이하를 예시할 수 있다.
또한상기 캐리어의 배합비율은 최종의 동결건조조성물이 상기 (ⅰ)∼(ⅲ)의 특성을 충족하는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 한정은 되지 않지만, 하나의 기준으로서 동결건조조성물 100중량%당 통상 0. 1∼100중량% 미만, 바람직하게는 1∼∼100중량% 미만, 보다 바람직하게는 10∼100중량% 미만, 특히 바람직하게는 20∼100중량% 미만의 범위를 예시할 수 있다.
또한 본 발명이 대상으로 하는 동결건조조성물에는 상기 (ⅰ)∼(ⅲ)의 특성을 충족하고, 본 발명의 효과를 손상하지 않는 것을 한도로 하여 상기 성분에 덧붙여서 또한 동결건조 전의 조성액 속에서의 유효성분의 안정화, 건조 후의 유효성분의 안정화, 용기로의 유효성분의 흡착방지 등을 위해 각종 첨가제를 배합해도 좋다. 예를 들면 인간혈청알부민, 무기염, 계면활성제, 완충제 등을 포함하고 있어도 좋다. 계면활성제에는 통상 의약품에 적용되는 계면활성제이면 아니온(Anion)성 계면활성제, 카티온(Cation)성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 차이를 불문하고 널리 이용할 수 있다. 가장 적합하게는, 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르(예를 들면 Tween형 계면활성제), 솔비탄트리올레이트 등의 비이온성 계면활성제를 예시할 수 있다.
또한 이러한 유효성분 및 임의성분을 포함하고 있어도 좋은 조성액을 동결건조하는 방법은 특별히 제한되지 않고, 필요시용해형의 주사제 등과 같은 일반적인 동결건조제제(동결건조조성물)의 제조에 관용적으로 이용되는 동결건조법을 이용할 수 있다. 제한은 되지 않지만, 경우에 따라서는 동결건조조건을 연구하여 급속히 동결건조하는 것도 가능하다.
본 발명의 동결건조조성물은 소정의 공기충격을 부여함으로써 경폐투여에 적합한 상태로까지 미립자화할 수 있다. 따라서 본 발명의 동결건조조성물은 경폐투여용의 분말제제를 조제하는 데 적합한, 이른바 경폐투여분말제제의 전조제물(경폐투여분말제제조제용의 동결건조조성물)로서 제공할 수 있다.
또한 본 발명의 동결건조조성물에는 하기에 언급하는 구체적 형태물이 포함된다.
101. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 특성을 갖는 경폐투여용의 동결건조조성물.
102. 붕괴지수가 0.05∼1.5인 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
103. 적어도 2m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
104. 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
105. 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 20㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
106. 적어도 1m/sec의 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
107. 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 5미크론 이하 또는 유효입자비율이 20% 이상의 미립자가 되는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
108. 유효성분으로서 저분자약물을 포함하는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
109. 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물을 포함하는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
110. 유효성분으로서 핵산을 홀딩체에 홀딩한 형태로 갖는 상기 109 사항에 기재된 동결건조조성물.
111. 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 상기 108 사항에 기재된 동결건조조성물.
112. 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 상기 109 사항에 기재된 동결건조조성물.
113. 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류를 함유하는 상기 111 사항에 기재된 동결건조조성물.
114. 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 112 사항에 기재된 동결건조조성물.
115. 수용성 조성물인 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
116. 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 것인 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물.
117. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05∼1. 5의 범위에 있고, 그리고
(ⅲ) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 상기 101 사항에 기재된 동결건조조성물:
118. 공기속도가 1∼250m/sec인 상기 117 사항에 기재된 동결건조조성물.
119. 공기유량이 20㎖/sec∼10L/sec인 상기 117 사항에 기재된 동결건조조성물.
(2) 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법
또한 본 발명은 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 해당 용기내에서 미립자화함으로써 흡입에 의한 경폐투여에 적합한 입자직경을 구비한 건조분말제제(경폐투여용 건조분말제제)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물에 특정한 공기충격을 줌으로써 실시할 수 있다.
구체적으로 본 발명의 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법은 상기 (1)에 있어서 상세히 서술하는 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되는 0.05 이상의 붕괴지수를 갖는 본 발명의 비분말상의 동결건조조성물에 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 줌으로써 실시할 수 있으며, 이에 따라 해당 비분말상의 동결건조조성물을 평균입자직경이 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하, 또는 유효입자비율(Fine Particle Fraction)이 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상, 특히 바람직하게는 35% 이상의 미립자형태를 갖는 건조분말제제로 조제할 수 있다.
또한 본 발명에 있어서 미립자의 평균입자직경이란, 흡입제에 관한 당업계에 있어서 통상 채용되는 평균입자직경을 의미하는 것으로, 구체적으로는 기하학적인 입자직경은 아니고, 공기역학적인 평균입자직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 나타낸 것이다. 해당 공기역학적 평균입자직경은 관용방법에 의하여 구할 수 있다. 구체적으로는, 공기역학적 평균입자직경은 예를 들면 인공폐모델인 에어로브리더를 장착한 건식 입도분포계(Amherst Process Instrument, Inc사제, USA,), 트윈임핀저(G.W. Hallworth and D.G. Westmoreland: J.Pharm, Pharmacol., 39, 966-972(1987), 미국특허공보 제6153224호), 멀티스테이지리키드임핀저, 마플밀러임팩터, 앤더슨캐스캐이드임팩터 등을 이용하여 측정할 수 있다. 또한B. Olsson들은 공기역학적 평균입자직경이 5㎛ 이하의 입자의 비율이 증가함에 따라서 폐로의 전달이 증가되는 것이 보고되고 있다(B. Olsson et al: Respiratory Drug Delivery V, 273-281(1996)). 이와 같은 폐에 딜리버리할 수 있는 양을 추정하는 방법으로서는, 트윈임핀저, 멀티스테이지리키드임핀저, 마플밀러임팩터, 앤더슨캐스캐이드임펙터 등으로 측정되는 유효입자비율(Fine Particle Fraction)이나 Fine Particle Does 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조방법은 가장 적합하게는, 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 용기에 수용하고, 해당 상태로 동결건조함으로써 비분말의 동결건조조성물을 생성하고, 이어서 해당 동결건조조성물에 상기의 공기충격을, 해당 조성물을 수용한 용기내에 공기를 부여하는 것으로 실시할 수 있다. 이 경우 동결건조처리와 분말제제화처리를 동일한 용기를 이용하여 실시할 수 있기 때문에 작은분배에 의한 로스나 컨태머네이션이라는 문제가 발생하지 않는다.
상기 동결건조조성물에 상기 공기충격을 주는 수단으로서는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 하기 (3)에서 설명하는 건조분말흡입디바이스를 들 수 있다.
본 발명의 경폐투여용건조분말제제의 제조방법은, 경폐투여용 건조분말제제를 사용하는 환자가 스스로 사용시(흡입시)에 용기에 수용된 동결건조조성물을 경폐투여에 적합한 입자직경의 분말제제로 조제할 수 있는 점도 하나의 특징으로 한다.
또한 본 발명의 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법에는 하기에 언급하는 구체적 형태물이 포함된다:
201. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
동결건조조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 도입하고,
그에 따라서 상기 동결건조조성물을 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상으로 되도록 미립자화하는 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
202. 용기에 수용된 동결건조조성물이 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 것인 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
203. 조제되는 미립자의 평균입자직경이 5미크론 이하이거나, 또는 유효입자비율이 20% 이상인 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
204. 동결건조조성물의 붕괴지수가 0.05∼1.5의 범위에 있는 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
205. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물을 포함하는 것인 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
206. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물을 포함하는 것인 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
207. 동결건조조성물이 유효성분으로서 핵산을 홀딩체에 홀딩한 상태로 포함하는 것인 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
208. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 205 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
209. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 206 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
210. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류를 함유하는 것인 상기 208 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
211. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 209 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
212. 동결건조조성물이 수용성 조성물인 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
213. 용량이 0.2∼50㎖의 용기내에서 동결건조조성물을 미립자화하는 방법인 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
214. 용기내의 동결건조조성물에 적어도 2m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 줄 수 있는 수단을 갖는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 동결건조조성물을 수용한 용기에 도입함으로써 실시하는 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
215. 용기내의 동결건조조성물에 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 줄 수 있는 수단을 갖는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 동결건조조성물을 수용한 용기에 도입함으로써 실시하는 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
216. 용기내의 동결건조조성물에 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도 20㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 줄 수 있는 수단을 갖는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 동결건조조성물을 수용한 용기에 도입함으로써 실시하는 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
217. 용기내의 동결건조조성물에 적어도1m/sec의 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 줄 수 있는 수단을 갖는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 동결건조조성물을 수용한 용기에 도입함으로써 실시하는 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
218. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 301 또는 302사항의 건조분말흡입디바이스를 이용하여 동결건조조성물을 미립자화하는 것을 특징으로 하는 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
219. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 309 사항의 건조분말흡입디바이스를 이용하여 동결건조조성물을 미립자화하는 것을 특징으로 하는 상기 218 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
220. (1) 건조분말흡입디바이스의 (3)장에 기재되는 301 사항의 건조분말흡입디바이스를 이용하여 동결건조조성물을 미립자화하는 건조분말제제의 제조방법이며, 해당 디바이스를 이용하여 용기내로의 1회당의 공기의 분사량이 5∼100㎖인 상기 218 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
221. 건조분말흡입디바이스의 (3)장에 기재되는 302 사항의 건조분말흡입디바이스를 이용하여 동결건조조성물을 미립자화하는 건조분말제제의 제조방법이며, 해당 디바이스를 이용한 흡입구에서의 공기유량이 5∼300L/min인 상기 218 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
222. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05∼1. 5의 범위의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
동결건조조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 도입하고,
그에 따라서 상기 동결건조조성물을 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자로 하는 것을 포함하는 상기 201 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
223. 용기에 수용된 동결건조조성물이 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 것인 상기 222 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
224. 공기속도가 1∼250m/sec인 상기 222 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
225. 공기유량이 20㎖/sec∼10L/sec인 상기 222 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
(3) 건조분말흡입디바이스
상기 본 발명의 경폐투여용 건조분말제제의 제조시에 가장 적합하게 이용되는 건조분말흡입디바이스는 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조제제(동결건조조성물)를 해당 용기내에서 미립자화할 뿐만 아니라, 해당 미립자화한 건조분말제제를 사용자가 흡입복용하는 것에도 이용할 수 있는 디바이스이다.
상기 디바이스는 ① 비분말상의 동결건조조성물에, 그것을 미립자화할 수 있을 정도의 공기충격을 줄 수 있는 수단 및 ② 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 사용자에게 흡입투여할 수 있는 수단을 구비함으로써 동결건조조성물의 미립자화와 사용자로의 흡입투여의 양쪽을 실시 가능하게 하는 것이다. 또한 상기 ①의 수단은 동결건조조성물을 수용한 용기내에 상기 공기충격을 구비한 공기를 도입하는 수단이라고 할 수도 있다. 또한 ②는 용기내에서 미립자화된 분말제제를 용기로부터 배출하는 수단이라고 할 수도 있다. 본 발명에 있어서는, 이러한 수단을 구비하는 것이면 종래 공지의 것, 또한 장래 개발되는 것의 어느 쪽의 디바이스도 사용할 수 있다.
①의 수단은 구체적으로는, 용기에 수용된 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 공기를 해당 용기에 도입하는 수단에 의하여 실현할 수 있다. 또한 ①의 수단에는 용기내의 동결건조조성물에 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기충격을 줄 수 있는 수단일 수도 있다. ②의 수단에 의하여, 또는 해당 수단을 통하여 경폐투여에 적합한 형태로 조제된 건조분말제제를 환자 등의 사용자에게 흡입투여할 수 있다. 또한 ②의 수단에는 다시 조성물이 미립자화 또는 분산되는, 예를 들면 방이나 유로가 설치되어도 좋다.
해당 건조분말흡입디바이스에는 하기 (a)에 언급하는 분사형의 건조분말흡입디바이스와, (b)에 언급하는 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스가 포함된다.
(a) 분사형 디바이스: Active powder inhaler
(a-1) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 흡입에 이용되는 디바이스이며,
공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단, 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로로부터 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출하도록 구성한 것을 특징으로 하는 건조분말흡입디바이스.
(a-2) 상기 공기압송수단은 수동식이며, 흡입밸브부착 흡입구와 토출밸브부착 토출구를 갖는 주름체를 구비하고, 흡입밸브를 닫은 상태에서 해당 주름체를 좁혀서 토출밸브를 개방함으로써 토출구에 연통한 니들부의 공기분사유로를 통하여 상기 주름체내의 공기를 용기내에 압송하고, 상기 토출밸브를 닫고, 흡입밸브를 연 상태에서 탄성복원력에 의하여 상기 주름체를 신장시킴으로써 상기 주름체내에 공기를 도입하도록 구성된 것을 특징으로 하는 (a-1)에 기재된 건조분말흡입디바이스.
(a-3) 1개의 니들부에 상기 공기분사유로 및 상기 배출유로를 형성한 것을 특징으로 하는 상기 (a-1) 또는 (a-2)에 기재된 건조분말흡입디바이스.
(b) 자기흡입형 디바이스: Passive powder inhaler
(b-1) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 흡입에 이용되는 디바이스이며,
흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 사용자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출하도록 구성한 것을 특징으로 하는 건조분말흡입디바이스.
(b-2) 사용자의 1회의 흡입에 의하여 상기 동결건조조성물의 대부분이 미립자화해서 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 (b-1)에 기재된 건조분말흡입디바이스.
(b-3) 1개의 니들부에 상기 흡인유로 및 상기 공기도입유로를 형성한 것을 특징으로 하는 (b-1) 또는 (b-2)에 기재된 건조분말흡입디바이스.
용기내에 공기를 도입하는 수단(상기한 ①의 수단)은 상압에서 외부로부터 공기를 도입하는 수단이면 바람직하고, 제트밀 등의 압축공기를 특단으로 사용할 필요는 없다. 또한 외부로부터 공기를 도입하는 수단은 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 상기한 분사형의 건조분말흡입디바이스의 경우는 인위적으로 외부에어를 용기내에 분사도입하는 수단을 채용할 수 있으며, 또한 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스의 경우는 사용자의 흡입복용에 동반하는 용기내의 마이너스압화에 의하여 자연스럽게 외부에어를 용기내에 흡입도입하는 수단을 채용할 수 있다. 또한 전자 분사형의 건조분말흡입디바이스의 경우 인위적으로 외부에어를 용기내에 분사도입하는 방법은 수동이어도, 임의의 기계를 사용하여 자동적으로 실시하는 방법이어도 좋다.
본 발명에서 이용되는 건조분말흡입디바이스는 분사형 및 자기흡입형의 차이를 불문하고 상기 공기도입수단에 의하여 용기내에 도입(유입)된 외부에어(공기)의 충격(분사압)을 이용해서 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조제제를 미립자화할 수 있는 것이다.
또한 여기에서 이용되는 용기로서는, 예를 들면 동결건조에 이바지할 수 있는 것을 이용할 수 있으며, 재질, 형상 등에 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면 재질로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스틸렌 등의 폴리올레핀계를 주로 하는 플래스틱, 유리, 알루미 등을 예시할 수 있다. 또한형상으로서는, 원통상, 컵상, 삼각기둥(삼각추), 정사각형기둥(정사각형추), 육각기둥(육각추), 팔각기둥(팔각추) 등의 다각기둥(다각추)을 예시할 수 있다.
이러한 효과를 효율 좋게 얻기 위해서는 동결건조조성물을 수용하는 용기의 용량으로서 0.2∼50㎖, 바람직하게는 0.2∼25㎖, 보다 바람직하게는 1∼15㎖의 범위의 것을 사용할 수 있다. 또한용기의 동체직경(내경)으로서 Ø2∼100㎜, 바람직하게는 Ø2∼75㎜, 보다 바람직하게는 Ø2∼50㎜의 것을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 이러한 용기내에 수용하는 동결건조조성물의 양은 단위투여량(1회 투여량), 또는 수회, 구체적으로는 2∼3회 투여량의 유효성분을 포함하는 양인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 단위투여량(1회 투여량)의 유효성분을 포함하는 양이다. 또한 동결건조조성물의 구체적인 양은 동결건조조성물에 포함되는 유효성분의종류나 배합량에 따라서도 다르고, 흡입 가능한 양으로부터 적절히 선택되어 특별히 제한되지 않지만, 30㎎ 이하, 바람직하게는 20㎎ 이하, 보다 바람직하게는 10㎎ 이하, 특히 바람직하게는 5㎎ 이하이다.
또한 용기내에 도입하는 외부에어(공기)에 의해 발생하는 공기충격은 적어도 인간의 1회 또는 수회의 흡기동작에 의하여 용기내에 공기가 유입하는 공기유량이나 그에 따라서 발생하는 공기속도에 의하여 규정된다. 물론 용기의 내구성을 한도로 하여 이것을 넘는 공기유량이나 공기속도를 갖고 외부에어를 도입하는 것은 특별히 제한되지 않는다. 인간이 1회 흡입하는 공기유량은 통상 5∼300L/분, 보다 상세하게는 10∼200L/분이다. 또한 분사형의 건조분말흡입디바이스의 경우 1회의 공기의 분사량이 5∼100㎖, 바람직하게는 10∼50㎖로 되는 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 용기내부에 충전된 동결건조조성물의 표면에 적어도 1m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 공기충격이 닿도록 조정할 수 있다. 보다 바람직한 공기충격은 적어도 2m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 충격, 더욱 바람직하게는 적어도 5m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 충격, 더한층 바람직하게는 적어도 10m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 충격이다. 그리고 공기충격의 상한으로는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 300m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 충격을 들 수 있다. 이러한 상한으로서 바람직하게는 250m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 충격, 보다 바람직하게는 200m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 충격, 더한층 바람직하게는 150m/sec의 공기속도에 의하여 발생하는 충격이다.
공기충격은 상기에서 임의로 선택되는 하한과 상한으로 구성되는 범위내에 있는 공기속도를 구비한 공기에 의하여 발생하는 것이면 좋고, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 1∼300m/sec, 1∼250m/sec, 2∼250m/sec, 5∼250m/sec, 5∼200m/sec, 10∼200m/sec, 10∼150m/sec의 범위에 있는 공기속도에 의하여 발생하는 충격을 들 수 있다.
또한 여기에서 동결건조조성물에 부여되는 공기의 속도는 하기와 같이 하여 측정할 수 있다. 즉 후술하는 실시예 1에서 나타낸 분사형 건조분말흡입디바이스에서는 주름체(10)에 저장되어 있는 공기를 공기분사유로(3)로부터 강제적으로 용기내에 충전된 동결건조조성물(케이크형태의 동결건조조성물: 이하 「동결건조케이크」라고도 한다)에 도입하여 공기충격을 주고, 결과로서 발생한 미립자가 배출경로(4)로부터 배출되는 기구를 채용하고 있다. 이 경우 공기분사유로(3)를 흐르는 공기유량은 주름체(10)에 저장되어 있는 공기량을 그 공기를 용기에 보내는 시간으로 나눔으로써 산출할 수 있다. 이어서 이 공기유량을 공기분사유로(3) 등의 용기에 공기를 도입하는 유로의 단면적으로 나눔으로써 동결건조조성물(동결건조케이크)에 충격을 주는 공기속도를 산출할 수 있다.
공기속도(㎝/sec)=공기유량(㎖=㎤/sec)÷공기도입유로의 단면적(㎠)
구체적으로는, 예를 들면 공기분사유로(3)의 구멍직경 Ø1. 2㎜, 배출경로의 구멍직경 Ø1. 8㎜, 주름체(10)에 저장되어 있는 공기량이 약 20㎖로 설계한 분사형의 건조분말흡입디바이스의 경우 주름체(10)에 저장되어 잇는 약 20㎖의 공기량을 약 0. 5초에서 공기분사유로(3)로부터 강제적으로 용기내의 동결건조조성물에 도입한 경우 공기유량은 40㎖/sec로 된다. 그래서 이 값을 공기도입유로(공기분사유로)의 단면적(0.06×0.06×3. 14=0.0113㎠)으로 나누면 3540㎝/sec로 된다. 즉 공기속도는 약 35m/sec로 된다.
또한 후술되는 실시예 2, 3 및 4에서 나타낸 자기흡입형 건조분말흡입디바이스에서는 공기도입유로(17)로부터 유입한 공기가 동결건조케이크에 충격을 준 후 결과로서 발생한 미립자가 흡인유로(16)로부터 배출되는 기구를 채용하고 있기 때문에 공기도입유로(17)와 흡인유로(16)의 구멍직경이 해당 유로를 흐르는 공기유량을 규정하게 된다. 따라서 용기에 수용된 동결건조조성물에 부여되는 공기속도는 공기도입유로(17)에 흐르는 공기유량을 측정하고, 이것을 공기도입유로(17)의 노즐의 단면적으로 나눔으로써 산출할 수 있다.
공기속도(㎝/sec)=공기유량(㎖=㎤/sec)÷공기도입유로(17)의 단면적(㎠)
구체적으로는, 유럽약종(European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001, p113-115)에 기재되어 있는 장치(A(Apparatus A))(트윈임핀저(Twin Impinger): Copley사제, UK)의 슬롯부분에 용기를 포함하는 흡입디바이스를 장착시키고, Flow Meter(KOFLOC DPM-3)를 이용하여 공기도입유로(17)에 흐르는 공기유량을 측정한다.
예를 들면 공기도입유로(17)의 구멍직경을 Ø1.99㎜, 흡인유로의 구멍직경을 Ø1.99㎜로 설계한 자기흡입형 건조분말흡입디바이스에 있어서, Flow Meter(KOFLOC DPM-3)를 이용하여 측정된 공기도입유로(17)에 흐르는 공기유량이 17.7L/min, 즉 295㎖/sec이었던 경우에 공기속도는 이 값을 공기도입유로의 단면적(0.0995×0.0995×3.14=0.0311㎠)으로 나눔으로써 얻을 수 있다(9486㎝/sec, 즉 95m/sec).
또한 용기내부에 충전된 동결건조조성물에 부여되는 공기의 유량으로서는, 적어도 17㎖/sec를 들 수 있다. 공기의 유량으로서 바람직하게는 적어도 20㎖/sec, 보다 바람직하게는 적어도 25㎖/sec이다. 여기에서 공기유량의 상한으로서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 900L/min을 들 수 있다. 이러한 상한으로서 바람직하게는 15L/sec, 보다 바람직하게는 10L/sec, 더욱 바람직하게는 5L/sec, 더한층 바람직하게는 4L/sec, 특히 바람직하게는 3L/sec이다. 구체적으로는, 공기유량은 상기에서 임의로 선택되어 하한과 상한으로 구성되는 범위내에 있으면 좋고, 특별히 제한되지 않지만, 이러한 범위로서는 예를 들면 17㎖/sec∼15L/sec, 20㎖/sec∼10L/sec, 20㎖/sec∼5L/sec, 20㎖/sec∼4L/sec, 20㎖/sec∼3L/sec, 25㎖/sec∼3L/sec를 들 수 있다.
또한 본 발명에서 이용하는 건조분말흡입디바이스는 외부로부터 도입된 공기의 충격압을 높이는 수단으로서, 실시예에서 상세히 서술하는 공기도입유로 또는 공기분사유로를 구비한 니들부와 같이 용기 저부에 수용된 동결건조조성물에 접근시킨 상태에서 유로의 토출구, 바람직하게는 가는 구멍을 구비한 토출구로부터 공기를 토출시키는 수단을 구비할 수 있다. 또한 이러한 유로토출구의 구멍직경은 용기의 크기 등의 관계에서 바람직한 범위가 변동하기 때문에 특별히 제한되지 않지만, 직경 Ø0.3∼10㎜, 바람직하게는 0.5∼5㎜, 보다 바람직하게는 0.8∼5㎜, 더욱 바람직하게는 1∼4㎜의 범위일 수 있다.
이러한 용기내로의 공기도입에 의하여 용기내에 비분말상태로 수용되어 있는 동결건조조성물을 미립자화할 수 있다. 여기에서 미립자화의 정도는 경폐투여에 적합한 입자직경으로 되는 것이면 좋고, 평균입자직경으로서 10㎛ 이하, 바람직하게는 5㎛ 이하를 들 수 있다.
또한 본 발명에서 이용되는 건조분말흡입디바이스에는 하기에 열거하는 구체적 형태물이 포함된다:
300. 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 공기의 충격으로 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
301. 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 상기 300에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
302. 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 흡입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 상기 300사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
303. 상기 용기내에 1회의 공기의 분사에 의하여 상기 동결건조조성물이 미립자화해서 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 상기 301 사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
304. 상기 용기내로의 공기의 분사에 의하여 상기 동결건조조성물이 평균입자직경 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상으로 되도록 미립자화하고, 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 상기 301사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
305. 1개의 니들부에 상기 공기분사유로 및 상기 배출유로가 형성되어 이루어지는 상기 301사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
306. 피검자의 1회의 흡입에 의하여 상기 동결건조조성물이 미립자화해서 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 상기 302사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
307. 피검자의 흡입에 의하여 상기 동결건조조성물이 평균입자직경 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상으로 되도록 미립자화하고, 상기 흡입구로부터 배출되도록 구성한 것을 특징으로 하는 상기 302사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
308. 1개의 니들부에 상기 흡인유로 및 상기 공기도입유로가 형성되어 이루어지는 상기 302사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
309. 공기충격을 받음으로써 미립자화하는 비분말의 케이크형태의 동결건조조성물이 수용되고, 또한 마개로 밀봉된 용기를 홀딩하기 위한 홀더부와,
해당 용기내의 상기 동결건조조성물에 공기충격을 주고, 해당 공기충격에 의해 미립자화된 분말상의 상기 동결건조조성물을 상기 용기내로부터 흡인하기 위한 수단을 구비한 건조분말흡입디바이스이며,
상기 동결건조조성물을 상기 용기내로부터 흡인하기 위한 흡인유로 및 외부공기를 상기 용기내에 도입하기 위한 공기도입유로를 갖는 니들부와,
상기 니들부의 상기 흡인유로와 연통하는 흡인구부와,
상기 홀더부를 상기 니들부의 축선방향으로 가이드하기 위한 가이드부와,
상기 홀더부에 상기 용기가 홀딩되었을 때에 해당 용기를 상기 니들부의 니들부의 단부를 향하여 전진시켜서 용기의 마개를 상기 니들부의 단부로 찌르고, 또한 상기 니들부의 단부로부터 후퇴시켜서 용기의 마개를 상기 니들부의 단부로부터 분리하기 위한 기구부 및 해당 기구부를 조작하는 조작체를 갖고, 해당 기구부는 마개를 상기 니들부에 찌르는 데 요하는 힘보다도 작은 힘으로 상기 조작체를 조작할 수 있도록 구성되어 있는 홀더작동부와,
상기 니들부를 지지하고, 또한 상기 흡인구부와, 상기 가이드부와, 상기 홀더작동부를 설치하기 위한 하우징을 구비하고,
상기 마개를 상기 니들부에 찔러서 상기 니들부의 흡인유로 및 공기도입유로와 상기 용기내를 연통시키는 동시에, 공기도입유로의 단부에 상기 동결건조조성물을 위치시킨 상태에 있어서, 피검자의 흡기압으로 상기 흡인구부로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하고, 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 상기 용기내의 동결건조조성물에 공기충격을 주는 것을 특징으로 하는 상기 308사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
310. 상기 하우징은 통상으로 형성되고, 해당 하우징의 단부에 상기 흡인구부를 형성하며, 상기 하우징내에 상기 홀더를 통하여 상기 용기를 수용하기 위한 수납실을 형성하고, 상기 니들부의 단부가 상기 수납실을 향하도록 상기 니들부를 상기 하우징내에 설치하며, 상기 니들부의 공기도입유로와 연통하여 외부공기를 도입하기 위한 도입구를 상기 하우징의 벽부에 설치하고,
상기 홀더작동부에 의해 상기 홀더부를 상기 수납실내에 있어서 상기 하우징의 축선방향으로 전진 및 후퇴시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 상기 309사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
311. 상기 하우징은 상기 홀더부가 후퇴한 위치에 상기 용기의 출입구가 형성된 하우징본체와, 상기 하우징본체에 힌지로 연결된 상기 출입구의 덮개로 형성되고,
홀더작동부는 상기 덮개를 하강시켜 상기 출입구를 닫았을 때에는 상기 홀더부를 니들부의 단부를 향하여 전진시키고, 상기 덮개를 상승시켜 상기 출입구를 개방할 경우, 상기 홀더부를 상기 니들부의 단부으로부터 후퇴시키는 상기 기구부를 구비하며, 또한 상기 덮개가 상기 기구부의 조작체를 겸하도록 구성된 것을 특징으로 하는 상기 310사항에 기재된 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스.
(4) 경폐투여용 건조분말흡입시스템
본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은, 용기내에 동결건조된 상태로 분쇄 등의 처리가 되는 일 없이 비분말상태로 존재하고 있는 동결건조조성물에 공기의 충격을 줌으로써 해당 용기내에서 평균입자직경 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자로 할 수 있는 조성을 가진 동결건조조성물과 소정의 수단을 구비한 흡입디바이스를 조합하여 이루어지는 시스템이다. 해당 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 따르면, 사용자가 비분말상태로 제공되는 동결건조조성물을 사용시(흡입시)에 경폐투여에 적합한 제형(劑型)인 평균입자직경 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자로 이루어지는 건조분말제제로 스스로 조제하고, 또한 투여(복용)하는 것이 가능하게 된다.
해당 경폐투여용 건조분말흡입시스템의 효과를 효율 좋게 얻기 위해서는 동결건조조성물의 조성, 흡입디바이스 및 용기 등을 적절하게 선택하는 것이 중요하다.
이러한 동결건조조성물로서는, 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고
(ⅲ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
을 갖는 동결건조조성물을 이용하는 것이 바람직하다.
해당 동결건조조성물의 조성 및 그 조제방법에 대해서는, 상기의 (1)장에 있어서 상세히 설명하는 내용이 여기에서도 원용된다.
해당 동결건조조성물은 용기내에서 동결건조처리되어 해당 용기내에 수용되어 있다. 해당 용기내에 수용되는 동결건조조성물의 양은 단위투여량(1회 투여량), 또는 수회, 구체적으로는 2∼3회 투여량의 유효성분을 포함하는 양인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 단위투여량(1회 투여량)의 유효성분을 포함하는 양이다. 용기에 수용되는 동결건조조성물의 구체적인 양은 동결건조조성물에 포함되는 유효성분의 종류나 배합량에 따라서도 다르고, 흡입 가능한 양으로부터 적절히 선택되어 특별히 제한되지 않지만, 통상 30㎎ 이하, 바람직하게는 20㎎ 이하, 보다 바람직하게는 10㎎ 이하, 특히 바람직하게는 5㎎ 이하이다.
한편 건조분말흡입디바이스로서는, ① 공기충격부여수단(또는 공기도입수단)과, ② 미립자배출수단(또는 흡입투여수단)을 구비하고, 상기 ① 공기충격부여수단에 의하여 비분말상태의 동결건조조성물을 수용한 용기내에 공기를 도입(유입)하며, 도입(유입)된 공기의 충격(분사압)을 이용하여 해당 동결건조조성물을 미립자화하고, 또한 상기 ② 미립자배출수단에 의하여 상기 ①의 수단에서 미립자화된 건조분말조성물을 용기로부터 배출하며, 사용자에게 그대로 흡입투여할 수 있는 건조분말흡입디바이스를 채용하는 것이 바람직하다.
이러한 디바이스의 한 예로서 상기의 (3)장에 상세히 서술하는 건조분말흡입디바이스를 들 수 있다.
즉 본 발명의 가장 적합한 경폐투여용 건조분말흡입시스템은 적어도 사용시에 상기한 본 발명의 동결건조조성물을 수용한 용기와 상기한 건조분말흡입디바이스를 조합하여 사용되는 시스템이다. 즉 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은 적어도 흡입사용 전에는 상기한 본 발명의 동결건조조성물을 수용한 용기와 상기한 건조분말흡입디바이스를 구비하여 이루어지는 것이다.
본 발명의 해당 시스템에 따르면, 상기 건조분말흡입디바이스를 이용하여 본 발명의 동결건조조성물을 수용한 용기내에 공기를 도입하고, 내부에 존재하는 동결건조조성물에 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 줌으로써 흡입에 의한 경폐투여가 가능한 입자직경 또는 흡입에 의한 경폐투여에 유효하게 이용할 수 있는 유효입자비율을 구비한 건조분말제제를 조제할 수 있다.
흡입에 의한 경폐투여가 가능한 입자직경으로서는, 평균입자직경, 구체적으로는, 공기역학적인 평균입자직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)이 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하를 들 수 있다. 또한흡입에 의한 경폐투여에 유효하게 이용할 수 있는 유효입자비율(Fine Particle Fraction)로서는, 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 보다 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상, 특히 바람직하게는 35% 이상을 들 수 있다.
또한 해당되는 시스템에 따르면, 조제된 건조분말제제를 사용자에게 그대로 흡입경폐투여할 수 있다. 이러한 의미에서 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은 흡입에 의한 경폐투여에 적합한 건조분말제제의 제조시스템인 동시에, 해당 건조분말제제를 사용자에게 경폐투여하는 투여시스템이라고 할 수 있다.
또한 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에는 하기에 열거하는 구체적 형태물이 포함된다:
401. (1) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고
(ⅲ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖는 동결건조조성물을 수용한 용기와,
(2) 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합하여 이용되는 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
402. 동결건조조성물을 수용한 용기가 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 동결건조조성물을 수용하여 이루어지는 용기인 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
403. 흡입시에 상기 용기와 상기 디바이스가 조합되어 이용되는 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
404. 동결건조조성물의 붕괴지수가 0.05∼1.5의 범위에 있는 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
405. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 적어도 2m/sec의 공기속도 및 적어도 17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
406. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
407. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 20㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
408. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 적어도 1m/sec의 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 401에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
409. 동결건조조성물이 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 5미크론 이하 또는 그 유효입자비율이 20% 이상의 미립자가 되는 특성을 갖는 것인 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
410. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물을 포함하는 것인 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
411. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물을 포함하는 것인 상기 401 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
412. 동결건조조성물이 유효성분으로서 핵산을 홀딩체에 홀딩한 상태로 포함하는 것인 상기 401 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
413. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 410 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
414. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티트, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 411 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
415. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 413 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
416. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류를 함유하는 것인 상기 414 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
417. 동결건조조성물이 수용성 조성물인 상기 401 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
418. 디바이스로서,
ⅰ) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스, 또는,
ⅱ) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,
흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,
상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
419. 디바이스로서,
공기충격을 받음으로써 미립자화하는 비분말의 케이크형태의 동결건조조성물이 수용되고, 또한 마개로 밀봉된 용기를 홀딩하기 위한 홀더부와,
해당 용기내의 상기 동결건조조성물에 공기충격을 주고, 해당 공기충격에 의해 미립자화된 분말상의 상기 동결건조조성물을 상기 용기내로부터 흡인하기 위한 수단을 구비한 건조분말흡입디바이스이며,
상기 동결건조조성물을 상기 용기내로부터 흡인하기 위한 흡인유로 및 외부공기를 상기 용기내에 도입하기 위한 공기도입유로를 갖는 니들부와,
상기 니들부의 상기 흡인유로와 연통하는 흡인구부와,
상기 홀더부를 상기 니들부의 축선방향으로 가이드하기 위한 가이드부와,
상기 홀더부에 상기 용기가 홀딩되었을 때에 해당 용기를 상기 니들부의 단부를 향하여 전진시켜서 용기의 마개를 상기 니들부의 단부로 찌르고, 또한 상기 니들부의 단부로부터 후퇴시켜서 용기의 마개를 상기 니들부의 단부로부터 분리하기 위한 기구부 및 해당 기구부를 조작하는 조작체를 가지며, 해당 기구부는 용기의 마개에 상기 니들부를 찌르는 데 요하는 힘보다도 작은 힘으로 상기 조작체를 조작할 수 있도록 구성되어 있는 홀더작동부와,
상기 니들부를 지지하고, 또한 상기 흡인구부와 상기 가이드부와, 상기 홀더작동부를 설치하기 위한 하우징을 구비하며,
상기 마개에 상기 니들부를 찔러서 상기 니들부의 흡인유로 및 공기도입유로와 상기 용기내를 연통시키는 동시에, 공기도입유로의 단부에 상기 동결건조조성물을 위치시킨 상태에 있어서, 피검자의 흡기압으로 상기 흡인구부로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하고, 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 상기 용기내의 동결건조조성물에 공기충격을 주는 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 418사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
420. (1) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05∼1. 5의 범위의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖는 동결건조조성물을 수용한 용기와,
(2) 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합하여 이용되는 상기 401사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
421. 동결건조조성물을 수용한 용기가 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 동결건조조성물을 수용하여 이루어지는 용기인 상기 420 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
422. 공기속도가 1∼250m/sec인 상기 420 사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
423. 공기유량이 20㎖/sec∼10L/sec인 상기 420사항에 기재된 경폐투여용 건조분말흡입시스템.
(5) 경폐투여방법
또한 본 발명은 비분말상태의 동결건조조성물을 사용시(투여시)에 경폐투여 가능한 미립자화상태로 조제하고, 해당 미립자형태의 건조분말제제를 흡입투여하는 것으로 이루어지는 경폐투여방법에 관한 것이다. 해당 경폐투여방법은 (4)장에 있어서 상세히 서술하는 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템, 가장 적합하게는 (1)장에 있어서 상세히 서술하는 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되는 본 발명의 동결건조조성물을 수용한 용기와, (3)장에 있어서 상세히 서술하는 건조분말흡입디바이스로 구성되는 경폐투여용 건조분말흡입시스템을 이용함으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 경폐투여방법에는 하기에 열거하는 구체적 형태가 포함된다:
501. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고
(ⅲ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖는 동결건조조성물에, 사용시에 상기 공기충격을 줌으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상이 되도록 미립자화하고, 해당 미립자화된 분말을 사용자에게 흡입에 의해 투여시키는 것을 포함하는 경폐투여방법.
502. 동결건조조성물이 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 것인 상기 501사항에 기재된 경폐투여방법.
503. 동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 용기내의 해당 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 상기 501사항에 기재된 경폐투여방법.
504. 동결건조조성물의 붕괴지수가 0.05∼1.5의 범위에 있는 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
505. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 적어도2m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
506. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
507. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도20㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
508. (ⅲ)에 기재된 공기의 충격이 적어도1m/sec의 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기에 의하여 발생하는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
509. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물을 포함하는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
510. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물을 포함하는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
511. 동결건조조성물이 유효성분으로서 핵산을 홀딩체에 홀딩한 상태로 포함하는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
512. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 509사항에 기재된 경폐투여방법.
513. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티트, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 510사항에 기재된 경폐투여방법
514. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종류를 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 512사항에 기재된 경폐투여방법
515. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 513사항에 기재된 경폐투여방법.
516. 동결건조조성물이 수용성 조성물인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
517. 평균입자직경이 5미크론 이하 또는 유효입자비율이 20% 이상의 미립자가 되도록 미립자화하여 투여하는 방법인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
518. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 상기 301 또는 302의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법
519. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 상기 309의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 518사항에 기재된 경폐투여방법.
520. 동결건조조성물이 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05∼1.5의 범위의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖는 것이며,
미립자화된 분말이 용기내의 상기 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 상기 503사항에 기재된 경폐투여방법.
521. 공기속도가 1∼250m/sec인 상기 520사항에 기재된 경폐투여방법.
522. 공기유량이 20㎖/sec∼10L/sec인 상기 520사항에 기재된 경폐투여방법.
(6) 동결건조조성물의 흡입에 의한 경폐투여로의 사용
또한 본 발명은 비분말상태의 동결건조조성물에 대하여 흡입에 의한 경폐투여로의 사용에 관한 것이다. 해당 사용에는 하기에 열거하는 구체적 형태가 포함된다:
601. 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅲ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖는 동결건조조성물을 상기 평균입자직경 또는 유효입자비율을 갖는 미립자로 분말화하여 이용하는 동결건조조성물의 흡입에 의한 경폐투여로의 사용.
602. 동결건조조성물이 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 것인 상기 601사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
603. 동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 용기내의 해당 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 상기 601사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
604. 동결건조조성물의 붕괴지수가 0.05∼1.5의 범위에 있는 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
605. 동결건조조성물이 적어도2m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
606. 동결건조조성물이 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
607. 동결건조조성물이 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도20㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
608. 동결건조조성물이 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
609. 동결건조조성물이 공기충격을 받음으로써 평균입자직경이 5미크론 이하 또는 유효입자비율이 20% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
610. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물을 포함하는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
611. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물을 포함하는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
612. 동결건조조성물이 유효성분으로서 핵산을 홀딩체에 홀딩한 상태로 포함하는 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
613. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 610사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
614. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티트, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 611사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
615. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 613사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
616. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 614사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
617. 동결건조조성물이 수용성 조성물인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
618. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 상기 301 또는 302의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
619. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 상기 309의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 618사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
620. 동결건조조성물이 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅱ) 붕괴지수가 0.05∼1. 5의 범위에 있고, 그리고
(ⅲ) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖는 것이며, 미립자화된 분말이 용기내의 상기 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 상기 603사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
621. 공기속도가 1∼250m/sec인 상기 620사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
622. 공기유량이 20㎖/sec∼10L/sec인 상기 620사항에 기재된 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
(7) 흡입에 의한 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용
또한 본 발명은 비분말상태의 동결건조조성물에 대하여 흡입에 의한 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 사용에 관한 것이다. 해당 사용에는 하기에 열거하는 구체적 형태가 포함된다:
701. 흡입에 의한 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 하기 동결건조조성물의 사용하고,
(ⅰ) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅱ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅲ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고
(ⅳ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,
특성을 갖고, 사용시에 상기 평균입자직경 또는 상기 유효입자비율이 되도록 미립자화하여 이용되는 동결건조조성물.
702. 동결건조조성물이 1회 투여량의 유효성분을 함유하는 것인 상기 701사항에 기재된 동결건조조성물의 사용.
703. 동결건조조성물의 붕괴지수가 0.05∼1.5의 범위에 있는 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
704. 동결건조조성물이 적어도2m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
705. 동결건조조성물이 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 적어도17㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
706. 동결건조조성물이 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도20㎖/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
707. 동결건조조성물이 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
708. 동결건조조성물이 공기충격을 받음으로써 평균입자직경이 5미크론 이하 또는 유효입자비율이 20% 이상의 미립자가 되는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
709. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물을 포함하는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
710. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물을 포함하는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
711. 동결건조조성물이 유효성분으로서 핵산을 홀딩체에 홀딩된 상태로 포함하는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
712. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 709사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
713. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 아미노산, 디펩티트, 트리펩티드 및 당류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 710사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
714. 동결건조조성물이 유효성분으로서 저분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 712사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
715. 동결건조조성물이 유효성분으로서 단백질류나 핵산 등의 고분자약물 및 캐리어로서 소수성 아미노산, 소수성 디펩티드 및 소수성 트리펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도1종류를 함유하는 것인 상기 713사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
716. 동결건조조성물이 수용성 조성물인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
717. 경폐투여용 건조분말제제의 미립자의 평균입자직경이 5미크론 이하이거나, 또는 미립자의 유효입자비율이 20% 이상인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
718. 동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
719. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 상기 301 또는 302의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 718사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
720. 디바이스로서 (3) 건조분말흡입디바이스의 장에 기재되는 상기 309의 건조분말흡입디바이스를 이용하는 상기 719사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
721. 하기의 특성을 갖는 동결건조조성물을 이용하는 상기 701사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용:
(ⅰ) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제되고,
(ⅱ) 비분말의 케이크형태를 갖고,
(ⅲ) 붕괴지수가 0.05∼1. 5의 범위에 있고, 그리고
(ⅳ) 1∼300m/sec의 범위에 있는 공기속도 및 17㎖/sec∼15L/sec의 범위에 있는 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 된다.
722. 공기속도가 1∼250m/sec인 상기 721사항에 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
723. 공기유량이 20㎖/sec∼10L/sec인 상기상기 기재된 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위한 동결건조조성물의 사용.
(8) 경폐투여용 건조분말제제의 조제에 이용되는 동결건조조성물을 제조하기 위한 배합성분비용해조성액의 사용
또한 본 발명은 배합성분비용해조성액에 대하여 경폐투여용 건조분말제제의 조제에 이용되는 동결건조조성물을 제조하기 위한 사용에 관한 것이다. 여기에서 동결건조조성물의 제조에 사용되는 배합성분비용해조성액, 그 조제방법 및 그것을 이용한 동결건조조성물의 조제방법 및 동결건조조성물의 사용방법(경폐투여용 건조분말제제의 조제방법)에 대해서는 상기와 같다.
실시예
이하 본 발명에 대하여 실시예를 들어서 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한 이하의 실시예에 있어서, 본 발명의 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)의 붕괴지수 및 미분말화된 건조분말제제의 폐로의 송달을 평가하는 지표인 유효입자비율(Fine Particles Fraction(%))은 하기의 방법에 따라서 산출했다.
<붕괴지수의 산출>
조제한 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 n-헥산을 용기의 벽을 통하여 조용히 1.0㎖ 적하하고, 이것을 Automatic Lab-Mixer NS-8(Pasolina사제)을 이용하여 3000rpm으로 약 10초간 교반한다. 얻어진 혼합액을 광로길이 1㎜, 광로폭 10㎜의 UV셀(시마즈GLC센터제)에 투입하고, 신속히 분광광도계(UV-240, 시마즈제작소제)를 이용하여 측정파장 500㎚로 해당 혼합액의 탁도를 측정한다. 얻어진 탁도를 총 처방량(유효성분과 캐리어의 총량(중량))으로 나눈 값을 붕괴지수로 한다.
<유효입자비율(Fine Particles Fraction)의 산출>
조제한 비분말상의 동결건조조성물을 충전한 용기를 건조분말흡입디바이스에 장착하고, 해당 디바이스를 이용하여 소정의 공기충격을 주어서 미분말화된 분말제제를 유럽약국(European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001, p113-115)에 기재되어 있는 장치(A(Apparatus A))(트윈임핀저(Twin Impinger): Copley사제, UK)에 직접 배출한다. 그 후 해당 장치의 Stage 1과 Stage 2 속에 들어간 용매를 각각 회수하고, Bioassay법이나 HPLC 등의 동결건조조성물 속의 유효성분에 따라서 소망의 방법에 의해 Stage 1과 Stage 2의 각 용매 속에 포함되는 유효성분을 정량한다(Lucas들의 보고(Pharm. Res., 15(4), 562-569(1998))나 이이다들의 보고(약학잡지 119(10)752-762(1999) 참조). 또한 폐로의 송달을 기대할 수 있는 프랙션은 Stage 2(이 프랙션으로 회수되는 공기역학적 입자직경은 6. 4㎛ 이하이다.)이며, 통상 이 Stage 2에 도달하여 회수되는 유효성분의 비율을 유효입자비율(폐에 도달을 기대할 수 있는 양, Fine Particles Fraction)이라 부르고, 경폐투여용의 흡입제로서의 적성을 평가하는 기준으로 되어 있다.
하기의 본 실시예 및 비교예에서는 Stage 1과 Stage 2의 각각에 포함되는 유효성분의 중량을 정량하고, 얻어진 Stage 2 속의 유효성분의 중량을 분사된 유효성분의 중량총량(Stage 1과 Stage 2에 포함되는 유효성분의 중량총량: 이하 「Stage 1+Stage 2」라고도 한다.)으로 나눈 값을 유효입자비율(Fine Particles Fraction(%))로서 산출했다. 또한원칙적으로 유럽약국에서는 트윈임핀저(Copley사제, UK)를 이용하는 경우 공기의 흡인유량으로서 60L/min, 즉 1L/sec로 흡인하는 것이 규정되어 있기 때문에 하기의 본 실시예 및 비교예도 이에 따랐다.
실시예 1 건조분말흡입디바이스(분사형 1)
본 발명에서 이용되는 분사형의 건조분말흡입디바이스의 한 실시예를 도1을 이용해서 설명한다.
건조분말흡입디바이스는 용기(1)의 저부에 수용된 비분말성의 단위, 또는 수회 투여량의 동결건조조성물(2)을 미립자화하여 폐기관에 보내기 위한 공기분사형의 기구이며, 공기분사유로(3) 및 배출유로(4)를 갖는 니들부(5)와 흡입구(6)를 갖고, 또한 니들부(5)의 단부에 부착되는 흡기부재(7)와, 니들부(5)를 둘러싸고, 또한 용기(1)의 홀딩도 겸하는 통형상(筒狀)의 안전커버(8)와, 공기압송수단(9)을 구비하고 있다.
공기압송수단(9)은 수동식이며, 통상의 주름체(10)를 구비하고, 주름체(10)에는 흡입밸브(11)가 붙은 흡입구(12)와 토출밸브(13)가 붙은 토출구(14)가 설치되며, 토출구(14)는 니들부(5)의 공기분사유로(3)의 단부측에 형성된 접속구(15)에 부착되고, 공기분사유로(3)에 연통되어 있다. 그리고 흡입밸브(11)를 닫은 상태에서 주름체(10)에 압축력을 가하여 수축시킴으로써 토출밸브(13)가 개방되고, 주름체(10)내의 공기가 토출구(14)로부터 공기분사유로(3)를 통하여 용기(1)내에 배출된다. 한편 압축력을 해제하면 주름체(10)의 탄성복원력에 의하여 주름체(10)가 신장해서 토출밸브(13)가 닫힌 상태로 흡입밸브(11)가 열리며, 주름체(10)내에 공기가 도입되도록 되어 있다.
해당 건조분말흡입디바이스를 사용할 때에는 도1에 나타낸 바와 같이, 용기(1)를 통형상의 안전커버(8)에 끼워넣고, 용기(1)의 마개(1a)에 니들부(5)를 찔러서 공기분사유로(3) 및 배출유로(4)와 용기(1)의 내부를 연통시킨다. 이 상태에서 공기압송수단(9)의 주름체(10)를 수축시켜서 토출구(14)로부터 공기를 배출하면 해당 공기는 공기분사유로(3)를 지나서 니들부(5)의 선단으로부터 용기내의 동결건조조성물(2)을 향하여 분사되고, 그 공기충격에 의하여 동결건조조성물(2)은 미립자로 되며, 니들부(5)의 배출유로(4)를 지나서 흡기부재(7)의 흡입구(6)로부터 배출된다. 그리고 사용자(환자)는 이 미립자를 흡기부재의 흡기구(6)로부터 흡기함으로써 동결건조조성물(2)의 미립자가 환자의 폐기관내에 보내어진다. 또한 본 발명에서 이용되는 용기의 마개는 그 재질이 특별히 제한되는 일 없이 예를 들면 고무, 플래스틱, 또는 알루미늄 등의 일반적인 약물이나 화합물을 수용하는 용기의 마개로서 사용되는 재질을 임의로 선택하여 사용할 수 있다.
이 분사형의 흡입디바이스에서는 공기분사량이 약 20㎖, 용기의 용량이 약 5㎖, 공기분사유로(3)의 구멍직경(직경)이 약 1.2㎜ 및 배출유로(4)의 구멍직경(직경)이 약 1.8㎜로 되도록 설정되어 있다.
다만 이것에 한정되지 않고, 공기분사유로(3) 및 배출유로(4)의 구멍직경은 용기의 크기 등의 관계에서 바람직한 범위가 변동되기 때문에 특별히 제한되지 않지만, 직경 0. 3∼10㎜, 바람직하게는 0. 3∼7㎜, 보다 바람직하게는 0. 5∼5㎜의 범위내로부터 적절히 선택된다.
또한 공기압송수단(9)은 주름체(10)의 압축속도를 조정함으로써 흡입투여에 필요한 미립자의 배출량을 조절하는 것이 가능하며, 또한이러한 공기분사에 의해서도 동결건조조성물(2)의 대부분을 미립자화하도록 조정할 수 있다.
실시예 2 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 1)
본 발명에서 이용되는 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스의 한 실시예(1)를 도2를 이용하여 설명한다. 도2에 나타낸 건조분말흡입디바이스는 흡인유로(16) 및 공기도입유로(17)를 갖는 니들부(5)와, 통형상의 안전커버(8)와, 흡인유로(16)에 연통하는 흡입구(18)를 갖는 흡기부재(19)를 구비하고, 흡기부재(19)는 니들부(5)의 흡인유로(吸引流路)(16)의 기단측에 연결되어 있다.
건조분말흡입디바이스를 사용할 때에는 도2에 나타낸 바와 같이, 용기(1)를 통형상(筒狀)의 안전커버(8)에 끼워넣고, 용기(1)의 마개(1a)에 니들부(5)를 찔러서 흡인유로(16) 및 공기도입유로(17)와 용기(1)의 내부를 연통시킨다. 이 상태에서 환자의 흡기압으로 흡입구(18)로부터 흡인유로(16)를 통하여 용기(1)내의 공기를 흡인하는 동시에, 이에 따라서 마이너스압으로 된 용기(1)내에 공기도입유로(17)로부터 외부공기를 유입시킨다. 이 때 동결건조조성물(2)에 작용하는 공기충격에 의하여 동결건조조성물(2)이 미립자화되고, 조제된 미립자가 흡인유로(16)를 통하여 흡입구(18)로부터 환자의 폐기관내에 보내어진다.
또한 해당 건조분말흡입디바이스는 환자의 1회의 흡입에 의하여 동결건조조성물(2)의 대부분이 미립자화해서 흡입구(18)로부터 배출되도록 설정되어 있다. 또한 환자의 1회의 흡입의 공기유량은 5∼300L/분, 바람직하게는 10∼200L/분, 보다 바람직하게는 10∼100L/분으로 되는데, 본 발명의 자기흡입형 건조분말흡입디바이스는 사용하는 환자의 호흡능력에 따라서 적절히 설계변경된다. 도2에 나타낸 흡입디바이스는 이러한 환자의 호흡능력에 따라서 용기의 용량을 약 10㎖로, 공기도입유로(17) 및 흡인유로(16)의 구멍직경을 직경 약 1.5㎜로 설정한 것이다. 이에 따라서 환자의 1회의 흡입에 의하여 동결건조조성물(2)이 대략 남지 않고 미립자화하여 흡입구(18)로부터 배출되도록 설정된다.
실시예 3 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 2)
본 발명에서 이용되는 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스의 다른 실시예(2)를 도3을 이용하여 설명한다. 도3에 나타낸 건조분말흡입디바이스는 도1에 나타낸 분사형의 건조분말흡입디바이스의 접속구(15)로부터 공기압송에 사용하는 주름체(10)를 떼어내었을 때의 형태와 같아져 있으며, 또한도1의 분사형의 건조분말흡입디바이스의 배출유로(4)가 흡인유로(16)에, 공기분사유로(3)가 공기도입유로(17)에, 흡입구(6)를 갖는 흡기부재(7)가 흡입구(18)를 갖는 흡기부재(19)에 각각 대응되도록 형성되어 있다.
그리고 이러한 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스를 사용할 때에는 도2에 나타낸 건조분말흡입디바이스와 같은 요령으로 환자의 흡기압으로 흡입구(18)로부터 흡인유로(16)를 통하여 용기(1)내의 공기를 흡인하는 동시에, 이에 따라서 마이너스압으로 된 용기(1)내에 공기도입유로(17)로부터 외부공기를 유입시키고, 해당 공기유입에 동반하여 발생하는 공기충격에 의하여 동결건조조성물(2)이 미립자화된다. 그리고 얻어지는 해당 미립자는 흡입구(18)로부터 환자의 폐기관내에 보내어진다. 또한 상기한 바와 같이 환자의 1회의 흡입의 공기유량은 일반적으로 5∼300L/분의 범위에 있는데, 도3에 나타낸 흡입디바이스는 이러한 환자의 호흡능력에 따라서 용기의 용량을 약 5㎖로, 공기도입유로(17)의 구멍직경(직경)을 약 1.2㎜로, 흡인유로(16)의 구멍직경(직경)을 약 1.8㎜로 각각 설정한 것이다. 이에 따라서 환자의 1회의 흡입에 의하여 동결건조조성물(2)의 대부분이 미립자화해서 흡입구(18)로부터 배출되도록 설정된다.
이와 같이 하여 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스를 구성하면 접속구(15)에 주름체(10) 등의 공기압송수단(9)을 착탈 자유롭게 부착함으로써 해당 자기흡입형의 흡입디바이스를 분사형으로 변경할 수도 있다. 이에 따라서 하나의 건조분말흡입디바이스를 소망에 따라서 자기흡입형 또는 분사형의 형태로 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
이상의 본 발명의 건조분말흡입디바이스는 자기흡입형 또는 분사형 둘 다 동결건조조성물이 10미크론 이하, 바람직하게는 5미크론 이하의 평균입자직경의 미립자가 되어 대략 남지 않고 비산하도록 공기충격의 크기를 선택설정할 수 있게 구성할 수 있다.
실시예 4 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 3)
본 발명에서 이용되는 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스의 또한다른 실시예(3)를 도4 내지 도10을 이용하여 설명한다. 또한 도4는 해당 건조분말흡입디바이스를 나타낸 사시도, 도5는 해당 건조분말흡입디바이스를 나타낸 단면도이다. 또한도6의 (a)는 해당 건조분말흡입디바이스의 니들부(5) 및 흡인구(31)를 나타낸 부분단면도이고, 도6의 (b)는 니들부(5)의 측면도이다. 또한 도7 내지 도10은 각각 해당 건조분말흡입디바이스의 동작을 설명하는 단면도이다.
건조분말흡입디바이스는 흡인유로(16) 및 공기도입유로(17)가 형성된 니들부(5)와, 용기(1)를 홀딩하기 위한 홀더부(22)와, 해당 홀더부(22)를 통하여 용기(1)를 수용하기 위한 수용실(20)과, 홀더부(22)를 니들부(5)의 축방향으로 가이드하기 위해 수납실(20)에 설치되는 가이드부(23)와, 홀더부(22)를 가이드부(23)를 따라서 전진 및 후퇴시키는 홀더작동부(24)를 구비하고 있으며, 이들은 통상의 하우징(21)에 수용되어 있다. 또한 상기 하우징(21)의 단부에는 니들부(5)의 흡인유로(16)와 연통하는 흡인구(31)를 갖는 마우스피스(32)가 구비된다.
도7에 나타낸 바와 같이, 하우징(21)은 홀더부(22)가 후퇴한 위치에서 출입구(25)가 형성되는 하우징본체(26)와, 출입구(25)를 개폐하는 덮개(27)로 형성되어 있다. 덮개(27)는 하우징본체(26)에 힌지(21A)로 연결되고, 덮개(27)에는 용기(1)의 장전을 확인하기 위한 창(28)이 설치되어 있다.
하우징(21)의 벽부에는 외부공기를 도입하기 위한 도입구(29)가 설치되고, 도입구(29)에는 체크밸브(30)가 장착되어 있다. 또한하우징(21)의 선단부에는 마우스피스(32)가 부착되어 있다. 마우스피스(32)는 본 건조분말흡입디바이스를 사용하지 않을 경우, 흡인구(31)는 캡(32a)으로 커버된다.
니들부(5)의 단부에는 플랜지상의 격벽부(partition wall)(33)가 형성되고, 공기도입유로(17)의 단부는 격벽부(33)내를 지나서 격벽부(33)의 외주방향으로 개구해 있다. 또한격벽부(33)의 외주가장자리부로부터 마우스피스(32)의 흡인구(31)를 향하여 둘레벽부(34)가 연장되고, 하우징(21)의 선단부에 격벽부(33)를 끼워넣음으로써 하우징(21)내에 니들부(5)가 부착되어 있다. 이 부착에 의하여 하우징(21)과 니들부(5)는 축방향으로 합치된다.
홀더부(22)에는 용기(1)를 홀더부(22)의 저부로부터 일으켜 세워서 꺼내기 위한 방출부재(35)가 부착되고, 방출부재(35)에는 용기(1)를 일으켜 세우기 위한 레버(36)가 형성되어 있다.
홀더작동부(24)는 홀더부(22)를 하우징(21)의 축방향으로 왕복운동시키기 위한 기구부(37)와, 기구부(37)를 조작하는 조작레버를 구비하고 있다. 기구부(37)는 연결체(39)를 구비하고 있다. 연결체(39)의 일단은 홀더부(22)에 힌지(40)로 연결되고, 연결체(39)의 타단은 덮개(27)에 힌지(41)로 연결되어 있다. 덮개(27)는 상기 조작레버를 겸하고 있다. 덮개(27)의 개폐조작에 의하여 홀더부(22)를 가이드부(23)를 따라서 전진 및 후퇴시킨다.
덮개(27)를 닫기 위한 힘의 작용점을 도7의 화살표 C로 나타낸 점으로 한다. 즉 힌지(21A)로부터 힌지(41)까지의 길이보다도 힌지(21A)로부터 해당 작용점까지의 길이를 길게 한다. 이에 따라 「지레의 원리」에 의해 용기(1)의 마개(1a)를 니들부(5)로 찌르는데 필요한 힘보다도 작은 힘으로 덮개(조작레버)(27)를 조작할 수 있다.
또한 도6에 나타낸 바와 같이, 건조분말흡입디바이스에는 공기를 보조적으로 도입하기 위한 제2도입로(42)가 형성되어 있다. 분말화한 동결건조조성물을 마우스피스(32)로부터 흡인할 때에는 외부공기는 이 제 2 도입로(42)를 지나서 직접 마우스피스(32)의 흡인구(31)에 유입한다. 이에 따라 폐활량이 저하한 환자나 어린이환자이어도 부담을 주지 않고 건조분말흡입디바이스를 사용할 수 있도록 되어 있다. 또한 제2도입로(42)를 생략해도 좋다.
제2도입로(42)는 니들부(5)의 격벽부(33)에 도입홈(42a)을, 둘레벽부(34)에 도입홈(42b)을 각각 설치하고, 니들부(5)의 둘레벽부(34)에 마우스피스(32)를 끼워넣음으로써 마우스피스(32)와 도입홈(42a 및 42b)으로 형성된다.
마우스피스(32)와 하우징(21)의 사이에는 약간의 틈(43)이 형성되고, 제2도입로(42)의 일단(44)은 틈(43)을 통하여 외부로 개구되며, 제2도입로(42)의 타단(45)은 마우스피스(32)의 흡인구(31)로 개구되어 있다.
또한 도6에 나타낸 바와 같이, 흡인구(31)에는 통기구멍(46)을 갖는 벽(47)이 설치되어 있다. 따라서 흡인력의 부족 등으로 동결건조조성물(2)에 가하는 공기충격력이 작아지고, 동결건조조성물(2)의 일부에 비분말부분이 발생하는 경우에도 해당 비분말부분은 벽(47)의 통기구멍(46)을 통과할 때에 분말화시킬 수 있다.
그리고 도6(a)에 나타낸 바와 같이, 니들부(5)의 공기도입유로(17)의 선단구(17a)는 흡인유로(16)의 선단구(16a)보다도 동결건조조성물(2)에 가까워져 있다. 이에 따라 공기도입유로(17)의 선단구(17a)로부터 용기(1)내에 유입하는 공기의 유속저하를 가능한 한 억제하여 동결건조조성물(2)에 효과적인 공기충격을 줄 수 있도록 하고 있다. 또한 니들부(5)의 흡인유로(16)의 선단구(16a)는 공기도입유로(17)의 선단구(17a)보다도 동결건조조성물(2)로부터 떨어져 있기 때문에 니들부(5)의 흡인유로(16)에 흡인되기 전에 용기(1)내에서의 동결건조조성물(2)의 미분말화를 선행시킬 수 있다.
그리고 건조분말흡입디바이스는 하기와 같이 사용된다. 우선 도7에 나타낸 바와 같이, 덮개(27)를 상승시켜 하우징(21)의 출입구(25)를 개방시키고, 홀더부(22)가 끌어당겨져서 하우징(21)의 출입구(25)까지 후퇴한다. 다음으로 마개(1a)를 앞방향으로 하여 용기(1)를 홀더부(22)에 부착한다. 다음으로 도8과 같이 덮개(27)를 하강시켜 하우징(21)의 출입구(25)를 닫음으로써 연결체(39)에 의하여 홀더부(22)가 니들부(5)쪽으로 밀림으로써 용기(1)의 마개(1a)가 니들부(5)의 선단으로 찔러지고, 니들부(5)의 흡인유로(16) 및 공기도입유로(17)와 용기(1)의 내부가 연통한다. 다음으로 환자의 흡기압으로 마우스피스(32)의 흡인구(31)로부터 니들부(5)의 흡인유로(16)를 통하여 용기(1)내의 공기를 흡인한다. 이 때 용기(1)내는 마이너스압으로 되어 체크밸브(30)가 열리고, 외부공기가 니들부(5)의 공기도입유로(17)를 지나서 용기(1)내에 외부공기가 유입한다. 이에 따라 용기(1)내에서 공기충격이 발생하여 동결건조조성물(2)이 미립자화되고, 조제된 미립자가 흡인유로(16)를 통하여 흡인구(31)를 통해 환자의 폐기관내로 이송된다. 사용 후는 덮개(27)를 개방시켜 홀더부(22)를 하우징(21)의 출입구(25)까지 끌어당긴 후, 레버(36)로 방출부재(35)를 세워서 용기(1)를 홀더부(22)로부터 꺼낸다.
한편 마우스피스(32)의 흡인구(31)로부터 용기(1)내로 공기를 불어넣을 경우, 미립자화된 동결건조조성물(2)의 외부로의 배출은 체크밸브(30)에 의하여 저지된다.
또한 상기한 바와 같이 환자의 1회의 흡입의 공기유량은 일반적으로 5∼300L/분의 범위에 있는데, 도4에서 도10에 나타낸 흡입디바이스는 이러한 환자의 호흡능력에 따라서 용기(1)의 용량을 약 5㎖로, 공기도입유로(17)의 구경(직경)을 약 2. 5㎜로, 흡인유로(16)의 구경(직경)을 약 2. 5㎜로 각각 설정한 것이다. 이에 따라 환자의 1회의 흡입에 의하여 동결건조조성물(2)은 대부분 미립자화되어 흡인구(31)로부터 배출되도록 설정된다.
건조분말흡입디바이스(자기흡입형)의 다른 실시예예는 도11 내지 도13에 나타내어 있다.
도11에 나타낸 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 4)는 화살표와 같이 하우징(21)의 둘레방향에 조작체(48)가 회전 자유롭게 설치되어 있다. 도시되지 않는 홀더작동부의 기구부는 나선홈과, 이에 끼워맞추어지는 종동체를 구비하고, 조작체(48)의 회전운동에 의해 홀더부(22)를 니들부(5)의 축방향의 직선운동으로 변환시킨다. 또한 조작체(48)의 회전각도는 대략 180도이다.
또한도12 및 도13에 나타낸 건조분말흡입디바이스(자기흡입형 5)는 하우징(21)에 환형상(ring-shaped)의 조작체(49)가 회전 자유롭게 부착되어 있다. 도시하지 않는 홀더작동부의 기구부는 전송나사를 구비하고, 조작체(49)의 회전운동에 의해 홀더부(22)를 니들부(5)의 축선방향으로의 직선운동으로 변환시킨다. 홀더부(22)는 하우징(21)의 후부(後部)로부터 인출이 자유롭게 된다.
실시예 1
유전자도입용 카티오닉리포솜인 LipofectAMINE2000(Invitrogen사제) 72㎍과 플라스미드DNA인 pEGFP-C2(Clontech사제) 24㎍을 세포배양액인 OPTI-MEM I Reduced Serum Medium(Invitrogen사제, 이글최소필수배양지의 개량배양지) 1200㎕에 배합하고, 현탁혼합하여 해당 배양액존재하에서 복합체를 형성시켰다. 이 복합체의 기하학적 평균입자직경을 동적 광산란광도계(Dynamic Light Scattering Spectrophotometer, ELS-8000, 오츠카전자(주)제)로 측정했다. 다음으로 이 복합체를 포함하는 현탁액 각각 100㎕을, 미리 L-로이신을 물에 용해해 둔 수용액(5㎎/㎖) 400㎕을 수용한 각 용기(동체직경 Ø18㎜) 10개에 각각 첨가혼합했다(검사체수: 10). 그 후 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조를 실시하고, 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)을 함유하는 용기를, 공기분사유로(3)의 구멍직경을 Ø1. 2㎜, 배출유로(4)의 구멍직경을 Ø1. 8㎜로 설계한 분사형의 건조분말흡입디바이스(공기량 약 20㎖을 공급할 수 있는 주름체(10)를 갖는다. 실시예예 1, 도1 참조)에 장착했다.
공기량 약 20㎖을 흡입디바이스로부터 용기내에 도입함으로써(공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 용기내의 비분말상의 동결건조케이크가 미립자화되고, 용기로부터 미립자가 배출유로(4)를 통하여 순간에 분사배출되는 것이 확인되었다. 이것을 용기로부터 분사된 입자의 입도분포를 직접 측정할 수 있는 인공폐모델인 에어로브리더(Amherst Process Instrument, Inc사제, USA, R.W.Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78(1993))(측정조건, Breath Rate: 60L/min, Breath Volume: 1L, 액셀러레이션: 19)를 장착한 입도분포계(에어로자이저: Amherst Process Instrument, Inc사제, USA, R.W.Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78(1993))를 이용하여 회수하고, 미립자화된 입자의 입도분포를 측정하며, 이것으로부터 공기역학평균입자직경(㎛±SD)을 산출했다. 현탁액 속에 비용해상태로 존재하는 입자의 기하학적 평균입자직경 및 각 동결건조조성물의 붕괴지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학평균입자직경(㎛±SD)을 표 1에 나타낸다.
<표 1>
표 1에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수 0.186을 나타낸 비분말상의 동결건조케이크는 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴하고, 공기역학적인 평균입자직경이 5미크론 이하의 경폐투여에 적합한 미립자상의 건조분말제제로 되었다. 이 결과는 동결건조하기 전의 시료가 비용해상태(여기에서는 현탁상태)이어도 본 발명에서 규정하는 특정한 공기충격에 의하여 경폐투여에 적합한 미립자화건조분말을 조제할 수 있는 동결건조조성물로서 제공할 수 있는 것, 즉 동결건조하기 전의 시료가 비용해상태이어도 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 적용할 수 있으며, 유효하게 경폐투여가 가능한 것을 나타낸 것이다. 또한 본 실시예에서 사용한 플라스미드DNA(pEGFP-C2)에 대신하여 암억제유전자(p53)나 낭포성 선유증막관통형 조절단백(CFTR)유전자 등을 이용함으로써 경폐투여에 의하여 치료효과를 얻을 수 있는 유전자, 또는 안티센스분자 등을 체내에 도입 가능하다. 따라서 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은 유전자치료에 유효하게 이용할 수 있는 것이라고 생각된다.
실시예 2, 비교예 1
유전자도입용 카티오닉리포솜인 LipofectAMINE2000(Invitrogen사제) 72㎍과 Oligo-RNA 10㎍(오츠카제약제)을 OPTI-MEM I Reduced Serum Medium(Invitrogen사제, 이글최소필수배양지의 개량배양지)의 존재하에서 혼합현탁하여 복합체를 형성시켰다. 이 복합체의 기하학적 평균입자직경을 동적 광산란광도계(Dynamic Light Scattering Spectrophotometer, ELS-8000, 오츠카전자(주)제)로 측정했다. 다음으로 이 복합체를 포함하는 현탁액 각 100㎕을, 미리 L-로이신을 물에 용해조제해 둔 L-로이신수용액(5㎎/㎖) 400㎕을 넣은 용기(동체직경 Ø18㎜)(10개)에 각각 첨가하고, 동결건조용 시료를 조제했다(실시예 2). 또한 비교예로서 상기 L-로이신수용액에 대신하여 덱스트란40의 수용액(5㎎/㎖) 400㎕을 이용해서 마찬가지로 하여 동결건조용 시료(10개)를 조제했다(비교예 1).
그 후 각각의 시료를 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조하고, 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)을 함유하는 용기를, 공기분사유로(3)의 구멍직경을 Ø1. 2㎜, 배출유로(4)의 구멍직경을 Ø1. 8㎜로 설계한 분사형의 건조분말흡입디바이스(공기량 약 20㎖을 공급할 수 있는 주름체(10)를 갖는다. 실시예예 1, 도1 참조)에 장착했다.
그 결과 실시예 2의 동결건조조성물은 공기량 약 20㎖을 흡입디바이스로부터 용기내에 도입함으로써(공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 용기내의 비분말상의 동결건조케이크가 미립자화되고, 용기로부터 미립자가 배출유로(4)를 통하여 순간에 분사배출되는 것이 확인되었다. 이것을 실시예 1과 똑같이 에어로브리더(Amherst Process Instrument, Inc사제, USA)(측정조건, Breath Rate: 60L/min, Breath Volume: 1L, 액셀러레이션: 19)를 장착한 입도분포계(에어로자이저: Amherst Process Instrument, Inc사제, USA)를 이용하여 회수하고, 미립자화된 입자의 입도분포를 측정하며, 이것으로부터 공기역학평균입자직경(㎛±SD)을 산출했다.
한편 비교예 1의 동결건조조성물은 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 모두 분산하지 않아서 공기역학적 평균입자직경을 측정할 수 없었다.
각 현탁액 속에 비용해상태로 존재하는 입자의 기하학적 평균입자직경 및 각 동결건조조성물(실시예 2, 비교예 1)의 붕괴지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학평균입자직경(㎛±SD)을 표 2에 나타낸다.
<표 2>
표에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수 0. 165를 나타낸 비분말상의 동결건조케이크(실시예 2)는 실시예 1과 마찬가지로 동결건조하기 전의 시료가 비용해상태(여기에서는 현탁상태)이어도 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴하고, 공기역학적인 평균입자직경이 5미크론 이하의 경폐투여에 적합한 미립자상의 건조분말제제로 되었다.
그에 대하여 붕괴지수 0.002를 나타낸 비분말상의 동결건조케이크(비교예 1)는 상기 공기충격에 의해 모두 분산, 미립자화하지 않아서 경폐투여용의 건조분말제제로서의 조제에 적합해 있지 않았다.
실시예 3∼5, 비교예 2
유전자도입용 활성형 덴드리머분자(카티오닉폴리머)인 Superfect(Qiagen사제) 360㎍과, Oligo-RNA(오츠카제약제) 5㎍(실시예 3, 비교예 2), 또는 플라스미드DNA인 pEGFP-C2(Clontech사제) 24㎍(실시예 4, 5)을 OPTI-MEM 1200㎕(GibcoBRL사제) 존재하에서 혼합현탁하여 복합체를 형성했다. 이 복합체의 기하학적 평균입자직경을 동적 광산란광도계(Dynamic Light Scattering Spectrophotometer, ELS-8000, 오츠카전자(주)제), 또는 레이저회절ㆍ산란식 입도분포측정장치(Laser Diffraction/Scattering Particle Size Analyzer, SALD-3000J, (주) 시마즈제작소제)를 이용하여 측정했다.
다음으로 이들 복합체를 포함하는 현탁액 각각 100㎕을, 표 3에 나타낸 바와 같이, 미리 조제해 둔 L-로이신용해수용액(5㎎/㎖) 400㎕을 넣은 용기(동체직경 Ø18㎜)(실시예 3, 4), 또는 유당용해수용액(5㎎/㎖) 400㎕을 넣은 용기(동체직경 Ø18㎜)(실시예 5)(각 실시예에 대하여 10개)에 각각 첨가하고, 동결건조용 시료를 조제했다. 또한비교예로서 실시예 3의 L-로이신용해수용액에 대신하여 덱스트란40의 용해수용액(5㎎/㎖) 400㎕을 이용해서 마찬가지로 하여 동결건조용 시료(10개)를 조제했다(비교예 2).
그 후 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조를 실시해서 얻어진 비분말상의 각 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)을 함유하는 용기를, 공기분사유로(3)의 구멍직경을 Ø1. 2㎜, 배출유로(4)의 구멍직경을 Ø1. 8㎜로 설계한 분사형의 건조분말흡입디바이스(공기량 약 20㎖을 공급할 수 있는 주름체(10)를 갖는다. 실시예예 1, 도1 참조)에 장착했다.
그 결과 실시예 3, 4 및 5의 동결건조조성물은 공기량 약 20㎖을 흡입디바이스로부터 용기내에 도입함으로써(공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 용기내의 비분말상의 동결건조케이크가 미립자화되고, 용기로부터 미립자가 배출유로(4)를 통하여 순간에 분사배출되는 것이 확인되었다. 이것을 실시예 1과 같이 에어로브리더(Amherst Process Instrument, Inc사제, USA)(측정조건, Breath Rate: 60L/min, Breath Volume: 1L, 액셀러레이션: 19)를 장착한 입도분포계(에어로자이저: Amherst Process Instrument, Inc사제, USA)를 이용하여 회수하고, 미립자화된 입자의 입도분포를 측정하며, 이것으로부터 공기역학평균입자직경(㎛±SD)을 산출했다.
한편 비교예 2의 동결건조조성물은 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 모두 분산하지 않아서 공기역학적 평균입자직경을 측정할 수 없었다.
각 현탁액 속에 비용해상태로 존재하는 입자의 기하학적 평균입자직경 및 각 동결건조조성물(실시예 3∼5, 비교예 2)의 붕괴지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학평균입자직경(㎛±SD)을 표 3에 나타낸다.
<표 3>
표 3에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수 0.080∼0. 225, 즉 붕괴지수 0.080 이상을 나타낸 비분말상의 동결건조케이크는 실시예 1과 마찬가지로 동결건조하기 전의 시료가 비용해상태(여기에서는 현탁상태)이고, 그 기하학적 평균입자직경이 11미크론으로 상당히 응집하기 쉬운 입자이어도 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기의 충격에 의해 붕괴하고, 공기역학적인 평균입자직경이 5미크론 이하의 경폐투여에 적합한 미립자상의 건조분말제제로 되었다.
그에 대하여 붕괴지수 0.003을 나타낸 비분말상의 동결건조케이크(비교예 2)는 상기 공기충격에 의해 모두 분산, 미립자화하지 않아서 경폐투여용의 건조분말제제로서의 조제에 적합해 있지 않았다.
이 결과는 동결건조하기 전의 시료가 비용해상태(여기서는 현탁(懸濁))상태)이어도 본 발명에서 규정하는 특정한 공기충격에 의하여 경폐투여에 적합한 미립자화건조분말을 조제할 수 있는 동결건조조성물로서 제공할 수 있는 것, 즉 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 적용할 수 있고, 유효하게 경폐투여가 가능한 것을 나타낸 것이다. 또한 본 실시예에서 사용한 플라스미드DNA(pEGFP-C2)에 대신하여 암억제유전자(p53)(폐암에 적용)나 낭포성 선유증막관통형 조절단백(CFTR)유전자(낭포성 선유증에 적용) 등을 이용함으로써 경폐투여에 의하여 치료효과가 얻어지는 유전자, 또는 안티센스분자 등을 체내에 도입 가능하다. 또한 Oligo-RNA는 RNAi(RNA interferance)의 하나이고, RNAi기술에 적용할 수 있는 2개사슬RNA이며, 표적유전자에 대응하여 짧은 2개사슬RNA를 도입함으로써 표적유전자의 메신저RAN의 기능을 특이적으로 제어(억제)하는 것이 가능하게 되어 폐암 등의 치료에도 적용 가능하다.
따라서 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은 유전자치료에 유효하게 이용할 수 있는 것이라고 생각된다.
실시예 6
유전자도입용 활성형 덴드리머분자인 Superfect(Qiagen사제) 360㎍과, Oligo-RNA(오츠카제약제) 5㎍을 OPTI-MEM 1200㎕(GibcoBRL사제) 존재하에서 혼합현탁하여 복합체를 형성했다. 이 복합체의 기하학적 평균입자직경을 레이저회절ㆍ산란식 입도분포측정장치(Laser Diffraction/Scattering Particle Size Analyzer, SALD-3000J, (주)시마즈제작소제)를 이용하여 측정했다. 다음으로 이 복합체를 포함하는 현탁액 100㎕을 미리 조제해 둔 L-바린용해수용액(2. 5㎎/㎖) 400㎕을 넣은 용기(동체직경 Ø18㎜)(10개)에 첨가하고, 동결건조용 시료를 조제했다. 그 후 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조를 실시하고, 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다.
다음으로 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)을 함유하는 용기를, 공기분사유로(3)의 구멍직경을 Ø1.2㎜, 배출유로(4)의 구멍직경을 Ø1.8㎜로 설계한 분사형의 건조분말흡입디바이스(공기량 약 20㎖을 공급할 수 있는 주름체(10)를 갖는다. 실시예예 1, 도1 참조)에 장착했다.
그 결과 실시예 6의 동결건조조성물은 공기량 약 20㎖을 흡입디바이스로부터 용기내에 도입함으로써(공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 용기내의 비분말상의 동결건조케이크가 미립자화되고, 용기로부터 미립자가 배출유로(4)를 통하여 순간에 분사배출되는 것이 확인되었다. 이것을 실시예 1과 똑같이 에어로브리더(Amherst Process Instrument, Inc사제, USA)(측정조건, Breath Rate: 60L/min, Breath Volume: 1L, 액셀러레이션: 19)를 장착한 입도분포계(에어로자이저: Amherst Process Instrument, Inc사제(私製), USA)를 이용하여 회수하고, 미립자화된 입자의 입도분포를 측정하며, 이것으로부터 공기역학평균입자직경(㎛±SD)을 산출했다.
현탁액 속에 비용해상태로 존재하는 입자의 기하학적 평균입자직경 및 각 동결건조조성물의 붕괴지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균입자직경을 표 4에 나타낸다.
<표 4>
표 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 마찬가지로 동결건조하기 전의 시료가 비용해상태(여기에서는 현탁상태)이고, 그 기하학적 평균입자직경이 약 14미크론으로 상당히 응집하기 쉬운 입자이어도 붕괴지수가 0.275를 나타낸 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)은 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기충격에 의해 공기역학적인 평균입자직경이 5미크론 이하의 경폐투여에 적합한 미립자상의 건조분말제제로 되었다.
이상의 실시예 2∼6의 결과는 실시예 1과 마찬가지로 동결건조하기 전의 시료가 비용해상태(여기에서는 현탁상태)이어도 본 발명에서 규정하는 특정한 공기충격에 의하여 경폐투여에 적합한 미립자화건조분말을 조제할 수 있는 동결건조조성물로서 제공할 수 있는 것, 즉 배합성분이 용매에 대하여 불용성 또는 난용해성의 것이어도 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 적용할 수 있어서 유효하게 경폐투여가 가능한 것을 나타낸다.
실시예 7∼8
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성: 26. 4U/㎎)(실시예 7에서는 0. 2㎎, 실시예 8에서는 1㎎)을 염산수용액으로 용해한 수용액과, 표 5에 나타낸 각종 캐리어를 정제수에 용해한 용액을 별개로 조제하고, 표 5에 나타낸 배합비율로 이들을 혼합하면 각각 현탁상태의 현탁액이 얻어졌다. 이 현탁액에 포함되어 있는 입자의 기하학적 평균입자직경을 레이저회절ㆍ산란식 입도분포측정장치(Laser Diffraction/Scattering Particle Size Analyzer, SALD-3000J, (주)시마즈제작소제)를 이용하여 측정했다.
다음으로 이 현탁액을 용기(동체직경 Ø18㎜)에 충전하고, 선반형태의 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조했다. 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 비분말상 동결건조조성물을 충전한 용기(동체직경 Ø18㎜)를, 공기도입유로(17)의 구멍직경을 Ø1.99㎜, 흡인유로(16)의 구멍직경을 Ø1.99㎜로 설계한 자기흡입형 건조분말흡입디바이스(실시예 3, 도3 참조)에 장착했다. 이것을 이용하여 트윈임핀저(Copley사제, UK)에 의해(동결건조케이크에 공기속도 약 95m/sec 및 공기유량 약 295㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 유효입자비율(%)을 산출했다. 각 현탁액 속에 비용해상태로 존재하는 입자의 기하학적 평균입자직경 및 각 동결건조조성물의 붕괴지수 및 유효입자비율(%)을 표 5에 나타낸다.
<표 5>
표 5에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수가 적어도 0.238을 나타낸 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)은 동결건조 전의 시료가 유효성분(인슐린)을 비용해상태로 포함하는 경우이어도 상기 공기충격에 의해 용기 속에서 용이하게 미립자화되고, 또한 경폐투여에 적합한 건조분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 9∼11
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성: 26. 4U/㎎) 1㎎을 염산수용액으로 용해한 용액과, 페닐알라닌 0.5㎎을 정제수에 용해한 용액을 별개로 조제하고, 이들을 혼합하며, 수산화나트륨에 의해 각종 pH를 조정하면, 각각 현탁상태의 현탁액이 얻어졌다. 이 현탁액에 포함되어 있는 입자의 기하학적 평균입자직경을 레이저회절ㆍ산란식 입도분포측정장치(Laser Diffraction/Scattering Particle Size Analyzer, SALD-3000J, (주)시마즈제작소제)를 이용하여 측정했다.
다음으로 이 현탁액을 용기(동체직경 Ø18㎜)에 충전하고, 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조했다. 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 비분말상 동결건조조성물을 충전한 용기(동체직경 Ø18㎜)를, 공기분사유로의 구멍직경을 Ø1. 2㎜, 유출유로(16)의 구멍직경을 Ø1. 8㎜로 설계한 분사형 건조분말흡입디바이스(공기량 약 20㎖을 공급할 수 있는 주름체를 갖는다)를 장착했다. 이것을 이용하여 트윈임핀저(Copley사제, UK)에 의해(동결건조케이크에 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 유효입자비율(%)을 산출했다. 각 현탁액 속에 비용해상태로 존재하는 입자의 기하학적 평균입자직경 및 각 동결건조조성물의 붕괴지수 및 유효입자비율(%)을 표 6에 나타낸다.
<표 6>
표 6에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수가 적어도 0.36을 나타낸 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)은 동결건조 전의 시료가 유효성분(인슐린)을 비용해상태로 포함하는 경우이어도 상기 공기충격에 의해 용기 속에서 용이하게 미립자화되고, 또한 경폐투여에 적합한 건조분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 12∼13
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성: 26. 4U/㎎) 0. 1㎎을 염산수용액으로 용해한 용액과, 표 7에 나타낸 각종 캐리어를 정제수에 용해한 용액을 별개로 조제하고, 이들을 혼합하며, 수산화나트륨에 의해 pH를 조정하면 각각 현탁상태의 현탁액이 얻어졌다. 이 현탁액에 포함되어 있는 입자의 기하학적 평균입자직경을 레이저회절ㆍ산란식 입도분포측정장치(Laser Diffraction/Scattering Particle Size Analyzer, SALD-3000J, (주)시마즈제작소제)를 이용하여 측정했다.
다음으로 이 현탁액을 각각 용기(동체직경 Ø18㎜)에 충전하고, 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조했다. 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 비분말상 동결건조조성물을 충전한 용기(동체직경 Ø18㎜)를, 공기도입유로(17)의 구멍직경을 Ø1.99㎜, 흡인유로(16)의 구멍직경을 Ø1.99㎜로 설계한 자기흡입형 건조분말흡입디바이스(실시예 3, 도3 참조)에 장착했다. 이것을 이용하여 트윈임핀저(Copley사제, UK)에 의해(동결건조케이크에 공기속도 약 95m/sec 및 공기유량 약 295㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 유효입자비율(%)을 산출했다. 각 현탁상태의 입자의 기하학적 평균입자직경 및 각 동결건조조성물의 붕괴지수 및 유효입자비율(%)을 표 7에 나타낸다.
<표 7>
표 7에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수가 적어도 0.051을 나타낸 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)은 동결건조 전의 시료가 유효성분(인슐린)을 비용해상태로 포함하는 경우이어도 상기 공기충격에 의해 용기 속에서 용이하게 미립자화되고, 또한 경폐투여에 적합한 건조분말제제로 조제할 수 있었다.
실시예 14
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성: 26. 4U/㎎) 0. 1㎎을 염산수용액으로 용해한 수용액과, 바린 0. 5㎎을 정제수에 용해한 용액을 별개로 조제하고, 이들을 혼합하며, 수산화나트륨에 의해 pH를 6. 5로 조정하면 현탁상태의 현탁액이 얻어졌다. 이 현탁액에 포함되어 있는 입자의 기하학적 평균입자직경을 레이저회절ㆍ산란식 입도분포측정장치(Laser Diffraction/Scattering Particle Size Analyzer, SALD-3000J, (주)시마즈제작소제)를 이용하여 측정했다. 다음으로 이 현탁액을 용기(동체직경 Ø18㎜)에 충전하고, 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조했다. 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다.
다음으로 비분말상 동결건조조성물을 충전한 용기(동체직경 Ø18㎜)를, 공기도입유로(17)의 구멍직경을 Ø1.99㎜, 흡인유로(16)의 구멍직경을 Ø1.99㎜로 설계한 자기흡입형 건조분말흡입디바이스(실시예 3, 도3 참조)에 장착했다.
이것을 이용하여 용기 속의 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)에 공기속도 약 1m/sec 및 공기유량 약 17㎖/sec의 공기충격을 부여하고, 발생한 미립자를 디바이스로부터 인공폐모델인 에어로브리더(Amherst Process Instrument, Inc사, USA; 측정조건, Breath Rate: 1L/min, Breath Volume 0. 1L)를 장착한 에어로자이저(Amherst Process Instrument, Inc사제, USA)에 직접 분사하여 미립자의 입도분포를 측정했다. 그리고 그 결과로부터 해당 미립자의 공기역학적 평균입자직경(μ±SD)을 산출했다. 각 동결건조조성물의 붕괴지수 및 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균입자직경을 표 8에 나타낸다.
<표 8>
표 8에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수가 0.221을 나타낸 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)은 동결건조 전의 시료가 유효성분(인슐린)을 비용해상태로 포함하는 경우이어도 상기 공기충격에 의해 용기 속에서 용이하게 미립자화되고, 또한 경폐투여에 적합한 건조분말제제로 조제할 수 있었다.
참고예 1∼5
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성: 26. 4U/㎎)(1㎎, 2㎎), 또는 인슐린과 표 9에 나타낸 각종 캐리어를 각각 염산을 포함하는 주사증류수로 용해하여 0.2㎖로 조제하고, 이것을 용기(동체직경 Ø18㎜)에 충전하며, 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조했다. 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 얻어진 비분말상 동결건조조성물을 충전한 용기(동체직경 Ø18㎜)를, 공기도입유로(17)의 구멍직경을 Ø1.99㎜, 흡인유로(16)의 구멍직경을 Ø1. 99㎜로 설계한 자기흡입형 건조분말흡입디바이스(실시예 3, 도3 참조)에 장착했다. 이것을 이용하여 트윈임핀저(Copley사제, UK)에 의해(동결건조케이크에 공기속도 약 95m/sec 및 공기유량 약 295㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 유효입자비율(%)을 산출했다. 각 동결건조조성물의 붕괴지수 및 유효입자비율(%)을 표 9에 나타낸다.
<표 9>
표 9에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수가 적어도 0.110을 나타낸 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)은 상기 공기충격에 의해 용기 속에서 용이하게 미립자화되고, 또한 경폐투여에 적합한 건조분말제제로 조제할 수 있었다.
참고예 6∼10
인슐린(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras사제, Brazil, 비활성: 26. 4U/㎎) 1㎎과 표 7에 나타낸 각종 캐리어(1. 5㎎)를 각각 염산을 포함하는 주사증류수로 용해하여 0.5㎖로 조제하고, 이것을 용기(동체직경 Ø18㎜)에 충전하며, 선반상 동결건조기(LYOVAC GT-4, LEYBOLD사제)를 이용하여 동결건조했다. 얻어진 비분말상의 동결건조조성물(동결건조케이크)에 대하여 붕괴지수를 산출했다. 다음으로 얻어진 비분말상 동결건조조성물을 충전한 용기(동체직경 Ø18㎜)를, 공기분사유로(3)의 구멍직경을 Ø1.2㎜, 유출유로(4)의 구멍직경을 Ø1.8㎜로 설계한 분사형 건조분말흡입디바이스(공기량 약 20㎖을 공급할 수 있는 주름체를 갖는다: 실시예에 1, 도1 참조)에 장착했다. 이것을 이용하여 용기 속의 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)에 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec의 공기충격을 부여하고, 발생한 미립자를 디바이스로부터 인공폐모델인 에어로브리더(Amherst Process Instrument, Inc사, USA; 측정조건: Breath Rate 60L/min, Breath Volume 1L)를 장착한 입도분포계(에어로자이저: Amherst Process Instrument, Inc사제, USA, R.W.Niven: Pharmaceutical Technology, 72-78(1993))에 직접 분사하여 미립자의 입도분포를 측정했다. 그리고 이 결과로부터 미립자의 공기역학적 평균입자직경(μ±SD)을 산출했다.
또한 비분말상 동결건조조성물을 충전한 용기(동체직경 Ø18㎜)를, 공기도입유로(17)의 구멍직경을 Ø1.99㎜, 흡인유로의 구멍직경을 Ø1.99㎜로 설계한 자기흡입형 건조분말흡입디바이스(실시예예 3, 도3 참조)에 장착했다. 그리고 이것을 이용하여 트윈임핀저(Copley사제, UK)에 의해(동결건조케이크에 공기속도 약 95m/sec 및 공기유량 295㎖/sec에서 발생하는 공기충격을 부여) 유효입자비율(%)을 산출했다.
각 동결건조조성물의 붕괴지수, 디바이스로부터 분사된 입자의 공기역학적 평균입자직경(㎛±SD) 및 유효입자비율(%)을 표 10에 나타낸다.
<표 10>
표 10에 나타낸 바와 같이, 붕괴지수가 0. 124를 나타낸 비분말상 동결건조조성물(동결건조케이크)은 공기속도 약 35m/sec 및 공기유량 약 40㎖/sec에서 발생하는 공기충격 또는 공기속도 약 95m/sec 및 공기유량 295㎖/sec에서 발생하는 공기충격에 의해 용기 속에서 용이하게 미립자화되었다. 또한 공기속도 약 95m/sec 및 공기유량 295㎖/sec에서 발생하는 공기충격으로 미립자화된 입자의 평균입자직경은 5미크론 이하이며, 경폐투여에 적합한 건조분말제제로 조제할 수 있었다.
본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 따르면, 동결건조조성물을 폐로의 송달에 필요한 크기로까지 미립자화할 수 있는 동시에, 해당 미립자의 폐에 흡입투여가 가능하다. 즉 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 따르면, 비분말상태에서 조제된 동결건조조성물을 사용시(투여시)에 미립자화하는 동시에 흡입투여가 가능하며, 이에 따라서 제제의 미립화를 위한 특별한 조작이 불필요하게 된다. 따라서 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템(제제시스템)에 따르면, 제조과정에서의 로스(약물의 불활성화나 충전조작에 의한 회수로스)나 보존 중의 로스(미립자상에서의 보존에 의한 약물의 불활성화 등) 및 제조과정에서의 협잡물의 혼입의 염려가 없고, 소망의 일정량을 안정되게 투여하는 것이 가능하게 된다. 이것은 특히 단백질이나 펩티드 등의 일반적으로 고가의 약리활성물질을 유효성분으로 하는 제제에 유용하다.
또한 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 있어서 얻어지는 유효입자비율(Fine Particle Fraction)은 적어도10% 이상이며, 또한 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템에 따르면, 해당 유효입자비율을 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상 및 35% 이상으로 높이는 것이 가능하다. 미국특허공보 제 6153224호에 따르면, 종래의 드라이파우더흡입장치의 대부분은, 폐 하부에 부착하는 유효성분(입자)은 흡입되는 유효성분의 10% 정도에 지나지 않는 것이 기재되어 있다. 또한 일본특허공개 제2001-151673호 공보에 있어서도, 일반적인 흡입용 분말제제의 폐로의 약물의 도달량(폐도달률)은 해당 제제로부터 배출되는 약물의 10% 정도인 것이 기재되어 있다. 따라서 본 발명의 경폐투여용 건조분말흡입시스템은 종래의 흡입용 분말제제보다도 높은 유효입자비율(Fine Particle Fraction)을 달성할 수 있는 점에서 유용한 투여시스템이라고 할 수 있다.
본 발명의 동결건조조성물 및 분사형의 건조분말흡입디바이스에 따르면, 공기압송수단에 의하여 공기분사유로로부터 용기내에 공기를 분사해서 약간의 공기충격을 동결건조조성물에 주는 것만으로 해당 동결건조조성물을 미립자화할 수 있다. 이 때문에 간단한 구조의 흡입디바이스로, 또한 간단한 취급으로 필요시에 미립자화가 가능하다. 또한 해당 흡입디바이스는 평이한 구조를 갖기 때문에 낮은 제조비용으로 생산이 가능하며, 그 결과 대량확장이 가능하다.
또한 분사형의 건조분말흡입디바이스에 따르면, 주름체 등의 공기압송수단의 압축속도를 조정함으로써 사용자의 호흡능력에 맞추어서 에어로졸(분말제제)의 흡인량을 조정할 수 있다. 또한니들부를 1개로 정리하는 것에 따르면, 용기의 마개로의 니들부의 찌름작업이 용이해진다.
또한 자기흡입형의 건조분말흡입디바이스에 따르면, 사용자의 흡기압으로 공기충격을 발생시켜서 동결건조조성물을 에어로졸화(미립자화)할 수 있기 때문에 사용자의 흡기와 동시에 동결건조조성물의 미립자화와 폐로의 투여가 가능하며, 이에 따라서 로스 없이 안정된 양에서의 약물투여를 기대할 수 있다. 또한에어로졸화(미립자화)를 위해 별도 특별한 조작이 불필요하기 때문에 취급이 용이하다. 또한분사형과 마찬가지로 니들부를 1개로 정리하는 것에 따르면, 용기의 마개로의 등부의 찌름작업이 용이해진다.
본 발명의 건조분말흡입디바이스에 따르면, 흡인유로 및 공기도입유로를 갖는 니들부의 선단으로 용기의 마개에 찌르고, 환자의 흡기압으로 흡인구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입함으로써 니들부의 공기도입유로로부터 용기내에 공기를 유입시켜서 상기 동결건조조성물에 공기충격을 주고, 분말화한 동결건조조성물을 용기로부터 흡인할 수 있다.
또한 특히 실시예 4에 기재된 본 발명의 건조분말흡입디바이스의 경우에는 하기의 효과를 이룬다.
동결건조조성물에 유효한 공기충격을 주고, 미립자화한 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 흡인하고자 하는 경우에는 흡인유로 및 공기도입유로의 단면적을 크게 하지 않으면 안되고, 그 때문에 니들부의 직경을 크게 할 필요가 있다.
그러나 직경이 큰 니들부로 마개에 찌르는 경우에는 용기를 확실하게 홀딩한 상태에 있어서, 니들부의 축선으로부터 벗어나는 일 없이 니들부의 단부에 접근시켜서 큰 힘으로 마개를 니들부의 단부에 압박할 필요가 발생된다.
그래서 본 발명의 건조분말흡입디바이스는 상기와 같이, 용기를 홀딩하는 홀더부와, 홀더부의 가이드부와, 기구부 및 해당 기구부를 조작하는 조작체를 갖는 홀더작동부를 구비함으로써 용기를 홀더부에서 홀딩하고, 가이드부를 따라서 니들부의 축선상을 이동시켜서 니들부의 단부에 접근시키며, 조작체를 조작함으로써 비교적 작은 힘으로 용기의 마개를 니들부에 찌를 수 있다.
이와 같이 본 발명의 건조분말흡입디바이스에 따르면, 용기의 마개를 용이하고, 또한 확실하게 니들부에 찌르는 것이 가능해진다.
또한 상기 하우징은 원통형으로 형성되고, 해당 하우징의 단부에 상기 흡인구부를 형성하며, 상기 하우징내에 상기 용기의 수납실을 형성하고, 상기 니들부의 단부가 상기 수납실을 향하도록 상기 니들부를 상기 하우징내에 설치하며, 상기 니들부의 공기도입유로와 연통되어 외부공기를 도입하기 위한 도입구를 상기 하우징의 벽부에 설치하고, 상기 홀더작동부에 의해 상기 홀더부를 상기 수납실내에 있어서 상기 하우징의 축선방향으로 전진 및 후퇴시키도록 구성하면 펜슬형의 건조분말흡입디바이스를 형성할 수 있어서 사용하기 쉽고, 휴대에도 편리해진다.
또한 상기 하우징은 상기 홀더부가 후퇴한 위치에 상기 용기의 출입구를 갖는 하우징본체와, 상기 하우징본체에 힌지로 연결된 상기 출입구의 덮개로 형성되고, 상기 홀더작동부는 상기 덮개를 하강시켜 상기 출입구를 닫았을 때에는 상기 홀더부가 전진되고, 상기 덮개를 상승시켜 상기 출입구를 개방될 때에는 상기 홀더부가 후퇴되는 상기 기구부를 구비하며, 또한 상기 덮개가 상기 기구부의 조작체를 겸하도록 하면 홀더작동부의 기구부를 간략화할 수 있어서 제조비용의 면에서 유리해진다. 또한 용기의 마개가 니들부의 단부에 찔러지는 동시에, 용기의 출입구에 덮개를 할 수 있기 때문에 사용하기 쉬워진다.
Claims (22)
- 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경(공기역학적 입자직경)이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는 특성을 갖는경폐투여용의 동결건조조성물.
- 제 1 항에 있어서,유효성분으로서 고분자약물을 포함하는동결건조조성물.
- 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고(ⅲ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,특성을 갖는 동결건조조성물을 수용한 용기에, 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 디바이스를 이용하여 해당 공기충격을 구비한 공기를 도입하고,그에 따라서 상기 동결건조조성물을 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자로 되는경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
- 제 3 항에 있어서,동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
- 제 3 항에 있어서,상기 디바이스는,(A) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,(B) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,(A) 또는 (B)에 기재된 건조분말흡입디바이스를 이용하여 동결건조조성물을 미립자화하는 것을 특징으로 하는경폐투여용 건조분말제제의 제조방법.
- (1) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,(ⅱ) 붕괴지수가 0.05 이상이고, 그리고(ⅲ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는특성을 갖는 동결건조조성물을 수용한 용기와,(2) 상기 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단 및 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 조합하여 이용되는경폐투여용 건조분말흡입시스템.
- 제 6 항에 있어서,흡입시에 상기 용기와 상기 디바이스가 조합되어 이용되는경폐투여용 건조분말흡입시스템.
- 제 6 항에 있어서,동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인경폐투여용 건조분말흡입시스템.
- 제 6 항에 있어서,상기 디바이스는,(A) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 사용자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스, 또는(B) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,를 이용하는 것을 특징으로 하는경폐투여용 건조분말흡입시스템.
- 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는특성을 갖는 동결건조조성물에, 사용시에 상기 공기충격을 줌으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상이 되도록 미립자화하고, 해당 미립자화된 분말을 사용자에게 흡입에 의해 투여시키는 것을 포함하는경폐투여방법.
- 제 10 항에 있어서,동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인경폐투여방법.
- 제 10 항에 있어서,동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는경폐투여방법.
- 제 11 항에 있어서,상기 디바이스는,(A) 용기에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 사용자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,공기분사유로를 갖는 니들부와, 배출유로를 갖는 니들부와, 상기 니들부의 공기분사유로에 공기를 보내기 위한 공기압송수단과, 상기 니들부의 배출유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찔러서 공기분사유로 및 배출유로와 상기 용기내부를 연통하고, 상기 공기압송수단에 의하여 상기 공기분사유로를 통해서 상기 용기내에 공기를 분사함으로써 분사공기의 충격으로 상기 동결건조조성물을 미립자화하며, 얻어진 미립자를 상기 배출유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,(B) 용기내에 비분말상태로 수용된 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 피검자에게 흡입시키기 위해 이용되는 디바이스이며,흡인유로를 갖는 니들부와, 공기도입유로를 갖는 니들부와, 상기 흡인유로에 연통하는 흡입구를 구비하고,상기 용기를 밀봉하는 마개에 상기 니들부를 찌른 상태에서 피검자의 흡기압으로 상기 흡입구로부터 상기 용기내의 공기를 흡입하는 동시에, 마이너스압으로 된 용기내에 상기 공기도입유로를 통하여 상기 용기내에 공기를 유입시킴으로써 유입한 공기의 충격에 의하여 상기 동결건조조성물을 미립자화하고, 얻어진 미립자를 상기 흡인유로를 통하여 흡입구로부터 배출시키도록 구성한 것을 특징으로 하는 경폐투여용의 건조분말흡입디바이스,(A) 또는 (B)에 기재된 건조분말흡입디바이스를 이용하는 것을 특징으로 하는경폐투여방법.
- 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고(ⅲ) 적어도1m/sec의 공기속도 및 적어도17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는특성을 갖는 동결건조조성물을 상기 평균입자직경 또는 유효입자비율을 갖는 미립자로 분말화하여 이용하는 동결건조조성물의 흡입에 의한 경폐투여로의 사용.
- 제 14 항에 있어서,동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
- 제 14 항에 있어서,동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인 동결건조조성물의 경폐투여로의 사용.
- 흡입에 의한 경폐투여용의 건조분말제제의 제조를 위해,(ⅰ) 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액을 동결건조하여 조제해서 이루어지고,(ⅱ) 비분말의 케이크형태를 갖고,(ⅲ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고(ⅳ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,특성을 갖고 사용시에 상기 평균입자직경 또는 상기 유효입자비율이 되도록 미립자화하여 이용되는 동결건조조성물을 사용.
- 제 17 항에 있어서,동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인 경폐투여용 건조분말제제의 제조를 위해 동결건조조성물을 사용.
- 제 17 항에 있어서,동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 것인 경폐투여용의 건조분말제제의 제조를 위해 동결건조조성물을 사용.
- 경폐투여용 건조분말제제의 제조에 이용되고,(ⅰ) 비분말의 케이크형태를 갖고,(ⅱ) 0.05 이상의 붕괴지수를 갖고, 그리고(ⅲ) 적어도 1m/sec의 공기속도 및 적어도 17ml/sec의 공기유량을 갖는 공기의 충격을 받음으로써 평균입자직경이 10미크론 이하 또는 유효입자비율이 10% 이상의 미립자가 되는,특성을 갖고, 사용시에 상기 평균입자직경 또는 상기 유효입자비율이 되도록 미립자화하여 이용되는 동결건조조성물을 제조하기 위해 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액의 사용.
- 제 20 항에 있어서,동결건조조성물이 유효성분으로서 고분자약물을 포함하는 것인 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액의 사용.
- 제 20 항에 있어서,동결건조조성물이 용기내에 수용되어 있으며, 미립자화된 분말이 해당 용기내의 동결건조조성물에 상기 공기충격을 줄 수 있는 수단과 미립자화된 분말상의 동결건조조성물을 용기로부터 배출하는 수단을 구비한 디바이스를 이용하여 조제되는 배합성분을 비용해상태로 포함하는 조성액의 사용.
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Cited By (1)
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TWI763510B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-05-01 | 林錫璋 | 藥粉輸送裝置 |
Families Citing this family (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
GB2380410B (en) * | 2001-10-05 | 2003-11-19 | Alchemy Healthcare Ltd | Apparatus for the nasal or oral delivery of a medicament |
SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
JP2006509825A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-03-23 | 大塚製薬株式会社 | 経肺投与用インターフェロン−γ凍結乾燥組成物及びその吸入システム |
UA84412C2 (ru) * | 2002-12-13 | 2008-10-27 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Ингаляционное устройство для транспульмонального введения (варианты) |
US20040187866A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Nathaniel Hughes | Liquid medicament delivery system |
GB0313604D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Delivery device for powdered medicament |
EP1697035B1 (en) * | 2003-12-22 | 2017-11-15 | Warren H. Finlay | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
EP1593376A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-09 | Warner-Lambert Company LLC | Improved pullulan capsules |
US20060021613A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Robert Overlander | Accessory for nebulizer inhaler system |
EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
NZ555365A (en) * | 2004-11-10 | 2009-11-27 | Cipla Ltd | Inhaler with movement of closure to cause piercing of capsule |
FR2877925B1 (fr) * | 2004-11-16 | 2008-09-19 | Valois Sas | Dispositif de distribution de produit fluide. |
DE102005016230A1 (de) * | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Altana Pharma Ag | Vorrichtung zur Trockenvernebelung |
EP1901793A1 (en) * | 2005-07-13 | 2008-03-26 | Cipla Ltd. | Inhaler device |
DE102005038619A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalationstherapievorrichtung mit einer Ampulle für die Bevorratung eines zu vernebelnden Medikaments |
AU2006290227B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-08-02 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
KR100777249B1 (ko) * | 2006-02-14 | 2007-11-28 | (주)바이오니아 | 건조 올리고뉴클레오티드 조성물 및 이의 제조 방법 |
RU2403059C2 (ru) | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
DE102006010089A1 (de) * | 2006-02-24 | 2007-10-18 | Aha-Kunststofftechnik Gmbh | Trockenpulver-Inhalator |
WO2007103152A2 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Stc.Unm | Dry powder inhaler with aeroelastic dispersion mechanism |
US8360057B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-01-29 | Dose One, Llc | Medication inhaler for dispensing multiple capsules |
US7832399B2 (en) * | 2006-03-10 | 2010-11-16 | One Dose, Llc | Medication inhaler |
JP2009543658A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 乾燥粉末状の薬を投与するための吸入装置及び配送装置 |
DE102006047668B3 (de) * | 2006-09-28 | 2008-04-24 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Inhalationsvorrichtung |
WO2008111532A1 (ja) * | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | インフルエンザワクチン含有凍結乾燥製剤、及びその製造方法 |
CA2709071C (en) | 2007-12-14 | 2016-11-15 | Labogroup S.A.S. | Delivering aerosolizable food products |
JP2011507593A (ja) | 2007-12-20 | 2011-03-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 粉末854を脱凝集解体する装置ならびに方法 |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
KR101629154B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-06-21 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
DK2300083T3 (da) | 2008-06-20 | 2013-07-22 | Mannkind Corp | Interaktivt apparat og fremgangsmåde til realtids-profilering af inhalationsforsøg |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
RU2487731C2 (ru) * | 2009-03-04 | 2013-07-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного лекарственного средства |
MX2011009512A (es) | 2009-03-11 | 2011-11-29 | Mannkind Corp | Aparato, sistema y metodo para medir la resistencia de un inhalador. |
CN101884593B (zh) * | 2009-05-14 | 2013-09-18 | 许清萍 | 由高剂量冻干制剂调配液态制剂的方法 |
US8118777B2 (en) * | 2009-05-29 | 2012-02-21 | Cook Medical Technologies Llc | Systems and methods for delivering therapeutic agents |
SG176738A1 (en) | 2009-06-12 | 2012-01-30 | Mannkind Corp | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
US9211383B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-12-15 | Astrazeneca Ab | Dispenser and method for entraining powder in an airflow |
CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
CA2779488A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Stc.Unm | Dry powder inhaler with flutter dispersion member |
CA2784207C (en) * | 2009-12-14 | 2018-06-05 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Antibiotic microparticles for inhalation |
BR112012033060A2 (pt) | 2010-06-21 | 2018-02-27 | Mannkind Corp | métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco |
WO2012078804A1 (en) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Respira Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
WO2013016754A1 (en) * | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Monash University | Method and formulation for inhalation |
US9233159B2 (en) | 2011-10-24 | 2016-01-12 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
US10463815B2 (en) | 2012-02-21 | 2019-11-05 | Respira Therapeutics, Inc. | Inhaler to deliver substances for prophylaxis or prevention of disease or injury caused by the inhalation of biological or chemical agents |
DE102012103000A1 (de) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Rpc Formatec Gmbh | Spender zur Ausbringung einer insbesondere körnigen oder pulverförmigen Substanz und Verfahren zur Entleerung einer Substanz-Aufnahme |
SG10201605800UA (en) | 2012-07-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery system and methods |
EP2708219A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-19 | PARI Pharma GmbH | Opening element for opening an ampoule in an aerosol generation device and aerosol generation device comprising the opening element |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
WO2014089174A2 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | Aerodesigns, Inc. | Aerosol dispenser with edible cartridge |
CN103110611A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-05-22 | 苏州惠仁生物科技有限公司 | 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用 |
JP6523247B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-29 | マンカインド コーポレイション | 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法 |
CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
DE102014215064A1 (de) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Vernebler |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
US10806770B2 (en) | 2014-10-31 | 2020-10-20 | Monash University | Powder formulation |
EP3838317A1 (en) | 2015-01-14 | 2021-06-23 | Respira Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
CN108348459A (zh) * | 2015-09-09 | 2018-07-31 | 诺华股份有限公司 | 靶向递送喷雾干燥制剂到肺 |
CN105616390B (zh) * | 2016-03-24 | 2019-07-23 | 李浩莹 | 普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用 |
AU2017261317A1 (en) | 2016-05-05 | 2018-12-13 | Liquidia Technologies, Inc. | Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension |
AU2017370805B2 (en) * | 2016-12-05 | 2021-11-25 | Microbase Technology Corp. | Aerosol generating apparatus with replaceable parts |
WO2018113891A1 (en) * | 2016-12-23 | 2018-06-28 | University Of Copenhagen | A co-amorphous form of a substance and a dipeptide |
ES2684403B1 (es) * | 2017-03-31 | 2019-07-09 | Farm Rovi Lab Sa | Procedimiento para el llenado gravimetrico en condiciones esteriles de solidos en un contenedor farmaceutico y contenedor farmaceutico utilizable en el mismo |
JP7189149B2 (ja) * | 2017-04-18 | 2022-12-13 | インスパイアリング ピーティーワイ リミテッド | 乾燥粉末吸入器および乾燥粉末吸入器用スペーサ装置 |
US10252283B2 (en) * | 2017-07-17 | 2019-04-09 | Yoanna Gouchtchina | Dermal spray apparatus and method |
US11951036B2 (en) | 2017-11-02 | 2024-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Droplet dispensing device and system |
JP6489669B1 (ja) * | 2018-10-30 | 2019-03-27 | ルアン株式会社 | スクイズ容器 |
CN109954200A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-07-02 | 郑州大学第一附属医院 | 一种呼吸内科护理用给药装置 |
WO2020217107A1 (en) * | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Agco Corporation | Apparatus and methods for measuring soil conditions |
US11944178B2 (en) | 2020-04-07 | 2024-04-02 | Kozhya LLC SP Z.O.O. | Dermal spray apparatus and method |
WO2021211624A1 (en) * | 2020-04-14 | 2021-10-21 | Qool Therapeutics, Inc. | Frozen particle generator using liquid micro-dispenser |
US20220184325A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-16 | Sanara Medtech Inc. | Powder applicator |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1950926A (en) * | 1932-10-05 | 1934-03-13 | Lobl Frederick | Nasal inhaler |
GB1479283A (en) * | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
US3874381A (en) * | 1974-05-28 | 1975-04-01 | Smithkline Corp | Dual nozzle intranasal delivery device |
GB1521000A (en) * | 1975-06-13 | 1978-08-09 | Syntex Puerto Rico Inc | Inhalation device |
JPS58152498A (ja) | 1982-03-06 | 1983-09-10 | Terumo Corp | 低分子ペプチド混合物の製造方法 |
JPS61500431A (ja) | 1982-12-09 | 1986-03-13 | ビルトン,ジエラルド エル. | 傷治癒に有用な活性化され、安定化された酵素 |
EP0133767B1 (en) | 1983-08-04 | 1991-04-03 | The Green Cross Corporation | Gamma interferon composition |
JPS6052847A (ja) | 1983-09-01 | 1985-03-26 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料の現像処理方法 |
EP0168008A3 (en) | 1984-07-10 | 1986-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
JPH01116045A (ja) * | 1987-10-29 | 1989-05-09 | Toshiba Corp | 耐食性ジルコニウム合金 |
EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
JPH07116022B2 (ja) | 1989-04-18 | 1995-12-13 | 三共株式会社 | 凍結乾燥製剤の製法 |
ATE111364T1 (de) * | 1989-05-31 | 1994-09-15 | Fisons Plc | Medikament und inhalationsvorrichtung dafür. |
FR2649323B1 (fr) | 1989-07-04 | 1995-06-30 | Valois | Dispositif de projection et de pulverisation d'une dose d'un produit divisable |
JPH0341033A (ja) | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
DK544589D0 (da) * | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Novo Nordisk As | Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof |
KR910014122A (ko) | 1990-01-19 | 1991-08-31 | 디께다 가즈히꼬 | 에토포시드-2-디메틸아미노 화합물의 동결건조 제제 |
JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
JPH0464878A (ja) * | 1990-07-04 | 1992-02-28 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | 吸収冷凍機の吸収器 |
GB9027234D0 (en) | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
ATE212235T1 (de) | 1991-04-08 | 2002-02-15 | Sumitomo Pharma | Poröse feste zubereitung, die eine physiologische aktive proteinverbindung enthält |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
JPH06186141A (ja) * | 1992-12-16 | 1994-07-08 | Hitachi Ltd | 残留応力予測法 |
AU683036B2 (en) * | 1992-12-18 | 1997-10-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhaler for powdered medications |
JPH0652847U (ja) | 1992-12-28 | 1994-07-19 | セントラル自動車株式会社 | 防火シャッター付き搬送装置 |
US5354934A (en) * | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
JP3007785B2 (ja) | 1993-03-16 | 2000-02-07 | 旭化成工業株式会社 | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
US5533502A (en) * | 1993-05-28 | 1996-07-09 | Vortran Medical Technology, Inc. | Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle |
WO1994028876A1 (en) | 1993-06-07 | 1994-12-22 | Advanced Therapies, Inc. | Liposome powders |
US5349947A (en) * | 1993-07-15 | 1994-09-27 | Newhouse Michael T | Dry powder inhaler and process that explosively discharges a dose of powder and gas from a soft plastic pillow |
KR100384353B1 (ko) | 1994-05-18 | 2003-10-04 | 네크타르 테라퓨틱스 | 인터페론의건조분말제형을제조하기위한방법및조성물 |
CA2555600C (en) | 1994-09-21 | 2008-01-29 | Nektar Therapeutics | Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments |
US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
JPH08103499A (ja) | 1994-10-04 | 1996-04-23 | Unisia Jecs Corp | 吸入式投薬器 |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5654007A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
JP3317823B2 (ja) * | 1995-08-11 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
JP3317827B2 (ja) * | 1995-10-09 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
US20030138402A1 (en) | 1995-12-25 | 2003-07-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Dry compositions |
TW403653B (en) * | 1995-12-25 | 2000-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry compositions |
JP3328132B2 (ja) * | 1996-03-21 | 2002-09-24 | 株式会社ユニシアジェックス | 吸入式投薬器 |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
AUPN976496A0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-05-30 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Unit dose dispensing device |
US5663492A (en) * | 1996-06-05 | 1997-09-02 | Alapati; Rama Rao | System for continuous analysis and modification of characteristics of a liquid hydrocarbon stream |
DE59804534D1 (de) * | 1997-02-05 | 2002-07-25 | Jago Res Ag Muttenz | Medizinische aerosolformulierungen |
DE19704849B4 (de) * | 1997-02-08 | 2011-02-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Austragvorrichtung für Medien |
US6503537B2 (en) * | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
US6394085B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-05-28 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
DE69804832T2 (de) * | 1997-10-08 | 2002-11-07 | Sepracor Inc | Dosierungsform zur verabreichung von aerosolen |
US5954047A (en) * | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
JP4266399B2 (ja) | 1997-12-04 | 2009-05-20 | 帝人株式会社 | 粉末状吸入用医薬品組成物 |
US6544542B1 (en) | 1998-03-05 | 2003-04-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Fat emulsions for inhalational administration |
JP3547612B2 (ja) * | 1998-03-20 | 2004-07-28 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
US6284282B1 (en) * | 1998-04-29 | 2001-09-04 | Genentech, Inc. | Method of spray freeze drying proteins for pharmaceutical administration |
MA25590A1 (fr) * | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
US5952232A (en) | 1998-09-17 | 1999-09-14 | Rothman; James Edward | Expandible microparticle intracellular delivery system |
US6745763B2 (en) * | 1998-10-27 | 2004-06-08 | Garth T. Webb | Vaporizing device for administering sterile medication |
JP2000233023A (ja) | 1999-02-15 | 2000-08-29 | Hiroshi Matsuzawa | 鼻腔内洗浄器 |
GB2353222B (en) * | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
GB9919693D0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-10-20 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Process |
JP2001151673A (ja) | 1999-09-06 | 2001-06-05 | Nikken Chem Co Ltd | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
DK1223915T3 (da) * | 1999-10-29 | 2006-03-06 | Nektar Therapeutics | Törpulverpræparater med forbedret dispersivitet |
JP4931282B2 (ja) * | 2000-10-02 | 2012-05-16 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
JP3943845B2 (ja) * | 2001-02-15 | 2007-07-11 | 芳枝 米谷 | リポソームベクター |
EG24184A (en) * | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
UA84412C2 (ru) * | 2002-12-13 | 2008-10-27 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Ингаляционное устройство для транспульмонального введения (варианты) |
-
2002
- 2002-06-12 EG EG2002060661A patent/EG24184A/xx active
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-
2003
- 2003-12-12 EP EP03778863A patent/EP1579855A4/en not_active Withdrawn
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TWI763510B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-05-01 | 林錫璋 | 藥粉輸送裝置 |
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