BR112012014405B1 - Formulação de pó seco, micropartícula, cápsula para uso com um inalador de pó seco, método para preparação de uma micropartícula e uso de uma micropartícula - Google Patents

Formulação de pó seco, micropartícula, cápsula para uso com um inalador de pó seco, método para preparação de uma micropartícula e uso de uma micropartícula Download PDF

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Abstract

formulação de pó seco, micropartícula, cápsula para uso com um inalador de pó seco, método para preparação de uma micropartícula e uso de uma micropartícula a presente invenção refere-se a uma formulação de pó para inalação composta de micropartículas formadas por um antibiótico e estearato de magnésio. a presente invenção também se refere a um processo para a preparação de tal micropartículas e seu uso no tratamento de infecções bacterianas associadas a certas doenças pulmonares.

Description

FORMULAÇÃO DE PÓ SECO, MICROPARTÍCULA, CÁPSULA PARA USO COM UM INALADOR DE PÓ SECO, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UMA MICROPARTÍCULA E USO DE UMA MICROPARTÍCULA
CAMPO DA INVENÇÃO [001]. A presente invenção refere-se a uma formulação para inalação composta de micropartículas formadas por um antibiótico e estearato de magnésio. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de tais micropartículas e seu uso no tratamento de infecções endobronquiais bacterianas associadas a certas doenças pulmonares.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]. A fibrose cística, também conhecida como FC ou mucoviscidose, é uma disfunção genética fatal.
[003]. Embora tecnicamente seja considerada uma doença rara, a fibrose cística é classificada como uma das doenças genéticas encurtadoras de vida mais difundidas afetando mais de 60.000 pessoas em todo o mundo.
[004]. Está associada à insuficiência no transporte de íons cloretos através das membranas epiteliais das glândulas exócrinas, o que causa uma diminuição da quantidade de água em suas secreções. As alterações morfológicas de dilatação e hipertrofia das glândulas brônquicas são seguidas pela obstrução mucosa. Tal muco viscoso nas vias aéreas permite a colonização bacteriana, com a conseqüente infecção do trato respiratório, contribuindo para o dano contínuo do tecido.
[005]. A Haemophilus influenzae e a Staphylococcus aureus são os primeiros patógenos, que colonizam as vias aéreas na infância. Conforme a doença pulmonar progride, segue-se a colonização pelo patógeno Pseudomonas aeruginosa.
[006]. Depois de um período de colonização intermitente com a Pseudomonas aeruginosa, a colonização torna-se crônica na maioria dos pacientes com FC, e praticamente impossível de ser erradicada.
[007]. Antibióticos pertencentes à família dos aminoglicosídeos, entre outros, e em especial, a tobramicina, ainda são atualmente utilizados via rota
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2/24 parenteral.
[008]. Tais antibióticos combatem a progressão da FC reduzindo a deterioração pulmonar e melhorando a função pulmonar.
[009]. No entanto, os aminoglicosídeos penetram pouco nas secreções endobronquiais (esputo), necessitando de grandes doses intravenosas para que se obtenha uma concentração eficaz no local da infecção. Essas altas doses colocam o paciente em risco de efeitos nefrotóxicos e ototóxicos.
[0010]. Esses problemas poderiam ser superados por meio da administração de medicamentos aos pulmões por meio de aerolização, já que por tal via, tais antibióticos são pouco absorvidos através da superfície epitelial dos pulmões, enquanto permanecem quimicamente estáveis.
[0011]. Em especial as formulações aquosas para a administração da tobramicina [(2S,3R,4S,5S,6R)-4-amino-2{[(1S ,2S ,3R,4S,6R)-4,6-diamino-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-amino-6-(aminometil)5-hidroxioxan-2-il]oxi}-2-hidroxiciclohexil]oxi}-6-(hidroximetil)oxano-3,5diol] por diferentes tipos de nebulizadores que estão atualmente no mercado com as marcas registradas de TOBI® (Novartis Pharm Corp) e BRAMITOB® (Chiesi Farmaceutici SpA).
[0012]. No entanto, a nebulização não é completamente satisfatória à adesão do paciente já que o paciente precisa de um aparelho hospitalar ou doméstico que realize tal função.
[0013]. Além do mais, muitos relatos mostraram a contaminação bacteriana de nebulizadores usados pelos pacientes com FC, o que torna necessária sua limpeza e desinfetação regular. A baixa eficiência dos nebulizadores pode ser outra desvantagem.
[0014]. As formulações em pó a serem administradas por aparelhos especiais, conhecidos como Inaladores de Pó Seco (DPI) podem ser considerados como uma alternativa apropriada às formulações de tobramicina para nebulização, já que esses sistemas
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3/24 forneceríam uma administração mais rápida e fácil do medicamento.
[0015]. Em especial, devido a sua alta dose terapêutica, os inaladores de pó seco com cápsulas devem ser considerados como dispositivos apropriados.
[0016]. Alguns dos problemas a serem resolvidos para o fornecimento de uma formulação eficiente de tobramicina em pó seco enfrentados na fabricação de tais formulações, para citar alguns, é que elas devem demonstrar uma fluidez apropriada, estabilidade física e química adequada no dispositivo antes do uso, e gerar uma boa fração respirável como também fornecer uma dose ativa terapeuticamente precisa do princípio ativo.
[0017]. Em especial, devido à alta dose e, por conseguinte à alta carga de pó em cada cápsula (igual ou maior do que 15 mg), é necessário que a formulação apresente propriedades de fluxo adequadas para permitir um esvaziamento eficiente da cápsula durante o acionamento do inalador, e, por conseguinte uma dose emitida reproduzível.
[0018]. Além do mais, é amplamente conhecido que a tobramicina é higroscópica.
[0019]. Como, além de afetar a estabilidade química, a umidade também poderia afetar a fluidez, uma atenção especial deve ser dada à redução da quantidade de água residual assim como da recaptação de água após o armazenamento.
[0020]. Tal tarefa de criar uma formulação de tobramicina para DPI aparentemente não é de simples resolução, já que atualmente nenhum produto foi comercializado ainda.
[0021]. A publicação WO 03/053411 e a publicação WO 2006/066367 divulgam formulações de tobramicina contendo fosfolípidios. No entanto, seu uso gera preocupações concernentes a sua estabilidade fisicoquímica.
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4/24 [0022]. Mais recentemente Parlati et aí (Pharm Res 2009, 26(5), 1084-1092) apresentou dados sobre uma tobramicina em pó contendo estearato de sódio preparado para borrifadas de spray seco.
[0023]. No entanto, ainda há a necessidade de uma tobramicina em pó apropriada para a administração via DPI.
[0024]. Em especial, também seria muito vantajoso fornecer uma formulação de fácil fabricação sem o uso de solventes, e em especial sem o uso de solventes aquosos já que a água residual poderia afetar a estabilidade química e/ou a fluidez do pó.
[0025]. Os problemas e as desvantagens técnicas anteriores são resolvidos pela formulação da presente invenção.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO [0026]. A presente invenção fornece uma formulação em pó seco para a administração pulmonar compreendida por micropartículas mecanicamente fundidas compostas de partículas de tobramicina em uma quantidade igual ou menor do que 90% p/p e estearato de magnésio em uma quantidade igual ou menor do que 10% p/p, na qual o estearato de magnésio reveste toda a superfície das partículas do medicamento em pelo menos 50%, e compreende opcionalmente um veículo farmacologicamente inerte e fisiologicamente aceitável.
[0027]. Em outro aspecto, a presente invenção trata das micropartículas mecanicamente fundidas.
[0028]. A presente invenção também fornece uma cápsula para uso com um inalador de pó seco abastecido com a formulação em pó seco da presente invenção.
[0029]. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a preparação das micropartículas da presente invenção por fusão mecânica.
[0030]. Em outro aspecto, a presente invenção fornece
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5/24 micropartículas que compreendem partículas de tobramicina em uma quantidade igual ou maior do que 90% p/p e estearato de magnésio em uma quantidade igual ou menor do que 10% p/p, nas quais o estearato de magnésio reveste toda a superfície das partículas do medicamento em pelo menos 50%, obtidas por meio de fusão mecânica.
[0031]. A presente invenção também é direcionada ao uso das micropartículas mecanicamente fundidas da presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção endobronquial bacteriana associada a uma doença pulmonar.
[0032]. Ainda em outro aspecto, a presente invenção é direcionada às partículas mecanicamente fundidas da presente invenção para o tratamento de uma infecção endobronquial bacteriana associada a uma doença pulmonar.
[0033]. Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma infecção endobronquial bacteriana associada a uma doença pulmonar em um paciente, constituído pela administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de micropartículas mecanicamente fundidas da presente invenção.
DEFINIÇÕES [0034]. Os termos medicamento ativo, princípio ativo, ativo, substância ativa, componente ativo e agente terapêutico são utilizados como sinônimos.
[0035]. Os inaladores de pó seco podem ser divididos em dois tipos básicos:
i) inaladores de dose única, para a administração de doses únicas subdivididas do componente ativo; cada dose única está geralmente carregada em uma cápsula.
ii) inaladores de pó seco de dose múltipla, pré-carregados
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6/24 com quantidades do princípio ativo suficientes para ciclos de tratamentos mais longos.
[0036]. O termo revestimento significa que o lubrificante estearato de magnésio forma uma película (mono)molecular ao redor das partículas ativas.
[0037]. O revestimento será apenas parcial quando a quantidade de estearato de magnésio não for suficiente para formar uma película ao redor de toda a superfície das partículas do princípio ativo.
[0038]. O termo 'substancialmente puro' significa que um princípio ativo possuindo uma pureza química maior que 90% p/p, preferivelmente igual a ou maior do que 93% p/p.
[0039]. Em termos gerais, o tamanho de partícula das partículas é quantificado medindo-se um diâmetro esférico equivalente característico, conhecido como diâmetro de volume, por difração a laser.
[0040]. O tamanho de partícula também pode ser quantificado medindo-se o diâmetro de massa por meio de instrumentos adequados amplamente conhecidos pelo pessoal qualificado.
[0041]. O diâmetro de volume (DV) é relacionado ao diâmetro de massa (DM) pela densidade das partículas (supondo uma densidade independente do tamanho para as partículas).
[0042]. O termo mecanicamente fundido se refere à micropartículas formadas por dois materiais diferentes nos quais um primeiro material é mecanicamente fundido a um segundo por meio de um processo seco.
[0043]. O tamanho de partícula é expresso em termos de diâmetro de volume e a distribuição do tamanho de partícula é expresso em termos de: i) o diâmetro médio de volume (DMV) que
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7/24 corresponde ao diâmetro de 50 por cento do peso ou volume respectivamente, das partículas, e ii) o diâmetro de volume (DV) em micrômetros de 10% e 90% das partículas, respectivamente.
[0044]. O termo aglomerado é utilizado na presente invenção com dois significados diferentes.
[0045]. O termo micropartículas aglomeradas estáveis se refere a partículas que consistem de mais que uma micropartícula, estando tais micropartículas unidas uma a outra. Por exemplo, uma micropartícula aglomerada de [d(v,0.5)] de 1,5 micrômetros pode consistir de um grande número de micropartículas, cada uma delas possuindo um diâmetro menor, unidas.
[0046]. Contrariamente, o termo micropartículas aglomeradas frouxas se refere a partículas na forma de aglomerados macios que poderiam facilmente se quebrar e dar origem a uma única micropartícula.
[0047]. O termo propriedades de fluxo adequadas se refere a uma formulação que é facilmente manejada durante o processo de fabricação e é capaz de garantir um fornecimento preciso e reproduzível da dose terapeuticamente efetiva. A expressão 'dose terapeuticamente precisa do princípio ativo' refere-se a uma formulação na qual, ao ser acionada, a dose média emitida é igual a ou maior que 60% da dose normal, preferivelmente maior que 65%, mais preferivelmente ainda maior que 70%.
[0048]. A expressão 'quimicamente estável' se refere a uma formulação que, ao ser armazenada, atende aos requerimentos da Diretriz EMEA CPMP/QWP/1 22/02 referente ao Teste de Estabilidade das Substâncias Ativas Existentes e Produtos Finais Relacionados”.
[0049]. A expressão fisicamente estável se refere a uma formulação que não altera seu estado físico no dispositivo antes do uso ou ao ser armazenado.
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8/24 [0050]. A expressão fração respirável se refere a um índice de porcentagem de partículas ativas que atingem profundamente os pulmões de um paciente.
[0051]. A fração respirável, também denominada fração de partículas finas (FPF), é avaliada usando um aparelho in vitro adequado, tipicamente o Impactador Cascata de múltiplos estágios ou o Impactador Líquido de Múltiplos Estágios (ILMS) de acordo com os procedimentos relatados em diversas Farmacopeias. Contudo, outros aparatos como o Dispositivo de Estágio Duplo ou instrumento SprayTec, conforme relatado nos Exemplos, podem ser vantajosamente utilizados.
[0052]. É calculado pela razão entre a dose respirável, correspondente às partículas que possuem um diâmetro menor que, aproximadamente, 5 micrômetros e a dose fornecida (emitida).
[0053]. Uma fração respirável (FPF) significativamente mais alta que 30% é um indicador de bons desempenhos de aerossol.
[0054]. O termo quantidade terapeuticamente efetiva refere-se à quantidade de tobramicina, que ao ser fornecido aos pulmões por meio de uma formulação em pó seco conforme descrito neste causa o efeito biológico desejado.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0055]. As figuras mostram fotografias tiradas por SEM de micropartículas mecanicamente fundidas da presente invenção constituídas por: (a) 99% de tobramicina e 1% de estearato de magnésio; (b) 95% de tobramicina e 5% de estearato de magnésio.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0056]. A presente invenção é baseada em parte na demonstração de que o revestimento seco das partículas ativas de tobramicina com estearato de magnésio por fusão mecânica aumenta o desempenho de aerossol de tais partículas.
[0057]. Portanto, num primeiro aspecto, a presente invenção
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9/24 está relacionada a uma formulação em pó seco para administração pulmonar formada por micropartículas mecanicamente fundidas que compostas por partículas de tobramicina em uma quantidade igual ou maior que 90% p/p e estearato de magnésio em uma quantidade igual a ou menor que 10% p/p.
[0058]. A tobramicina nas micropartículas da presente invenção pode ser usada como uma base ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059]. Preferivelmente, a tobramicina é usada como base. Um sal preferencial é o sulfato de tobramicina na relação estequiométrica 2:5.
[0060]. Por outro lado, outros sais da tobramicina podem ser usados, tal como o sal nitrato.
[0061]. O estearato de magnésio nas micropartículas está presente em uma quantidade igual a ou menor que 10% p/p. Vantajosamente, o estearato de magnésio está presente em uma quantidade entre 0,1 e 10%, ou de forma ainda mais vantajosa entre 0,5 e 5% p/p.
[0062]. Em uma formulação, a quantidade também pode se enquadrar entre 0,5 e 2% p/p. Ao invés disso, em outras formulações, a quantidade pode se encontrar entre 5 e 10% p/p ou entre 2 e 5% p/p.
[0063]. Em uma formulação especialmente preferencial, a quantidade varia de 0,5 a 1,0% p/p.
[0064]. A parte restante de tobramicina pode ser calculada de acordo.
[0065]. Para as micropartículas da presente invenção, é exigido que o estearato de magnésio revista toda a superfície de pelo menos 50%, vantajosamente de pelo menos 60%, preferivelmente de pelo menos 75%, mais preferivelmente de pelo menos 80% das partículas do medicamento.
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10/24 [0066]. A presença de um revestimento pode ser qualitativamente detectada por métodos visuais tais como o Microscópio Eletrônico de Varredura (SEM). A extensão do revestimento ao invés disso pode ser determinada de acordo com os métodos conhecidos. Por exemplo, a extensão do revestimento das micropartículas da presente invenção foi determinada por meio de espectroscopia por fotoelétron de Raios-X, uma ferramenta bem conhecida para determinar a uniformidade da distribuição de certos elementos na superfície de outras substâncias.
[0067]. Outras ferramentas que podem ser usadas vantajosamente são as espectropias IR e Raman ligadas à Espectrometria de Massa de Íons por Ionização Secundária ou a SEM (TOF-SIMS).
[0068]. Ao contrário das micropartículas obtidas das soluções tais como micropartículas secas de vaporização que possuirão uma forma esférica, da Figura, também pode ser avaliado que a forma das micropartículas mecanicamente fundidas da presente invenção é irregular e não esférica.
[0069]. A microscopia eletrônica de varredura (SEM) ou a microscopia óptica podem ser usadas para avaliar qualitativamente as características das micropartículas da presente invenção tais como a forma das partículas e sua morfologia de superfície.
[0070]. As superfícies lubrificadas e lisas resultantes aparentemente reduzem as forças entre as partículas (forças de superfície intermolecular e forças friccionais) dentro do pó, gerando assim um melhor desempenho de dispersão durante a aerossolização.
[0071]. As micropartículas mecanicamente fundidas da presente invenção podem ser cristalinas ou amorfas. No entanto, a porcentagem de amorficidade, expressa em porcentagem (%) do peso com respeito ao peso total das micropartículas, pode variar
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11/24 enormemente e pode ser igual a ou maior que 50%, preferivelmente de pelo menos 70%, e mais preferivelmente de mais de 90%.
[0072]. Tal porcentagem de amorficidade poderá ser determinada pelo uso de difração de raios-X do pó ou outras técnicas conhecidas tais como a calorimetria diferencial de varredura (DSC) ou microcalorimetria.
[0073]. O tamanho de partícula das micropartículas da presente invenção é menor que 15 micrômetros. Vantajosamente, pelo menos 90% das partículas possuem um diâmetro de volume menor que cerca de 10 micrômetros. Mais vantajosamente, não mais que 10% das micropartículas possuem um diâmetro de volume [d(v,0,1)] menor que 0,1 micrômetros. Preferivelmente não mais que 50% das partículas possuem um volume de diâmetro [d(v,0,5)] menor que 0,6, e preferivelmente o [d(v,0.5)] se encontra entre 0,7 e 2,0 micrômetros, mais preferivelmente entre 0,8 e 1,5 micrômetros.
[0074]. O método de tamanho de partícula pode ser medido por difração a laser de acordo com os métodos conhecidos.
[0075]. As micropartículas mecanicamente fundidas da presente invenção podem estar presentes na forma de micropartículas não aglomeradas, por exemplo, individuais, ou aglomeradas estáveis, essas micropartículas aglomeradas estáveis possuem um tamanho de partícula localizado em um dos intervalos descritos acima.
[0076]. As micropartículas da presente invenção exibem uma quantidade muito baixa de água residual, por exemplo, mais baixa que 5,0% p/p, preferivelmente localizada entre 4,8% e 4,5% p/p, conforme determinada segundo os métodos conhecidos tais como o método Karl-Fisher.
[0077]. Foi, na verdade, revelado que a quantidade de água residual nas micropartículas da presente invenção não aumenta significativamente em comparação com a quantidade de tobramicina.
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12/24 [0078]. Também foi revelado que o estearato de magnésio, como revestimento, ao menos parcial, da superfície das partículas do princípio ativo, é capaz de proteger as micropartículas da umidade do ambiente.
[0079]. Conforme relatado acima, como, além de afetar a estabilidade química, a umidade poderia também ser prejudicial para a fluidez, essa é considerada como uma vantagem adicional. Quanto à fluidez, as micropartículas da presente invenção também exibem as seguintes características:
- uma densidade aparente entre 0,16 e 0,35 g/ml;
- uma densidade derivada entre 0,25 e 0,60 g/ml;
- um índice de Carr menor do que 50%, preferivelmente igual a ou menor do que 46%, mais preferivelmente menor do que 40%.
[0080]. Tais características tecnológicas tornam as formulações apropriadas relevantes para a administração pulmonar por meio de um Inalador de Pó Seco com cápsulas.
[0081]. Tal formulação pode consistir somente de micropartículas da presente invenção ou pode incluir um veículo fisiologicamente aceitável e farmacologicamente inerte. Tal veículo pode servir simplesmente como um agente de volume quando for desejável reduzir a concentração do princípio ativo no pó que está sendo fornecido ao paciente ou poderá servir para aumentar a dispensabilidade do pó dentro de um dispositivo de dispersão do pó para fornecer uma entrega mais eficiente e reproduzível do princípio ativo e para aumentar as características de manejo do princípio ativo (por exemplo, fluidez e consistência) para facilitar a fabricação e o carregamento com o pó.
[0082]. O veículo pode ser constituído de qualquer material inerte fisiologicamente aceitável cristalino ou amorfo de fonte natural ou vegetal ou de uma combinação dos mesmos. Os materiais
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13/24 preferíveis são açucares cristalinos e, por exemplo, monossacarídeos tais como a glucose ou arabinose, ou dissacarídeos tais como a maltose, sacarose, dextrose ou lactose. Poliálcoois tais como manitol, sorbitol, maltitol, lactitol também podem ser utilizados. O material preferível é o monoidrato de a-lactose.
[0083]. A formulação também pode incluir um ou mais princípios ativos, preferivelmente outro antibiótico para tratamento por inalação de uma infecção bacteriana ou outros ingredientes apropriados tais como agentes mascaradores de aroma e sabor.
[0084]. A formulação da presente invenção consistindo de micropartículas da presente invenção gera, ao ser aerossolizada, uma excelente fração respirável vantajosamente maior que 30%, mais vantajosamente maior que 35%, preferivelmente maior que 40%, mais preferivelmente ainda maior que 50%.
[0085]. A dose emitida pode ser vantajosamente maior que 60% e preferivelmente maior que 70%.
[0086]. Em algumas formulações específicas, quando a quantidade de estearato de magnésio se encontra entre 0,5 e 1,0%, para aumentar tanto a dose emitida quanto a fração respirável, as micropartículas da presente invenção podem ser submetidas a uma aglomeração frouxa para se obter micropartículas aglomeradas frouxas, preferivelmente por meio da vibração do pó entre duas peneiras de 180 e 710 pm.
[0087]. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para a preparação das micropartículas da presente invenção por fusão mecânica.
[0088]. A fusão mecânica é um processo mecânico seco simples que é projetado para aplicar camadas finas de lubrificantes às superfícies das partículas.
[0089]. As partículas finas ativas e as partículas de estearato
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14/24 de magnésio são adicionadas no recipiente impulsionador de fusão mecânica, no qual são submetidas a uma força centrífuga e são pressionadas contra a parede interna do recipiente. O pó é comprimido entre o espaço fixo da parede do tambor e um elemento interno curvado com uma alta velocidade relativa entre o tambor e o elemento. A parede interna e o elemento curvo formam juntos uma lacuna ou espaço no qual as partículas são pressionadas juntas. Como resultado as partículas sofrem grandes forças de cisalhamento e tensões de compressão muito fortes já que estão presas entre a parede interna do tambor e o elemento interno (que possui uma curvatura maior que a parede interna do tambor).
[0090]. As partículas colidem violentamente uma contra a outra com energia suficiente para aquecer e amolecer localmente, quebrar, distorcer, achatar e enrolar as partículas de material hidrofóbico ao redor da partícula principal para formar um revestimento. A energia geralmente é suficiente para partir os aglomerados, enquanto o tamanho das partículas do princípio ativo permanece substancialmente o mesmo.
[0091]. Ou o recipiente externo ou o elemento interior podem girar para fornecer o movimento relativo. A lacuna entre tais superfícies é relativamente pequena, e é geralmente menor que 10 mm, é preferivelmente menor que 5 mm, mais preferivelmente ainda menor que 3 mm. Essa lacuna é fixa, e conseqüentemente leva a um controle melhor da energia de compressão do que é oferecido em algumas outras formas de moinho tais como moinhos de esferas. Também, preferivelmente, nenhuma impactação da superfície do meio de moagem está presente de forma que o desgaste e consequentemente a contaminação sejam reduzidas.
[0092]. Um raspador também pode estar presente para romper qualquer material acumulado na superfície do recipiente. Isso é
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15/24 particularmente vantajoso quando se usa materiais iniciais coesivos finos. A temperatura local pode ser controlada por meio do uso de um revestimento refrigerante ou aquecedor construído nas paredes internas do recipiente do tambor. O pó pode ser re-circulado através do recipiente.
[0093]. Aparelhos tais como os processadores de fusão mecânica Nobilta® e Nanocular® da Hosokawa Micron Corporation, Japão, devem ser preferencialmente utilizados. Ambos os sistemas incluem um recipiente cilíndrico com um eixo axial rotatório. No processador Nobilta®, as pás se estendem ao longo do eixo axial, e se estendem 1 mm para fora da parede do recipiente. Conseqüentemente, conforme o eixo gira, as lâminas giram continuamente próximas à parede do recipiente, garantindo que todo o pó esteja em movimento constante e violento. Devido à alta velocidade de rotação das pás, o pó é propelido contra a parede, e como resultado a mistura sofre forças de cisalhamento muito altas na face das pás, e o estresse de compressão entre a parede e a pá.
[0094]. No processador Nanocular®, o movimento é semelhante, mas com menor impacto devido à falta de faces das pás, e um grau mais alto da força de compressão entre a parede e a cabeça da prensa.
[0095]. O tempo dos processos dependerá de um processo específico, e poderá ser adequadamente ajustado por uma pessoa qualificada dependendo do tamanho do lote. Em algumas formulações, o processo pode ser executado por um período de pelo menos 2 minutos, preferivelmente por pelo menos 5 minutos, mais preferivelmente por pelo menos 10 minutos. Em algumas formulações da presente invenção, o tempo do processo pode ser de 10 a 20 minutos. A velocidade de rotação também dependerá do processador específico de fusão mecânica e do tamanho do lote processado.
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16/24 [0096]. Tipicamente, uma velocidade de rotação não maior do que 10000 rpm pode ser utilizada, de forma vantajosa não maior do que 6000 rpm, preferivelmente entre 1000 e 5000 rpm, mais preferivelmente entre 2000 e 3000 rpm.
[0097]. Alternativamente, a velocidade de rotação pode ser definida conforme a velocidade da ponta em m/s ao invés de em rpm.
[0098]. A velocidade da ponta dependerá do diâmetro do rotor. Dado um diâmetro de rotor de aproximadamente 9,2 cm, a velocidade da ponta que pode ser usada vantajosamente é maior que 5 m/s, preferivelmente maior que 10 m/s, mais preferivelmente ainda maior que 25 m/s.
[0099]. Outros aparelhos similares tais como o Cyclomix® (Hosokawa) e o Hybridiser (Nara) podem ser usados de forma vantajosa.
[00100]. Após a preparação das micropartículas pelo método descrito acima, a tobramicina nas micropartículas permanece substancialmente quimicamente pura.
[00101]. A dosagem de micropartículas da presente invenção, calculada como base de tobramicina, pode variar dentro de amplos limites dependendo da natureza da infecção bacteriana, tipo da doença a ser tratada e tipo do paciente.
[00102]. Um técnico no assunto pode determinar uma quantidade terapeuticamente efetiva para cada paciente e assim definir a dosagem apropriada. Uma típica unidade de dose única para tratamento por inalação Pseudomonas aeruginosa da infecção endobronquial associada à fibrose cística poderia se encontrar dentro da variação de 20 mg a 160 mg de tobramicina (calculada como uma base livre), preferivelmente entre 30 e 90 mg, para ser administrada ao paciente em doses diárias variando de uma a três.
[00103]. Dependendo do dispositivo DPI, uma unidade de dose única pode ser administrada a partir de um único recipiente, ou,
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17/24 preferivelmente, pode ser dividido em múltiplos recipientes, tais como cápsulas para administração sequencial, ou de mais de um recipiente, descartados dentro de um dispositivo DPI. Portanto, separadamente, cada cápsula é preenchida com menos de uma unidade de dose única.
[00104]. Por exemplo, a unidade de dose única pode ser dividida em duas ou seis cápsulas, preferivelmente de três a cinco cápsulas.
[00105]. Geralmente, cada cápsula é preenchida com 12 a 40 mg expressas como base livre de tobramicina, preferivelmente entre 15 e 30 mg.
[00106]. Em uma das formulações preferenciais, para aumentar a fração respirável, a carga de pó de cada cápsula é de 15 mg.
[00107]. Qualquer cápsula para uso farmacêutico pode ser utilizada, por exemplo, Cápsulas HPMC de tamanho 3 ou cápsulas de gelatina.
[00108]. A formulação da presente invenção pode ser usada no tratamento de qualquer infecção endobronquial associada a uma doença pulmonar tais como a fibrose cística (FC), bronquiectasia não relacionadas à fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crônica por pneumonia e tuberculose. Preferivelmente pode ser de uso no tratamento de infecção de Bactérias Gram negativas tais como a Pseudomonas aeruginosa.
[00109]. Em especial, a formulação da presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de pacientes com fibrose cística que foram sabidamente colonizados com a Pseudomonas aeruginosa.
[00110]. Em resumo, as vantagens das micropartículas da presente invenção incluem o fato de que a formulação relevante é física e quimicamente estável, menos suscetível a recaptação de água, gera uma alta fração respirável, garante uma entrega precisa e
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18/24 reproduzível da dose terapeuticamente efetiva, e é mais fácil e econômica de se fabricar do que as formulações conhecidas.
[00111]. A presente invenção é ilustrada em detalhes pelos seguintes exemplos.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Preparação das micropartículas da presente invenção [00112]. A tobramicina micronizada e várias quantidades de estearato de magnésio em 0,5%, 1%, 5% e 10% p/p foram carregadas no Nobilta® no recipiente impulsionador Nanocular®.
[00113]. O processo foi conduzido num tamanho de lote de aproximadamente 40 ml por 10 e 20 minutos de tempo de processamento em um processo com velocidade de rotação de 5000 rpm.
[00114]. As micropartículas fundidas mecanicamente obtidas foram coletadas e submetidas à caracterização tecnológica e de desempenhos de aerossol.
Exemplo 2 - Caracterização tecnológica das micropartículas da presente invenção.
[00115]. As micropartículas conforme obtidas no Exemplo 1 foram submetidas a seguinte análise.
Microscopia eletrônica de varredura (SEM) [00116]. As propriedades morfológicas foram investigadas usando um microscópio de varredura eletrônica (PhenomTM, FEI Company, Hillsboro, OR). Cada amostra foi cuidadosamente montada em um suporte de amostra, a fim de assegurar as imagens representativas, e catodicamente revestida com ouro. As micrografias SEM foram tiradas usando um software de captura de imagem incluído.
[00117]. Figuras representativas são relatadas nas Figuras (a) e (b).
[00118]. O tamanho e o formato de partícula das
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19/24 micropartículas da presente invenção não se alteram substancialmente se comparados a tobramicina como tal, porém um menor número de aglomerados frouxos está presente no pó.
Características de densidades e fluxo [00119]. Ambos os valores de densidade foram calculados pelo método relatado na Farmacopeia Europeia.
[00120]. A densidade de volume (dv) foi medida diluindo-se vagarosamente as amostras em um cilindro de medida calibrado por meio de um funil a uma altura fixada acima do cilindro. A densidade pós-secagem (ds) foi determinada depois de 1250 tampões usando um tapper automático (AUTOTAPTM, Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL, EUA). O tapper operado com um curso vertical de 3,18 mm em uma velocidade de secagem de 260 tap/min. O índice de Carr (CI) foi calculado a partir da densidade de volume e da densidade póssecagem usando a seguinte equação:
ds — dv
CI (%) = ds x 100
Tamanho de partícula via difração a laser [00121]. Distribuições de tamanho de partícula foram medidas por difração a laser (Mastersizer® S, Malvern Instruments, Worcestershire, Reino Unido) usando as lentes 300 RF equipadas com uma unidade de apresentação da amostra de pequeno volume (capacidade 150 ml). Os pós foram dispersos em 0,065% de sal Dioctil Sulfosuccinato de Sódio no n-hexano. A amostra foi sonicada na dispersante por 5 minutos antes da medida.
[00122]. Os resultados em termos de densidade, o índice de Carr e o tamanho de partícula (média + desvio padrão relativo) são relatados na Tabela 1.
[00123]. A TMC significa tobramicina e MgSt, estearato de magnésio.
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20/24
Tabela 1 - Densidades, Índice de Carr e tamanho de partícula.
Lote densidade de volume (g/ml) densidade póssecagem (g/ml) Índice de Carr D10 (pm) D50 (pm) D90 (pm)
TMC 10% MgSt mecanicamente fundida nobilita 10 minutos Média 0,30 0,53 0,43 0,13 0,89 9,47
DPR 0,02 0,02 0,03 0,04 0,08 0,02
TMC 10% MgSt mecanicamente fundida nobilita 20 minutos Média 0,31 0,58 0,46 0,14 0,90 9,32
DPR 0,01 0,02 0,02 0,04 0,11 0,03
TMC 5% MgSt mecanicamente fundida nobilita 10 minutos Média 0,28 0,51 0,46 0,14 0,96 9,03
DPR 0,01 0,01 0,01 0,04 0,09 0,03
TMC 5% MgSt mecanicamente fundida nobilita 20 minutos Média 0,28 0,52 0,46 0,14 0,80 8,65
DPR 0,01 0,01 0,02 0,07 0,06 0,03
TMC 1% MgSt mecanicamente fundida nobilita 10 minutos Média 0,17 0,31 0,45 0,15 1,53 7,81
DPR 0,01 0,03 0,03 0,08 0,11 0,02
TMC 1% MgSt mecanicamente fundida nobilita 20 minutos Média 0,18 0,33 0,45 0,19 1,23 8,30
DPR 0,01 0,03 0,03 0,07 0,07 0,04
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Lote densidade de volume (g/ml) densidade póssecagem (g/ml) Índice de Carr D10 (pm) D50 (pm) D90 (pm)
TMC 10% MgSt mecanicamente fundida nanocular 10 minutos Média 0,18 0,29 0,39 0,14 1,76 7,69
DPR 0,02 0,03 0,03 0,04 0,10 0,63
TMC 5% MgSt mecanicamente fundida nanocular 10 minutos Média 0,19 0,34 0,45 0,17 1,40 10,0 6
DPR 0,02 0,04 0,05 0,08 0,15 0,05
TMC 1% MgSt mecanicamente fundida nanocular 10 minutos Média 0,16 0,27 0,43 0,13 1,54 7,85
DPR 0,01 0,01 0,02 0,06 0,08 0,02
[00124]. A Tabela 1 mostrou que tanto a densidade de volume quanto a pós-secagem aumentaram conforme o conteúdo de MgSt aumentava, indicando que a tobramicina foi mais bem revestida com o MgSt conforme a quantidade desse aumentava. Em geral, tais alterações na densidade depois do revestimento indicam que a coesão entre as micropartículas no pó foi substancialmente revestida.
[00125]. Exemplo 3 - Caracterização dos desempenhos de Aerossol das micropartículas da presente invenção [00126]. Os desempenhos de aerossol das micropartículas da presente invenção foram avaliados por difração a laser (Spraytec, Malvern Instruments, Worcestershire, Reino Unido) equipada com um anexo de célula de inalação. Aproximadamente 30 mg (ou 15 mg em testes posteriores) de cada pó foram carregadas em cápsulas HPMC tamanho 3 (Capsugel, Peapack, NJ, EUA). Antes da aerossolização, um pino de aço inoxidável foi pressionado na extremidade de cada
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22/24 cápsula permitindo que os pós fossem liberados da cápsula por meio de dois buracos com diâmetro de cerca de 1 mm. Cada cápsula foi aerossolizada usando um dispositivo inalador de dose única (Miat
S.p.A., Milão, Itália) em uma taxa de fluxo de 60 a 90 L/min. Todas as medições foram feitas em quatro réplicas à temperatura ambiente (20°C, 50% RH). Todas as medições foram realizadas em mais de 4 s.
[00127]. A retenção do dispositivo foi calculada como uma porcentagem de pó deixada tanto nas cápsulas quanto nos inaladores em relação à carga total. A fração de partículas finas (FPF) foi definida como a quantidade de partículas de medicamentos inferiores a 5,4 pm na forma de uma porcentagem de pó emitida por um dispositivo inalador.
[00128]. Deve ser notado que todos os pós foram testados após a remoção de grandes aglomerados passando gentilmente os pós através de uma peneira de 250 pm. Os resultados nos termos da média + DPR estão listados na Tabela 2 (fluxo de ar de 90 L/Min).
[00129]. Tabela 2 - Desempenhos de aerossol a 90 L/min.
Lote Dose emitida (%) < 5,4 pm (%)
TMC-não processado Média 70,77 32,58
DPR 0,02 0,13
TMC 10% MgSt mecanicamente fundida nobilita 10 min Média 81,86 53,26
DPR 0,07 0,09
TMC 10% MgSt mecanicamente fundida nobilita 20 min Média 64,72 49,57
DPR 0,01 0,05
TMC 5% MgSt mecanicamente fundida nobilita 10 min Média 67,13 63,19
DPR 0,04 0,05
TMC 5% MgSt mecanicamente fundida nobilita 20 min Média 64,70 50,13
DPR 0,06 0,03
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Lote Dose emitida (%) < 5,4 pm (%)
TMC 1% MgSt mecanicamente fundida nobilita 10 min Média 81,52 65,90
DPR 0,04 0,02
TMC 10% MgSt mecanicamente fundida nanocular 20 min Média 79,72 41,22
DPR 0,05 0,13
TMC 5% MgSt mecanicamente fundida nanocular 10 min Média 72,33 39,96
DPR 0,07 0,06
TMC 1% MgSt mecanicamente fundida nanocular 10 min Média 62,99 42,11
DPR 0,05 0,01
[00130]. Os resultados demonstraram que o pó não tratado do medicamento teve um desempenho de aerossol relativamente pobre com uma FPF (% <5,4 pm) por volta de 30%.
[00131]. Depois da fusão mecânica, todos os lotes das micropartículas da presente invenção atingiram desempenhos melhores que o pó não tratado do medicamento. Com um pouco de surpresa, foi revelado que os lotes mecanicamente fundidos com o conteúdo MgSt mais baixo que 1% poderiam atingir comportamentos de dispersão significativamente aprimorados, em alguns casos melhores que os lotes com alto conteúdo de MgSt.
Exemplo 4 - Efeitos da aglomeração frouxa nos desempenhos de aerossol [00132]. Para aumentar ainda mais tanto a dose emitida quanto a FPF das micropartículas mecanicamente fundidas com conteúdos baixos de MgSt, por exemplo, entre 0,5% e 1%, a aglomeração frouxa foi aplicada vibrando os pós entre duas peneiras de 180 e 710 pm. Antes desse processo de peneiragem, os pós foram polvilhados para estimular a formação de aglomerados frouxos. Os resultados (média + DPR) para pós aglomerados frouxos são listados na
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Tabela 3.
Tabela 3 - Os desempenhos de aerossol a 90L/min para pós aglomerados frouxos do medicamento.
Lote 90L/min Dose emitida (%) < 5,4 pm (%)
TMC não tratado Média 70,77 32,58
DPR 0,02 0,13
TMC 1% MgSt 10 min (não peneirado) Média 75,09 69,19
DPR 0,02 0,03
TMC 1% MgSt 10 min (peneirado 180-720 um) Média 65,65 68,15
DPR 0,06 0,10
TMC 0,5% MgSt 10 min (não peneirado) Média 59,35 54,43
DPR 0,06 0,02
TMC 0,5% MgSt 10 min (peneirado 180-710 um) Média 81,17 66,90
DPR 0,04 0,03
[00133]. Os resultados mostraram que após essa aglomeração frouxa, a dose emitida para as micropartículas mecanicamente fundidas com um baixo conteúdo de MgSt poderia ser levemente aumentada e a FPF atingiu um nível muito ampliado.

Claims (15)

1. FORMULAÇÃO DE PÓ SECO para administração pulmonar caracterizada pelo fato de que compreende micropartículas consistindo em partículas de um antibióticos pertencentes à família dos aminoglicosídeos em uma quantidade compreendida entre 98% a 99,9% p/p e estearato de magnésio em uma quantidade compreendida entre 0.1% e 2% p/p, na qual o estearato de magnésio reveste toda a superfície das partículas do medicamento em pelo menos 50%, em que ao menos 90% da dita micropartícula tem um diâmetro de volume menor do que 10 micrômetros, em que as ditas micropartículas são obtidas por um processo de fusão mecânica.
2. FORMULAÇÃO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é tobramicina.
3. FORMULAÇÃO de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a quantidade de tobramicina está compreendida entre 99% e 99,5% e que o estearato de magnésio está compreendido entre 0,5% e 1.0% p/p.
4. FORMULAÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de que as micropartículas possuem uma quantidade de água residual menor do que 5% p/p.
5. FORMULAÇÃO de acordo com uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um veículo farmacologicamente inerte e fisiologicamente aceitável.
6. MICROPARTÍCULA caracterizada pelo fato de que compreende partículas de um antibióticos pertencentes à família dos aminoglicosídeos em uma quantidade compreendida entre 98% a 99,9% p/p e estearato de magnésio em uma quantidade compreendida entre 0.1% e 2% p/p, na qual o estearato de magnésio reveste toda a superfície das partículas do medicamento em pelo menos 50%, em que ao menos 90% da dita micropartícula tem um
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2/3 diâmetro de volume menor do que 10 micrômetros, em que as ditas micropartículas são obtidas por um processo de fusão mecânica.
7. MICROPARTÍCULA de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é tobramicina.
8. MICROPARTÍCULA de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a quantidade de tobramicina está compreendida entre 99% e 99,5% e que o estearato de magnésio está compreendido entre 0,5% e 1.0% p/p.
9. CÁPSULA PARA USO COM UM INALADOR DE PÓ SECO caracterizada por ser carregada com a formulação de pó seco conforme definida pela reivindicação 1.
10. MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UMA MICROPARTÍCULA conforme definida pela reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
i) adicionar as partículas de estearato de magnésio e tobramicina no recipiente impulsionador do aparelho de Fusão Mecânica.
ii) processar as partículas por um tempo de pelo menos 5 minutos; e iii) coletar as micropartículas resultantes.
11. MÉTODO de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é tobramicina.
12. MÉTODO de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que as partículas são processadas por um tempo de pelo menos 5 minutos.
13. USO DE UMA MICROPARTÍCULA conforme definida pelas reivindicações de 6 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção endobronquial bacteriana associada a uma doença pulmonar.
14. USO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo
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3/3 fato de que a doença ser selecionada de um grupo formado por fibrose cística, bronquiectasia não relacionadas à fibrose cística, doença obstrutiva pulmonar crônica causada por pneumonia e tuberculose.
15. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a doença é fibrose cística.
BR112012014405-7A 2009-12-14 2010-11-24 Formulação de pó seco, micropartícula, cápsula para uso com um inalador de pó seco, método para preparação de uma micropartícula e uso de uma micropartícula BR112012014405B1 (pt)

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EP09179010.5 2009-12-14
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