KR20030038685A - 전기-파우더 - Google Patents

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KR20030038685A
KR20030038685A KR10-2003-7001612A KR20037001612A KR20030038685A KR 20030038685 A KR20030038685 A KR 20030038685A KR 20037001612 A KR20037001612 A KR 20037001612A KR 20030038685 A KR20030038685 A KR 20030038685A
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electro
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particles
formulation
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KR10-2003-7001612A
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닐슨토마스
닐슨라르스-군나르
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마이크로드러그 에이지
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Publication date
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Abstract

의료용 전기-파우더를 제제하는 방법 및 공정이 서술되어 있다. 이 전기-파우더는 화학적 및 생물학적 물질의 제제로부터 생성되어 분말 흡입 장치의 기능성을 위한 정전기 충전 및 도우징에 적합한 전기-파우더를 형성한다. 상기 방법 및 공정으로부터 생성된 전기-파우더는 0.5-5㎛ 범위의 크기를 갖는 내용물의 50% 또는 그 보다 많은 것을 나타내는 미세 입자 프랙션으로 분말 의료용 포뮬레이션 또는 활성 파우더 물질을 형성하고, 0.1×10-6내지 25×10-6C/g 정도의 충전후 질량 당 절대 비전화를 정전기 특성에 제공하고 0.9g/ml 보다 작은 탭 밀도 및 0.5 보다 작은 물 활성도 aw를 전하 붕괴율 상수 Q50>0.1초에 제공한다. 이 공정에서, 활성 물질은 일반적으로 약제학적으로 활성화되는 화학적 또는 생물학적 물질, 예를 들어 폴리펩티드 또는, 단독으로 선택되거나 하나이상의 부형제와 함께 혼합되거나 또는 블렌딩되는 임의의 다른 대응 물질인데, 상기 부형제는 의료용 분말 물질 또는 분말 의료용 포뮬레이션의 정전기 특성을 개선시키기 위한 화합물이다. 또한, 전기-파우더는 활성 물질이 캡슐화되도록 하는 방식으로 부형제로 마이크로크기의 파우더를 코팅함으로써 마이크로-캡슐화로서 형성됨으로써, 파우더 정전기 특성이 주로 부형제로부터 생성되도록 한다.

Description

전기-파우더{ELECTRO-POWDER}
오늘날, 흡입기 시장의 성장을 떨어트리는 가장 곤란한 요인중 하나는 고 품질의 도우징이다. 이것은 특히 분말 흡입기(DPI)를 통한 흡입에 의해 전신 전달(systemic delivery)하기 위한 경우인데, 이 분말 흡입기는 다양한 형태의 약물, 즉 인슐린, 고통 관리 등을 위한 주사기와 경쟁하면서 시장을 분할하고 있다. 전신 전달은 폐의 심재 영역(deep area)으로 운반될 활성 물질의 전달이라 한다. 미국 특허 제5,997,848호는 포유류 피이식체(mammalian host)로 인슐린을 전신 전달하는 것을 개시하고 있는데, 이것은 인슐린 분말의 흡입에 의해 이루어진다. 인슐린 도우즈(dose) 0.5 내지 15mg은 고 속도의 공기 또는 개스 스트림내로 분산되어 드라이 인슐린 에어러졸(dry insulin aerosol)을 유지실(holding chamber)에서 형성하는데, 이 유지실로부터 생성된 에어러졸이 흡입된다. 이 유지실의 부피는 충분히 크게되어 원하는 도우즈를 포착하여야 하고, 이 유지실은 선택적으로 봉쇄(containment)를 증진시키기 위한 저지 및/또는 단방향 밸브를 갖을 수 있다. 이와 같은 장치를 종종 스페이서라 한다. 이 장치는 예를 들어, 폐로 방출되는 약의 양을 제어하는 것이 곤란하다라는 결점이 있는데, 그 이유는 조절되지 않은 파우더 양이 스페이서의 벽에 고착되기 때문이다.
분말 흡입기, 즉 DPI는 파우더가 구강 흡입에 의해 심재 또는 상부 폐 기도로 흡입되는 것을 조절하고자 하는 것이다. 심재 폐와 더불어 주변 폐 및 폐포를 이해하여야 하는데, 여기서 혈액으로 활성 물질을 직접 운반하는 것이 초래된다. 심재 폐내로 도달하는 입자 크기는 0.5-3㎛ 범위내 이어야 하고, 국부 폐 전달을 위해선 3-5㎛ 범위내 이어야 하는데, 이 입자 크기는 레이저 회절 장비, 예를 들어 물리적인 크기 분류용인 Malvern Mastersizer 또는 미국 식품 의약청(FDA)의 현재 지침에 따른 공기역학적 크기 분류용인 Andersen Impactor로 측정된다.
흡입기용 파우더는 집괴되는 경향이 있는데, 즉 집괴되거나 작은 집괴 또는 큰 집괴를 형성하고 나서, 이 집괴를 분쇄하여야 한다. 집괴분쇄 작용(de-agglomeration)은 전기적, 기계적 또는 공기역학적 에너지를 발생시킴으로써 집괴된 파우더를 파괴하는 것으로서 규정된다. 통상적으로 집괴분쇄 작용은 도우징 동안에는 하나의 단계, 그리고 DPI를 통한 환자의 흡입 동안에는 두개의 최종 단계로서 수행된다.
오늘날, 집괴 분쇄 기술은 향상된 기계적 및 공기역학적 시스템과, 전기적 및 기계적 충전 시스템의 조합을 포함하는데, 이들 시스템은 예를 들어, 미국 특허제 5,826,633호에 개시되어 있다. 또한, 에어러졸화된 약제의 도우즈를 분산시키기 위한 시스템이 예를 들어, 미국 특허 제 5,775,320호, 미국 특허 제 5,785,049호 및 미국 특허 제 5,740,794호에 개시되어 있다. 게다가, 본 출원인의 국제 출원 WO 00/06236 및 WO 00/06235호에 집괴 분쇄 및 분류를 위한 원리가 개시되어 있다.
폐포에 도달하는 물질의 최적의 양에 대해선 이미 공지되어 있으므로, 조절된 파우더 도우즈는 0.5 및 3㎛ 간의 그레인 크기(grain size)를 갖는 것이 바람직하다. 게다가, 흡입작용은 캄 방식(calm way)으로 행해져 공기 속도를 감소시킴으로써, 상부 기도에서 침착물을 감소시킨다.
주로 5㎛ 보다 큰 입자들이 감입(impaction)에 의해 상부 기도에서 침착되고, 0.5㎛ 보다 작은 입자들은 방출되기 전에는 침전되지 않으므로, 이들 입자를 상부 또는 심재 폐로 전달하는 것이 비효율적이다.
또한, 캐리어, 즉 보다 큰 그레인 크기를 갖는 락토오스(lactose)를 사용하는 것이 일반적인데, 이 캐리어상에 미세 파우더가 분포된다. 흡입시, 큰 크기의 그레인은 구강에 고착되는 한편, 미세 입자 프랙션(particle fraction)(이것은 5㎛ 보다 작은 파우더이다.)은 자유롭게 되어 폐로 향하게 될 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,642,727호는 약제 파우더의 소정의 도우즈를 정전기적으로 유지시키는 용기 부분을 갖는 마찰-흡입기(tribo-inhaler)가 개시되어 있다. 이 용기 부분은 다수의 중합체 구슬(polymeric beads)을 포함하는데, 이 구슬은 대략 50 내지 200 마이크론의 직경을 갖는다. 중합체 비드 각각은 자신의 표면에 정전기적으로 부착되는 특정량의 분말 약제를 갖는다.
고 품질의 도우즈를 성취하기 위해선, 작은 그레인을 용기(이 용기로부터 흡입 작용이 발생할 수 있다)내에 균일하게 분포되도록 하는 소위 스페이서가 종종 사용된다. 원리적으로, 도우징 장치 또는 흡입기는 스페이서에 연결되어, 비교적 큰 부피를 갖는 용기를 형성하고, 이 용기내로 파우더 또는 에어러졸이 주입되는데, 이 파우더 또는 에어러졸은 부분적으로 공기 스페이스내에 분포되고 부분적으로 벽에 고착된다. 스페이서로부터 흡입시, 공기내에서 자유롭게 부동하는 미세 파우더는 폐의 폐포에 효율적으로 도달할 것이다. 원리적으로, 이 방법은 두가지 결점을 갖는데, 첫번째 제어되지 않은 양의 파우더가 스페이서의 벽에 고착되기 때문에, 폐로 방출되는 약의 양을 제어하는 것이 곤란하고, 두번째, 상대적으로 공간을 필요로하는 장치를 취급하는 것이 곤란한다. 벽에 조절되지 않은 이 고착은 약제 파우더의 정전하에 크게 좌우된다.
오늘날, 분말 흡입기(DPI)를 통해서 흡입하기 위한 캐비티(cavities)내로의 도우징은 기계적, 유동화 및 전기적 기술을 조합하여 캐비티를 환자가 흡입할 파우더로 충전함으로써 수행된다. 이 기술의 일 예로서 앞서 언급한 미국 특허 제 5,826,633호를 들수 있는데, 이 특허에서, 유동화 및 기계적인 힘의 조합이 사용되어 계측된 도우즈로 캐비티를 충전한다.
이 유형의 기술은 샘재 폐 내로 흡입하기 전 집괴분해하기 위하여 많은 에너지를 필요로 하는 도우즈를 제공할 것이다. 이것은 흡입 전에 작동되는 기계적인 펌프를 사용하여 수행되고, 고압의 공기 스트림이 원통형 스페이서 내의 파우더에 분사되어 집괴분해한다. 이 유형의 시스템의 흡입 효율은 통상적으로, 기껏해야계측된 도우즈의 20%에 지나지 않는다.
상술된 기술이 지닌 한 가지 중요한 문제점은 제조시에 인라인(in-line) 제어 가능성이 부족하여 규칙적인 요구사항(requlatory demands)과 부합되는 것이 어렵기 때문에 도우즈간에서 낮은 상대 표준 편차(RSD : low relative standard deviation)를 얻는다는 것이다.
다양한 상업적인 제조 장비, 즉 액체 또는 반고체 에어러졸을 생성하는 특수용 노즐로 작업하여 마이크로크기의 파우더를 제조하는데 사용되는 장비가 오늘날 시판되고 있는데, 이 에어러졸이 파우더를 건조하게 한다. 이 장비는 또한 코팅 기술 및 동결-기술(Cryo-techniques)에 사용되어 저밀도 파우더를 제조한다. 유체 분사 분쇄(Fluid Jet Mill) 장비는 고압 개스(통상적으로, 공기 또는 질소)로 작업함으로써, 마이크로크기의 파우더를 제조하는데 사용된다. 또한, 액체로서 규정된 용제는 제조 장비내로 스프레이되기 전에 활성 물질 및 부형제(excipient), 예를 들어 알콜을 용해하거나 분산시키기 위하여 사용되며, 또는 이산화탄소, 클로로플루오르카본 또는 이와 등가물, 퍼플루오르카본, 공기와 같은 다른 개스 또는 제조 장비에 적합한 그외 다른 불활성 개스가 사용될 수 있다. 이와 같은 장비는 또한 코팅 기술, 건조 기술 및 동결-기술(한번에 한 가지 기술이 사용되거나 이들 기술이 조합하여 사용된다)에 사용될 수 있는데, 여기서, 동결-기술은 제조 장비를 냉각시켜 0℃ 아래에서 제제하기 위하여 초 냉매(super cold media), 즉 액체 질소 또는 이산화탄소를 사용하는 방법이다. 이 기술은 비동결 온도이지만, 대신 공정시 보다 높은 압력에서의 매체를 포함한다. 입자 크기 및 양에 관계없이, 블렌딩(blending)은 하나이상의 활성 물질 및 한 가지 또는 많은 부형제의 균등질 혼합물(homogeneous mixture)로서 규정되고, 이 블렌딩은 단독으로 사용되거나 스프레이 건조 및 유체 분사 분쇄와 조합하여 사용되어, 전기-파우더를 제제한다. 용어 부형제는, 예를 들어 제제 성능을 개선시키기 위하여 약제 활성 물질(pharmaceutical active substance)과 함께 발생된 화학적 또는 생물학적 물질 또는 활성 물질에 적합한 부피 및/또는 비활성 표면으로서 작용하도록 하는 배합물을 의미하는데, 이는 통상적으로, 제제시의 파우더 특성을 열화시키지 않도록 하는 이용가능한 부형제 중에서 바람직하게 선택된 혼합물이다.
마이크로크기의 약제 파우더는 많은 경우에 제약 산업에서 정전기적으로 충전되는데, 이로 인해 정지를 초래하고 청결하게 유지되어야 하는 표면상에 먼지를 발생시키는 중대한 문제를 발생시킨다.
마이크로크기의 약제 파우더의 정전기 특성이 제어될 때, 이것은 본 출원인의 미국 특허 제 6,089,227호 뿐만 아니라 본 출원인의 스웨덴 특허 제 9802648-7 및 9802649-5(이들 특허는 우수한 흡입 도우징 성능을 제공한다)에 개시된 바와 같은 정전기적으로 동작하는 장비로부터 효율적이면서 고 품질의 도우징을 제공하도록 사용될 수 있다.
국제 공개 WO 00/35424는 약제 용량결정 방식(pharmaceutical dosage forms)으로 제조시에 사용하기 위하여 분말 약제의 정전기적인 침착을 위한 기판 코팅을 개시한다. 분말은 분자량이 1,000 내지 20,000인 마이크로크기의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 포함한다. 그러나, 입자는 1-100㎛의 크기, 바람직하게는 5-20㎛ 크기를갖도록 지정되었지만, 미세 입자 프랙션 또는 미세 입자 프랙션의 비전하(specific charge)에 대해선 전혀 언급되어 있지 않다.
그러나, 정전기 도우징 장비에 사용되기 전, 적용가능한 약제 파우더에 대한 정전기 챠칭 품질을 훨씬 더 우수하게 제어할 필요가 있다.
본 발명은 정전기 특성을 갖는 파우더 뿐만 아니라 이와 같은 전기-파우더를 약제 파우더(medicament powder)로서 제제하는 공정 및 방법에 관한 것이며, 특히 흡입 장치에서 동작하기 위한 정전기 충전 및 도우징(electrostatic charging and dosing)에 적합한 전기-파우더를 형성하는 화학적 및 생물학적 물질의 제제에 관한 것이다.
도 1은 고 품질의 전기-파우더를 얻기 위하여 본 발명에 따른 방법의 일반적인 조직도.
도 2는 파우더 분석 방법을 도시한 도면.
도 3은 전기-파우더의 제제를 결정하는 방법을 도시한 도면.
도 4는 제조 장비의 제1 예를 도시한 도면.
도 5는 제조 장비의 제2 예를 도시한 도면.
도 6은 정전기 충전된 표면을 제공하는 전기-파우더의 제1 예에 대한 단면도.
도 7은 정전기 충전된 표면을 제공하는 전기-파우더의 제2 예에 대한 단면도.
도 8은 정전기 충전된 표면 부분을 제공하는 전기-파우더의 제3 예에 대한 단면도.
도 9는 정전기 충전된 표면을 제공하는 전기-파우더의 제4 예에 대한 단면도.
도 10은 정전기 충전된 표면을 제공하는 전기-파우더의 제5 예예 대한 단면도.
도 11은 정전기 충전된 표면을 제공하는 전기-파우더의 제6 예에 대한 단면도.
도 12는 정전기 충전된 표면을 제공하는 전기-파우더의 제7 예에 대한 단면도.
도 13은 정전기 충전된 표면을 제공하는 전기-파우더의 제8 예예 대한 단면도.
본 발명은 대다수의 건조 약제 물제이 본 발명의 방법 및 공정에 따라서 제제되어, 정전기 충전 및 도우징에 적합한 약제 분말, 즉 "전기-파우더"를 얻도록 하고자 하는 것이다. 이에 따라서 얻어진 전기-파우더는 정전기 도우징 장비에 의해 효율성 및 품질이 높게 도우즈할 수 있을 것이다.
정전기 충전동안 약제 파우더를 제제하는 방법 및 공정이 개시되어 있다. 전기-파우더는 부형제 없이 화학적 및 생물학적 물질의 제제로 부터 생성되어, 분말 흡입 장치의 동작 동안 정전기 충전 및 도우징에 적합한 파우더를 형성한다. 상기 방법 및 공정으로 부터 생성된 전기-파우더는 0.5-5㎛ 범위내이면서 50% 이상의 함유량을 나타내는 미세 입자 프랙션(FPF: Fine Particle Fraction)로 분말 약제 포뮬레이션 또는 활성 분말 물질을 형성하고, 이 전기 파우더는 또한 0.1 내지 25μC /g 정도의 충전 후 질량당 절대 비전하를 정전기 특성에 제공하여 0.1 s 이상의 전하 붕괴율(charge decay rate) 상수 Q50을 제공하고, 0.8 g/ml 보다 작은 탭 밀도(tap density) 및 0.5 보다 작은 물 활성도(aw)를 갖는다. 공정중에, 활성 물질은 일반적으로 약리학적으로 활성되는 화학적 또는 생물학적 물질인데, 예를 들어폴리펩티드 또는 단독으로 선택되거나 하나 이상의 부형제(이 부형제는 약제 파우더 물질 또는 분말 약제 포뮬레이션의 정전기 특성을 개선시키는 배합물)와 함께 혼합되거나 또는 블렌딩되는 어떤 다른 상응 물질이다. 게다가, 전기-파우더는 심지어, 활성 물질이 캡슐화되는 방식으로 마이크로크기의 파우더를 부형제로 코팅함으로써 마이크로-캡슐로서 형성될 수도 있으며, 이로 인해, 파우더의 정전기 특성은 주로 부형제에 의해 좌우된다.
본 발명에 따라서 전기-파우더를 제조하는 방법은 독립항 1에 서술되고 있고 부가적인 실시예는 종속항 2 내지 6에 서술되어 있으며, 정전기적으로 충전가능한 전력을 제공하는 방법은 독립항 16에 서술되어 있고 부가적인 실시예는 종속항 17 내지 26에 서술되어 있다. 본 발명에 따라서 얻어진 전기-파우더는 독립항 7에 서술되어 있고 전기-파우더에 대한 부가적인 실시예는 종속항 8 내지 16에 서술되어 있으며, 분말 흡입기에 의해 또한 사용되는 파우더는 독립항 27 및 종속항 28 내지 39에 서술되어 있고, 최종적으로 전기-파우더를 제제하는 공정은 독립항 39에 서술되어 있고 이 공정의 부가적인 실시예는 종속항 40 내지 45에 서술되어 있다.
본 발명 목적 및 장점과, 이와 다른 목적 및 장점을 첨부한 도면을 참조한 이하의 설명으로부터 이해할 수 있을 것이다.
약제 파우더의 정전기 충전은 제어되는 전기 분야의 기술을 사용함으로써 도우징할 수 있는 새로운 기술이다. 적절하게 전위를 인가함으로써 전계를 발생시켜, 도우징 또는 측정을 위한 정전기적으로 충전된 파우더를 제어 방식으로 운반한다. 이 정전기 충전은 코로나, 유도 또는 마찰 전기 충전에 의해 수행될 수도 있다.
전기-파우더는 전기적인 사양 및 그외 다른 사양의 세트에 부합하도록 제제된 미세 파우더로서 규정된다. 이와 같은 전기-파우더는 적절한 처리 후, 0.1 내지 25μC/g(부의 또는 정의 전하의 0.1 ×10-6- 25 ×10-6Coulomb/gram) 정도의 절대 비전하로 실온에서 측정된 전기적인 사양을 제공하는 것으로 예측되고 전하 붕괴 상수 〉0.1초의 Q50을 제공하는 것이 바람직한데, 여기서, Q50은 정전하의 50%가 방전될 때 까지의 시간으로서 규정된다(예를 들어, DEKATI LTD로 부터 입수할 수 있는 전기적인 저압 임팩터(ELPI : Electrical Low Pressure Impactor) 모델 3935으로 코로나 충전 후).
전기-파우더로서 규정된 정전기 충전되어 마이크로크기화된 파우더는 바람직한 공정에 의해 제제되어, 제공된 파우더 입자의 적어도 50% 이상이 10㎛ 보다 작은 입자 크기를 갖도록 한다.
본 발명을 따르면, 이와 같은 전기-파우더는 정전기 충전동안 분말을 제제하고 생성된 분말의 품질 측정을 동시에 행하는 장비에 의해 제조된다. 예를 들어, 유체 분사 분쇄기 및/또는 스프레이 건조 및/또는 동결-기술 또는 마이크로웨이브건조가 사용되어 블렌딩 뿐만 아니라 그외 다른 적절한 공정을 행하는데 사용된다. 그러나, 오늘날의 최신 기술을 따른 산업에서, 이 공정은 완전히 제어될 수 없어, 파우더는 어떤 경우에 정의 전화를, 다른 경우엔 부의 전하를 나타낼 수도 있다. 이 공정에서 이들 차이는 제약 산업에서 정전기 이론에 대한 이해 부족(일반적으로, 엄격한 사양 및 제어하에서 파우더 특성 및 정전기를 유지시키는 방법을 알지 못함)으로 인한 것이다..
흡입을 사용하여 약제를 조절하고 이 방식에서 약의 주사기로 주입하는 것을 대체하기 위해선, 전기-파우더는 적절한 특성을 가져야만 한다. 실온에서 측정된 전기-파우더는 50% 이상의 미세 입자 프랙션(FPF)을 포함하고 0.5 보다 작은 물 활성도(aw) 및 0.8 g/ml 이하의 탭 밀도와 함께 4% 이하의 물 함유량을 갖는다고 예측된다. 물 함유량은 Karl-Fischer 적정법 또는 이와 다른 어떤 등가의 방법을 사용하여 파우더 샘플에서 전체 물의 량을 중량 %로 나타낸 것이다. 물 활성도 (aw)는 크기를정할 수 없는 양인데, 이것은 예를 들어 AquaLab 모델 시리즈 3 TE로 측정될 수도 있다. 탭 밀도는 예를 들어, British Pharmacopoeia for Apparent Volume method을 따르는 QuantachromeⓒCorporation 으로부터 입수할 수 있는 Dual Autotap을 사용하여 측정된다. 물 활성도 및 탭 밀도 둘다는 화학 분석 분야의 당업자에게 널리 알려진 양이다. 코로나, 유도 또는 마찰 전기 충전 후 파우더를 유지시키는 정전하의 양으로서 규정되는 정전기 특성은 중요하고 전기적인 사양에 부합되어야 하는데, 이것은 5% 이하의 상대 습도를 갖는 공기 또는 질소 대기에서의실온 18℃ 내지 25℃에서 μC/g의 전위계로 측정된다. 전위계로서 예를 들어 Keithley Electrometer 6512가 사용될 수 있다.
미세 입자 프랙션은 예를 들어, Andersen Impactor로 측정된 공기역학적인 입자 크기를 나타낸다. 물리적인 크기는 약제 파우더의 밀도 및 공기역학적인 특성(예를 들어, (〈 0.1 g/ml의 탭 밀도를 갖는 초 다공성 입자)으로 인해 변화될 수 있다.
흡입 장치용 전기-파우더의 제제는 하나이상의 활성 물질을 사용하여 특정 장비에 의해 약제 파우더를 제조하는 것을 포함한다.
결국, 분말 흡입기(DPI)를 사용하여 파우더를 도우징하고 조절하기 위해서는, 어떤 기술적으로 대단히 중요한 기본적인 조건이 사용되는 파우더와 부합되어야만 한다.
a) 매우 미세한 입자 프랙션(FPF)을 갖는 파우더가 제제되어야만 하는데, 그 이유는 이것은 일반적으로, 심재 폐까지 운반됨으로써 약리학적으로 활성화될 단지 0.5 및 3 ㎛사이의 입자이기 때문이다. 흡입에 의해 국부적인 폐를 치료하기 위해, 입자 크기는 3-5㎛사이 이어야 한다.
b) 정확한 도우즈 및 낮은 도우즈-대-도우즈 상대 표준 편차(RSD)가 흡입기로부터 방출되어야만 한다. 설정된 사양내의 정전기 특성을 지닌 정전기적으로 도우징된 분말에 대해서, 도우즈 간의 상대 표준 편차(RSD)는 2-4%보다 크게되지 않을 것을 것이다.
c) 파우더의 정전기 특성은 특정화되어 정전기적으로 도우징된 파우더의 적절한 약제 품질을 보장하도록 도우징 전에 그리고 도우징 동안 제어되어야만 한다.
d) Karl-Fischer 수분 함유량으로서 측정된 물 함유량은 4% 보다 아래이어야 한다.
e) 파우더 물 활성도(aw)는 매우 낮아야 하는데, 즉 0.5보다 작아야만 하고, 고 품질 및 Q/m(μC/g)(전하/파우더의 질량)으로서 측정된 정전하의 양을 보장하도록 제어되어야만 한다.
(f) 따라서, 물 활성도(aw)는 주요 인자이며, 0.5보다 작고 환경에 의해 제어되어야만 하는데, 이것은 매우 낮은 상대 습도, 가장 바람직하게는 18-20 ℃에서 5%보다 아래로 유지된다.
그리고 나서, 기도내로의 전기-파우더를 조절하는 것은 국부적인 폐 치료 및 전신 치료를 위한 다양한 물질을 조절하는 매우 유용한 방식이다.
약제 전기-파우더의 질량 당 정전하의 양은 정전기 도우징 공정동안 이 도우징 공정을 양호하게 제어하도록 하는 어떤 범위내에 있어야 한다. 0.5 및 5㎛간의 미세 파우더 프랙션을 지닌 약제 분말을 갖는 질량 당 절대 전하에 대한 이 범위는 성분 유형에 따라서 0.1 내지 25 μC/g 의 범위가 바람직하다.
마이크로-갭슐화는, 활성 물질이 캡슐화되는 방식으로 마이크로크기의 파우더를 부형제로 코팅한 것으로서 규정되는데, 이 파우더 특성은 부형제에 좌우된다. 이것은 또한 전기-파우더의 전기적인 사항이 부합되기 어렵기 때문에 다루기 힘든 활성 물질에 대한 매우 효율적인 제제 방법이다.
그러므로, 제제 방법은 마이크로캡슐과 조합되어 선택되거나, 하나이상의 부형제와 함께 선택될 수 있다.
도 1에 정전기적으로 충전될 고 품질의 분말(주로, 분말 흡입기(DPI)에서 사용되는 전기-파우더라 함)을 성취하기 위한 본 발명을 따른 방법의 기본적인 원리가 개요적으로 도시되어 있다.
국부 폐 전달 또는 전신 전달하기 위하여 사용되는 많은 활성 물질이 중요하다. 이 활성 물질은 일반적으로, DPI로부터 구강 흡입에 의해 심재 또는 상부 폐 기도내로 흡입되는 것을 조절하기 위한 약제학적인 활성 화학적 또는 생물학적 물질이다. 도1의 단계(100)에서, 물질은 예를 들어, 이하의 치료 영역(인슐린 고속, 중속 및 저속 작용 및 당뇨병 펩티드(insulin rapid intermediate and slow acting and diabetes petides), 인터페론, 인터류킨 및 길항제(antogonists), 항체, 면역 억제용 펩티드, 신경 성장 인자(nerve growth factors) 백신, 유전자 치료, 유전자 변형된 비론(genetically modified virons) 및/또는 박테리아, 부갑상선 호르몬, 골다공증 펩티디, 비만방지 펩티드, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 및 LHRH 동족체, 소마토스타틴 동족체(somatostatin analogue), 인간 칼시토닌(human calcitonin) 콜리니 자극 인자(colony stimulating factor), 에리트로포이에틴(erythropoletins), 성장 호르몬, 발기 기능장애(erectile dysfunction), 불임 호르몬)으로부터의 고분자이다.
활성 물질은 이하의 약제학적인 활성 화학적 및 생물학적 물질(바소프레신, 바소프레신 동족체, 데스모프레신, 글루카곤(glucagon),코르티코트로핀(corticotropin), 생식선자극호르몬(gonadotropin), 칼시토닌(calcitonin), 인슐린의 C-펩티드, 부갑상선 호르몬, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 옥시토신, 코르티코트로핀 방출 호르몬, 소마토스타틴 동족체, 생식선자극호르몬 길항 동족체(gondadotropin agonist analogue), 심방성의 나트륨배설증가 펩티드(atrial natriuretic peptide), 타이록신 방출 호르몬(thyroxine releasing hormone), 소난포 자극 호르몬(follicle stimulating hormone), 프로락틴(prolactin), 인터류킨, 성장 인자, 폴리펩티드 백신, 효소, 엔돌핀, 글리코프로틴, 리포프로틴, 카이네이스(kinase), 인트라-셀룰러 리셉터(intra-cellular receptors), 트랜스크립션 인자, 유전자 트랜스크립션 액티베이터/리프레셔 (gene transcription activator/repressors), 뉴로트랜스미터 (neurotransmitters)(천연 또는 합성), 프로테오글리캔(proteoglycans))으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 혈액 응고 캐스케이드(blood coagulation cascade)내에 포함되어 전신상에 약제학적 효과를 발휘하는 폴리펩티드 또는 50kDa 까지의 분자량(Daltons)을 갖는 다른 임의의 폴리펩티드가 선택될 수 있으며; 또는 프로틴, 폴리사카라이드(polysaccharides), 리피드(lipids), 스테로이드, 올리가사카라이드(oligasaccharides), 핵산 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터의 물질, 또는 류르폴라이드(leuprolide) 및 알부테롤(albuterol)로 이루어진 그룹으로부터의 물질로부터 선택될 수 있으며; 또는 아편 또는 니코틴 유도체(derivatives) 또는 스코폴라민(scopolamin), 모르핀, 아포모르핀 동족체 또는 동등한 활성 물질 또는 천식 치료용 약제학적인 활성 화학제, 즉 부데소니드 (budesonid), 솔부타몰(salbutamol), 테르부타린설페이트(terbutlinsulphate), 솔메테롤(salmeterol), 플루티카손(flutikason), 포르모테롤(formoterol) 또는 이의 염(salts)중에 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 활성 물질로 시작하여(단계 100) 전기-파우더 제제 단계(130)를 통해서 단계(160)로 진행하여, 흡입기에서 사용될 고품질의 전기-파우더를 발생시킨다. 단계(100)에서 활성 물질이 단계(120)에서 제제에 대한 결정을 행하기 전에, 파우더 분석 단계(110)가 수행된다. 이 파우더 분석 단계(110)는 도2에 도시된 바와 같이 단계(210-290)에 의해 부가 설명된다. 이 파우더 분석은 우선 단계(210 내지 230)중 임의의 단계를 통하여, 단계(240)에서 정전하를 결정하기 위하여 물질 자체 또는 부형제(excipient)중 하나를 분석하거나, 이 물질 또는 부형제 모두를 분석하며, 단계(250)에서 파우더 질량, 단계(260)에서 입자 크기, 단계(270)에서 물 함량, 단계(280)에서 물 활성도를 분석하고, 최종적으로 이 제제 결정을 위한 기반으로서 단계(290)에서 분석적인 보고를 제공한다. 그리고 나서, 단계(290)로부터의 결과가 도1의 단계(120)로 전달된다.
이미 언급된 바와 같이, 용어 부형제는 정전기 성능을 개선시키기 위하여 약제학적 활성 물질과 함께 도입된 화학적 또는 생물학적 물질이다. 이 부형제 또는 부형제들은 예를 들어, 폴리비닐 알콜, 메타로스, 메틸 셀룰로우스, 에틸 셀룰로우스, 프로필 셀룰로우스, 하이드록시 에틸 셀룰로우스, 카르복시 메틸 셀룰로우스, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 폴리옥시에틸렌 스티어릴 에테르(stearyl ether), 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르 및 디알킬 페녹시 폴리(에틸레네옥시) 에탄올로 이루어진 그룹; 또는 나트륨 도데실 설파이트, 나트륨 도데실벤젠 설파이트 및 나트륨 도데실나프탈렌 설파이트, 글루코리피드(glucolipids), 포스포글루코리피드로부터 선택된 음이온 계면활성제로부터 선택된다. 이 부형제는 또한 제4급 암모늄염과 같은 양이온 계면활성제 일수 있으며, 또는 디메틸-β-시클로덱스트린(cyclodextrin), 디옥타노닐포스파디딜클로린(dioctanoylphoshpatidylcholine),리소포스파디딜클로린(lysophosphatidylcholine), 및 카프레이트(caprate), 라우레이트(laurate), 올레이트(oleate) 또는 미리스테이트(myristate)의 염 또는 우르소데옥시콜레이트(ursodeoxycholate), 타우로콜레이트(taurocholate), 글리코콜레이트(glycocholate) 또는 타우로디하이드로푸시데이트(taurodihydrofusidate)의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 포스포리피드, 알킬 글리코시드, 시클로덱스트린, 카프릭 산(capric acid)의 염, 및 지방산의 유기 아민 염, 칼륨, 나트륨 또는 바일 염(bile salt)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 글리코라이드(glycolide), 락타이드(lactide), 메틸글리코라이드, 디메틸글리코라이드, 폴리메틸글리코라이드, 디에틸글리코라이드, 디부틸글리코라이드, 카프로락톤(carprolactone), 발레로락톤(valerolactone), 데칼락톤(decalactone), 프로피오락톤(propiolactone), 부티록락톤 (butyrolactone), 피바롤락톤(pivalolactone)의중합체 뿐만아니라 트리옥세인, 디옥세인(1, 3 및 1, 4), 치환된 디옥세인, 트리메틸렌 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트 및 프로필렌 카르보네이트를 기반으로 한 중합체와 같은 중합체 와 같은 하이드록시카르복실산, 또는 젖산, 글리콜산, 펜타에리트리톨(pentaerythritol), 소르비톨(sorbitol), 아도니톨(adonitol), 자일리톨, 프룩토스(fructose), 에피클로로하이드린(epichlorohydrin), 이소프로필모르포린(isopropylmorpholine), 이소프로필메틸모르포린디오네, β-프로피온산, 테트라메틸글리코라이드, β-부티로락톤, 부티로락톤, 피발로락톤(pivalolactone), α-하이드록시부티릭 산, α-하이드록시이소부티릭산, α-하이드록시발레릭 산, α-하이드록시이소발레릭 산, α-하이드록시카프로릭 산, α-하이드록시이소카프로릭 산, α-하이드록시-α-에틸부티릭 산, α-하이드록시-α-메틸발레릭 산, α-하이드록시헵타노익 산, α-하이드록소카토닉 산, α-하이드록시데카노익 산, α-하이드록시테트라데카노익 산 및 α-하이드록시스티어릭 산(hydroxystearic acid)을 기반으로 한 공중합체 및 호모-중합체, 또는 바이오-디그레더블 합성 중합체(bio-degradable synthetic polymer,즉 PEG), 아미노산 유도된 β-플라이(2-하이드록시에틸 아스파라르타미드(aspartamide)), 폴리(5N-(2-하이드록시에틸)-L-글루타민), 폴리(글루타믹산), 폴리(아스파라틱산), 폴리리신(polylysine), PEG-리신 또는 폴리에스테르 폴리(α- 또는 β-사과산) 또는 중합체의 미셀레스(polymeric micelles)라 칭하는 블록 공중합체 폴리(에틸렌 글리콜-아스파레이트)로부터 선택되며; 또는 리포좀(liposome) 형성 물질 ,또는 천연 또는 합성 왁스 로부터 선택되며; 또는 슈가 알콜(즉 글리세롤, 소르비톨)로부터, 또는 모노사카라이드(즉, 프푹토스, 글루코스)로부터, 또는 디사카라이드(즉, 수크로스(sucrose), 말토스(maltose), 트레하로스(trehalose), 락토오스(lactose))로부터, 또는 트리사카라이드(즉, 래피노스(raffinose))로부터, 또는 폴리사카라이드(즉, 덱스트랜(dextran)), 또는 올리고사카라이드(즉, 말토헥소세(maltohexose))로부터, 또는 버퍼링 염(즉, 나트륨 사이트레이드(citrate))로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 부가적인 파트인 선택된 부형제와 함께 제제 및 제조 방법을 결정하기 위한 단계(330)가 도3에 개요적으로 도시되어 있다. 도3은, 단계(300)에서 수용되는 활성 물질이 제1 단계로서 단계(310)에서 마이크로크기가 되도록 하고 제2 단계로서 가능한 부형제와 함께 제제 및 제조 장비를 결정하는 단계(330)으로 전달되기 전 단계(320)에서 파우더 분석을 겪는다는 것을 나타낸다. 그리고 나서, 단계(330)의 결과는 파우더 분석 단계(340)로 진행하여 이 파우더가 전기-파우더의 전기 사양 및 물리적 사양에 부합하는지 여부를 결정하기 위한 파우더 분석 단계(340)로 진행한다. 이 파우더 분석 단계(340)는 또한 도2의 단계(200)의 단계(240 내지 290)에서 수행되는 분석 공정에 대응한다.
파우더 분석 단계(340)에서 이 파우더가 인정된 전기-파우더가 되지 않는 경우, 이 방법을 따른 공정은 단계(320 또는 330)으로 다시 귀환하여, 또 다른 가능한 선택된 부형제와 함께 새로운 제제 및 제조 장비를 결정하여 활성 물질의 제제 결과를 개선시켜 전기-파우더를 얻는데, 이것은 상기 확보된 기본 인자를 충족한다.
도2의 파우더 분석 단계(200)는 단계(210)에서 활성 물질 및 단계(220)에서 부형제를 분석하고, 단계(230)에서 활성 물질 및 부형제의 조합을 분석하여, 그 후 단계(240)에서 정전하, 단계(250)에서 파우더 질량, 단계(260)에서 입자 크기, 단계(270)에서 물 함량, 단계(280)에서 물 활성도, 단계(245)에서 방전 및 단계(285)에서 오염을 결정함으로써, 비전하를 계산하고 테스트받은 부형제가 적합한지 또는 또 다른 부형제가 선택되어야만 하는지를 결정하기 위한 방전속도 상수를 추정한다. 그러나, 언급된 바와 같이, 동일한 단계(240 내지 290)가 도3의 단계(320 및 340)내에서 사용될 수도 있다.
본 발명의 공정을 따르면, 활성 물질은 부형제와 함께 제제 및 제조 장비를 결정하는 베이시스를 얻기 위하여 테스트되어 가능한한 효율적으로 된다. 활성 물질 및 관심을 둔 부형제의 매핑(mapping)은 행해진 후, 도1은, 이 공정이 제제를 결정하는 단계(120)로 진행하고 단계(110)으로부터의 파우더 분석 결과가 단계(120)에서 제제를 결정하기 위하여 해석된다는 것을 나타낸다. 제제를 결정하는 단계(120)로부터, 이 공정은 전기-파우더 제제 단계(130)으로 진행하는데, 이것은 도4 및 도5에 제공된 실시예의 예에 의해 예시되어 있으며, 여기서 도4는 유체 분사 분쇄기(400)를 도시하고, 도5는 스프레이 건조기(500)를 도시한다.
실제 부형제와 함께 제제 및 제조 장비를 결정하는 단계가 유체 분사 분쇄기로 선택된 경우, 이 공정은 후술되는 바와 같은 예시적인 실시예로 진행할 것이다.
이 공정의 개요가 도4에 도시되어 있는데, 파우더 재료는 선택된 매체와 함께 연속적으로 분쇄기(410)에 공급되고, 마이크로크기의 파우더가 (420)에서 사이클론(cyclone)(430)으로 방출되고, 발생된 공기는 피드백 장치(470)를 통해서 분쇄기내로 다시 순환되기 전 (440)에서 필터링된다. 재료를 가온하여 제제시에 트랩된(trapped) 수분을 탈수하고 또한 전기-파우더 제제동안 연속적으로 정확한 클라이미트(climate)를 갖도록 (480)에서 수분 매체를 방출시키는 장치(450)가 부가될 수 있다. 그리고 나서, 필터(440)를 흔들어 분말 용기(460)내로 떨어트림으로써 새로운 분석을 위한 전기 파우더를 수집한다.
도5는 스프레이 건조기(500)를 개요적으로 도시한 것인데, 여기서 제제는 (560)에서 스프레이 건조기 내로 공급된다. 스프레이 건조기(500)내로 들어가기 전, 이 제제는 가압 매체(520)에 의해 원자화되고 분류 공정에 의해서 전기-파우더로 건조되어 분말 용기(510)내에서 수집된다. 주입된 매체는 필터(550)를 통해서 다시 순환되고, 청정 공기가 (530)에서 시스템 밖으로 배출된다. 새로운 매체(600)는 (500)에서 가열되어, 분말 용기(510)내에서 수지보디는 전기-파우더에 대해 훨씬 양호한 건조 작용을 실행시킨다. 폐루프 시스템이 공기가 아닌 매체에 사용되는 경우, 필터를 통과하는 이 매체는 (540)에서 세정되고 세정 단계(530)후에 시스템내로 다시 순환된다. 폐루프 시스템이 사용되는 경우, 이 시스템 수분은 수분 제거 장치(570)에 의해 제어되고, 새로운 처리 매체가 (600)에서 도입된다.
상기 방법을 따르면, 전기-파우더 입자의 단면 및 전기-파우더 입자 표면상의 정전하의 분포를 검사하면, 전기-파우더가 제제되는 방법에 따라서 전기-파우더는 서로다른 외관을 갖게될 것이다. 도6은 활성 물질(10) 자체가 전기-파우더를 구성하고, 단면의 표면이 균등질 구조를 제공하는 제제된 입자의 제1 예를 도시한 것인데, 여기서 정전하는 상기 표면상에 양호하게 분포되어 있다.
도7의 예는 두개의 성분, 즉 상기 표면상에 분포되는 정전하를 제공하는 부형제(2)로 코팅된 활성 물질(22)로 이루어진 제제된 전기-파우더 입자를 도시한 것이다.
도8은 균등질이 아니고 두개의 성분, 즉 활성 물질(32) 및 부형제(30)으로 이루어진 또 다른 제제된 전기-파우더 입자를 도시한 것인데, 이로 인해 정전하는 부형제(30)상에 보다 양호하게 분포된다.
도9는 정전하가 상기 표면상에 분포되도록 하는 활성 물질(40) 및 부형제의 균등질 혼합물을 갖는 제제된 전기-파우더 제공 입자를 도시한 것이다.
도10은 활성 물질(52) 및 부형제(50)가 느슨하게 부착되는 제제된 전기-파우더 입자를 도시한 것인데, 여기서 정전하는 부형제(50)상에 주로 분포된다.
도11은 활성 물질(62) 및 부형제(60)의 교질입자 및 리포솜 형태의 제제된 전기-파우더를 도시한 것인데, 여기서 정전하는 부형제의 표면상에 분포된다.
도12는 상기 표면상에 분포된 정전하를 제공하는 제2 부형제(70) 및 부형제(74)와 활성 물질(72)의 제1 혼합물로 이루어진 다층의 전기-파우더 형태의 제제된 전기-파우더 입자를 도시한 것이다.
최종적으로, 도13은 상기 표면상에 분포된 정전하를 나타내는 제2 부형제(80) 및 부형제와 활성 물질(82)의 제1 균등질 혼합물로 이루어진 다층의 전기-파우더로서 제제된 최종 전기-파우더 입자를 도시한 것이다. 소망의 정전기 특성을 이루기 위한 부형제는 2-50% 정도로 혼합될 수 있지만, 물질로 코어(캐리어)를 만들기 위해선, 도13에 따라서 약제를 구성하는 활성 물질(82)과 혼합되는 부형제는 매우 낮은 용량으로 약제를 조절하는 경우에 105:1 정도로 훨씬 더 균일하게 될 수도 있다.
본 발명의 상기 공정 및 방법에 따라서 전기-파우더의 제제를 위한 전형적인 계산 결과가 이하에 제공될 것이다.
예 1
예 1의 활성 물질(100)은 천식 치료용테르부타리네설페이트 (TBS:terbutalinesulphate)로서 선택된다. 초기에 250-500㎛간의 입자 크기 분포를 갖는 파우더 형태인 단계(300)에서 TBS는 우선 단계(310)에서 도4의 장치(400) 또는 도5의 장치(500)와 같은 제조 장비로 마이크로크기로 되어 전기-파우더를 위한 파우더 사양과 부합시킨다.
그리고 나서, 이 TBS는, 28.3 리터/분에서 U.S. FDA(USP 24, NF 19 Supplement guidelines)에 따른 Andersen impactor로 우선 입자 크기를 측정하는 단계(320)에서 분석된다. 파우더의 질량은 예를 들어 USP-24에 따른 HLPC를 사용하여 화학적 분석에 의해 결정된다.
Andersen impactor의 결과는 다음과 같다;
스테이지 μg
010
115
213
320
425
530
649
720
필터15
전체197μg
스테이지 3에서 7까지의 단계(260)에서 입자 크기 분석 결과는 73% 미세 입자 프랙션이고, 이것은 기본적인 전기-파우더 사양 요구 규정 > 50% 미세 입자 프랙션보다 양호하다.
그리고 나서, 마이크로크기의 TBS 파우더는 파우더 분석(320)으로 이동되어, 우선 예를들어 DEKATI LTD사의 Eeletrical Low Pressure Impactor(ELPI) 모델 3935를 사용하여 단계(240)에서 정전하를 분석한다. TBS 물질은 집괴 분쇄되어 30리터/분으로 장비내로 흡입되고, μC의 전체 정전하가 ELPI로 흡입되는 파우더 질량의 분석과 함께 측정된다. 파우더 질량으로 전체 정전하를 나누면 μC/g의 비전하를 제공한다.
전체 정전하 : -6.2nC
전체 파우더 질량 : 3.4mg
최종 측정된 비전하 : -1.82 μC/g
비전하는 또한 측정값 -1.82μC/g이 설명된 절대 비전하 범위 0.1ㆍ10-6내지 25ㆍ10-6C/g 내에 있기 때문에 전기 파우더의 전기 사양내에 있게 된다.
그리고 나서, TBS 파우더는 Eeletrical Low Pressure Impactor(ELPI)를 사용하여 방전속도에 대해서 테스트된다(즉, 도2의 단계(245)에서). 5개의 서로다른 시간에서 5개의 연속 테스트에 의해 분석이 행해져 TBS를 전기적으로 절연하여 정전하의 50%가 방출될 때까지 방전 상수 Q50를 결정한다.
이 제제에서 TBS 대한 방전속도 Q50은 5초이다. 5초의 Q50방전속도는 전기-파우
분석 시간(s) 전하(10-9C)
12345 00.51510 -6.2-5.2-4.3-3.1-1.1
따라서, TBS는 또한 단계(245)에서 방전 분석에 대한 전기-파우더를 구성한다.
지금부터, TBS 파우더는 화학적 분석으로 전달된다 제1 화학적 분석은 표준 Karl-Fishcer titration Mettler Toledo DL38 Titrator로 측정되는 단계(270)에서의 물 함량이다. 이하에 5가지의 Karl-Fischer 물 함량 측정 결과가 제공된다.
13.5%
23.7%
33.9%
4 4.1%
54.5
평균3.94%
제2 화학적 분석은 24.3C에서 표준 AquaLab model serie 3 TE으로 측정된 단계(280)에서의 물 활성도이다. 5가지의 연속적인 물 활성도 측정 결과는 다음과 같다.
10.35
20.37
30.38
40.36
50.37
평균은 0.37로 제공된다.
단계(285)에서의 오염물에 대한 제3 화학적 분석은 UV 6000 검출기를 지닌 표준 HLPC SpectraSYSTEM으로 수행된다. 용어 오염물은 파우더내의 부형제 또는 활성 물질이 아니라 임의의 이물질 또는 재료이다. 이 측정은 TBS의 제조 공정이 어떠한 오염물도 TBS 파우더에 도입하지 않는다는 것을 보장한다. 단계(290)에서, TBS 파우더 분석 결과의 보고서가 보고되어 인쇄된다.
분석 사양결과결정
정전하-1.82μC/g승인
방전속도Q50>0.1초5초승인
파우더 질량NA3.4mg승인
입자 크기>50%<5㎛73%승인
물 함량 <4%3.94%승인
물 활성도aw<0,50.37승인
오염물acc.to FDA발견되지 않음승인
이 결과는, 이 TBS 제제가 분말 흡입 장치, 특히 정전기 동작 원리를 사용하는 흡입기용 사전제제된 도우즈용 전기-파우더로서 작용한다는 것을 승인한다.
예 2
활성 물질 니코틴타르트레이트(NT : nicotintartrate)는 애연가가 건강상 이유로 담배를 피우는 것을 허락받지 못한 경우 DPI에서 사용하기 위하여 테스트된다. 단계(300)에서, 초기에 150-400㎛간의 입자 크기 분포를 갖는 파우더 형태인 이 NT는 우선, 도4의 장치(400) 또는 도5의 장치(500)과 같은 제조 장비로 단계(310)에서 마이크로크기로 되어 전기-파우더용 파우더 사용에 부합한다.
그리고 나서, 이 NT는 28.3리터/분(260)에서 Andersen Impactor로 단계(320)에서 분석된다. 파우더의 질량은 HLPC SpectraSYSTEM을 사용하여 화학적 분석에 의해 결정된다.
이 측정에서 발생된 입자 크기의 파우더 분석
스테이지 μg
015
125
217
322
430
532
645
721
필터11
전체218μg
단계(260)에서 입자 크기 분석 결과는 스테이지 3 내지 7 동안 69%의 미세 입자 프랙션이고, 전기-파우더 사양 요구 규정>50% 미세 입자 프렉션이상이다.
그리고 나서, 마이크로크기의 NT 파우더는 파우더 분석으로 이동하여 Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)를 사용하여 단계(240)에서 우선 정전하를 분석한다. 이 NT는 집괴 분쇄되어 30리터/분으로 장비내로 흡입되고, μC의 전체 정전하는 NT용 표준 HLPC 방법을 사용하여 ELPI내로 흡입되는 파우더 질량의 분석과 함께 측정된다. 파우더 질량으로 전체 정전하를 나누면 μC/g의 비전하를 제공한다.
전체 정전하 -0.17nC
전체 파우더 질량4.3mg
최종 측정된 비전하 = -39.5nC/g
그리고 나서, -0.039μC/g의 비전하가 발견 너무 낮은 값으로 되어 절대 비전하가 100nC/g 내지 25μC/g 범위내로 되도록 하는 전기-파우더 전기 사양과 일치한다. 이 결론은, NT가 나쁜 비전하 값을 가져 전기-파우더로서 직접적으로 사용되는 것이 적절하지 않다는 것이다.
비전하가 승인되지 않을 때, 단계(245)에서 NT를 위하여 방전 속도를 분석할 필요가 없다. NT 파우더는 단계(270)에서 물 함량, 단계(280)에서 물 활성도 및 단계(285)에서 오염물의 화학적 분석으로 전달된다.
단계(270)에서 물 함량의 제1 화학적 분석은 표준 Karl-Fischer 적정법에 의해 측정되기 전 처럼 된다.
5개의 연속적인 물 함량 측정 결과가 제공된다.
13.8%
23.5%
33.7%
43.5%
53.5%
평균 3.6%이다.
제2 화학적 분석은 24.3℃항복(yielding)에서 AquaLab model series 3 TE로 측정된 단계(280)에서의 물 활성도이다
10.43
20.41
30.42
40.44
50.42
계산된 평균 0.42
제3 화학적 분석은 HLPC SpectraSYSTEM으로 단계(285)에서의 오염물 측정이다.
단계(290)에서, NT 파우더 분석의 결과 보고서가 보고되고 인쇄된다.
분석 사양결과결정
240에서 정전하-0.039μC/g 승인안됨
260에서 파우더 질량 NA4.3mg승인
260에서 입자 크기 >50%<5㎛ 69%승인
270에서 물 함량 <4%3.6%승인
270에서 물 활성도 aw<0,50.42승인
285에서 오염물 acc.to FDA 발견되지 않음 승인
파우더 분석 결과에 따라서, NT는 부형제와 함께 제제 및 제조 장비를 결정하는 단계(330)로 전달되고, 새로운 제제가 결정되어야 한다.
이하에 3가지 제제가 활성 물질 NT에 대한 추가 테스트를 위하여 제안된다.
제제
#1#2#3
활성 물질 NT907550
부형제 락토오스 α-모노하이드레이트 102550
스프레이 건조하나의 노즐 헤드
용제물/메타놀50/50
입자 형태 도8
제제 1
90% 활성 물질 및 10% 부형제를 갖는 이 제제 #1는 우선 28.3리터/분에서 Andersen으로 분석된다. HLPC를 사용하여 화학적 분석에 의해 결정되는 파우더 질량이 제공된다.
스테이지 μg
011
117
212
324
425
532
645
722
필터18
전체206μg
입자 크기 분석 결과는 스테이지 3 내지 7 동안 72% 미세 입자 프랙션인데, 이것은 전기-파우더 사양 요구 규정>50% 미세 입자 프랙션보다 우수하다.
그리고 나서, 제제 #1은 파우더 분석으로 이동되어, Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)를 사용하여 단계(240)에서 정전하를 우선 분석한다. 제제 1은 집괴 분쇄되어 30리터/분으로 장비내로 흡입되고, μC의 전체 정전하는 ELPI내로 흡입되는 파우더 질량의 분석과 함께 측정된다. 파우더 질량으로 전체 정전하를 나누면 μC/g의 비전하를 제공한다.
전체 정전하-0.34nC
전체 파우더 질량3.8mg
최종 측정된 비전하 = -0.09μC/g
그리고 나서, 제제 #1은 Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)를 사용하여 단계(245)에서 방전 속도에 대해서 테스트된다. 이 분석은 5가지의 연속적인 테스트로 설정된다.
분석 시간(초) 전하(10-9C)
12345 0151025 -0.9-0.5-0.3-0.2-0.0
방전 속도 상수 값은 제제 #를 위하여 2초라고 하고, 제제 #1이 지금부터 우선 Karl-Fischer 적정법에 의해 측정된 단계(270)에서 물 함량을 분석되는 화학적 분석으로 전달된다.
그리고 나서, 단계(270)에서 물 함량(270) 분석 결과는 다음과 같다.
13.2%
23.5%
43.1%
53.4%
평균 3.32%
제2 화학적 분석은 24.3C에서 AquaLab model series 3 TE로 측정된 단계(280)에서의 물 활성도이다.
10, 35
20, 37
30, 38
40, 36
50, 37
평균 0, 37
제3 화학적 분석은 HLPC SpectraSYSTEM으로 단계(285)에서의 오염물 테스트이다.
단계(290)에서, 제제 #1 파우더 분석 결과의 보고서가 보고되고 인쇄된다.
분석 사양결과결정
정전하-0.09μC/g승인안됨
방전속도Q50>0.1초2초승인
파우더 질량NA3.8mg승인
입자 크기>50%<5㎛73%승인
물 함량 <4%3.32%승인
물 활성도aw<0,50.37승인
오염물acc.to FDA발견되지 않음승인
이 결과는 제제 #1이 전기-파우더를 구성하지 않는다는 것을 가리킨다.
제제 #2
75% 활성 물질 및 25 % 부형제를 갖는 제제 번호 2는 우선 Andersen 28.3 리터/분으로 분석된다. 파우더의 질량은 HLPC를 사용하여 화학적 분석에 의해 결정된다.
스테이지 μg
015
117
212
320
423
530
645
722
필터 25
209μg
단계(260)에서의 입자 크기 분석 결과는 스테이지 3 내지 7동안 67%의 미세 입자 프랙션인데, 이것은 최소 전기-파우더 사양 요구 규정>50% 미세 입자 프랙션보다 높다.
그리고 나서, 제제 #2는 파우더 분석 단계(320)으로 이동하여, Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)를 사용하여 단계(240)에서 정전하를 우선 분석한다. 제제 #2는 집괴 분쇄되어 30리터/분에서 장비로 흡입되고, μC의 전체 정전하는 ELPI내로 흡입되는 파우더 질량의 분석과 함께 측정된다. 전체 정전하를 파우더 질량으로 나누면 μC/g의 비전하를 제공한다.
전제 정전하 ;-0.57nC
전체 파우더 질량 4.3mg
최종 측정된 비전하 = -0.133μC/g
그리고 나서, 제제 #2는 Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)를 사용하여 단계(245)에서 방전 속도에 대해서 테스트된 연속적 측정으로 된다.
분석 시간(s) 전하(10-9C)
12345 0151025 -3.2-2.1-1.1-0.4-0.1
방전 속도 상수의 값은 전기-파우더의 전기 사양을 따라서 승인되고 제제 #2를 위하여 >1초가 된다. 그 후에, 제제 #2는 우선 Karl-Fischer 적정법에 의해 측정된 단계(270)에서 물 함량의 분석에 의해 화학적 분석으로 전달된다.
단계 (270)에서 물 함량 분석 결과는 다음과 같이 표시된다.
12.8%
23.0%
33.1%
42.7%
52.9%
평균2.9%
제2 화학적 분석은 24.3℃에서 AquaLAB 장비로 측정된 단계(280)에서의 물 활성도이다.
10.30
20.32
30.33
40.31
50.33
평균 0.32
제3 화학적 분석은 HLPC SpectraSYSTEM으로 단계(285)에서의 오염물 테스트이다.
제제 #2 파우더 분석의 결과는 단계(290)에서 보고되고 인쇄된다.
분석 사양결과결정
정전하-0.13μC/g승인
방전Q50>0.1초>1초승인
파우더 질량NA4.34mg승인
입자 크기>50%<5㎛67%승인
물 함량 <4%2.9%승인
물 활성도aw<0,50.32승인
오염물acc.to FDA발견되지 않음승인
이 결과는 제제 #2가 전기-파우더로서 승인된다는 것이다.
제제 #3
이 제제 #3은 50% 활성 물질 및 50% 부형제의 제제인데, 이것은 우선 28.3리터/분에서 Andersen에서 분석된다. HLPC를 사용하여 화학적 분석함으로써 결정된 파우더 질량은 다음과 같다.
스테이지 μg
020
117
223
328
431
532
635
726
필터20
전체232μg
단계(320)에서 입자 크기 분석 결과는 스테이지 3 내지 7동안 66%의 미세 입자 프랙션인데, 이것은 전기-파우더 사양 요구 규정>50% 미세 입자 프랙션보다 높다.
그리고 나서, 제제 #3은 파우더 분석 단계(320)로 이동하여, Electrical Low Pressure Impactor(ELPI)를 사용하여 정전하를 단계(240)에서 우선 분석한다. 제제 #3은 집괴 분쇄되어 30리터/분에서 장비로 흡입되고, μC의 전체 정전하는 ELPI로 흡입되는 파우더 질량의 분석과 함께 측정된다. 전체 정전하를 파우더 질량으로 나누면 μC/g의 비전하를 제공한다.
전체 정전하 -3.27nC
전체 파우더 질량 4.3mg
결과: 측정된 비전하 = -0.76μC/g
그리고 나서, 제제 #3은 ELPI를 사용하여 단계(245)에서 방전속도에 대해서 테스트된다. 상기와 같이, 이 분석은 5개의 연속적인 테스트로 설정된다.
분석 시간(s) 전하(10-9C)
12345 0151025 -5.8-4.3-3.4-1.8-0.3
방전속도 상수의 값은 제제 #3에 대해서 >5초라고 하고, 제제 #3은 지금부터 화학적 분석 단계(270-285)로 전달되고, 단계(270)에서 물 함량 분석 결과는 다음과 같다.
12.8%
22.7%
33.0%
43.2%
53.0%
평균2.9%
그리고 나서, 물 활성도(280)의 제2 화학적 분석이 항복된 24.3℃에서 AquaLab 장비로 측정된다.
10, 33
20, 35
30, 37
40, 39
50, 34
평균 0, 36
그리고, 최종적으로, 단계(285)에서 오염물에 대한 제3 화학적 분석은 HLPC SpectraSYSTEM으로 수행된다.
제제 #3 파우더 분석 결과는 단계(290)에서 보고되고 인쇄된다.
분석 사양결과결정
정전하-0.76μC/g승인
방전속도Q50>0.1초>5초승인
파우더 질량NA4.3mg승인
입자 크기>50%<5㎛66%승인
물 함량 <4%2.9%승인
물 활성도aw<0,50.36승인
오염물acc.to FDA발견되지 않음승인
그리고 나서, 이 결과는, 제제 #3이 또한 전기-파우더를 구성한다는 것이다.
제제 #1이 전기-파우더에 대한 전기 사양과 부합하지 않는 경우에 세개의 서로다른 제제가 행해지고 테스트된다. 제제 #2 및 #3이 전기-파우더에 대한 사양과 부합되고, 부가적인 테스트가 어느 제제가 니코틴타르트레이트 분말 흡입기, 즉 DPI에 최적으로 되는지를 결정하여야 한다. 그러나, 비전하에 대해서, 제제 #2가 하한내에 있지만 승인되지 않은 제제 #1과 오히려 근접하게 되는 한편, 제제 #3은 정전하에 대한 소정의 한계내에서 양호하게 발견된다.
전계 도우징 기술에 필요한 소망의 파라미터 세트와 일치하는 전기-파우더의 생성은 주사기로 주입을 보완하면서 국부 폐 치료 및 전신 전달 둘다를 위한 상부 및 심재 폐로 활성 물질을 흡입시키는 커다란 기술적 진보이다.
당업자는 본 발명의 정신을 벗어남이 없이 각종 변형 및 변경을 행할 수 있다는 것을 이해할 것이며, 이와 같은 변형 및 변경은 첨부된 청구범위에 포함된다.

Claims (45)

  1. 분말 흡입 장치로부터 구강 흡입에 의한 기도내로의 조절을 위한 파우더의 전계 도우징 기술과 결합하여 코로나, 유도 또는 마찰전기 충전중 하나를 사용하여 도우즈를 제조하는데 적합한 미세하게 분쇄된 파우더를 구성하는 전기-파우더 제제 방법에 있어서,
    흡입 치료에 적합한 입자 크기를 갖는 제1 정전기적으로 충전가능한 파우더를 제공하고 약리학적인 활성제 또는 이와 같은 활성제의 혼합물로 이루어지고, 하나이상의 약제학적인 부형제를 선택적으로 포함하는 단계와,
    정전 품질을 결정하여 적절한 정전 특성을 제공하는 조성물 및 제조 공정을 선택하기 위하여, 상기 약제학적인 포뮬레이션을 분석하는 단계와,
    선택된 포뮬레이션 및 제조 장비에 의해 상기 분석 결과에 따라서 포뮬레이션을 제제하는 단계 및,
    나중에 제제된 포뮬레이션이 분말 흡입 장치로부터 구강 흡입에 의한 기도내로의 조절을 위한 도우즈의 제조에 적합하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더의 기본적인 요구사항을 충족하는지를 검증하기 위하여, 상기 나중에 제제된 포뮬레이션을 분석하는 단계를 포함하는데,
    상기 포뮬레이션이 기본적인 요구사항과 부합하지 않는다라는 것이 발견되면, 상기 공정은 적절한 새로운 포뮬레이션을 위한 또 다른 조성물 및/또는 제조 공정을 발견하기 위하여 반복되는 것을 특징으로 하는 전기-파우더 제제 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    10㎛ 또는 그 보다 작은, 바람직하게는 5㎛ 또는 그 보다 작은 공기역학적인 질량-중간값 직경을 갖는 입자에 대한 포뮬레이션을 베이싱하는 단계를 더 포함하는데, 상기 입자는 0.1-50μC/g, 바람직하게는 0.1-25μC/g의 충전후 질량당 절대 비전하에 대한 정전 특성을 제공하고 0.1초 이상의 전하 붕괴율 상수 Q50을 제공하는 것을 특징으로 하는 전기-파우더 제제 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    대안적으로 분쇄, 바람직하게는 유체 분사 분쇄, 스프레이 건조 또는 스프레이 냉각을 사용함으로써 상기 포뮬레이션을 미세하게 분쇄하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 전기-파우더 제제 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    바소프레신, 바소프레신 동족체, 데스모프레신, 글루카곤, 코르티코트로핀, 생식선자극호르몬, 칼시토닌, 인슐린의 C-펩티드, 부갑상선 호르몬, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 호르몬, 옥시토신, 코르티코트로핀 방출 호르몬, 소마토스타틴 동족체, 생식선자극호르몬 길항 동족체, 심방성의 나트륨배설증가 펩티드, 타이록신 방출 호르몬, 소난포 자극 호르몬, 프로락틴, 인터류킨, 성장 인자, 폴리펩티드 백신, 효소, 엔돌핀, 리코프로틴, 리포프로틴, 카이네이스, 인트라-셀룰러 리셉터, 트랜스크립션 인자, 유전자 트랜스크립션 액티베이터/리프레셔, 뉴로트랜스미터, 프로테오글리캔, 또는 약제학적인 효고가 전신에 발휘하도록 하는 혈액 응고 캐스케이드내에 포함된 폴리펩티드에서,
    또는, 50kDa까지의 분자량(달톤)을 갖는 임의의 다른 폴리펩티드로서, 프로틴, 폴리사카라이드, 리피드, 핵산 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 또는 류르폴라이드 및 알부테롤로 이루진 그룹으로부터,
    또는, 아편 또는 니코틴 및 니코틴 유도체 또는 스코폴라민, 모르핀, 아포모르핀 또는 등가의 활성 물질중에서,
    천식 치료용 약제학적인 활성 물질로서, 예를 들어 부데소니드, 솔부타몰, 테르부타린설페이트, 솔메테롤, 플루티카손, 포르모테롤 또는 이의 염에서 약제학적으로 활성화되는 성분 또는 성분들을 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 전기-파우더 제제 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    폴리비닐 알콜, 메타로스, 메틸 셀룰로우스, 에틸 셀룰로우스, 프로필 셀룰로우스, 하이드록시 에틸 셀룰로우스, 카르복시 메틸 셀룰로우스, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 스티어릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르 및 디알킬페녹시 폴리(에틸레네옥시) 에탄올 중에서,
    또는, 나트륨 도데실 설파이트, 나트륨 도데실벤젠 설파이트 및 나트륨 도데실나프탈렌 설파이트 글루코리피드, 포스포글루코리피드로 이루어진 음이온 계면활성 또는 제4급 암모늄염과 같은 양이온 계면활성제로서,
    또는, 디메틸-β-시클로덱스트린, 디옥타노닐포스파디딜클로린, 리소포스파티디클로린, 또는 카프레이트, 라우레이트, 올레이트 또는 미리스테이트의 염으로 이루어진 그룹으로부터,
    또는, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 포스포리피드, 갤라토리피드, 알킬 글리코시드, 시클로덱스트린, 카프릭산의 염 및 나트륨, 칼륨 또는 지방산의 유기 아민염, 또는 예를 들어 우르소데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 글리코콜레이트 또는 타우로디하이드로푸시데이트의 바일 염으로 이루어진 그룹으로부터,
    또는, 글리코라이드, 락타이드, 메틸글리코라이드, 디메틸글리코라이드, 폴리메틸글리코라이드, 디에틸글리코라이드, 디부틸글리코라이드, 카프로락톤, 발레로락톤, 데칼락톤, 프로피오락톤, 부티록락톤, 피바롤락톤의 중합체 뿐만 아니라 트리옥세인, 디옥세인(1, 3 및 1, 4), 치환된 디옥세인, 트리메틸렌 카르보네이트, 에틸렌 카르보네이트 및 프로필렌 카르보네이트를 기반으로 한 중합체와 같은 하이드록시카르복실산, 또는 젖산, 글리콜산, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 아도니톨, 자일리톨, 프룩토스, 에피클로로하이드린, 이소프로필모르포린, 이소프로필메틸모르포린디오네, β-프로피온산, 테트라메틸글리코라이드, α-부티로락톤, 부티로락톤, 피발로락톤, α-하이드록시부티릭 산, α-하이드록시이소부티릭산, α-하이드록시발레릭 산, α-하이드록시이소발레릭 산, α-하이드록시카프로릭 산, α-하이드록시이소카프로릭 산, α-하이드록시-α-에틸부티릭 산, α-하이드록시-α-메틸발레릭 산, α-하이드록시헵타노익 산, α-하이드록소카토닉 산, α-하이드록시데카노익 산, α-하이드록시테트라데카노익 산 및 α-하이드록시스티어릭 산을 기반으로 한 공중합체 및 호모-중합체로부터,
    또는, 바이오-디그레더블 합성 중합체, 예를 들어 PEG, 카이토산, 아미노산 유도된 β-플라이(2-하이드록시에틸 아스파라르타미드), 폴리(5N-(2-하이드록시에틸)-L-글루타민), 폴리(글루타믹산), 폴리(아스파라틱산), 폴리리신, PEG-리신 또는 폴리에스테르 폴리(α- 또는 β-사과산) 또는 중합체의 미셀레스라 칭하는 블록 공중합체 폴리(에틸렌 글리콜-아스파레이트)로부터,
    또는, 리포좀 형성 물질로서, 또는 천연 또는 합성 왁스 또는 글리세롤, 소르비톨과 같은 슈가 알콜로부터, 또는 프룩토스, 글루코스와 같은 모노사카라이드로부터, 또는 예를 들어 수크로스, 말토스, 트레하로스, 락토오스와 같은 디사카라이드로부터, 또는 래피노스와 같은 트리사카라이드로부터, 또는 덱스트랜과 같은 폴리사카라이드, 또는 말토헥소세와 같은 올리고사카라이드로부터, 또는 나트륨 사이트레이트와 같은 버퍼링 염으로부터 부형제 또는 부형제들을 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 전기-파우더 제제 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    락토오스 모노하이드레이트, 트레하로스, 마니톨 또는 글루코스로서 부형제를 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 전기-파우더 제제 방법.
  7. 분말 흡입 장치로부터 구강 흡입에 의한 기도내로의 조절을 위한 파우더의 전계 도우징 기술과 결합하여 코로나, 유도 또는 마찰전기 충전중 하나를 사용하여 도우즈를 제조하는데 적합한 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더에 있어서,
    10㎛ 또는 그 보다 작은 공기역학적인 질량-중간값 직경을 갖는 입자로 이루어지고, 0.1-50μC/g의 충전후 질량당 절대 비전하에 대한 정전 특성을 제공하고 0.1초 이상의 전하 붕괴율 상수 Q50을 제공하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 파우더는 5㎛ 또는 그 보다 작은 공기역학적 질량 중간값 직경을 갖는 입자로 이루어지는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 파우더는 0.1-25μC/g의 충전후 질량당 절대 비전하에 대한 정전기 특성을 제공하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 파우더는 대안적인 분쇄, 바람직하게는 유체 분사 분쇄, 스프레이 건조 또는 스프레이 냉각중 적어도 하나를 사용함으로써 미쇄하게 분쇄되는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  11. 제 7 항에 있어서,
    약제학적으로 활성되는 성분 또는 성분들은 제4항의 방법 청구항에 목록화된 물질중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  12. 제 7 항에 있어서,
    제5항의 방법 청구항에 목록화된 부형제들에서 선택된 하나이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 부형제는 락토오스 모노하이드레이트, 트레하로스, 마니톨 또는 글루코스인 것을 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  14. 제 7 항에 있어서,
    상기 파우더는 4%보다 아래의 난-하이드레이트 바운드 물(non-hydrate bound water)를 갖는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 파우더는 상승된 온도 및/또는 압력을 사용하여 상기 파우더를 건조하기 위한 공급된 매체내에서 제제되는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  16. 분말 흡입 장치로부터 구강 흡입에 의한 기도내로의 조절을 위한 파우더의 전계 도우징 기술과 결합하여 코로나, 유도 또는 마찰전기 충전중 하나를 사용하여 도우즈를 제조하는데 적합한 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더에 있어서,
    상기 파우더의 효율성을 개선시키기 위하여, 상기 파우더를 형성하는 하나이상의 약제학적으로 활성화되는 성분에 하나이상의 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  17. 제 16 항에 있어서,
    최종적인 입자를 형성하기 위하여 하나이상의 약제학적으로 활성화되는 성분과 하나이상의 부형제를 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 최종 입자가 하나이상의 부형제 또는 하나이상의 약제학적으로 활성화되는 성분의 코어로 이루어지도록 하고 하나이상의 부형제 또는 약제학적으로 활성화되는 성분으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  19. 제 16 항에 있어서,
    상기 최종 입자가 하나이상의 약제학적으로 활성화되는 성분을 포함하는 입자 및 하나이상의 부형제를 더 포함하는 입자의 집괴로 이루어지도록 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  20. 제 16 항에 있어서,
    상기 파우더가 하나이상의 약제학적으로 활성화되는 성분을 포함하는 입자및 하나이상의 부형제를 포함하는 입자 둘다로 이루어지도록 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  21. 제 16 항에 있어서,
    상기 최종 입자가 제17항 내지 제20항에 기재된 대체물중 적어도 하나의 배합물로 이루어지도록 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  22. 제 16 항에 있어서,
    요구된 혼합물을 형성하기 위하여, 상기 최종 입자를 약제학적으로 수용가능한 캐리어의 굵은 입자(coarse particles)와 결합하는 단계를 더 포함하는데, 상기 굵은 입자는 20 및 80㎛간의 질량-중간값 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  23. 제 16 항에 있어서,
    제4항의 방법 청구항에 목록화된 물질중에서 약제학적으로 활성화되는 성분 또는 성분들을 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  24. 제 16 항에 있어서,
    제5항의 방법 청구항에 목록화된 부형제들중에서 하나이상의 부형제를 선택하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  25. 제 24 항에 있어서,
    락토오스, 모노하이드레이트, 트레하로스,마니톨 또는 글루코스로서 부형제를 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  26. 제 16 항에 있어서,
    유체 분사 분쇄, 스프레이 건조 또는 스프레이 냉각을 포함하는 대안적인 적어도 하나의 분쇄를 사용함으로써 포뮬레이션을 미세하게 분쇄하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  27. 분말 흡입 장치로부터 구강 흡입에 의한 기도내로의 조절을 위한 파우더의 전계 도우징 기술과 결합하여 코로나, 유도 또는 마찰전기 충전중 하나를 사용하여 도우즈를 제조하는데 적합한 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더에 있어서,
    하나이상의 부형제가 하나이상의 약제학적으로 활성화되는 성분에 첨가되어 파우더의 효율성을 개선시키는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로충전가능한 전기-파우더.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 입자 각각은 여러가지 가능한 약제학적 성분들중 하나이상의 활성화되는 약제학적인 성분과 여러가지 가능한 부형제들중 하나이상의 부형제와의 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 입자는 하나이상의 부형제 또는 여러가지 가능한 약제학적인 성분들중 하나이상의 활성화되는 약제학적인 성분의 코어로 이루어지고, 적어도 하나가 여러가지 가능한 약제학적인 성분들중 하나이상의 활성화되는 약제학적인 성분 또는 여러가지 가능한 부형제들중 하나이상의 부형제로 코팅되는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  30. 제 27 항에 있어서,
    상기 입자는 여러가지 가능한 약제학적인 성분들중 하나이상의 활성화되는 약제학적인 성분을 포함하는 입자 및 여러가지 가능한 부형제들중 하나이상의 부형제를 포함하는 입자의 집괴로 이루어지는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  31. 제 27 항에 있어서,
    여러가지 가능한 약제학적인 성분들중 하나이상의 활성화되는 약제학적인 성분을 포함하는 입자 및 여러가지 가능한 부형제들중 하나이상의 부형제를 포함하는 입자 둘다로 이루어지는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  32. 제 27 항에 있어서,
    상기 입자는 제28항 내지 제31항중 어느 한항에 의해 규정된 하나이상의 대체물들의 조합인 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  33. 제 27 항에 있어서,
    상기 입자는 약제학적으로 수용가능한 캐리어의 굵은 입자와 조합되어 요구된 혼합물을 형성하는데, 상기 굵은 입자는 20 및 80㎛간의 질량-중간값 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  34. 제 27 항에 있어서,
    상기 활성화되는 약제학적인 성분 또는 성분들은 제4항의 방법 청구항에 목록화된 물질중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  35. 제 27 항에 있어서,
    상기 하나이상의 부형제는 제5항의 방법 청구항에 목록화된 부형제들중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 부형제는 락토오스 모노하이드레이트, 트레하로스, 마니톨 또는 글루코스인 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  37. 제 27 항에 있어서,
    상기 포뮬레이션은 대안적으로 분쇄, 바람직하게는 유체 분사 분쇄, 스프레이 건조 또는 스프레이 냉각을 사용함으로써 미세하게 분쇄되는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  38. 제 27 항에 있어서,
    상기 파우더는 4%보다 아래의 난-하이드레이트 바운드 물 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 미세하게 분쇄된 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더.
  39. 분말 흡입 장치로부터 구강 흡입에 의한 기도내로의 조절을 위한 도우즈를 제조하는데 적합한 특정 정전기 특성을 성취하기 위하여 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더를 제제하는 공정에 있어서,
    10㎛ 또는 그 보다 작은 공기역학적인 질량 중간값 직경을 전기-파우더에 제공하는 단계와,
    0.1-50μC/g의 충전후 질량당 절대 비전하로 코로나, 유도, 또는 마찰 전기 충전에 의해 전기-파우더를 충전하고, 0.1초 이상의 전하 붕괴율 상수 Q50을 제공하는 단계와,
    전계 도우징 기술을 사용하여 상기 파우더를 기술적인 수단상으로 도우징하는 단계 및,
    그후, 상기 파우더를 조절하기 위하여 하나이상의 파우더 도우즈를 포함하는 상기 기술적인 수단을 분말 흡입 장치내로 로딩하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더 제제 공정.
  40. 제 39 항에 있어서,
    5㎛ 또는 그 보다 작은 공기역학적인 질량-중간값 직령을 파우더에 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더 제제 공정.
  41. 제 39 항에 있어서,
    0.1-50μC/g의 충전후 질량당 절대 비전하로 코로나, 유도, 또는 마찰 전기 충전에 의해 전기-파우더를 충전하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더 제제 공정.
  42. 제 39 항에 있어서,
    대안적으로 분쇄, 바람직하게는 유체 분사 분쇄, 스프레이 건조 또는 스프레이 냉각을 사용함으로써 파우더를 미세하게 분쇄하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더 제제 공정.
  43. 제 39 항에 있어서,
    상기 파우더가 제4항의 방법 청구항에 목록화된 물질중에서 선택된 하나이상의 약제학적인 성분 또는 성분들로 이루어지도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더 제제 공정.
  44. 제 39 항에 있어서,
    상기 파우더를 제조하는 단계는 제5항의 방법 청구항에 목록화된 부형제중에서 선택된 하나이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더 제제 공정.
  45. 제 44 항에 있어서,
    락토오스 모노하이드레이트, 트레하로스, 마니톨 또는 글루코스로서 부형제를 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 충전가능한 전기-파우더 제제 공정.
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