CN1468120A - 电粉末 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医用电粉的制备方法和工艺。所述电粉来自化学和生物学物质，将化学和生物学物质制备成适合带静电和在干粉吸入设备中给药的电粉。从所述方法和工艺得到的电粉形成活性粉末物质或干粉医药制剂，其粒径为0.5－5μM的精细颗粒部分的含量为50％或更高，所述电粉在充电后使每质量绝对荷质比为0.1×10－6至25×10－6C/g，电荷衰减速率常数Q50＞0.1秒，堆积密度小于0.9g/ml，水活性aw小于0.5。在本制备工艺中的活性物质通常为药理活性物质或生物物质，例如多肽或任何其它相应的物质，它们单独应用或者与一种或多种能够增强医药干粉物质或干粉医药制剂静电特性的赋形剂混合。另外，所述电粉甚至可以是被赋形剂微粉包衣的微胶囊形式，这样活性物质被包封从而粉末静电特性主要来自赋形剂。

Description

电粉末
                      技术领域
本发明涉及具有静电特性的粉末和作为医用粉末的所述电粉的制备方法和工艺，更具体地说，本发明涉及形成电粉的化学和生物物质制剂，其中所述的电粉适合于静电充电，并且适合在吸入器设备中操作给药。
                      背景技术
目前，高质量给药成为减慢吸入器市场增长的主要困难因素。对于经干粉吸入器(DPI)吸入方式用于全身给药时，情况尤其如此，而对于许多类型药物例如胰岛素和镇痛剂来说，干粉吸入器是能够与注射针竞争的市场部分。全身给药指把活性物质递送至肺部的深层区域。美国专利US 5,997,848公开了一种以吸入胰岛素干粉方式把胰岛素全身给药至哺乳动物的全身给药方法。把剂量为0.5-15mg的胰岛素分散成高速空气流或气体流从而在容器中形成干燥的胰岛素气溶胶，形成的气溶胶从容器中被吸入。为了获得需要的剂量，容器的体积必须足够大，可以任选地设置挡板和/或单向阀以促进抑制。这样的装置经常被称为间隔器。例如，所述装置的缺点在于：由于间隔器的内壁上会粘有不定量的粉末，到达肺部的药物量难以控制。
干粉吸入器DPI可用于把粉末以口吸入方式给药至肺导气管深层或上部区域。肺深层区域应该理解为肺周边区域和肺泡，其中活性物质可以直接转运至血液。到达肺深层区域的粒子大小应该为0.5-3μm，而局部肺给药的粒子大小为3-5μm，粒子大小是通过激光衍射仪测定的，例如按照美国食品和药品监督管理局的现有教导，用MalvernMastersizer测定物理大小等级或用Andersen Impactor测定空气动力学等级。
吸入器的粉末容易聚结，即容易结块或形成大大小小的团，因此必须再进行解聚过程。解聚过程是指通过电、机械或空气动力能量把聚结的粉末弄碎的过程。通常来说，解聚过程是给药期间的一个步骤，并且是患者经DPI吸入时的最后一个步骤。
目前的解聚技术包括：高级机械和空气动力学系统以及电和机械填充系统的组合，例如可参见美国专利US 5,826,633。现有技术中还公开了用于分散药物气溶胶制剂的系统，例如参见美国专利US 5,775,320、US 5,785,049和US 5,740,794。另外，在我们的专利出版物WO00/06236和WO 00/06235中公开了解聚和分级的原理。
由于已经注意了到达肺泡的最佳量物质，粉剂剂型应该优选具有0.5-3μm的粒子大小。另外，应该以平稳的方式进行吸入过程，从而能够降低其在上呼吸道的沉积。
大于5μm的主要粒子经撞击后会沉积于上呼吸道，而小于0.5μm的粒子在呼气前不会沉积，因此不能有效地递送至肺的上部或深层区域。
通常也应用具有较大粒径的载体例如乳糖，微粉分布在载体上。在吸入时，大粒子将粘附于口腔，而精细颗粒部分(小于5微米的微粉)将不受限制地进入至肺。例如美国专利US 5,642,727公开了一种具有容器部分的磨擦吸入器，容器以静电方式盛存预定剂量的药物粉末。容器部分含有许多直径约50-200微米的聚合物珠粒。各个聚合物珠粒的表面以静电方式粘附有特定量的药物干粉。
为了得到高质量的剂型，通常应用所谓的间隔器以使小颗粒均匀地分布于容器中，颗粒从容器中被吸入。原则上来说，给药装置或者吸入器与组成容器的间隔器相通，所述容器具有较大的体积，粉末或气溶胶被注入到所述容器中，注入的粉末或气溶胶有一部分分布于气腔，还有一部分粘附于内壁。通过从间隔器中吸入，空气中自由漂浮的微粉将有效地到达肺泡。大体来说，该方法有两个缺点：首先，难以控制发送至肺的量，这是因为有不定量的粉末粘附于内壁；其次，难以操作需要相对间隔的装置。粘附于内壁上的不定量部分高度依赖于药物粉末的静电荷。
目前，通过干粉吸入器(DPI)吸入到腔中的给药方式是通过应用机械、流化和电技术的组合把患者要吸入的粉末填充到腔中。该技术的一个例子是已经提到的美国专利US 5,826,633，其中组合应用流化和机械作用把预定的剂量填充至腔中。
应用这种技术给药时，需要大量能量以便在吸入至肺部深层部分前进行解聚过程。在吸入前应用开动的机械泵进行此过程，高压气流被击落于粉剂中在圆筒形间隔物中进行解聚。这种类型系统的吸入效率通常不高于20％的预定量。
应用上述技术存在一个主要问题：由于制备过程中缺乏在线控制可能性，得到的剂量之间具有低的相对标准偏差(RSD)，从而难以按照需要进行。
目前市场中存在不同的市售制备设备，即用于产生液体或半固体气溶胶、以专用喷嘴产生微粉的设备。还可把该设备用于包衣技术和冷冻技术以产生低密度粉末。应用Fluid Jet Mill设备通过高压气体(通常为空气或氮气)产生微粉。在喷入该制备设备之前，还可以应用液体溶剂(例如醇类)溶解或分散活性物质和赋形剂，或者可以用其它气体例如二氧化碳、碳氯氟化合物或其等同物、全氟化碳、空气或其它用于所述制备设备的合适气体。还可用应用这样的设备进行包衣、干燥和低温冷却技术(Cryotechniques)，可以在同一时间进行一个技术或联合进行多个技术，其中Cryo-techniques是这样一种方法：应用超冷媒介例如液氮或二氧化碳在0℃下冷却制备设备和制剂。上述技术包括在方法中应用非冷却温度但应用高压的媒介。掺合(Blending)被定义为至少一种活性物质和一种或多种赋形剂在不考虑含量和粒子大小的情况下进行均匀地混合。为了制备电粉，可以单独应用掺合技术，或者将其与喷雾干燥技术和Fluid Jet Milling联合应用。术语“赋形剂”指与药物活性物质一起引入以改进制剂性能的化学或生物学物质，或者指用于作为适合活性物质的非活性表面和/或体积的化合物，其通常为选自不破坏制剂的粉末特性的可得到的赋形剂的混合物。
在许多情况下，微粒药物粉末是在药物工业中带电的物质，从而出现一个大问题就是引起制备停止和在本应保持清洁的表面产生灰尘。
当微粒药物粉末的静电特性得到控制时，从静电设备上产生高效和高质量的剂型，例如这些内容公开于我们的美国专利US 6,089,227和瑞典专利9802648-7和9802649-5，其表现出良好的吸入给药效果。
国际专利出版物WO 00/35424公开了用于干粉药物静电沉积物的底物包衣技术，用于制备药物剂型。所用的干粉包括分子量为1,000-20,000的微粒聚乙二醇(PEG)。然而，所述微粒大小为1-100μm，优选5-20μm，但没有关于精细颗粒部分或精细颗粒部分荷质比的内容。
然而，仍然需要在药物粉末进入到静电给药设备之前对所述粉末带的静电荷性质进行更高级的控制。
                      发明概述
本发明可通过应用本发明的方法和工艺制备大量干粉药物以获得适合静电充电和给药的药物干粉——“电粉”。这样获得的电粉能够通过静电给药设备进行高效和高质量地给药。
本发明公开了用于静电充电的药物粉末的制备方法和工艺。电粉来自适合静电充电和在干粉吸入设备中操作给药的制剂，该制剂含有化学和生物学物质，可含有或不含有赋形剂。从上述方法和工艺获得的电粉形成活性干粉物质或干粉药物制剂，其精细颗粒部分(FPF)的含量为50％或更高，粒径为0.5-5μm，这些电粉在充电后具有静电特性，每质量的绝对荷质比为0.1-25μC/g，电荷衰减速率常数Q50大于0.1s，堆积密度小于0.8g/ml，水活性aw小于0.5。在该工艺中，活性物质通常是药理活性的化学或生物学物质，例如，其为多肽或任意其它相当的物质，可以选自单独的物质，也可以与一种或多种赋形剂混合或掺合，所述赋形剂为增强药物粉末物质或干粉药物制剂静电特性的化合物。另外，所述电粉甚至可以是被微粉包衣的含赋形剂的微胶囊，这样活性物质被胶囊包裹，其中粉末静电特性主要来自赋形剂。
本发明制备电粉的方法如独立权利要求1所述，进一步的实施方案如从属权利要求2-6所述；制备可进行静电充电的粉末的方法如独立权利要求16所述，进一步的实施方案如从属权利要求17-26所述；按照本发明方法获得的电粉如独立权利要求7所述，进一步的实施方案如权利要求8-16所述；和干粉吸入器一起用于其它用途的粉末如独立权利要求27及其从属权利要求28-39所述；最后，用于制备电粉的方法如独立权利要求39所述，进一步的实施方案例如从属权利要求40-45所述。
                      附图简述
通过附图以及下列附图描述可以最有利地理解本发明、其发明目的及其优点，其中：
图1表示获得高质量电粉的本发明方法的通常结构之一；
图2表示用于粉末分析方法之一；
图3表示电粉制剂测定方法之一；
图4表示制备设备的第一个实施例；
图5表示制备设备的第二个实施例；
图6表示带静电表面的电粉的第一个实施例的横截面；
图7表示带静电表面的电粉的另一个实施例的横截面；
图8表示带静电表面的电粉的第三个实施例的横截面；
图9表示带静电表面的电粉的第四个实施例的横截面；
图10表示带静电表面的电粉的第五个实施例的横截面；
图11表示带静电表面的电粉的第六个实施例的横截面；
图12表示带静电表面的电粉的第七个实施例的横截面；和
图13表示带静电表面的电粉的第八个实施例的横截面。
                      发明详述
药物粉末的静电充电是一项新技术，其可以通过应用受控制的电场技术进行给药。合适地应用电位建立一个电场，以可控制方式转运用于给药或检测目的的静电粉。静电充电的方式包括电晕、感应或摩擦起电。
电粉是一种细粉，其满足一系列电规格和其它规格。经合适的加工后，所述电粉在室温下测定希望能够具有一定的电规格，其绝对荷质比值为0.1至25μC/g(0.1×10-6-25×10-6库仑/克的负电荷或正电荷)，并要求电荷衰减速率常数Q50＞0.1秒，其中Q50定义为放电50％静电时所需要的时间，(例如，在DEKATI LTD的3935型Electrical LowPressure Impactor(ELPI)中，经电晕起电后)。
静电起电的微粉(定义为微粉)应该按照需要的方法制备，这样至少有50％以上的粉末颗粒的粒径小于10μm。
按照本发明，这样的电粉在设备中产生，同时制成制剂并测定所产生的干粉的静电起电的性质。例如，应用Fluid Jet Mill和/或喷雾干燥技术和/或低温冷冻技术或微波干燥，并进行掺合或者其它合适的工艺。然而，按照目前的本领域产业现状，所述工艺不能完全被控制，因此在某些情况下粉末可能带正电荷，而在另一些情况下，粉末可能带负电荷。关于这一点不同的原因在于：对药物工业的静电理论还缺乏了解，按照严格的控制和标准通常不知道如何保持静电和粉末特性。
为了能够应用吸入法给药，并且为了在该方式中代替注射给药，所述电粉必须具有合适的特性。在室温下测定时，希望电粉含有高于50％的精细颗粒部分(FPF)，并希望其含水量低于4％，同时水活性aw小于0.5，堆积密度小于0.8g/ml。含水量是粉末样品中的含水总量，以重量百分比表示，可以按照例如Karl-Fischer滴定法或任意相当的其它方法测定。水活性是aw是没有单位的参数，例如，其可通过Aqualab型3 TE测定。堆积密度可以通过例如应用Quantachromeo的DualAutotap按照英国药典规定的表观体积法进行测定。水活性和堆积密度均是化学分析领域技术人员公知的参数。静电特性，定义为经电晕、感应或摩擦起电后粉末所带的静电荷量，其是关键特性，应该满足一些电规格，其通过静电计测定，单位是μC/g，测定条件是：18-25℃室温、小于5％的相对湿度和空气或氮气气氛下进行。例如可以应用Keithley Electrometer 6512静电计。
精细颗粒部分表示应用例如Andersen Impactor测定的空气动力学颗粒大小。由于药物粉末的密度和空气动力学特性，其物理大小也可发生变化，例如堆积密度＜0.1g/ml的多孔颗粒。
用于吸入装置的电粉的制备方法包括：应用一种或多种活性物质经特殊设备制备药物粉末。
因此，为了能够应用干粉吸入器(DPI)服用和给药粉末，应用的粉末必须满足一些非常重要的技术基本条件：
a)必须制备具有非常精细颗粒部分(FPF)的粉末，因为通常只有0.5-3μm的药物活性颗粒递送至肺深层部分。对于经吸入法进行局部肺处理来说，颗粒大小应该为3-5μm。
b)必须从吸入器中释放正确的剂量，并且剂量与剂量之间的相对标准偏差(RSD)较低。对于所设规格之内的带静电特性的静电给药干粉，剂量间的相对标准偏差(RSD)应该不高于2-4％。
c)为了确保静电给药粉末的正常药物性质，在给药期间和给药前必须控制并规定粉末的静电特性。
d)水含量用Karl-Fischer水分含量测定时应该低于4％。
e)粉末水活性aw应该非常低，并低于0.5，必须对其进行控制以确保静电荷(单位是Q/m，即μC/g，指电荷/粉末质量)的高质量和数量。
f)因此，水活性aw是一个关键元素，应该低于0.5，并通过环境控制，即环境的相对湿度非常低，最优选在18-20℃下低于5％。
对于无论局部肺治疗还是全身治疗来说，以电粉形式给药至呼吸道都是给药许多物质的一种非常有吸引力的方式。
为了对静电给药过程的给药进行良好控制，每质量药物电粉的静电荷量应该处于某范围之内。根据成分类型不同，含0.5至5μm精细颗粒部分的药物干粉每质量的绝对电荷范围是0.1至25μC/g。
微胶囊化是指用赋形剂对微粉进行包衣，这样活性成分被胶囊包裹，粉末特性主要来自赋形剂。对制剂困难的活性物质来说，这也是一种非常有效的制备方法，否则难以达到电粉的电规格。
因此，可以结合微胶囊化技术和/或选自与一种或多种赋形剂进行制备。
在图1中以图示方式显示了本发明方法的基本原理，其中得到用于静电充电的高质量干粉，主要称为电粉，用于到干粉吸入器(DPI)中。
许多活性物质需要用于局部肺给药或全身给药。所述活性物质通常为用于从DPI中经口吸入方式给药至肺导气管深层部分或肺上部的药物活性化学或生物学物质。在图1步骤100中，例如，所述物质为下列治疗领域的高分子物质：胰岛素快速中间体和慢作用和糖尿病肽类、干扰素、白介素和拮抗剂、抗体、免疫抑制肽、神经生长因子、疫苗、基因治疗物、基因修饰的virons和/或细菌、甲状旁腺激素、骨质疏松肽、抗肥胖症肽类、黄体素释放激素(LHRH)和LHRH类似物、生长抑素类似物、人降钙素、集落刺激因子、erythropoletins、生长激素、勃起机能障碍、抗妊娠激素。
优选的活性物质为下列药用活性的化学和生物物质：加压素、加压素类似物、去氨加压素、高血糖素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、降钙素、胰岛素C-肽、甲状旁腺激素、人生长激素、生长激素、生长激素释放激素、催产素、促肾上腺皮质激素释放激素、生长抑素类似物、促性腺激素激动剂类似物、心钠素、甲状腺素释放激素、促滤泡素、催乳激素、白介素、生长因子、多肽疫苗、酶、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白激酶、细胞内受体、转录因子、基因转录活化剂/抑制剂、神经递质(天然或合成)、蛋白多糖。
还可以选择涉及血液凝固过程中的多肽，其全身发挥药理学作用；或者选择分子量(道尔顿)高达50kDa的任意其它多肽；或者选自蛋白质、多糖、脂类、甾类、低聚糖、核酸及其组合；或者选自亮病瑞林和沙丁胺醇；或者选自鸦片类或尼古丁衍生物或东莨菪碱、吗啡、阿朴吗啡或其相当的活性物质或用于治疗哮喘的药物活性物质例如丁地去炎松、沙丁胺醇、硫酸特布他林(terbutalinsulphate)、沙美特罗、氟替卡松(flutikason)、福莫特罗或其盐。
因此，本发明方法从步骤100开始，用活性物质通过电粉制备步骤130，在步骤160得到用于吸入器的高质量电粉。在步骤100的活性物质进行测定步骤120的制备前，进行粉末分析步骤110。按照图2中所示，按照步骤210-290进行分析步骤110。粉末分析首先将按照步骤210-230任一步骤分析活性物质本身或者分析赋形剂或者同时分析物质和赋形剂，然后在步骤240中测定静电荷、在步骤250中测定粉末质量、在步骤260中测定粒子大小、在步骤270中测定水含量、在步骤280中测定水活性，最终产生步骤290中的分析报告，作为确定制剂的基础。然后步骤290的结果转移到图1中的步骤120。
已经指出，术语“赋形剂”指与药物活性物质一起引入以增强其静电性能的化学或生物学物质。例如，所述一种或多种赋形剂选自聚乙烯醇、methalose、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯辛基苯醚、聚氧乙烯十八碳烯醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚和二烷基苯氧基聚(乙烯氧)乙醇，或选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯硫酸钠和十二烷基萘硫酸钠、糖脂和磷酸糖酯的阴离子表面活性剂。
所述赋形剂还可以是阳离子表面活性剂例如季铵盐，或者选自二甲基-β-环糊精、二辛酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂胆碱和癸酸盐、月桂酸盐、油酸盐或肉豆蔻酸盐或熊去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐或牛黄二氢梭链孢酸盐(taurodihydro fusidate)，或者选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、磷脂、烷基糖甙、环糊精、癸酸盐、脂肪酸的钠盐、钾盐或有机氨盐或者胆汁盐，或者选自基于羟基羧酸的均聚物或共聚物，例如基于下列物质的聚合物：乙交酯、丙交酯、甲基乙交酯、二甲基乙交酯、多甲基乙交酯、二乙基乙交酯、二丁基乙交酯、己内酯、戊内酯、癸内酯、丙内酯、丁内酯、新戊内酯的聚合物，以及基于下列物质的聚合物：三噁烷酮、二噁烷酮(1，3和1，4)、取代二噁烷酮、碳酸三亚甲基酯、碳酸乙酯和碳酸丙酯或乳酸、羟基乙酸、季戊四醇、山梨醇、侧金盏花醇、木糖醇、果糖、环氧氯丙烷、异丙基吗啉、异丙基甲基吗啉二酮、β-丙酸、四甲基乙交酯、丁内酯、新戊内酯、α-羟丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基戊酸、α-羟异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基辛酸、α-羟基癸酸、α-羟基十四烷酸和α-羟基硬脂酸，或者其为生物可降解合成聚合物，即PEG、氨基酸衍生的β-聚(2-羟乙基天门冬酰氨)、聚(5N-(2-羟基乙基)-L-谷氨酰胺)、聚(谷氨酸)、聚(天门冬氨酸)、聚赖氨酸、PEG-赖氨酸，或聚酯聚(α-或β-苹果酸)，或嵌段共聚物聚(乙二醇-天门冬氨酸酯)，也称为聚合胶团，或脂质体形成物质或天然或合成蜡，或者糖醇，例如甘油、山梨醇，或者选自单糖，例如果糖、葡萄糖，或双糖例如蔗糖、麦芽糖、海藻糖、乳糖，或选自三聚糖，例如棉子糖，或多糖例如葡聚糖，或者低聚糖例如麦芽己糖，或缓冲盐例如柠檬酸钠。
图3概括了本发明方法的另一部分，在步骤330中测定与所选赋形剂一起的制剂和制备工艺。图3表明：第一步，步骤300中获得的活性物质必须在步骤310中进行微粉化，第二步，在步骤320中进行粉末分析，然后转移至步骤330中和选择的可能赋形剂一起测定制剂和制备设备。然后把步骤330中所得物质进行粉末分析步骤340，以测定粉末是否满足电粉的电规格和物理学规格。粉末分析步骤也相应于图2步骤100中步骤240-290进行的分析方法。
如果发现粉末分析步骤340中的粉末并不是合格的电粉，本发明的方法循环至步骤320或330和另一些可能的所选赋形剂一起进行新一轮的制剂和制备设备的确定，以提高活性物质的制备结果获得符合上述基本条件的电粉。
应用图2中的粉末分析步骤200分析步骤210中的活性物质和步骤220中的赋形剂，或者分析步骤230中活性成分和赋形剂的结合，然后在步骤240中测定静电荷、在步骤250中测定粉末质量、在步骤260中测定粒子大小、在步骤270中测定水含量、在步骤280中测定水活性、在步骤245中测定放电量，在步骤285中测定污染物，从而可以计算荷质比，计算放电速率常数以测定所选择的赋形剂是否合适，或者是否需要选择另一种赋形剂。然而，可以在图3步骤320和340中应用相同的步骤240-290。
按照本发明的方法测试活性物质，以此作为基础用于确定制剂和制造设备是否合适，与赋形剂一起尽可能有效。在活性物质和有关赋形剂的mapping后，图1表明：该方法进行到决定制备的步骤120，步骤110的粉末分析结果将在步骤120中解释以决定制备。从步骤120决定制备后，所述方法然后进行步骤130的电粉制备，其如图4和图5的实施方案所示。图4显示在400的Fluid Jet Milling，图5显示在500的喷雾干燥器。
如果测定制剂和制造设备和实际的赋形剂选择Fluid Jet Milling制备步骤，则该方法如下列举例说明性实施方案所示：
在该方法的设计简图中，如图4所示，所述粉末与所选择的介质一起将持续进入到410的碾磨机中，粉碎的粉末在440处过筛，然后经循环装置470返回至研磨机。可以增加装置450用于加热原料以干燥制剂，并在480处放出湿介质，从而使电粉制剂持续具有正常的环境。然后抖落440的过滤物进入到460的干粉容器中，收集干粉进行新的分析。
图5显示喷雾干燥器500，制剂从560进料到该喷雾干燥器中。在进入喷雾干燥器500前，用加压介质520将制剂雾化，经分类方法干燥成电粉，在干粉容器510中收集。注射的媒介经滤器550返回至循环，在530中把清洁的空气放入到530的系统中。可能在590处加热新介质600，使干粉容器510中收集的电粉具有更好的干燥效果。如果关闭的循环系统应用非空气介质，则进入滤器中的介质必须在540中进行清洁，经清洁步骤530后循环至系统。如果应用密封的循环系统，则通过装置570控制系统中的水分，从而排除湿气，从600引入新加工介质。
上述方法将得到具有不同外观的电粉，其具体外观取决于电粉如何制备，不同外观表现在电粉颗粒的横截面和静电荷在电粉表面的分布状态。图6显示制备的颗粒的第一个实施例，其中活性物质10自身组成电粉，其横截面表面显示均匀的结构，其中静电荷在表面分布恰当。
图7实施例显示制备的电粉颗粒，其含有两种成分：活性物质22被赋形剂包衣，表面上分布静电荷。
图8显示另一种制备的电粉颗粒，其是不均匀的，由活性物质32和赋形剂30两种成分组成，其中静电荷在赋形剂30上分布更多些。
图9显示制备的电粉颗粒，其为赋形剂和活性物质40的均匀混合物，静电荷分布于表面。
图10显示制备的电粉颗粒，其中活性物质52和赋形剂50松散地依附，静电荷主要分布于赋形剂50上。
图11显示胶粒或脂质体形式的电粉，其由活性物质62和赋形剂60组成，其中静电荷均匀分布于赋形剂表面。
图12显示多层电粉的电粉颗粒，其由赋形剂74和活性物质72的第一种混合物和第二种赋形剂70组成，静电荷分布于其表面。
最后，图13显示多层电粉的电粉颗粒，其由赋形剂和活性物质82的第一种均匀混合物和第二种赋形剂80组成，静电荷分布于表面。获得所需静电特性的赋形剂的含量为2-50％，但为了制备含活性物质的内核(载体)，根据图3，与药物活性物质相混合的赋形剂的含量要高得多，当以非常低的剂量给药时，其与药物的含量比例为105∶1。
下列通过实施例说明本发明方法和工艺的电粉制备结果。
实施例1
实施例1中的活性物质100为用于治疗哮喘的硫酸特布他林(TBS)。步骤300中的TBS最初为粒径分布250-500μm的粉末形式，其在类似于图4的装置400或者图5的装置500的制备设备中在步骤310中首先进行微粉化，以达到要求的电粉规格。
然后按照美国FDA中(USP 24，NF19增刊教导)的方法，在步骤320中分析TBS，应用Andersen impactor首先测定粒子大小，速度为28.3升/分钟。按照USP-24的方法，应用例如HPLC化学分析测定粉末质量。
在Andersen impactor中的结果：
阶段                   μg
0                      10
1                      15
2                      13
3                      20
4                      25
5                      30
6                      49
7                      20
过滤物                     15
总量                       197μg
在步骤260中从阶段3至7得到的粒子大小分析结果为：精细颗粒部分为73％。该结果好于电粉的基本规格要求，该要求规定＞50％精细颗粒部分。
然后把微粉TBS进行粉末分析步骤320，应用例如DEKATI LTD的3935型Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)在步骤240中第一次分析电粉电荷。然后对TBS物质解聚，将其以30升/分钟的速率吸入到测试仪中。测定总的静电荷μc，并同时分析吸入到ELPI中的粉末质量。把静电荷总量除以粉末质量得到荷质比μC/g。
总静电荷：                   -6.2nC
总粉末质量                   3.4mg
得到的测定荷质比＝-1.82μC/g。
荷质比测定为-1.82μC/g，符合要求的荷质比范围0.1×10-6～25×10-6C/g。
然后应用Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)测试TBS粉末的放电速率(即图2的步骤245)。在5次不同的时间测定进行5次连续测试分析以确定放电常数Q50，即TBS电绝缘放电50％静电荷所需要的时间。
在本制剂中TBS的放电速率Q50为5秒，5秒的Q50放电速率符合Q50＞0.1秒的电粉规格要求。
分析           时间(s)              电荷(10-9C)
1              0                    -6.2
2              0.5                  -5.2
3              1                    -4.3
4              5                    -3.1
5              10                   -1.1
因此，TBS在步骤245的放电分析方面能够组成电粉。
现在把TBS粉末进行化学分析。第一个化学分析是水含量测定，其用标准Karl-Fischer滴定法Mettler Toledo DL38滴定器在步骤270中进行。5次连续的Karl-Fischer水含量测定结果为：
1                   3.5％
2                   3.7％
3                   3.9％
4                   4.1％
5                   4.5
平均                3.94％
第二个化学分析为水活性测定，其用标准AqualLab Model Serie3 TE在步骤280中在24.3℃温度下进行，5次连续的水活性测定结果如下：
1                   0.35
2                   0.37
3                   0.38
4                   0.36
5                   0.37
然后得平均值为     0.37。
第三个化学分析为在步骤285中用装有UV6000检测器的标准HPLCSpectra System进行污染物分析。术语“污染物”理解为粉末中赋形剂或活性物质以外的所有外来物质或材料。这次分析确保在TBS制备过程中没有把任何污染物引入到TBS粉末中。在步骤290中，TBS粉末分析结果报道打印如下：
分析          规格             结果            判定
静电荷        |0.1-25μC/g|    -1.82μC/g      许可
放电速率      Q50＞0.1秒       5秒             许可
粉末质量      NA               3.4mg           许可
粒子大小      ＞50％＜5μm     73％            许可
水含量        ＜4％            3.94％          许可
水活性    aw＜0.5       0.37      许可
污染物    符合FDA标准    未发现    许可
上述结果表明所得到的TBS产品能够用作干粉吸入器尤其是通过静电原理操作的吸入器预先制备的电粉。
实施例2
对于由于医学原因不允许吸烟的吸烟者，在DPI中测试活性物质酒石酸尼古丁(NT)。在步骤300中的NT，其是初级粒子大小分布在150-400μm之间的粉末，在制备设备(例如图4的装置400或图5的装置500)的步骤310中首先对其进行微粉化，使达到电粉的粉末规格。
然后，在Andersen Impactor中以28.3升/分钟260速度在步骤320中分析NT。用HPLC Spectra SYSTEM经化学分析测定粉末质量。
粒子大小的粉末分析结果如下：
阶段      μg
0         15
1         25
2         17
3         22
4         30
5         32
6         45
7         21
滤除物    11
总量      218μg
在步骤260中粒子大小分析结果是：在第3-7阶段有69％精细颗粒部分，比电粉规格中＞50％精细颗粒部分的要求要高。
然后，把微粉化的NT粉末进行粉末分析，首先应用Electrical LowPressure Impactor(ELPI)在步骤240中分析静电荷。然后解聚NT，以30升/分钟的速度吸入，测定总的静电荷μC，并用标准HPLC方法分析吸入到ELPI中的粉末质量。把总的静电荷除以粉末质量得到荷质比μC/g。
总的静电荷：          -0.17nC
粉末总质量            4.3mg
荷质比测定结果＝      -39.5nC/g。
NT的荷质比为-0.039μC/g，然后发现该值太低，以至不符合电粉的电规格，电粉的电规格要求绝对荷质比范围是100μC/g至25μC/g。结论是：NT的荷质比值太低，因此不适合直接用作电粉。
对NT来说，由于其荷质比值不符合要求，因此不需要在步骤245中分析放电速率。在步骤270中对NT粉末进行化学分析，在步骤280中分析水活性，在步骤285中分析污染物。
按照上面描述的方法，应用标准Karl-Fischer滴定法在步骤270中进行第一个水含量化学分析。
5次连续测定得到的水含量如下：
1         3.8％
2         3.5％
3         3.7％
4         3.5％
5         3.5％
平均值为  3.6％。
第二个化学分析测定水活性，其在步骤280中在24.3℃用AquaLabModel Series3 TE进行。
1             0.43
2             0.41
3             0.42
4             0.44
5             0.42
计算平均值    0.42
第三个化学分析通过HPLC Spectra SYSTEM测定污染物。
NT粉末在步骤290中的报道结果打印如下：
规格测定结果分析
分析             规格               结果            判定
240的静电荷      |0.1-25μC/g|      -0.039μC/g     不符合要求
250的粉末质量    NA                 4.3mg           许可
260的粒子大小    ＞50％＜5μm       69％            许可
270的水含量      ＜4％              3.6％           许可
270的水活性      aw＜0.5           0.42            许可
285的污染物      符合FDA标准        未发现          许可
基于上述粉末分析结果，NT被转移至步骤330中以确定与赋形剂一起的制剂和制备设备，必须确定新的产品。
建议用于活性物质NT的下列三种产品作进一步测试。
                            产品
                            #1            #2         #3
活性物质NT                  90            75         50
赋形剂乳糖α-一水合物       10            25         50
喷雾干燥                                  一个喷头
溶剂                                      水/甲醇50/50
颗粒结构                                  图8制剂1
在Andersen中以28.3升/分钟的速度首先分析含有90％活性物质和10％赋形剂的制剂#1。应用HPLC进行化学分析测定粉末质量如下：
步骤            μg
0               11
1               17
2               12
3               24
4               25
5               32
6               45
7              22
滤出物         18
总量           206μg
第3-7阶段进行的粒子大小分析结果表明精细颗粒部分的比例为72％，因此好于电粉规格要求＞50％精细颗粒部分的标准。
然后把制剂#1进行粉末分析，在步骤240中应用Electrical LowPressure Impactor(ELPI)首先分析静电荷。把制剂1进行解聚，然后以30升/分钟的速率吸入到仪器中，分析总的静电荷μC，并同时分析吸入到ELPI中的粉末质量。把总的静电荷除以粉末质量得到荷质比：μC/g。
总的静电荷：      -0.34μC
总粉末质量：      3.8mg
得到的荷质比值＝  -0.09μC/g。
然后应用Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)在步骤245中测试制剂#1的放电速率，连续进行5次测试的结果如下：
分析         μ时间(秒)       电荷(10-9C)
1            0                -0.9
2            1                -0.5
3            5                -0.3
4            10               -0.2
5            25               -0.0
制剂#1的放电速率常数值为2秒，现在对制剂#1进行化学分析，首先在步骤270中用Karl-Fischer滴定法分析水含量。
在步骤270中分析的得到的水含量结果如下：
1         3.2％
2         3.5％
3         3.1％
4         3.4％
5         3.4％
平均      3.32％
第二个化学分析为在步骤280中用AquaLab model series 3 TE在24.3℃下测定水活性，结果如下：
1         0.35
2         0.37
3         0.38
4         0.36
5         0.37
平均      0.37
第三个化学分析为在步骤285中应用HPLC Spectra SYSTEM进行污染物测试。
制剂#1在步骤290中粉末分析结果报道和打印如下：
分析            规格                结果            判定
静电荷          |0.1-25μC/g|       -0.09μC/g      不符要求
放电速率        Q50＞0.1秒          2秒             许可
粉末质量        NA                  3.8mg           许可
粒子大小        ＞50％＜5μm        73％            许可
水含量          ＜4％               3.32％          许可
水活性          aw＜0.5            0.37            许可
污染物          符合FDA标准         未发现          许可
上述结果表明制剂#1不能组成电粉。制剂#2
在Andersen中以28.3升/分钟的速度首先分析含有75％活性物质和25％赋形剂的制剂2。应用HPLC通过化学分析测定粉末质量，结果如下：
步骤           μg
0              15
1              17
2              12
3              20
4              23
5              30
6              45
7              22
滤出物         25
总量           209μg
在步骤260中第3-7阶段进行的粒子大小分析结果表明精细颗粒部分的比例为67％，高于最小电粉规格要求，即＞50％精细颗粒部分的标准。
然后把制剂#2进行粉末分析步骤320，在步骤240中应用Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)首先分析静电荷。把制剂#2进行解聚，然后以30升/分钟的速率吸入到仪器中，分析总的静电荷μC，并同时分析吸入到ELPI中的粉末质量。把总的静电荷除以粉末质量得到荷质比：μC/g。
总的静电荷：    -0.57μC
总粉末质量：    4.3mg
得到的荷质比值＝-0.133μC/g。
然后应用Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)在步骤245中测试制剂#2的放电速率，连续测试的结果如下：
分析         时间(秒)         电荷(10-9C)
1            0                -3.2
2            1                -2.1
3            5                -1.1
4            10               -0.4
5            25               -0.1
制剂#2的放电速率常数值大于1秒，符合电粉要求的标准。然后对制剂#2进行化学分析，首先在步骤270中用Karl-Fischer滴定法分析水含量。
在步骤270中分析得到的水含量结果如下：
1          2.8％
2          3.0％
3          3.1％
4          2.7％
5          2.9％
平均       2.9％
第二个化学分析为在步骤280中用AquaLab model series 3 TE在24.3℃下测定水活性，结果如下：
1          0.30
2          0.32
3          0.33
4          0.31
5          0.33
平均       0.32
第三个化学分析为在步骤285中应用HPLC Spectra SYSTEM进行污染物测试。
制剂#2在步骤290中粉末分析结果报道和打印如下：
分析           规格                 结果            判定
静电荷         |0.1-25μC/g|        -0.13μC/g      许可
放电速率       Q50＞0.1秒           大于1秒         许可
粉末质量       NA                   4.3mg           许可
粒子大小       ＞50％＜5μm         67％            许可
水含量         ＜4％                2.9％           许可
水活性         aw＜0.5             0.32            许可
污染物         符合FDA标准          未发现          许可
制剂#2的结果符合电粉要求。
制剂#3
在Andersen中以28.3升/分钟的速度首先分析含有50％活性物质和50％赋形剂的制剂3。应用HPLC通过化学分析测定粉末质量，结果如下：
步骤             μg
0                20
1                17
2                23
3                28
4                31
5                32
6                35
7                26
滤出物           20
总量             232μg
在步骤320中分析粒子大小的结果表明第3-7阶段的精细颗粒部分的比例为66％，高于电粉规格要求，即＞50％精细颗粒部分的标准。
然后把制剂#3转移至粉末分析步骤320，首先在步骤240中应用Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)分析静电荷。把制剂#3进行解聚，然后以30升/分钟的速率吸入到仪器中，分析总的静电荷μC，并同时分析吸入到ELPI中的粉末质量。把总的静电荷除以粉末质量得到荷质比：μC/g。
总的静电荷：    -3.27μC
总粉末质量：    4.3mg
得到的荷质比值＝-0.76μC/g。
然后应用Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)在步骤245中测试制剂#3的放电速率，按照前述连续测试5次的结果如下：
分析        时间(秒)         电荷(10-9C)
1               0             -5.8
2               1             -4.3
3               5             -3.4
4               10            -1.8
5               25            -0.3
发现制剂#3的放电速率常数值大于5秒，符合电粉要求的标准。然后将制剂#3转移到化学分析步骤270-285，在步骤270中分析得到的水含量结果如下：
1               2.8％
2               2.7％
3               3.0％
4               3.2％
5               3.0％
平均            2.9％
第二个化学分析为在步骤280中用AquaLab仪器在24.3℃下测定水活性，结果如下：
1               0.33
2               0.35
3               0.37
4               0.39
5               0.34
平均            0.36
最后进行第三个化学分析：在步骤285中应用HPLC SpectraSYSTEM进行污染物测试。
制剂#3在步骤290中粉末分析结果报道和打印如下：
分析             规格             结果             判定
静电荷           |0.1-25μC/g|    -0.76μC/g       许可
放电速率         Q50＞0.1秒       大于5秒          许可
粉末质量       NA                4.3mg        许可
粒子大小       ＞50％＜5μm      66％         许可
水含量         ＜4％             2.9％        许可
水活性         aw＜0.5          0.36         许可
污染物         符合FDA标准       未发现       许可
制剂#3的结果同样符合电粉要求。
制备了三种不同制剂，并进行了测试，其中制剂#1不符合电粉的电要求。制剂#2和#3符合电粉的要求，必须进行进一步的测试以确定哪种制剂最适合酒石酸尼古丁干粉吸入器DPI。然而，由于制剂#2的荷质比刚好在要求的范围下限，非常接近不符合标准的制剂#1，而制剂3却发现非常良好地在静电荷范围之内。
由于制备的粉末能够符合电学领域制剂技术所要求的一系列参数，因此这些电粉是一个重大的突破，因为活性物质能够通过局部肺治疗和全身给药两者被吸入到肺的上部和肺深层部分，从而可作为注射针的补充。
本领域技术人员容易理解：在不偏离由权利要求限定的本发明范围之内能够对本发明作出各种修饰和改变。

Claims (45)

1.制备电粉的方法，所述电粉含有精细粉碎的粉末，适合结合电场给药技术应用电晕、感应或摩擦起电给药，通过从干粉吸入装置经口吸入方式给药至呼吸道，其特征在于以下步骤：
提供第一可静电充电的粉末，所述粉末的粒子大小适合吸入治疗，该粉末由药理活性试剂组成，或者由所述药理活性试剂和任选一种或多种药物赋形剂的混合物组成，
分析药物制剂的静电性质以选择具有合适静电特性的组合物和制备工艺；
根据分析结果选择制剂和制备设备以制备制剂；
然后分析得到的制剂，检验其是否符合要求，即是否符合用于从干粉吸入装置以口吸入方式给药至呼吸道的制剂的精细粉碎静电可充电电粉的基本要求；
因此，如果发现制剂不符合基本要求，则重复上述方法找出合适新制剂的另一种组合物和/或制备工艺。
2.权利要求1的方法，其特征在于将制剂基于以下颗粒的另一步骤：该颗粒的空气动力学质量中值直径为10μm或更小，优选5μm或更小，颗粒的另一些静电特性包括：在充电后每质量的绝对荷质比为0.1-50μC/g、优选0.1-25μC/g，电荷衰减速率常数Q50大于0.1秒。
3.权利要求1的方法，其特征在于：还有一个步骤是应用优选流体射流研磨、喷雾干燥或喷雾冷却技术使制剂微细地粉碎。
4.权利要求1的方法，其特征在于自下列物质选择一种或多种发挥全身药理学作用的药理活性试剂的另一步骤：加压素、加压素类似物、去氨加压素、高血糖素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、降钙素、胰岛素C-肽、甲状旁腺激素、人生长激素、生长激素、生长激素释放激素、催产素、促肾上腺皮质激素释放激素、生长抑素类似物、促性腺激素激动剂类似物、心钠素、甲状腺素释放激素、促滤泡素、催乳激素、白介素、生长因子、多肽疫苗、酶、内啡肽、糖蛋白、脂蛋白、激酶、细胞内受体、转录因子、基因转录活化剂/抑制剂、神经递质、蛋白多糖或涉及血液凝固过程的多肽；
或分子量(道尔顿)高达50kDa的任意其它多肽，或选自蛋白质、多糖、脂类、核酸及其混合物，或者选自亮病瑞林和沙丁胺醇；
或者选自鸦片类或尼古丁或尼古丁衍生物或东莨菪碱、吗啡、阿朴吗啡类似物或其相当的活性物质；
或用于治疗哮喘的药物活性物质例如丁地去炎松、沙丁胺醇、硫酸特布他林、  沙美特罗、氟替卡松、福莫特罗或其盐。
5.权利要求1的方法，其特征在于自下列物质选择一种或多种赋形剂的另一步骤：聚乙烯醇、methalose、甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯辛基苯醚、聚氧乙烯十八碳烯醚、  聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚和二烷基苯氧基聚(乙烯氧)乙醇，
或选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯硫酸钠和十二烷基萘硫酸钠糖脂和磷酸糖酯的阴离子表面活性剂；或阳离子表面活性剂例如季铵盐；
或者选自二甲基-β-环糊精、二辛酰基磷脂酰胆碱、溶血磷脂胆碱，或癸酸盐、月桂酸盐、油酸盐或肉豆蔻酸盐；
或者选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、磷脂、烷基糖甙、环糊精、癸酸盐、脂肪酸的钠盐、钾盐或有机氨盐或者胆汁盐例如熊去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐或牛黄二氢梭链孢酸盐；
或者选自基于羟基羧酸的均聚物或共聚物，例如基于下列物质的聚合物：乙交酯、丙交酯、甲基乙交酯、二甲基乙交酯、多甲基乙交酯、二甲基乙交酯、二丁基乙交酯、己内酯、戊内酯、癸内酯、丙内酯、丁内酯、新戊内酯的聚合物；以及基于下列物质的聚合物：三噁烷酮、二噁烷酮(1，3和1，4)、取代二噁烷酮、碳酸三亚甲基酯、碳酸乙酯和碳酸丙酯或乳酸、羟基乙酸、季戊四醇、山梨醇、侧金盏花醇、木糖醇、果糖、环氧氯丙烷、异丙基吗啉、异丙基甲基吗啉二酮、β-丙酸、四甲基乙交酯、α-丁内酯、丁内酯、新戊内酯、α-羟丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基戊酸、α-羟异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基辛酸、α-羟基癸酸、α-羟基十四烷酸和α-羟基硬脂酸；
或者其为生物可降解合成聚合物，例如PEG、脱乙酰壳多糖、氨基酸衍生的β-聚(2-羟乙基天门冬酰氨)、聚(5N-(2-羟基乙基)-L-谷氨酰胺)、聚(谷氨酸)、聚(天门冬氨酸)、聚赖氨酸、PEG-赖氨酸，或聚酯聚(α-或β-苹果酸)，或嵌段共聚物聚(乙二醇-天门冬氨酸酯)，也称为聚合胶团；
或脂质体形成物质或天然或者合成蜡，或者糖醇例如甘油、山梨醇，或者选自单糖，例如果糖、葡萄糖，或双糖例如蔗糖、麦芽糖、海藻糖、乳糖，或选自三聚糖，例如棉子糖，或多糖例如葡聚糖，或者低聚糖例如麦芽己糖，或缓冲盐例如柠檬酸钠。
6.权利要求1的方法，其特征在于：选择乳糖一水合物、海藻糖、甘露糖醇或葡萄糖作为赋形剂的另一步骤。
7.精细粉碎的静电可充电性电粉，适合结合电场给药技术应用电晕、感应或摩擦起电，通过从干粉吸入装置经口吸入方式给药至呼吸道，其特征在于由以下颗粒组成，该颗粒的空气动力学质量中值直径为10μm或更小，颗粒的静电特性为在充电后每质量的绝对荷质比为0.1-50μC/g，电荷衰减速率常数Q50大于0.1秒。
8.权利要求7的电粉，其特征在于：粉末由这样的颗粒组成，其空气动力学质量中值直径为5μm或更小。
9.权利要求7的电粉，其特征在于：粉末静电特性为在充电后每质量的绝对荷质比为0.1-25μC/g。
10.权利要求7的电粉，其特征在于：粉末被至少一种研磨方式精细粉碎，其中优选流体射流研磨、喷雾干燥或喷雾冷却。
11.权利要求7的电粉，其特征在于：药理学活性成分为一种或多种物质，选自权利要求4中所列出的物质。
12.权利要求7的电粉，其特征在于其含有一种或多种赋形剂，选自权利要求5所列出的赋形剂。
13.权利要求12的电粉，其特征在于：赋形剂为乳糖一水合物、海藻糖、甘露糖醇或葡萄糖。
14.权利要求7的电粉，其特征在于：粉末非水合物结合水的含量低于4％。
15.权利要求14的电粉，其特征在于：在用于干燥粉末的供给介质中用高温和/或高压制备粉末。
16.制备精细粉碎的静电可充电性粉末的方法，所述粉末适合结合电场给药技术应用电晕、感应或摩擦起电给药，通过从干粉吸入装置经口吸入方式给药至呼吸道，其特征在于：把至少一种赋形剂加入到至少一种形成粉末的活性物质中以增强粉末的效率的步骤。
17.权利要求16的方法，其特征在于还包括一个步骤，即把至少一种药理活性成分和至少一种用于形成所得颗粒的赋形剂混合。
18.权利要求16的方法，其特征在于还包括一个制备所得颗粒的步骤，所述颗粒由核芯和包衣组成，所述核芯为至少一种药理活性成分或至少一种赋形剂，和包衣具有至少一种赋形剂或药理活性成分。
19.权利要求16的方法，其特征在于还包括一个制备所得颗粒的步骤，所述颗粒由含有至少一种药理活性成分的颗粒和含有至少一种赋形剂的颗粒的附聚物组成。
20.权利要求16的方法，其特征在于还包括一个步骤，即制备由含有至少一种药理活性物质的颗粒和含有至少一种赋形剂的颗粒两者组成的粉末。
21.权利要求16的方法，其特征在于至少把权利要求17-20之一组合制备颗粒。
22.权利要求16的方法，其特征在于还包括一个步骤，即把所得颗粒与可药用载体粗糙颗粒联合形成有规律的混合物，所述粗糙颗粒的质量中值直径为20-800μm。
23.权利要求16的方法，其特征在于，从权利要求4中的物质选择一种或多种药理活性成分的另一步骤。
24.权利要求16的方法，其特征在于自权利要求5中的赋形剂选择至少一种赋形剂的另一步骤。
25.权利要求24的方法，其特征在于：赋形剂选自乳糖一水合物、海藻糖、甘露糖醇或葡萄糖。
26.权利要求16的方法，其特征在于应用至少一种研磨方式精细地粉碎制剂的另一步骤，所述研磨方式包括流体射流研磨、喷雾干燥或喷雾冷却。
27.一种精细粉碎的静电可充电性粉末，适合于制造结合电场给药技术应用电晕、感应或摩擦起电给药，通过从干粉吸入装置经口吸入方式给药至呼吸道的剂型，其特征在于：把至少一种赋形剂加入到至少一种药理活性成分中以增强粉末的效果。
28.权利要求27的粉末，其特征在于各个颗粒由一种由至少一种活性药理成分和至少一种赋形剂的混合物组成，其中所述活性药理成分选自若干可能的药物成分，所述赋形剂选自若干可能的赋形剂。
29.权利要求27的粉末，其特征在于所述颗粒由一种核芯和至少一层包衣组成，所述核芯由至少一种选自若干可能药物成分的一种活性药物成分或至少一种赋形剂组成，所述包衣层由至少一种选自若干可能药物成分的活性药物成分或至少一种选自若干可能赋形剂的一种赋形剂组成。
30.权利要求27的粉末，其特征在于所述颗粒由含有至少一种选自若干可能药物成分的活性药物成分的颗粒和含有至少一种选自若干可能赋形剂的赋形剂颗粒的聚集体组成。
31.权利要求27的粉末，其特征在于其由含有至少一种选自若干可能药物成分的活性药物成分的颗粒和含有至少一种选自若干可能赋形剂的赋形剂的颗粒组成。
32.权利要求27的粉末，其特征在于所述颗粒为权利要求28-31中任意一项或多项权利要求的方案的组合。
33.权利要求27的粉末，其特征在于把所得颗粒与可药用载体粗糙颗粒结合形成有规律的混合物，所述粗糙颗粒的质量中值直径为20-800μm。
34.权利要求27的粉末，其特征在于活性药物成分为一种或多种选自权利要求4中所列出的物质。
35.权利要求27的粉末，其特征在于至少一种赋形剂选自权利要求5中列出的赋形剂。
36.权利要求35的粉末，其特征在于所述赋形剂为乳糖一水合物、海藻糖、甘露糖醇或葡萄糖。
37.权利要求27的粉末，其特征在于所述制剂通过一种研磨方式精细粉碎，优选的方式为流体射流、喷雾干燥或喷雾冷却方式。
38.权利要求27的粉末，其特征在于所述粉末非水合物结合水的含量低于4％。
39.制备静电可充电性电粉的方法，所述电粉能够达到要求的静电标准，从而适合从干粉吸入装置经口吸入方式吸入到呼吸道给药，其特征在于包括下列步骤：
提供空气动力学质量中值直径为10μm或更小的电粉；
以电晕、诱导或摩擦起电方式充电使其每质量的绝对荷质比在充电后为0.1-50μC/g，并且其电荷衰减速率常数Q50大于0.1秒；
应用电场给药技术把所述粉末递送至给药装置；
然后把含有一种或多种剂量粉末的给药装置填充于干燥粉末吸入装置中用于给药粉末。
40.权利要求39的方法，其特征在于提供空气动力学质量中值直径为5μm或更小的粉末。
41.权利要求39的方法，其特征在于通过电晕、诱导或摩擦起电方式使粉末充电，从而在充电后使每质量绝对荷质比为0.1-50μC/g的步骤。
42.权利要求39的方法，其特征在于应用任选的研磨方式、优选流体射流研磨、喷雾干燥或喷雾冷却方式把粉末精细地粉碎的步骤。
43.权利要求39的方法，其特征在于制备由一种或多种药理成分组成的粉末的步骤，所述药理成分选自权利要求4中列出的物质。
44.权利要求39的方法，其特征在于制备含有至少一种选自权利要求5所列赋形剂中的赋形剂的粉末的步骤。
45.权利要求44的方法，其特征在于赋形剂选自乳糖一水合物、海藻糖、甘露糖醇或葡萄糖。
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