TW475903B - Controlled release insufflation carrier for medicaments - Google Patents

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TW475903B TW085104346A TW85104346A TW475903B TW 475903 B TW475903 B TW 475903B TW 085104346 A TW085104346 A TW 085104346A TW 85104346 A TW85104346 A TW 85104346A TW 475903 B TW475903 B TW 475903B
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Description

475903 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ί ) 發明背暑 控制釋放產物的優點在藥學的領域中是已知的且包括 維持藥物經一段較長時間於所需要的血中含量之能力和藉 由減少達到相同效果之施藥數而增加病人順應性。這些 優點已藉由廣泛多樣的方法達成。 許多控制釋放遞送系統已經發展為於胃腸道吸收並且 已商業化。同樣地，控制釋放經皮transdermal調配物在 該藝術為已知的。另外一普遍利用於藥物遞送的路徑是經 由口吸入治療。 吸入作用藥物或一種或更多的藥物之溶液或懸浮液可 藉由用於局部的或糸統效應之鼻或口的呼吸路徑投予。有 幾個可經由吸入路徑用來投予藥物到病人的不同的遞送裝 置。 噴霧器是適合於投予者吸入溶液或懸浮液，只有當如 果他們產生充份地精细和均勻大小的小滴致使霧沫到達該 等细支氣管時。經霧化之溶液可直接地從噴霧器或從塑膠 面具，塞條，或間歇正呼吸機器被吸入。霧化系統的缺點 包括”穿越-使用”劑量可變性和藥物穩定性問題。 另外一組的產品已知為吸入或吹入。英國的藥典定義 吸入為液態的藥物遞送系統，然而吹入為用於呼吸道的粉 末遞送系統。一該吸入裝置是加壓計量劑量吸入器（PMDI) 。這個類型的裝置欲意遞送藥物的計量劑量至呼吸道且包 括在液化氣體推進劑中的懸浮液或溶液，連同材料例如共 -3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -鱗|
'1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475903 經濟部中央榡準局員工消費合作社印褽 Α7 Β7 五、發明説明（二） 溶劑（例如，醇）和界面活性劑（例如卵磷脂）一起。計量的 劑量吸入器包含多重劑量，通常在一到二百份劑量之範圍 。被遞送的劑量通常在每次作用25到1G0微升（ill)的範圍 〇 粉末化藥物可藉由機械裝置投予，其需要外部一產生 壓力或，較常，藉由病人深吸入。該粉末化的藥物時常包 含在膠囊中，其係放置在適當的裝置中和當產生適當的壓 力差產生時，被剌破Μ對允許粉末退出至外面的環境中。 在某裝置中，壓力差係藉由病人放置裝置在他或她的嘴中 和吸入的而產生。吸入產生拉引藥物離開膠囊和進入病人 的呼吸道中之動作的情況。該裝置也可包含渦流增加结構 (其目的在增加去凝集），藉此防止比較大的粉末粒子進 入呼吸器道。 ’ 現逐漸增加注意於該技藝所給予之乾燥粉末吸入器。 例如，國際專利申請案W0 94/04133揭述一種用於吸 入之粉末組成物，該組成物包含例如舒喘靈硫酸塩的細微 的藥物和包含抗靜電劑的載體。載體為碳酸鈣或糖，尤其 是乳糖。載體的量為95-99.9 9重量百分比。該等組成物對 於遞送活性劑至肺同時提供藉由使其藥物到達肺的比例達 最大值而減少例如反胃的副作用被稱為是有用的。 美國專利第4, 590, 206號描述包含细分和未凝集形式 之噴霧乾燥色甘酸鈉的膠囊，藥筒或氣溶膠容器。實質比 例的個別藥物粒子具有允許深滲透至肺中且仍然是自由流 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210 X 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475903 A7 B7 五、發明説明（3 ) 動以使允許囊充填的形狀。 國際專利申請W0 9 3 / 2 5 1 9 8係有關用於吸入的超细粉 末。該粉末包含藥物和羥丙基纖維素及/或羥丙基甲基纖 維素。在粉末中大於80重量百分比之粒子被稱為具有0. δ-ίΟ 微 米的粒 子直徑 。該 粉末被 稱為能 夠到達 較低的 氣管和 支氣管且進一步被稱為具有好的沈積（儲存）性質，和進一 步被稱為能夠不斷地釋放藥物。 早先地，雜分散多醣賦形劑系統和控制釋放口服固體 劑形已被揭述於我們的美國專利第4,994, 276，5, 128, 143 ，和5, 135，7 5 7號，因此其全部併於本文供參考。這些系 統商業上可利用來自 TIMERx Technologies, Patterson， 的商品名稱 TIMERx 和 Edward Mende 11 Cο·，Inc·，N·Y . ，本發明的受讓人。 在該技藝中認為最大優點為提供能夠提供藥物的媛慢 、連續釋放同時亦為從肺或冓徑路生物可分解物或可驅逐 的新穎乾燥粉末吸入調配物，和其中該活性成分是相當地 生物可利用的。 發明標的和槪诚 本發明之一目係提供用於廣泛多樣的藥物之新穎口或 鼻的吸入載體，其當所需單位劑量之載體與藥物組合經由 口或鼻的吸入裝置被投予至人類病患時提供可再生的活體 內效果。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475903 _B7___ 五、發明説明（工） 本發明的另一個目的係提供一種用於口或鼻吸入或吹 入之乾燥粉末，其係包含載體和藥物黏合混合物，該黏合 混合物在活體内提供從載體控制釋放藥物。 本發明的另一個目的係提供一種用於口或鼻吸入之控 制釋放調配物，當投予至活體内時其為生物或酵素可降解 的或可驅逐的。 本發明的進一步目的係提供一種用於口吸入之控制釋 放調配物，其可控制藥物遞送於肺道的鼻咽，頸支氣管 (tracheo-bronchial)及組合鼻咽-支氣管區域。 本發明的進一步目的係提供一種用於吸入治療之乾燥 粉末，其是生物黏附和當投予在活體內時可提供藥物的控 制釋放。 本發明的進一步目的係提供用於呼吸道上氣道中之藥 物控制釋放的口吸入調配物。 該等上述目的和其他藉由本發明達成，其部份有關藥 物和藥學上可接受的載體一起之黏合混合物的控制釋放粒 子。含有本發明的調配物之黏合混合物粒子是非離析。用 於肺遞送，平均粒子大小為直徑約0 . 1至約1 0微米。用於 鼻内遞送，平均粒子大小為約10至約3 5 5微米和較佳10-125微米。 該藥學上可接受的載體可包括，例如，三仙膠，槐樹 豆膠，半乳糖，其他的醣類，寡糖及/或多醣，澱粉，澱 粉碎片，糊精，英國膠及其混合物。較佳，該藥學上可接 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 Α7 Β7 五、發明説明（s ) 受的載體是天然來源的。 該藥學上可接受的載體可進一步包含選自單醣或雙醣 的惰性稀釋劑。 本發明進一步係有關包含藥物與天然源之藥學上可接 受的多醣載體的黏合混合物一起之膠囊，藥筒或氣溶膠容 器，其中用於肺遞送平均粒子大小為直徑約〇 · 1至約10微 米。用於鼻內遞送，平均粒子大小為約1至約355微米， 和較佳約1 Q至約1 2 5微米。 本發明進一步係有關一種製備用於控制釋放吸入或吹 人治療的藥學調配物之方法，其係包含將藥物和天然源的 多_膠混合物製粒，把乾燥所得顆粒，和其後研磨所得藥 物和膠之黏合混合物Μ獲得具有直徑約2至約10微米之粒 子。在變化的具體實施例中，多醣膠首先被磨细然後與藥 物一起製粒，和然後將混合物乾燥以得到顆粒，然後將該 顆粒過篩Κ提供具有直徑大小約2至約10微米之粒子大小 的乾燥粉末產物。 在另外的具體實施例中，所有的藥學上可接受載體之 醣成分都被溶解或被分散在適當的介質中。該經選擇的介 質應該能夠懸浮或溶解醣成分Κ及溶解作用成分。活性劑 被加入醣溶液或分散液中且被溶解或分散在其中。然後除 去溶劑，例如，藉由蒸發，其可包括噴霧乾燥，以製備 (多）醣-活性劑混合物。然後該混合物被磨细或如果必需 一Ί - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475903 Α7 Β7 五、發明説明（έ ) 的話’過篩，K製備所需要直徑的粒子。本發明進一步有 關一種經由口或鼻的吸入治療法治療病人的方法，其係包 含製備上述的黏合混合物，將黏合混合物合併至適當的吸 入裝置内，和投予計量的單位劑量之黏合混合物至病人内 Μ提供治療有效劑量之用於上呼吸道或鼻内吸收的藥物。 該方法較佳進一步包含粉末化之控制釋放載體，或一控制 釋放載體和藥物一起之顆粒，使該平均粒子大小為直徑約 〇·1微米至約1G微米。為了本發明的目的，吸入治療將被 了解包括經由口 -咽或鼻-咽之藥物的遞送路徑。 在本發明某些較佳具體實施例中，控制釋放載體（包 括連同任何的藥學上可接受惰性的稀釋劑一起之天Ρ的膠 )之量係包含於最後產物之約99.9%至約10%，和較佳約 9 9%至約50%，Κ重量計。藥物對膠之比例可為，例如， 約0 · 5 : 1G0至約1 : 1。較佳，藥物對膠比例為約1 : 100至 約1: 2。在本發明之具體實施例（其中控制釋放載體包含 天然來源的膠和藥學上可接受惰性稀釋劑）中，控制釋放 載體之總量為約10至約90%和藥學上可接受惰性稀釋劑為 調配物之約89至約9%，其餘包含欲投予的藥物（等）。 為了本發明的目的，術語”混合物”將被了解係包含 多於一種不同的化學品的粒子，多於一個相同化學品的粒 子或多於一個化學品的單一粒子。術語”化學品”將被了 解係包括活性成分或藥物，載體和惰性的稀釋劑。 ”控制釋放”為了本發明的目的意為該治療活性藥物 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
475903 A7 B7 五、發明説明（0 ) Μ使藥物保持於治療有效的血中含量（但是低於毒性含量 )之控制速率釋放一段延長之時間，例如，提供劑量形式 ，其係提供藥物在活體內有效含量約1至約2 4小時或更多 之時間週期。 為了本發明的目的術語”周圍流體”意謂包含，例如 ，水溶液，例如使用於活體外分解測試，或發現於肺或鼻 的徑路之黏液。 譁細的榀沭 一般，在該技藝中已知乾燥燥粉末吸入或吹入調配物 必須由直徑約2微米大小的粒子組成，俾使當吸入時，該 等粒子到達肺的肺泡。當吸入的時候，直徑大於10微米的 粒子不能到達深肺因為他們被收集於人類咽喉的背部和上 氣道，然而小於5微米的粒子傾向是再-呼吸或呼出。本 發明之發現是令人驚訝的，因此，當粒子調配成顯現像本 發明所顯現之生物附著釋放特性時，於範圍約0.1微米之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •零| 、11
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 調傾數觀的小 入子多 表置大 吸粒大之裝同 於的許群入不 用寸允子吸於 。 使尺能粒口由 療係小不該在是 治其為而加。常 入 f 因小增} 通 吸子，太此合離 於粒質量藉黏分 用的物劑。此的 使小體的定彼體 合大載物測己載 適米 用藥量時和 且微利純劑入物 出 2 慮，確吸藥 呼 有考者 精當中 被具需再 之子道 於備必且送粒氣 向製， ，遞等於 傾了 } 合物該間 不為中黏藥丨期 子物於由小用 粒配向藉大使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 475903 A7 B7 五、發明説明（8 ) 之粒子的不同物理特性，常Μ斯托克斯數目表示特性。 頃發現利用於先前技藝中的該等乾燥粉末吸入裝置不 能有效地將藥物的劑量提供至肺泡，因為它們不能產生足 夠的渦流。需要一高渦流Μ創造足以將一種大小之不連續 的藥物粒子隔離成可吸入部份的剪力條件。通常，對於習 知裝置可預期的只有1 0 - 1 5 %的藥物淨載重量被運送至深 肺區域內，雖然於較新的裝置中可被增加至40-5 0%或更 多。再者，部份由於藥物遞送至深肺區域的低效率和部分 由於該先前技藝乾燥粉末調配物他們自己本身，許多乾烽 粉末吸入裝置被認為提供太多藥物的變化劑量而被認為不 能使用於許多藥物。 鑑於上述所提到之問題和其他，本發明的目標為提供 藥物的劑量，其係於呼吸道上氣道以及在呼吸道的深肺區 域中可Μ控制和的有效方式吸收的。在這些區域中，在該 技藝中通常指頸支氣管（tracheo-bronchial)區域，具有 0.1-10微米直徑的粒子將可遞送至這些區域。呼吸器道上 氣道區域裡/的毛细管的數量明顯少於肺之深肺區域，且因 此呼吸器道的這個區域不先為藥物遞送之目標。本發明中 ，於區域中的毛细管有利於從本發明的乾粉調配物之黏合 混合物提供藥物之鑀慢、控制釋放致得到較長的控制釋放 和藥物的吸收，與從相等調配物穿透深肺的受控制釋放比 較。 本發明部份係有關乾燥粉末吸入/吹入調配物，其係 -10- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝
'1T 五、發明説明（7 ) 包括和非離析載體一起之藥物的黏合混合物。在本發明的 觀點中，其中本發明的乾燥粉末吸入調配物是欲意用於肺 遞送’至少8 0 %的不連續的多醣/藥物粒子具有約〇 . 1至 約10微米之平均粒子大小。在其他的觀點中，其中藥物/ 多_精细的粒子攜載於粗糙醣粒子上，該等混合物粒子將 會具有約45至約355微米，和較佳約63至約125微米之平均 粒子大小。在本發明其他的觀點，黏合混合物粒子的平均 粒子大小於約0 · 1到12 5微米之範圍。在此情形中，該等黏 合混合物粒子，當經由在該技藝中已知的任何的乾粉吸入 裝置吸入的時候，將會主要地在呼吸道的頸支氣管區域收 集和吸收2-1G微米粒子和在深肺收集和吸收< 2微米粒子 。被利用於製備該等黏合複粒子的載體為當該等粒子暴露 於周圍流體中時提供藥物的控制釋放者，例如，在活體外 分解儀器中的分解液體，流動相或水，或存在於活體内， 在呼吸道，且別是在頸支氣管區域之流體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用在本發明的調配物中之載體材料較佳為天然產生 之膠。該天然產生之膠典型地包括異元多醣和同元多醣。 載體，當然，也能包括同元和異元多醣的混合物。 使用於本發明之術語”異元多醣”被定義為包含二種 或更多種類糖次單元之水溶性多醣，該異元多醣具有分枝 的或螺旋狀的組態，和具有優良的水-燈蕊材料性質及極 廣大的增稠性質。 特佳的異元多醣為三仙膠，其係為高分子量（約1，〇 〇 〇 -11- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） 475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/。） kDa)異元多醣。其他的較佳異元多醣包括三仙膠的衍生物 ，例如去醯化三仙膠，羧甲基乙醚，丙二醇酯和聚乙二醇 酯類。 該等使用於本發明之同元多醣包括半乳甘露聚糖膠， 其係為單獨由甘露糖和半乳糖所組成之多醣。較佳半乳甘 露聚糖膠為能夠與異元多醣交鐽者。當暴露在周圍流體時 ，頃發現具有較高比例之未經取代之甘露糖部分的半乳甘 露聚糖達成較多與異元多醣的交互作用。槐樹豆膠，其具 有較高比例的甘露糖對半乳糖，當與其他的半乳甘露聚糖 例如瓜爾膠和羥丙基瓜爾膠比較時為特佳者。 該等諳熟食品和藥學技藝之人士已知的其他天然發生 之多醣膠亦可使用作為本發明的控制釋放載體。該多醣類 包括海藻酸衍生物，鹿角菜苷，黃蕾膠，金合歡膠，梧桐 樹膠，該等膠之聚乙二醇酯，幾丁質，去乙醯殻多醣，黏 多醣，konjac，澱粉，經取代澱粉，澱粉碎片，糊精，具 有約10，0()()個道爾頓分子量之英國膠，聚葡萄糖和相似物 。該等澱粉可為天然形式，亦即未膠化澱粉例如馬鈐薯， 玉黍蜀，米，香蕉等，或膠化澱粉或半合成澱粉。 澱粉和澱粉碎片為特佳多醣類且三仙膠和和槐樹豆膠 的組合是特佳的膠組合。在我們先前的專利中，我們揭述 且申請合併至固體口服劑型中的異元多釀/同元多醣樹脂 的協同組合。因此，在某些具體實施例中，當異元多醣膠 對半乳甘露聚糖膠的比例為約3 : 1至約1 : 3，較佳約2 : 1 >12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（Η ) 至約1 : 2和最佳為約1 : 1時，乾燥粉末吸入調配物的控制 釋放性質為最適的。然而，在這個具體實施例中，本發明 的控制釋放載體可包含約1重量％至約99重量％異元多醣 膠和約99重量％至約1重量％同元多醣膠。 如果需要的話，陽離子交聯劑可包含在本發明的乾燥 粉末調配物中。陽離子交聯劑可包括，例如，單價的或多 價的金屬陽離子。較佳塩類為該該無機塩，包括各種不同 的鹼金屬及鹼土金屬硫酸塩，氯化物，硼酸塩，溴化物， 檸檬酸塩，乙酸塩，乳酸塩等，但該等塩是可溶解的。適 當的陽離子交鐽劑之特定實施例包括氯化鈣，氯化鈉，氯 化鉀，硫酸鉀，鈉碳酸塩，氯化鋰，磷酸三鉀，硼酸納， 溴化鉀，氟化鉀，碳酸氫鈉，氯化鎂，檸檬酸鈉，納乙酸 塩，乳酸鈣，和氟化鈉。也可利用多價金屬陽雛子。然而 ，較佳的陽離子交鐽劑為單價的或二價的。特佳塩為氯化 鉀和氯化鈉。包含在本發明的控制釋放吸入調配物中之陽 離子交聯劑的量為多醣成分之約〇 · 1至約5 0重量％，和較 佳約1 %至約10重量％。 在發明的某些調配物中，其可能期望加入足夠量之藥 學地可接受的界面活性劑以修正釋放控制混合物賦形劑/ 藥物粒子的特性或藥物的濕化和溶解度特性。在該具體實 施例中，界面活性劑包含約G. 01至約1D百分比的控制釋放 載體，Μ重量計，和較佳約0.1至約2百分比的控制釋放 載體，Κ重量計。可使用於本發明中的界面活性劑通常包 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、11 475903 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 五、發明説明（α) 括藥學上可接受的陰離子界面活性劑，陽離子界面活性劑 ，兩性（兩親媒性/雙親和性）界面活性劑，和非離子界面 活性劑。適當的藥學地可接受的陰離子界面活性劑包括， 例如，單價的烷基羧酸塩，醯基乳酸塩，烷基醚羧酸塩， Ν-醯基肌胺酸塩，多價的碳酸烷基塩，Ν-醯基谷胺酸塩* 脂肪酸-多濃縮物，硫磺酸塩，和烷基硫酸塩。 適當之藥學上可接受的非離子界面活性劑如，例如， 聚氧乙撐化合物，卵磷脂，乙氧化醇，乙氧化酯，乙氧化 醯胺，聚氧丙烯化合物，丙氧基化醇，乙氧化/丙氧基化 嵌段共聚物，和丙氧基化酯，烷醇醯胺，胺化氧，之多元 醇脂肪酸酯，乙二醇酯，二甘醇酯，丙二醇酯，甘油基酯 ，聚甘油脂肪酸酯，SPAN ’ S (例如，山梨糖醇酯），TWEEN ’ s 蔗糖酯，和葡萄糖（糊精）酯。界面活性劑應是非催打噴嚏 的以使不刺激黏膜。 其他適當的藥學上可接受的界面活性劑/共溶劑（溶 解化）劑包括金合歡膠，氯苄烷胺，膽固醇，乳化蠟，docusate 鈉 ，甘油 基單硬 脂酸酯 ，羊 毛脂醇 ，卵 磷脂， po-loxainer， 聚氧乙撐蓖麻油衍生物，聚氧乙撐山梨糖醇脂 肪酸酯，聚氧乙撐硬脂酸塩，月桂基硫酸鈉，山梨糖醇酯 ，硬脂酸，和三乙醇胺。 混合的界面活性劑/濕潤劑系統亦與本發明一起使用 。該混合系統的實施例包括，例如，月桂基硫酸納/聚乙 二醇（PEG) 6000和月桂基硫酸鈉/ PEG 6000 /硬脂酸。 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 、va
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 經濟部中央標準局—工消費合作社印褽 Α7 Β7 五、發明説明（丨3 ) 緩釋賦形劑之惰性填充劑較佳包含藥學上可接受的醣 ，包括單醣及雙醣。適合之惰性藥學上的填充劑之實施例 包括糖例如蔗糖，糊精，乳糖，半乳糖，果糖和相似物Μ 及糖醇例如甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，乳醣醇，麥芽糖 醇，甜菜甘和相似物。然而，一般較佳使用可溶性藥學上 填充劑例如乳糖，糊精，半乳糖，蔗糖，或混合物。除此 之外，其將被了解上述之糖和糖醇亦可作為載體使用，Κ 及代替或加到該等上述之物質中。 根據本發明製備的特殊的控制釋放載體或賦形劑糸統 的性質和特性是部份決定於同元和異元多醣成份個別的特 性上之異，Μ聚合物溶解度，及玻璃轉化溫度等之方式。 在包括異元或同元多醣成份二者及有或沒有視需選擇之多 醣填充劑（例如，乳糖）的某些具體實施例中，所得乾燥粉 末調配物的性質和特性亦將部份決定於在修正分解方面流 體_賦形劑交互作用中同元和異元多醣之間的差異及同元 和異元多釀（各自地或一起）與惰性醣成份（等）之間的差異 二者0 乾燥粉末吹入/吸入調配物較佳經由濕式製粒法製備 Κ獲得藥物和載體於所需要之可吸入大小範圍（視是否設 計作為鼻-咽沈積，淺肺或深肺沈積，或其一些組合而定 )的混合物粒子。在某具體實施例中，該混合物經由一個 或Μ上之濕式製粒步驟的使用而提供。然而，本發明的乾 燥粉末可根據任何技術製備Κ產生可接受的產物。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 475903 Α7 Β7 五、發明説明（w) 在發明的一個觀點，該等乾燥粉末吹入調配物係依下 列各項製備： 將藥物溶解在適當的溶劑（例如，水，醇，混合的溶 劑等）中及加至於所需要大小範圍的多醣或多醣混合物中 。對於口吹入法，其將8 0 %小於1 0微米，·對於鼻吹入法， 所需要的大小範圍將會是約10至約355微米。若需要，多 醣可過篩以獲得需要的大小。在該多釀需要減少大小之情 形，可使用適當的研磨方法，例如流體的精磨（例如，具 極细研磨機或噴射研磨機）；鎚打研磨機，震動研磨機， 球磨機等。在某些情況，在玻璃轉化溫度Μ下實行研磨步 驟將會比較有益或為其他的理由，以使用低溫研磨（使用 液態的C02 ，，或其他適當冷卻助劑）。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 加入該细多醣粒子中之藥物溶液的濃度（或體積）為足 Κ提供充份濕化接觸Κ產生足夠藥物吸收在多醣表面中和 吸收在該表面上之量（這對澱粉尤其重要）Κ使產生所需控 制釋放特性。此會典型地需要10-50 %重量/重量多醣的 水性濃度。絕對濃度視其他方法因素而定（包括溶液和多 醣表面接觸之濕化接觸的時間及/或濕化接觸期間或之前 的溫度）。此後者的參數在某些環境中（例如，開始於澱 粉黏液或槐樹豆膠溶膠到膠化變性）需要提高溫Κ進行溶 解/膠化變性的多釀的情況是特別地重要。該接觸時間在 高速度混合器，加工器或其他的製粒裝置中較佳為約1到 30分鐘的範圍。該高溫用於澱粉和槐樹豆膠將為80°至 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 475903 A7 B7 五、發明説明（G ) 100 °c，雖然這是較不佳的溫度接者與藥物溶液接觸。 經接觸的藥物一多醣濕塊然後可使用高速度混合物製 粒器或噴霧製粒K平常的方式製粒以提供液體接觸或其他 適當的方法通常Μ提供可進入的大小範圍（用於從吸入器 遞送）之混合物粒子，通常為4 5 - 3 5 5微米（及用於非壓縮吹 入較佳為63-9 5微米）。然後乾燥粉末或粒狀物，例如，使 用盤式乾燥機或液化床乾燥機操作於約6 Q °C經足夠時間以 在粉末/顆粒中產生平衡含水量條條件。在一些藥物/ 生物活性的情況使用冷凍乾燥方法致使遊免物理/化學降 解。最後，對於一些發表（吸入器類型或臨床用途），對粉 末/顆粒乾燥應用最後進一步的減小尺寸是令人想要的。 此可使用上述方法之一或藉由過篩進行。 在本發明另一觀點中，提供一種用於製備本發明吹入 調配物之第二個方法。依照上述的方法除了使用之液體體 積較多（例如，50-99 %重量/重量之水對多醣）K外以使 在與藥物溶液接觸期間K前或接解時提供更完全的醣成分 之膠化/溶解化作用。在該情況中，乾燥方法可藉為描述 於上述之步驟中之一的方法或藉由噴霧乾燥或鼓式乾燥或 旋轉驟乾，移動薄膜乾燥或其他適當的方法。或者，脫水 步驟可在乾燥之前引入，例如，使用横過半滲透膜之滲透 效應。如果需要的話，然後最後經乾燥的藥物-裝載凝膠 基質使用上述方法之一可被研磨以提供所需要的大小範圍 的粉。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（4) 仍為本發明進一步的觀點提供第三個用於製備本發明 的調配物的方法。重複第一個方法除了藥物是磨细或噴霧 乾燥至可吸入範圍（用於肺為0.1到10微米，或用於輿為較 高）和Μ懸浮液應用到於在大量固體/半一固體（第1個方 法）或半一固體/液態（第二方法）之多醣系統以外。藥物 懸浮液可被噴霧至多醣粉末（噴霧顆粒）上或者加至高速混 合器製粒器或其他的製粒裝置中。 用於製備本發明調配物的第四個方法包括使用適當的 乾摻合器（例如，Turbula ΤΜ混合器）製備一種细藥物粒子 (0· 1-10微米）和细多醣粒子（0. 1-10微米）的簡單乾燥摻合 物。 用於製備本發明調配物的第五個方法包括依照第四個 方法但是加入水或其他適當的溶劑（等）K提供經摻合的藥 物/多醣之混合物。如果需要的話，乾燥和過篩大小減少 ，可如上所述進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仍然是用於製備本發明調配物的另一個（第六個）方法 包括合併醣成分與藥物和多醣摻合物。這個方法包括溶解 所有的醣成分和藥物及於前三個方法所描述之任何一個方 法將其加入。或者，醣成分可K如第五個方法所描述的溶 劑糸統裡的溶液加入。醣成分也可被磨細成可吸入部份（ 用於肺的為0.1-10微米，用於鼻的為1G-35 5微米）和與五 個前述的之任何一個方法所製備的產物乾燥混合。或者， 醣成分可分成適合作為能夠在從乾燥粉末吸入器吸入期間 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（β) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 提高粉末霧沫和去黏聚作用的載體之大小範圍。對於這個 目的，醣成分應該於4 5 - 3 5 5微米和較佳63-12 5微米之大小 範圍。於前逑五個之任何一個方法所製備的混合控制釋放 材料係使用翻轉摻合器（例如，管狀混合器）與醣乾燥摻合 5-30分鐘。 訂 製備本發明之調配物的第七個方法包括可能期望進一 步加入惰性成分的情形，例如界面活性劑，潤滑劑，及其 他。這可適當加入至任何一個前述之方法中而進行。在第 一，第二，第三和第五個方法，該加成進行於液態。在第 四和第六個方法中，添加物係為固體且藉由簡單的乾燥摻 合而加入。
廣泛多樣的藥物可被利用於本發明的乾燥粉末吸入/ 吹入調配物中。通常，可連同本發明一起使用的藥物較佳 區域作用於肺的組纖上及/或可從呼吸道吸收足夠量以提 供所需要的治療效果。該藥物包括下列各項： 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 (a) 抗膽鹼能劑例如anisotropine，阿托品，顛茄生 物鹼，苄托品，安克痙，雙環胺，賈長寧，曼陀羅鹼，異 丙托，異丙醯胺，甲呢左酯，東茛菪鹼，氧環亞胺，普環 啶，丙胺太林，莨菪鹼，三乙己苯胺，苯海索丙醇和環戊 醇胺酯； (b) 皮質類固醇例如二丙酸氯地米松，倍他米松，地 塞米松，氫基可體松，甲基脫氫皮質類固醇，去氫皮質脂 醇*氯氟吐龍，氟地塞米松，虜輕鬆，氟甲龍，丙酮縮氟 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（β ) 氫羥龍，氟羥脫氫皮質脂醇，budesonide»去氧米松，氯 氟松，醋酸環戊酮縮去炎松，氯氟美松，二氟松和虜輕鬆 醋酸酷，fluticasone; (c) 擬交感神經例如舒喘寧*舒喘寧硫酸酯，多巴酚 丁胺塩酸塩，多巴胺塩酸塩*麻黃素硫酸塩，腎上腺素， 氟苯丙胺塩酸塩，新異丙腎上腺素，異丙腎下腺素，甲苯 叔丁胺硫酸塩，間異丙腎上腺素硫酸酯，間羥胺酒石酸塩 酸塩，甲氧胺塩酸塩，正腎上腺素酒石酸塩酸塩，苯腎上 腺素塩酸塩，苯丙醇胺塩酸塩，假麻黃鹼，羥苄羥麻黃碱 塩酸塩，間羥叔丁腎上腺素硫酸酯，四氫萘唑啉塩酸塩， 反式2-[3-對甲苯丙烯基]吡啶和假麻黃鹼，和丁苄唑啉塩 酸塩； (d) 垂體後葉激素例如nafarelin乙酸塩和後葉加壓 素； (e) 抗高血糖劑劑例如乙醯苯磺醯環乙脲，氯磺丙脲 ，吡磺環己脲，glyburide ，胰島素製劑，甲磺氮蓽脲和 甲磺丁醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (f) 解除充血劑例如假麻黃鹼，苯丙醇胺塩酸塩； (g) 支氣管擴張劑例如舒喘寧，舒喘寧硫酸塩，阿托 品硫酸塩，bitoterol甲磺酸塩，二羥丙基茶鹼，腎上腺 素，乙基去甲腎上腺素塩酸塩，異丙托溴化物，新異丙腎 上腺素，異丙腎下腺素，間異丙腎上腺素硫酸塩，膽茶鹼 ’吡丁醇乙酸塩，間羥叔丁腎上腺素硫酸塩和茶鹼/胺茶 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 475903 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π ) 驗 salmeterol (和塩類）； (h) /32 -腎上腺能激動劑例如舒喘寧，雙甲苯苄醇 ，甲磺酸塩，間異丙腎上腺素硫酸塩，吡丁醇乙酸塩，羥 苄羥麻黃碱塩酸塩和間羥叔丁腎上腺素硫酸塩； (i) 抗組安劑例如 astemizole，azatadine 順-丁嫌 二酸塩，溴苯吡胺順一丁烯二酸塩，氯苯丁嗪塩酸塩，毗 氯苄氧胺，假麻黃鹼，氯苯吡胺順一 丁烯二酸脂，clema -stine反丁烯二酸塩，新止吐嗪，二苯環庚啶塩酸塩，右 旋氯苯吡胺順一丁烯二酸塩，乘暈寧，苯海拉明塩酸塩， 羥嗪，敏克寧塩酸塩，甲吡咯嗪塩酸塩，異丙嗪塩酸塩， 丙醯異丙嗪塩酸塩，terfenadine ，三甲氧苄嗪酒石酸塩 ，吡甲胺，反式2-[3 -對甲苯丙婦基]吡1®，cromones例如 色甘酸納，和nedocroroil(和塩）。 (j )組織介素，組織介素抑制劑（例如，氫葉酸），多 肽，肽，多肽，蛋白質，例如，肝素，酶，基因，基因碎 片，激素，和正-乙醯半胱胺酸。 藥物上列藥物類別和特定藥劑僅為作為例子是並不意 謂是唯一的。 吹人法趿人奘詈 一般，適合使用於與本發明的控制釋放微粒子劑量形 式有翮之吹入法吸入裝置包含一具有空氣流的通路之包裝 ，其中通路的一端被設計為嘴或鼻内的插入，一種包含控 -2 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •靖|
、1T
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475903 A7 B7 五、發明説明（>。） 制釋放藥物和適合於口吸入之藥學上可接受的多醣載體之 黏合混合物的粒子的腔室，其中平均不連縝的粒子大小用 於肺路徑為直徑約〇 . 1至約10微米或用於鼻路徑為1G微米 至355微米，操作用於釋放粒子進入該通路中的單位劑量 之裝置，以致於在吸入病人期間單位劑量被拉引過該通路 並且被遞送到病人的鼻-咽及/或肺道。 本發明的調配物對於有關用於粉末或固體的藥物之任 何口及/或#的吹人裝置是適合的。例如，本發明的混合 物粉可壓縮成固體劑量型式例如其然後放置進入適當吹入 裝置中的環錠劑，該裝置包括用於當裝置動作時（例如， 當藥物的單位劑量是經吸入投予時）從吹入裝置提供可吸 入部份之不連績的粉末粒子的溝通或其他裝置。 許多揭述於先前技藝的裝置對於遞送劑量之粉末化藥 物至病人的呼吸道或鼻一咽是有效的。該使用於遞送本發 明的調配物之裝置的實施例描述於下。 該裝置之一已知如描述於PCT申請案W0 92/ 0 0 77 1之 Bespak裝置，其併於本文以供參考，和可得自Innovata Biomed Limited。描述於其中的裝置包括用以儲存欲投予 之粉末化之藥物的儲存室和具有計量杯之計量部件，該計 量杯中放置粉末化之藥物的個別劑量。空氣經過吸入通道 在裝置的一端被吸入且直接與其中已經裝滿粉末化藥物的 計量杯杯子接觸。計量杯定向面對氣流向上開著和使粉末 能夠從杯子釋放。在吸入時，劑量和空氣流混合且繼績經 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^•1
'1T 475903 A7 B7 五、發明説明（>1 ) 過欲吸入的接口。 計量部件上的器計量杯子排列在外部的截頭一圓錐牆 上所Μ每個計量杯在吸入期間可放置成向上開著和面對空 氣流。計量部件旋轉所Μ該等計量杯於該杯子從儲存室接 受一份劑量的位置和杯子暴露在氣流的位置之間移動。當 一個杯子暴露在氣流的時候，另外的杯子與儲存室直綫排 列和被裝滿粉末。 劑量從計量杯吹入之後，及後來計量部件旋轉後， 藉由擦拭元件擦拭和清理杯子Κ除去任何的未分散粉末然 後經由溼氣吸收劑材料乾燥。 用於吸入粉末之遞送的另外裝置描述於美國專利第2, 587, 215 號（Priestly)，其併於本文 Κ 供參考。Priestly 描述一種吸入器，其係具有包含粉末化藥物之儲存室， 混合室和將設定劑量的藥物從儲存室移到混合室之裝置。 該劑量在混合室裡和空氣混合且經由接口吸入。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 仍然另一適合於為遞送粉末化吸入藥物的吸入裝置描 述於美國專US 4 , 2 7 4,4 0 3 (Struve)中，併於本文K供參考 。Struve描述一種用於鼻内投予粉末化藥物之吸入器，其 係包括用於在其中包含定量藥物的儲存裝置。儲存裝置包 括一進料孔，經此進料孔可從儲存裝置中接收該粉末化藥 物。該裝置進一步包括用於分散粉末化藥物更為適合冓投 予與儲存裝置偶合操作的分散頭。Struve吸入器之分散頭 包括噴嘴，主體部分，施予圓筒和排氣口裝置。噴嘴係成 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公嫠） 475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印隶 A7 B7 五、發明説明（>1) 形成使用者的鼻通道所接受。噴嘴包括用來施予劑量進入 病人的鼻腔内之施予的通路。 主體部分位於鄰接噴嘴且在其中具有横貫穿孔。横貫 穿孔操作地連接噴嘴中的施予通路和導引至藥物儲存裝置 的進料孔。該進料孔和施予通路是横向抵銷相對於另一在 它們進入橫貫穿的點。 施予圓筒包括計量室。計量室也可選擇地與進料孔或 施予通路直綫排列。施予圓筒可滑動接受在第一横斷位置 (其中計量室與進料孔直綫排列和第二横位置（計量室與施 予通路直綫排列）之間移動的横貫穿孔。在其第一個位置 ，當吸入器被操縱的時候，計量室能充滿粉末化藥物的進 料。在第二個位置中，·藉由使用者放置粉末化藥物的進料 至用於吸入施予通路中。 排氣口裝置被成為施予圓筒之部分且僅於圓筒的第二 個位置能夠通氣計量室至大氣壓，也就是當粉末在裝置處 理時，它可被使用者吸入。 另一吸入器裝置揭示於美國專利第4 , 5 2 4 , 7 6 9號（We-tterlin)，併於本文供參考。Wetterlin揭逑用來投予微 粉化的藥學上活性物質至病人的劑量吸入器。該吸入器包 括氣體導管，經此氣體通過K攤帶欲投予微粉化的物質。 吸入器更進一步地包括具有多數穿孔於預選部分的薄膜， 每個部分適合於固定和分散小於50毫克的該活性物質（於 乾燥粉末形式）的可再生的單位劑量。該等粉末粒子具有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475903 A7 B7 五、發明説明（W ) 小於5微米的粒子大小。薄膜可移動連接至的氣體導管裝 置K使預選部分之一可在該氣體導管裝置内致使固定於預 選部分中之物質可被分散。其餘的預選部分可在該氣體導 管裝置外部位置以接收該活性物質。薄膜是可移動經數個 位置，藉此薄膜的每個預選部分能連鑕地置在氣體導管裝 置內K使固定於預選部分中之物質可被分散。每個經預選 之部分（其活性物質己經分散）可移動至該外部位置裨使接 受活性物質。 英國專利申請案第2, 041，763號，併於本文以供參考 ，揭述具有粉末儲存室和可旋轉計量部件之吸入器，該計 量部件具有開通至儲存室之一個位置和開通到混合室另外 的位置之劑量孔。在Μ計量部件旋轉時，粉末從儲存室被 攜帶至欲吸入的混合室中。 歐洲專利ΕΡ 0 079 478，併於本文Μ供參考，揭逑具 有儲存室，吸入空氣通道和具有在其中形成空穴之可循環 遞送部件的吸入器。遞送部件從一個其中從該空穴從儲存 室收集粉末的位置旋轉到另一個藉由地心引力效應粉末從 空穴掉到位於空氣通道之收集器中的位置。 美國專利第4,86G，74Q號（Kirk及其研究同仁），併於 本文K供參考，揭逑一種具有可旋轉計量部件之吸入器， 該計量部件具有凹穴形成於其中。該等凹穴包含粉末化的 藥物。在器計量部件旋轉時*其中一個凹穴暴露在空氣吸 入通道Μ進入氣流中並且吸入。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 475903 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明 (7^ ) 1 1 % I Ea tsy hs 1 e r 9 揭 述 於 PCI ’公告W0 92/09322 ， 併 於 1 1 1 本 文 供 參 考 9 且 可 利 用 得 白 Be ，e {] ir i -ΠΕ ter * I ng [e 1 h e 丨i hi為 另 1 I 請 I I 一 適 合 用 來 遞 送 本 發 明 的 調 配 物 的 裝 置 之 例 証 ο 該 裝 置 包 先 閱 1 I 讀 1 I 括 — 個 經 粉 碎 之 醫 藥 物 質 的 補 給 和 ” 劑 量 裝 置 ” 9 其 係 為 背 面 1 I 1 可 旋 轉 圓 筒 > 該 圓 筒 具 有 五 個 沿 圓 筒 的 周 圍 安 均 勻 凹 穴 〇 Ϊ 1 I 旋 轉 該 圓 筒 至 使 個 凹 穴 與 藥 物 的 補 給 排 成 直 綫 及 被 藥 物 事 項 1 | 再 I 定 量 裝 滿 同 時 另 一 個 凹 穴 和 連 接 至 接 P 之 空 氣 槽 排 成 直 綫 填 % 1 - 本 〇 然 後 經 裝 滿 的 凹 穴 旋 轉 至 另 — 個 吸 入 空 氣 流 的 直 接 路 徑 頁 ^ 1 I 裡 的 位 置 〇 該 劑 量 係 藉 由 可 旋 轉 劑 量 裝 置 的 凹 穴 部 分 預 設 1 I 定 和 藉 由 經 過 吸 入 室 直 接 吸 入 空 氣 流 而 沖 乾 淨 〇 1 1 I 為 了 要 操 作 裝 置 9 變 換 該 旋 轉 劑 量 裝 置 以 使 充 滿 的 劑 1 訂 量 室 (在先前的使用之後已經再被充滿）旋 轉 成 與 導 至 接 P 1 I 之 空 氣 槽 排 成 直 綫 〇 使 用 者 吸 入 時 5 氣 被 拉 經 孔 和 噴 嘴 1 I 直 接 地 進 入 劑 量 室 内 〇 空 氣 流 沖 洗 該 劑 量 室 而 經 接 P 在 吸 1 1 I 入 的 方 向 產 生 藥 物 和 空 氣 一 起 帶 離 〇 空 氣 槽 的 軸 與 排 列 於 1 線 和 劑 量 裝 置 的 軸 之 角 度 在 70 〇 和 110° 間’ 但是較佳90° | (垂直）。 1 I 美 國 專 利 第 5 ，1 76 ，1 32 9 併 於 本 文 供 參 考 $ 揭 逑 1 1 I 一 種 用 於 藉 由 吸 入 粉 末 形 式 之 藥 物 投 予 至 肺 中 裝 置 〇 該 裝 1 1 置 包 括 一 接 □ 與 該 接 Ρ 相 通 之 藥 物 儲 存 器 9 和 為 了 分 發 1 | 來 白 儲 存 器 之 藥 物 的 劑 量 之 計 量 裝 置 〇 儲 存 器 包 含 經 粉 末 1 I 化 藥 物 之 壓 實 體 ί 該 粉 末 化 藥 物 包 括 當 於 鬆 散 的 粉 末 形 式 1 1 I 時 具 有 1 到 10微 米 之 活 性 成 分 的 粒 子 大 0 該 計 量 裝 置 包 括 1 1 - 26 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 用K研磨壓實體之可旋轉的螺旋狀的葉片。因此當動作時 ，螺旋狀的葉片將磨該壓實之粉末藥物研成能夠被吸入至 病人的呼吸道内的粒子。 國際專利申請案，PCT/EP 9 3/ 0 1 1 5 7和PCT/EP93/ 0 1 158 (受讓於GGU)，併於本文以供參考，係分別有關一種 吸入裝置和環狀錠劑。G G U的裝置包括位於接口的藥物儲 存體。該物體形成吸入管的開端經此藥物被吸入。藥物為 壓實和環狀（環）形式。在使用中，使平面銑刀旋轉，產生 藥物的粒子。在吸入時，空氣流經機殼和平面銑刀之邊緣 的區域中的進氣開口。位於切斷遴緣間之凹穴，插入物開 口和凹穴一起形成導引至接口之空氣槽，經此該等藥物粒 子被吸入。 藉由平面銑刀之旋轉的量決定每份劑量的定量。一彈 簧壓住吸入管和且因此藥物物體傾向平面銑刀。在操作中 ，旋轉上緊的鈕以負載該彈簧。藉由壓迫觸發器機制，該 彈簧被釋放藉此旋轉上部分使其連接至平面銑刀。 根據PCT/EP93/01158，藥劑的補給係存在於固體， 錠劑形式且具有各向性的固體结構。固體的強度，密度和 組成是均勻。該等錠劑經由在50-50 Q兆帕斯卡（MPa)間的 壓力之冷凍均衡壓縮而製造。 壓縮譎配物 包含本發明之乾燥粉末吹入調配物的黏合混合物粒子 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（4) 可壓縮成插至適當吸入裝置中的固體。事實上該調配物是 被壓縮的，可將有效量的任何一般可接受之藥學上的潤滑 劑，例如HV0或PEG，加入至上述賦形劑的組分同時加入藥 物，或壓縮成固體劑量形式之前的任何時間。適當的潤滑 劑可加入於固體劑量形式之約0 . 5%至約3重量％的量。特 佳潤滑劑為硬脂基反丁烯二酸鈉，NF，商業地上可用來自 Edward Mendell Co·，Inc 的商品名稱 Pruv®。 龄住的具體管脓例夕詳拥說明 下列實施例舉例說明本發明的各種不同的觀點。他們 無論於任何形式皆不被解釋限制申請專利範圍。 管槲例 1 30.0522克之乾燥三仙膠與30.G284克的槐樹豆膠於高 速度的食品加工器中是設定摻合約15秒。將7 . 55 16克之含 16.0165克的舒喘寧硫酸酯於200.G 5克乙醇溶液中加至食 品加工器中之摻合膠中和高速度設定摻合1分鐘以形成濕 混合物。 濕混合物經355微米篩子篩過然後在60 °C乾燥至約平 衡含水量（約4百分比L0D)。然後將乾燥混合物經過45， 63和125微米篩子過篩。大於45微米，45-63微米，和63 -12 5微米部份分別包裝而且密封於包含乾燥劑筒之瓶中以 防止該等膠的生物活性特性及避免在吸入之前該等膠膨脹。 -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
外/5903 A7 —E_ 五、發明説明Μ ) 管麻例 2 重複前述實施例1步驟，除了使用下列成分以外： 3 0 . ϋ 6 2 4克三仙膠 3 0 . 0 5 2 0克槐樹豆膠 3 . 7 5 8 5克溶液，其係包含 24.073克舒喘寧硫酸酯於3 0 0.05克水中。 所得乾燥混合物於相同方法中過篩子及所得部份組分 別包裝在包含乾燥劑筒之密閉容器中。 啻觖例 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在這個實施例中，將4Q.0024克乳糖和5.Q21 7克包含 16.0165克舒喘寧硫酸酯於200.05克乙醇中的溶液加入至 食物加工器中和摻合1分鐘。所得濕顆粒經過355微米篩 子過篩。然後經過篩之混成物在6 01C乾燥至約4百分比LOD 。然後經乾燥混成物經過45，63，和125微米篩子過篩。 少於45微米，45-63微米，和63-125微米部份分別包裝在 包含乾燥劑筒之密封瓶中。 管嫵例 4 在活體外藥物搋泶研究 在這個實施例中，研究實施例1-3的產物Κ決定個別 調配物的藥物遞送。將實施例1-3中製備的各種產物之包 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐) 475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（d ) 含45-63微米粒子的部份放置進入3號明膠膠囊（20毫克 2 土毫克）中。選擇45-63微米部份以確保淺肺滲透。如 British Pharmacopeia， 1993年，第2卷附錄（XVII C 襴 ，第 A1 94頁），併於本文以供參考，所述使用雙階段空氣 採樣器（TSI)儀器A進行研究。TSI和專題論文提供一種從 加壓吸入器發出的劑量之沈積的測定。依照該專題論文， 上層和下層的衝擊室相當於淺肺和深肺區域。因此，藉由 測量從每個室回收之活性成分的數量，專家可決定遞送至 每個區域的藥物量，其測量如總劑量的百分比。 依照British Pharmacopeia，見上，中所述之步驟進 行各產物，也就是，實施例1 ，2和3之分別TSI分析。 該等經填充之膠個別放入特別包含適合TSI入口之接口的 MIAT cyclohaler中該等膠囊在 cyclohaler中在各指示於 下表中之時間週期被剌穿，TSIK 60公寸3 (dm3 )/分鐘 作用10秒。然後解開裝置，而且TSI中之階段1中和2的 液體藉由分光螢光測定法分析Μ決定遞送藥物的量，（激 發波長：235奈米；發射波長= 303奈米；掃描速度=快速； 激發狹縫寬度=10奈米；敏感性=低；發射裂鏠寬度=10奈 米；激發開始波長= 20D奈米；發射開始波長：2 5 0奈米； 發射结束波長：35G奈米；激發结束波長·· 300奈米）。 在燃燒後於下列各表中所示之不同時間進行TSI的拆 卸和分析K使決定於所示時間之藥物釋放至階段1和階段 2液體中的量。實施例1-3各調配物獲得的结果提供於下： -30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) !· 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 Μ Β7 五、發明説明（β ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 實 施例 1 從112微克總含量釋出之舒喘寧（微克）（9% R.S.D.) 平 均 m 物 濃 麼（徼克） 階段 1 階段 2 時間（分鐘） 畺 % S % 0 0 0 0 0 15 5.55 4 . 96 1.31 1.17 30 3 .99 3 .56 0 .74 0.66 45 4.86 4 . 34 0 .87 0 .78 60 4.70 4.20 1.11 0.99 240 11.8 10.54 5 . 2 4 .64 -3卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） 475903 B7 五、發明説明（> ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 360 15.0 13.39 10.2 9.11 實 施例 2 從26.7微克總含量釋出之舒喘寧（微克）（10 % R.S.D.) _問（分鐘） 平 询 m 物 濃 度（撒克） 階段 1 階段 2 [ l 1 0 0 .18 0 .67 0 . 5 1.81 15 1 .97 7 .38 0.13 0.49 30 3 .93 14.72 0 .53 1 .99 45 4.73 17.22 0 .57 2.13 60 4.97 18.61 0 .59 2.21 120 6.9 25.84 1 . 1 4.12 -32- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（3丨） 實 施例 3 從153.8微克總含量釋出之舒喘寧（微克）（2 % R.S.D.) 平 均 藥 物 灌 麻（微克） 階段 1 階段 2 時間（分鐘） 畺 % S 〇A 0 30.08 19.56 0.32 0.21 15 29.46 19.15 0 .88 0.57 30 25.34 16.48 0.37 0.24 45 27.76 18.05 0 . 1 0.07 60 30.08 20.08 0.45 0.29 從該等前述的數據，可知實施例1和2的產物，其中 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5二） 藥物與多醣混合，在控制方式研究中於時間=：〇時進入兩室 中之藥物釋放的量為零或接近零和經釋放週期增加後。在 實施例3產物的情形，其中藥物只與乳糖混合，可利用於 釋放之藥物的總有效載重量時間=0釋放而於經該時間週期 後無明顯進一步的藥物釋放。因此，藥物濃度，藥物：多 醣比，和藥物負載於載體上的方式是明顯控制或影響藥物 從本發明的吹入調配物釋放。 啻脓例 5 - 7 在這些實施例中，製備額外的吹入混合調配物Μ包含 各種不同比例（Κ重量克計）之舒喘靈和三仙膠。每個實施 例的比例陳述於下表。 實施例 舒喘靈 三仙膠 5 0 . 5 100 6 0.8 100 7 1 . 0 100 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
475903 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（衫） 在每個情況中，適當量的舒喘靈鹼被溶解在約3 0毫升 的乙醇95%。稱重適當量的三仙膠且放入至Mag imix食物 處加工器碗中。將舒喘靈溶液經五分鐘的時間期慢慢地加 入至混合器碗中。其後，將35毫升蒸餾水慢慢加至該碗中 及將該等所得顆粒均勻噴至盤子上和在真空於60 °C乾燥過 夜。然後經乾燥之顆粒在鎚磨機中減小和在Gen Creston Gen-air粉碎機微粉化之前經過3 5 5微米網目篩。然後將 經乾燥之混合物放置入3號明膠膠囊（2 0毫克土 2毫克）中。 奮觖例 8 修正在實施例4中所述步驟以測定對雙階段空氣採樣 器（Twin Stage Impinger，TSI)儀器的第一個階段之個別 的藥物遞送。特而言之，經時間從Rotohaler TM，得自 Glaxo-Wellcome，及/或Miat吸入器裝置發出之劑量的測 定藉由從第一室回收舒喘靈的量，Μ總劑量的百分比測量 而決定。 對於各測定，5個膠囊首先Κ各別在吸入器（即Roto-haler或Miat，特別是包含適合插入至TSI入口之成形接 口）内燃燒。該等膠囊在吸入器剌破和各指示於下表中之 時間週期，TSIM 60公寸3 (dm3 ) /分鐘作用10秒。在從 階段1燃燒之後立刻和後來於示於下表中的時間期間取得 4毫升的溶液。各4毫升等份的水被取代Μ保持水含量於 從階段2分離之階段1的經修正TSI之格子上方。裝置， -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -« 訂
475903 A7 B7 五、發明説明（w) 口和咽喉及階段2洗滌進入分別的量瓶内，（也就是，裝 置洗滌進入20 D毫升燒瓶內，嘴和咽喉洗滌進入10 G毫升燒 瓶内，階段1洗滌進入浮雕之内和階段2洗滌進入2 0 0毫 升燒瓶内）。新的校準圖係在Shi madzu螢光偵測器上獲得 及測量該等溶液強度，且獲得釋放分佈圖（激發波長：281 奈米；發射波長：30 3奈米）。實施例5-7的之各調配物所 獲得的结果提供於下：
m T A . ROTOHALRR 啻觥例5調配物夕结果 (0 · 5 : 1 0 G舒喘靈：三仙膠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鱗丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 〇 、、 3.5 12.9 3 . 6 30 3 . 3 0 . 9 . 52 0 . 0 0 . 0 94 26.0 7.3 -36-
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 475903 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 110 2 1.2 6 . 0 120 2 1.6 6 . 1 159 35.0 9 . 8 180 36.8 10.3 254 30.6 8 . 6 285 58 . 6 16.4 300 81.8 23 . 0 330 57 . 6 16.2 356 107.4 30 . 2 390 128.2 36 . 0 420 125.9 35.3 460 135.5 38. 1 -37- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（％ ) 1320 3 5 6.2 100.0 外 插 3 5 6 .2 裝 置 53 . 2 口 +咽喉 2 8 0 . 8 階段 2 213.0 總 計 9 0 3 .3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 此實驗中，測得39.4%( 3 5 6 . 2 / 9 0 3 . 6 )之舒喘靈劑量於 階段1中回收。
弄 T R . MTAT g _例5諝配物夕结果 (0.5:100舒喘靈：三仙膠） 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 _ 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 475903 A7 B7 五、發明説明（π ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 12.5 6 . 4 2 . 2 30 32.7 11.1 61 29.4 9 . 9 90 28.5 9 . 6 121 22.4 7 . 6 150 25.4 8 . 6 198 39 . 1 13.2 300 56.0 18.9 331 70.6 23.9 367 74 . 5 25.2 411 81.4 27.5 434 88.5 29.9 -39- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（π ) 483 122.2 41.3 1320 2 9 5 .8 100.0 外 插 2 9 5.8 裝 置 15.6 口 +咽喉 4 2 3.3 階段 2 89.2 總 計 8 2 3.9 測得於階段1中回收33.4% ( 2 9 9. 5/8 2 3.9)之舒喘靈。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^-
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 弄 TT A . ROTOHALER 奮觖例fi謳配物夕结果 (0.8:100舒喘靈：三仙膠） 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（β) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 0 0 3 0 0 30 29.7 11.1 60 113.5 42.3 92 210.7 78 . 6 120 251.1 93.6 150 2 64.6 98.6 176 2 6 7 .6 99.8 240 2 7 0.4 100.9 294 2 6 6 . 1 99.2 360 2 67 . 6 99.8 外 插 2 68.2 -41- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（^ ) 裝 置 82.3 1 口 +咽喉 2 3 4.2 階 段2 84 . 0 總 計 5 5 2 .5 測得於階段1中回收48. 5% ( 2 68· 2 / 5 5 2 . 5 )之舒喘靈。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
恙 TT R . MTAT 啻_例fi調配物夕結果 (0·8:10ϋ舒喘靈：三仙膠） 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 7 . 5 34.8 10.1 30 27.3 7 . 9 -42> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X；297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60 33.5 9 . 7 92 51.6 15.0 127 65.4 19.0 150 107.5 31.2 180 2 4 9.1 72.3 296 2 6 7.7 77.7 365 285.7 82 . 9 368 2 9 5 .2 85 . 6 392 319.4 92 · 7 407 3 2 9 .8 95 . 7 487 32 5.7 94 . 5 1380 344 . 7 100.0 -43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（似） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 夕卜 插 3 4 4 . 7 裝 置 64.5 口 +咽喉 2 4 4.0 階段2 2 6 6.3 總 計 919.5 測得37.4%之舒喘靈於階段1中回收（ 3 4 4 . 7 / 9 1 9.5 )。 恙 TTT A . ROTOHALER 奮脓例 7調配物夕結果 (1:100 舒喘靈··三仙膠） 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 3 . 5 8 . 0 2 . 1 -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 30 12.7 3 . 0 60 54.8 14.5 90 39.2 10.3 130 71.9 19.0 157 51.6 13.6 180 62.6 16.5 215 98 . 4 26.0 225 129.6 34 . 2 315 193.5 51.1 361 2 4 4.9 64 . 6 381 382 . 3 74.5 1320 3 7 9 .0 100.0 -45- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
'IT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（w) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 夕卜 插 3 7 9.0 裝 置 66.6 口 +咽喉 3 0 7 .7 階段 2 131.1 總 計 884.5 測得42.8%之舒喘靈於階段1中回收（ 3 7 9/884. 5)。亦 測得6 0 0分鐘（10小時）之100%釋出。 表 TTTR . MTAT 奘詈 啻觖例 7調配物夕结果 (1:100 舒喘靈：三仙膠） 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 10.5 28.1 9 . 4 -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（竹) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 32 39.3 13.1 60 50.9 17.0 91 90.8 30.3 143 110.6 36.9 181 151.1 50.4 200 182 . 5 60 . 9 269 2 3 8.6 79.7 308 261.8 87 . 4 361 2 7 9 .6 93.3 404 2 7 6.2 92 . 2 491 2 7 7.4 92 . 6 -47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 475903
A I 五、發明説明（/4 1280 2 9 9.5 1 0 0.0 0% 外 插 2 9 9 .5 裝 置 21.1 P +咽喉 4 7 2 . 3 — 階 段2 102.6 總 計 8 9 5.5 測得37.4%之舒喘靈（299.5/895.5)於階段1中回收。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 實施例9-11 在這些實施例中，製備舒喘靈吹入混合調配物以包含 於如下述比例之三仙膠和槐樹豆膠的摻合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 三仙膠 槐樹豆膠 9 1 1 10 1 2 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 475903 B7 五、發明説明（W ) 11 2 1 在各實施例中，舒喘靈對三仙膠/槐樹豆膠載體摻合 物的比例為1 : 1 0 0。 實施例9的調配物如下製備： 秤重50克的槐樹豆膠及於高剪力Magimix摻合器中與 6 0毫升蒸餾水混合。稱重所得混合物及然後加熱至8 且 於此溫度固定1 5分鐘。然後使混合物冷卻至室溫且再一次 秤重Μ測定水份失重。然後，加入5D克三仙膠及使用Mag-imix高剪力摻合器和槐樹豆膠混合物摻合。接著，1克完 全溶解於30毫升乙醇95的舒喘靈逐滴加到混合物中同時繼 續混合。使該溶液在601乾燥過夜和然後微粉化成混合物 粒子。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 實施例12和13的混合物如上述使用相同方法進行。在 實施例12中，使用33克的三仙膠和66克的槐樹豆膠。在實 施例13，使用66克的三仙膠和33克的槐樹豆膠。在每個情 況中，在如先前實施例之相同方法製備膠囊和然後在如上 文實施例8所述相同之方法產生TSI數據。结果提供於下 表I V中。 S_T V A . RilTilH ALER 裝冒 U 1」 __一 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 ΑΊ B7 五、發明説明（u) 奮瓶例9調配物夕结果 (1 : 1三仙膠：槐樹豆膠） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 4 82.3 18.1 44 82.1 18.0 120 146.4 32.2 185 160.7 35.3 270 158.9 34.9 338 131.7 29.0 1410 143.6 3 1.6 夕卜 插 4 5 5.0 100.0 -50- ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（θ ) 裝 置 111.7 口 +咽喉 198.9 階段 2 190.9 總 計 9 5 6.5 測得47 · 5%之舒喘靈（455 · 0/958 .5 )於階段1中回收。 表 T V B . ROTOH AI.RR DRV TCR 官施例10調配物夕结果 (1 ·· 2三仙膠：槐樹豆膠） 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 4 44.4 11.6 60 119.2 31.1 122 65.7 17.2 -51- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νό 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 ΑΊ Β7 五、發明説明（如） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 307 83.0 2 1.7 405 98.0 25.6 720 190.6 49.8 1420 192.0 50.2 外 插 3 8 2.7 100.0 裝 置 91.3 口 +咽 喉 2 3 6.5 階段 2 153.1 總 計 8 6 3.6 測得44.3% (382.7/863.6)之舒喘量於階段1中釋出。 表 TV C . RflTilH ALRR 奘置 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 475903 A7 B7 五、發明説明Ul ) 實施例11調配物之结果 (2:1三仙膠：槐樹豆膠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 4 34.2 7 . 7 60 68 . 1 15.3 120 80.4 18.1 175 93.0 20.9 27 3 114.0 25.8 369 146.0 32.8 420 155.6 35.0 1412 2 3 4.0 52.6 -53- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νφ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 475903 A7 _____ —_B7 五、發明説明（女r ) 外 插 4 4 4.5 100.0 裝 置 126.6 Ρ - 卜咽喉 173.1 階 段 2 2 0 7 .3 總 計 951.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 測得46.7%之舒喘靈於階段1中釋出（444.5/951.4)。 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從前述的實施例，可知使用Rotohaler或MIAT裝置從 混合物釋放藥物的全部趨勢是相似的，但是不是相同的。 從該二個吸入器之釋放率間可知差異。咸信MI AT装置傾向 沉澱更多物質在嘴中和TSI裝置的咽喉區段且此具有減少 舒喘靈和載體，即，三仙膠及/或槐樹豆膠之量的效果有 利於階段1中製造”凝膠”。當申請人不被理論束縛時， 咸信階段1中的膠化之差異可能影響藥物的散佈率。 啻施例 1 2 在這個實施例中，製備1: 1G0舒喘靈：三仙膠-槐樹 豆膠摻合吹入調配物。三仙膠對槐樹豆膠的比例為1: 1。 -5 4 - ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐1 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 475903 B7 ---------—_ 五、發明説明（β ) 然而，三仙膠和槐樹豆膠的摻合物，如下製備： 秤重5G克的槐樹豆膠，和50克的三仙膠且放置於Mag-iroix摻合器内。分別地，1克舒喘靈被溶解在約30毫升的 乙醇95中。將溶液加入至Magimix中且同時繼續混合。其 後*加入60毫升蒸餾的水Μ形成顆粒。該等顆粒然後在60 t：乾燥過夜和然後微粉化。 g施例 1 3 在這個實施例中，依實施例5-7的方法，除了舒喘靈 Kl: 10G的比例和槐樹豆膠摻合之外製備吹入調配物。然 後使用R0T0HALER將混成物進行TSI評估。结果提供於下
Μ_L (1.0:10(]舒喘靈：槐樹豆膠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 2 . 5 2 5 6 -5 45.1 10 4 0 8.2 71.7 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（伙） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 15 4 4 5.7 78.3 20 4 4 6.1 78.4 25 4 7 0.3 82.6 30 4 8 7.7 85.7 65 4 9 4.8 86.9 90 514.6 90.4 133 519.3 9 1.2 150 5 2 2.5 91.8 177 5 4 5.3 95.8 240 5 2 9.2 92.9 287 5 4 6 .1 95.9 -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（竹） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裂 307 5 2 0 .9 91.5 326 519.2 9 1.2 360 5 3 8.6 94.6 420 5 3 3.5 93.7 1390 5 3 5.6 94.1 外 插 5 6 9.3 100.0 裝 置 89.2 口 +咽 喉 215.9 階段 2 47.3 總 計 921.9 於此調配物實驗中，測得61. 7%之舒喘靈於階段1中 釋出（569.3/921.9)。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------1------1T------0 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
五 __________ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明uo 實施例14 在這個實施例中，製備1:100舒喘靈：三仙膠-槐樹ϊ 驂摻合吹入調配物。三仙膠對槐樹豆膠的比例是1 : 1。 然而，三仙膠和槐樹豆膠的摻合物，如下製備： 秤重50克的槐樹豆膠，和50克的三仙膠且放置於Mag imix摻合器内。分別地，1克舒喘靈被溶解在約30毫升& 乙醇95中。將溶液加入至Magiroix中且同時繼續混合。ί 後，加入60毫升蒸餾的水Κ形成顆粒。然後該等顆粒在6 °C乾燥過夜和然後微粉化。 實施例15 當做比較例，依照實施例3的步驟製備包含於1: 10 的比例的舒喘靈和乳糖之調配物。然後控制混成物使用 R0T-0 HALER進行經修正之TSI評估。结果提供於下： Μ_L1 (1 : 1 0 0舒喘靈：乳糖） 訂 务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 時間（分鐘） 舒喘靈含量（微克） 階段1中舒喘寧％ 0 0 0 1 . 5 57.4 17.1 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（β) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 2 . 0 169.4 50.5 2 . 5 195.7 58.3 3 . 0 2 0 4.2 60.9 3 . 5 2 2 4.5 66.9 4 . 0 2 7 6.3 82.4 4 . 5 2 9 9.8 89.4 5 . 0 2 7 7.0 82.6 6 . 0 3 2 5 .8 97.1 10.0 3 3 5.5 100 裝 置 198.9 口 +咽喉 76.2 階段 2 73.5 -59- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 475903 A7 B7 五、發明説明（θ) 總 計 684.0 從表中可知甚至使用經修正的TSI及雖然吸入器從 ΜΙΑΤ變化到 Rotohaler，乳糖對於提供所需要之控制釋放 量是失敗。在十分鐘中釋放百分之一百的舒喘靈。 該等上述之實施例不意謂是僅有的。本發明的許多其 他的變化對諳熟該技藝之人士是顯而易知的，且意欲包含 於附加之申請專利範圍內。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 475903 A8 B8 C8 D8 \φ ：Χ^ η ^ 申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 、.一種用於經由吹入遞送藥物之可呼吸性Μ顆粒為主之醫 藝組成物，其係包括藥物的黏合複合物（composite)和 含異元多釀膠及同元釀膠的藥學上可接受載體所組成的 控制釋放粒子，其中該黏合複合物的粒子大小為直徑目 約0 . i至約1 2 5黴米。 2·根據φ請專利範園第1項的組成物，其中該異元多_膠 為黃原膠。 3 .根據φ請專利範圍第1項的組成物，其中該同元多釀樹 膠是剌槐豆藤。 4.根據Φ請專利範圏第1項的組成物，其中該異元多_膠 為黃原謬旦該同元多釀膠為剌槐豆膠。 5·根據Φ請專利範圍第1項的組成物，其中該醫麵上可接 受載體包括自約1 : 3至約3 : 1之比例的異元多釀膠對同 元多_膠c 6 .裉據φ請專利範園第i項的組成物，其中該黏合複合物 的平均粒子大4、為約ϋ . i全約i G微米。 根據φ請專利範圍第1項的組成物，其中該黏合複合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 475903 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 的平均粒子大小為約1 0至約1 2 5微米。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 8.根據Φ請專利範圍第1項的組成物，其中藥物對膠的比 例為約i) . 5 : 1 0 0至約1 : i。 9 .根據Φ請專利範圍第1項的組成物，其中藥物對膠的比 洌為約 1 : i G fl至約1 : 2。 10.根據Φ請專利範圍第1項的組成物，進一步包含約0.1 至約5ΰ重量％之陽離子交聯劑，該交聯劑包含鹼金屬 或鹼土金屬硫酸鹽，氯化物，跚酸鹽，溴化物，檸檬酸 鹽，乙酸_或乳酸鹽 ϋ 11 .根據φ請專利範圍第i (]項的組成物，其中該陽離子交聯 _係以自約1至約m重量存茌。 1 2 .根據申請專利範_第1 0項的組成物，其中該陽離子交 聯謂係選自氯化鉀和氯化鈉的群組。 1 3 .根據申請專利範圍第1項的組成物，其中該藥學上可接 受的載體進一步包含一種選自單釀，雙釀及其混合物 的群組之tS ;注糖稀釋_ ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 475903 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 14.根據申請專利範圍第13項之組成物，其中該惰性糖稀釋 劑係選自葡萄糖（右旋糖），蔗糖，半乳糖，乳糖及其 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 混合物之群組。 i 5 .根據申請專利範圍第1項的組成物，其中該麵學上可接 受的載體進一步包含在約0.5至約3重量％之量的控制釋 放載體中之藥學上可接受界面活性劑。 16. 根據Φ請專刹範圍第15項的組成物，其中該界面活性劑 係選自藝學上可接受的陰離子界面活性劑，陽離子界面 活性劑，兩性（兩親媒性/雙親和牲）界面活性劑，非離 子界面活性劑，和其混合物所組成之群組。 17. 根據申請專利範圍第1項的組成物，其中該控制釋放粒 子被壓鐘在一起》又形成固體規。 18 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該控制釋 放讎_適合傳送至病人的上呼吸道。 1 9 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該控制釋 放醫響適合□腔吹入治療。 2 0.根據申請專利範圍第i項之翳藥組成物，其中該黏合複 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210χ 297公釐) 475903 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合物為顆粒形式。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 21.—種用於經由吹入遞送藥物之可吸_性以顆粒為主之醫 藥組成物，其包含藥物黏合複合物和含剌槐豆膠之醫藥 上可接受載體所組成的控制釋放粒子，其中該黏合複合 物顆粒大小為直徑自約0 . 1至約3 5 5微米。 2 2 . —種製備吸入治療用之控制釋放醫藥組成物之方法，其 係包括將藥物和同元多釀膠及一異元多醣膠共同混合Μ 形成__與膠之黏合複合物；其後研磨該藥_和膠之黏 合複合物Μ獲得具有直徑自約0.1至釣355徵米之粒子。 2 3 .申請專利範圍第2 2項的方法，其進一步包含在將該異元 多_膠及該丨司元多釀膨和藥物混合之前先研磨該異元多 _隱及同元多醣膠。 2 4 . —種用於經由吹入遞送藥物（除了 G - C S F外）之可呼吸性 Μ顆粒為主之醫藥組成物，其包括由藥物，含多_膠之 醫藥上可接受載麵及自約0 . 1至約5 β%重量之陽離子交聯 _所組成之黏性複合物之控制釋放粒子，該陽離子交聯 劑包祜鹼金或鹼土金®硫酸鹽，氯化·物，δ||酸鹽，溴 化_，擰樣酸鹽，乙酸鹽或乳酸鹽，其中該黏合複合物 的平均粒子大小為直徑自約0 . i至約1 2 5黴米。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 475903 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2 δ ·根據申請專利範圍第2 4項的組成物，其中該離子交 聯麵係選自氯化鉀和氯化鈉的群組。 26.根據Φ請專利範圍第2 4項的組成物，其中該陽離子交騾 劑係Μ自約1至約10%重量存在ϋ 2 7 · —撞遞送醫藥至病人的裝置，其包括 : 一出料孔，其定義一將藥物黏合複合物及醫藥上可接受 載劑傳送至病人之通路； 一槽室，其包含醫藥黏合複合物及醫藥上可接受載體， 該載體包含一同元多隨膠及一異元多釀膠，其中其中黏 合複合铸的平均粒子大小為直徑自钓0 · 1至約至3 5 5微米 一連接1該槽室的促動器，該促動器選擇性造成黏合複 合物經由出料孔之通踣傳送至病人。 2 8 . —種製儀用於吸入治療之控制釋放醫藥組成物的方法， 其包括 : 使_物及同元多釀膠和異元多_膠之混合物形成顆粒； 形成該藥物及膠之黏合複合物；且之後研磨該藥物及膠 之黏合複合物以得到直徑約為〇 . i至約3 5 5微米之粒子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)
TW085104346A 1995-04-07 1996-04-12 Controlled release insufflation carrier for medicaments TW475903B (en)

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