KR19980703685A - 의약을 위한 조절된 방출의 주입담체 - Google Patents
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Abstract
조절된 방출분말 주입제제물이 개시된다. 분말 제제물에는 의약과 하나 이상의 천연 다당류고무를 바람직하게 포함하는 조절된 방출 담체를 함유하는 입자의 점착성 조성물이 포함된다.
Description
조절된 방출 생성물의 이점은 약학 분야에 잘 알려져 있고 비교적 긴 시간 동안에 걸쳐 의약의 희망하는 혈중수준을 유지하는 능력과 동일한 수준을 얻는데 필요한 투여회수를 줄이는 것에 의해 환자의 호응도를 증가시키는 것을 포함한다. 이들 이점은 폭넓게 다양한 방법에 의해 획득되어져 왔다.
많은 조절된 방출 전달 시스템은 위장관내에서의 흡수를 위해서 이미 개발되어 왔고 시중에서 구입된다. 또한, 조절된 방출의 경피제제물은 본 분야에서 잘 알려져 있다. 의약 전달을 위해 또다른 일반적으로 이용된 경로는 경구흡입요법이다.
흡입물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 코 또는 경구 호흡 경로로 투여할 수 있는 약 또는 하나 이상의 약의 용액 또는 현탁액이다. 흡입경로를 통하여 환자에게 약을 투여하는데 사용되는 몇가지 다른 전달장치들이 있다.
만약 분무기가 흡입용액 또는 현탁액을 크기면에서 충분히 미세하고 일정한 방울들을 만들어서 안개형태로 기관지에 도달되도록 한다면 분무기가 그것들의 투여에 적당하다. 분무된 용액은 분무기로부터 혹은 플라스틱 안면 마스크, 천막 또는 갈헐성 양성호흡기계로부터 직접적으로 호흡될 것이다. 분무 시스템의 단점에는 사용 내내 복용량의 변화와 약의 안정성 문제가 포함된다.
생성물의 다른 그룹은 흡입물 또는 주입물로 알려져 있다. British Pharmacopoeia에서는 액체 약품 전달 시스템으로 흡입을 정의하는데 반하여 주입은 호흡기에 대한 분말 전달 시스템이다. 하나의 그런 흡입장치는 가압 계량된 투여량 흡입기(PMDI)이다. 이런 타입의 장치는 호흡관에 약의 계량된 투여량을 전달하기 위해 의도된 것이며 공-용제(예를 들어 알콜)와 계면활성제(예를 들어 레시틴)와 같은 물질과 함께 액화된 가스 추진제중의 현탁액 또는 용액을 포함한다. 계량된 투여량 흡입기는 종종 100∼200회 투여량의 범위로 다수회의 투여분을 함유한다. 전달된 투여량은 일반적으로 1회조작시 25∼100마이크로리터(㎕)의 범위이다.
분말화된 약은 외부에서 발생된 압력 또는 보다 통상적으로 환자에 의한 깊은 흡입이 필요한 기계장치에 의해 투여될 것이다. 분말화된 약은 적당한 장치에 위치되고 적당한 압력 강하가 일어날 때 외부 환경에 분말을 배출하도록 구멍을 낸 캡슐에 종종 함유될 것이다. 어떤 장치에서, 압력 강하는 환자가 입에 장치를 넣고 흡입함으로써 발생된다. 흡입은 약을 캡슐의 밖으로 배출되도록 하여 환자의 호흡기에 넣는 작용을 하는 상황을 만든다. 장치는 또한 응집해체를 향상시키기 위하여 난류-증가 구조를 함유하여, 그것에 의해 큰 분말입자가 호흡기로 들어오는 것을 막도록 할 수도 있다.
본 분야에서는 이제 건조분말 흡입기에 대해 주목이 증대되고 있다.
예를 들어, 국제특허출원 WO 94/04133에서는 살부타몰 술페이트같은 초미세한 약과 대전 방지제를 함유하는 담체를 함유하는 흡입을 위한 분말 조성물을 기술하였다. 담체는 탄산칼슘 또는 당 특히 락토스이다. 담체의 양은 95-99.99중량%이다. 조성물은 폐에 도달하는 약의 활성제의 부분을 극대화함으로써 구역질같은 부작용의 감소를 제공하면서 폐에 활성제를 전달하는데 유용하다고 하였다.
U.S. 특허 No. 4,590,206에서는 미세하게 나눠지고 응집되지 않은 형태로 분무-건조된 소듐 크로모글리케이트를 함유하는 캡슐, 카트리지 또는 에어로솔을 기술했다. 각각의 약 입자들의 실질적 부분은 폐에 깊이 침투하고 캡슐을 채우기 위하여 아직까지 자유-유동하는 모양을 가지고 있다.
국제특허출원 WO 93/25198은 흡입을 위한 초미세 분말에 관한 것이다. 분말은 약과 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로 이루어진다. 분말내에 입자들의 80중량% 이상은 0.5-10 미크론의 입경을 갖는다고 한다. 분말은 하부 기관과 기관지에 도달할 수 있다고 하며 게다가 좋은 침전(저장)성을 갖는다고 하고 또한 끊임없이 약을 방출할 수 있다고 한다.
이전에, 헤테로-분산 다당류 부형제 시스템과 조절된 방출의 경구 고체 투약형은 본 발명자의 U.S. 특허 Nos. 4,994,276, 5,128,143 및 5,135,757에 기술되었고 이것들 모두는 여기에서 참고로 포함된다. 이들 시스템은 TIMERx Technologies, Patterson, N.Y.와 본 발명의 양수인인 Edward Mendell CO., Inc., N.Y.로부터의 상품명 TIMERxTM하에 시중구입된다. 약의 서서히 끊임없는 방출을 제공할 수 있고 반면에 또한 폐 또는 코의 관으로부터 생물분해성이거나 구제(驅際)할 수 있으며 활성 성분이 비교적 생체 유용성인 새로운 건조분말 흡입 제제물을 제공하는 것이 본 분야에서 가장 이롭다고 고려된다.
본 발명의 목적 및 개요
의약과 조합하여 희망하는 단위 투여량의 담체를 경구 또는 코의 흡입장치를 통하여 사람환자에게 투여할 때 재현적인 생체내 효과를 제공하는 폭넓게 다양한 의약을 위한 새로운 경구 또는 코의 흡입담체를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
담체와 의약의 점착성 조성물로 이루어져 있고 생체내에서 담체로부터 의약의 조절된 방출을 제공하는 경구 또는 코의 흡입 또는 주입을 위한 건조분말을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
생체내에 투여되었을 때 효소적으로 분해할 수 있거나 구제할 수 있는 경구 또는 코의 흡입을 위한 조절된 방출 제제물을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
비인강, 기관-기관지 및 폐관의 겸비된 비인강-기관지 영역에서 조절된 약의 전달을 할 수 있는 경구 흡입을 위한 조절된 방출 제제물을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
생체 점착성이고 생체내에 투여되었을 때 의약의 조절된 방출을 제공하는 흡입요법을 위한 건조분말을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
호흡기의 상부기도에서 의약의 조절된 방출을 위한 경구 흡입 제제물을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
상기 목적들과 다른 목적들은 약학적으로 받아들일 수 있는 담체와 함께 의약의 점착성 조성물의 조절된 방출 입자들에 다소 관계된 본 발명에 의해 달성된다. 본 발명의 건조분말 제제물로 이루어지는 점착성 조성물 입자는 비분리성이다. 평균입자크기는 페전달을 위해 직경이 약 0.1∼약 10 미크론이다. 코전달을 위해서는 평균입자크기는 약 10∼약 355 미크론이고 바람직하게는 10-125 미크론이다.
약학적으로 받아들일 수 있는 담체는, 예를 들어 크산탄 검, 로우커스트 빈 검, 갈락토스, 다른 당류, 올리고당류 및/도는 다당류, 전분, 전분 단편, 덱스트린, British 검 및 그것들의 혼합물로 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 약학적으로 받아들일 수 있는 담체는 자연에서 발생한 것이다.
약학적으로 받아들일 수 있는 담체는 추가로 단당류 또는 이당류로부터 선택된 불활성 당류 희석제로 이루어질 수 있다.
추가로 본 발명은 약학적으로 받아들일 수 있는 천연 다당류 담체와 함께 의약의 점착성 조성물을 함유하는 캡슐, 카트리지 또는 에어로솔 용기에 관한 것이고 그 안에 평균 입자크기는 폐 전달을 위해 직경이 약 0.1∼약 10 미크론이다. 코 전달을 위해서는 평균입자크기가 약 1∼약 355 미크론, 바람직하게는 약 10∼약 125 미크론이다.
추가로 본 발명은 천연 다당류 검과 함께 의약의 혼합물을 과립화하고 결과의 과립을 건조시킨 후 의약과 검의 결과의 점착성 조성물을 밀링하여 약 2∼약 10 미크론의 직경을 가지고 있는 입자를 획득하는 것으로 이루어진 흡입 또는 주입요법에 대한 조절된 방출 약학 제제물의 제조방법에 관련된다. 대안의 구체예로, 다당류 검을 우선 밀링하고 그런 다음 의약과 함께 과립화하며 그런 다음 혼합물을 건조하여 과립을 얻고 과립을 사분(篩分)하여 직경이 약 2∼약 10 미크론인 입자크기를 가지고 있는 건조분말 생성물을 제공한다.
또 다른 구체예로, 약학적으로 받아들일 수 있는 담체의 모든 당류 성분은 적당한 매질에 용해되거나 분산된다. 선택된 매질은 당류 성분을 현탁시키거나 용해시켜야 할 뿐만 아니라 활성성분을 용해시킬 수 있어야만 한다. 활성제는 당류 용액 또는 분산액에 첨가되고 그 안에서 용해되거나 분산된다. 그런 다음 용매를 예를 들어 분무 건조가 포함된 증발에 의해 제거하여 (다)당류-활성 조성물을 제조한다. 만약 필요하다면, 그런 다음 조성물을 밀링하거나 사분하여 희망하는 직경으로 입자를 제조한다. 게다가 본 발명은 상기 점착성 조성물을 제조하고 적당한 흡입장치에 그 물질을 혼입한 다음 환자에게 점착성 조성물의 계량된 단위투여량을 투여하여 상부 호흡기 또는 코 내부에서 흡수를 위한 치료학적으로 효과적인 투여량의 의약을 제공하는 것으로 이루어진 경구 또는 코 흡입요법을 통하여 환자를 치료하는 방법에 관련된다. 바람직하게 본 발명은 게다가 평균입자크기가 직경이 약 0.1∼약 10 미크론이 되도록, 조절된 방출 담체 또는 조절된 방출 담체의 과립을 의약과 함께 분쇄하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 목적을 위하여 흡입요법은 경구-인두 또는 코-인두 경로를 통한 의약의 전달을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 특정 바람직한 구체예에서는, 조절된 방출 담체(어떤 약학적으로 받아들일 수 있는 불활성 희석제와 함께 천연 검으로 이루어짐)는 최종 생성물의 약 99.9중량% 내지 약 10중량%, 더 바람직하게는 약 99중량% 내지 약 50중량%의 양으로 포함된다. 약 대 검의 비는 예를 들어 약 0.5:100 내지 약 1:1일 것이다. 좀 더 바람직하게는, 약 대 검의 비는 약 1:100 내지 약 1:2이다. 조절된 방출 담체가 천연 검과 약학적으로 받아들일 수 있는 불활성 희석제 둘다로 이루어진 본 발명의 구체예에서는, 조절된 방출 담체의 총량이 약 10∼약 90%이고 약학적으로 받아들일 수 있는 불활성 희석제는 제제물의 약 89% 내지 9%이며 나머지는 투여할 의약으로 이루어진다.
본 발명을 위하여, 용어 조성물은 다른 화학약품의 하나 이상의 입자, 같은 화학약품의 하나 이상의 입자 또는 하나 이상의 화학약품의 단일 입자를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 용어 화학약품은 활성성분 또는 의약, 담체 및 불활성 희석제를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명을 위하여 조절된 방출은 약학적으로 활성인 의약이 제제물로부터, 의약의 약학적으로 이로운 혈중수준(그러나 독성수준 이하)이 연장된 기간에 걸쳐서 유지되도록 조절된 속도로 방출되는, 예를 들어 생체내에서 약 1시간 내지 약 24시간 이상의 기간동안 의약의 효과적인 수준을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명을 위하여 용어 주위유체는 예를 들어 생체외에서 용해 시험용으로 사용되는 것과 같은 수용액 또는 폐관 또는 코관에서 발견되는 점액을 포함함을 의미한다.
발명의 상세한 설명
일반적으로, 본 분야에서 건조분말흡입 또는 주입제제물은 흡입되었을 때 입자가 폐의 폐포에 도달되기 위하여 직경이 약 2 미크론인 입자로 구성되어야 한다는 것이 확인되었다. 직경이 10 미크론 초과인 입자는 흡입되었을 때 깊은 폐에 도달할 수 있다. 왜냐하면 그것들은 인체내의 목의 뒷부분과 상부기도에서 수집되기 때문이다. 반면에 0.5 미크론 미만의 것은 재-호흡되거나 호출(呼出)되는 경향이 있다. 따라서 본 발명의 생체점착성 방출 특성을 나타내는 입자가 제조될 때 약 0.1 미크론 범위의 입자는 호출되는 경향이 없고 흡입요법에의 사용에 적당하다는 것이 본 발명의 놀라운 발견이다.
흡입 제제물에 유용한 2 미크론 크기를 가지고 있는 입자를 제조하기 위하여 담체 물질을 사용하는 것이 필요하다고 생각된다. 왜냐하면 그런 작은 크기의 입자는 점착하는 경향이 있고 게다가 순수한 양의 투여량이 너무 작아 흡입에 의해 전달된 대부분의 약에 대한 정확한 투여량 측정이 허용되지 않고 따라서 흡입되었을때 서로에 점착된 입자들 그룹의 외관상 크기가 증가하기 때문이다. 경구흡입장치를 사용하는 동안 기도에서 약과 담체의 분리는 일반적으로, 종종 스토크스 수에 의해 특징지워진 다른 크기로 된 입자들의 다른 물리적 성질에 기인한다.
종래 기술에서 이용된 건조분말 흡입장치는 충분한 난류를 만들지 않기 때문에 폐포에 약의 투여량을 효과적으로 제공할 수 없음이 발견되었다. 호흡가능한 부분내의 크기의 분리된 약 입자를 격리시키기에 충분한 전단상태를 만들기 위해서는 큰 난류가 필요하다. 일반적으로 종래의 장치인 경우 약의 유효하중의 단지 10-15%가 깊은 폐영역에 전달될 것을 기대할 수 있으나 새로워진 장치에서는 이것이 40-50% 또는 그 이상 증가될 수 있다. 게다가 부분적으로는, 약의 깊은 페영역으로의 전달의 낮은 효율로 인해서와 부분적으로는, 종래 기술의 건조분말 제제물 자체로 인해서 많은 건조분말 흡입장치는 의약의 투여량이 너무 다양하게 제공되어서 많은 그런 의약에 유용하지 않다고 생각된다.
상기 문제와 다른 문제들을 고려하여 호흡기의 상부기도에서 뿐만 아니라 호흡기의 깊은 폐영역에서 조절되고 효과적인 방법으로 흡수할 수 있는 약의 투여량을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 분야에서 일반적으로 기관-기관지 영역이라고 하는 이 영역에서, 0.1-10 미크론의 직경을 가지고 있는 입자는 이 영역에 전달될 수 있을 것이다. 호흡기의 상부기도영역에서 모세관의 양은 폐의 깊은 폐영역에 비하여 상당히 적고 그래서 호흡기의 이 영역은 이전에는 약 전달을 위한 표적이 되지 못했다. 본 발명에서 그 영역에서 비교적 적은 수의 모세관은 깊은 폐를 관통하는 같은 제제물로부터 조절된 방출에 비하여 긴 조절된 방출과 의약의 흡수를 위하여 본 발명의 건조분말 제제물의 응집성 조성물로부터 약의 느리게 조절된 방출을 제공하는데 유리하다.
부분적으로, 본 발명은 비분리성 담체와 함께 의약의 점착성 조성물로 이루어진 건조 분말 흡입/주입 제제물에 관한 것이다. 본 발명의 건조분말 흡입 제제물이 폐 전달에 쓰도록 되어 있는 본 발명의 측면에서 적어도 80%의 분리된 다당류/약입자는 약 0.1∼약 10 미크론의 평균 입자크기를 가지고 있다. 약/다당류 미세 입자가 굵은 당류 입자에 수반되는 다른 측면에서 조성물 입자는 약 45∼약 355 미크론, 바람직하게는 약 63∼약 125 미크론의 평균 입자크기를 가질 것이다. 본 발명의 다른 측면에서 점착성 조성물 입자의 평균 입자크기는 약 0.1∼125 미크론 범위이다. 다른 구체예로 약 125∼약 355 미크론 범위의 평균 입자크기를 가지고 있는 점착성 조성물 입자가 제공된다. 이 방법에서, 점착성 조성물 입자는 본 기술에서 공지된 어떤 건조분말 흡입장치를 통하여 흡입되었을 때 주로 호흡기의 기관-기관지 영역에 2-10 미크론 입자로 그리고 깊은 폐에 ＜2 미크론 입자로 조절되고 흡수될 것이다. 점착성 조성물 입자를 제조하는데 사용된 담체는 입자가 주위 유체, 예를 들어 용해액, 생체내 용해기구에서의 이동상 또는 물, 또는, 호흡기내 존재하는 유체에, 그리고 특히, 생체내 기관-기관지 영역내 존재하는 유체에 노출되었을 때 의약의 조절된 방출을 제공할 것이다.
본 발명의 제제물에 사용된 담체 물질은 바람직하게 천연 검이다. 그런 천연 검은 전형적으로 헤테로다당류와 호모다당류를 포함한다. 또한 담체는 물론 호모- 그리고 헤테로다당류의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 헤테로다당류는 두 종류 이상의 당 소단위를 함유하는 수용성 다당류로 정의되고, 헤테로다당류는 분지된 또는 나선 형태를 가지고 있고 우수한 수-위킹성과 큰 농축성을 가지고 있다.
필수적으로 바람직한 헤테로다당류는 고분자량(약 1,000KDa) 헤테로다당류인 크산탄 검이다. 다른 바람직한 헤테로다당류에는 탈 아크릴화 크산탄 검같은 크산탄 검 유도체, 카르복시메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르가 포함된다.
본 발명에서 유용한 호모다당류에는 갈락토만난 검이 포함되고, 그것은 오직 만노스와 갈락토스로 구성된 다당류이다. 바람직한 갈락토만난 검은 헤테로다당류로 가교결합할 수 있는 것이다. 치환되지 않은 만노스 영역의 큰 부분을 가지고 있는 갈락토만나스는 주위 유체에 노출되었을 때 헤테로다당류와 더 작용한다고 알려져 왔다. 만노스 대 갈락토스의 높은 비를 가지고 있는 로우커스트 빈 검은 구아와 히드록시프로필 구아같은 다른 갈락토만나스와 비교될 때 특히 바람직하다.
식품과 약학 기술에 숙련된 사람들에게 공지된 다른 천연 다당류는 또한 본 발명의 조절된 방출 담체로써 유용하다. 그런 다당류에는 아르긴산 유도체, 카라기난스, 트라가칸트, 아카시아, 카라야, 이 검들의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 키틴, 키토산, 무코다당류, 코냑, 전분, 치환된 전분, 전분단편, 덱스트린, 약 10,000 달톤 분자량을 가지고 있는 Britsh 검, 덱스트란 등등이 포함된다. 전분은 타고난 형태, 예를 들어 감자, 옥수수, 쌀, 바나나 등과 같은 겔화되지 않은 전분일 수 있고 겔화된 전분일 수 있으며 반-합성 전분일 수 있다.
전분과 전분단편은 특히 바람직한 다당류이고 로우커스트빈 검으로 크산탄 검의 조합은 특히 바람직한 검 조합이다. 이전 본 특허에서는, 고체 경구 투약 형태로 만들기 위하여 헤테로다당류/호모다당류 검의 상승작용 조합을 기술하였고 청구했다. 그래서, 특정 구체예로, 건조분말 흡입제제물의 조절된 방출성은 헤테로다당류 검 대 갈락토만난 검의 비가 약 3:1∼1:3, 바람직하게는 약 2:1∼약 1:2, 가장 바람직하게는 약 1:1일 때가 가장 효과적이다. 그러나, 이 구체예에서 본 발명의 조절된 방출 담체는 약 1중량%∼약 99중량%의 헤테로다당류 검과 약 99중량%∼약 1중량%의 호모다당류 검으로 이루어질 것이다.
만약 원한다면, 본 발명의 건조분말 제제물에 양이온 가교결합제가 포함되어도 된다. 양이온 가교결합제는 예를 들어 1가 또는 다가 금속 양이온으로 이루어질 것이다. 바람직한 염은 무기염이고 여러가지 황산, 염화, 붕산, 브롬화, 시트르산, 아세트산, 락트산 등의 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속을 포함하고 염을 제공하는 것은 가용성이다. 적당한 양이온 가교결합제의 특정예에는 염화칼슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 인산삼칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화마그네슘, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산칼슘 및 플루오르화나트륨이 포함된다. 다가 양이온 금속도 사용된다. 그러나 바람직한 양이온 가교결합제는 1가 또는 2가이다. 특히 바람직한 염은 염화칼륨과 염화나트륨이다. 양이온 가교결합제는 본 발명의 조절된 방출 흡입 제제물에 다당류 성분의 약 0.1∼50중량%, 더욱 바람직하게는 약 1∼10중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 특정 제제물에 약학적으로 받아들일 수 있는 계면활성제를 조성물인 부형제/약 입자의 방출-조절성을 변성시키거나 약의 습윤성과 용해성을 변성시키는 충분한 양으로 첨가하는 것이 바람직할 것이다. 그런 구체예에서, 계면활성제는 조절된 방출 담체의 약 0.01∼약 10중량%, 더 바람직하게는 조절된 방출 담체의 약 0.1∼2중량%로 이루어진다. 본 발명에서 사용될 계면활성제에는 일반적으로 약학적으로 받아들일 수 있는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양쪽성(양극성/양쪽 친매성) 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 포함된다. 적당한 약학적으로 받아들일 수 있는 음이온 계면활성제에는 예를 들어 카르복시산 1가 알킬, 락트산아실, 카르복시산 알킬에테르, 사르코신산 노르말-아실, 탄산 다가알킬, 글루탐산 노르말-아실, 응축 지방산-폴리펩티드, 황산 에스테르 및 황산 알킬이 포함된다.
적당한 약학적으로 받아들일 수 있는 비이온성 계면활성제에는 예를 들어 폴리옥시에틸렌 화합물, 레시틴, 에톡시화 알콜, 에톡시화 에스테르, 에톡시화 아미드, 폴리프로필렌 화합물, 프로폭시화 알콜, 에톡시화/프로폭시화 블록 폴리머 및 프로폭시화 에스테르, 알카놀아미드, 아민옥사이드, 다가알콜의 지방산 에스테르, 에틸렌 글리콜에스테르, 디에틸렌 글리콜에스테르, 프로필렌 글리콜에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 지방산에스테르, SPAN(예를 들어 소르비탄에스테르), TWEEN의 수크로스 에스테르 및 글루코스(덱스트로스)에스테르가 포함된다. 계면활성제는 점막을 자극시키지 않기 위하여 분체성이 없어야 한다.
다른 적당한 약학적으로 받아들일 수 있는 계면활성제/공-용제(가용성)제에는 아카시아, 염화벤즈알코늄, 콜레스테롤, 유화왁스, 도큐세이드 소듐, 1가스테아르산글리세릴, 라놀린알콜, 레시틴, 폴록사머, 폴록시에틸렌 캐스터오일 유도체, 폴록시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 스테아르산 폴록시에틸렌, 황산나트륨 라우릴, 소르비탄 에스테르, 스테아르산 및 트리에탄올아민이 포함된다.
혼합된 계면활성제/습윤제 계는 또한 본 발명과 관련하여 유용하다. 그런 혼합된 계의 예에는 예를 들어 황산나트륨라우릴/폴리에틸렌글리콜(PEG) 6000과 황산나트륨라우릴/PEG 6000/스테아르산이 포함된다.
지속된 방출 부형제의 불활성 충전제에는 약학적으로 받아들일 수 있는 당류로 이루어져 있고 단당류 및/또는 디당류를 포함한다. 적당한 불활성 약학적인 충전제의 예에는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 갈락토스, 프룩토스, 그것의 혼합물 등등과 같은 당뿐만 아니라 마니톨, 소르비톨, 크실리톨, 락티톨, 갈락티톨 등등과 같은 당 알콜이 포함된다. 그러나 락토스, 덱스트로스, 갈락토스, 수크로스 또는 그것의 혼합물같은 가용성 약학적인 충전제가 사용되는 것이 바람직하다. 첨가로, 상기 당과 당알콜이 상기 물질 첨가 대신에 또는 첨가로 담체로써 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 특별한 조절된 방출 담체 또는 부형제 계의 성질과 특성은 부분적으로 중합체 가용성, 유리전이온도 등에 대한 호모- 그리고 헤테로- 다당류 성분의 각각의 성질에 달려 있다. 임의의 다당류 충전제(예를 들어 락토스)가 있거나 없는 헤테로-와 호모- 다당류 성분 모두를 포함하는 특정 구체예에서 결과의 건조분말 제제물의 성질과 특성은 또한 부분적으로 다른 호모-와 헤테로다당류 사이와 호모-와 헤테로다당류(따로 또는 함께) 사이 모두의 상승작용과 분해 유체-부형제 작용의 변성에서의 불활성 당류 성분(들)에 달려 있다.
예를 들어, 본 발명의 특정 측면에서, 본 발명의 제제물은 호흡기에서 조절된 기간에 걸쳐 의약을 전달할 수 있다. 변성된 Twin Stage Impinger(TSI)를 사용한 예에 보여진 것처럼, 제제물은 장치의 스테이지 1에 의약의 다른 유료하중을 전달할 수 있고 그것은 조절된 기간에 걸쳐 얕은 폐영역에 대응한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 계량된 투여량을 전달한 후 첫 번째 시간동안 스테이지 1 영역에 방출된 의약의 퍼센트는 약 0.5%에서 약 90%만큼의 높은 범위까지 변할 수 있다. 방출속도의 조절이 전달된 의약의 약동역학적 그리고 약역학적 성질에 따라 이로울 수 있다는 것을 본 기술에서 보통의 숙련자들에게 이해될 것이다. 희망하는 방출 윤곽도를 제공하기 위하여, 점착성 조성물에 포함된 다당류의 혼합 또는 다당류의 선택은 적절하지 못한 실험없이 기능공에게는 명백할 것이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 제제물은 호흡기에서 의약의 지속적인 방출을 제공한다. 예를 들어 제제물은 얕은 폐영역에 전달후 점착성 물질로부터 방출된 의약의 양이 전달후 약 2∼약 4시간일 때까지 적어도 약 50%에 도달되지 않는 방출윤관도를 제공하도록 제조될 수 있다.
건조분말 흡입/주입 제제물은 바람직하게 습윤 과립화 방법을 통하여 제조되어 희망하는 호흡할 수 있는 크기범위(비-인강 침전, 얕은 폐 또는 깊은 폐 침전, 또는 그것들의 몇몇 조합을 위해 디자인된 것에 의존함)로 의약의 조성물 입자와 담체를 획득한다. 특정 구체예로, 그런 조성물은 하나 이상의 습윤 과립화 단계의 사용을 거쳐 제조된다. 그러나 본 발명의 건조분말 제제물은 어떤 기술에 따라 제조될 것이고 받아들일 수 있는 생성물을 얻게 된다.
본 발명의 한 측면에서, 건조분말 흡입제제물이 이하와 같이 제조된다.
약을 적당한 용제(예를 들어 물, 알콜, 혼합된 용제 등)에 용해시키고 희망하는 크기 범위로 다당류 또는 다당류 혼합물에 첨가한다. 경구 흡입을 위하여, 이것은 10 미크론 미만의 것이 80%일 것이고 코의 흡입을 위하여는 희망하는 크기 범위는 약 10∼약 355 미크론일 것이다. 필요한 곳에서, 다당류는 필요한 크기를 획득하기 위하여 사분될 수 있다. 다당류에 크기 감소가 필요한 경우에, 유체에너지 밀링(예를 들어, 미분기 또는 제트밀을 사용함), 해머 밀링, 진동 밀링, 볼 밀링 등과 같은 적당한 밀링법이 사용될 것이다. 몇몇 경우에서는 밀링법을 유리전이온도 이하에서 행하거나 다른 조건으로 행해 저온밀링을 사용(액체 CO2, N2또는 다른 적당한 냉각제를 사용)하는 것이 좀 더 유리할 것이다.
그런 미세 다당류 입자에 첨가된 약용액의 농도(또는 부피)는 필요한 조절된 방출성을 수득하기 위해 충분한 습윤 접촉을 제공하여 다당류 표면안에 충분한 약 흡수와 표면 위에 흡수(이것은 전분에 대하여 특히 중요함)를 만들기에 충분한 양일 것이다. 이것은 전형적으로 다당류의 10-50% w/w 수용성 농도를 필요로 할 것이다. 절대 농도는 다당류 표면에 용액의 습윤된 접촉시간 및/또는 습윤된 접촉을 하는 동안의 온도를 포함한 다른 방법요인에 따르고 있다. 이 후자 요인은 특정 환경에서 용해도/겔 변형(예를 들어 전분 대 전분점진물 또는 로우커스트 빈 검 대 겔 변형)을 견디는, 고온을 필요로 하는 다당류 경우에서 특히 중요하다. 접촉시간은 바람직하게 고속 혼합기, 처리장치 또는 다른 과립화 장치에서 약 1∼30분이다. 고온은 전분과 로우커스트 빈 검에 대하여 80℃∼100℃일 것이나 이것은 바람직하게 약 용액과의 접촉다음의 온도가 아니다.
그런 다음 접촉된 약-다당류 습윤 덩어리는 고속혼합과립기 또는 액상 접촉을 제공하는 과립분무기 또는 보통 45-355 미크론(그리고 바람직하게는 비압축주입에 대하여는 63-95 미크론)의 반출할 수 있는 크기 범위(주입기로부터 전달을 위하여)의 조성물 입자를 제공하는 다른 적당한 장치를 사용한 보통의 방법으로 과립화될 수 있다. 그런 다음 분말 또는 과립물질을 예를 들어 트레이 건조기 또는 약 60℃에서 분말/과립안에 평형 습윤접촉 상태를 낳는 충분한 시간동안 조작되는 유동층건조기를 사용하여 건조한다. 몇몇 약/생물 작용제 경우에서는 물리적/화학적 열화를 피하기 위하여 동결건조법을 사용하고 있다. 마지막으로 몇몇 제시(흡입기 형식 또는 임상효과)에 대하여, 건조된 분말/과립에 마지막 추가크기 감소를 적용하는 것이 바람직할 것이다. 이것은 상기 방법중의 하나를 사용하거나 사분에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 주입 제제물을 제조하는 두 번째 방법이 제공되었다. 상기 방법이 약용액과 접촉하기 전 또는 하는 동안 다당류 성분의좀 더 완벽한 겔화/용해화를 제공하기 위하여 사용된 액체의 부피가 훨씬 높은 것(예를 들어 50-99% w/w의 물 대 다당류)을 제외하고 뒤따른다. 그런 경우에 건조법은 상기 과정에 기술된 방법들중 하나 또는 분사건조법 또는 피막건조법 또는 스핀 기류 건조법, 이동 피막 건조법 또는 다른 적당한 방법에 의한 것일 것이다. 대안으로, 예를 들어 반투과성막을 통한 삼투효과를 사용한 탈수단계는 건조 이전에 도입될 수 있다. 만약 필요하면, 그런 다음 마지막 건조된 약-하중된 겔 모체는 상기 방법중 하나를 사용하여 희망된 크기 범위에의 분말을 제공하도록 밀링될 수 있다.
본 발명의 더 추가된 측면은 본 발명의 제제물을 제조하는 세 번째 방법을 제공한다. 첫 번째 방법이, 약이 호흡 범위(폐에 사용할 경우는 0.1∼10 미크론, 또는 코에 사용할 경우는 더 높음)로 밀링되거나 분사 건조되고 크게 고체/반-고체상(첫 번째 방법) 또는 반-고체/액체상(두 번째 방법)안의 다당류 시스템에 현탁물질로 적용된 것을 제외하고 반복된다. 약의 현탁물질은 다당류 분말 위에 분사되거나(분사 과립화) 고속혼합 과립기에 또는 다른 과립화 장치에 첨가될 수 있다.
본 발명의 제제물을 제조하는 네 번째 방법에는 적당한 건조혼합기(예를 들어 TurbulaTM혼합기)를 사용하여 미세 다당류 입자(0.1-10 미크론)와 미세 약 입자(0.1-10 미크론)를 간단하게 건조혼합하여 제조하는 것이 포함된다.
본 발명의 제제물을 제조하는 다섯 번째 방법에는 혼합된 약/다당류의 조성물을 제공하기 위한 물 또는 다른 적당한 용제(들)의 첨가를 제외하고 네 번째 방법을 뒤따르는 것이 포함된다.
그러나 본 발명의 제제물을 제조하는 다른(여섯 번째) 방법에는 당류 성분과 약의 혼합과 다당류 혼합이 포함된다. 이 방법에는 약에 따라 모든 당류 성분을 용해시키고 첫 번째 내지 세 번째 방법중 기술된 어떤 방법으로 그것을 첨가하는 것이 포함된다. 대안으로, 당류 성분은 다섯 번째 방법에 기술된 것과 같은 용제 계의 용액에 첨가될 것이다. 당류 성분은 또한 호흡할 수 있는 부분(폐에 대하여는 0.1-10 미크론, 코에 대하여는 10-355 미크론)으로 밀링될 수 있고 상기의 다섯 개 방법중 어떤 방법에 의해 제조된 생성물과 건조혼합될 수 있다. 대안으로, 당류 성분은 건조분말 주입기로부터 주입동안 분말 반출과 탈덩어리화를 유발할 수 있는 담체로써의 작용에 적당한 크기 범위로 분류될 것이다. 이 목적을 위하여 당류 성분은 45-355 미크론과 바람직하게는 63-125 미크론의 크기 범위에 있어야만 한다. 상기 다섯가지 방법의 어떤 방법으로 제조된 조절된 방출 물질 조성물은 텀블링 혼합기(예를 들어 Turbula 혼합기)를 사용하여 당류와 5-30분동안 건조 혼합된다.
본 발명의 제제물을 제조하는 일곱 번째 방법은 계면활성제, 윤활제 등과 같은 추가의 불활성 성분을 첨가하는 것이 바람직한 경우를 포함한다. 이것은 상기 방법의 어떤 것에 적당하게 첨가됨으로 행해질 것이다. 첫 번째, 두 번째, 세 번째 및 다섯 번째 방법에서, 첨가는 액상에서 이루어진다. 네 번째 여섯 번째 방법에서는 첨가제가 고상이고 간단한 건조혼합에 의해 첨가된다.
폭넓게 다양한 의약은 본 발명의 건조 분말 흡입/주입 제제물에 이용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명과 연관하여 사용될 의약은 바람직하게 폐 조직에 국소적으로 작용하고 또는 약학적으로 희망하는 효과를 제공하는 충분한 양으로 호흡기로부터 흡수될 수 있다. 그런 의약에는 하기가 포함된다:
(a) 안이소트로핀, 아트로핀, 벨라도나 알칼로이드, 벤즈트로핀, 비퍼리덴, 디시클로민, 글리코피롤에이트, 히오스시아민, 이프라트로퓸, 이소프로팜이드, 메펜졸에이트, 메트스코폴아민, 옥시펜시클리민, 프로시클리딘, 프로판테린, 스코폴아민, 트리디헥스에틸, 트리헥시페니딜 및 시클로펜톨에이트같은 탈염소제.
(b) 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 히드로콜티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 클로콜톨론, 플루메타손, 플루옥시놀론, 플루오로메톨론, 플루란드레놀리드, 트리암시놀론, 부데손이드, 데속시메타손, 할시논이드, 암시논이드, 클로베타솔, 디플로라손, 플루오시논이드 및 플루티카손 같은 코르티코스테로이드.
(c) 알부테롤, 알부테롤 술페이트, 도부타민 히드로클로라이드, 도파민 히드로클로라이드, 에페드린 술페이트, 에피네프린, 펜플루라민 히드로클로라이드, 이소에타린, 이소프로테레놀, 메펜테르민 술페이트, 메타프로테레놀 술페이트, 메타라미놀 비타르틀에이트, 메톡사민 히드로클로라이드, 노레피네프린 비타르틀에이트, 페닐레프린 히드로클로라이드, 페닐크로판올아민 히드로클로라이드, 슈도에페드린, 리토드린 히드로클로라이드, 테르부탈린 술페이트, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 트리프롤리딘, 슈도에페드린 및 크실로메타졸린 히드로클로라이드 같은 교감신경 흥분약.
(d) 나파레린 아세테이트 및 바소프레신 같은 뇌하수체 후엽호르몬.
(e) 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 인슐린제, 톨라자미드 및 톨부타미드같은 항-과혈당제.
(f) 슈도에페드린, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드 같은 충혈제거제.
(g) 알부테롤, 알부테롤 술페이트, 아트로핀 술페이트, 비톨테롤 메실에이트, 디필린, 에핀에프린, 에틸노레피네프린, 히드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드, 이소에타린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀 술페이트, 옥트리필린, 피르부테롤 아세테이트, 터부탈린 술페이트와 테오필린/아미노필린, 살메트롤(그리고 염)같은 기관지 기관확장기.
(h) 알부테롤, 비톨테롤 메실레이트, 메타프로테레놀 술페이트, 피르부테롤 아세테이트, 리토드린 히드로클로라이드 및 터부탈린 술페이트 같은 베타2-아드레날린 동근.
(i) 아스테미졸, 아자타딘 말레에이트, 브롬페니라민 말레에이트, 부클리진 히드로클로라이드, 카르비녹사민, 슈도에페드린, 클로르페니라민 말레에이트, 클레마스틴 푸마르에이트, 시클리진, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 덱스클로르페니라민 말레에이트, 디멘히드린에이트, 디펜히드라민, 히드로클로라이드, 히드록시진, 메클리진 히드로클로라이드, 메트디라진 히드로클로라이드, 프로메타진 히드로클로라이드, 프로피오마진 히드로클로라이드, 터페나딘, 트린메프라진 타르트레이트, 트리펠레나민, 트리프로리딘, 크로몰린 소듐 같은 크로몬 및 네도크로밀(그리고 염) 같은 항히스타민.
(j) 시토킨, 시토킨 금지제(예를 들어 로이코보린), 폴리펩티드, 펩티드, 프로테인, 예를 들어 헤파린, 효소, 유전자, 유전자 단편, 호르몬 및 N-아세틸시스테인.
약 부류와 특정 의약의 상기 리스트는 단지 예에 의한 것이고 유일한 것을 의미하는 것은 아니다.
주입흡인장치
일반적으로, 본 발명의 조절된 방출 특정 투여량 유형과 연관하여 사용하기에 적당한 주입흡입장치는 공기흐름을 위한 통로의 한쪽 끝이 입 또는 코에 삽입을 위해 설계된 통로를 가지고 있는 하우징, 경구 흡입에 적당한 약학적으로 받아들일 수 있는 다당류 담체와 함께 의약의 점착성 조성물의 조절된 방출 입자를 함유하는, 안에 평균 분리된 입자 크기가 경구-폐 경로 대하여 직경이 약 0.1∼약 10 미크론 또는 코의 경로에 대하여 10∼355 미크론인 챔버, 단위투여량이 환자에 의한 호흡동안 상기 통로를 통하여 배출되고 환자의 코-인두 및/또는 폐관에 전달되도록 입자의 단위투여량을 상기 통로에 방출시키는 발동장치로 이루어진다.
본 발명의 제제물은 분말 또는 고체 의약에 대한 어떤 경구 및/또는 코 주입장치에 대한 사용에 적당할 것이다. 예를 들어 본 발명의 조성물 분말은 분쇄를 포함하는 적당한 주입장치 또는 장치가 발동되었을 때(예를 들어 의약의 단위투여량이 호흡을 통하여 투여되었을 때) 주입장치로부터 호흡할 수 있는 부분에 분리된 분말입자를 제공하는 다른 장치에 위치한 주입장치에 위치한 환상 타블렛과 같은 고체 투약형으로 압축될 것이다.
분말화된 약의 투여량을 환자의 호흡기 또는 코-인두에 전달하는데 유용한 종래 기술에 기술된 많은 장치가 있다. 본 발명의 제제물을 전달하는데 유용할 것인 그런 장치의 예는 하기에 기술되어 있다.
그런 장치중 하나는 여기에 참고로 포함된 PCT 공보 WO 92/00771에 기술되었고 Innovata Biomed Limited로부터 유용한 Bespak 장치로 공보되었다. 거기에 기술된 장치에는 투여된 분말화된 약을 저장하기 위한 저장챔버와 분말화된 약의 각 투여량이 위치한 계량컵을 가지고 있는 계량막이 포함된다. 공기는 장치의 한쪽 끝에 흡입 도관을 통하여 흡입되고 분말화된 약이 가득 찬 계량컵과의 접촉면에 향하게 된다. 계량컵은 기류에 면해 있고 분말을 컵으로부터 방출시킬 수 있도록 위로 뚫리게 향해 있다. 흡입에서, 투여량은 기류와 함께 흡입구를 통해 계속적으로 혼합되어 흡입된다.
계량막 위의 계량컵은 외부 프루스토-원뿔벽 위에 배열되어서 각각의 계량컵은 흡입동안 위가 뚫려 있고 기류에 면해 있도록 위치될 수 있다. 계량막이 회전하여 계량컵은 컵이 저장챔버로부터 분말화된 약의 투여량을 받는 위치와 컵이 기류에 노출되는 위치 사이를 움직인다. 한 컵이 기류에 노출될 때 다른 컵은 저장 챔버와 연결되어 분말로 채워진다.
계량컵으로부터 그리고 계량막의 연속적인 회전에 투여량이 배출된 후 컵은 와이핑 부품에 의해 닦기고 깨끗하게 되어 어떤 미분산 분말을 제거하고 그런 다음 습윤 흡수재를 통하여 건조된다.
흡입 분말의 전달에 대한 다른 장치는 여기에 참고로 포함된 U.S. 특허 No. 2,587,215(프리스틀리)에 기술되어 있다. 프리스틀리는 분말화된 의약을 함유하는 저장 챔버, 혼합 챔버 및 저장 챔버로부터 혼합 챔버까지의 약의 한 세트 투여량을 움직이게 하는 장치를 가지고 있는 흡입기를 기술했다. 투여량은 혼합챔버에서 공기와 혼합되고 흡입구를 통하여 흡입된다.
그러나 분말화된 흡입 약을 전달하는데 적당한 다른 흡입장치는 여기에 참고로 포함된 U.S. 특허 No. 4,274,403(스트루브)에 기술되어 있다. 스트루브는 코로 분말화된 약의 투여흡입기를 기술하였고 그것은 그 안에 약의 양을 함유하는 저장장치를 포함한다. 저장장치는 저장장치로부터 받게 된 분말화된 약이 통과하는 주입구를 포함한다. 게다가 장치는 코에 분말화된 약을 분배시키기 위한 저장장치에 조작적으로 연결된 분배헤드를 포함한다. 스트루브 흡입기의 분배헤드에는 노즐, 몸통부분, 분배실린더 및 배출장치가 포함된다. 노즐은 사용자의 콧구멍에 받아들이기 위한 모양이다. 노즐은 환자의 코 공동에 투여량을 분배시키기 위한 분배통로를 포함한다.
몸통부분은 적합한 노즐에 위치되고 그 안에 횡단구멍을 가지고 있다. 횡단구멍은 노즐안의 분배통로를 약 저장장치로 이끄는 주입구에 조작적으로 연결한다. 주입구와 분배통로는 그것들이 횡단구멍에 들어가는 점에서 각각에 대하여 가로지르게 오프셋된다.
분배실린더에는 계량챔버가 포함된다. 계량챔버는 주입구 또는 분배통로에 선택적으로 연결될 것이다. 분배실린더는 계량챔버가 주입구에 연결된 첫 번째 횡단위치와 계량챔버가 분배통로에 연결된 두 번째 횡단위치 사이에서 움직이기 위한 횡단구멍에 활주시킬 수 있게 수용될 것이다. 그것의 첫 번째 위치에서 계량챔버는 흡입기가 조작되었을 때 분말화된 약의 복용량으로 채워질 수 있다. 두 번째 위치에서, 분말화된 약의 복용량은 사용자에 의한 흡입을 위해 분배통로에 위치한다.
배출장치는 분배실린더의 부분으로 형성되고 예를 들어 사용자에 의해 그것이 흡입되는 것처럼 장치에 분말이 배치되었을 때 단지 실린더의 두 번재 위치에서 계량챔버를 분위기에 배출시킬 수 있다.
다른 흡입기 장치는 여기에 참고로 포함된 U.S. 특허 No. 4,524,769(웨털린)에 개시되어 있다. 웨털린은 환자에게 미분된 약학적으로 활성물질을 투여하기 위한 투약흡입기를 기술했다. 흡입기는 투여될 미분된 물질을 옮기기 위하여 기체가 지나가는 기체도관장치를 포함한다. 흡입기는 추가로 다수의 미리 선택된 구멍이 뚫린 부분을 가지고 있는 막을 포함하고 각 부분은 구멍에 맞춰지고 건조분말형태로 상기 활성물질의 50mg 미만의 재생할 수 있는 단위투여량을 분배한다. 분말 임자는 5 마이크로미터 미만의 입자 크기를 가지고 있다. 막은 기체도관장치에 이동가능하게 연결되어 있어서 미리 선택된 부분중 하나는 기체 도관장치내에 위치될 수 있고 그래서 미리 선택된 부분안에 수용된 물질은 분배될 것이다. 잔류 미리 선택된 부분은 상기 활성물질을 수용한 상기 기체도관장치 외부위치에 있을 수 있다. 막은 다수의 위치를 통하여 이동가능하고 거기에 의해 각각의 막의 미리 선택된 부분은 성공적으로 기체도관내에 위치될 수 있어 그 안에 수용된 활성물질의 단위투여량을 분배한다. 활성물질이 분배된 것으로부터 각각의 미리 선택된 부분은 활성물질을 수용하기 위하여 상기 외부위치에 이동할 수 있다.
여기에 참고로 포함된 GB 특허출원 No. 2,041,763에는 분말저장챔버를 가지고 있는 흡입기와 한 위치에서는 저장탱크에 열려 있고 다른 위치에서는 혼합챔버에 열린 투약구멍을 가지고 있는 회전가능한 계량막을 기술하였다. 계량막의 회전상에 분말은 저장챔버로부터 혼합챔버에 옮겨져 흡입될 수 잇다.
여기에 참고로 포함된 EP 0 079 478에서는 저장챔버를 가지고 있는 흡입기, 흡입공기통로 및 그 안에 형성된 공동을 가지고 있는 회전가능한 전달막을 기술했다. 전달막은 저장챔버로부터 분말을 받는 공동이 있는 한 위치로부터 중력효과에 의해 공동으로부터 공기통로에 위치한 수집기에 분말이 떨어지는 다른 위치까지 회전한다.
여기에 참고로 포함된 U.S. 특허 No. 4,860,740(키르크 등등)에서는 계량막안에 형성된 리세스를 가지고 있는 회전가능한 계량막을 가지고 있는 흡입기를 기술했다. 리세스는 분말화된 의약을 함유한다. 계량막의 회전상에서 리세스중 하나는 기류에 방출되도록 공기흡입통로에 노출되어 흡입된다.
여기에 참고로 포함된 PCT 공보 WO 92/09322에 기술되고 Boehringer Ingelhein으로부터 유용한 EasyhalerTM은 본 발명의 제제물을 전달하는 다른 적당한 장치를 설명한다. 장치는 분쇄된 의약물질의 공급기와 실린더의 외면 주위에 정렬된 5개의 균일한 리세스를 가지고 있는 회전가능한 실린더인 투약장치를 포함한다. 실린더는 한 리세스가 약의 공급기와 연결되어 약의 양으로 채워지고 반면에 다른 리세스는 주입구와 연결된 풍동에 연결되도록 회전된다. 그런 다음 채워진 리세스는 흡입기류의 일직선 통로에 있는 다른 위치로 회전된다. 투여량은 회전가능한 투약장치의 리세스 부분에 의해 미리 조절되고 흡입챔버를 통과하여 기류방향으로 흘려 보내져 깨끗하게 된다.
장치의 조작을 위하여, 회전하는 투약장치가 회전하여 가득한 투약챔버(이전 사용이후 미리 채워짐)는 주입구를 이끄는 풍동과 연결되도록 회전된다. 사용자에 의한 흡입상에서, 공기는 개구와 노즐을 통하여 투약챔버에 직접적으로 배출된다. 기류는 약을 가져오는 투약챔버를 흘려보내서 주입구를 통하여 흡입방향으로 공기와 함께 옮겨진다. 퐁동축은 투약장치축의 70°내지 110°, 그러나 바람직하게는 90°(직각)의 각도로 배열된다.
여기에 참고로 포함된 U.S. 특허 No. 5,176,132에서는 분말화된 형태로의 의약의 흡입에 의해 폐에 투여하는 장치를 개시했다. 그 장치에는 주입구, 상기 주입구와 통해 있는 의약 저장기 및 저장기로부터 의약의 투여량을 분배하는 계량장치가 포함된다.
저장기는 유동분말형태일 때 1∼10㎛의 입자크기를 가지는 활성성분을 포함하는 분말화된 의약이 꽉찬 몸체를 함유한다. 계량장치는 꽉찬 몸체를 깎는 회전가능한 나선형 날개를 포함한다. 그래서 발동되었을 때 나선형 날개는 꽉찬 분말화된 의약을 환자의 호흡기에 흡입될 수 있는 입자로 깎아낸다.
여기에 참고로 포함된 국제특허출원 PCT/EP93/01157과 PCT/EP93/01158(GGU에 양도됨)은 각각 흡입장치와 환상타블렛에 관한 것이다. GGU의 장치는 주입구에 위치한 의약저장기 몸체를 포함한다. 몸체는 의약이 흡입되는 흡입튜브의 시작을 형성한다. 약은 꽉찬 형태이고 환상(링)형태이다. 사용상에서, 정면밀링커터는 회전하여 약을 입자로 만든다. 흡입상에서, 공기는 케이싱과 정면밀링커터의 커팅 가장자리 영역에의 공기유입개구를 통하여 흐른다. 커팅 가장자리 사이에 위치한 움푹 들어간 곳과 함께 유입개구와 움푹 들어간 곳은 주입구를 이끄는 풍동을 형성하고 그것을 통하여 약 입자가 흡입된다.
각 투여량은 정면 밀링커터의 회전양에 의해 측정된다. 스프링은 흡입 튜브를 압축하고 그래서 약 몸체는 정면 밀링커터로 향한다. 조작에서, 와인드-업 버튼은 회전하여 스프링에 하중을 준다. 트리거 메커니즘을 압축함으로, 스프링은 정면 밀링커터에 연결된 상부를 회전시키는 그것에 의해 풀려진다.
PCT/EP93/01158에 따라 약제의 공급물은 고체, 타블렛 형태로 존재하고 등방고체구조를 가지고 있다. 고체의 강도, 밀도 및 조성은 등질이다. 타블렛은 50-500 메카파스칼(MPa) 사이의 압력에서 냉등방압축성형을 통하여 만들어진다.
압축된 제제물
본 발명의 건조 분말 주입제제물로 이루어진 점착성 조성물은 적당한 흡입장치에 삽입하기 위하여 고체 덩어리로 압축될 수 있다. 제제물이 압축되는 경우에, HVO 또는 PEG와 같은 어떤 일반적으로 받아들여진 약학적 윤활제의 효과적인 양은 의약이 첨가될 때 또는 고체 투약형태로 압축되기전 어느 때에 부형제의 상기 성분에 첨가될 것이다. 적당한 윤활제는 고체 투약 형태의 약 0.5중량%∼약 3중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 특히 바람직한 윤활제는 스테아릴 푸마레이트, NF, Edward Mendell Co., Inc로부터 상표 PruvR하에 시중에서 구입가능하다.
다음의 실시예들은 본 발명의 여러가지 측면을 설명한다. 그것들은 어떤 방식으로든 청구항의 한계로 형성된 것이 아니다.
실시예 1
건조 크산탄 검의 30.0522그램을 고속으로 설정한 식품 처리장치에 로우커스트 빈 검의 30. 0284그램으로 약 15초동안 혼합하였다. 에탄올 200.05그램에 알부테롤 술페이트의 16.0165그램을 함유하는 용액의 7.5516그램을 식품처리장치안에서 혼합된 검에 첨가하고 1분동안 고속설정상으로 혼합하여 습윤조성물을 만들었다.
습윤 조성물을 355 미크론 시브로 사분하고 그런 다음 대략 평형 습윤 함유물(약 4% LOD)로 60℃에서 건조했다. 그런 다음 건조된 조성물을 45, 63 및 125미크론 시브로 사분했다. 45미크론미만, 45-63미크론 및 63-125 미크론의 부분들은 분리하여 채우고 건조제 카트리지를 함유하는 병에 밀봉하여 검의 생물활성성질을 보존하고 흡입이전에 검의 팽창을 막았다.
실시예 2
실시예 1에 미리 설정된 방법이 다음 성분이 사용된 것을 제외하고 반복되었다.
크산탄 검 30.0624그램
로우커스트 빈 검 30.0520그램
물 300.05그램안에
알부테롤 술페이트 24.073그램을
함유하는 용액 3.7585그램
결과의 건조된 조성물은 같은 방법으로 사분하였고 획득된 부분을 건조제 카트리지를 함유하는 밀봉된 용기에 분리하여 채웠다.
실시예 3
이 실시예에서 락토스 40.0024그램과 에탄올 200.05그램에 알부테롤 술페이트 16.0165그램을 함유하는 용액의 5.0217그램을 식품처리장치에 첨가하고 1분동안 혼합하였다. 결과의 습윤 과립을 355미크론 시브롤 통하여 사분하였다. 사분된 조성물을 그런 다음 60℃에서 약 4% LOD로 건조하였다. 건조된 조성물은 그런다음 45,63 및 125미크론 시브를 통하여 사분하였다. 45미크론 미만, 45-63미크론, 및 63-125미크론 부분들을 건조제 카트리지를 함유하는 밀봉된 병에 분리하여 채웠다.
실시예 4
생체밖에서 약 전달연구
이 실시예에서, 실시예 1-3의 생성물을 각 제제물의 약 전달량을 측정하는 연구이다. 실시예 1-3에서 제조된 각각의 생성물에 대한 45-63미크론 입자를 함유하는 부분을 크기 3의 젤라틴 캡슐(20mg±2mg)안에 넣었다. 45-63미크론 부분을 낮은 폐침투를 보장하도록 선택하였다. 연구는 여기에 참고로 포함된British Pharmacopeia, 1993, Vol. II(부록 XVII C, 페이지 A 194)에 기술된 것으로써 Twin Stage Impinger(TSI)장치 A를 사용하여 수행하였다. TSI와 모노그래프는 가압된 흡입기로부터 방출된 투여량의 침전을 측정한다. 모노그래프에 따라, 상부 그리고 하부 충돌 챔버는 얕은 폐와 깊은 폐 영역에 대응했다. 그래서, 각 챔버로부터 회복된 활성성분의 양의 계량에 의해, 기능공은 총 투여량의 퍼센트로 계량된 각 영역에 전달된 약의 양을 측정할 수 있었다.
British Pharmacopeia의 상기 분리 TSI 분석에서 출발한 다음의 방법을 각각의 생성물, 예를들어 실시예 1,2 및 3에 대하여 실행하였다. 채워진 캡슐을 TSI에 입구가 설치된 특별하게 주조된 주입구를 함유하는 MIAT 시클로할러에 각각 넣었다. 시클로할러에서 캡슐에 구멍을 뚫었다. 이하 표에 지적된 각 기간에서, TSI를 10분동안 60d㎥/분으로 시동하였다. 그런다음 장치를 분해하고 TSI의 스테이지 1과 2에의 액체를 스펙트로톨루오로미트리에 의해 분석하여 전달된 약의 양을 측정하였다(여자(勵磁)파장: 235nm; 방출파장 303nm; 주사속도: 빠름; 여자 슬릿폭: 10nm; 민감도: 낮음; 방출슬릿폭:10nm; 여자초기 파장: 200nm; 방출초기파장: 250nm; 방출말단파장: 350nm; 여자말단파장: 300nm).
TSI분해와 분석은 이하 표에 나타낸 시간에서 스테이지 1과 스테이지 2에 방출된 약의 양을 측정하기 위하여 발포후 이하 표에 나타낸 여러가지 시간에서 수행하였다. 실시예 1-3의 각각의 제제물에 대하여 획득된 결과를 이하에 제공하였다.
결과
| 실시예 1 | ||||
| 총 양(9% R.S.D.) 112㎍으로부터 방출된 알부테롤(㎍) | ||||
| 평균 약 농도(㎍) | ||||
| 시간(분) | 스테이지 1 | 스테이지 2 | ||
| 양 | % | 양 | % | |
| 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 15 | 5.55 | 4.96 | 1.31 | 1.17 |
| 30 | 3.99 | 3.56 | 0.74 | 0.66 |
| 45 | 4.86 | 4.34 | 0.87 | 0.78 |
| 60 | 4.70 | 4.20 | 1.11 | 0.99 |
| 240 | 11.8 | 10.54 | 5.2 | 4.64 |
| 360 | 15.0 | 13.39 | 10.2 | 9.11 |
| 실시예 2 | ||||
| 총 양(10% R.S.D.) 26.7㎍으로부터 방출된 알부테롤(㎍) | ||||
| 평균 약 농도(㎍) | ||||
| 시간(분) | 스테이지 1 | 스테이지 2 | ||
| 양 | % | 양 | % | |
| 0 | 0.18 | 0.67 | 0.5 | 1.81 |
| 15 | 1.97 | 7.38 | 0.13 | 0.49 |
| 30 | 3.93 | 14.72 | 0.53 | 1.99 |
| 45 | 4.73 | 17.72 | 0.57 | 2.13 |
| 60 | 4.97 | 18.61 | 0.59 | 2.21 |
| 120 | 6.9 | 25.84 | 1.1 | 4.12 |
| 실시예 3 | ||||
| 총 양(2% R.S.D.) 153.8㎍으로부터 방출된 알부테롤(㎍) | ||||
| 평균 약 농도(㎍) | ||||
| 시간(분) | 스테이지 1 | 스테이지 2 | ||
| 양 | % | 양 | % | |
| 0 | 30.08 | 19.56 | 0.32 | 0.21 |
| 15 | 29.46 | 19.15 | 0.88 | 0.57 |
| 30 | 25.34 | 16.48 | 0.37 | 0.24 |
| 45 | 27.76 | 18.05 | 0.1 | 0.07 |
| 60 | 30.88 | 20.08 | 0.45 | 0.29 |
앞의 데이타로부터, 약이 다당류와 결합하고 두 챔버에 시간=0일때 방출된 약의 양이 영이거나 영에 가깝고 제어된 장치로 연구된 방출시간에 걸쳐서 증가하는 실시예 1과 2의 생성물을 볼 수 있다. 약이 단지 락토스와 결합된 실시예 3의 생성물인 경우, 방출에 유용한 약의 총 유료하중을 시간=0일때 방출하였고 그 시간이후에는 추가의 약 방출은 중요하지 않았다. 그래서 약의 농도, 약: 다당류의 비 및 담체에 약을 싫는 방법은 중요한 제어이거나 본 발명의 주입제제물로 부터 발출된 약에 영향을 주었다.
실시예 5-7
이 실시예에서, 첨가의 주입조성물 제제물을 살부타몰과 크산탐 검의 여러가지 비(그램중량으로)로 함유하도록 제조하였다. 각 실시예에 대한 비를 이하 표에 앞서 마련하였다.
| 실시예 | 살부타몰 | 크산탄 검 |
| 5 | 0.5 | 100 |
| 6 | 0.8 | 100 |
| 7 | 1.5 | 100 |
각각의 경우에, 적당한 살부타몰 기재의 양을 95%의 에탄올 약 30ml에 용해하였다. 크산탄 검의 적당한 양을 달아 Magimix 식품처리장치 보울에 넣었다. 살부타몰 용액을 5분동안 서서히 혼합기 보울에 첨가하였다. 그런 후 증류수 35ml를 서서히 보울에 첨가하고 결과의 과립을 트레이 위에 평평하게 펴서 60℃에서 진공으로 밤새 건조시켰다. 그런다음 건조된 과립을 해머밀로 축소시키고 Glen Creston Gen-air분쇄기에서 미분되기전에 355미크론 메시체를 통과시켰다. 건조된 조성물을 그런다음 크기 3의 젤라틴 캡슐(20mg ± 2mg)에 넣었다.
실시예 8
실시예 4에 앞서 설정된 방법을 Twin Stage Imginger(TSI)장치 A의 첫번째 스테이지에 각각의 제제물의 약 전달을 측정하도록 수정하였다. 특히, Glaxo-Wellcome으로부터 유용한 RotohalerTM및/또는 Miat 흡입장치로부터 방출된 투여량의 측정을 첫번째 챔버로부터 회복된 살부타몰의 양측정에 의해 총 투여량의 퍼센트로 측정하였다.
각각의 측정에 대하여, 5개의 캡슐을 TSI에 입구가 설치된 특별하게 주조된 주입구를 함유하는 예를들어 Rotohaler 또는 Miat에 각각 발포하였다. 캡슐을 흡입기에서 구멍을 뚫었고 이하 표에 지적된 각각의 기간에서 TSI를 10초동안 60d㎥/분으로 시동하였다. 용액의 4ml를 스테이지 1으로부터 발포직후 이하 표에 나타낸 시간동안에 연속적으로 취하였다. 증류수 각각 4ml를 스테이지 2로부터 스테이지 1을 분리하는 수정된 TSI의 그리드 위로 수위를 유지하도록 대치하였다. 장치, 마우스와 트로트와 스테이지 2를 별개의 부피플라스크로 세정하였다(예를들은 장치는 200ml, 마우스와 트로트는 100ml, 스테이지 1은 빠짐, 스테이지 2는 200ml플라스크). 새로운 교정 도표를 Shimadzu 형광검전기로 얻었고 용액의 강도를 측정하였으며 방출 윤곽도를 얻었다(여자파장: 281nm; 방출파장: 303nm). 실시예 5-7의 각각의 제제물에 대하여 얻어진 결과를 이하에 제공하였다.
| 실시예 5의 제제물에 대한 결과(0.5:100의 살부타몰:크산탄) | ||
| 시간(분) | 살부타몰함유량 (㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 3.5 | 12.9 | 3.6 |
| 30 | 3.3 | 0.9 |
| 52 | 0.0 | 0.0 |
| 94 | 26.0 | 7.3 |
| 110 | 21.2 | 6.0 |
| 120 | 21.6 | 6.1 |
| 159 | 35.0 | 9.8 |
| 180 | 36.8 | 10.3 |
| 254 | 30.6 | 8.6 |
| 285 | 58.6 | 16.4 |
| 300 | 81.8 | 23.0 |
| 330 | 57.6 | 16.2 |
| 356 | 107.4 | 30.2 |
| 390 | 128.2 | 36.0 |
| 420 | 125.9 | 35.3 |
| 460 | 135.5 | 38.1 |
| 1320 | 356.2 | 100.0 |
| 추정됨 | 356.2 | |
| 장치 | 53.6 | |
| 마우스+트로트 | 280.8 | |
| 스테이지 2 | 213.0 | |
| 총 | 903.3 |
이 실시예에서, 살부타몰 투여량의 39.4%(356.2/903.6)는 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다.
| 실시예 5의 제제물에 대한 결과(0.5:100의 살부타몰:크산탄) | ||
| 시간(분) | 살부타몰함유량 (㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 12.5 | 6.4 | 2.2 |
| 30 | 32.7 | 11.1 |
| 61 | 29.4 | 9.9 |
| 90 | 28.5 | 9.6 |
| 121 | 22.4 | 7.6 |
| 150 | 25.4 | 8.6 |
| 198 | 39.1 | 13.2 |
| 300 | 56.0 | 18.9 |
| 331 | 70.6 | 23.9 |
| 367 | 74.5 | 25.2 |
| 411 | 81.4 | 27.5 |
| 434 | 88.5 | 29.9 |
| 483 | 122.2 | 41.3 |
| 1280 | 295.8 | 100.0 |
| 추정됨 | 295.8 | |
| 장치 | 15.6 | |
| 마우스+트로트 | 423.3 | |
| 스테이지 2 | 89.2 | |
| 총 | 823.9 |
살부타몰의 33.4%(299.5/823.9)가 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다.
| 실시예 6의 제제물에 대한 결과(0.8:100의 살부타몰:크산탄) | ||
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 |
| 30 | 29.7 | 11.1 |
| 60 | 113.5 | 42.3 |
| 92 | 210.7 | 78.6 |
| 120 | 251.1 | 93.6 |
| 150 | 264.6 | 98.6 |
| 176 | 267.6 | 99.8 |
| 240 | 270.6 | 100.9 |
| 294 | 266.1 | 99.2 |
| 360 | 267.6 | 99.8 |
| 추정됨 | 268.2 | |
| 장치 | 82.3 | |
| 마우스+트로트 | 234.2 | |
| 스테이지 2 | 84.0 | |
| 총 | 552.5 |
살부타몰의 48.5%(268.2/552.5)가 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다.
| 실시예 6의 제제물에 대한 결과(0.8:100의 살부타몰:크산탄) | ||
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 7.5 | 34.8 | 10.1 |
| 30 | 27.3 | 7.9 |
| 60 | 33.5 | 9.7 |
| 92 | 51.6 | 15.0 |
| 127 | 65.4 | 19.0 |
| 150 | 107.5 | 31.2 |
| 180 | 249.1 | 72.3 |
| 296 | 267.7 | 77.7 |
| 365 | 285.7 | 82.9 |
| 368 | 295.2 | 85.6 |
| 392 | 319.4 | 92.7 |
| 407 | 329.8 | 95.7 |
| 487 | 325.7 | 94.5 |
| 1380 | 344.7 | 100.0 |
| 추정됨 | 344.7 | |
| 장치 | 64.5 | |
| 마우스+트로트 | 244.0 | |
| 스테이지 2 | 266.3 | |
| 총 | 919.5 |
살부타몰의 37.4%(344.7/919.5)가 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다.
| 실시예 7의 제제물에 대한 결과(1:100의 살부타몰:크산탄) | ||
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 3.5 | 8.0 | 2.1 |
| 30 | 12.7 | 3.0 |
| 60 | 54.8 | 14.5 |
| 90 | 39.2 | 10.3 |
| 130 | 71.9 | 19.0 |
| 157 | 51.6 | 13.6 |
| 180 | 62.6 | 16.5 |
| 215 | 98.4 | 26.0 |
| 255 | 129.6 | 34.2 |
| 315 | 193.5 | 51.1 |
| 361 | 244.9 | 64.6 |
| 381 | 282.3 | 74.5 |
| 1320 | 379.0 | 100.0 |
| 추정됨 | 379.0 | |
| 장치 | 66.6 | |
| 마우스+트로트 | 307.7 | |
| 스테이지 2 | 131.1 | |
| 총 | 884.5 |
살부타몰의 42.8%(379/884.5)가 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다. 또한 100%의 방출을 600분(10시간)동안에서 얻은 것을 측정하였다.
| 실시예 7의 제제물에 대한 결과(1:100의 살부타몰:크산탄) | ||
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 10.5 | 28.1 | 9.4 |
| 32 | 39.3 | 13.1 |
| 60 | 50.9 | 17.0 |
| 91 | 90.8 | 30.3 |
| 143 | 110.6 | 36.9 |
| 181 | 151.1 | 50.4 |
| 200 | 182.5 | 60.9 |
| 269 | 238.6 | 79.7 |
| 308 | 261.8 | 87.4 |
| 361 | 279.6 | 93.3 |
| 404 | 276.2 | 92.2 |
| 491 | 277.4 | 92.6 |
| 1280 | 299.5 | 100.00% |
| 추정됨 | 299.5 | |
| 장치 | 21.1 | |
| 마우스+트로트 | 472.3 | |
| 스테이지 2 | 102.6 | |
| 총 | 895.5 |
살부타몰의 37.4%(299.5/895.5)가 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다.
실시예 9-11
이 실시예에서, 살부타몰 주입조성물 제세물은 이하에 먼저 마련된 비로 크산탄 혼합물과 로우커스트 빈 검의 혼합물을 함유하도록 제조하였다.
| 실시예 | 크산탄 검 | 로우커스트 빈 검 |
| 9 | 1 | 1 |
| 10 | 1 | 2 |
| 11 | 2 | 1 |
각 실시예에서 살부타몰 대 크산탄/로우커스트 빈 검 담체 혼합물의 비는 1:100이었다.
실시예 9의 제제물을 하기와 같이 제조하였다:
로우커스트 빈 검을 50그램을 달아 높은 전단의 Magimix혼합기에서 증류수 60ml와 혼합하였다. 결과의 혼합물의 중량을 잰 다음 80℃로 가열하여 이 온도에서 15분동안 유지시켰다. 그런 다음 혼합물을 상온으로 냉각하고 다시 중량을 재어 습기 손실량을 측정하였다. 이후에 크산탄 검의 50그램을 첨가하여 Magimix인 높은 전단 혼합기를 사용하여 로우커스트 빈 검과 혼합하였다. 다음에, 95%의 에탄올 30ml에 완전히 용해된 살부타몰의 1그램을 혼합이 유지되는 동안 혼합물에 적가하였다. 용액을 60℃에서 밤새 건조시킨다음 조성물 입자로 분쇄하였다.
실시예 12와 13의 조성물을 상기에 사용된 것과 같은 방법으로 행했다. 실시예 12에서는 크산탄 검의 33그램과 로우커스트 빈 검의 66그램을 사용하였다. 실시예 33에서는 크산탄 검의 66그램과 로우커스트 빈 검의 33그램을 사용하였다. 각각의 경우에서 캡슐을 이전 실시예에 행했던 것과 같은 방법으로 제조하였고 그런다음 TSI 데이타는 실시예 8에 미리 마련된 것과 같은 방법으로 이루어졌다. 결과를 이하 표 1에 미리 마련하였다.
| 실시예 9의 제제물에 대한 결과(1:1의 크산탄:로우커스트 빈 검) | ||
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 4 | 82.3 | 18.1 |
| 44 | 82.1 | 18.0 |
| 120 | 146.4 | 32.2 |
| 185 | 160.7 | 35.3 |
| 270 | 158.9 | 34.9 |
| 338 | 131.7 | 29.0 |
| 1410 | 143.6 | 31.6 |
| 추정됨 | 455.0 | 100.0 |
| 장치 | 111.7 | |
| 마우스+트로트 | 198.9 | |
| 스테이지 2 | 190.9 | |
| 총 | 956.5 |
살부타몰의 47.5%(455.0/958.5)가 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다.
| 실시예 10의 제제물에 대한 결과(1:2의 크산탄:로우커스트 빈 검) | ||
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 4 | 44.3 | 11.6 |
| 60 | 119.2 | 31.1 |
| 122 | 65.7 | 17.2 |
| 307 | 83.0 | 21.7 |
| 405 | 98.0 | 25.6 |
| 720 | 190.6 | 49.8 |
| 1420 | 192.0 | 50.2 |
| 추정됨 | 382.7 | 100.0 |
| 장치 | 91.3 | |
| 마우스+트로트 | 236.5 | |
| 스테이지 2 | 153.1 | |
| 총 | 863.6 |
살부타몰의 44.3%(382.7/863.6)가 스테이지 1에서 회복되었음을 측정하였다.
| 실시예 11의 제제물에 대한 결과(2:1의 크산탄:로우커스트 빈 검) | ||
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 4 | 34.2 | 7.7 |
| 60 | 68.1 | 15.3 |
| 120 | 80.4 | 18.1 |
| 175 | 93.0 | 20.9 |
| 273 | 114.8 | 25.8 |
| 369 | 146.0 | 32.8 |
| 420 | 155.6 | 35.0 |
| 1412 | 234.0 | 52.6 |
| 추정됨 | 444.5 | 100.0 |
| 장치 | 126.6 | |
| 마우스+트로트 | 173.1 | |
| 스테이지 2 | 207.3 | |
| 총 | 951.4 |
살부타몰의 46.7%(444.5/951.4)가 스테이지 1에서 방출되었음을 측정하였다.
앞의 실시예로부터, ROTOHALER를 사용하거나 MIAT 장치를 사용하는 조성물로부터의 약의 방출에 대한 전체 경향은 비슷한 것으로 볼 수 있으나 동일하지는 않다. 차이점은 두개의 흡입기로부터의 방출속도사이에서 볼 수 있었다. 예를들어 MIAT 장치는 TSI장치의 마우스와 트로트부분에서 더 많은 물질을 침전시키는 경향이 있고 이것은 살부타몰과 담체, 예를들어 크산탐 검 및/또는 스테이지 1에서 겔을 만드는데 유용한 로우커스트 빈 검의 양을 줄이는 효과를 가진다고 밀어졌다. 반면에 발명가는 이론에 매이지 않고 선택된 주입 장치는 약의 확산 속도에 약간의 영향을 미칠 것이라고 믿었다. 이 관찰에도 불구하고 본 발명의 점착성 조성물 제제물은 그 안에 포함된 의약의 조절된 방출을 제공하였다.
실시예 12
이 실시예에서, 1:100의 살부타몰:크산탄-로우커스트 빈 검 혼합물 주입 제제물은 제조하였다. 크산탄 검 대 로우커스트 빈 검의 비는 1:1이었다. 그러나 크산탄 검과 로우커스트 빈 검의 혼합물을 하기와 같이 제조하였다:
로우커스트 빈 검의 50그램과 크산탄 검의 50그램을 중량을 달아 Magimix 혼합기에 넣었다. 분리하여, 살부타몰의 1그램을 95%의 에탄올 약 30ml에 용해하였다. 용액을 혼합이 유지되고 있는 동안 Magimix에 첨가하였다. 그런후, 증류수 60ml로 과립을 형성하도록 첨가하였다. 그런다음 과립을 60℃에서 밤 새 건조하고 그런 다음 분쇄하였다.
실시예 13
이 실시예에서, 주입 조성물은 살부타몰을 로우커스트 빈 검과 1:100의 비로 혼합하는 것을 제외하고 실시예 5-7의 방법 다음에 제조하였다. 그런 다음 조성물을 ROTOHALER을 사용하여 TSI로 평가하였다. 결과를 하기에 제공하였다:
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 2.5 | 256.5 | 45.1 |
| 10 | 408.2 | 71.7 |
| 15 | 445.7 | 78.3 |
| 20 | 446.1 | 78.4 |
| 25 | 470.3 | 82.6 |
| 30 | 487.7 | 85.7 |
| 65 | 494.8 | 86.9 |
| 90 | 514.6 | 90.4 |
| 133 | 519.3 | 91.2 |
| 150 | 522.5 | 91.8 |
| 177 | 545.3 | 95.8 |
| 240 | 529.2 | 92.9 |
| 287 | 546.1 | 95.9 |
| 307 | 520.9 | 91.5 |
| 326 | 519.2 | 91.2 |
| 360 | 538.6 | 94.6 |
| 420 | 533.5 | 93.7 |
| 1390 | 535.6 | 94.1 |
| 추정됨 | 569.3 | 100.0 |
| 장치 | 89.2 | |
| 마우스+트로트 | 215.9 | |
| 스테이지 2 | 47.6 | |
| 총 | 921.9 |
이 제제물 실험에서, 살부타몰의 61.7%가 스테이지 1에 방출되었음을 측정하였다.
실시예 14
이 실시예에서, 1:100의 살부타몰:크산탄-로우커스트 빈 검 혼합물 주입제제물을 제조하였다. 크산탄 검 대 로우커스트 빈 검의 비는 1:1이었다. 그러나 크산탄 검과 로우커스트 빈 검의 혼합물을 하기와 같이 제조하였다.
로우커스트 빈 검의 50그램과 크산탄 검의 50그램의 중량을 달아 Magimix에 넣었다. 분리하여, 살부탄몰 1그램을 95%의 에탄올 약 30ml에 용해하였다. 용액을 혼합이 유지되는 동안 Magimix에 첨가하였다. 그런 후 증류수 60ml를 과립을 형성하도록 첨가하였다. 그런 다음 과립을 60℃에서 밤 새 건조하고 그런다음 분쇄하였다.
실시예 15
비교로써, 살부타몰과 락토스를 1:100의 비로 함유하는 제제물을 실시예 3의 방법이후에 제조하였다. 그런 다음 조절된 조성물은 ROTOHALER를 사용한 변성된 TSI에서 평가하였다. 결과를 하기에 제공하였다:
| 시간(분) | 살부타몰(㎍) | 스테이지 1의% 살부타몰 |
| 0 | 0 | 0 |
| 1.5 | 57.4 | 17.1 |
| 2.0 | 169.4 | 50.5 |
| 2.5 | 195.7 | 58.3 |
| 3.0 | 204.2 | 60.9 |
| 3.5 | 224.5 | 66.9 |
| 4.0 | 276.3 | 82.4 |
| 4.5 | 299.8 | 89.4 |
| 5.0 | 277.0 | 82.6 |
| 6.0 | 325.8 | 97.1 |
| 10.0 | 335.5 | 100 |
| 장치 | 198.9 | |
| 마우스+트로트 | 76.2 | |
| 스테이지 2 | 73.5 | |
| 총 | 684.0 |
표로부터 변성된 TSI를 단지 사용하고 MIAT로부터 Rotohaler로 흡입기의 변화에도 불구하고 락토스는 희망하는 조절된 방출량을 제공하지 못했다. 살부타몰의 100%가 10분동안 방출되었다.
상기에 제공된 실시예들은 배타적인 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 수많은 다른 이형이 본 기술에 숙련된 사람에게는 분명할 것이고 첨부된 청구항의 범위내에서 숙고된다.
Claims (22)
- 의약과 천연 다당류 검으로 이루어진 약학적으로 받아들일 수 있는 담체의 점착성 조성물의 조절된 방출 입자로 이루어지고, 상기 점착성 조성물 입자의 평균 입자크기가 직경이 약 0.1∼약 125 미크론인 것을 특징으로 하는 주입을 통하여 의약을 전달하기 위한 호흡가능한 입자를 기재로 한 약학적 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 점착성 조성물 입자의 평균 입자크기가 약 0.1∼약 10 미크론인 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 상기 점착성 조성물 입자의 평균 입자크기가 약 1.0 ∼약 355 미크론인 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 상기 점착성 조성물 입자의 평균 입자크기가 약 10 ∼약 125 미크론인 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 다당류 검이 호모다당류 검, 헤테로다당류 검 및 그것들의 혼합물로 구성된 그룹의 일원으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 다당류 검이 전분으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 헤테로다당류 검이 크산탄 검이고 상기 호모다당류 검이 로우커스트 빈 검인 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 다당류 검이 헤테로다당류 검과 호모다당류 검을 약 1:3∼약 3:1의 비로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 약 대 검의 비가 약 0.5:100∼약 1:1인 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 약 대 검의 비가 약 1:100∼약 1:2인 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 술페이트, 클로라이드, 보레이트, 브로마이드, 시트레이트, 아세테이트 또는 락테이트로 이루어진 양이온 가교결합제 약 0.1∼50중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 양이온 가교결합제가 염화칼륨과 염화나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 받아들일 수 있는 담체가 단당류, 이당류 및 그것들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 불활성 당류 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 받아들일 수 있는 담체가 약학적으로 받아들일 수 있는 계면활성제를 조절된 방출 담체의 약 0.5∼약 3중량%의 양으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 14 항에 있어서, 상기 계면활성제가 약학적으로 받아들일 수 있는 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양쪽성(양극성/양친매성) 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 그것들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조절된 방출 입자들이 고체 덩어리를 형성하도록 함께 압축되는 것을 특징으로 하는 제제물.
- 의약과 검의 점착성 조성물을 형성하도록 천연 다당류 검과 함께 의약의 혼합물을 공동처리하고 그런 다음 약 0.1∼약 355 미크론의 직경을 가지고 있는 입자를 획득하도록 의약과 검의 상기 점착성 조성물을 밀링하는 것으로 이루어지는 주입요법에 대한 조절된 방출의 약학적 제제물의 제조방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 의약과 상기 검을 공동처리하기 이전에 상기 다당류 검을 밀링하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 의약과 검의 점착성 조성물을 만들도록 천연 다당류 검과 함께 의약 혼합물을 공동처리하고 그런 다음 약 0.1∼약 355 미크론의 직경을 가지고 있는 입자를 획득하도록 의약과 검의 상기 결과의 점착성 조성믈을 밀링하는 단계,적당한 흡입 장치에 결과의 입자를 혼입하는 단계, 그리고호흡기 또는 코 내부에서의 흡수를 위해 약학적으로 효과적인 투여량의 의약을 제공하도록 상기 흡입장치로 환자에게 계량된 단위 투여량의 점착성 조성물을 투여하는 단계로 이루어지는 경구 또는 코 흡입요법을 통하여 환자를 치료하는 방법.
- 평균입자크기가 직경이 약 0.1∼약 355 미크론인 천연 다당류로 이루어진 약학적으로 받아들일 수 있는 담체와 함께 의약의 점착성 조성물을 함유하는 캡슐, 카트리지 블리스터 또는 에어로솔 용기.
- 천연 다당류 검과 함께 의약 혼합물의 과립화하는 단계,결과의 과립을 건조하는 단계,약 0.1∼약 355 미크론의 직경을 가지고 있는 입자를 획득하도록 의약과 검의 결과의 점착성 조성물을 밀링하는 단계, 그리고결과된 입자를, 이 입자의 단위 투여량을 사람환자의 상부호흡기에 전달하는데 적당한 흡입장치에 혼입하는 단계로 이루어지는, 호흡기의 상부기도에 의약의 조절된 방출을 위한 경구 주입 제제물을 제공하는 방법.
- 호흡기에 의약을 전달하기 위하여 평균입자크기가 약 125∼약 355 미크론인, 상기 의약과 천연 다당류 검으로 이루어진 약학적으로 받아들일 수 있는 담체의 점착성 조성물의 조절된 방출입자의 사용.
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|---|---|---|---|---|
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5612053A (en) * | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
| US6540993B1 (en) | 1995-06-27 | 2003-04-01 | Wyeth | Method of treating inflammatory bowel disease using a topical formulation of IL-11 |
| WO1997026865A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient |
| US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US5846568A (en) * | 1996-09-19 | 1998-12-08 | Xyrofin Oy | Directly compressible lactitol and method |
| US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
| EP0876814A1 (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-11 | "PHARLYSE", Société Anonyme | Dry powder inhaler excipient, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| IN186245B (ko) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6433040B1 (en) * | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6946117B1 (en) * | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| JP3005657B2 (ja) * | 1997-11-19 | 2000-01-31 | 彰 堀金 | 凍結乾燥方法、装置および凍結乾燥物 |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| US6458338B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-10-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations |
| US6599883B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-07-29 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of xylitol |
| AU772891B2 (en) | 1998-12-11 | 2004-05-13 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| US20100197719A1 (en) * | 1999-05-12 | 2010-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US20040002548A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-01-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| JP2003507410A (ja) * | 1999-08-25 | 2003-02-25 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 乾燥粉末製剤からの放出調節 |
| JP2003509478A (ja) * | 1999-09-21 | 2003-03-11 | エモリー・ユニバーシティ | 血小板関連障害を処置する方法および組成物 |
| JP3893058B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2007-03-14 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 高度に可溶性の薬物のための徐放性マトリックス系 |
| AU2001230533A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Powdered preparation for inhalation and powder inhalant containing the same packed |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| GB0009468D0 (en) * | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| WO2001085136A2 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| PT1913939T (pt) | 2000-06-27 | 2017-07-19 | Vectura Ltd | Formulações para utilização em dispositivos inalatórios |
| AU2001280934A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-13 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds |
| CA2423558A1 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Penwest Pharmaceuticals Company | Delivery system for multi-pharmaceutical active materials at various release rates |
| EP1920763B2 (en) | 2000-11-30 | 2022-06-15 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
| PT1337239E (pt) * | 2000-11-30 | 2010-01-26 | Vectura Ltd | Partículas servindo à preparação de uma composição farmacêutica |
| US20030125236A1 (en) * | 2000-12-29 | 2003-07-03 | Advenced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| JP2005504715A (ja) | 2000-12-29 | 2005-02-17 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 持続放出特性を有する吸入用粒子 |
| US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| HUP0501071A3 (en) * | 2001-03-13 | 2007-06-28 | Penwest Pharmaceutical Co | Chronotherapeutic dosage forms |
| GB0107106D0 (en) * | 2001-03-21 | 2001-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Powder inhaler formulations |
| US7498019B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-03-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route |
| ATE415155T1 (de) * | 2001-05-24 | 2008-12-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Verabreichung von alprazolam, estazolam, midazolam oder triazolam durch inhalation |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US6805853B2 (en) * | 2001-11-09 | 2004-10-19 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of diazepam through an inhalation route |
| WO2002094242A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| AU2002303868B2 (en) * | 2001-05-24 | 2008-09-04 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of antihistamines through an inhalation route |
| WO2002094240A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of physiologically active compounds through an inhalation route |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| WO2002094216A2 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of stimulants through an inhalation route |
| EP1392262A1 (en) * | 2001-05-24 | 2004-03-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug esters through an inhalation route |
| DE60228231D1 (de) * | 2001-05-24 | 2008-09-25 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Verabreichung von anti-parkinsonmitteln durch inhalation |
| US7766013B2 (en) * | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US6482429B1 (en) * | 2001-06-20 | 2002-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Stable powder inhalation dosage formulation |
| WO2003002258A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Drug activation process and vibrational mill therefor |
| US20030129234A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-07-10 | Penwest Pharmaceuticals Company | Methods of making sustained release formulations of oxymorphone |
| US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| BR0205721A (pt) * | 2001-07-06 | 2003-09-30 | Endo Pharmaceuticals Inc | Formulações de oximorfona de liberação controlada |
| EP1429730A4 (en) * | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL |
| JP2005510501A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-04-21 | マキシム ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド | 肝臓疾患治療へのヒスタミンの使用 |
| US6896894B2 (en) * | 2001-10-30 | 2005-05-24 | Battelle Memorial Institute | Proteins stabilized with polysaccharide gums |
| WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
| ES2415654T3 (es) * | 2001-11-20 | 2013-07-26 | Civitas Therapeutics, Inc. | Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar |
| EP1446102A1 (en) | 2001-11-21 | 2004-08-18 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of caffeine through an inhalation route |
| EP1458360B1 (en) | 2001-12-19 | 2011-05-11 | Novartis AG | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| SE0200657D0 (sv) * | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Novel Formulation |
| EP1480691A4 (en) * | 2002-03-05 | 2007-11-28 | Univ State Cleveland | AGGLOMERATED PARTICLES FOR ADMINISTERING AEROSOL DRUGS |
| CA2481091A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release metoprolol formulations |
| US20050201948A1 (en) * | 2002-04-12 | 2005-09-15 | Ellison Mark Jason H | Excipient for use in dry powder inhalation preparations |
| US20030204180A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-10-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Temperature responsive delivery systems |
| US8003080B2 (en) | 2002-05-13 | 2011-08-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of drug amines through an inhalation route |
| SI1531794T1 (sl) * | 2002-06-28 | 2017-12-29 | Civitas Therapeteutics, Inc. | Epinefrin za vdihavanje |
| US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
| EP1534302A4 (en) * | 2002-08-22 | 2009-01-07 | Nutrition 21 Inc | ARGININILICATE / INOSITOL COMPLEX AND ITS USE |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| AU2003295823B2 (en) * | 2002-11-26 | 2009-11-05 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation |
| US7550133B2 (en) * | 2002-11-26 | 2009-06-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them |
| WO2004047844A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Use of loxapine and amoxapine for the manufacture of a medicament for the treatment of pain |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
| KR20050105490A (ko) * | 2003-02-26 | 2005-11-04 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 경폐 투여용 서방성 제제학적 조성물 |
| EP1625334B9 (en) | 2003-05-21 | 2012-07-25 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Percussively ignited self-contained heating unit |
| GB0312148D0 (en) | 2003-05-28 | 2003-07-02 | Aventis Pharma Ltd | Stabilized pharmaceutical products |
| US6994726B2 (en) * | 2004-05-25 | 2006-02-07 | Calcitec, Inc. | Dual function prosthetic bone implant and method for preparing the same |
| NO319624B1 (no) | 2003-09-15 | 2005-09-05 | Trouw Internat Bv | Fiskefôr for laksefisk i ferskvann og anvendelse av slikt fôr. |
| WO2005027843A2 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| EA200600598A1 (ru) * | 2003-09-19 | 2006-08-25 | Пенвест Фармасьютикалз Ко. | Лекарственные формы замедленного высвобождения |
| US20050171192A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-08-04 | Gehlsen Kurt R. | Use of histamine to treat bone disease |
| WO2005061088A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Finlay Warren H | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
| US8957034B2 (en) * | 2004-01-28 | 2015-02-17 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
| GB0409703D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| US20060002913A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Gehlsen Kurt R | Use of histamine and related compounds to treat disorders affecting muscle function |
| EP1763344A1 (en) * | 2004-06-29 | 2007-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medicaments for inhalation comprising steroids and an anticholinergic |
| US20060004076A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of dehydroepiandrosterone (DHEA) congener with pharmaceutically active agents for treating inflammation |
| US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
| JP2009519972A (ja) * | 2005-12-15 | 2009-05-21 | アキュスフィア， インコーポレイテッド | 粒子ベースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法 |
| EP1973527B1 (en) * | 2005-12-15 | 2009-10-07 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for parenteral administration |
| JP4907191B2 (ja) * | 2006-02-17 | 2012-03-28 | 日本発條株式会社 | 導電性接触子ユニット |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
| US20100215580A1 (en) * | 2006-09-08 | 2010-08-26 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for enhancing transport through mucus |
| US9032971B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-05-19 | Philip Morris Usa Inc. | Moist tobacco product and method of making |
| KR20090094336A (ko) | 2006-11-27 | 2009-09-04 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 헤테로아릴 아미드 유도체 |
| WO2008080170A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Mixed drug aerosol compositiions |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| GB2460915B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| BRPI1013872A2 (pt) * | 2009-03-26 | 2018-06-19 | Pulmatrix Inc | formulações de citrato de cálcio e lactato de cálcio para alteração de propriedades biofísicas do revestimento da mucosa |
| CN102497853B (zh) | 2009-03-26 | 2018-03-23 | 普马特里克斯营业公司 | 治疗肺病的干粉配方与方法 |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| DK2435024T3 (en) * | 2009-05-29 | 2016-10-24 | Pearl Therapeutics Inc | Compositions for the respiratory delivery of active agents and related methods and systems |
| KR101834940B1 (ko) * | 2010-03-22 | 2018-03-06 | (주)바이오시네틱스 | 나노입자 제조방법 |
| EP2611438B1 (en) | 2010-08-30 | 2020-04-01 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
| EP2464346A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-06-20 | Pulmatrix, Inc. | Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder |
| DK2621488T3 (en) | 2010-09-29 | 2019-03-04 | Pulmatrix Operating Co Inc | CATIONIC DRY POWDER |
| RU2017144619A (ru) | 2010-09-29 | 2019-02-20 | Пулмэтрикс, Инк. | Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций |
| CN109999013A (zh) | 2012-02-29 | 2019-07-12 | 普马特里克斯营业公司 | 可吸入干粉剂 |
| US20150038719A1 (en) * | 2012-03-14 | 2015-02-05 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Agent for Ameliorating Chronic Obstructive Pulmonary Disease |
| CA2871778C (en) | 2012-05-03 | 2022-09-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
| US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| KR102154880B1 (ko) | 2012-05-03 | 2020-09-10 | 칼라 파마슈티컬스, 인크. | 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자 |
| US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US20140275517A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| WO2014165303A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Pulmatrix, Inc. | Tiotropium dry powders |
| US11191735B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-12-07 | Nutrition 21, Llc | Arginine silicate for periodontal disease |
| CA3004886A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Graybug Vision, Inc. | Aggregating microparticles for medical therapy |
| US20170135969A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Jds Therapeutics, Llc | Topical arginine-silicate-inositol for wound healing |
| GB2600888B (en) | 2016-09-01 | 2022-08-10 | Nutrition 21 Llc | Magnesium biotinate compositions and methods of use |
| US11160870B2 (en) | 2017-05-10 | 2021-11-02 | Graybug Vision, Inc. | Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy |
| CN113242738A (zh) * | 2018-10-22 | 2021-08-10 | Ioi油脂化学品有限责任公司 | 适用于压实为成形体的粉末材料的添加剂 |
| CN113329680A (zh) | 2018-11-02 | 2021-08-31 | 营养21有限责任公司 | 用于改善视频游戏者认知功能的含有肌醇稳定的精氨酸硅酸盐复合物和肌醇的组合物 |
| AU2020407071A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-07-07 | Nutrition 21, Llc | Methods of production of arginine-silicate complexes |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2587215A (en) * | 1949-04-27 | 1952-02-26 | Frank P Priestly | Inhalator |
| GB1485373A (en) * | 1973-11-08 | 1977-09-08 | Unilever Nv | Antiperspirant composition |
| IT1017153B (it) * | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
| US3938516A (en) * | 1975-01-13 | 1976-02-17 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US3964483A (en) * | 1975-01-13 | 1976-06-22 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US3973566A (en) * | 1975-01-13 | 1976-08-10 | Syntex Puerto Rico Inc. | Inhalation device |
| DE2716323C2 (de) * | 1977-04-07 | 1986-03-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Vorrichtung zur Inhalation von Arzneimitteln |
| IT7920688V0 (it) * | 1979-02-05 | 1979-02-05 | Chiesi Paolo Parma | Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore. |
| US4274403A (en) * | 1979-08-29 | 1981-06-23 | Struve Roger L | Inhaler |
| ES8206980A1 (es) * | 1980-10-30 | 1982-09-01 | Riker Laboratories Inc | Un dispositivo para facilitar la inhalacion oral de medica- mentos en forma de polvo |
| DE3274065D1 (de) * | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
| DE3268533D1 (en) * | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| EP0079478A1 (en) * | 1981-11-03 | 1983-05-25 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
| EP0084898B1 (en) * | 1982-01-22 | 1986-09-03 | FISONS plc | Liposome and sodium cromoglycate compositions, and methods for their preparation |
| US4917897A (en) * | 1982-01-22 | 1990-04-17 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| US4741872A (en) * | 1986-05-16 | 1988-05-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Preparation of biodegradable microspheres useful as carriers for macromolecules |
| US5160745A (en) * | 1986-05-16 | 1992-11-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules |
| US5059587A (en) | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
| US5176132A (en) * | 1989-05-31 | 1993-01-05 | Fisons Plc | Medicament inhalation device and formulation |
| GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5113855A (en) * | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| GB9015522D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
| US5042472A (en) * | 1990-10-15 | 1991-08-27 | Merck & Co., Inc. | Powder inhaler device |
| GB9026025D0 (en) * | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalation device |
| DE4120760A1 (de) * | 1991-06-24 | 1993-03-04 | 3 M Medica Gmbh | Traegersysteme fuer arzneimittel |
| ES2093838T3 (es) * | 1991-07-03 | 1997-01-01 | Shionogi & Co | Inhibidor de fosfolipasa a2. |
| US5198585A (en) * | 1991-07-05 | 1993-03-30 | Hoechst Celanese Corporation | Method for the preparation of arylketoamines |
| JPH0748278A (ja) * | 1992-06-10 | 1995-02-21 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 鼻腔用粉末製剤 |
| WO1993025198A1 (en) * | 1992-06-12 | 1993-12-23 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
| EP0606486B1 (en) * | 1992-06-12 | 2001-08-29 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
| US5284133A (en) * | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
| GB2269992A (en) * | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
| US5239993A (en) * | 1992-08-26 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory |
| ES2194867T3 (es) | 1993-03-26 | 2003-12-01 | Franciscus Wilhelmus He Merkus | Composiciones farmaceuticas para la administracion intranasal de apomorfina. |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5612053A (en) * | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
-
1995
- 1995-04-07 US US08/419,635 patent/US5612053A/en not_active Expired - Lifetime
-
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