JP3530532B2

JP3530532B2 - 薬剤用放出制御吹入剤担体

Info

Publication number: JP3530532B2
Application number: JP53055096A
Authority: JP
Inventors: ベイチワル，アナンド，アール．; スタニフォース，ジョン，エヌ．
Original assignee: ペンウェストファーマシューティカルズカンパニー
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-04-04
Publication date: 2004-05-24
Anticipated expiration: 2016-04-04
Also published as: US6387394B1; WO1996031198A1; NO974404L; ATE314840T1; DE69635706T2; NO322442B1; EP0818991A1; NZ305800A; MX9707685A; JPH11501937A; IL117839A0; US7172766B2; US20020090345A1; CA2216828C; IL117839A; AU5391796A; KR100274689B1; HUP9802828A3; JP2004107360A; NO974404D0

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景放出制御製品の利点は医薬品分野で公知であり、この
ような利点として、例えば比較的長期間、薬剤の所望の
血中レベルを維持できること、および同じ効果を達成す
るのに必要な投与の回数を減らすことにより患者のコン
プライアンスを上昇させることが挙げられる。これらの
利点は広範囲の方法により達成されている。

胃腸管での吸収のために多くの放出制御送達系がすで
に開発されており、市販されている。同様に放出制御経
皮製剤が当該分野で公知である。薬剤送達のために他の
一般に利用される経路は、経口吸入療法である。

吸入剤とは、局所的または全身作用のための経鼻また
は経口呼吸経路により投与可能な、１つまたはそれ以上
の薬物の薬剤、水剤または懸濁剤である。吸入経路を介
して患者に薬剤を投与するために使用されるいくつかの
異なる送達装置がある。

噴霧器（nebulizer）は、十分に細かくサイズが均一
な小滴を生成して霧が細気管支に届く場合のみ、吸入水
剤または懸濁剤を投与するのに適している。噴霧された
水剤は、噴霧器から、またはプラスチックのフェイスマ
スク、テント、若しくは間欠的陽圧呼吸器から直接吸入
される。噴霧系の欠点は、「使用中」の投与量の変動と
薬物の安定性の問題である。

別の群の製品は吸入剤（inhalations）または吹入剤
（insufflatoons）として知られている。英国薬局方（B
ritish Pharmacopoeia）は、吸入を気道への液剤送達系
と定義し、吹入を気道への粉末剤送達系と定義してい
る。このような吸入装置の１つは、加圧投与量計量吸入
器（Pressurized metered dose inhaler）（PMDI）であ
る。このタイプの装置は、測定された量の薬物を気道に
送達することを目的とし、液化気体噴射剤中に懸濁剤ま
たは水剤を共溶剤（例えば、アルコール）や界面活性剤
（例えば、レシチン）などの物質とともに含有する。投
与量計量吸入器は、しばしば100〜200投与量の範囲の多
重投与量を含有する。送達される投与量は一般に25〜10
0μl/作動である。

粉末化薬剤は、外圧を必要とする機械的装置、または
より一般的には患者による深い吸気により投与される。
粉末化薬剤はしばしばカプセルに入れられて、これは適
切な装置に入れて、適切な圧力低下が生じたとき粉末が
外にでることができるように穴をあけられる。ある装置
では、患者が装置を口に入れて息を吸うことにより圧力
低下を発生させる。息を吸うとカプセルから薬剤が引き
出され、患者の気道に入る。この装置はまた、脱凝集
（de−agglomeration）を増強して大きい粉末粒子が気
道に入ることを防止することを目的とする乱流増加構造
を有してもよい。

当該分野では乾燥粉末吸入剤にますます関心が集まっ
ている。

例えば、国際特許出願WO94/04133号には、硫酸サルブ
タモールのような微小薬剤と帯電防止剤含有担体とを含
有する吸入用粉末組成物が記載されている。上記担体は
炭酸カルシウムまたは糖（特に、乳糖）である。担体の
量は95〜99.99重量％である。上記組成物は、肺に届く
薬剤の割合を最大にすることにより吐き気のような副作
用を抑えるので、肺に活性物質を送達するのに有用であ
ると言われている。

米国特許第4,590,206号には、噴霧乾燥したクロモグ
リク酸ナトリウムを微粉の凝集していない型で含有する
カプセル、カートリッジまたはエアゾル容器が記載され
ている。かなりの比率の各薬剤粒子は、肺への深い浸透
を可能にするが、カプセル充填を可能にするように自由
に動く形を有する。

国際特許出願WO93/25198号は、吸入のための超微粉末
に関する。この粉末は、薬剤とヒドロキシプロピルセル
ロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとを含んでなる。粉末中の80重量％を越える粒子は
直径が0.5〜10ミクロンであると言われる。粉末は気管
と気管支に届くことができ、良好な沈着（保存）性を有
し、連続的に薬剤を放出することができると言われる。

不均一分散多糖賦形剤系と放出制御経口固体投与剤型
は、すでに米国特許第4,994,276号、5,128,143号、およ
び5,135,757号（これらはすべて本明細書に参考として
組み込まれる）に記載されている。これらの系はタイマ
ークス・テクノロジース（TIMERx Technologies）（Pat
terson、ニューヨーク）およびエドワード・メンデル社
（Edward Mendell Co.,Inc.、ニューヨーク）（これは
本発明の譲受人である）から商品名タイマークス（TIMR
x）（登録商標）で市販されている。

薬剤のゆっとりとした連続的な放出を可能にし、生体
分解性であるか肺または鼻から排出され、活性成分は比
較的バイオベイラビリティが優れた新規の乾燥粉末吸入
製剤を提供することは、当該分野において有効であると
考えられる。

本発明の目的と要約本発明の目的は、ヒト患者に経口または鼻吸入器によ
り薬剤と組合せた所望の単位投与量の担体が投与される
時、再現性のあるインビボ作用を与える広範囲の薬剤の
ための、新規な経口または鼻吸入担体を提供することで
ある。

本発明のさらなる目的は、インビボで担体からの薬剤
の放出制御を与える、担体と薬剤との凝集複合物を含ん
でなる経口または鼻吸入若しくは吹入のための乾燥粉末
を提供することである。

本発明のさらなる目的は、インビボで投与された時、
酵素的に分解されるかまたは排出可能である、経口また
は鼻吸入のための放出制御製剤を提供することである。

本発明のさらなる目的は、呼吸器の鼻咽頭領域、気管
気管支領域、および鼻咽頭−気管支の組合せ領域での制
御された薬剤の放出を可能にする、経口吸入のための放
出制御製剤を提供することである。

本発明のさらなる目的は、生体接着性がありインビボ
で投与されると薬剤の放出制御を与える吸入療法のため
の乾燥粉末を提供することである。

本発明のさらなる目的は、気道の上気道での薬剤の放
出制御のための経口吸入製剤を提供することである。

上記および他の目的は本発明の利点により達成され、
本発明は一部は、薬剤学的に許容される担体と薬剤との
凝集複合物の放出制御粒子に関する。本発明の乾燥粉末
製剤を含んでなる凝集複合物粒子は非分離性である。平
均粒子サイズは、肺送達のためには約0.1〜約10ミクロ
ンである。鼻送達のためには、平均粒子サイズは約10〜
約355ミクロンであり、好ましくは10〜125ミクロンであ
る。

薬剤学的に許容される担体は例えば、キサンタンガ
ム、ローカストビーンガム、ガラクトース、他の糖、オ
リゴ糖および／または多糖、デンプン、デンプン断片、
デキストリン、ブリティッシュガムおよびこれらの複合
物を含んでなる。好ましくは薬剤学的に許容される担体
は天然物に由来する。

薬剤学的に許容される担体はさらに、単糖または二糖
から選択される不活性の糖希釈物を含有してもよい。

本発明はさらに、天然物起源の薬剤学的に許容される
多糖担体と薬剤との凝集複合物を含有するカプセル、カ
ートリッジまたはエアゾル容器に関し、ここで平均粒子
サイズは肺送達のためには約0.1〜約10ミクロンであ
る。鼻送達のためには平均粒子サイズは約１〜約355ミ
クロンであり、好ましくは約10〜約125ミクロンであ
る。

本発明はさらに、薬剤と天然物起源の多糖ガムとの混
合物を顆粒化し、得られる顆粒を乾燥し、次に得られる
薬剤とガムとの凝集複合物を粉砕して約２〜約10ミクロ
ンの直径を有する粒子を得ることを含んでなる、吸入ま
たは吹入治療法のための放出制御医薬製剤の製造方法に
関する。別の実施態様において、まず多糖ガムを粉砕し
て次に薬剤とともに顆粒化し、次に混合物を乾燥して顆
粒を得て、次に顆粒をスクリーニングして、直径約２〜
約10ミクロンの粒子サイズを有する乾燥粉末製品を得る
ことができる。

さらに別の実施態様において、薬剤学的に許容される
担体のすべての糖成分を適切な媒質に溶解または分散さ
せる。選択される媒質は糖成分を懸濁または溶解できる
とともに実際の成分を溶解することができる。この活性
成分を糖溶液または分散物に添加すると、そこで溶解ま
たは分散する。次に溶剤を例えば蒸発（これは噴霧乾燥
を含んでよい）させて多糖−活性成分複合物を得る。複
合物は次に必要であれば粉砕するかまたはスクリーニン
グし、所望の直径を有する粒子を得る。本発明はさら
に、前述の凝集複合物を調製し、これを適切な吸入器に
組み込み、そして凝集複合物の計量された単位投与量を
患者に投与して、上気道または鼻内に吸収される治療上
有効量の薬剤を提供することを含んでなる、経口または
鼻吸入治療法による患者の治療法に関する。本方法は好
ましくはさらに、平均粒子サイズが直径約0.1〜約10ミ
クロンになるように放出制御担体または放出制御担体の
顆粒を薬剤とともに粉砕することを含んでなる。本発明
の目的のために、吸入治療法は口−咽頭または鼻−咽頭
経路を介する薬剤の送達を含むものと理解される。

本発明のある好適な実施態様において、放出制御担体
（任意の薬剤学的に許容される不活性希釈剤とともに天
然物起源のガムを含んでなる）は、最終生成物の約99.9
重量％〜約10重量％、そしてより好ましくは約99重量％
〜約50重量％の量で含有される。薬剤とガムとの比率
は、例えば約0.5:100〜約1:1である。さらに好ましく
は、薬剤とガムとの比率は、約1:100〜約1:2である。放
出制御担体が天然物起源のガムと薬剤学的に許容される
不活性希釈剤の両方を含んでなる本発明の実施態様にお
いて、放出制御担体の総量は製剤の約10〜約90％であ
り、薬剤学的に許容される不活性希釈剤は製剤の約89〜
約９％であり、残りは投与される薬剤からなる。

本発明の目的において「複合物」という用語は、異な
る化学物質の２つ以上の粒子、同じ化学物質の２つ以上
の粒子、または２つ以上の化学物質の１つの粒子を包含
するものと理解される。「化学物質」という用語は、活
性成分または薬剤、担体および不活性希釈剤を含むと理
解される。

「放出制御」とは本発明の目的において、薬剤の治療
上有効な血中レベル（しかし毒性レベルよりは低い）を
長時間維持する（例えば、約１〜約24時間またはそれ以
上の間、インビボの薬剤の有効レベルが得られる投与剤
型を提供する）ように、制御された速度で製剤から治療
活性のある薬剤が放出されることを意味する。

本発明の目的において「環境液体」という用語は、例
えばインビトロ溶解試験に使用されるような水溶液、ま
たは肺器官もしくは鼻器官に存在する粘液を包含する。

詳細な説明一般に当該分野において、吸引された時粒子が肺胞に
届くように、乾燥粉末吸入または吹入製剤は直径が約２
ミクロンの大きさでなければならないと認識されてい
る。直径が10ミクロンより大きい粒子は、ヒトの喉およ
び上気道の裏側に集めるため、吸入された時肺の奥まで
届かないが、一方0.5ミクロン未満のものは再呼吸を受
けるか排出されてしまう傾向にある。従って本発明の粒
子のように生体接着性放出特性を示す粒子が製剤化され
ると、約0.1ミクロンの粒子は排出されない傾向にあ
り、吸入治療法に適していることは、本発明の驚くべき
発見である。

このようなサイズの小さな粒子は凝集する傾向にあ
り、さらに小さすぎて吸入により送達される多くの薬剤
の投与量を正確に計ることができず、吸入された時互い
に吸着して粒子群の見かけの大きさが増大するため、吸
入製剤に有用な２ミクロンの大きさの粒子を製造するた
めには、担体物質の使用が必要であると考えられる。経
口吸入器の使用中の気道内の薬剤と担体との分離は、一
般に大きさの異なる粒子の異なる物性（しばしばストー
クス数で特性づけられる）により起きる。

先行技術で使用されている乾燥粉末吸入器は充分な乱
流が発生しないため、投与薬剤を効率的に肺胞に提供で
きないことがわかっている。呼吸できる画分中の大きさ
が異なる薬剤粒子を単離させるのに充分な剪断条件を発
生させるために強い乱流が必要である。一般に従来の器
具では投与される薬剤の10〜15％しか肺の奥に送達しな
いと予想されるが、新しい器具ではこれを40〜50％また
はそれ以上に増加させることができる。さらに一部は肺
の奥に届く薬剤の送達の効率が低いため、また一部は先
行技術の乾燥粉末製剤自身のために、多くの乾燥粉末吸
入器は薬剤の投与量の変動が大きすぎて、多くのそのよ
うな薬剤にとって有用ではないと考えられる。

前述および他の問題を考慮すると、本発明の目標は気
道の上気道および気道の肺の奥で、制御され効率的な方
法で吸収される薬剤の投与を提供することである。これ
らの領域（当該分野では一般に気管−気管支領域と呼ば
れる）では、直径0.1〜10ミクロンの粒子がこれらの領
域に送達されることができるであろう。気道の上気道領
域中の毛細管の量は、肺の奥の領域と比較して有意に少
なく、従って気道のこの領域はこれまでは薬剤送達の標
的ではなかった。本発明においてはこの領域の比較的少
ない数の毛細管を有利に利用して、本発明の乾燥粉末製
剤の凝集複合物からの薬剤のゆっくりした放出制御を提
供されるため、肺の奥に到達する同等の製剤からの放出
制御と比較して、薬剤のより長期の放出制御と吸収とが
得られる。

本発明は一部は、非分離性担体と薬剤との凝集複合物
を含んでなる乾燥粉末吸入／吹入製剤に関する。本発明
の乾燥粉末吸入製剤の肺送達を目的とする本発明の態様
において、別々の多糖／薬剤粒子の少なくとも80％は約
0,1〜約10ミクロンの平均粒子サイズを有する。薬剤／
多糖微粒子が粗い糖粒子上で運搬される他の態様におい
て、複合物粒子は約45〜約355ミクロンの平均粒子サイ
ズを有し、好ましくは約63〜約125ミクロンの平均粒子
サイズを有する。本発明の別の態様において、凝集複合
物粒子の平均粒子サイズは約0.1〜125ミクロンの範囲で
ある。他の実施態様において、約125〜約355ミクロンの
範囲の平均粒子サイズを有する凝集複合物粒子が提供さ
れる。こうして、凝集複合物粒子は当該分野で公知の乾
燥粉末吸入器により吸入されると、主に気道の気管ー気
管支領域では２〜10ミクロンの粒子が、そして肺の奥で
は＜２ミクロンの粒子が集められ吸収される。凝集複合
物粒子を調製するために使用される担体は、粒子が環境
液体（例えば、インビトロ溶解装置中の溶解液体、移動
相もしくは水、またはインビボの気道内に存在する液
体、および特に気管ー気管支領域中の液体）に暴露され
た時、薬剤の放出制御を提供する。

本発明の製剤で使用される担体物質は、好ましくは天
然に存在するガムである。そのような天然に存在するガ
ムには典型的には、ヘテロ多糖およびホモ多糖がある。
もちろん担体はホモ多糖とヘテロ多糖の複合物をも含
む。

本発明で使用される「ヘテロ多糖」という用語は、２
つまたはそれ以上の糖サブユニットを含有する水溶性多
糖と定義され、このヘテロ多糖は分岐またはらせん構造
を有し、優れた保水性および優れた濃化性を有する。

特に好適なヘテロ多糖は、高分子量（約1,000kDa）ヘ
テロ多糖であるキサンタンガムである。他の好適なヘテ
ロ多糖には、キサンタンガムの誘導体、例えば、脱アシ
ル化キサンタンガム、カルボキシメチルエーテル、プロ
ピレングリコールエステルおよびポリエチレングリコー
ルエステルがある。

本発明で有用なホモ多糖には、マンノースとガラクト
ースのみからなる多糖であるガラクトマンナンガムがあ
る。好適なガラクトマンナンガムは、ヘテロ多糖と架橋
を形成することができるものである。無置換マンノース
領域の比率の高いガラクトマンナンは、環境液体に暴露
されたときにヘテロ多糖とよく相互作用することが見い
だされている。ガラクトースに対してマンノースの比率
の高いローカストビーンガムは、他のガラクトマンナン
（例えば、グアールおよびヒドロキシプロピルグアー
ル）に比べて特に好ましい。

食品および医薬品分野で当業者に公知の他の天然に存
在する多糖ガムもまた、本発明の放出制御担体として有
用である。そのような多糖には、アルギン酸誘導体、カ
ラゲニン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴ
ム、これらのゴムのポリエチレングリコールエステル、
キチン、キトサン、ムコ多糖、コンニャク、デンプン、
置換デンプン、デンプン断片、デキストリン、分子量が
約10,000ダルトンのブリティッシュガム、デキストラン
などがある。デンプンは未変性の型（すなわち、ジャガ
イモ、米、バナナなどのようなゲル化していないデンプ
ン、または半合成デンプン若しくはゲル化デンプン）で
もよい。

デンプンとデンプン断片は特に好適な多糖であり、キ
サンタンガムとローカストビーンガムの組合せは特に好
適なガムの組合せである。以前の特許において我々は、
固体経口投与側型へ取り込むためのヘテロ多糖／ホモ多
糖ガムの相乗効果的組合せについて記載し特許請求を行
なった。すなわち、ある実施態様において、ヘテロ多糖
ガム対ガラクトマンナンガムの比率が約3:1〜約1:3、好
ましくは約2:1〜1:2のとき、そして最も好ましくは約1:
1のとき、乾燥粉末吸入製剤の放出制御特性は最適であ
る。しかし、この実施態様において、本発明の放出制御
担体は約１重量％〜99重量％のヘテロ多糖ガムと約99重
量％〜約１重量％のホモ多糖ガムを含有することができ
る。

必要であれば、陽イオン性架橋剤が本発明の乾燥粉末
製剤に含有されてもよい。陽イオン性架橋剤は、例えば
１価または多価の金属陽イオンを含むことができる。好
適な塩は可溶性であるなら、種々のアルカリ金属および
／またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸
塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などを含む無
機塩である。適切な陽イオン性架橋剤の具体例として
は、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸
三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化
カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化マグネシウム、クエ
ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、お
よびフッ化ナトリウムがある。多価の金属陽イオンも利
用できる。しかし、好適な陽イオン性架橋剤は１価また
は２価である。特に好適な塩は塩化カリウムと塩化ナト
リウムである。陽イオン性架橋剤は、多糖成分の約0.1
〜50重量％、およびより好ましくは約１〜10重量％の量
で本発明の放出制御吸入製剤中に含まれる。

本発明のある製剤では、複合物賦形剤／薬剤粒子の放
出制御特性または薬剤の湿潤特性や溶解特性を改変する
のに充分な量で、薬剤学的に許容される界面活性剤を添
加することが好ましい。そのような実施態様において、
界面活性剤は放出制御担体の約0.01〜約10重量％、そし
て好ましくは放出制御担体の約0.1〜約３重量％であっ
てよい。本発明において使用される界面活性剤は一般に
薬剤学的に許容される陰イオン性界面活性剤、陽イオン
性界面活性剤、両性（両親媒性）界面活性剤、および非
イオン性界面活性剤である。適切な薬剤学的に許容され
る陰イオン性界面活性剤には、例えば１価のアルキルカ
ルボン酸塩、アシルラクチレート（acyl lactylate
s）、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−アシルサル
コシン塩、多価のアルキル炭酸塩、Ｎ−アシルグルタミ
ン酸塩、脂肪酸−ポリペプチド縮合物、硫酸エステルお
よびアルキル硫酸塩がある。

適切な薬剤学的に許容される非イオン性界面活性剤に
は、例えばポリオキシエチレン化合物、レシチン、エト
キシ化アルコール、エトキシ化エステル、エトキシ化ア
ミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシ化アル
コール、エトキシ化／プロポキシ化ブロック重合体、お
よびプロポキシ化エステル、アルカノールアミド、アミ
ン酸化物、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレン
グリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、
プロピレングリコールエステル、グリセリルエステル、
ポリグリセリル脂肪酸エステル、スパン（SPAN's）（例
えば、ソルビタンエステル）、ツイーン（TWEEN's）シ
ョ糖エステル、およびグルコース（ブドウ糖）エステル
がある。界面活性剤は粘膜を刺激しないように非くしゃ
み誘発性である。

他の適切な薬剤学的に許容される界面活性剤／共溶媒
（可溶化）物質には、アラビアゴム、塩化ベンズアルコ
ニウム、コレステロール、乳化蝋、ドキュセートナトリ
ウム、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコー
ル、レシチン、ポロキサマー、ポロキシエチレンヒマシ
油誘導体、ポロキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ポロキシエチレンステアリン酸塩、ラウリン硫酸ナ
トリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、および
トリエタノールアミンがある。

混合界面活性剤／湿潤剤系はまた本発明との組合せに
おいて有用である。そのような混合系の例には、例えば
ラウリル硫酸ナトリウム／ポリエチレングリコール（PE
G）6000およびラウリル硫酸ナトリウム/PEG6000/ステア
リン酸がある。

除放性賦形剤の不活性充填剤は、好ましくは薬剤学的
に許容される糖（単糖および／または二糖を含む）を含
む。適切な不活性薬剤充填剤の例には、ショ糖、ブドウ
糖、乳糖、ガラクトース、果糖、これらの混合物などの
糖、およびマンニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、ラクチトール、マルチトール、ガラクチトールなど
の糖アルコールがある。しかし、乳糖、ブドウ糖、ガラ
クトース、ショ糖、これらの混合物などの可溶性薬剤充
填剤の使用が好ましい。さらに前記の糖および糖アルコ
ールは、前述の物質の代わりにまたはこれに加えて、担
体としても使用できることを理解されたい。

本発明に従って製造される具体的な放出制御担体また
は賦形剤系の性質および特徴は、一部はポリマー溶解
度、ガラス転移温度などのホモ多糖およびヘテロ多糖成
分の各特徴に依存する。多糖充填剤（例えば、乳糖）を
任意に有するかまたは有さないヘテロ多糖およびホモ多
糖成分を含有するある実施態様において、溶解液体−賦
形剤相互作用を改変するのに、得られる乾燥粉末製剤の
性質および特徴はまた、一部は異なるホモ多糖とヘテロ
多糖の間、およびホモ多糖とヘテロ多糖（数個または多
く）および不活性糖成分の間の相乗作用に依存する。

例えば本発明のある面において本発明の製剤は呼吸器
官に、制御された時間薬剤の送達を可能にする。改変ツ
インステージインピンジャー（Twin Stage Impinger）
（TSI）を用いる実施例に示すように、製剤は制御され
た時間、装置のステージ１（これは肺の浅い領域に相当
する）に異なる量の薬剤を送達することができる。本発
明のある実施態様において、計量された投与量を送達し
た後最初の１時間にステージ１領域に放出される薬剤の
割合は、約0.5〜約90％までの範囲である。送達された
薬剤の薬物動態および薬剤動力学的性質に依存して放出
速度を制御することが有効であることは当業者には理解
されるであろう。所望の放出プロフィールを与える凝集
複合物中の多糖または多糖の混合物の選択は、不適当な
実験をすることなく当業者には公知であろう。

本発明のある実施態様において、本発明の製剤は呼吸
器官において薬剤の長期放出を提供する。例えば、薬剤
は、肺の浅い領域に送達した後に凝集複合物から放出さ
れる薬剤の量が送達後約２〜約４時間までは少なくとも
約50％に達しない放出プロフィールを提供するように製
造される。

乾燥粉末吹入／吸入製剤は、好ましくは湿潤造粒法に
より製造して所望の呼吸可能なサイズ範囲（鼻−咽頭沈
着物、表層肺または深部肺沈着、またはこれらの組合せ
に依存する）の薬剤と担体の複合物粒子を得る。ある実
施態様においては、このような組成物は１つまたはそれ
以上の湿潤造粒工程の使用により提供される。しかし、
本発明の乾燥粉末製剤は、許容される生成物を与える任
意の方法により製造される。

本発明の１つの面において、乾燥粉末吹入製剤は以下
のように製造される：薬物を適切な溶媒（例えば、水、アルコール、混合溶
媒など）に溶解し、所望のサイズ範囲の多糖または多糖
混合物に加える。経口吹入剤ではこれは10ミクロンの80
％未満である。鼻吹入剤では所望のサイズ範囲は約10〜
約355ミクロンである。必要であれば、多糖はふるいに
かけて必要なサイズを得ることができる。多糖のサイズ
を小さくする必要がある時は、適切な粉砕法、例えば、
液体エネルギー粉砕法（例えば、超微粉砕機、ジェット
ミルなど）、ハンマー粉砕法、振盪粉砕法、ボールミル
法などが使用される。ある場合にはガラス転移温度以下
で粉砕法を実施するか、または他の理由により低温粉砕
法（液体二酸化炭素、窒素、または他の適切な冷却補助
物質）を使用することがより好ましいこともある。

このような細かい多糖粒子に加えられる薬物溶液の濃
度（または容量）は、多糖表面内と表面への充分な薬剤
吸収（これはデンプンの場合は特に重要である）を引き
起こし、必要な放出制御特性を与えるのに充分な湿潤性
接触を与えるのに充分な量である。これは典型的には、
多糖の10〜50％w/wの水性濃度が必要であろう。絶対濃
度は、溶液と多糖表面との湿潤接触の時間および／また
は浸潤接触の間またはその前の温度などの他の方法因子
に依存する。後者のパラメータは、ある場合（例えば、
デンプン粘液またはローカストビーンガムゾルからゲル
への変換の開始）の溶解／ゲル変換を受けるために高温
を必要とする多糖の場合は特に重要である。接触時間
は、好ましくは高速ミキサー、プロセッサーまたは他の
造粒法では約１〜30分の範囲である。前記高温はデンプ
ンやローカストビーンガムの場合は80℃〜100℃である
が、これは好ましくは薬剤溶液との接触後の温度ではな
い。

次に接触した薬剤−多糖湿潤塊は、高速混合造粒機を
用いてまた噴霧造粒を行って液体接触をさせるかまたは
他の適切な方法で造粒して、混入可能なサイズ範囲（吹
入器からの送達のために）、通常45〜355ミクロン（そ
して非圧縮吹入には好ましくは63〜95ミクロン）の混合
粒子を得る。次に例えばトレイ乾燥機または流動床乾燥
機を約60℃で充分な時間運転することにより粉末または
顆粒物質を乾燥して、粉末／顆粒中で平衡水分含量を得
る。薬剤／生理活性物質の場合は凍結乾燥法を用いて物
理的／化学的崩壊を避ける。最後にある用途（吸入タイ
プまたは臨床応用）では、乾燥粉末／顆粒に対して最終
的なサイズ減少を行うことが好ましい。これは上記方法
またはふるい法の１つを用いて行うことができる。

本発明の別の面において、本発明の吹入製剤を製造す
るための別の方法が提供される。使用される液体の容量
を大幅に多く（例えば、多糖に対して水が50〜99％w/
w）する以外は前述の方法を行って、薬物溶液との接触
前または接触中のより完全な多糖成分のゲル化／可溶化
を行う。このような場合には、乾燥法は、前記した操作
で使用される方法の１つまたは噴霧乾燥、ドラム乾燥、
スピンフラッシュ乾燥、移動フィルム乾燥または他の適
切な方法であってよい。あるいは乾燥の前に水分除去工
程（例えば、半透膜を介する浸透圧作用を用いる）を導
入してもよい。必要であれば、次に前述の方法の１つを
用いて、最終の乾燥した薬物を充填したゲルマトリック
スを粉砕した所望のサイズ範囲を有する粉末を得ること
ができる。

本発明のさらに別の面は、本発明の製剤の第３の製造
方法を提供する。第１の方法を繰り返すが、薬物は粉砕
するかまたは噴霧乾燥して呼吸可能な範囲（肺での使用
の場合は0.1〜10ミクロンまたは鼻での使用の場合はよ
り大きい）にして、ほとんど固体／半固体状態（第１の
方法）または半固体／液体状態（第２の方法）中の多糖
系に懸濁液として供する。薬物懸濁液は、多糖粉末に噴
霧する（噴霧造粒法）か、高速ミキサー造粒機または他
の造粒手段に供する。

本発明の製剤の第４の製造方法は、適切な乾燥混合機
（例えば、ターブラ（Turbula）（登録商標）ミキサ
ー）を用いて、薬物微粒子（0.1〜10ミクロン）と多糖
微粒子（0.1〜10ミクロン）の単純な乾燥複合物を製造
する。

本発明の製剤の第５の製造方法は第４の方法に従う
が、水または他の適切な溶媒を加えて、混合された薬物
／多糖の成物を得る。必要であれば、前述のように乾燥
とサイズの減少のスクリーニングを行うことができる。

本発明の製剤のさらに別（第６）の製造方法では、糖
成分を薬物と多糖の複合物に加える。この方法では、薬
物とともにすべての糖成分を溶解し、これを上記の最初
の３つの方法に記載した方法で加える。あるいは第５の
方法で記載したように糖成分を溶媒系に溶液として加え
てもよい。糖成分は呼吸可能な画分（肺には0.1〜10ミ
クロン、鼻には10〜355ミクロン）まで粉砕し、前記５
つの方法のいずれかで製造した生成物と混合し乾燥す
る。あるいは糖成分を、乾燥粉末吹入器からの吸気時に
粉末混入および凝集防止を増強することができる担体と
して機能するのに適したサイズ範囲に分画してもよい。
この目的のためには、糖成分は45〜355ミクロンおよび
好ましくは63〜125ミクロンの範囲でなければならな
い。前記の５つの方法のいずれかで製造される複合放出
制御物質は、回転ドラム混合機（例えば、ターブラ（Tu
rbula）ミキサー）を用いて糖と共に５〜30分乾燥混合
される。

本発明の製剤の第７の製造方法は、さらに不活性成分
（例えば、界面活性剤、滑沢剤など）を加えることが好
ましい場合である。これは前記のいずれかの方法で適切
に添加することにより行われる。第１、２、3,および５
の方法では、添加は液体状態で行われる。第４と６の方
法では添加物は固体状態であり、単純な乾燥混合により
添加される。

本発明の乾燥粉末吸入／吹入製剤では多種類の薬剤が
利用できる。一般に本発明で使用される薬剤は、好まし
くは所望の治療作用を与えるように肺組織に局所的に作
用するかおよび／または呼吸器官で充分量が吸収され
る。このような薬剤には以下のものがある：（ａ）抗コリン作用薬、例えばアニソトロピン、アトロ
ピン、ベラドンナアルカロイド、ベンゾトロピン、ビペ
リデン、ジシクロミン、グルコピロレート、ヒオスシア
ミン、イプラトロピウム、イソプロパミド、メペンゾレ
ート、メスコポラミン、オキシフェンシクリミン、プロ
シクリジン、プロパンテリン、スコポラミン、トリジヘ
キセチル、トリヘキシフェニジルおよびシクロペントレ
ート；（ｂ）コルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、ベ
タメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチ
ルプレドニソロン、プレドニソロン、クロコルトロン、
フルメタゾン、フルオシノロン、フルオロメトロン、フ
ルランドレノリド、トリアムシノロン、ブデソニド、デ
ソキシメタゾン、ハルシノニド、アムシノニド、クロベ
タゾール、ジフロラゾンおよびフルオシノニド、フルチ
カゾン；（ｃ）交換神経興奮剤、例えばアルブテロール、硫酸ア
ルブテロール、塩酸ドブタミン、塩酸ドパミン、硫酸エ
フェドリン、エピネフリン、塩酸フェンフルラミン、イ
ソエタリン、イソプロテレノール、硫酸メフェンテルミ
ン、硫酸メタプロテレノール、重酒石酸メタラミノー
ル、塩酸メトキサミン、重酒石酸ノルエピネフリン、塩
酸フェニルエフリン、塩酸フェニルプロパノールアミ
ン、シュードエフェドリン、塩酸リトドリン、硫酸テル
ブタリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリプロリジンお
よびシュードエフェドリン、および塩酸キシロメタゾリ
ン；（ｄ）下垂体後葉ホルモン、例えば酢酸ナファレリンお
よびバソプレシン；（ｅ）抗高血糖薬、例えばアセトヘキサミド、クロルプ
ロパミド、グリピジド、グリブリド、インスリン製剤、
トラザミドおよびトリブタミド；（ｆ）充血除去剤、例えばシュードエフェドリン、塩酸
フェニルプロパノールアミン；（ｇ）気管支拡張剤、例えばアルブテロール、硫酸アル
ブテロール、硫酸アトロピン、メシル酸ビトルテロー
ル、ジフィリン、エピネフリン、塩酸エチルノルエピネ
フリン、臭化イプラトロピウム、イソエタリン、イソプ
ロテレノール、硫酸メタプロテレノール、オキシトリフ
ィリン、酢酸ピルブテロール、硫酸テルブタリンおよび
テオフィリン／アミノフィリン、サルメテロール（およ
び塩）；（ｈ）ベータ_２−アドレナリン作用剤、例えばアルブテ
ロール、メシル酸ビトルテロール、硫酸メタプロテレノ
ール、酢酸ピルブテロール、塩酸リトドリンおよび硫酸
テルブタリン；（ｉ）抗ヒスタミン剤、例えばアステミゾール、マレイ
ン酸アザタジン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、塩
酸ブクリジン、カルビノキサミン、シュードエフェドリ
ン、マレイン酸クロルフェニルアミン、フマル酸クレマ
スチン、シクリジン、塩酸シプロヘプタジン、マレイン
酸デキサクロロフェニルアミン、ジメンヒドリネート、
塩酸ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、塩酸メクリ
ジン、塩酸メトジラジン、塩酸プロメタジン、塩酸プロ
ピオマジン、テルフェナジン、酒石酸トリメプラジン、
トリペレンアミン、トリプロリジン、クロモン（例えば
クロモリンナトリウム）およびネドクロミル（および
塩）；（ｊ）サイトカイン、サイトカイン阻害剤（例えば、ロ
イコボリン）、ポリペプチド、ペプチド、ポリペプチ
ド、タンパク質、例えばヘパリン、酵素、遺伝子、遺伝
子断片、ホルモンおよびＮ−アセチルシステイン。

上記の薬物クラスおよび具体的な薬剤のリストは例示
のためであり、本発明を限定するものではない。

吹入吸入器一般に、本発明の放出制御粒子投与剤型での使用に適
した吹入吸入器は、その１つの端は口または鼻に挿入す
るように設計されている空気の流れのための通路を有す
るハウジング、薬剤と経口吸入に適した薬剤学的に許容
される多糖担体との凝集複合物の放出制御粒子（ここ
で、分離した粒子の平均サイズは経口−肺経路用には直
径約0.1〜約10ミクロンであり、鼻経路用には10〜355ミ
クロンである）を含有するチャンバー、患者が吸気する
間に単位投与量が通路に引かれ患者の鼻咽喉および／ま
たは肺器官に送達されるように単位投与量の粒子を通路
に放出するための作動手段（actuating means）からな
る。

本発明の製剤は、粉末または固体薬剤のための任意の
経口および／また鼻吹入器で使用できるように適合させ
てもよい。例えば、本発明の複合粉末は環状錠剤のよう
な固体投与剤型に打錠され、これは次に吹入器が作動し
た時（例えば、単位投与量の薬剤が吸気により投与され
た時）に吹入器から呼吸可能な画分中の分離した粉末粒
子を与える粉砕または他の手段を含有する適切な吹入器
に入れられる。

患者の呼吸器官または鼻咽喉に粉末薬剤の投与量を送
達するのに有用な多くの装置が先行技術に記載されてい
る。本発明の製剤を送達するのに有用なそのような装置
の例を以下に記載する。

そのような装置の１つは、PCT公報WO92/00771号（こ
れは参考のため本明細書に含まれる）に記載のベスパッ
ク（Bespak）装置であり、イノバータ・バイオメッド社
（Innovata Biomed Limited）から入手できる。ここに
記載された装置は、投与される粉末薬物を貯蔵するため
の貯蔵チャンバー、および粉末薬物の各投与量が入る計
量カップを有する計量メンバーを有する。装置の一端で
吸入通路を通って空気が吸引され、粉末薬物が充填され
た計量カップと接触させられる。計量カップは、空気流
に面し粉末がカップから放出されることを可能にするよ
うに上を向いて開いている。吸入されると、投与量は空
気流と混合され、マウスピースを通過して吸入され続け
る。

計量メンバー上の計量カップは外部円錐壁上に配置さ
れ、その結果例えば計量カップは上に向いて開いて配置
され吸入の間空気流に面して位置する。計量カップが貯
蔵チャンバーからの粉末薬物の投与量を受ける位置とカ
ップが空気流に暴露される位置の間で動くように、計量
メンバーは回転する。１つのカップが空気流に暴露され
ると、別のカップが貯蔵チャンバーと整列し粉末で充填
される。

計量カップから投与量が吹き飛ばされて、次に計量メ
ンバーの回転により、カップはワイピング要素（wiping
element）により拭かれてきれいにされ、分散されなか
った粉末を除去し、次に吸水性物質により乾燥される。

吸入粉末の送達のための別の装置は米国特許第2,587,
215号（Priestly）に記載されており、これは参考のた
め本明細書に含まれる。Priestlyは、粉末薬剤を含有す
る貯蔵チャンバー、混合チャンバー、および一定量の薬
剤を貯蔵チャンバーから混合チャンバーに移動させるた
めの手段を有する吸入器を記載している。投与量は混合
チャンバー内で空気と混合され、マウスピースを通過し
て吸入される。

粉末吸入薬剤の送達に適したさらに別の吸入器は、米
国特許第4,274,403号（Struve）（これは参考のため本
明細書に引用される）に記載されている。Struveは、あ
る量の薬剤を含有する貯蔵手段を含有する、粉末薬剤を
鼻から投与するための吸入器を記載している。貯蔵手段
は、粉末薬剤が通過する供給穴を有する。この装置はさ
らに、粉末薬剤をより多く鼻から供給できるように貯蔵
手段は機能的に結合している分配ヘッドを含む。Struve
吸入器の分配ヘッドは、ノズル、本体部分、分配シリン
ダーおよび通気手段を有する。ノズルは使用者の鼻道に
合うような形をしている。ノズルは、投与量を患者の鼻
腔に分配するための分配通路を有する。

本体部分はノズルに隣接し、横断している穴を有す
る。横断穴は、ノズル内の供給通路を、薬剤貯蔵手段に
つながっている供給穴に機能的に連結している。供給穴
と分配通路は、横断穴に入るところでたがいに交差して
打ち消しあう。

分配シリンダーは計量チャンバーを有する。計量チャ
ンバーは、供給穴または分配通路のいずれかと選択的に
並んでいる。分配シリンダーは、計量チャンバーが供給
穴と並んでいる第１の横向きの位置と、計量チャンバー
が分配通路と並んでいる第２の横向きの位置の間を動く
ように横断穴をスライドする。第１の位置で計量チャン
バーは、吸入器が操作された時粉末薬剤で充填される。
第２の位置で、粉末薬剤は使用者が吸入できるように分
配通路に導入される。

通気手段は、分配シリンダーの一部として形成され、
シリンダーの第２の位置で（すなわち、使用者が吸入す
ることができるように粉末が装置に供給された時）の
み、計量チャンバーに通気することができる。

別の吸入器は米国特許第4,524,769号（Wetterlin）に
記載されている（これは参考のため本明細書に引用され
る）。Wetterlinは、微粒子化した薬剤活性を有する物
質を患者に投与するための投与量吸入器を記載してい
る。この吸入器は、投与される微粒子化物質を運搬する
気体導管手段を有する。吸入器はさらに、複数のあらか
じめ選択された穿孔部分（各部分は乾燥した粉末型の50
mg未満の活性物質の再現性のある単位投与量を保持し供
給するようになっている）を有する膜を含有する。粉末
粒子は５ミクロン未満の粒径を有する。あらかじめ選択
された部分に保持された物質が分配されるように、あら
かじめ選択された部分の１つが気体導管手段内に位置す
るように、膜は気体導管手段に駆動可能に連結されてい
る。残りのあらかじめ選択された部分は、活性物質を受
けるように気体導管手段の外に位置することができる。
膜は、膜のあらかじめ選択された各部分により活性成分
の単位投与量が分配されるように、気体導管内に連続的
に位置することができる複数の位置を通過して動くこと
ができる。各活性物質が分配されるあらかじめ選択され
た部分は、それぞれ活性物質を受けるように外部位置に
動くことができる。

英国特許出願第2,041,763号（参考のため本明細書に
引用される）は、粉末貯蔵チャンバーと、一方の位置で
貯蔵チャンバーに開いており別の位置で混合チャンバー
に開いている投与穴を有する回転可能な計量メンバーを
有する吸入器を記載している。計量メンバーが回転する
と、粉末は貯蔵チャンバーから吸入されるべき混合チャ
ンバーに運送される。

EP0079478号（参考のため本明細書に引用される）
は、貯蔵チャンバー、吸入空気通路および中に空洞が形
成されている回転送達メンバーを有する吸入器を記載し
ている。送達メンバーは、空洞が貯蔵チャンバーから粉
末を受ける一方の位置から、重力の作用により空洞から
粉末が空気通路内に位置する捕集器内に落下する別の位
置に回転する。

米国特許第4,860,740号（Kirkら）（参考のため本明
細書に引用される）は、中にくぼみが形成されている回
転可能な計量メンバーを有する吸入器を記載している。
くぼみは粉末薬剤を含有する。計量メンバーが回転する
と、くぼみの１つが空気吸入通路に暴露され、空気流に
混入されて吸入される。

PCT公報WO92/09322号（参考のため本明細書に引用さ
れる）に記載されベーリンガーインゲルハイム（Boehri
nger Ingelheim）から入手できるイージーヘーラー（Ea
syhaler）（登録商標）は、本発明の製剤を送達するた
めの別の適切な装置の例である。この装置は、粉末化薬
剤物質の供給部と、「投与手段」（これは、シリンダー
の周りに配置された５つの均一なくぼみを有する回転可
能なシリンダーである）を有する。１つのくぼみが薬剤
の供給部と並び、ある量の薬剤が充填され、一方別のく
ぼみがマウスピースに連結した空気チャネルと並ぶよう
に、シリンダーは回転する。充填されたくぼみは次に、
吸入空気流の方向で別の位置に回転する。投与量は回転
可能な投与手段のくぼんだ部分によりあらかじめ設定さ
れており、吸入チャンバーを通って直接空気流によりフ
ラッシュされてきれいになる。

この装置を操作するために回転投与手段を回して、全
投与チャンバー（前回の使用によりすでに充填されてい
る）を回転させて、マウスピースにつながる空気チャネ
ルと並べる。使用者が息を吸うと空気が孔径とノズルを
介して引かれ投与チャンバーに入る。空気流が勢いよく
投与チャンバーに入り、薬剤は空気とともにマウスピー
スを介して吸入の方向に運ばれる。空気チャネルの軸
は、投与手段の軸に対して70度〜110度の角度で配置さ
れるが、好ましくは90度（直角）に配置される。

米国特許第5,176,132号（参考のため本明細書に引用
される）は、粉末型の薬剤の吸入による肺への投与のた
めの装置を開示している。この装置は、マウスピース、
このマウスピースとつながっている薬剤受け器、および
受け器から一定量の薬剤を分配するための計量手段を有
する。受け器は、ゆるい粉末型の時は１〜10ミクロンの
粒子サイズを有する活性成分を含有する粉末薬剤の圧縮
体を含有する。計量手段は圧縮体を削るための回転可能
ならせんの刃を有する。すなわち作動させた時、らせん
の刃は圧縮された粉末薬剤を削って、患者の呼吸器官内
に吸入され得る粒子にする。

国際特許出願PCT/EP93/01157号およびPCT/EP93/01158
号（GGUに譲渡されている）（参考のため本明細書に引
用される）は、それぞれ吸入器と環状錠剤に関する。GG
Uの装置は、マウスピース内に位置する薬剤受け器を含
む。この受け器は吸入管の最初であり、そこから薬剤が
吸入される。薬剤は圧縮された環状（輪）である。使用
する場合は、正面フライスが回転して薬剤の粒子が生成
する。吸入すると空気流がケースの空気流入口を通過
し、正面フライスの刃先の部分に達する。刃先の間に位
置するくぼみとともに、流入口とくぼみはマウスピース
につながる空気チャネルを形成し、ここから薬剤粒子が
吸入される。

各投与量は正面フライスの回転の量により決定され
る。ばねが吸入管を押し、こうして薬剤が正面フライス
に向かう。作動させるには、回転ボタンをまわしてバネ
に負荷をかける。引き金機構を押してバネを解放させ
て、正面フライスにつながった上部を回転させる。

PCT/EP93/01158号では、薬剤の供給は固体の錠剤型で
存在し、等方固体構造を有する。固体の強度、密度およ
び組成は均一である。錠剤は50〜500メガパスカル（MP
a）の圧力で低温均衡圧縮により調製される。

圧縮製剤本発明の乾燥粉末吹入製剤からなる凝集複合物粒子
は、適切な吸入器への挿入のために固体塊に圧縮させる
ことができる。製剤を圧縮する際、一般に許容されてい
る任意の薬剤滑沢剤（例えばHVOまたはPEG）の有効量
を、薬剤を加えるのと同時、または固定投与型に圧縮す
る前の任意の時に賦形剤の上記成分に加える。適切な滑
沢剤は固体投与型の約0.5〜約３重量％の量で加える。
特に好適な滑沢剤はステアリルフマル酸ナトリウム（N
F、商品名プルブ（Pruv）（登録商標）でエドワード・
メンデル社（Edward Mendell Co.,Inc.）から販売され
ている）である。

好適な実施態様の詳細な説明以下の実施例は本発明の種々の面を例示するものであ
る。これらは決して本発明を限定するものではない。

実施例１ 30.0522グラムの乾燥キサンタンガムと30.0284グラム
のローカストビーンガムをフードプロセッサー中で約15
秒間高速設定で混合する。フードプロセッサー中の混合
したガムに、200.05グラムのエタノール中に16.0165グ
ラムの硫酸アルブテロールを含有する7.5516グラムの溶
液を加え、高速設定で１分間混合して湿潤複合物を調製
する。

湿潤複合物を355ミクロンのふるいを通してスクリー
ニングして、次に60℃でほぼ平衡水分分量になるまで乾
燥する（約４％LOD）。次に乾燥した複合物を45、63、
および125ミクロンのふるいでスクリーニングする。45
ミクロンより大きい断片、45〜63ミクロン画分、および
63〜125ミクロン画分を乾燥剤カートリッジを有する瓶
に別々に充填し密封して、ガムの生物活性を保持し吸入
前のガムの膨潤を避ける。

実施例２実施例１に記載の方法を繰り返すが、以下の成分を使
用する： 30.0624グラムのキサンタンガム 30.0520グラムのローカストビーンガム 300.05グラムの水中に24.073グラムの硫酸アルブテロ
ールを含有する3.7585グラムの溶液得られる乾燥複合物は同じ方法でスクリーニングし、
得られる画分を、乾燥剤カートリッジを含有する密封し
た容器中に別々に充填する。

実施例３この実施例では、40.0024グラムの乳糖と、200.05グ
ラムのエタノール中に16.0165グラムの硫酸アルブテロ
ールを含有する5.0217グラムの溶液をフードプロセッサ
ーに添加して１分間混合する。得られる湿潤顆粒を355
ミクロンのふるいでスクリーニングする。スクリーニン
グした複合物を次に、60℃で乾燥して約４％LODとす
る。次に乾燥した複合物を45、63、および125ミクロン
のふるいでスクリーニングする。45ミクロンより小さい
画分、45〜63ミクロン画分、および63〜125ミクロン画
分を乾燥剤カートリッジを有する密封瓶に別々に充填す
る。

実施例４インビトロ薬剤送達試験この実施例では、実施例１〜３の生成物を試験して各
製剤の薬剤送達を測定した。実施例１〜３で調製した各
生成物の45〜63ミクロン粒子を含有する画分を、サイズ
３ゼラチンカプセル（20mg±2mg）に入れた。45〜63ミ
クロン画分を選択して、肺表層部への浸透を確保した。
英国薬局方、1993,第２巻（付録XVIIC、A194頁）（参考
のため本明細書に引用される）に記載のツインステージ
インピンジャー（Twin Stage Impinger）（TSI）装置Ａ
を用いて試験を行なった。TSIとモノグラフは、加圧吸
入器から放出された投与量の沈着の測定値を与える。モ
ノグラフでは、上部および下部衝撃チャンバーは肺の表
層および肺の深部領域に相当する。すなわち各チャンバ
ーからの活性成分の量を測定することにより、当業者は
総投与量の割合として測定される各領域に送達される薬
剤の量を測定することができる。

英国薬局方（前述）に記載の方法に従って、各生成物
（すなわち、実施例１、２、および３）について別々に
TSI解析を行なった。充填したカプセルを、流入口をTSI
に適合させるために特別に成形したマウスピースを含有
するミアト（MIAT）シクロヘーラー（cyclohaler）に１
個ずつ適合させる。カプセルにシクロヘーラー（cycloh
aler）で穴をあける。下表に記載の各時間で、TSIを60d
m³/分で10秒間活性化した。次に装置を分解し、TSIのス
テージ１と２の液体を分光蛍光法で分析して、送達され
た薬剤の量を定量した（励起波長:235nm;発光波長:303n
m;スキャン速度：速い；励起スリット幅:10nm;感度：
低；発光スリット幅:10nm;励起開始波長:200nm;発光開
始波長:250nm;発光最終波長:350nm;励起最終波長:300n
m）。

記載した時間でステージ１とステージ２の液体中に放
出された薬剤の量を測定するために、下表に記載した噴
射後の異なる時間にTSIの分解と分析を行なった。実施
例１〜３の製剤の各々について得られた結果を下表に示
す：結果前記データから、薬剤が多糖に会合している実施例１
と２の生成物では、両方のチャンバーに時間＝０で放出
される薬剤の量はゼロまたはゼロに近く、制御された方
法で試験した放出時間にわたって増加することがわか
る。薬剤が乳糖にのみ会合している実施例３の生成物の
場合は、放出に利用できる薬剤の総負荷量は、時間＝０
で放出され、この時間以後薬剤放出はない。従って、薬
剤濃度、薬剤：多糖比、および担体への薬剤負荷方法
は、本発明の吹入製剤からの薬剤放出を有意に制御する
かまたは影響を与える。

実施例５〜７これらの実施例では、種々の比（グラム重量）のサル
ブタモールとキサンタンガムを含有するように追加の吹
入複合物製剤を調製した。各例の比率を下表に示す。

各場合において、サルブタモールベースの適切な量
を、約30mlのエタノール95％に溶解した。キサンタンガ
ムの適切な量を量り、マギミックス（Magimix）フード
プロセッサーボールに入れた。ミキサーボールに５分か
けてサルブタモール溶液をゆっくり加えた。次に35mlの
蒸留水をボールにゆっくり加え、得られた顆粒をトレー
上に均一に広げ、真空下で60℃で一晩乾燥させた。次に
乾燥した顆粒をハンマーミル中で小さくし、355ミクロ
ンのメッシュスクリーンを通過させてから、グレンクレ
ストンゲンエア（Glen Creston Gen−air）微粉器中で
微粉にした。乾燥した複合物を次にサイズ３のゼラチン
カプセル（20mg±2mg）に入れた。

実施例８実施例４に記載の方法を変更してツインステージイン
ピンジャー（Twin Stage Impinger）（TSI）装置Ａの第
１ステージへの各製剤の薬剤送達を測定した。特にロト
ヘーラー（Rotohaler）（登録商標）（グラクソーウェ
ルカム（Glaxo−Wellcome）から入手できる）および／
またはミアト（Miat）吸入器から時間とともに放出され
る投与量の測定は、第１のチャンバーから回収されるサ
ルブタモールの量を総投与量の割合として測定すること
により行なった。

TSIの流入口に適合するように特別に成形したマウス
ピースを有する吸入器（ロトヘーラー（Rothhaler）ま
たはミアト（Miat））中に、各測定について５つのカプ
セルを１つずつ噴射させた。吸入器中でカプセルに穴を
あけ、下表に示す各時間にTSIを60dm³/分で10秒間活性
化した。ステージ１から噴射させた後直ちに4mlの溶液
を採取し、続いて下表に示した時間で採取した。各4ml
アリコートの水を置換して、ステージ２からステージ１
を分離する修飾TSIの格子の上に水のレベルを維持す
る。装置、口と首およびステージ２を別々のメスフラス
コに洗浄する（すなわち、装置を200mlフラスコに、口
と首を100mlフラスコに、ステージ１をキュベットに、
そしてステージ２を200mlのフラスコに）。新しい較正
プロットをシマズ（Shimadzu）蛍光検出器で得て、溶液
の強度を測定し、放出プロフィールを得た（励起波長:2
81nm;発光波長:303nm）。実施例５〜７の各製剤で得ら
れた結果を下表に示す：この例で、サルブタモール投与量の39.4％（356.2/90
3.6）はステージ１で回収されることが測定された。

この例で、サルブタモール投与量の33.4％（299.5/82
3.9）はステージ１で回収されることが測定された。

この例で、サルブタモール投与量の48.5％（268.2/55
2.5）はステージ１で回収されることが測定された。

この例で、サルブタモール投与量の37.4％（344.7/91
9.5）はステージ１で回収されることが測定された。

この例で、サルブタモール投与量の42.8％（379/884.
5）はステージ１で回収されることが測定された。また1
00％放出が600分（10時間）で得られることが測定され
た。

この例で、サルブタモール投与量の37.4％（299.5/89
5.5）はステージ１で回収されることが測定された。

実施例９〜11 これらの実施例において、下記の比率のキサンタンガ
ムとローカストビーンガムの混合物を含有するサルブタ
モール吹入複合物製剤を製造した。

各実施例でサルブタモール対キサンタンガム／ローカ
ストビーンガム担体混合物の比は1:100であった。

実施例９の製剤は以下のように製造した： 50グラムのローカストビーンガムを計量し、高剪断力
マギミックス（Magimix）ミキサー中で60mlの蒸留水と
一緒にした。得られた混合物を計量し、次に80℃に加熱
し、この温度で15分保持した。次にこの混合物を室温ま
で冷却し、再度計量して水分の喪失を測定した。次に50
グラムのキサンタンガムを添加し、高剪断力マギミック
ス（Magimix）ミキサーを用いてローカストビーンガム
混合物と混合した。次に30mlのエタノール95に完全に溶
解した１グラムのサルブタモールを、混合を続けながら
混合物を滴下して加えた。溶液を60℃で一晩乾燥させ、
次に複合物粒子に微粉化した。

実施例12と13の複合物を前記で使用したものと同様に
処理した。実施例12では33グラムのキサンタンガムと66
グラムのローカストビーンガムを使用した。実施例13で
は、66グラムのキサンタンガムと33グラムのローカスト
ビーンガムを使用した。各場合に、前記実施例のように
カプセルを調製し、実施例８で記載したものと同様にし
てTSIデータを調製した。結果を以下の表IVに示す。

この例で、サルブタモール投与量の47.5％（455.0/95
8.5）はステージ１で回収されることが測定された。

この例で、サルブタモール投与量の44.3％（382.7/86
3.6）はステージ１で回収されることが測定された。

この例で、サルブタモール投与量の46.7％（444.5/95
1.4）はステージ１で回収されることが測定された。

前述の実施例から、ロトヘーラー（ROTOHALER）とミ
アト（MIAT）装置を用いる複合物からの薬剤の放出の全
体的傾向は似ているが同一ではないことがわかる。２つ
の吸入器からの放出速度の間で差がみられる。例えば、
ミアト（MIAT）装置はTSI装置の口および首の部分に、
より多くの物質を沈着させるが、これはサルブタモール
と担体（すなわち、ステージ１で「ゲル」を調製するた
めに利用できるキサンタンガムおよび／またはローカス
トビーンガム）の量を低下させる効果がある。本出願人
は理論に拘泥されるつもりはないが、選択された吹入装
置は薬剤の分散速度にある程度の影響を与えると考えら
れる。この観察結果にもかかわらず、本発明の凝集複合
物製剤は、そこに含有されている薬剤の放出制御を提供
する。

実施例12 この実施例では、1:100 サルブタモール：キサンタ
ン−ローカストビーンガム混合物吹入製剤を調製した。
キサンタンガム対ローカストビーンガムの比率は1:1で
あった。しかし、キサンタンガムとローカストビーンガ
ムの混合物は以下のように調製した： 50グラムのローカストビーンガムと50グラムのキサン
タンガムを計量し、マギミックス（Magimix）ブレンダ
ー中に入れた。別に１グラムのサルブタモールを約30ml
のエタノール95に溶解した。溶液の混合を続けながらマ
ギミックス（Magimix）に加えた。次に60mlの蒸留水を
加えて顆粒を調製した。次に顆粒を60℃で一晩乾燥し、
次に微粉化した。

実施例13 この実施例では、実施例５〜７の方法に従って1:100
の比率でサルブタモールをローカストビーンガムと混合
し、吹入製剤を調製した。次に複合物をロトヘーラー
（ROTOHALER）を用いてTSI評価を行なった。結果を以下
に示す：この例で、サルブタモール投与量の61.7％（569.3/92
1.9）はステージ１で回収されることが測定された。

実施例14 この実施例では、1:100 サルブタモール：キサンタ
ン−ローカストビーンガム混合物吹入製剤を調製した。
キサンタンガムとローカストビーンガムの比率は1:1で
あった。キサンタンガムとローカストビーンガムの混合
は以下のように行なった。

50グラムのローカストビーンガムと50グラムのキサン
タンガムを計量し、マギミックス（Magimix）ブレンダ
ーに入れた。別に１グラムのサルブタモールを約30mlの
エタノール95に溶解した。混合を続けながら溶液をマギ
ミックス（Magimix）に加えた。次に60mlの蒸留水を加
えて顆粒を調製した。次に顆粒を60℃で一晩乾燥し、次
に微粉化した。

実施例15 比較として、実施例３の方法に従って1:100の比率で
サルブタモールと乳糖を含有する製剤を調製した。次に
対照複合物をロトヘーラー（ROTOHALER）を用いてTSI評
価を行なった。結果を以下に示す：表から、修飾TSIを用い吸入器をミアトからロトヘー
ラーに変化させたにもかかわらず、乳糖は所望の量の放
出制御を与えなかった。100％のサルブタモールが10分
で放出された。

上記実施例は本発明を限定するものではない。本発明
の多くの他の改変が可能であることは当業者には明らか
であると思われるが、それらも添付の請求の範囲の範囲
内にあると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者スタニフォース，ジョン，エヌ. イギリス国ビーエー２２エーティーバース，ブルームフィールドロード 170 ハイツリーズ (56)参考文献特開平２−111（ＪＰ，Ａ) 特開平８−198772（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／22445（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／25193（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/14,9/72,47/36

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】吹入による薬物送達のための吸入可能な粒
子ベースの医薬製剤であって、薬物と、キサンタンガム
およびローカストビーンガムを含む薬剤学的に許容され
る担体との凝集複合物からなる放出制御粒子を含んでな
り、前記粒子の平均粒径が直径0.1〜125ミクロンであ
る、前記製剤。
【請求項２】前記薬剤学的に許容される担体が、1:3〜
3:1の比率のキサンタンガムとローカストビーンガムと
を含んでなる、請求項１記載の製剤。
【請求項３】前記粒子の平均粒径が0.1〜10ミクロンで
ある、請求項１記載の製剤。
【請求項４】前記粒子の平均粒径が10〜125ミクロンで
ある、請求項１記載の製剤。
【請求項５】薬物とガムとの比率が0.5:100〜1:1であ
る、請求項１記載の製剤。
【請求項６】薬物とガムとの比率が1:100〜1:2である、
請求項５記載の製剤。
【請求項７】アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫
酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩
または乳酸塩を含む、0.1〜50重量％の陽イオン性架橋
剤をさらに含んでなる、請求項１記載の製剤。
【請求項８】前記陽イオン性架橋剤が１〜10重量％の
量、存在する、請求項７記載の製剤。
【請求項９】前記陽イオン性架橋剤が塩化カリウム及び
塩化ナトリウムよりなる群から選択される、請求項７記
載の製剤。
【請求項１０】前記薬剤学的に許容される担体が、単
糖、二糖およびこれらの混合物よりなる群から選択され
る不活性糖希釈剤をさらに含んでなる、請求項１記載の
製剤。
【請求項１１】前記不活性糖希釈剤が、デキストロー
ス、ショ糖、ガラクトース、乳糖およびこれらの混合物
よりなる群から選択される、請求項10記載の製剤。
【請求項１２】前記薬剤学的に許容される担体が、薬剤
学的に許容される界面活性剤をさらに含んでなる、請求
項１記載の製剤。
【請求項１３】前記界面活性剤が、薬剤学的に許容され
る陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性
（両親媒性）界面活性剤、非イオン性界面活性剤、およ
びこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項12
記載の製剤。
【請求項１４】請求項１に記載の吸入可能な粒子ベース
の医薬製剤の調製方法であって、薬物をキサンタンガム
およびローカストビーンガムと混合して薬物とガムとの
凝集複合物を形成し、次いで前記した薬物とガムとの凝
集複合物を粉砕して、0.1〜125ミクロンの直径を有する
粒子を得ることを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】前記キサンタンガムおよびローカストビ
ーンガムを薬物と混合するに先立ち、前記キサンタンガ
ムおよびローカストビーンガムを粉砕することをさらに
含む、請求項14記載の方法。
【請求項１６】吹入法によりＧ−CSFを除く薬物を送達
するための吸入可能な粒子ベースの医薬製剤であって、
薬物と、キサンタンガムおよびローカストビーンガムを
含む薬剤学的に許容される担体と、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化
物、クエン酸塩、酢酸塩または乳酸塩を含む陽イオン性
架橋剤0.1〜50重量％との凝集複合物からなる放出制御
粒子を含んでおり、前記粒子の平均粒径が直径0.1〜355
ミクロンである、前記製剤。
【請求項１７】前記陽イオン性架橋剤が塩化カリウム及
び塩化ナトリウムよりなる群から選択される、請求項16
記載の製剤。
【請求項１８】前記陽イオン性架橋剤が１〜10重量％の
量、存在する、請求項16記載の製剤。
【請求項１９】請求項１に記載の吸入可能な粒子ベース
の医薬製剤の調製方法であって、薬物とキサンタンガム
およびローカストビーンガムとの混合物を顆粒化し；薬
物とガムとの凝集複合物を形成し；そしてその後に前記
した薬物とガムとの凝集複合物を粉砕して、0.1〜125ミ
クロンの直径を有する粒子を得ることを含んでなる、前
記方法。