CN1323658C - 经肺给药用干燥粉末吸入系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种适于经肺给药的新型干燥粉末吸入系统。本发明的干燥粉末吸入系统的特征在于使用(1)和(2)的组合，其中(1)容器，所述容器装有通过将包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体进行冻干而制备的冻干组合物，所述冻干组合物具有：(i)非粉末的饼状形态，(ii)崩解指数为0.05或更高，和(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径(质量气动中位粒径)为10微米或更小或者微粒比例为10%或更高的微粒；和(2)包括有能够向所述容器中的冻干组合物施加所述的空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出的元件的装置。

Description

经肺给药用干燥粉末吸入系统
技术领域
本发明涉及一种新颖的适于经肺给药的新型干燥粉末吸入系统。更具体地，本发明涉及一种干燥粉末吸入系统，根据该系统，可以通过将容纳在容器中提供的冻干组合物在使用时进行微粒化而制成适于经肺给药的形式，并且通过将其直接吸入而给药。
另外，本发明涉及与该经肺给药用干燥粉末吸入系统有关的下述发明。这些发明的具体例子包括可以在使用时制成适于经肺给药的微粒粉末(经肺给药用干粉制剂)的冻干组合物、该经肺给药用干粉制剂的制备方法、使用上述冻干组合物通过吸入经肺给药的方法、以及用于在使用时制备经肺给药用干粉制剂的冻干组合物的使用。
以下，在本说明书中术语“微粒”包括具有细微结构的物质而与形式无关，诸如粉末形式(微粒粉末)、针状形式、板状形式和纤维形式。
背景技术
一般，对于经肺给药，已知通过将医药品中所含的有效成分的平均粒径制成10微米或更小、优选5微米或更小，可以将该有效成分有效地输送到肺部。因此，常规的经肺给药用吸入剂的现状是这样的：为了将医药品预先制成具有适于经肺给药的粒径，通过喷雾干燥法、喷射研磨法等制备微粒，或者可能进一步进行加工处理，然后将微粒填充到吸入系统中而提供。
具体地，以前使用的制剂包括三种类型的粉状吸入剂，即(1)将仅含有药物微粒的粉状组合物填充到合适的容器中而得到的制剂，(2)将医药微粒温和地造粒形成了较大粒径的粉状组合物填充到适当的容器中形成的制剂，和(3)由将药物微粒与粒径比该药物微粒大的载体(vehicle)颗粒(乳糖等)均匀混合而成的混合粒构成的粉状组合物填充到适当的容器中形成的制剂(例如参见日本未审专利公报1999-171760号)。另外，还记载有如果将这些粉状吸入剂给用到呼吸道内，则显示的行为是(1)组合物中的药物微粒到达下呼吸道如气管或支气管并在那儿沉积，(2)成粒的药物在呼吸道内行进中分离成微粒，生成的药物微粒到达下呼吸道如气管和支气管并在那儿沉积，和(3)载体沉积在口腔内、咽头或喉头上，且仅药物微粒到达下呼吸道如气管或支气管并在那儿沉积。
这样，对于常规的经肺给药用干粉吸入剂，预先将需要吸入的成分作成希望的微粒后，然后这些微粒、或者这些微粒经某些方法进一步加工后的物质被填充到吸入系统中，并使用它进行经肺给药。
为将低分子量药物制成微粒，通常使用喷雾干燥法(例如，日本未审专利公报1999-171760号公开的方法)、喷射研磨法(例如，日本未审专利公报2001-151673公开的方法)等。喷射研磨法包括对低分子量药物应用具有至少为1000L/min的空气流率、及不低于音速的空气速度而产生的空气冲击，将药物制成微粒。通过低空气冲击将药物微粒化的方法还是未知的。
另一方面，对于高分子量药物如肽或蛋白质，例如已知一种方法，其中在一个步骤中将含有添加剂的医药原液(stock liquid)的喷雾溶液进行喷雾干燥，由此将原液制成平均粒径为5微米或更小的微粒，然后将这些微粒填充到干粉吸入器中(喷雾干燥法：WO95/31479)，以及这样一种方法，其中将肽或蛋白质与添加剂一起冻干，然后用喷射研磨等方法将该冻干组合物制成微粒，然后将这些微粒填充到干粉吸入器中(冻干-喷射研磨法：WO91/16038)。
但是，通过上述的喷雾干燥法或冻干-喷射研磨法制备的经肺给药用常规粉状吸入剂，特别是对于肽和蛋白质等高分子量药物来说，未必是理想的制剂。例如，如WO95/31479中关于在喷雾干燥过程中发生的干扰素约25％失活的记载，预期如果使用喷雾干燥法，那么在制造过程中蛋白质等将失活，药物的活性降低。与低分子量药物一样，也未知通过低空气冲击将高分子量药物制成微粒的方法。
而且，对于喷雾干燥法和冻干-喷射研磨法两种方法而言，需要从喷雾干燥设备或喷射研磨设备中收集制备的微粒、细分，然后填充到容器中的操作。因此，与该操作相伴，将不可避免地产生由于收集或填充损耗导致收率下降及因此成本上升，以及制剂被杂质污染这样的问题。另外，通常难以精确地细分和填充少量的粉末。如果使用必须以粉末状微量细分和填充的喷雾干燥法或冻干-喷射研磨法，必然需要建立高精度的微量粉末填充法。事实上，在美国专利US 5,826,633中，记载了填充微粉末的系统、设备和方法的详细内容。
发明内容
本发明的目的是解决上述常规经肺给药用干粉吸入剂的各种问题。具体地，本发明的目的是提供一种可以将容纳在容器中的冻干组合物在该容器内变成具有适于经肺给药的粒径的微粒，然后直接用于通过吸收经肺给药的新型制剂系统及给药系统。
本发明人为实现上述目的进行了努力研究，结果发现，如果药理活性物质做为有效成分以液体形式填充到容器中，然后冻干，那么这样制备的非粉末状冻干组合物出入意料地可以通过较低的空气冲击在仍然容纳在该容器内时变成微粒。基于该发现，本发明人进行了进一步的研究，结果发现，通过将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物与一种装置结合使用，其中所述的装置具有用于以预定速度和流量将空气导入容器内从而能够将预定的空气冲击施加于组合物的元件、和用于从容器排出已变成微粒的粉末状组合物的元件，然后则能够由使用者在使用时(特别是吸入时)将冻干制剂容易地制备成适于经肺给药的微粒粉末，并且该微粒粉末可以直接通过吸入给用。另外，本发明人发现，以液体的形式被充填到容器中的包含药理活性物质的组合物液体可被制备成能够通过预定的空气冲击制成适于经肺给药的微粒的冻干组合物，并且还发现，这不限于特别作为药理活性物质的成分以有效成分的形式被完全溶解或者混合在溶剂中，并且，另外，成分可不溶解或者部分溶解(该状态被称为“非溶解形式”)在溶剂中。
可以确认根据该经肺给药系统，可以解决前述的常规的经肺给药用粉末吸入剂的所有问题。
即，本发明的上述经肺给药系统可在没有污染问题的前提下用于经肺给药，这是因为不必将在另一个装置中被制成微粒的粉末状冻干组合物细分和充填到容器中。
另外，根据上述的给药系统，有效成分如蛋白质或肽不象喷雾干燥法等那些在制造过程中暴露在高温下，因此不存在由于高温暴露造成的药理活性下降的问题。因此，本发明的给药系统特别是对于高价药理活性物质如肽和蛋白质而言是非常有用的系统，因为可以降低制造成本。特别是，本发明的给药系统是经济使用的。而且，根据本发明的干燥粉末吸入系统，得到极其高的微粒比例(到达肺的药物量：微粒比例-fine particle fraction、可吸入比例-respirable fraction)，因此药物可有效到达肺部。
本发明的干燥粉末吸入系统的特征是使用通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的非粉末的饼状冻干组合物作为经肺给药的制剂。根据将如此制备的饼状的冻干组合物应用于干燥粉末吸入器的本发明的干燥粉末吸入系统，与将通过迄今已知的粉末吸入剂采用的方法如喷射研磨法或喷雾干燥法将制剂作成具有适于经肺给药的粒径的微粒粉末应用于本发明的干燥粉末吸入器的情况相比，可以取得显著更高的微粒比例。因此，本发明的干燥粉末吸入系统可以列为高性能经肺给药系统一类。
本发明是基于上述认识开发的，并包括下列项。
项1、一种通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的经肺给药用冻干组合物具有下列性能(i)至(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径(mass median aerodynamic diameter)为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
项2、一种根据项1的冻干组合物，其中高分子量的药物作为有效成分被包含。
项3、一种制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法包括：
将空气导入容器以利用能够为容器中的冻干组合物施加所述空气冲击的装置向冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击，
从而将该冻干组合物制成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒；
通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的冻干组合物具有下列性能：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到空气冲击后可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
项4、一种根据项3的制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法，其中高分子量的药物作为有效成分被包含。
项5、一种根据项3的制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法包括利用下面项(A)或者(B)所述的干粉吸入器作为一种装置将冻干组合物粉碎成微粒：
(A)经肺给药的干粉吸入器，经肺给药的干粉吸入器是一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物制成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送元件、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
并且特征在于，具有这样的构造，密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出，或者
(B)经肺给药的干粉吸入器，经肺给药的干粉吸入器是一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
并且特征在于，具有这样的构造，在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒。
项6、一种经肺给药的干粉吸入系统，利用下面(1)和(2)的组合：
(1)容器，所述容器装有通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的冻干组合物，所述冻干组合物具有：
(i)非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒的特性；和
(2)包括能够向所述容器中的冻干组合物施加所述的空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出的元件的装置。
项7、一种根据项6的经肺给药的干粉吸入系统，其中所述容器和所述装置在吸入时结合使用。
项8、一种根据项6的经肺给药的干粉吸入系统，其中所述冻干组合物包含高分子量的药物作为有效成分。
项9、一种根据项6的经肺给药的干粉吸入系统，其中所述装置是：
(A)经肺给药的干粉吸入器，经肺给药的干粉吸入器是一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路输送空气的空气压送元件、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
并且特征在于，具有这样的构造，密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出，或者
(B)经肺给药的干粉吸入器，经肺给药的干粉吸入器是一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
并且特征在于，具有这样的构造，在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒。
项10、一种经肺给药方法包括：
通过在使用时向冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击将该冻干组合物制成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒；
通过吸入向使用者给用所得到的微粒粉末；
通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备冻干组合物，所述冻干组合物具有下列性能：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到空气冲击后可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
项11、一种根据项10的经肺给药的方法，其中冻干组合物被装在容器中，并且利用包括能够向所述容器中的冻干组合物施加空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出容器的元件的装置制备微粒粉末。
项12、一种根据项10的经肺给药的方法，其中所述冻干组合物包含高分子量的药物作为有效成分。
项13、一种根据项11的经肺给药的方法，其中利用下面项(A)或者(B)所述的干粉吸入器作为所述装置：
(A)经肺给药的干粉吸入器，经肺给药的干粉吸入器是一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送元件、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
并且特征在于，具有这样的构造，密封所述容器的塞子(stopper)被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出，或者
(B)经肺给药的干粉吸入器，经肺给药的干粉吸入器是一种用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
并且特征在于，具有这样的构造，在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒。
项14、冻干组合物通过吸入来经肺给药的应用，
通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备冻干组合物，所述冻干组合物具有下列性能：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并且通过形成具有所述平均粒径或者所述微粒比例的微粒使用。
项15、一种根据项14的冻干组合物通过吸入来经肺给药的应用，其中冻干组合物被装在容器中，并且利用包括能够向所述容器中的冻干组合物施加空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出容器的元件的装置制备微粒粉末。
项16、一种根据项14的冻干组合物通过吸入来经肺给药的应用，其中所述冻干组合物包含高分子量的药物作为有效成分。
项17、冻干组合物在制造通过吸入来经肺给药的干粉制剂中的应用，
所述冻干组合物具有下列性能：
(i)通过使采用非溶解形式的包含成分的组合物液体冻干而制备，
(ii)具有非粉末的饼状形态，
(iii)崩解指数为0.05或更高，和
(iv)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并且通过形成具有所述平均粒径或者所述微粒比例的微粒使用。
项18、一种根据项17的冻干组合物在制造通过吸入来经肺给药的干粉制剂中的应用，其中所述冻干组合物包含高分子量的药物作为有效成分。
项19、一种根据项17的冻干组合物在制造通过吸入来经肺给药的干粉制剂中的应用，其中冻干组合物被装在容器中，并且利用包括能够向所述容器中的冻干组合物施加预定的空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出容器的元件的装置制备微粒粉末。
项20、采用非溶解形式的包含成分的组合物液体在制造具有下列性质的冻干组合物中的应用，所述冻干组合物用于制造经肺给药干粉制剂：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并且在使用时通过形成具有所述平均粒径或者所述微粒比例的微粒使用。
项21、一种根据项20的采用非溶解形式的包含成分的组合物液体的应用，其中所述冻干组合物包含高分子量的药物作为有效成分。
项22、一种根据项20的采用非溶解形式的包含成分的组合物液体的应用，其中冻干组合物被装在容器中，并且利用包括能够向所述容器中的冻干组合物施加预定的空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出容器的元件的装置制备微粒粉末。
附图简述
图1是显示实施方案1揭示的本发明的干燥粉末吸入器(喷射型1)的截面图。注意的是，在图中，箭头表示外部空气的流动(以下，图2和图3也类似)。
另外，各参考数字的含义如下：1.容器，1a.塞子，2.冻干组合物，3.空气喷射流路，4.排出流路，5.针部，6.抽吸口，7.吸气部件，8.筒状防护罩，9.空气压送元件，10.波纹管体，11.吸入阀，12.抽吸口，13.排出阀，14.排出口，15.连接口(以下图2-11类似)。
图2是显示实施方案2揭示的本发明的干燥粉末吸入器(自吸入型1)的截面图。另外，各参考数字的含义如下：16.抽吸流路，17.空气导入流路，18.抽吸口，19.吸气部件(以下图3类似)。
图3是显示实施方案3揭示的本发明的干燥粉末吸入器(自吸入型2)的截面图。
图4是显示实施方案4揭示的本发明的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的立体图。另外，参考数字的含义如下：21.外壳，22.支架部，27.盖子，28.窗，32.接口管，32a.接口管帽，39.连接器(以下图5-13类似)。
图5是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的截面图。另外，各参考数字的含义如下：20.容纳室，21A.绞链，23.引导部，24.支架操作部，26.外壳主体，29.导入口，30.逆止阀，31.吸气口，33.隔板部，35.移去器，36.杠杆，37.机构部，39.连接器，40.绞链，41.绞链(以下图6-13类似)。
图6(a)是上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的部分截面图。图6(b)是该干燥粉末吸入器的针部的侧视图。另外，参考数字的含义如下：16a.抽吸流路16的尖端开口，17a.空气导入流路17的尖端开口，34.外围壁部，42.第二导入路，42a.隔板部33的导入沟，42b.外围壁部34中的导入沟，43.间隙，44.第二导入路42的一端，45.第二导入路42的另一端，46.通气孔，47.壁(以下图7-13类似)。
图7-10是说明上述的干燥粉末吸入器(自吸入型3)的操作方式的截面图。参考数字25表示取出/插入口。
图11是本发明的另一个实施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型4)的立体图。参考数字48表示操作器。
图12是本发明的另一个实施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型5)的立体图。参考数字49表示操作器。
图13是本发明的另一个实施方案的干燥粉末吸入器(自吸入型5)的立体图。参考数字49表示操作器。
实施发明的最佳方式
(1)冻干组合物
本发明的冻干组合物是通过将含有采用非溶解形式的成分的组合物液体充填到容器中接着将其冻干而制成的非粉末干燥状态的组合物。冻干组合物是通过冻干采用非溶解形式的包含有效成分的最好为一次有效剂量或者多个有效剂量(特别是最好为有效成分的有效剂量的单一剂量)的组合物液体制备的。
本发明的冻干组合物是通过选择组合物液体的组成(有效成分和与该有效成分一起使用的载体的种类和量)以使制备的冻干组合物的崩解指数为0.05或更高，从而通过受到导入(流入)容器内的外部空气(空气冲击、喷射压力)的冲击使得冻干组合物可以瞬间变成粒径降至适于经肺给药的粒径的微粒。
注意的是，本发明的崩解指数是冻干组合物的特征值，可以通过以下述的方法进行测定而得到。
<崩解指数：disintegration index>
在干径(trunk diameter)为18mm或23mm的容器中，填充0.2-0.5ml含有将构成冻干组合物的目标成分的混合物，进行冻干。接下来，在得到的非粉末状的冻干组合物中，沿着容器壁轻轻地滴入1.0ml正己烷。以3000rpm搅拌约10秒钟，然后将混合物放入光程长1mm、光程宽10mm的UV池中，立即使用分光光度计在测定波长500nm下测定浊度。得到的浊度用构成冻干组合物的成分的总量(重量)除，得到的值定义为崩解指数。
这里，本发明的冻干组合物的崩解指数的下限值的例子可以举出如上述的0.05，优选0.08，更优选0.09，还更优选0.1，进一步更优选0.11，特别优选0.12，特别优选0.13。
另外，对于本发明的冻干组合物的崩解指数的上限值没有特别的限制，但可举例1.5，优选1，更优选0.9，还更优选0.8，进一步更优选0.7。特别是，0.6是优选的，并且0.5是特别优选的。本发明的冻干组合物优选具有由上述适当选择的下限值和上限值构成的范围内的崩解指数，条件是崩解指数至少为0.05。崩解指数范围的具体例子有0.05～1.5、0.08～1.5、0.09～1.0、0.1～0.9、0.10～0.8、0.1～0.7、0.1-0.6和0.1-0.5。
另外，优选通过冻干制备非粉末的饼状形态的本发明的冻干组合物。在本发明中，“非粉末状的冻干组合物”是指通过将包含有效成分的组合物液体冻干得到的干燥固体，一般称为“冻干饼”。但是，即使在冻干过程或者其后的处理过程中饼中出现破裂，饼破裂为多个大块，或者部分饼破裂成粉末，只要不损害本发明的效果，该饼仍然包含在成为本发明的对象的非粉末状的冻干组合物中。特别是作为一种具有非粉末的饼状的冻干组合物。
如上所述，本发明的冻干组合物是通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的，并且所述冻干组合物具有0.05或更高的崩解指数并且具有非粉末的饼状形态，以及基于由崩解指数表示的冻干组合物特有的性能，通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
优选的冻干组合物是这样的，即，受到上述空气冲击后，平均粒径变为10微米或更小、优选5微米或更小，或者微粒比例为10％或更高、优选20％或更高、更优选25％或更高、进一步更优选30％或更高、特别更优选35％或更高的微粒。
如上所述，施加到冻干组合物上的空气冲击没有限制，只要它是由具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气产生的即可。空气冲击的具体例子包括由空气速度为1m/s或更高、优选2m/s或更高、更优选5m/s或更高、进一步更优选10m/s或更高的空气产生的冲击。这里，作为空气速度的上限值没有特别的限制，但通常为300m/s、优选250m/s、更优选200m/s、进一步更优选150m/s。只要空气速度在由上述下限值和上限值构成的范围内任意选择则没有特别的限制；但是，该范围的例子可以举出1～300m/s、1～250m/s、2～250m/s、5～250m/s、5～200m/s、10～200m/s或10～150m/s。
空气冲击的例子包括由具有通常为17ml/s或更高、优选20ml/s或更高、更优选25ml/s或更高的空气流率的空气产生的那些。对于空气流率的上限值没有特别的限制；但是，空气流率上限一般为900L/min、优选15L/s、进一步优选5L/s、进一步更优选4L/s、特别优选3L/s。更具体地，只要空气流率在由以上的下限值和上限值构成的范围内选择则没有特别的限制，但作为该范围的例子可以举出17ml/s～15L/s、20ml/s～10L/s、20ml/s～5L/s、20ml/s～4L/s、20ml/s～3L/s、25ml/s～3L/s。
原则上对于本发明使用的有效成分没有特别的限制，只要它是可以用作经肺给药用粉末吸入剂所用的成分的具有一些药理活性的物质(药理活性的物质下面简称为药物)即可；但是，可举出低分子量药物和高分子量药物作为例子。这种高分子量药物包括生理活性物质如蛋白质(包括肽或多肽)、例如，酶、激素、抗体等，核酸(包括基因和cDNA)、RNA等。
另外，关于药物所用于治疗的疾病，根据情况可以考虑全身治疗和局部治疗。
低分子量药物的例子包括，例如，氢化可的松、脱氢皮甾醇、氟羟强的松龙、地塞米松、倍他米松、氯地米松、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、柳丁氨醇、沙美特罗(salmeterol)、丙卡特罗(Procaterol)、丁丙诺啡(buprenorphine)盐酸盐、阿朴吗啡、紫杉酚、和抗生素如托普霉素。
高分子量药物(诸如蛋白质和核酸的生理活性物质)的例子包括，例如，干扰素(α、β、γ)、白细胞间介素(例如，白细胞间介素-1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18等)、抗白细胞间介素-1α抗体、白细胞间介素-1受体、白细胞间介素受体拮抗剂、白细胞间介素-4受体、抗白细胞间介素-2抗体、抗白细胞间介素-6受体抗体、白细胞间介素-4拮抗剂、白细胞间介素-6拮抗剂、抗白细胞间介素-8抗体、趋化因子受体拮抗剂、抗白细胞间介素-7受体、抗白细胞间介素-7抗体、抗白细胞间介素-5抗体、白细胞间介素-5受体、抗白细胞间介素-9抗体、白细胞间介素-9受体、抗白细胞间介素-10抗体、白细胞间介素-10受体、抗白细胞间介素-14抗体、白细胞间介素-14受体、抗白细胞间介素-15抗体、白细胞间介素-15受体、白细胞间介素-18受体、抗白细胞间介素-18抗体、促红细胞生成素(erithropoietin，EPO)、促红细胞生成素衍生物、粒细胞群落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF)、降血钙素、胰岛素、胰岛素衍生物(LisPro、NovoRapid、HOE901、NN-304等)、促胰岛素激素(insulintropin)、胰岛素样生长因子、胰高血糖素、生长激素抑制素及其类似物、后叶加压素及其类似物、淀粉不溶素(amylin)、人生长因子、促黄体生成激素释放因子、促卵泡激素、生长激素释放因子、甲状旁腺激素、内皮细胞生长因子、血小板由来生长因子、角化细胞生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、肿瘤坏死因子(TNF)、TNF受体、TNF抑制剂、转化生长因子(TGF)、肝细胞生长因子(HGF)、神经生长因子(NGF)、血液干细胞生长因子、血小板生长刺激因子、促尿钠排泄(naturiuretic)肽、凝血因子、血液肝细胞生长因子(S-CSF)、FLT3配体、抗血小板凝集抑制单克隆抗体、组织血纤维蛋白溶酶原活化因子及其衍生物、超氧化物歧化酶、反义(antisense)药物、免疫抑制剂(例如，环孢菌素、泰克利玛(Tacrolimus)水合物等)、癌抑制基因p53、囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因、核糖核酸干扰(RNAi)、桥接核酸(BNA)、α-1抗胰蛋白酶、血栓形成素(TPO)、metastatin、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、促乳激素、后叶催产素、促甲状素因子释放因子(TRH)、杀菌性/通透性增加(BPI)蛋白和疫苗制剂，例如，流感疫苗、AIDS疫苗、轮状病毒疫苗、疟疾疫苗和结核疫苗如Mtb72f。
这些有效成分可以单独使用一种或者两种或更多种组合使用。注意的是，上述的各种肽包括天然多肽、基因重组多肽、化学合成多肽等。
这些有效成分可以自由形式或者盐的形式使用，或者，它们可以这样一种形式使用，即，利用各种宿主结合在一起的形式。这样的宿主不特别限于这样的范围，即，可以各种附着/存在形式结合(吸附、吸收、笼合作用、离子相互作用等)的有效成分(例如诸如蛋白质和核酸等的高分子量药物、低分子量药物)。宿主的特定示例包括类脂膜结构、微囊、环式糊精、dendrimers(树枝状高分子)、微球、纳级囊、纳级球等。类脂膜结构包括诸如单膜脂质体、多层脂质体等的脂质体；诸如O/W型或者W/O/W型等的乳液等、球形胶束、成捆胶束、层状结构物质等。
一般地，dendrimers是具有三维形状的分子以使分子链规则地基于预定规则从芯部规则地向外分枝。Dendrimers通常具有带用于将药物封装在其中的空间的球形结构，从而可用作纳级囊。对于将药物封装在dendrimers中，下列方法是已知的：(1)利用dendrimer内部和药物之间的相互作用(疏水相互作用、静电相互作用等)或者(2)在dendrimer表面处形成密壳结构以物理地俘获药物(Kenji Kawano：Drug Delivery System，17-6，462-470(2002))。在示例中所用的SuperFect由预定形式的活性dendrimer分子构成(Tang.M.X，Redemann，C.T.and Szoka，Jr.F.C：In vitro gene delivery by degradedpolyamidoamine dendrimers.Bioconjugate Chem.7，703(1996))。这些分子具有从中心分枝的结构，并且在分枝末端处具有带正电的胺以与核酸的磷酸基(带负电)相互作用。SuperFect被赋予压缩DNA或者RNA的性能以使DNA或者RNA可被容易地导入细胞中。
最好，宿主包括脂质体、dendrimers、还原病毒载体、腺病毒载体、与腺相关的病毒载体、慢性病毒、单纯疱疹病毒载体、HVJ(仙台病毒)-脂质体(例如，HVJ包封VECTOR KIT)等。
诸如类脂膜结构或者dendrimers等的宿主已经广泛用于将外来基因引入到细胞中。用于基因转移的脂质体和用于基因转移的dendrimers也可以相同的方式用于本发明中，并且可在商业上获得。
宿主的粒径(几何平均粒径：动态光散射或者激光衍射/散射)不特别限于这样的范围，即，10微米或者更小，并且5微米或者更小是优选的。一般地，脂质体或者乳液例如具有50纳米至几微米的粒径(几何平均粒径：动态光散射或者激光衍射/散射)，并且球形胶束具有5至50纳米的粒径。
为了测量几何平均粒径，一般地，动态光散射用于尺寸范围为几十纳米的微粒的分布并且激光衍射/散射用于十或者更大的微米。对于尺寸范围为几百纳米至几微米的微粒的分布，两种方法都可使用。
将有效成分(例如，诸如基因等的核酸)结合在宿主中的方式没有被特别限定。例如，当使用类指膜结构时，有效成分附着/存在于膜、膜表面、膜内部、膜结构的脂质层内或者脂质层表面。
获得结合形式的方法的示例包括将水溶性溶剂加入诸如类指膜结构等的宿主和有效成分(基因等)的干燥混合物接着利用诸如均质器等的乳化器使其乳化的方法；利用有机溶剂溶解诸如类指膜结构的宿主并且使得溶剂蒸发以获得干燥物质并且还将包括基因的水溶性溶剂加入到所获得的干燥物质并乳化该混合物的方法；将包括有效成分(基因等)的水溶性溶剂加入到扩散在水溶性溶剂中的诸如类指膜结构物质的宿主的方法；以及将包括有效成分(基因等)的水溶性溶剂加入到通过将诸如类指膜结构物质的宿主扩散在水溶性溶剂中接着使其干燥获得的干燥物质中的方法(日本未审定公开专利No.2001-02592)。
可利用具有均匀孔径的薄膜过滤器在高压下进行挤出(挤出-过滤)的方法或者利用挤出机的方法来控制尺寸(粒径)(日本未审定公开专利No.1994-238142)。
本发明的冻干组合物是通过冻干包含采用非溶解形式的成分(包括上述有效成分)的组合物液体制备的。在本说明书中，“非溶解形式”指的是成分既不完全溶解也不混合在构成组合物液体的溶剂中的状态。这样的“非溶解形式”包括溶剂中的固体可被各种方法检测的状态。特别是，作为一个示例，具有几何平均粒径(动态光散射或者激光衍射/散射)为0.01微米或者更大、最好为0.05微米或者更大、最好为0.1微米或者更大、最好为0.2微米或者更大、最好为0.5微米或者更大的固体可被检测的情况可被提及。根据本发明的目的，这些固体的几何平均粒径(动态光散射或者激光衍射/散射)被确定以使其上限为20微米或者更小，最好为15微米或者更小，最好为10微米或者更小。特别是，本发明的“非溶解形式”包括具有几何平均粒径(动态光散射或者激光衍射/散射)为0.01至20微米、0.05至15微米、0.1至15微米、0.2至15微米、0.5至15微米、0.05至10微米、0.1至10微米或者0.2至10微米的固体存在于溶剂中并且可被各种方法检测的状态。“非溶解形式”包括下列示例：成分没有被完全溶解在溶剂中并且是过饱和的状态；以及成分没有被溶解在溶剂中的状态，特别是没有溶解或者难以溶解在溶剂中的有效成分在溶剂中是悬浮的或者混浊的。非溶解形式通常可通过测量试样的浊度来评估，也可通过利用颗粒尺寸分布测量的设备测量非溶解物质在溶剂中的颗粒尺寸分布的方法来评估。
在本说明书中，采用非溶解形式的成分不仅指定了有效成分或者载体(后面将描述的)本身不溶解在溶剂中的情况，而且还指定了有效成分溶解在溶剂中并且与诸如上述脂质体、微囊、环状糊精、dendrimers等的宿主结合同时诸如脂质体等的宿主不不溶解在溶剂中的情况。成分的类型不特别限于这样的范围，即，成分采用溶解形式，并且可是有效成分，在组合物液体中与有效成分或者其他成分混合的宿主(后面将描述的)。
构成具有成分的组合物液体的溶剂没有被特别限定，并且可包括诸如水、物理盐等的等渗溶液、培养基、缓冲溶液等。假若最终产物(经肺给药的冻干组合物)对人体产生不利影响，有机溶剂可被包含在溶剂中。这样的有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇等。
本发明的冻干组合物可以仅含有效成分或者有效成分和宿主，只要最终产物满足上述崩解指数即可，或者可以混入合适的载体。除有效成分外还使用载体时，对使用的载体的种类和量没有特别的限制，只要通过冻干处于非溶解形式的组合物液体制备的包含具有有效成分的载体的最终的冻干组合物满足下列性能(i)至(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒并且达到本发明的效果(制成微粒)。常用于冻干的那些载体可任意和以所需的量使用。
载体的具体例子包括疏水性氨基酸如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯基丙氨酸、或者它们的盐或酰胺；亲水性氨基酸如甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、精氨酸和谷氨酸、或者它们的盐和酰胺；氨基酸衍生物；和含有相同或者不同的两种或更多种的上述氨基酸的二肽、三肽等、或者它们的盐或酰胺。这些物质可以单独使用一种，或者两种或更多种组合使用。这里，氨基酸或肽的盐的例子包括与碱金属如钠或钾的盐、或与碱土金属如钙的盐、和与无机酸如磷酸或盐酸或有机酸如磺酸的加合盐，酰胺的例子包括L-亮氨酰胺盐酸盐。另外，也可以混合α-氨基酸以外的氨基酸作为载体。这样的氨基酸的例子包括β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高丝氨酸和牛磺酸。
载体的其它例子包括单糖如葡萄糖；二糖如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖；糖醇如甘露醇；寡糖如环式糊精；多糖如葡聚糖40和茁霉多糖；多元醇如聚氧化乙烯；和脂肪酸钠盐如癸酸钠。这些载体可以单独使用一种，或者两种或更多种组合使用。
上述载体中，有效地将有效成分输送到肺的优选载体的具体例子包括疏水性氨基酸如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸、或者它们的盐或酰胺；疏水性二肽如亮氨酰缬氨酸、亮氨酰苯丙氨酸和苯丙氨酰异亮氨酸；和疏水性三肽如亮氨酰-亮氨酰-亮氨酸和亮氨酰-亮氨酰-缬氨酸。另外，这些物质可以单独使用一种，或者两种或更多种组合使用。
对于干扰素γ，考虑到制成微粒和制备稳定性，最好使用碱性氨基酸、以及它们的盐或酰胺、与疏水性氨基酸结合的碱性二肽和碱性三肽、以及它们的盐或酰胺、疏水性二肽和疏水性三肽。碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸及其盐。苯基丙氨酸和盐酸精氨酸的结合或者苯基丙氨酸、亮氨酸和盐酸精氨酸的结合是优选的。
对于混合到冻干组合物中的有效成分(药物)的比例没有特别的限制；但是，该含量的例子为20mg或更低、优选10mg或更低、更优选5mg或更低、还更优选2mg或更低、特别优选1mg或更低。
另外，对于载体的混合比例没有特别的限制，只要最终的冻干组合物满足上述性能(i)至(iii)即可；但是，作为指导，对于每100重量％的冻干组合物，该范围一般为0.1至小于100重量％、优选1至小于100重量％、更优选10至小于100重量％、特别优选20至小于100重量％。
注意的是，除上述的成分外，作为本发明的对象的冻干组合物中可以混合各种添加剂，例如，用于在干燥前稳定溶液中的有效成分、用于在干燥后稳定有效成分、或用于避免有效成分粘附在容器上，只要满足上述性能(i)至(iii)并且不损害本发明的效果即可。例如，冻干组合物可以含有人血清清蛋白、无机盐、表面活性剂、缓冲剂等。可以使用多种表面活性剂，不管它们是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂还是非离子表面活性剂，只要它们是一般用于药物中的表面活性剂即可。做为优选的例子，非离子表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，Tween型表面活性剂)和山梨糖醇酐三油酸酯。
对于冻干包含这样的有效成分和其他成分的组合物液体的方法没有特别限定，并且可使用常用于制备一般冻干制剂(冻干组合物)的冻干方法，诸如可使用在使用时溶解的注射。没有限制，并且，如果需要的话，可利用适当地改变冻干条件来实现快速的冻干方法。
通过施加预定值的空气冲击可使得本发明的冻干组合物被粉碎成适于经肺给药的微粒。这样，本发明的冻干组合物可用作所谓的经肺给药的粉末制剂的预制剂，适于提供经肺给药的粉末制剂(用于提供经肺给药的粉末制剂的冻干组合物)。
本发明使用的冻干组合物包括在下列项中限定的特定实施例：
101.一种经肺给药用冻干组合物，具有以下特性(i)至(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05或更高的崩解指数，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
102.根据101项的冻干组合物，其中崩解指数为0.05-1.5。
103.根据101项的冻干组合物，其在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
104.根据101项的冻干组合物，其在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
105.根据101项的冻干组合物，其在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
106.根据101项的冻干组合物，其在受到具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
107.根据101项的冻干组合物，其在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者微粒比例为20％或更高的微粒。
108.根据101项的冻干组合物，其含有低分子量药物作为有效成分。
109.根据101项的冻干组合物，其含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分。
110.根据109项的冻干组合物，其含有被装在容器中的作为有效成分的核酸。
111.根据108项的冻干组合物，其含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
112.根据109项的冻干组合物，其含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
113.根据111项的冻干组合物，其含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
114.根据112项的冻干组合物，其特征在于含有高分子量药物如蛋白质、肽等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
115.根据101项的冻干组合物，其为水溶性组合物。
116.根据101项的冻干组合物，其含有一次剂量的有效成分。
117.根据101项的冻干组合物，其为一种通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的冻干组合物，具有下列性能(i)至(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05至1.5的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
118.根据117项的冻干组合物，其中空气速度为1～250m/s。
119.根据117项的冻干组合物，其中空气流率为20ml/s～10L/s。
(2)干粉制剂的制造方法
另外，本发明涉及通过将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒，制造具有适于通过吸入经肺给药的粒径的干燥粉末制剂(经肺给药用干燥粉末制剂)的方法。该制造方法可以通过施加预定的空气冲击在容纳非粉末状态的冻干组合物的容器中实施。
具体地，本发明的干燥粉末制剂的制造方法可以通过向如在上述部分(1)中详细描述的通过冻干采用非溶解形式的成分的组合物液体制备的具有至少0.05的崩解指数的所述的本发明的非粉末状的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击来实施。由此，该非粉末状的冻干组合物可以制备成平均粒径为10微米或更小、优选5微米或更小或者微粒比例为10％或更高、优选20％或更低、更优选25％或更高、进一步更优选30％或更高的干燥粉末、进一步更优选30％或更高的干燥粉末制剂。
本文使用的“微粒的平均粒径”是指与吸入剂有关的本领域通常采用的平均粒径。具体地，平均粒径不是几何粒径，而是质量气动中位粒径(mass median aerodynamic diameter，MMAD)。该质量气动中位粒径可以通过常规方法测定。例如，物质空气动力学中径可以使用配有作为人工肺模型的Aerobreather的干式粒度分布计(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)、双撞击采样器(G.W.Hallworth和D.G.Westmoreland：J.Pharm.Pharmacol，39，966-972(1987)，美国专利6153224号)、多级液体撞击采样器、Marple-Miller冲击器、Andersen级联冲击器等进行测定。另外，B.Olsson等指出，随着质量气动中位粒径为5μm或更小的粒的比例增加，输送到肺部的粒增加。(B.Olsson等：Respiratory Drug Delivery V，273-281(1996))。由双撞击采样器、多级液体撞击采样器、Marple-Miller冲击器、Andersen级联冲击器等测定的微粒比例、微粒剂量等作为评价可以输送到肺的量的方法。
本发明的制造方法可通过以下方式来实现，即，通过将包含采用非溶解形式的成分的组合物液体充填到容器中，通过冻干采用非溶解形式的组合物液体形成非粉末状的冻干组合物以及通过将空气引入到装有所形成的组合物的容器中为所形成的冻干组合物施加上面限定的空气冲击。在这种情况下，能够利用同一容器进行冻干工艺和将粉末制成制剂的工艺，从而可避免细分将导致的损失或者污染。
向冻干组合物施加空气冲击的方法不受限制；但是最好使用部分(3)中描述的干粉吸入器。
本发明的经肺给药的干燥粉末制剂的制造方法的特征还在于，给用干燥粉末制剂的患者自己可以在使用时(吸入时)通过将容纳在容器中的冻干组合物制备成具有适于经肺给药的粒径的微粒来制备经肺给药的干燥粉末制剂。
本发明的干燥粉末制剂的制造方法包括下列项所限定的具体实施方式：
201.一种经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，包括：
将空气引入到容器中以利用能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的装置向冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击，
从而将所述冻干组合物制成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒；
通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制备的冻干组合物，所述冻干组合物具有下列性能：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05或更高的崩解指数，和
(iii)在接收空气冲击后变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
202.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中装在容器中的冻干组合物包含一次剂量的有效成分。
203.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中制备的微粒具有5微米或更小的平均粒径或者20％或更高的微粒比例。
204.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物的崩解指数在0.05～1.5的范围内。
205.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分。
206.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分。
207.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有被装在容器(holder)中的核酸。
208.根据205项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
209.根据206项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
210.根据208项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
211.根据209项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
212.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中冻干组合物为水溶性组合物。
213.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其为在容量为0.2～50ml的容器内将冻干组合物制成微粒的方法。
214.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击的元件的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
215.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击的元件的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
216.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流率的空气冲击的元件的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
217.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击的元件的装置，和将具有该空气冲击的空气导入容纳冻干组合物的容器中来进行。
218.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其特征在于，使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所记载的301或302项的干燥粉末吸入器作为装置将冻干组合物变成微粒。
219.根据218项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其特征在于，使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所记载的309项的干燥粉末吸入器作为装置将冻干组合物变成微粒。
220.根据218项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其为使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所记载的301项的干燥粉末吸入器将冻干组合物变成微粒的干燥粉末制剂制造方法，其中使用该干燥粉末吸入器每一次向所述容器内的空气喷射量为5～100ml。
221.根据417项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其为使用部分(3)中的干燥粉末吸入器部分所记载的302项的干燥粉末吸入器将冻干组合物变成微粒的干燥粉末制剂制造方法，其中使用该干燥粉末吸入器从抽吸口吸入的空气流率为5～300L/min。
222.根据201项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，包括：
将空气引入到容器中以利用能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的装置向冻干组合物施加在1-300m/s的范围内的空气速度和在17ml/s-15L/s范围内的空气流率的空气冲击，
从而将所述冻干组合物制成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒；
通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制备的冻干组合物，所述冻干组合物具有下列性能：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有范围在0.05-1.5的崩解指数，和
(iii)在接收空气冲击后变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
223.根据222项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中装在容器中的冻干组合物包含一次剂量的有效成分。
224.根据222项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中空气速度为1～250m/s。
225.根据222项的经肺给药用干燥粉末制剂制造方法，其中空气流率为20ml/s～10L/s。
(3)干燥粉末吸入器
适用于制造本发明的经肺给药干粉制剂的干燥粉末吸入器是用于将以非粉末形式容纳在容器中的冻干制剂(冻干组合物)在容器中粉碎成微粒，并进而使得使用者可以吸入该干燥粉末制剂的装置。
通过具有①能够向非粉末形式的冻干组合物施加可将冻干组合物粉碎成微粒程度的空气冲击的元件，和②能够将变成微粒的粉末状冻干组合物通过吸入向使用者给用的元件，该装置可以进行将冻干组合物粉碎成微粒和通过吸入向使用者给用粉末组合物的操作。注意的是，上述元件①也可以认为时用于向容纳冻干组合物的容器中导入具有上述空气冲击的空气的元件。另外，上述元件②也可以认为是将在容器内转变成微粒的粉末制剂从容器排出的元件。在本发明的干燥粉末吸入系统中，只要该装置具有这些元件，无论是常规公知的装置还是将来会开发出来的装置都可以使用。
具体地，元件①可以通过向容纳冻干组合物的容器中导入可以施加上述空气冲击的空气来实现。注意，元件①可以变为能够向容器中的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击的元件。通过使用元件②或者通过该元件，制备成适于经肺给药的形态的干燥粉末制剂可以通过吸入向使用者如患者给用。注意，例如元件②中可以进一步设置室或流路，从而将组合物变成微粒或将其分散。
该装置包括下述(a)所述的喷射型干燥粉末吸入器，和下述(b)所述的自吸入型干燥粉末吸入器。
(a)喷射型干燥粉末吸入器：主动粉末吸入器
(a-1)一种干燥粉末吸入器，用于将以非粉末形态容纳在容器中的冻干组合物变成微粒和将其吸入，
包括具有空气喷射流路的针部，具有排出流路的针部，用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送元件，和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，并且
具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出。
(a-2)如上面(a-1)所述的干燥粉末吸入器，具有这样的构造：空气压送元件是手动操作，并包括波纹管体，具有配有吸入阀的抽吸口和配有排出阀的排出口，并且通过以吸入阀关闭的状态收缩波纹管体并由此打开排出阀，将波纹管体中的空气经过与排出口连通的针部的空气喷射流路压送到容器内，并通过以排出阀关闭和吸入阀打开的状态由弹性复原力使前述波纹管体扩张，空气被导入波纹管体。
(a-3)如上面的(a-1)或(a-2)所述的干燥粉末吸入器，其中空气喷射流路和排出流路在单个针部中形成。
(b)自吸入型干粉吸入器：被动干粉吸入器
(b-1)一种干燥粉末吸入器，用于将通过粉碎以非粉末形态容纳在容器中的冻干组合物而得到的微粒吸入，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，并且
具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒。
(b-2)如上面(b-1)所述的干燥粉末吸入器，其构造是：通过使用者的一次吸入，冻干组合物的大部分变成微粒并从抽吸口排出。
(b-3)如上面(b-1)或(b-2)所述的干燥粉末吸入器，其中抽吸流路和空气导入流路在单个针部中形成。
将空气导入容器中的元件(上述的元件①)可以是在常压下从外部导入空气的元件。不必使用来自喷射磨等的压缩空气。对于从外部导入空气的元件没有限制。例如，使用上述的喷射型干燥粉末吸入器(主动粉末吸入器)时，可以使用人工将外部空气喷射导入容器内的元件。使用自吸入型干燥粉末吸入器(被动粉末吸入器)时，可以使用通过当使用者吸气时在容器内产生的负压自然地将外部空气抽吸导入容器内的元件。另外，在前一种情况下，即喷射型干燥粉末吸入器(主动粉末吸入器)，将外部空气喷射导入容器内的方法可以是手动的，或者可以是使用机械自动进行的方法。
本发明的干燥粉末吸入器不管是喷射型还是自吸入型，是利用通过所述的空气导入元件而导入到(流入)容器内的外部空气的冲击(喷射压)，能够将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物粉碎成微粒。
例如，这里可以使用用于冻干的容器，对于材料、形状等没有限制。作为材料，可以举例如以聚乙烯、聚丙烯或聚苯乙烯等的聚烯烃为主的塑料、玻璃、铝等。另外，作为形状，可以举例如圆柱体、杯状、和如三角柱(三角锥)、正方柱(正方锥)、六方柱(六角锥)、八角柱(八角锥)等的多角柱(多角锥)。
为有效得到效果，容纳冻干组合物的容器的容量在0.2-50ml范围内，优选0.2-25ml，更优选1-15ml。另外，希望使用的容器的干径为2-100mm，优选2-75mm，更优选2-50mm。
另外，容纳在容器中的冻干组合物的量优选为含有单位剂量(一次剂量)或多个剂量，具体地是2-3个剂量有效成分的量。更优选是含有单位剂量(一次剂量)有效成分的量。另外，冻干组合物的具体量将随包含在冻干组合物中的有效成分的种类和含量而变化，可以从可以吸入的量适宜选择，无特别限制；然而，该量通常为30mg或更低，优选20mg或更低，更优选10mg或更低，特别优选5mg或更低。
另外，由导入容器内的外部空气产生的空气冲击是通过由人的至少一次或多次吸气动作导致的空气流入容器的空气流率或由此产生的空气速度进行规定的。当然除了容器的耐久性是一个限制外，对于导入具有超过其空气流率或空气速度的外部空气没有特别的限制。人一次吸气的空气流率一般为5-300L/min，更具体是10-200L/min。另外，对于干燥粉末吸入器的情况，可以使用一次的空气喷射量达5-100ml、优选10-50ml的装置。优选可以进行调整，使得对填充在容器内部的冻干组合物的表面施加通过至少1m/s的空气速度产生的空气冲击。更优选的空气冲击是通过至少2m/s的空气速度产生的冲击，另外更优选是通过至少5m/s的空气速度产生的冲击，还更优选是通过至少10m/s的空气速度产生的冲击。这里，对于空气冲击的上限没有特别的限制，但可举例如由300m/s的空气速度产生的冲击。上限优选为通过250m/s的空气速度产生的冲击，更优选是通过200m/s的空气速度产生的冲击，另外更优选是通过150m/s的空气速度产生的冲击。
对于空气冲击没有特别限制，只要其是由具有从上限至下限的范围中任意选择的空气速度的空气产生的即可。具体例子是通过在1-300m/s、1-250m/s、2-250m/s、5-250m/s、5-200m/s、10-200m/s或10-150m/s范围内的空气速度产生的冲击。
这里，施加到冻干组合物上的空气的速度可以如下测定。即，在如后面实施方案1所示的喷射型干燥粉末吸入器中，采用的机构是：储存在波纹管体10中的空气被强制地从空气喷射流路3导入到已填充在容器内的冻干组合物(饼状冻干组合物：以下称为“冻干饼”)上，由此施加空气冲击，并将所得到的微粒从排出流路4排出。此时，空气流过空气喷射流路3的空气流率可以通过用空气送入容器中的时间除储存在波纹管体10中的空气量来计算。然后，通过用将空气导入容器内的流路如空气喷射流路3的截面积除空气流率，可以计算向冻干组合物(冻干饼)施加空气冲击的空气速度。
空气速度(cm/s)＝空气流率(ml＝cm3/s)÷空气导入流路的截面积(cm2)
具体地，例如，在喷射型干燥粉末吸入器被设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm，排出流路的孔径为1.8mm，波纹管体10中储存的空气量为约20ml的情况下，储存在流纹管体10中的约20ml的空气量在约0.5秒内从空气喷射流路3被强制地导入到容器内的冻干组合物上时，空气流率变为约40ml/s。用空气导入流路(空气喷射流路)的截面积(0.06×0.06×3.14＝0.0113cm2)除该值，得到3540cm/s。因此，空气速度为约35m/s。
另外，在后述的实施方案2、3、4所示的自吸入型干燥粉末吸入器中，采用的机构是：从空气导入流路17流入的空气对冻干饼施加冲击后，所得到的微粒从抽吸流路16排出，因此空气导入流路17和抽吸流路16的孔径规定了流过流路的空气流率。因此，施加到容器内的冻干组合物上的空气速度可以通过测定流过空气导入流路17的空气流率，然后用空气导入流路17的截面积除该值来计算。
空气速度(cm/s)＝空气流率(ml＝cm3/s)÷空气导入流路17的截面积(cm2)
具体地，流过空气导入流路17的空气流率可通过安装包括在欧洲药典(第3版增刊(Third Edition Supplement)2001，113-115页)记载的装置A(双撞击采样器：Copley，UK制)的槽部中的容器的干燥粉末吸入器，并使用流量计(KOFLOC DPM-3)来测定。
例如，在设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm，抽吸流路的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中，使用流量计(KOFLOCDPM-3)测定的流过空气导入流路17的空气流率为17.7L/min，即295ml/s时，通过用空气导入流路17的截面积(0.0995×0.0995×3.14＝0.0311cm2)除该值，可以得到空气速度(9486cm/s，即95m/s)。
另外，作为对填充在容器内部的冻干组合物所施加的空气流率，可以举出至少17ml/s。作为空气流率，优选至少20ml/s，更优选至少25ml/s。这里，对于空气流率的上限没有限制，但可以举例900L/min。该上限值优选15L/s，更优选10L/s，进一步优选5L/s，进一步更优选4L/s，特别优选3L/s。具体地，空气流率应在由从上面适当选择的下限和上限构成的范围内，没有特别的限制；但是，作为该范围，可以举例17ml/s～15L/s，20ml/s～10L/s，20ml/s～5L/s，20ml/s～4L/s，20ml/s～3L/s，25ml/s～3L/s。
另外，作为提高从外部导入的空气的冲击压力的元件，本发明使用的干燥粉末吸入器可以具有从接近容纳在容器底部的冻干组合物的流路如下述的具有细孔的排出口排出空气的元件，例如，如后面在实施例中详述的具有空气导入流路或空气喷射流路的针部。关于该流路排出口的孔径，优选范围随容器尺寸等而变化，没有特别的限制；但是，该孔径可以在0.3-10mm范围内，优选0.5-5mm，更优选0.8-5mm，进一步更优选1-4mm。
通过在容器内导入空气可以将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒。这里，微粒化的程度应是将微粒制成具有适于经肺给药的粒径；例如可以举出10μm或更小、优选5μm或更小的粒径。
用于本发明的干燥粉末吸入器包括下列项限定的具体实施方案：
300.一种经肺给药用干燥粉末吸入器，用于通过空气冲击将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒，并将得到的微粒通过吸入向使用者给用。
301.根据300项的经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于通过空气冲击将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒，并将得到的微粒通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送元件、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，并且
其特征在于具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出。
302.根据300项的经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒，并将得到的微粒通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，并且
其特征在于具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒。
303.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过向所述容器内喷射一次空气，将所述的冻干组合物粉碎成微粒并从所述的抽吸口排出。
304.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过向所述容器内喷射空气，所述的冻干组合物被粉碎成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并从所述的抽吸口排出。
305.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其中所述的空气喷射流路和所述的排出流路在单个针部中形成。
306.根据302项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过使用者的一次吸入，所述的冻干组合物被粉碎成微粒并从所述的抽吸口排出。
307.根据302项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，具有这样的构造：通过使用者的吸入，所述的冻干组合物被粉碎成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并从所述的抽吸口排出。
308.根据302项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其中所述的抽吸流路和所述的空气导入流路在单个针部中形成。
309.根据308项的经肺给药用干燥粉末吸入器，包括：
支架部，用于保持由塞子密封并容纳有在受到空气冲击时将变成微粒的非粉末饼状冻干组合物的容器，
用于将空气冲击施加到所述容器内的所述冻干组合物上，并从所述的容器内抽吸通过空气冲击变成微粒的所述的粉末状冻干组合物的元件，
针部，具有用于从所述的容器内抽吸所述的冻干组合物的抽吸流路、和用于将外部空气导入所述容器内的空气导入流路，
抽吸口，与所述的针部的所述的抽吸流路连通，
引导部，用于在所述针部的轴线方向上引导所述的支架部，
支架操作部，具有机构部，用于在所述的容器由所述的支架部保持时将容器向所述针部的针尖推进，以便所述的针尖刺穿容器的塞子，和使容器从所述的针尖后退，以将容器的塞子与所述的针尖分离；和操作机构部的操作体，并且具有这样的构造：通过比机构部通过所述的针部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作体，
和外壳，其支持所述的针部，用于设置所述的抽吸口、所述的引导部和所述的支架操作部，
并且具有这样的构造：在所述的塞子被所述的针部刺穿从而将所述针部的抽吸流路和空气导入流路与所述容器内部连通、并且使所述的冻干组合物位于空气导入流路的尖端的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，并且空气通过空气导入流路流入所述的容器中，由此对所述容器内的冻干组合物施加空气冲击。
310.根据309项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外壳以筒状形成，所述的抽吸口在外壳的端部形成，在所述的外壳中形成用于通过所述的支架容纳所述的容器的容纳室，所述的针部以所述的针尖朝向所述的容纳室的方式设置在所述的外壳中，并且在所述的外壳的壁上设置了与所述针部的空气导入流路连通、用于导入外部空气的导入口，
并且该干燥粉末吸入器具有这样的构造：通过所述的支架操作部，使所述的支架部在所述的容纳室内在所述的外壳的轴线方向上前进及后退。
311.根据310项的经肺给药用干燥粉末吸入器，其特征在于，所述的外壳由具有在所述的支架部后退的位置上形成的具有所述容器的取出/插入口的外壳主体、和通过绞链与与所述外壳主体连接的所述取出/插入口的盖子形成，
并且该干燥粉末吸入器具有这样的构造：所述的支架操作部具有在下压所述的盖子关闭所述的取出/插入口时使所述的支架部向针部的针尖方向前进，在上提所述的盖子打开所述的取出/插入口时使所述的支架部从所述针尖后退的所述机构部，并且所述的盖子用作所述机构部的操作体。
(4)经肺给药用干燥粉末吸入系统
本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统是将冻干组合物与具有规定元件的装置组合而成的系统，所述的冻干组合物具有的组成是：通过对已在容器内冻结干燥并未进行粉碎等处理的以非粉末状态存在的冻干组合物施加空气冲击，该冻干组合物可以在该容器内变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。根据该经肺给药用干燥粉末吸入系统，使用者自己可以在使用时将以非粉末状态提供的冻干组合物制备成作为适于经肺给药的含有平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒的粉末制剂，并且给用(摄取)该粉末制剂。
为有效得到经肺给药用干燥粉末吸入系统的效果，适当选择冻干组合物的组成、吸入装置、容器等是重要的。
最好使用一种通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制备而成的冻干组合物，并且该冻干组合物具有下列性能(i)至(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
在前面部分(1)中的关于本发明的冻干组合物的组成和制备方法的详细描述适用于该部分。
冻干组合物在容器中经历冻干处理并且被装在其中。装在容器中的冻干组合物的量最好是包含有效成分的一个单位剂量(一次剂量)或者多个剂量，特别是2至3个剂量的量。特别是，它是包含有效成分的一个单位剂量(一次剂量)的量。另外，被装在容器中的冻干组合物的特定的量将根据包含在冻干组合物中的有效成分的类型和含量改变，并且被适当地从可吸入的量中选择，对其没有特别的限制；但是，该量一般为30毫克或者更少，最好20毫克或者更少，最好10毫克或者更少，最好5毫克或者更少。
作为干燥粉末吸入装置，优选采用包括①施加空气冲击用的元件(或导入空气用元件)，和②用于排出微粒的元件(或通过吸入给药用元件)的装置，其中通过导入空气用元件(元件①)使得空气被导入(流入)容纳非粉末状的冻干组合物的容器内，并利用被导入(流入)容器内的空气的冲击(喷射压力)将冻干组合物粉碎成微粒，然后，利用排出微粒用元件②，将通过元件①变成微粒的干燥的粉末组合物从容器排出。然后，微粒直接向使用者给用。
这种装置的一个例子是在前面部分(3)中描述的本发明的干燥粉末吸入器。
本发明的适于经肺给用的干燥粉末吸入系统包括在使用时组合使用的容纳本发明的冻干组合物的容器和本发明的干燥粉末吸入器。即，本发明的干燥粉末吸入系统至少在抽吸时包括容纳本发明的冻干组合物的容器和本发明的干燥粉末吸入器。
根据本发明的系统，通过利用向容器内的冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击用的干燥粉末吸入器将空气导入容纳本发明的冻干组合物的容器内。这样，可以得到具有适于通过吸入来经肺给药的粒径或者具有适于通过吸入来有效的经肺给药的微粒比例的干燥粉末制剂。
适用于通过吸入来经肺给药的粒径的示例包括平均粒径，特别是，质量气动中位粒径(MMAD)为10微米或者更小，最好为5微米或者更小。有效地用于通过吸入来经肺给药的有效粒比例(微粒比例)至少为10％，最好至少为20％、最好为25％、最好为30％，最好为35％。
另外，该系统使得可以通过吸入向使用者直接经肺给用得到的干燥粉末制剂。因此，本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统是用于产生适于经肺给药的干燥粉末制剂的系统，同时又是用于将干燥粉末制剂向使用者经肺给用的系统。
本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统包括下列项限定的具体实施方式：
401.一种经肺给药用干燥粉末吸入系统，该干燥粉末吸入系统使用(1)和(2)的组合：
(1)容器，所述容器装有通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的冻干组合物，所述冻干组合物具有：
(i)非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒的特性；和
(2)包括能够向所述容器中的冻干组合物施加所述的空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出的元件的装置。
402.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中容纳冻干组合物的容器包含一次剂量的有效成分。
403.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中容器和装置在吸入时组合使用。
404.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物的崩解指数范围为0.05-1.5。
405.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气产生的。
406.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气产生的。
407.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流率的空气产生的。
408.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气产生的。
409.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物具有在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者微粒比例为20％或更高的微粒的特性。
410.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分。
411.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分。
412.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有被装在容器(holder)中的作为有效成分的核酸。
413.根据310项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
414.根据411项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
415.根据413项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
416.根据414项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
417.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中冻干组合物是水溶性组合物。
418.根据301项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中所述的装置是：
i)经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于通过将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒，并将得到的微粒通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路送空气的空气压送元件、和与所述针部的排出流路连通的抽吸口，
并且其特征在于具有这样的构造：密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出，或
ii)经肺给药用干燥粉末吸入器，为用于将以非粉末状态容纳在容器内的冻干组合物变成微粒，并将得到的微粒通过吸入向使用者给用的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路连通的抽吸口，
并且其特征在于具有这样的构造：在密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过流入的空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出得到的微粒。
419.根据418项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，作为装置，使用干燥粉末吸入器，该干燥粉末吸入器包括：
支架部，用于保持由塞子密封并容纳有在受到空气冲击时将变成微粒的非粉末饼状冻干组合物的容器，
用于将空气冲击施加到所述容器内的所述冻干组合物上，并从所述的容器内抽吸通过空气冲击变成微粒的所述的粉末状冻干组合物的元件，
针部，具有用于从所述的容器内抽吸所述的冻干组合物的抽吸流路、和用于将外部空气导入所述容器内的空气导入流路，
抽吸口，与所述的针部的所述的抽吸流路连通，
引导部，用于在所述针部的轴线方向上引导所述的支架部，
支架操作部，具有机构部，用于在所述的容器由所述的支架部保持时将容器向所述针部的针尖推进，用所述的针尖刺穿容器的塞子，和使容器从所述的针尖后退，将容器的塞子与所述的针尖分离；和操作机构部的操作体，并且具有这样的构造：通过比机构部通过所述的针部刺穿容器塞子所需的力小的力可以操作所述的操作体，
和外壳，其支持所述的针部，用于设置所述的抽吸口、所述的引导部和所述的支架操作部，
并且具有这样的构造：在所述的塞子被所述的针部刺穿从而将所述针部的抽吸流路和空气导入流路与所述容器内部连通、并且使所述的冻干组合物位于空气导入流路的尖端的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，并且空气通过空气导入流路流入所述的容器中，由此对所述容器内的冻干组合物施加空气冲击。
420.根据401项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，使用以下(1)和(2)的组合：
(1)容器，所述容器装有通过使采用非溶解形式的包含有效成分的组合物液体冻干而制备的冻干组合物，并且所述冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05-1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒的特性；和
(2)一种具有能够向所述容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的元件、和用于将变成微粒的粉末状冻干组合物排出的元件的装置。
421.根据420项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中容纳冻干组合物的容器容纳有包含一次剂量的有效成分的冻干组合物。
422.根据420项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中空气速度为1～250m/s。
423.根据420项的经肺给药用干燥粉末吸入系统，其中空气流率为20ml/s～10L/s。
(5)经肺给药方法
本发明还提供经肺给药方法，包括将非粉末状态的冻干组合物在使用(给药)时变成适于经肺给药的微粒，和将所得到的该微粒形态的干燥粉末制剂通过吸入给用。该经肺给药方法可以通过使用在前面部分(4)中详细描述的本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统来进行，并且最好利用包括装有在前面部分(1)中详细描述的通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制备而成的本发明的冻干组合物的容器的经肺给药用干燥粉末吸入系统和在前面部分(3)中描述的干粉吸入器。
本发明的经肺给药方法包括下列项所述的具体实施方式：
501.一种经肺给药方法，包括：
通过在使用时向冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击将冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，和
通过吸入向使用者给用所得到的微粒粉末；
通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制备而成的冻干组合物，并且所述冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05或更高的崩解指数，和
(iii)在受到空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
502.根据501项的经肺给药方法，其中冻干组合物包含一次剂量的有效成分。
503.根据501项的经肺给药方法，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒粉末是使用具有能够向容器内的冻干组合物施加空气冲击的元件和用于将所得到的微粒粉末形态的冻干组合物从容器内排出的元件的装置制备的。
504.根据503项的经肺给药方法，其中冻干组合物的崩解指数在0.05～1.5范围内。
505.根据503项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气产生的。
506.根据503项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气产生的。
507.根据503项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流率的空气产生的。
508.根据503项的经肺给药方法，其中(iii)的空气冲击是由具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气产生的。
509.根据503项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分。
510.根据503项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分。
511.根据503项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有被装在容器(holder)中的作为有效成分的核酸。
512.根据509项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
513.根据510项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
514.根据512项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
515.根据513项的经肺给药方法，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
516.根据503项的经肺给药方法，其中冻干组合物为水溶性组合物。
517.根据503项的经肺给药方法，其为作成平均粒径为5微米或更小或者微粒比例为20％或更高的微粒并将其给用的方法。
518.根据503的经肺给药方法，其使用(1)干燥粉末吸入器部分所记载的301或302项的干燥粉末吸入器作为装置。
519.根据518的经肺给药方法，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所记载的309项的干燥粉末吸入器作为装置。
520.根据503的经肺给药方法，其中冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05～1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，和
微粒是使用具有能够向容器内的冻干组合物施加所述的空气冲击的元件和用于将微粒粉末形态的冻干组合物从容器内排出的元件的装置制备的。
521.根据520的经肺给药方法，其中空气速度为1～250m/s。
522.根据520的经肺给药方法，其中空气流率为20ml/s～10L/s。
(6)冻干组合物的通过吸入经肺给药的应用
本发明还涉及非粉末状态的冻干组合物的通过吸入经肺给药的应用。该应用包括下列项限定的具体实施方式：
601.冻干组合物的通过吸入经肺给药的应用，
通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制备而成的冻干组合物，并且所述冻干组合物具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05或更高的崩解指数，和
(iii)通过受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击可以变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并且是通过形成具有所述的平均粒径或所述的微粒比例的微粒来使用的。
602.根据601项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中所述冻干组合物包含一次剂量的有效成分。
603.根据601项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒是通过使用具有能够向容器内的冻干组合物施加空气冲击的元件和用于将所得到的微粒粉末形态的冻干组合物从容器内排出的元件的装置制备的。
604.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物的崩解指数在0.05～1.5范围内。
605.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
606.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
607.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
608.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
609.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者微粒比例为20％或更高的微粒。
610.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分。
611.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分。
612.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有被装在容器(holder)中的作为有效成分的核酸。
613.根据610项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
614.根据611项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
615.根据613项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
616.根据614项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
617.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物为水溶性组合物。
618.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所记载的301或302项的干燥粉末吸入器作为装置。
619.根据618项的冻干组合物的经肺给药的应用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所记载的309项的干燥粉末吸入器作为装置。
620.根据603项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中冻干组合物是通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制备而成的并具有以下特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)具有0.05～1.5范围内的崩解指数，和
(iii)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，和
微粒是使用具有能够向容器内的冻干组合物施加空气冲击的元件和用于将所得到的微粒粉末形态的冻干组合物从容器内排出的元件的装置制备的。
621.根据620项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中空气速度为1～250m/s。
622.根据620项的冻干组合物的经肺给药的应用，其中空气流率为20ml/s～10L/s。
(7)冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用
另外，本发明提供非粉末状态的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用。该应用包括下列项限定的具体实施方式：
701.冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，
所述的冻干组合物具有以下特性：
(i)通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制成，
(ii)具有非粉末的饼状形态，
(iii)具有0.05或更高的崩解指数，和
(iv)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并且是通过在使用时形成具有所述的平均粒径或所述的微粒比例的微粒来使用的。
702.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物包含一次剂量的有效成分。
703.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物的崩解指数的范围为0.05～1.5。
704.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少2m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
705.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
706.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和至少20ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
707.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到具有至少1m/s的空气速度和在17ml/L～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
708.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物在受到空气冲击时变成平均粒径为5微米或更小或者微粒比例为20％或更高的微粒。
709.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分。
710.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分。
711.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有被装在容器(holder)中的作为有效成分的核酸。
712.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
713.根据710项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自氨基酸、二肽、三肽和糖类的至少一种作为载体。
714.根据712项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有低分子量药物作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
715.根据713项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物含有高分子量药物如蛋白质、核酸等作为有效成分，和含有选自疏水性氨基酸、疏水性二肽和疏水性三肽的至少一种作为载体。
716.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物为水溶性组合物。
717.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中经肺给药用干燥粉末制剂的微粒的平均粒径为5微米或更小，或者微粒的微粒比例为20％或更高。
718.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中冻干组合物容纳在容器内，并且微粒是通过使用具有能够向容纳在容器内的冻干组合物施加预定的空气冲击的元件和用于将所形成的微粒粉末形态的冻干组合物从容器内排出的元件的装置制备的。
719.根据718项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所记载的301或302项的干燥粉末吸入器作为装置。
720.根据719项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用(3)干燥粉末吸入器部分所记载的309项的干燥粉末吸入器作为装置。
721.根据701项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其使用具有以下特性的冻干组合物：
(i)通过冻干包含采用非溶解形式的成分的组合物液体制成，
(ii)具有非粉末的饼状形态，
(iii)具有0.05～1.5范围内的崩解指数，和
(iv)在受到具有在1～300m/s范围内的空气速度和在17ml/s～15L/s范围内的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
722.根据721项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中空气速度为1～250m/s。
723.根据721项的冻干组合物在制造通过吸入经肺给药的干燥粉末制剂中的应用，其中空气流率为20ml/s～10L/s。
(8)包含非溶解形式的成分的组合物液体在制备经肺给药的干粉制剂的冻干粉末组合物的制造中的应用
另外，本发明涉及包含非溶解形式的成分的组合物液体在用于制备经肺给药的干粉制剂的冻干粉末组合物的制造中的应用。
应该注意的是，用于制造冻干组合物的包含非溶解形式的成分的组合物、其制备方法、利用其的冻干组合物的制备方法、使用所得到的冻干组合物的方法(经肺给药的冻干制剂的制备方法)如上所述。
实施例
以下通过实施例具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
在以下的实施例中，本发明的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数、及作为将制造的干燥粉末制剂输送到肺部的评价指标的微粒比例(％)根据下面的方法计算。
<崩解指数的计算>
在制备的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)中沿着容器壁轻轻地滴下1.0ml正己烷，并使用Automatic Lab-Mixer NS-8(Pasolina制)以3000rpm搅拌约10秒钟。将得到的混合物放入光程长1mm、光程宽10mm的UV池(Shimadzu GLC Center制)中，然后立即使用分光光度计(UV-240，Shimadzu公司制)在500nm测定波长下测定该混合物的浊度。用总配方量(有效成分与载体的总量(重量))除得到的浊度所得到的值作为崩解指数。
<微粒比例的计算>
把填充有制备的非粉末状的冻干组合物的容器安装在干燥粉末吸入器中，使用该装置向组合物施加预定的空气冲击，并把由此制造的微粉化的制剂直接排出到欧洲药典(第3版增刊，2001年，113-115页)记载的装置A(英国Copley制，双撞击采样器)中。然后，分别回收该装置的第1级和第2级中的溶剂，并通过与冻干组合物中的有效成分对应的适当方法，如Bioassay法或HPLC，定量分析第1级和第2级的各溶剂中所含的有效成分(参照Lucas等的报告(Pharm.Res.，15(4)，562-569(1998))和Iida等人的报告(Yakugaku Zasshi，119(10)，752-762(1999))。可期待输送到肺的比例(fraction)是第2级中的比例(以该比例回收的空气动力学粒径为6.4μm或更小)；到达第2级并在这里回收的有效成分的比例一般称为微粒比例(可期待输送到肺的量)，并作为评价作为经肺给药用的吸入剂的使用性的标准。
在以下的实施例和比较例中，对第一级和第二级各自所含的有效成分的量进行了定量，用喷射出的有效成分的总重量(第1级和第2级所含的有效成分的总重量：以下也称为“Stage 1+Stage 2”)除第2级中有效成分的重量，算出微粒比例。另外，做为欧洲药典中的规定，当使用双撞击采样器(英国Copley制)时，规定以空气的吸入流率为60L/min，即1L/s进行吸入，因此下面的实施例和比较例也遵循这一规定。
实施方案1干燥粉末吸入器(喷射型1)
本发明中使用的喷射型的干燥粉末吸入器的一个实施方案用图1加以说明。
干燥粉末吸入器是用于将容纳在容器1的底部的非粉末状的单位剂量或多剂量的冻干组合物2粉碎成微粒并向肺输送的空气喷射型的设备，包括具有空气喷射流路3和排出流路4的针部5、具有抽吸口6并且安装在针部5的基端的吸气部件7、围绕针部5并且保持容器1的筒状安全罩8、和空气压送元件9。
空气压送元件9是手动式的，包括筒状波纹管体10。在波纹管体10上设置了配备有吸入阀11的抽吸口12和配备有排出阀13的排出口14。排出口14安装在形成于针部5的空气喷射流路3的基端的连接口15上，并与空气喷射流路3连通。因此，通过在吸入阀11关闭的状态下对波纹管体10施加压缩力从而使其收缩，排出阀13开启，并且波纹管体10中的空气经空气喷射流路3从排出口14排出到容器1内。另一方面，当解除压缩力时，由于波纹管体10的弹性复原力而使波纹管体10扩张，并且在排出阀13关闭的状态下，吸入阀11打开，并且空气被导入波纹管体10内。
当使用该干燥粉末吸入器时，如图1所示，容器1插入筒状安全罩8中，容器1的塞子1a被针部5刺穿，由此将空气喷射流路3和排出流路4与容器1的内部连通。在这种状态下，如果使空气压送元件9的波纹管体10收缩而从排出口14排出空气，则该空气流过空气喷射流路3，并从针部5的尖端向着容器内的冻干组合物2喷射，并且由于其空气冲击，冻干组合物2变成微粒，然后经过针部5的排出流路4从吸气部件7的抽吸口6排出。使用者(患者)从吸气部件的抽吸口6吸入这些微粒，从而冻干组合物2的微粒被输送到使用者(患者)的肺部。本发明中使用的容器的塞子的材料没有特别的限制，可以从通常用于容纳药物或化合物的容器的塞子所使用的材料中进行选择，如橡胶、塑料、铝等。
在该喷射型干燥粉末吸入器中，空气喷射量设定为约20ml，容器容量约5ml，空气喷射流路3的孔径(直径)约1.2mm，排出流路4的孔径(直径)约1.8mm。
但是，注意对此并没有限制。空气喷射流路3和排出流路4的孔径的优选范围随容器的尺寸等变化。这些孔径可以从0.3-10mm、优选0.3-7mm、更优选0.5-5mm的范围内适当的选择。
另外，关于空气压送元件9，通过调整波纹管体10的压缩速度可以调节吸入给药所需的微粒的排出量。另外，通过该空气喷射，也可以进行将冻干组合物2的大部分粉碎成微粒的调整。
实施方案2干燥粉末吸入器(自吸入型1)
本发明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一个实施方案(第一个实施方案)用图2进行说明。图2所示的干燥粉末吸入器包括具有抽吸流路16和空气导入流路17的针部5、筒状安全罩8、和具有抽吸18并与抽吸流路16连通的吸气部件19。吸气部件19与针部5的抽吸流路16的基端相连。
使用干燥粉末吸入器时，如图2所示，容器1插入筒状安全罩8中，容器1的塞子1a被针部5刺穿，由此将抽吸流路16和空气导入流路17与容器1的内部连通。在这种状态下，通过使用者(患者)的吸气压力，容器1内的空气经过抽吸流路16从抽吸口18被吸入，同时外部空气从空气导入流路17流入变成负压的容器1内。此时，冻干组合物通过作用在冻干组合物2上的空气冲击而变成微粒，并且制备的微粒经过抽吸流路16从抽吸口18被输送到使用者(患者)的肺部。
另外，对于该干燥粉末吸入器，进行了如下设定：通过使用者(患者)的一次吸入，冻干组合物2的大部分变成微粒并从抽吸口18排出。考虑使用者(患者)的一次吸入的空气流率为5～300L/min、优选10～200L/min、更优选10～100L/min，但本发明的自吸入型干燥粉末吸入器的设计根据使用该装置的使用者(患者)的呼吸能力进行了适当变更。在如图2所示的干燥粉末吸入器中，根据所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器容量被设定为约10ml，空气导入流路17和抽吸流路16的孔径约1.5mm。结果，设定是这样的：通过使用者(患者)的一次吸入，冻干组合物2变成微粒并从抽吸口18排出，且几乎没有残留。
实施方案3干燥粉末吸入器(自吸入型2)
本发明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一个实施方案(第二个实施方案)用图3加以说明。图3所示的干燥粉末吸入器与如图1所示的喷射型干燥粉末吸入器相比，除了从连接口15拆除了用于压送空气的波纹管体10之外是一样的。图1的喷射型干燥粉末吸入器的排出流路4相当于抽吸流路16，空气喷射流路3相对于空气导入流路17，以及具有抽吸口6的吸气部件7相当于具有抽吸口18的吸气部件19。
当使用所述的自吸入型干燥粉末吸入器时，要领与图2所示的干燥粉末吸入器一样。通过使用者(患者)的吸气压力，容器1内的空气经过抽吸流路16从抽吸口18被吸入，同时外部空气从空气导入流路17流入变成负压的容器1内。通过伴随空气流入所产生的空气冲击冻干组合物2变成微粒。然后，产生的微粒从抽吸口18被输送到使用者(患者)的肺。如上所述，使用者(患者)一次吸入的空气流率一般在5～300L/min范围内；但是，对于图3所示的干燥粉末吸入器，根据所述的使用者(患者)的呼吸能力，容器的容量被设定为约5ml，空气导入流路17的孔径(直径)约1.2mm，抽吸流路16的孔径(直径)约1.8mm。结果，设定是这样的：通过使用者(患者)的一次吸入，冻干组合物2的大部分变成微粒并从抽吸口18排出。
如果以这种方式构造自吸入型干燥粉末吸入器，则通过在连接口15上可拆卸地安装空气压送元件9如波纹管体10，自吸入型干燥粉末吸入器可以变成喷射型。这样一个干燥粉末吸入器可以根据需要用作自吸入型或喷射型。
本发明的以上的各干燥粉末吸入器不管是自吸入型还是喷射型，都可以构造成：可以选择和设定空气冲击的大小，使得冻干组合物变成平均粒径为10微米或更小、优选5微米或更小的微粒，并且几乎无残留地飞出。
实施方案4干燥粉末吸入器(自吸入型3)
本发明中使用的自吸入型干燥粉末吸入器的一个实施方案(第三个实施方案)用图4至图10加以说明。图4是显示该干燥粉末吸入器的立体图，图5是显示该干燥粉末吸入器的截面图。另外，图6(a)显示该干燥粉末吸入器的针部5和吸气口31的部分截面图，图(b)是针部5的侧视图。另外，图7至图10是用于说明干燥粉末吸入器操作的截面图。
该干燥粉末吸入器包括其中形成了抽吸流路16和空气导入流路17的针部5、用于保持容器1的支架部22、用于通过该支架部22容纳容器1的容纳室20、设置在容纳室20中用于在针部5的轴线方向上引导支架部22的引导部23、和用于使支架部23沿引导部23前进和后退的支架操作部24。另外，在外壳21的端部设置了具有吸气口31并与针部5的抽吸流路16连通的接口管32。
如图7所示，详细地说，外壳21是由其中在支架部22后退的位置上形成了取出/插入口25的外壳主体26、和开启及关闭取出/插入口25的盖子27形成的。盖子27通过绞链21A与外壳主体26连接，在盖子27上设置了用于确认容器1已被装填的窗28。
外壳21的壁上设置了用于导入外部空气的导入口29，在导入口29上安装了逆止阀30。另外，在外壳21的端部设置了接口管32。当干燥粉末吸入器不使用时，接口管32的吸气口31用帽32a盖上。
在针部5的基端形成了法兰型隔板部33，并且空气导入流路17的一端穿过隔板部33并在隔板部33的外周方向上开口。另外，外周壁部34从隔板部33的外周缘部向接口管32的吸气口31延伸。通过将隔板部33嵌入外壳21的尖端部将针部5安装在外壳21内。通过这种安装，外壳21的轴线方向与针部5的轴线方向互相对准。
在支架部22上安装用于从支架部22的底部提起容器1的移去器35，并且在移去器35上形成用于提起容器1的杠杆36。
支架操作部24包括用于沿外壳21的轴线方向前后移动支架部22的机构37，和用于操作机构部37的操作杠杆。机构部37包括连接器39。连接器39的一端通过绞链40与支架部22连接，连接器39的另一端通过绞链41与盖子27连接。盖子27也用作上述的操作杠杆。通过开闭盖子27，使得支架部22沿着引导部23前进和后退。
下压盖子27的力的作用点用图7中的箭头C表示。即，使绞链21A离作用点的距离比绞链21A离绞链41的距离长。结果，通过杠杆原理，盖子(操作杠杆)27可以通过比用针部5刺穿容器1的塞子1a所需的力更小的力进行操作。
另外，如图6所示，在干燥粉末吸入器中形成用于辅助导入空气的第二导入路42。当从接口管32抽吸已变成粉末的冻干组合物时，外部空气经过这些第二导入路42流入接口管32的抽吸口31。结果，即使是肺活量降低的患者或者儿童患者，也可以无负担的情况下使用干燥粉末吸入器。注意可以省略第二导入路42。
在针部5的隔板部33上设置导入沟42a，在周壁部34上设置导入沟42b。通过将接口管32嵌入针部5的周壁部34中，由接口管32和导入沟42a和42b形成第二导入路42。
在接口管32和外壳21之间形成微小的间隙43，并且第二导入路42的一端44通过间隙43向外部开口，而第二导入路42的另一端45在接口管32的抽吸口31中开口。
另外，如图6所示，在抽吸口31中设置具有通气孔46的壁47。因此，即使是在由于抽吸力不足等造成施加到冻干组合物2上的空气冲击力小、并且冻干组合物2的一部分未变成粉末的情况下，当该非粉末部分通过壁47的通气孔46时可以变成粉末。
另外，如图6(a)所示，针部5的空气导入流路17的尖端开口17a比抽吸流路16的尖端开口16a更靠近冻干组合物2。结果，可尽可能地抑制从空气导入流路17的尖端开口17a流入容器1的空气的流速降低，因此可以向冻干组合物2施加有效的空气冲击。另外，由于针部5的抽吸流路16的尖端开口16a比空气导入流路17的尖端开口17a更远离冻干组合物2，在冻干组合物2被吸入针部5的空气导入流路16之前可以尽可能地将其在容器1中变成微粒。
干燥粉末吸入器的使用如下所述。首先，如图7所示，提起盖子27打开外壳21的取出/插入口25，从而支架部22被向后牵引到达外壳21的取出/插入口25。接下来，使得塞子1a向前，将容器1安装在支架部22上。接下来，如图8所示，下压盖子27，关闭外壳21的取出/插入口25，从而通过连接器39支架部22向针部5的方向推进，并且容器1的塞子1a被针部5的尖端刺穿，从而将针部5的抽吸流路16和空气导入流路17与容器1的内部连通。接下来，通过使用者(患者)的吸气压力，从接口管32的抽吸口31通过针部5的抽吸流路16抽吸容器1内的空气。此时，容器1的内部变成负压，逆止阀30打开，外部空气通过针部5的空气导入流路17流入容器1内。结果，在容器1内产生空气冲击，冻干组合物2粉碎成微粒，并且制备的微粒经过抽吸流路16从抽吸口31输送到使用者(患者)的肺。使用后，提起盖子27，将支架部22向后牵引到达外壳21的取出/插入口25，然后通过杠杆提起移去器35，并从支架部22上移去容器1。
即使相反的空气从接口管32的抽吸口31被吹入容器1内，变成微粒的冻干组合物2的向外部排出被逆止阀30阻止。
如上所述，使用者(患者)的一次吸入的空气流率一般在5～300L/min的范围内，但对于图4至图10所示的吸入器，根据该使用者(患者)的呼吸能力，容器1的容量设定为约5ml，空气导入流路17的孔径(直径)约2.5mm，抽吸流路16的孔径(直径)约2.5mm。结果，设定是这样的：通过使用者(患者)的一次吸入大部分冻干组合物变成微粒并从抽吸口31排出。
干燥粉末吸入器(自吸入型)的其它实施方案如图11至13所示。
在图11所示的干燥粉末吸入器(自吸入型4)中，操作部件48设置成可在箭头所示的外壳21的圆周方向上自由旋转。图中未示出的支架操作部的机构部具有螺旋沟槽和与其啮合的跟随器；当旋转操作部件48时，该旋转转换成支架部22在针部5的轴线方向上的直线运动。注意操作部件48的旋转角度为约180度。
在如图12和图13所示的干燥粉末吸入器(自吸入型5)中，环形操作部件49设置成可在外壳21中自由旋转。在图中未示出的支架操作部的机构部具有进给螺杆；当旋转操作部件49时，该旋转转换成支架部22在针部5的轴线方向上的直线运动。支架部22可以从外壳21的后部取出。
实施例1
72微克的作为阳离子基因转移脂质体的“LipofectAMINE 2000”(由Invitrogen Corporation制造)和24微克的作为质粒DNA的pEGFP-C2(由Clontech制造)被混合在1200微升的OPTI-MEM IReduced Serum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必须培养基)中，所得到的物质被混合和悬浮以在培养基中形成合成物。利用动态光散射粒径分析器(Dynamic Light Scattering ParticleSize Analyzer，由Otsuka Electronics Co.，Ltd.制造的电泳光散射分光光度计，ELS-8000)测量所形成的合成物的几何平均粒径。接着，100微升的包含所形成的合成物的悬浮液被加入到和混合在400微升的L-亮氨酸水溶性溶液(5mg/ml)中，在L-亮氨酸水溶性溶液中，L-亮氨酸预先溶解在水中，该水溶性溶液被装在容器中(干径18mm)，并且以这样的方式制备10个试样。接着，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将含有得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的容器安装在设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体10；实施例1，图1)中。
已经确认，通过从干燥粉末吸入器向容器内导入约20ml空气量(施加通过空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s而产生的空气冲击)，容器内的非粉末状的冻干饼变成微粒，并且通过排出流路4从容器中瞬时喷射排出微粒。使用安装有作为可以直接测定从容器中喷射的粒的粒度分布的人工肺模型的Aerobreather(美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制，R.W.Niven：Pharmaceutical Technology，72-78(1993))的粒径分布测量计(Aerosizer：美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制，R.W.Niven：Pharmaceutical Technology，72-78(1993))(测定条件：呼吸率(Breath Rate)：60L/min，呼吸体积(BreathVolume)：1L，加速度(acceleration)：19)收集微粒，测定变成微粒的粒的粒度分布，由该粒度分布算出质量气动中位粒径(μm±SD)。各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及从吸入器喷射的粒的质量气动中位粒径(μm±SD)如表1所示。
表1
  冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   质量气动中位粒径(μm±SD，MMAD)
  LipofectAmine 2000+pEGFP-C2+Leucine   0.827   0.186   1.762±1.491
从表1可以看出，崩解指数为0.186的非粉末状的冻干饼通过由空气速度约35m/s和空气流率约40ml/s而产生的空气冲击而崩解，变成适于经肺给药的质量气动中位粒径为5微米或更小的微粒状粉末制剂。因此，可以证明，在冻干之前即使处于非溶解形态(这里，采用悬浮形式)的试样也可作为一种利用本发明所限定的特定的空气冲击制成适于经肺给药的微粒状干粉的冻干组合物被提供。特别是，在冻干之前即使处于非溶解形态的试样可用于本发明的经肺给药的干粉吸入器，从而有效地执行经肺给药。注意的是，使用癌症抑制基因p53或者囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)代替用于该实施例中的质粒DNA(pEGFP-C2)能够将可通过经肺给药提供治疗效果的基因或者抗过敏分子导入到人体中。这样，应该理解的是，本发明的干粉吸入系统可有效地用于基因治疗。
实施例2、比较例1
72微克的作为阳离子基因转移脂质体的“LipofectAMINE 2000”(由Invitrogen Corporation制造)和10微克的Oligo-RNA(由OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制造)被混合和悬浮在OPTI-MEM I ReducedSerum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必须培养基)中以形成合成物。利用动态光散射粒径分析器(由OtsukaElectronics Co.，Ltd.制造的电泳光散射分光光度计，ELS-8000)测量所形成的合成物的几何平均粒径。
接着，100微升的包含所形成的合成物的悬浮液被加入到和混合在通过将L-亮氨酸溶解到水中而预先制备的400微升的L-亮氨酸水溶性溶液(5mg/ml)中，该水溶性溶液被装在容器中(干径18mm)，并且以这样的方式制备10个试样以制备用于冻干的试样(实施例2)。作为一个比较例，以与以上相同的方式利用400微升的右旋糖酐40的水溶性溶液(5mg/ml)代替以上所用的L-亮氨酸水溶性溶液用于制备冻干试样(10个试样)(比较例1)。
接着，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将含有得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的容器安装在设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体10；实施例1，图1)中。
确认了通过从干燥粉末吸入器向容器内导入约20ml空气量(施加通过空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s而产生的空气冲击)，容器内的非粉末状的冻干饼变成微粒，并且通过排出流路4从容器中瞬时喷射排出微粒。使用安装有Aerobreather(美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制)的粒径分布测量计(Aerosizer：美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制)(测定条件：呼吸率(Breath Rate)：60L/min，呼吸体积(Breath Volume)：1L，加速度(acceleration)：19)收集微粒，测定变成微粒的粒的粒度分布，由该粒度分布算出质量气动中位粒径(μm±SD)。
比较例1的冻干组合物不能被由空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s产生的空气冲击崩解，从而不能计算质量气动中位粒径。
各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及从吸入器喷射的粒的质量气动中位粒径(μm±SD)如表2所示(实施例2，比较例1)。
<表2>
 冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   质量气动中位粒径(μm±SD，MMAD)
 (实施例2)LipofectAmine2000+Oligo-RNA+Leucine   1.19   0.165   1.633±1.496
 比较例1)LipofectAmine2000+Oligo-RNA+Leucine+Dextran40   1.19   0.002   未崩解而不能被测量
从表2可以看出，崩解指数为0.165的非粉末状的冻干饼通过由空气速度约35m/s和空气流率约40ml/s而产生的空气冲击而崩解，变成适于经肺给药的质量气动中位粒径为5微米或更小的微粒状干燥粉末制剂，即使如在实施例1中冻干前的试样处于非溶解形态(这里，采用悬浮形式)。
与其相反，崩解指数为0.002的非粉末状的冻干饼通过空气冲击没有崩解也不能变成微粒，因此不适于提供经肺给药的干粉制剂。
实施例3至5，比较例2
360微克的作为用于基因转移的活性dendrimer(树枝状高分子)分子(阳离子聚合物)的“Superfect”(由Qiagen制造)和5微克的Oligo-RNA(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(实施例3，比较例2)或者24微克的作为质粒DNA的pEGFP-C2(由Clontech制造)(实施例4和5)被混合和悬浮在1200微克的OPTI-MEM I ReducedSerum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必须培养基)中以形成合成物。利用动态光散射粒径分析器(由OtsukaElectronics Co.，Ltd.制造的电泳光散射分光光度计，ELS-8000)或者激光衍射/散射粒径尺寸分布分析器(激光衍射粒径尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)测量所形成的合成物的几何平均粒径。接着，100微升的包含所形成的合成物的悬浮液被加入到和混合在预先制备的400微升的L-亮氨酸水溶性溶液(5mg/ml)中，该水溶性溶液被装在容器中(干径18mm)(实施例3和4)，或者加入到预先制备的400微升的溶解乳糖的水溶性溶液(5mg/ml)中，该水溶性溶液被装在容器中(干径18mm)(实施例5)，并且以这样的方式为各个实施例制备10个试样以制备用于冻干的试样。作为一个比较例，以与以上相同的方式利用400微升的右旋糖酐40的水溶性溶液(5mg/ml)代替实施例3中所用的L-亮氨酸水溶性溶液用于制备冻干试样(10个试样)(比较例2)。
接着，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将含有得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的容器安装在设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体10；实施例1，图1)中。
对于根据实施例3、4和5获得的冻干组合物，确认了通过从干燥粉末吸入器向容器内导入约20ml空气量(施加通过空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s而产生的空气冲击)，容器内的非粉末状的冻干饼变成微粒，并且通过排出流路4从容器中瞬时喷射排出微粒。使用安装有Aerobreather(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)的粒径分布测量计(Aerosizer：美国Amherst Process Instrument，Inc.制)(测定条件：呼吸率(Breath Rate)：60L/min，呼吸体积(Breath Volume)：1L，加速度(acceleration)：19)收集微粒，测定变成微粒的粒的粒度分布，以与实施例1中相同的方式由该粒度分布算出质量气动中位粒径(μm±SD)。
与此相反，比较例2的非粉末形态的冻干组合物不能被由空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s产生的空气冲击崩解，从而不能计算质量气动中位粒径。
各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及从吸入器喷射的粒的质量气动中位粒径(μm±SD)如表3所示(实施例3至5，比较例2)。
<表3>
  冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   质量气动中位粒径(μm±SD，MMAD)
  (实施例3)Superfect+Oligo-RNA+Leucine   11.12   0.225   1.578±1.403
  (实施例4)Superfect+pEGFP-C2+Leucine   3.74   0.189   1.646±1.420
  (实施例5)Superfect+pEGFP-C2+Lactose   3.74   0.080   2.848±1.873
  比较例2)Superfect+Oligo-RNA+Dextran 40   11.12   0.003   未崩解而不能被测量
从表3可以看出，崩解指数为0.080至0.225，即0.05或者更大的非粉末状的冻干饼通过由空气速度约35m/s和空气流率约40ml/s而产生的空气冲击而崩解，变成适于经肺给药的质量气动中位粒径为5微米或更小的微粒状干燥粉末制剂，即使如在实施例1中冻干前的试样处于非溶解形态(这里，采用悬浮形式)并且包含在其中的微粒具有11微米的几何平均粒径，从而易于凝聚。
与其相反，崩解指数为0.003的非粉末状的冻干饼通过空气冲击没有崩解也不能变成微粒，因此不适于提供经肺给药的干粉制剂。
因此，可以证明，在冻干之前即使处于非溶解形态(这里，采用悬浮形式)的试样也可作为一种利用本发明所限定的特定的空气冲击制成适于经肺给药的微粒状干粉的冻干组合物被提供。特别是，在冻干之前即使处于非溶解形态的试样可用于本发明的经肺给药的干粉吸入器，从而有效地执行经肺给药。注意的是，使用癌症抑制基因p53或者囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)代替用于该实施例中的质粒DNA(pEGFP-C2)能够将可通过经肺给药提供治疗效果的基因或者抗过敏分子导入到人体中。另外，由于Oligo-RNA是一种RNAi(RNA干扰)并且是适于RNAi技术的RNA双链体，因此短双链体RNA可对应于一个目标基因被引入，从而目标基因的信使RNA的功能可被特别控制(抑制)，从而适用于肺癌的治疗。
这样，应该理解的是，本发明的干粉吸入系统可有效地用于基因治疗。
实施例6
360微克的作为用于基因转移的活性dendrimer分子的“Superfect”(由Qiagen制造)和5微克的Oligo-RNA(由OtsukaPharmaceutical Co.，Ltd.制造)被混合和悬浮在1200微克的OPTI-MEMI Reduced Serum Medium(由Invitrogen Corporation制造，改性的Eagle’s最小必须培养基)中以形成合成物。利用激光衍射/散射粒径尺寸分布分析器(激光衍射粒径尺寸分析器，SALD-3000J，ShimadzuCorporation)测量所形成的合成物的几何平均粒径。
接着，100微升的包含所形成的合成物的悬浮液被加入到和混合在预先制备的400微升的L-缬氨酸水溶性溶液(2.5mg/ml)中，该水溶性溶液被装在容器中(干径18mm)并且以这样的方式为各个实施例制备10个试样以制备用于冻干的试样。接着，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。
然后，将含有得到的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的容器安装在设计成空气喷射流路3的孔径为1.2mm、排出流路4的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体10；实施例1，图1)中。
确认了通过从干燥粉末吸入器向容器内导入约20ml空气量(施加通过空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s而产生的空气冲击)，实施例6的冻干组合物被制成微粒，并且通过排出流路4从容器中瞬时喷射排出微粒。使用安装有Aerobreather(美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制)的粒径分布测量计(Aerosizer：美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制)(测定条件：呼吸率(Breath Rate)：60L/min，呼吸体积(Breath Volume)：1L，加速度(acceleration)：19)收集微粒，测定变成微粒的粒的粒度分布，以与实施例1中相同的方式由该粒度分布算出质量气动中位粒径(μm±SD)。
各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及从吸入器喷射的粒的质量气动中位粒径(μm±SD)如表4所示。
<表4>
  冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   质量气动中位粒径(μm±SD，MMAD)
  (实施例6)Superfect+Oligo-RNA+Valine   13.9   0.275   1.589±1.553
从表4可以看出，崩解指数为0.275的非粉末状的冻干饼通过由空气速度约35m/s和空气流率约40ml/s而产生的空气冲击而崩解，变成适于经肺给药的质量气动中位粒径为5微米或更小的微粒状干燥粉末制剂，即使如在实施例1中冻干前的试样处于非溶解形态(这里，采用悬浮形式)并且包含在其中的微粒具有14微米的几何平均粒径，从而易于凝聚。
如从实施例2至6中得到的结果所示，可以证明，在冻干之前即使处于非溶解形态(这里，采用悬浮形式)的试样也可作为一种利用本发明所限定的特定的空气冲击制成适于经肺给药的微粒状干粉的冻干组合物被提供。特别是，即使当成分未溶解或者难以溶解在溶剂中，包含有成分的冻干组合物也可用于本发明的经肺给药的干粉吸入器，从而有效地执行经肺给药。
实施例7和8
单独制备通过将胰岛素(在实施例7中为0.2毫克以及在实施例8中为1毫克)(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)溶解在盐酸溶液中所获得的溶液和通过将如在表5中所示的各种载体溶解在蒸馏水中所获得的溶液，并且以表5中所示的比例将这些溶液混合，以形成处于悬浮形式的各种悬浮液。利用激光衍射/散射粒径尺寸分布分析器(激光衍射粒径尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)测量所形成的合成物的几何平均粒径。
接着，各种悬浮液被充填到容器中(干径18mm)，并且使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。接着，将填充了所得到的非粉末状冻干饼的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(实施例3，图3)。利用其，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s及空气流率约295ml/s产生的空气冲击)计算微粒比例(％)。各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及微粒比例(％)如表5所示。
<表5>
  冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   微粒比例(％)
  (实施例7)0.2毫克的胰岛素+0.1毫克的亮氨酸+0.042毫克的精氨酸(PH6.5)   0.52   0.292   95.3％
  (实施例8)1毫克的胰岛素+0.6毫克的苯基丙氨酸+0.11毫克的精氨酸(PH6.4)   0.63   0.238   57.9％
从表5可以看出，利用上述空气冲击使得崩解指数至少为0.238的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)在容器中被容易制成微粒，即使冻干之前的试样采用包含处于非溶解形式的有效成分(胰岛素)的形式，并且它能够生产适于经肺给药的粉末制剂。
实施例9至11
单独制备通过将1毫克的胰岛素(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)溶解在盐酸溶液中所获得的溶液和通过将0.5毫克的苯基丙氨酸溶解在蒸馏水中所获得的溶液。这些溶液混合被混合，接着利用氢氧化钠调节PH以形成采用悬浮形式的各种悬浮液。利用激光衍射/散射粒径尺寸分布分析器(激光衍射粒径尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)测量所形成的合成物的几何平均粒径。
接着，各种悬浮液被充填到容器中(干径18mm)，并且使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。接着，将填充了所得到的非粉末状冻干饼的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路的孔径为1.2mm、排出流路的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体)中。利用其，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s产生的空气冲击)计算微粒比例(％)。各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及微粒比例(％)如表6所示。
<表6>
  冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   微粒比例(％)
  (实施例9)1毫克的胰岛素+0.5毫克的苯基丙氨酸(PH6.0)   3.10   0.39   69.3％
  (实施例10)1毫克的胰岛素+0.5毫克的苯基丙氨酸(PH6.4)   0.55   0.39   75.1％
  (实施例11)1毫克的胰岛素+0.5毫克的苯基丙氨酸(PH6.6)   0.61   0.36   72.0％
从表6可以看出，利用上述空气冲击使得崩解指数至少为0.36的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)在容器中被容易制成微粒，即使冻干之前的试样采用包含处于非溶解形式的有效成分(胰岛素)的形式，并且它能够生产适于经肺给药的粉末制剂。
实施例12和13
单独制备通过将0.1毫克的胰岛素(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)溶解在盐酸溶液中所获得的溶液和通过将表7中所示的各种载体溶解在蒸馏水中所获得的溶液。这些溶液混合被混合，接着利用氢氧化钠调节PH以形成采用悬浮形式的各种悬浮液。利用激光衍射/散射粒径尺寸分布分析器(激光衍射粒径尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)测量所形成的合成物的几何平均粒径。
接着，各种悬浮液被充填到容器中(干径18mm)，并且使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。接着，将填充了所得到的非粉末状冻干饼的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(实施例3，图3)。利用其，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s及空气流率约295ml/s产生的空气冲击)计算微粒比例(％)。各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及微粒比例(％)如表7所示。
<表7>
  冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   微粒比例(％)
  (实施例12)0.1毫克的胰岛素+0.5毫克的亮氨酰-缬氨酸(PH6.4)   0.54   0.115   68.7％
  (实施例13)0.1毫克的胰岛素+1.5毫克的亮氨酰-缬氨酸(PH6.5)   0.67   0.051   58.9％
从表7可以看出，利用上述空气冲击使得崩解指数至少为0.051的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)在容器中被容易制成微粒，即使冻干之前的试样采用包含处于非溶解形式的有效成分(胰岛素)的形式，并且它能够生产适于经肺给药的粉末制剂。
实施例14
单独制备通过将0.1毫克的胰岛素(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)溶解在盐酸溶液中所获得的溶液和通过将缬氨酸溶解在蒸馏水中所获得的溶液。这些溶液被混合，接着利用氢氧化钠将PH调节到PH6.5以形成采用悬浮形式的各种悬浮液。利用激光衍射/散射粒径尺寸分布分析器(激光衍射粒径尺寸分析器，SALD-3000J，Shimadzu Corporation)测量包含在悬浮液中的微粒的几何平均粒径。
接着，各种悬浮液被充填到容器中(干径18mm)，并且使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。接着，将填充了所得到的各非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(实施例3，图3)。
利用其，将空气速度约1m/s及空气流率约17ml/s而产生的空气冲击施加到被装在容器中的非粉末状冻干组合物(冻干饼)上，所产生的微粒直接从吸入器喷射到安装有作为能够直接测量被喷射的微粒的粒径分布的人工肺模型的Aerobreather(美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制)的粒径分布测量计(Aerosizer：美国Amherst ProcessInstrument，Inc.制)(测定条件：呼吸率(Breath Rate)：1L/min，呼吸体积(Breath Volume)：0.1L)，从而测定微粒的粒度分布。利用结果，算出被喷射的微粒的质量气动中位粒径(μm±SD)。各冻干组合物的以悬浮形式被包含在悬浮液中的颗粒的几何平均粒径、崩解指数、以及从吸入器喷射的粒的质量气动中位粒径如表8所示。
<表8>
  冻干组合物   几何平均粒径(微米)   崩解指数   质量气动中位粒径(μm±SD，MMAD)
  (实施例14)0.1毫克的胰岛素+0.5毫克的缬氨酸   0.57   0.221   1.875±1.384
从表8可以看出，利用上述空气冲击使得崩解指数至少为0.221的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)在容器中被容易制成微粒，即使冻干之前的试样采用包含处于非溶解形式的有效成分(胰岛素)的形式，并且它能够生产适于经肺给药的粉末制剂。
参考例1至5
通过将胰岛素(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)(1毫克，2毫克)、或者胰岛素与如表6中所示的各种载体中的任何一种溶解在包含盐酸的注射蒸馏水中使其被制成0.2毫升，它被充填到容器中(干径18mm)，并且使用架式冻干机(LyovacGT-4，Leybold制)进行冻干。算出了所得的非粉末状(饼状)冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。接着，将填充了所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路17的孔径为1.99mm、抽吸流路16的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(实施例3，图3)。利用其，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s及空气流率约295ml/s产生的空气冲击)计算微粒比例(％)。各冻干组合物的崩解指数、以及微粒比例(％)如表9所示。
<表9>
  冻干组合物   崩解指数   微粒比例(％)
  Ref.1)1mg胰岛素   0.159   75.0
  Ref.2)1mg胰岛素+1.4mg亮氨酸   0.145   80.7
  Ref.3)1mg胰岛素+1.0mg缬氨酸   0.110   79.4
  Ref.4)2mg胰岛素   0.177   42.4
  Ref.5)2mg胰岛素+1.4mg亮氨酸   0.137   65.1
从表9可以看出，利用上述空气冲击使得崩解指数至少为0.110或者更大的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)在容器中被容易制成微粒，并且它能够生产适于经肺给药的粉末制剂。
参考例6至10
将1mg的胰岛素(重组人胰岛素结晶，Biobras，Brazil制；相对活性：26.4U/mg)与表7中所示的各种载体(1.5mg)中的任何一种用包含盐酸的注射蒸馏水溶解，制备到0.5ml，将其填充到容器(干径18mm)中，使用架式冻干机(Lyovac GT-4，Leybold制)进行冻干。计算出了得到的非粉末状的冻干组合物(冻干饼)的崩解指数。然后，将填充有所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气喷射流路的孔径为1.2mm、排出流路的孔径为1.8mm的喷射型干燥粉末吸入器(具有可以供给约20ml空气量的波纹管体，实施方案1，图1)中。利用其，向装在容器中的非粉末形式的冻干组合物(冻干饼)施加由空气速度约35m/s及空气流率约40ml/s产生的空气冲击，并且将所产生的微粒直接从吸入器喷射到安装有作为能够直接测量被喷射的微粒的粒径分布的人工肺模型的Aerobreather(美国Amherst Process Instrument，Inc.制)的粒径分布测量计(Aerosizer：美国Amherst Process Instrument，Inc.制)(测定条件：呼吸率(BreathRate)：60L/min，呼吸体积(Breath Volume)：1L)，从而测定微粒的粒度分布。利用结果，算出被喷射的微粒的质量气动中位粒径(μm±SD)。
另外，将填充了所得到的非粉末状冻干组合物的容器(干径18mm)安装到设计成空气导入流路的孔径为1.99mm、抽吸流路的孔径为1.99mm的自吸入型干燥粉末吸入器中(实施例3，图3)。利用其，通过双撞击采样器(英国Copley制)(对冻干饼施加由空气速度约95m/s及空气流率约295ml/s产生的空气冲击)计算微粒比例(％)。
各冻干组合物的崩解指数、从喷射型吸入器喷射的粒的质量气动中位粒径(μm±SD)以及由自吸入型干粉吸入器得到的微粒的微粒比例(％)如表10所示。
<表10>
  冻干组合物   崩解指数   质量气动中位粒径(μm±SD，MMAD)   有效粒子比例(％)
  Ref.6胰岛素+异亮氨酸Ref.7胰岛素+亮氨酸Ref.8胰岛素+缬氨酸Ref.9胰岛素+苯丙氨酸Ref.10胰岛素+D-甘露醇   0.1240.2500.1240.2040.160   1.759±1.4251.954±1.4542.007±1.4381.872±1.4772.239±1.435   71.174.172.162.061.2
如表10所示，显示崩解指数为0.124或者更大的非粉末状冻干组合物(冻干饼)通过由空气速度约35m/s和空气流率约40ml/s产生的空气冲击或由空气速度约95m/s和空气流率约295ml/s产生的空气冲击容易在容器中变成微粒。另外，通过空气速度约95m/s和空气流率约295ml/s产生的空气冲击变成微粒的粒的平均粒径为5微米或更小，可以制备成适于经肺给药的干燥粉末制剂。
工业实用性
根据本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统，可以将冻干组合物变成降至向肺输送所需的大小的微粒，同时可以通过吸入向肺给用该微粒。即，根据本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统，将以非粉末状态制备的冻干组合物在使用时(给药时)变成微粒的同时，可以吸入给用，由此不需要将制剂变成微粒用的特别操作。因此，根据本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统(制剂系统)，不存在在制造过程中的损失(药物的非活性化或填充操作造成的收集损失)或保存中的损失(以微粒状保存造成的药物的非活性化等)、以及制造过程中混入夹杂物的问题，可以稳定给用希望的固定量。这对于特别是以蛋白质或肽等通常价格比较昂贵的药理活性物质为有效成分的制剂是有用的。
通过本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统得到的有效粒比例(微粒比例：Fine Particle Fraction)至少为10％，可以将该有效粒比例提高到至少20％、至少25％、至少30％、或者至少35％。根据美国专利6153224号，记载了对于许多现有技术的干燥粉末吸入器，附着到肺下部的有效成分(粒)仅为吸入的有效成分的10％左右。另外，在日本未审专利2001-151673号公报中，记载了到达肺的吸入用粉末制剂量(肺到达比例)一般为从制剂排出的药物的10％左右。因此，本发明的经肺给药用干燥粉末吸入系统在实现比以往的吸入用粉末制剂更高的有效粒比例(Fine Particle Fraction)方面可以说是有用的给药系统。
根据本发明的冻干组合物及喷射型干燥粉末吸入器，仅仅通过使用空气压送元件从空气喷射流路向容器内喷射空气，并由此向冻干组合物施加轻微的空气冲击，冻干组合物就可以变成微粒。因此，通过具有简单结构的干燥粉末吸入器，及另外简单的处理，可以在使用时进行微粒化。另外，该吸入器因具有简单的结构，因此可以以低的制造成本生产，因此可以大量推广使用。
另外，根据本发明的喷射型干燥粉末吸入器，通过调节波纹管体等的空气压送元件的压缩速度，可以根据使用者的呼吸能力调节气雾剂(粉末制剂)的吸入量。另外，通过使用单一的集成针部，用针部刺穿容器塞子的操作变得容易。
另外，根据自吸入型干燥粉末吸入器，通过由使用者的吸气压力产生的空气冲击，可以将冻干组合物制成气雾剂(变成微粒)，因此可以在与使用者吸气的同时将冻干组合物制成微粒并且向肺部给用，由此可以期待药物以稳定量给用而没有损失。另外，由于不需要为变成气雾剂(变成微粒)而用的单独的特别操作，所以操作容易。另外，与喷射型一样，通过使用单一的集成针部，用针部刺穿容器塞子的操作变得容易。
根据本发明的干燥粉末吸入器，通过用具有抽吸流路和空气导入流路的针部的尖端刺穿容器的塞子，并通过使用者(患者)的吸气压力从抽吸口将空气吸入所述的容器内，由此可以使空气从针部的空气导入流路流入容器内，对所述的冻干组合物产生空气冲击，并且可以从容器抽吸变成粉末的冻干组合物。
另外，特别是在实施方式4所述的本发明的干燥粉末吸入器的情况下，取得了下面的效果。
当试图对冻干组合物施加有效的空气冲击，并从容器抽吸变成微粒的粉末状冻干组合物时，抽吸流路和空气导入流路的截面积必须变大，因此针部的直径必须变大。
但是，直径大的针部刺穿塞子时，需要可靠地保持容器，并且以这种状态在不偏离针部轴线的同时朝向针尖移动容器，以及用大的力将塞子推压在针尖上。
如上所述，本发明的干燥粉末吸入器具有保持容器的支架部、支架部的引导部、和具有机构部及操作该机构部的操作体的支架操作部。因此，通过用支架部保持容器，跟随引导部沿针部轴线向针尖移动容器，并操作操作体，可以用较小的力用针部刺穿容器的塞子。
这样，根据本发明的干燥粉末吸入器，容器的塞子可以容易且可靠地被针部刺穿。
另外，如果采用的是这样的构造：以筒状形成所述的外壳，在外壳的尖端部形成抽吸口，在所述的外壳内形成所述容器的容纳室，在所述的外壳内设置所述的针部使得所述的针尖向着所述的容纳室，在所述外壳的壁上设置用于与所述针部的空气导入流路连通，从而导入外部空气的导入口，并且通过所述的支架操作部在所述的容纳室内沿所述外壳的轴向使所述的支架部前进及后退，则可以形成铅笔形的干燥粉末吸入器，易用且便携。
另外，如果采用的是这样的构造：在所述支架部后退的位置由具有用于容器的取出/插入口的外壳主体、和通过铰链与外壳主体相连的取出/插入口的盖子形成所述的外壳，所述的支架操作部具有当下压盖子以关闭所述的取出/插入口时使所述的支架部前进、当提起盖子并打开所述的取出/插入口时使所述的支架部后退的所述机构部，并且所述的盖子兼用作所述机构部的操作体，则在制造成本方面可以简化支架操作部的机构部。另外，在用针尖刺穿容器的塞子的同时可以关闭容器的取出/插入口，因此使用变得更加容易。

Claims (15)

1.一种经肺给药用冻干组合物，通过将包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体进行冻干而制备，并且具有下列特性(i)至(iii)：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时，变成质量气动中位粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
2.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于高分子量的药物作为有效成分被包含在其中。
3.一种制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法，包括：
将空气导入容器，利用能够为容器中的冻干组合物施加空气冲击的装置，向冻干组合物施加具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击，
从而将所述冻干组合物制成质量气动中位粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒；
通过将包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体进行冻干而制备冻干组合物，并且该冻干组合物具有下列特性：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)在受到空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒。
4.根据权利要求3所述的制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法，其特征在于所述冻干组合物包含有高分子量的药物作为其有效成分。
5.根据权利要求3所述的制造经肺给药用干燥粉末制剂的方法，包括利用下面项(A)或者(B)所述的干粉吸入器作为将冻干组合物粉碎成微粒的装置：
(A)经肺给药用干粉吸入器，其做为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物制成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路压送空气的空气压送元件、和与所述针部的排出流路相连通的抽吸口，
并且其特征在于，具有这样的构造，使得密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过该喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将所得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出，或者
(B)经肺给药用干粉吸入器，其做为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物制成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路相连通的抽吸口，
并且其特征在于，具有这样的构造，使得在密封所述容器的塞子已被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过所流入的空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出所得到的微粒。
6.一种经肺给药用干粉吸入系统，利用下述项(1)和(2)的组合：
(1)容器，所述容器装有通过将包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体进行冻干而制备的冻干组合物，所述冻干组合物具有：
(i)非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成质量气动中位粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒的特性；和
(2)装置，包括有能够向所述容器中的冻干组合物施加所述的空气冲击的元件、和用于将已被制成微粒的粉末形式的冻干组合物排出的元件。
7.根据权利要求6所述的经肺给药用干粉吸入系统，其特征在于所述容器和所述装置在吸入时结合使用。
8.根据权利要求6所述的经肺给药用干粉吸入系统，其特征在于所述冻干组合物包含高分子量的药物作为其有效成分。
9.根据权利要求6所述的经肺给药用干粉吸入系统，其特征在于所述装置是：
(A)经肺给药用干粉吸入器，其做为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物制成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有空气喷射流路的针部、具有排出流路的针部、用于向所述针部的空气喷射流路压送空气的空气压送元件、和与所述针部的排出流路相连通的抽吸口，
并且其特征在于，具有这样的构造，使得密封所述容器的塞子被所述的针部刺穿，由此将空气喷射流路和排出流路与容器内部连通，并且使用所述的空气压送元件将空气通过所述的空气喷射流路喷射到所述容器内，由此通过该喷射空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并将所得到的微粒经所述的排出流路从抽吸口排出，或者
(B)经肺给药用干粉吸入器，其做为用于将以非粉末状态容纳在容器中的冻干组合物制成微粒并通过吸入向使用者给用所得的微粒的装置，
包括具有抽吸流路的针部、具有空气导入流路的针部、和与所述的抽吸流路相连通的抽吸口，
并且其特征在于，具有这样的构造，使得在密封所述容器的塞子已被所述的针部刺穿的状态下，通过使用者的吸气压力，从所述的抽吸口吸入所述容器内的空气，同时外部空气通过所述的空气导入流路流入变成负压的所述容器中，结果通过所流入的空气的冲击将所述的冻干组合物粉碎成微粒，并且通过所述的抽吸流路从抽吸口排出所得到的微粒。
10.冻干组合物在制造用于通过吸入来经肺给药的干粉制剂中的应用，
所述冻干组合物具有下列特性：
(i)通过将包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体进行冻干而制备，
(ii)具有非粉末的饼状形态，
(iii)崩解指数为0.05或更高，和
(iv)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，
并且在使用时通过形成具有所述平均粒径或者所述微粒比例的微粒而被使用。
11.根据权利要求10所述的冻干组合物在制造用于通过吸入来经肺给药的干粉制剂中的应用，其特征在于所述冻干组合物包含高分子量的药物作为其有效成分。
12.根据权利要求10所述的冻干组合物在制造用于通过吸入来经肺给药的干粉制剂中的应用，其特征在于冻干组合物被装在容器中，并且利用包括有能够向所述容器中的冻干组合物施加预定的空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出容器的元件的装置制备所述微粒。
13.包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体在制造具有下列特性的冻干组合物中的应用，所述冻干组合物用于制造经肺给药用干粉制剂：
(i)具有非粉末的饼状形态，
(ii)崩解指数为0.05或更高，和
(iii)在受到具有至少1m/s的空气速度和至少17ml/s的空气流率的空气冲击时变成平均粒径为10微米或更小或者微粒比例为10％或更高的微粒，并且在使用时通过形成具有所述平均粒径或者所述微粒比例的微粒而被使用。
14.根据权利要求13所述的包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体的应用，其特征在于所述冻干组合物包含高分子量的药物作为其有效成分。
15.根据权利要求13所述的包含有非溶解形式的有效成分的组合物液体的应用，其特征在于冻干组合物被装在容器中，并且利用包括有能够向所述容器中的冻干组合物施加预定的空气冲击的元件和将已变成微粒的粉末形式的冻干组合物排出容器的元件的装置制备所述微粒。
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