NO322442B1 - Respirerbart partikkelbasert farmasoytisk preparat, fremgangsmate for fremstilling av et slikt preparat og innretning for avlevering av et medikament - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et respirerbart partikkelbasert farmasøytisk preparat, fermgangsmåte for fremstilling av et slikt preparat og innretning for avlevering av et medikament.

Fordelene ved produkter med kontrollert frigivelse er velkjente innen det farmasøytiske feltet og omfatter muligheten for å opprettholde et ønsket blodnivå av et medikament over et forholdsvis langt tidsrom og å øke pasientsamarbeidsviljen ved å redusere antallet administreringer som er nødvendige for å oppnå det samme. Disse fordelene har vært oppnådd ved en rekke fremgangsmåter.

Mange avleveringssystemer for kontrollert frigivelse har allerede blitt utviklet for absorpsjon i gastrointestinalkanalen og er allerede kommersielt tilgjengelige. Tilsvarende er transdermale preparater med kontrollert frigivelse velkjente innen teknikken. En annen vanlig anvendt måte for legemiddelavlevering er via oral inhaleringsterapi.

Inhaleringer er legemidler eller oppløsninger eller suspensjoner av et eller flere legemidler som er i stand til administrering ved den nasalt eller oralt respiratoriske fremgangsmåten for lokal eller systemisk effekt. Det finnes flere forskjellige avleverings-innretninger som kan anvendes for å administrere legemidler til en pasient via inha-leringsfremgangsmåten.

Forstøvere er egnede for å administrere inhaleringsoppløsninger eller suspensjoner bare dersom de produserer dråper som er tilstrekkelig fine og uniforme i størrelse slik at tåken når bronkiolene. Forstøvede oppløsninger kan innåndes direkte fra forstøveren eller fra en ansiktsmaske av plast, et telt, eller en intermitterende positiv pustemaskin. Ulemper ved forstøvede systemer innbefatter "gjennomanvendelse" dosevariabilitet og problemer med legemiddelstabilitet.

En annen gruppe produkter som er kjente som inhaleringer er insufflasjoner. Den britiske Pharmacopoeia definerer en inhalasjon som et legemiddelsystem for flytende legemiddel, mens en insufflasjon er et pulveravleveringssystem for respirasjonskanalen. En slik inhaleringsinnretning er utmålingsdoseinhalatoren under trykk (PMDI)-pressurized metered dose inhaler. Innretninger av denne typen er ment for avlevering av utmålte doser av et legemiddel til respirasjonstrakten og innbefatter suspensjoner eller oppløsninger i et flytendegjort gassdrivemiddel, sammen med materialer så som koopp-løsningsmidler (f.eks. alkohol) og overflateaktive midler (f.eks. lecitin). En utmålings-doseinhalator inneholder flere doser, ofte i området fra 1 til 200 doser. Dosen som avleveres er generelt i området fra 25 til 100 mikroliter (ul) pr. aktuering.

Pulverformede legemidler kan administreres ved hjelp av mekaniske innretninger som krever eksternt produsert trykk eller, vanligere, dypinhalering av pasienten. Det pulverformede legemidlet er ofte inneholdt i en kapsel som plasseres i en egnet innretning og gjennomhulles for å tillate pulveret å tre ut til utsidemiljøet når et egnet trykt fall skapes. I visse innretninger skapes trykkfallet ved at en pasient plasserer innretningen i munnen og inhalerer. Inhalering frembringer tilstander som virker til å trekke legemidlet ut av kapselen og inn i respirasjonssystemet til pasienten. Innretningen kan også inneholde turbulensøkende strukturer som sikter mot å øke deagglomerering, for derved å forhindre større pulverpartikler fra å tre inn i respirasjonskanalen.

Forøket oppmerksomhet rettes nå innen teknikken mot tørrpulverinhalatorer.

For eksempel beskriver den internasjonale patentsøknaden WO 94/04133 en pulver-sammensetning for inhalering som inneholder et mikrofint legemiddel så som et salbutamolsulfat og en bærer inneholdende et antistatisk middel. Bæreren er kalsium-karbonat eller et sukker, spesielt laktose. Mengden av bærer er 95-99,99 vekt- %. Sammensetningene angis å være nyttige for avlevering av det aktive midlet til lungene, samtidig som det tilveiebringes reduserte bivirkninger så som kvalme ved å maksima-lisere andelen av legemiddel som når lungene.

U.S. patent nr. 4,590,206 beskriver kapsler, patroner og aerosolbeholdere inneholdende spraytørket natriumkromoglykat i finfordelt og uagglomerert form. En vesentlig andel av de individuelle legemiddelpartiklene har former som tillater dyp penetrering inn i lungen og er fremdeles frittflytende slik at det tillates kapselfylling.

Internasjonal patentsøknad WO 93/25198 er rettet mot et ultrafint pulver for inhalering. Pulveret innbefatter et legemiddel og hydroksypropylcellulose og/eller hydroksypropyl-metylcellulose. Mer enn 80 % av partiklene i pulveret angis å ha en partikkeldiameter på 0,5-10 [xm. Pulveret angis å være i stand til å nå det nedre luftrøret og bronkiene og angis videre å ha gode avsetnings- (lagrings-) egenskaper, og angis videre å være i stand til å frigjøre et legemiddel kontinuerlig.

Tidligere er et heterodisperst polysakkaridhjelpemiddelsystem og faste doseringsformer med kontrollert oral frigivelse beskrevet i søkerens U.S. patent nr. 4,994,276, 5,128,143 og 5,135,757, hvorav alle er innbefattet heri som henvisning. Disse systemene er kommersielt tilgjengelige under handelsnavnet "TIMERx" fra TIMERx Technologies, Patterson, N.Y. og Edward Mendell Co., Inc., N.Y., som er assignataren av foreliggende oppfinnelse.

Det vil være å anse som mest fordelaktig innen teknikken å tilveiebringe nye tørrpulver-inhaleringspreparater som er i stand til å tilveiebringe en langsomt, kontinuerlig frigivelse av legemiddel, mens de samtidig er bionedbrytbare eller uttrykkbare fra den pulmonale kanalen eller nesekanalen, og hvori den aktive bestanddelen er relativt biotilgjengelig.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et preparat med kontrollert frigivelse for oral eller nasal inhalering som er enzymatisk nedbrytbart eller uttrykk-bart når det administreres in vivo.

Det er ytterligere formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et preparat med kontrollert frigivelse for oral inhalering som muliggjør kontrollert legemiddelavlevering i de nasofaryngeale, trakeobronkiale og kombinerte nasofaryngeal-bronkialområdene av den pulmonale kanalen.

Det er ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et tørt pulver for inhaleringsterapi som er bioadhesivt og som tilveiebringer en kontrollert frigivelse av medikament når det administreres in vivo.

Det er et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et oralt inhaleringspreparat for kontrollert frigivelse av et medikament i de øvre luftveiene av respirasjonskanalen.

Videre er det et formål å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte preparat, samt å tilveiebringe en innretning for avlevering av et medikament.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt et respirerbart partikkelbasert farmasøytisk preparat for avlevering av et medikament via insufflering, og dette preparatet er kjennetegnet ved at det innbefatter partikler for kontrollert frigivelse av et kohesivt kompositt av et medikament og en farmasøytisk akseptabel bærer innbefattende xantangummi og johannesbrødgummi, hvor den gjennomsnittlige partikkelstør-relsen til nevnte kohesive komposittpartikler er fra ca. 0,1 til ca. 355 \ im i diameter. De ovenfor nevnte fordelene og andre oppnås ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, som delvis vedrører partikler med kontrollert frigivelse av et kohesivt kompositt av et medikament sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer som utgjøres av xantan-gurnmi og johannesbrødgummi (i det følgende også referert til som sakkarid, polysakkarid eller sakkaridkomponent). De kohesive komposittpartiklene innbefattende tørrpulverpreparatene ifølge oppfinnelsen er ikke-segregerende. Den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen er fra ca. 0,1 til ca. 10 \ im i diameter for lungeavlevering. For neseavlevering er den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen fra ca. 10 til ca. 355 |xm og fortrinnsvis 10-125 ixm.

Foretrukne og fordelaktige trekk ved foreliggende farmasøytiske preparat fremgår fra medfølgende krav 2-18.

Den farmasøytisk akseptable bæreren kan innbefatte et inert sakkaridfortynningsmiddel valgt fra et monosakkarid eller disakkarid og blandinger derav.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det også tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med kontrollert frigivning for insufflasjonsterapi, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den innbefatter: blanding av et medikament sammen med xantangummi og johannesbrødgummi til dannelse av et kohesivt kompositt av nevnte medikament og gummi og deretter maling av nevnte kohesive kompositt av nevnte medikament og gummi til oppnåelse av partikler som har en diameter fra ca. 0,1 til ca. 355 [im.

Foretrukne og fordelaktige trekk med denne fremgangsmåten fremgår fra medfølgende krav 20-23.

Det oppnådde preparatet kan anvendes i en kapsel, patron eller aerosolbeholder som således inneholder et kohesivt kompositt av et medikament sammen med bærermaterialet, hvor den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen er fra ca. 0,1 til ca. 10 |im i diameter for lungeavlevering. For neseavlevering er den gjennomsnittlige partikkel-størrelsen fra ca. 1 til ca. 355 [im, og fortrinnsvis fra ca. 10 til ca. 125 [im.

Ved fremstilling av et farmasøytisk preparat med kontrollert frigivelse for inhalerings-eller insuffleringsterapi, kan denne fremstillingen utføres ved granulering av en blanding av et medikament sammen med xantangummi og johannesbrødgummi, tørking av det resulterende granulatet og deretter maling av det resulterende kohesive komposittet av medikament og nevnte gummier for å oppnå partikler som har en diameter på fra ca. 2 til ca. 10 nm. I en alternativ utførelsesform males polysakkairdgummien først og granuleres deretter med medikamentet, og blandingen tørkes deretter for å oppnå et granulat, og granulatet siktes deretter for å tilveiebringe et tørt pulverprodukt som har en partikkelstørrelse fra ca. 2 til ca. 10 nm i diameter.

I nok en utførelsesform blir hele sakkaridkomponenten til den farmasøytisk akseptable bæreren oppløst eller dispergert i et egnet medium. Det valgte mediet bør være i stand til både å suspendere eller oppløse sakkaridkomponenten så vel som oppløsning av den aktuelle bestanddelen. Den aktive bestanddelen tilsettes til sakkaridoppløsningen eller dispergeres og oppløses eller dispergeres deri. Oppløsningsmidlet fjernes deretter, f.eks. ved fordampning, hvilket kan innbefatte spraytørking for å fremstille en (poly)-sakkaridaktiv kompositt. Komposittet blir deretter nedmalt eller siktet, om nødvendig, for å tilveiebringe partikler av den ønskede diameter. Foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av en pasient ved oral eller nasal inhaleringsterapi, hvorved det kohesive komposittet som beskrevet ovenfor, inkorporeres i en egnet inhaleringsinnretning, og en utmålt enhetsdose av det kohesive komposittet administreres til en pasient for å tilveiebringe en terapeutisk effektiv dose av medikament for absorpsjon i den øvre respirasjonskanalen eller intranasalt. Bæreren med kontrollert frigivelse, eller et granulat av bærer med kontrollert frigivelse kan fortrinnsvis findeles sammen med et medikament, slik at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen er fra ca. 0,1 |xm til ca. 10 [im i diameter. For formålene med foreliggende oppfinnelse skal inhaleringsterapi forstås å innbefatte avlevering av et medikament via oral-spiserør eller nasal-spiserør-veier.

I visse foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er bæreren for kontrollert frigivelse (innbefattende xantangummi og johannesbrødgummi sammen med et inert fortynningsmiddel) innbefattet i en mengde fra ca. 99,9 % til ca. 10 %, mer foretrukket fra ca. 99 til ca. 50 vekt- % av sluttproduktet. Legemiddel til gummiforholdet kan f.eks. være fra ca. 0,5:100 til ca. 1:1. Mer foretrukket er legemiddel til gummiforholdet fra ca. 1:100 til ca. 1:2.1 utførelsesformer av oppfinnelsen hvor bæreren med kontrollert frigivelse innbefatter både en gummi av naturlig opphav og et farmasøytisk akseptabelt inert fortynningsmiddel er den samlede mengden av bærer med kontrollert frigivelse fra ca. 10 til ca. 90 % og det farmasøytisk akseptable inerte fortynningsmidlet utgjør fra ca. 89 til ca. 9 % av preparatet, hvor den gjenværende delen innbefatter medikamentet (medikamen-tene) som skal administreres.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en innretning for avlevering av et medikament til en pasient, og denne innretningen kjennetegnes ved at den innbefatter: en utmatingsåpning som definerer en passasje for utlevering av et kohesivt kompositt av et medikament sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer til en pasient;

et kammer inneholdende det kohesive komposittet av medikamentet sammen med den farmasøytisk akseptable bæreren som innbefatter xantangummi og johannesbrødgummi, hvor den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til det kohesive komposittet er fra ca. 0,1 til 355 [im i diameter;

en utløser koblet til kammeret, hvor utløseren selektivt forårsaker at det kohesive komposittet utleveres til pasienten gjennom utmatingsåpningens passasje.

For formålene med foreliggende oppfinnelse skal betegnelsen "kompositt" forstås å omfatte mer enn en partikkel av forskjellige kjemikalier, mer enn en partikkel av det samme kjemikaliet eller en enkelt partikkel av mer enn et kjemikalium. Betegnelsen "kjemikalium" skal forstås å innbefatte den aktive bestanddelen eller medikamentet, bæreren og inert fortynningsmiddel.

Med "kontrollert frigivelse" menes for formålene med foreliggende oppfinnelse at det terapeutisk aktive medikamentet frigis fra preparatet ved en kontrollert hastighet, slik at terapeutisk fordelaktige blodnivåer (men under toksiske nivåer) av medikamentet opprettholdes over et forlenget tidsrom, slik at det f.eks. tilveiebringes en doseringsform som tilveiebringer effektive nivåer av medikamentet in vivo i et tidsrom fra ca. 1 til ca.

24 timer eller mer.

Betegnelsen " miljøbestemt fluid" menes for formålene ved foreliggende oppfinnelse å omfatte f.eks. en vandig oppløsning, slik som den som anvendes for in vitro oppløs-ningstesting, eller slimhinne funnet i den pulmonale eller nesekanalen.

Generelt er det erkjent innen teknikken at tørrpulverinhalerings- eller insufflerings-preparater må bestå av partikler av en størrelse på ca. 2 [im i diameter for at partiklene, når de inhaleres, skal nå alveolene av lungene. Partikler større en 10 [im i diameter er ikke tilgjengelig for å nå den dype lungen når de inhaleres, fordi de samles på baksiden av halsen og de øvre luftveiene hos mennesker, mens de som er mindre enn 0,5 [im viser tendens til å åndes ut eller ekshaleres. Det er derfor en overraskende oppdagelse ved foreliggende oppfinnelse at når partikler formuleres som viser bioadhesive fri-givelsesegenskaper som de ved foreliggende oppfinnelse viser partikler i området på ca. 0,1 |xm ikke tendens til å ekshaleres og er egnede for anvendelse ved inhaleringsterapi.

For å fremstille partikler som har en størrelse på 2 [im som er nyttige i et inhaleringspreparat anses det nødvendig å anvende et bærermateriale fordi partikler av denne lille størrelsen viser tendens til å være kohesive og videre er dosen av rent legemiddel for liten til å tillate nøyaktig dosimetri for de fleste legemidler avlevert ved inhalering, derved øker den tilsynelatende størrelsen av gruppen og partikler som er klebet til hverandre når de inhaleres. Separasjonen av legemiddel og bærer i luftveiene under anvendelse av en oral inhaleringsinnretning skyldes generelt forskjellige fysikalske egenskaper av partiklene av forskjellig størrelse, ofte kjennetegnet ved Stokes tall.

Det er funnet at inhaleringsinnretningene anvendt for tørrpulver innen tidligere kjent teknikk ikke er i stand til effektivt å tilveiebringe en dose av legemiddel til alveoliene fordi de ikke skaper tilstrekkelig turbulens. En høy turbulens er påkrevd for å skape skjærbetingelser som er tilstrekkelige til å isolere atskilte legemiddelpartikler av en størrelse i den respirerbare fraksjonen. Generelt kan man vente at bare 10-15 % av legemiddelmassen vil avleveres i områdene av dypet i lungen ved konvensjonelle innretninger, selv om dette kan økes til 40-50 % eller mer i nyere innretninger. Videre delvis på grunn av den lave effektiviteten av avleveringen av legemidlet til de dype områdene av lungen, og delvis på grunn av de tidligere kjente tørrpulverformuleringene selv anses mange tørrpulverinhaleringsinnretninger å tilveiebringe en for variabel dose av medikament til å anses som nyttige for mange slike medikamenter.

På bakgrunn av de ovenfor nevnte problemene og andre er det et mål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en dose av legemiddel som er absorberbar på en kontrollert og effektiv måte i de øvre luftveiene av respirasjonskanalen så vel som i de dype områdene av lungen av respirasjonskanalen. I disse områdene, som innen teknikken generelt betegnes som det trakiobronkiale området vil partikler som har en diameter på 0,1-10 [ Lm være i stand til å avleveres til disse områdene. Mengden av kapillarer i det øvre luftveisområdet av respirasjonskanalen er signifikant mindre sammenlignet med det dype pulmonale området av lungene, og derfor har dette området av respirasjonskanalen ikke tidligere vært målet for legemiddelavlevering. Ved foreliggende oppfinnelse anvendes det relativt færre antallet kapillarer i området fordelaktig for å tilveiebringe en langsom, kontrollert frigivelse av legemiddel fra de kohesive komposittene av tørrpulverformuleringene ifølge oppfinnelsen slik at det oppnås en lengre kontrollert frigivelse og absorpsjon av medikamentet sammenlignet med den kontrollerte frigi-velsen fra en ekvivalent formulering som penetrerer den dype lungen.

Oppfinnelsen vedrører tildels et tørrpulverinhalerings/-iinsuffleringspreparat som innbefatter en kohesiv kompositt av et medikament sammen med en ikke-segregerende bærer. I trekkene ifølge oppfinnelsen hvor tørrpulverinhaleirngspreparatene ifølge oppfinnelsen er ment for lungeavlevering har minst 80 % av de atskilte polysakkaird/legemiddelpartiklene en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på fra ca. 0,1 til ca. 10 [im. I andre trekk hvor de fine partiklene av legemiddel/polysakkarid bæres på grove sakkaridpartikler, vil komposittpartiklene har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på ca. 45 til ca. 355 [im, og fortrinnsvis fra ca. 63 til ca. 125 [im. Ifølge andre trekk ved oppfinnelsen varierer den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen av de kohesive komposittpartiklene fra ca. 0,1 til 125 [im. I andre utførelsesformer tilveiebringes kohesive komposittpartikler som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse varierende fra ca. 125 til ca. 355 [im. På denne måten vil de kohesive komposittpartiklene, når de inhaleres via en hvilken som helst tørrpulverinhaleringsinnretning som er kjent innen teknikken, enten samles og absorberes hovedsakelig i det trakeobronkiale området av respirasjonskanalen for 2-10 [im partikler og i den dype lungen for < 2 [im partikler. Bæreren som anvendes for å fremstille de kohesive komposittpartiklene er en som vil tilveiebringe en kontrollert frigivelse av medikament når partiklene eksponeres mot et miljømessig fluid, f.eks. en oppløsende væske, mobil fase eller vann i en in vitro oppløsningsapparatur, eller, i fluidene tilstede i respirasjonskanalen, og spesielt, i de trakeobronkiale områdene in vivo.

Bærermaterialet anvendt i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter en blanding av et hetero- og et homopolysakkarid, nemlig xantangummi og johannesbrød-gummi. Xantangummi som altså er et heteropolysakkarid er vannoppløselig. Det har en forgrenet eller helisk konfigurasjon, og har utmerkede vann-veketransporterende egenskaper og meget sterke forrykkende egenskaper. Xantangummi, har høy molekylvekt (ca. 1000 kDa).

Johannesbrødgummi er et homopolysakkarid og er vesentlig galaktomannan, som er et polysakkarid bestående utelukkende av mannose og galaktose. Videre er johannesbrød-gummi i stand til tverrbinding av heteropolysakkaridet. Galaktomannaner som har høyere andeler av usubstituerte mannoseområder er funnet å oppnå mer interaksjon med heteropolysakkaridet når de eksponeres mot et miljøbestemt fluid. Johannesbrødgummi, har et høyere forhold mellom mannose og galaktose, og er fordelaktig sammenlignet med andre galaktomannaner så som guar og hydroksypropylguar.

De kontrollerte frigivelsesegenskapene av tørrpulverinhaleringspreparatet optimaliseres når forholdet mellom xantangummi og johannesbrødgumi er fra ca. 3:1 til ca. 1:3, fortrinnsvis fra ca. 2:1 til ca. 1:2 og mest foretrukket ca. 1:1.1 denne utførelsesformen kan imidlertid bæreren med kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen innbefatte fra ca. 1 til ca. 99 vekt- % xantangummi og fra ca. 99 til ca. 1 vekt- % johannesbrødgummi.

Om ønsket, kan et kationisk tverrbindingsmiddel innbefattes i tørrpulverpreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Det kationiske tverrbindingsmidlet kan innbefatte f.eks. enverdige eller flerverdige metallkationer. De foretrukne saltene er de uorganiske saltene, innbefattende forskjellige alkalimetall- og/eller jordalkalimetallsulfater, - klorider, borater, -bromider, -sitrater, -acetater, -laktater, osv., forutsatt at saltene er oppløselige. Spesifikke eksempler på egnede kationiske tverrbindende midler innbefatter kalsiumklorid, natriumklorid, kaliumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, litiumklorid, trikaliumfosfat, natriumborat, kaliumbromid, kaliumfluorid, natrium-bikarbonat, magnesiumklorid, natriumsitrat, natriumacetat, kalsiumlaktat og natrium-fluorid. Flerverdige metallkationer kan også anvendes. Imidlertid er det foretrukne kationiske tverrbindingsmidlene enverdige eller toverdige. Spesielt foretrukne salter er kaliumklorid og natriumklorid. Det kationiske tverrbindingsmidlet er innbefattet i inhaleringspreparatene med kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde fra ca. 0,1 til ca. 50 vekt- %, og mer foretrukket fra ca. 1 % til ca. 10 vekt- % av polysakkaridkomponenten.

I visse preparater ifølge oppfinnelsen kan det være ønskelig å tilsette et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel i en tilstrekkelig mengde til enten å modifisere de frigivelseskontrollerende egenskapene av kompositthjelpestoff/legemiddelpartiklene eller fuktingen og oppløselighetsegenskapene for legemidlet. I slike utførelsesformer innbefatter det overflateaktive midlet fra ca. 0,01 til ca. 10 vekt- % av bæreren med kontrollert frigivelse, og mer foretrukket fra ca. 0,1 til ca. 2 vekt- % av bæreren med kontrollert frigivelse. De overflateaktive midlene som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse innbefatter generelt farmasøytisk akseptable anioniske overflateaktive midler, kationiske overflateaktive midler, amfotære (amfipatiske/amfifile) overflateaktive midler og ikke-ioniske overflateaktive midler. Egnede farmasøytisk akseptable anioniske overflateaktive midler innbefatter f.eks. enverdige alkylkarboksylater, acyllaktylater, alkyleterkarboksylater, N-acylsarkosinater, flerverdige alkylkarbonater, N-acylglutamater fettsyre polypeptidkondensater, svovelsyreestere og alkylsulfater.

Egnede farmasøytisk akseptable ikke-ioniske overflateaktive midler så som f.eks. polyoksyetylenforbindelser, lecitin, etoksylerte alkoholer, etoksylerte estere, etoksylerte amider, polyoksypropylenforbindelser, propoksylerte alkoholer, etoksylerte/propoksylerte blokkpolymerer og propoksylerte estere, alkanolamider, aminoksyder, fettsyreestere av flerverdige alkoholer, etylenglykolestere, dietylenglykolestere, propylenglykolestere, glyserylestere, polyglyserylfettsyreestere, SPAN-er (f.eks. sorbitanestere), TWEEN's sukroseestere og glukose (dekstrose) estere. Det overflateaktive midlet bør være ikke-nysefremmende slik at det ikke irriterer slimhinne-membranene.

Andre egnede farmasøytisk akseptable overflateaktive midler/kooppløsningsmidler (solubiliserende midler) innbefatter akasia, benzalkoniumklorid, kolesterol, emulgerende voks, dokusatnatrium, glyserolmonostearat, lanolinalkoholer, lecitin, poloksamer, poloksyetylenrisiniusoljederivater, poloksyetylensorbitanfettsyreestere, poloksyetylenstearater, natriumlaurylsulfater, sorbitanestere, stearinsyre og trietanolamin.

Blandede systemer overflateaktivt middel/fuktemiddel er også nyttige i forbindelse med foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike blandede systemer innbefatter f.eks. natriumlaurylsulfat/polyetylenglykol (PEG) 6000 og natriumlaurylsulfat/PEG 6000/stearinsyre.

Det inerte fyllstoffet av bæreren med vedvarende frigivelse innbefatter fortrinnsvis et farmasøytisk akseptabelt sakkarid, innbefattende et monosakkarid og/eller disakkarid. Eksempler på egnede inerte farmasøytiske fyllstoffer innbefatter sukkertyper så som sukrose, dekstrose, laktose, galaktose, fruktose, blandinger derav og lignende så vel som sukkeralkoholer så som mannitol, sorbitol, xylitol, laktitol, maltitol, galaktitol og lignende. Det er imidlertid foretrukket at et oppløselig farmasøytisk fyllstoff så som laktose, dekstrose, galaktose, sukrose eller blandinger derav anvendes. I tillegg skal det understrekes at de ovenfor nevnte sukkertypene og sukkeralkoholene også kan anvendes som bærere, i stedet for eller i tillegg til materialene beskrevet ovenfor.

Egenskapene og de karakteristiske trekkene av en spesifikk bærer med kontrollert frigivelse eller hjelpemiddelsystem fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er avhengig tildels av de individuelle egenskapene for homo- og heteropolysakkarid-bestanddelene, ved polymeroppløselighet, glassovergangstemperatur osv. I visse utførelsesformer som innbefatter både en hetero- og homopolysakkaridkomponent med eller uten valgfritt polysakkaridfyllstoff (f.eks. laktose), vil egenskapene og de karakteristiske trekkene for det resulterende tørrpulverpreparatet også til dels være avhengig av synergismen både mellom forskjellige homo- og heteropolysakkarider og mellom homo- og heteropolysakkaridene (flere eller sammen) og den inerte sakkaridbestand-delen (bestanddelene) i modifiserende oppløsningsfluid-hjelpestoffinteraksjoner.

I visse trekk ved oppfinnelsen er f.eks. preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse i stand til å avlevere et medikament over kontrollerte tidsrom i respirasjonskanalen. Som vist i eksemplene ved anvendelse av den modifiserte dobbelttrinns støtinnretningen (TSI-Twin Stage Impinger), er preparatene i stand til avlevering av forskjellige mengder medikament til trinn 1 av apparturen, som tilsvarer den grønne lungeregionen, over kontrollerte tidsrom. I visse utførelsesformer av oppfinnelsen kan prosentdelen av medikament frigitt i trinn 1 området under den første timen etter avlevering av en utmålt dose variere fra ca. 0,5 til mengder så høye som ca. 90 %. Det vil være åpenbart for fagmannen at kontroll av frigivelsesratene fordelaktig kan avhenge av farmakokinetikken og de farmakodynamiske egenskapene av det avleverte medikamentet. Valg av polysakkaridet eller blanding av polysakkarider innbefattet i den kohesive komponenten for å tilveiebringe en ønsket frigivelsesprofil vil være åpenbare for fagmannen uten for stor eksperimentering.

I visse utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebringer preparatene ifølge oppfinnelsen utvidet frigivelse av medikamentet i respirasjonskanalen. For eksempel kan preparatene fremstilles for å tilveiebringe en frigivelsesprofil hvor mengden medikament frigitt fra det kohesive komposittet etter avlevering til det grunne lungeområdet ikke når minst ca. 50 % inntil fra ca. 2 til ca. 4 timer etter avlevering.

Tørrpulverinsufflering/inhaleringspreparatene fremstilles fortrinnsvis via en våt-granuleringsfremgangsmåte for å oppnå komposittpartikler av medikament og bærer i det ønskede respirerbare størrelsesområdet (avhengig av om det er utformet for naso-faryngale avsetninger, grunnlunge eller dyplungeavsetning, eller en viss kombinasjon derav). I visse utførelsesformer tilveiebringes slike kompositter via anvendelsen av et eller flere våtgranuleirngstrinn. Imidlertid kan tørrpulverpreparatene ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til en hvilken som helst teknikk for å gi et akseptabelt produkt.

Foreliggende tørrpulverinsuffleringspreparat kan fremstilles som følger:

et legemiddel oppløses i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. vann, alkohol, blandede oppløsningsmidler, osv.) og tilsettes til et polysakkarid eller en polysakkairdblanding i det ønskede størrelsesområdet. For orale insuffleringer vil dette være 80 % mindre enn 10 [im; for neseinsuffleringer vil det ønskede størrelsesområdet være ca. 10 til ca. 355 [im. Om nødvendig kan polysakkaridene siktes for å oppnå den påkrevde størrelsen. I tilfeller hvor polysakkaridet krever størrelsesreduksjon, kan en egnet malefremgangs-måte anvendes, så som fluidenergimaling (f.eks. med mikroniseringsinnretninger eller jetmøller); hammermaling, vibrasjonsmaling, kulemaling, osv. I visse tilfeller vil det være mer fordelaktig å utføre malefremgangsmåten under glassovergangstemperturen eller av andre grunner å anvende kryogenmaling (ved anvendelse av flytende CO2, N2, eller annet egnet avkjølingshjelpemiddel).

Konsentrasjonen (eller volumet) av legemiddeloppløsning tilsatt til slike fine polysakkaridpartikler vil være en mengde som er tilstrekkelig til å tilveiebringe nok fuktekontakt til å skape tilstrekkelig legemiddelabsorpsjon i polysakkaridoverflaten og absorpsjon på overflaten (dette er spesielt viktig for stivelse) slik at man oppnår de kontrollerte frigivelsesegenskapene som er påkrevd. Dette vil typisk kreve en vandig konsentrasjon på 10-50 % vekt/vekt av polysakkaridet Idet den absolutte konsentrasjonen er avhengig av andre fremgangsmåtefaktorer innbefattende tid for fuktet kontakt av oppløsning med polysakkaridoverflater og/eller temperaturer under eller forut for fuktet kontakt. Denne sistnevnte parameteren er spesielt viktig i tilfeller med polysakkarider som krever forhøyede temperaturer for å undergå solubilitet/geltrans-formasjoner i visse tilfeller (f.eks. starter å stivelsesslimdanne eller johannesbrød-gummisol til geltransformasjon). Kontakttiden er fortrinnsvis i området fra ca. 1 til 30 minutter i en høyhastighetsblander, prosessor eller annen granuleringsinnretning. Den forhøyede temperaturen vil være 80 til 100 °C for stivelse og johannesbrødgrummi, selv om dette fortrinnsvis ikke er temperaturen etter kontakt med legemiddeloppløsning.

Den kontakterte legemiddel-polysakkaridvåtmassen kan deretter granuleres på vanlig måte ved anvendelse av enten en høyhastighetsblandegranulator eller spray granulert for å tilveiebringe væskekontakt eller annen egnet fremgangsmåte for å tilveiebringe komposittpartikler i det oppfangbare størrelsesområdet (for avlevering fra en insufflator) vanligvis 45-355 um (og fortrinnsvis 63-95 (im for ikke kompresjonsinsufflering). Pulveret eller det granulære materialet tørkes deretter, f.eks. ved å anvende en brettørker eller fhiidisert sjikttørker operert ved ca. 60 °C i tilstrekkelig tid til å produsere be-tingelser for likevektsfuktighetsinnhold i pulveret/kornene. I tilfelle visse legemidler/bioaktive bestanddeler, kan det anvendes en frysetørkefremgangsmåte for å unngå fysikalsk/kjemisk nedbrytning. Endelig kan det for visse presentasjonsformer (inhalatortyper eller kliniske anvendelser) være ønskelig å tilføre en endelig ytterligere størrelsesreduksjon på de tørkede pulverne/kornene. Dette kan utføres ved å anvende en av fremgangsmåtene omtalt ovenfor eller ved sikting.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av insuffleringspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan foretas ved at fremgangsmåten beskrevet ovenfor følges bortsett fra at volumet av væske anvendt er langt høyere (f.eks. 50-99 % v/v vann til polysakkarider) slik at det tilveiebringes en mer fullstendig gelering/solubilisering av polysakkarid-komponentene før eller under kontakt med legemiddeloppløsningen. I slike tilfeller kan tørkefremgangsmåten være en av fremgangsmåtene beskrevet i prosedyren omtalt ovenfor eller ved spraytørking eller trommeltørking eller spinnflashtørking, bevegelig filmtørking eller annen egnet fremgangsmåte. Alternativt kan et avvanningstrinn innføres før tørking, f.eks. ved anvendelse av osmotiske effekter over en semipermeabel membran. Om nødvendig kan den endelige tørkede legemiddelbelagte gelmatriksen så males for å tilveiebringe pulver i det ønskede størrelsesområdet ved anvendelse av en av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.

En tredje fremgangsmåte for fremstilling av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse utføres ved at den første fremgangsmåten gjentas, bortsett fra at legemidlet males eller spraytørkes til det respirerbare området (0,1 til 10 [xm for pulmonal anvendelse eller høyere for neseanvendelse) og påføres som en suspensjon på polysakkaridsystemet i en i stor grad fast/halvfast tilstand (første fremgangsmåte) eller halvfast/flytende tilstand (andre fremgangsmåte). Legemiddelsuspensjonen kan enten spraytørkes på poly-sakkaridpulveret (spraygranulering) eller tilsettes i en høyhastighets blandegranulator eller annen granuleringsinnretning.

En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstilling av en enkel tørrblanding av fine legemiddelpartikler (0,1-10 \ im) med fine polysakkaridpartikler (0,1-10 \ im) ved anvendelse av en egnet tørrblander (f.eks. "Turbula" blander).

En femte fremgangsmåte for fremstilling av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter å følge den fjerde fremgangsmåten men tilsetter vann eller annet egnet opp-løsningsmiddel (oppløsningsmidler) for å tilveiebringe en kompositt av det blandede legemidlet/polysakkaridene. Tørking og størrelsesreduksjon ved sikting kan om nød-vendig utføres som beskrevet ovenfor. Nok en annen (sjette) fremgangsmåte for fremstilling av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelsen innbefatter inkorporering av en sakkaridkomponent med legemidlet og polysakkaridblandingen. Denne fremgangsmåten innbefatter oppløsning av hele sakkaridkomponenten sammen med legemidlet og tilsetning av dette ved en fremgangsmåte beskrevet innenfor en hvilken som helst av de tre første fremgangsmåtene. Alternativt kan sakkaridkomponenten tilsettes i opp-løsninger i oppløsningsmiddelsystemet som beskrevet i den femte fremgangsmåten. Sakkaridkomponenten kan også males til den respirerbare fraksjonen (0,1-10 (im for pulmonær, 10-355 \ im for nasal) og tørrblandes med produktene fremstilt ved en hvilken som helst av de fem foregående fremgangsmåtene. Alternativt kan sakkaridkomponenten fraksjoneres til et størrelsesområde som er egnet for funksjonering som en bærer som er i stand til å fremme pulveroppfanging og deagglomerering under inspirasjon fra en tørrpulverinsufflator. For dette formålet bør sakkaridkomponenten være i størrelsesområdet 45-355 (im og fortrinnsvis 63-125 (im. Komposittmaterialet med kontrollert frigivelse fremstilt i en hvilken som helst av de foregående fem fremgangsmåtene tørrblandes i 5-30 minutter med sakkaridet ved anvendelse av en trommelblander (f.eks. "Turbula" blander).

En syvende fremgangsmåte for fremstilling av preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tilfeller hvor det kan være ønskelig å tilsette en ytterligere inert komponent, så som et overflateaktivt middel, smøremiddel, osv. Dette kan utføres ved egnet tilsetning til en hvilken som helst av de foregående fremgangsmåte. I den første, andre, tredje og femte fremgangsmåten utføres tilsetningen i flytende tilstand. I den fjerde og sjette fremgangsmåten er tilsetningen i fast tilstand og tilsettes ved enkel tørrblanding.

En lang rekke medikamenter kan anvendes i tørrpulveirnhalerings/insuffleringspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse. Generelt er medikamenter som kan anvendes i forbindelse med oppfinnelsen fortrinnsvis lokalt virkende på det pulmonale vevet og/eller er absorberbare fra respirasjonskanalen i tilstrekkelige mengder til å tilveiebringe en terapeutisk ønsket effekt. Slike medikamenter innbefatter følgende: (a) anticholinergiske midler så som anisotropin, atropin, belladonnaalkaloider, benztropin, biperiden, dicyklomin, glykopyrrolat, hyoskyamin, ipratropium, isopropamid, mepenzolat, metskopolamin, oksyfencyklimin, procyklidin, propantelin, skopolamin, tridiheksetyl, triheksyfenidyl og cyklopentolat; (b) kortikosteroider slik som beklometason, betametason, deksametason, hydrokorti-son, metylprednisolon, prednisolon, klokortolon, flumetason, flukinolon, fluor-metolon, flurandrenolid, triamcinolon, budesonid, desoksimetason, halcinonid, amcinonid, klobetasol, diflorason og fluocinonid, flutikason; (c) sympatomimetiske midler så som albuterol, albuterolsulfat, dobutaminhydroklorid, dopaminhydroklorid, efedrinsulfat, epinefrin, fenflurairunhydroklorid, isoetarin, isoproterenol, mefenterminsulfat, metaproterenolsulfat, metaraminolbitartrat, metoksaminhydroklorid, norepinefrinbitartrat, fenylefrinhydroklorid, fenyl-propanolaininhydroklorid, pseudoefedrin, ritodrinhydroklorid, terbutalinsulfat, tetrahydrozolinhydroklorid, triprolidin og pseudoefedrin og xylometazolinhydro-klorid; (d) bakhypofysehormoner så som nafarelinacetat og vasopressin; (e) anti-hyperglycemiske midler så som acetoheksamid, klorpropamid, glipizid, glyburid, insulinpreparater, tolazamid og tolbutami; (f) dekongesjonsmidler så som pseudoefedrin, fenylpropanolaminhydroklorid; (g) bronkodilatorer så som albuterol, albuterolsulfat, atropinsulfat, bitolterolmesylat, dyfyllin, epinefrin, etylnorepinefrinhydroklorid, ipratropiumbromid, isoetarin, isoproterenol, metaproterenolsulfat, okstrifyllin, pirbuterolacetat, terbutalinsulfat og teofyllin/aminofyllin, salmeterol (og salter); (h) beta-adrenergiske agonister så som albuterol, bitolterolmesylat, metaproterenolsulfat, pirbuterolacetat, ritodrinhydroklorid og terbutalinsulfat; (i) antihistaminer så som astemizol, azatadinmaleat, bromfeniraminmaleat, buklizin-hydroklorid, karbinoksamin, pseudoefedrin, klorfeniraminmaleat, klemastin-fumarat, cyklizin, cyproheptadinhydroklorid, deksklorfeniraminmaleat, dimen-hydrinat, difenhydraminhydroklorid, hydroksyzin, meklizinhydroklorid, metdilazinhydroklorid, prometazinhydroklorid, propiomazinhydroklorid, terfenadin, trimeprazintartrat, tripelennamin, triprolidin, kromoner så som kromolynnatrium, og nedokromil (og salter);

(j) cytokiner, cytokininhibitorer (f.eks. leukovorin), polypeptider, peptider, polypeptider, proteiner, f.eks. heparin, enzymer, gener, genfragmenter, hormoner, og N acetylcystein.

Den ovenfor angitte listen over legemiddelklasser og spesielle medikamenter er ment som eksempler og er ikke uttømmende.

Insuffleringsinhaleringsinnretninger

Generelt, innbefatter insuffleirngsinhaleringsinnretninger egnede for anvendelse i forbindelse med doseringsformene med kontrollert frigivelse av partikkelmateriale et hus som har en passasje for strøm av luft, hvori en ende av passasjen er utformet for innføring i munnen eller nesen, et kammer inneholdende partikler med kontrollert frigivelse av en kohesiv kompositt av et medikament sammen med en farmasøytisk akseptabel polysakkaridbærer egnet for oral inhalering, hvor den gjennomsnittlige diskrete partikkelstørrelsen er fra ca. 0,1 til ca. 10 u-m i diameter for den or-pulmonale fremgangsmåten eller 10 til 355 |xm for den nasale fremgangsmåten, aktuerings-innretninger for å frigi en enhetsdose av partikler i nevnte passasje, slik at enhetsdosen trekkes gjennom nevnte passasje under en innånding pasienten utfører og avleveres til nese-svelget og/eller pulmonalkanalen til pasienten.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilpasses for anvendelse med hensyn til en hvilken som helst oral og/eller nasal insuffleringsinnretning for pulveriserte eller faste medikamenter. For eksempel kan komposittpulveret ifølge foreliggende oppfinnelse komprimeres til en fast doseringsform, så som en ringtablett som deretter plasseres i en egnet insuffleringsinnretning som innbefatter findeling eller annen innretning for å tilveiebringe atskilte pulverpaitikler i den respirerbare fraksjonen fra insuffleringsinnretningen når innretningen aktueres (f.eks. når en enhetsdose av medikament skal administreres ved innånding).

Det finnes mange innretninger beskrevet i den tidligere kjente teknikken som er nyttige for avlevering av en dose av pulverisert legemiddel til respirasjonskanalen eller nese svelget av en pasient. Eksempler på slike innretninger som ville være nyttige ved avlevering av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.

En slik innretning er kjent som Bespak innretningen beskrevet i PCT søknad WO 92/00771, som er innbefattet heri som henvisning, og er tilgjengelig fra Innovata Biomed Limited. Innretningen som der er beskrevet innbefatter et lagringskammer for lagring av et pulverisert legemiddel som skal administreres og et utmålende element som har utmålingskopper hvori individuelle doser av det pulveriserte legemidlet plasseres. Luft inhaleres gjennom en inhaleringspassasje ved en ende av innretningen og rettes i kontakt med utmålingskoppen som er fylt med det pulveriserte legemidlet. Utmålingskoppen er orientert oppover åpen for å vende mot luftstrømmen og for å muliggjøre pulveret å frigjøres fra koppen. Ved inhalering blandes dosen med luft-strømmen og fortsetter gjennom et munnstykke for å inhaleres.

Utmålingskoppen på utmålingselementet er anordnet på en ytre frustokonisk vegg slik at hver utmålingskopp kan posisjoneres slik at den er åpen oppad og vender mot luftstrømmen under inhalering. Utmålingselementet roterer slik at utmålingskoppene beveger seg mellom en posisjon hvori koppen mottar en dose av det pulveriserte legemidlet fra lagringskammeret til en posisjon hvori koppen er eksponert mot luftstrømmen. Når en kopp er eksponert mot luftstrømmen står en annen kopp på linje med lagringskammeret og fylles med pulver.

Etter at dosen er blåst fra utmålingskoppen, og etter etterfølgende rotering av utmålingselementet, tørkes koppen og renses med et tørkeelement for å fjerne eventuelt udispergert pulver og tørkes deretter via et fuktighetsabsorberende materiale.

En annen innretning for avlevering av inhaleringspulvere er beskrevet i U.S. patent nr. 2,587,215 (Priestly), som er innbefattet heri som henvisning. Priestly beskriver en inhalator som har et lagringskammer inneholdende et pulverisert medikament, et blandekammer og innretninger for å bevege en fastsatt dose av medikament fra lagringskammeret til blandekammeret. Dosen blandes med luft i blandekammeret og inhaleres gjennom en munnstykke.

Nok en annen inhalatorinnretning som er egnet for avlevering av pulveriserte inhaleringslegemidler er beskrevet i U.S. patent nr. 4,274,403 (Struve), som er innbefattet heri som henvisning. Struve beskriver en inhalator for administrering av et pulverisert legemiddel nasalt, som innbefatter lagringsinnretninger for å holde på en mengde av legemidlet. Lagringsinnretning innbefatter et matehull hvorigjennom det pulveriserte legemidlet kan mottas fra lagringsinnretning. Innretningen innbefatter videre et utdelende hode som er operativt koblet til lagringsinnretningen for å utdele det pulveriserte legemidlet mer nasalt. Utleveringshodet av Struve-inhalatoren innbefatter en dyse, en hoveddel, en utdelingssylinder og en ventilasjonsinnretning. Dysen er formet for å mottas i nesepassasjen til brukeren. Dysen omfatter en utdelende passasje for å utdele dosen i nesehulen til pasienten.

Hoveddelen er anbrakt nær dysen og har en tverrgående boring deri. Den tverrgående boringen forbinder operativt utdelingspassasjen i dysen med matehullet som fører til legemiddellagringsinnretningen. Matehullet og utdelingspassasjen er forskjøvet relativt til hverandre i tverretning ved punktene hvor de trer inn i den tverrgående boringen.

Utdelingssylinderen innbefatter et målekammer. Målekammeret kan være selektivt på linje med enten matehullet eller avleveringspassasjen. Utdelingssylinderen mottas forskyvbart i den tverrgående boringen for bevegelse mellom en første tverrgående del hvori utmålingskammeret er på linje med matehullet og en andre tverrgående del hvori utmålingskammeret befinner seg på linje med utdelingspassasjen. I den første posisjonen kan utmålingskammeret fylles med en porsjon av det pulveriserte legemidlet når inhalatoren manipuleres. I den andre posisjonen plasseres chargen av det pulveriserte legemidlet i utdelingspassasjen for inhalering av brukeren.

Lufteinnretningen er dannet som en del av utdelingssylinderen og er i stand til å lufte utmålingskammeret til atmosfæren bare i den andre posisjonen av sylinderen, dvs. når pulveret er anbrakt i innretningen slik at det kan inhaleres av brukeren.

En annen inhalatorinnretning er beskrevet i U.S. patent nr. 4,524,769 (Wetterlin), som er innbefattet heri som henvisning. Wetterlin beskriver en doseringsinhalator for admini-istrering av et mikronisert farmakologisk aktivt stoff til en pasient. Inhalatoren innbefatter en gassrøreinnretning hvorigjennom gass passerer for å føre det mikroniserte stoffet som skal administreres. Inhalatoren innbefatter videre en membran som har et stort antall på forhånd valgte perforerte deler, hvor hver del er tilpasset for å holde og utdele en reproduserbar enhetsdose på mindre enn 50 mg av nevnte aktive stoff, i tørrpulverform. Pulverpartiklene har en partikkelstørrelse på mindre enn 5 um. Membranen er bevegelig forbundet med gasslederøret slik at en av de på forhånd valgte delene kan være anbragt i gassrørinnremingen slik at stoffet som er holdt i den på forhånd valgte delen kan uttømmes. Den gjenværende på forhånd valgte delen kan være i posisjon utenfor nevnte gassrør for å motta det aktive stoffet. Membranen er bevegelig gjennom et stort antall posisjoner hvorved hver på forhånd valgt posisjon av membranen kan være suksessivt anbragt inne i gassrøret for åuttømme enhetsdosen av det aktive stoffet som er holdt deri. Hver på forhånd valgt del hvorfra det aktive stoffet er tømt kan beveges til nevnte ytre posisjon for å motta aktivt stoff.

GB patentsøknad nr. 2,041,763, som er innbefattet heri som henvisning, beskriver en inhalator som har et pulverlagrings->kammer og et roterbart utmålingselement som har doseringshull som åpner seg til lagringskammeret i en posisjon og åpnes til blandekammeret i en annen posisjon. Ved rotasjon av utmå-ilingselementet føres pulveret fra lagringskammeret til blandkammeret for å inhaleres.

EP 0 079 478, som er innbefattet heri som henvisning, beskriver en inhalator som har et lagringskammer, inhale->ringsluftpassasje og roterbart avleveringselement som har en kavitet dannet deri. Avleveringselementet roteres fra en posisjon, hvori kaviteten mottar pulver fra lagringskammeret til en annen posisjon hvori pulveret faller fra kaviteten ved tyngekraften inn i en kollektor anbragt i luftpassasjen.

U.S. patent nr. 4,860,740 (Kirk et al.), som er innbefattet heri som henvisning, beskriver en inhalator som har et roterbart utmålingselement med fordypninger som er dannet deri. Fordypningene inneholder et pulverisert medikament. Ved rotasjon av utmålingselementet blir en av fordypningen eksponert mot luftinhaleringspassasjen for å opp-fanges i luftstrømmen og inhaleres.

"Easeyhaler", beskrevet i PCT publikasjon WO 92/09322, som er innbefattet heri som henvisning, og er tilgjengelig fra Boehringer Ingelheim er illustrerende for en annen egnet innretning for avlevering av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Innretningen innbefatter en tilførsel av pulverisert medisinsk stoff og en "doseringsinn-retning", som er en roterbar sylinder som har fem uniforme fordypninger anbrakt rundt periferien av sylinderen. Sylinderen roteres slik at en fordypning befinner seg på linje med tilførsel av legemiddel og fylles med en mengde av legemidlet mens en annen fordypning befinner seg på linje med en luftkanal forbundet med munnstykket. Den fylte fordypningen roteres så til en annen posisjon i den direkte veien for en inhalerings-luftstrøm. Dosen er forhåndsinnstilt ved den fordypede delen av den roterbare doseringsinnretningen og spyles ren ved hjelp av den direkte luftstrømmen gjennom inhaieringskammeret.

For å operere innretningen snus den roterende doseringsinnretningen slik at et fullt doseringskammer (som allerede er fylt opp etter forutgående anvendelse) roteres inn i linjeinnstilling med luftkanalen som fører til munnstykket. Ved inhalering foretatt av brukeren trekkes luft gjennom åpninger og dyser direkte inn i doseringskammeret. Luftstrømmen spyler doseringskammeret og forårsaker at legemidlet føres med luften i retningen av inhaleringen gjennom munnstykket. Aksen av luftkanalen er anordnet ved en vinkel til aksen av doseringsinnretningen på mellom 70 og 110°, men fortrinnsvis 90° (perpendikulær).

U.S. patent nr. 5,176,132 som er innbefattet heri som henvisning, beskriver en innretning for administrering til lungen ved inhalering av et medikament i pulverisert form. Innretningen innbefatter et munnstykke, et medikamentreservoar som står i forbindelse med nevnte munnstykke, og utmålingsinnretninger for utdeling av en dose medikament fra reservoaret. Reservoaret inneholder et kompaktert legeme av pulverisert medikament innbefattende en aktiv bestanddel som har en partikkelstørrelse på fra 1 til 10 |xm når det er i løspulverisert form. Utmålingsinnretningen innbefatter et roterbart helisk blad for abrasjon av det kompakterte legemet. Når det følgelig aktueres, sliper det heliske bladet det kompakterte pulveriserte medikamentet til partikler som er i stand til å inhaleres i respirasjonskanalen hos en pasient.

Internasjonale patentsøknader PCT/EP93/01157 og PCT/EP93/01158 (assignert til GGU), innbefattet heri som henvisning, er rettet mot hhv. en inhaleringsinnretning og en ringformet tablett. GGU's innretning innbefatter et medikamentreservoarlegeme anbrakt i et munnstykke. Legemet danner begynnelsen av et inhalasjonsrør hvorigjennom medikamentet inhaleres. Legemidlet er i en kompaktert og ringformet (ring) form. Ved anvendelse roteres en overflatemalekutter som genererer partikler av legemidlet. Ved inhalering strømmer luft gjennom luftinnløpsåpninger i huset og i området ved kuttekantene av overflatemalekutteren. Sammen med nedsenkninger anbrakt mellom kuttekantene, danner innløpsåpningene og nedsenkningene en luftkanal som fører til munnstykket, hvorigjennom legemiddelpartiklene inhaleres.

Mengden av hver dose bestemmes ved omfanget av rotasjoner av overflatemalekutteren. En fjær presser inhaleringsrøret og følgelig legemiddellegemet mot overflatemalekutteren. Ved operasjon, roteres en skruknapp for å belaste fjæren. Ved å presse utløser-mekanismen slipper fjæren og roterer derved den øvre delen som hvortil overflatemalekutteren er forbundet.

Ifølge PC17EP93/01158, er tilførselen av farmasøytisk middel tilstede i fast, tablettform og har en anisotrop fast struktur. Styrken, densiteten og sammensetningen av det faste stoffet er homogen. Tablettene fremstilles via kaldisostatisk kompresjon ved trykk mellom 50-500 megapascal (MPa).

Komprimerte preparater

De kohesive komposittpartiklene innbefatter tørrpulverinsuffleringspreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å komprimeres til en fast masse for innføring i en egnet inhaleringsinnretning. I det tilfellet at preparatet skal komprimeres, kan en effektiv mengde av hvilke som helst generelt akseptert farmasøytisk smøremiddel, så som HVO eller PEG, tilsettes til de ovenfor nevnte bestanddelene av hjelpestoffet ved tidspunktet medikamentet tilsettes, eller ved et hvilket som helst tidspunkt før kompresjon til en fast doseringsform. Egnede smøremidler kan tilsettes i en mengde på fra ca. 0,5 % til ca. 3 vekt- % av den faste doseringsformen. Et spesielt foretrukket smøre-middel er natriumstearylfumarat, NF, kommersielt tilgjengelig under handelsnavnet "Pruv" fra Edward Mendell Co., Inc.

De følgende eksemplene illustrerer forskjellige trekk ved foreliggende oppfinnelse. De er ikke å anse som begrensende for kravene på noen som helst måte.

EKSEMPEL 1

30,0522 g av tørr xantangummi blandes med 30,0284 g johannesbrødgummi i en næringsmiddelprosesser med høyhastighetsinnstilling i ca. 15 sekunder. 7,5516 g av en oppløsning inneholdende 16,0165 g albuterolsulfat i 200,05 g etanol tilsettes til de blandede gummiene i næringsmiddelprosessoren og blandes ved høyhastighetsinn-stillingen i 1 minutt for å danne en våt kompositt.

Det våte komposittet siktes gjennom en 355 [im sikt og tørkes deretter ved 60 °C til tilnærmet likevektsfuktighetsinnhold (ca. 4 % LOD). Det tørkede komposittet siktes deretter gjennom 45, 63 og 125 \ im sikt. Fraksjonene større enn 45 nm, 45-63 iim og 63-125 nm forpakkes separat og forsegles i flasker inneholder tørkemiddelpatroner for å konservere de bioaktive egenskapene av gummiene og unngå svellingen av gummiene før inhalering.

EKSEMPEL 2

Fremgangsmåten angitt i eksempel 1 gjentas, bortsett fra at følgende bestanddeler anvendes:

30,0624 g xantangummi

30,0520 g johannesbrødgummi

3,7585 g oppløsning inneholdende

24,073 g albuterolsulfat i

300,05 g vann.

Det resulterende tørkede komposittet siktes på samme måte og fraksjonene oppnådd ble forpakket separat i forseglede beholdere inneholdende tørkemiddelpatroner.

EKSEMPEL 3

I dette eksemplet tilsettes 40,0024 g laktose og 5,0217 g av en oppløsning inneholdende 16,0165 g albuterolsulfat i 200,05 g etanol til en næringsmiddelprosesser og blandes i 1 minutt. Det resulterende våte granulatet siktes gjennom en 355 [im sikt. Det siktede komposittet tørkes deretter ved 60 °C til ca. 4 % LOD. Det tørkede komposittet siktes så gjennom 45, 63 og 125 iim sikter. Fraksjonene mindre enn 45 [im, 45-63 [im og 63-125 [im forpakkes separat i forseglede flasker inneholdende en tørkemiddelpatron.

EKSEMPEL 4

Studier av in vitro legemiddelavlevering

I dette eksemplet ble produktene fra eksempler 1-3 undersøkt for å bestemme legemiddelavlevering fra de respektive preparatene. Fraksjonen inneholdende 45-63 [im partikler for hvert av produktene fremstilt i eksempler 1-3 ble plassert i størrelse 3 gelatinkapsler (20 mg ± 2 mg). Fraksjonen på 45 63 [im ble valgt for å sikre grunn-lungepenetrering. Studiene ble gjennomført ved anvendelse av en dobbelttrinns støt-innretning (TSI-Twin Stage hnpinger) apparatur A som beskrevet i British Pharmacopeia, 1993, bind II (Appendix XVII C, side A 194), som er innbefattet heri som henvisning. TSI og monografen tilveiebringer en bestemmelse av avsetningen av en dose utsluppet fra en inhalator under trykk. I henhold til monografen tilsvarer øvre og nedre støtkammere grunnlunge og dyplungeområder. Ved følgelig å måle mengden aktiv bestanddel utvunnet fra hvert kammer kan fagmannen bestemme legemiddel avlevert til hvert område som måles som en prosentdel av den totale dosen.

Ifølge fremgangsmåtene angitt i British Pharmacopeia, supra, ble separate TSI-analyser utført for hvert produkt, dvs. eksempler 1, 2 og 3. En fylt kapsel ble tilpasset individuelt i en MIAT cykloinhalator inneholdende spesielt formet munnstykke for å passe innløpet til TSI. Kapslene ble gjennomhullet i cykloinhalatoren. Ved hver tidsperiode angitt i tabellene nedenfor ble TSI aktivert i 10 sekunder ved 60 dm_/min. Innretningen ble deretter tatt fra hverandre og væske i trinn 1 og 2 av TSI ble analysert ved spektrofluori-metri for å bestemme mengden legemiddel avlevert, (eksitasjonsbølgelengde: 235 nm; emissjonsbølgelengde: 303 nm; sveiphastighet: hurtig; eksitasjonsspaltebredde: 10 nm; sensitivitet: lav; emissjonsspaltebredde: 10 nm; eksitasjonsstartbølgelengde: 200 nm; emissjonsstartbølgelengde: 250 nm; emissjonsendebølgelengde: 350 nm; eksitasjons-endebølgelengde: 300 nm).

Demontering av TSI og analyse ble utført ved de forskjellige tidene vist i tabellene nedenfor etter brenning for å bestemme mengdene legemiddel frigitt i trinn 1 og trinn 2 væsken ved tidene som er vist. Resultatene oppnådd for hvert av preparatene i eksempler 1-3 er angitt nedenfor:

Resultater

EKSEMPEL 1

EKSEMPEL 2 EKSEMPEL 3

Fra de foregående data fremgår det at ved produktene fra eksempler 1 og 2 hvor legemidlet er forbundet med et polysakkarid, er mengden av legemiddel frigitt ved tid = 0 inn i begge kamre null eller nær null og øker over frigivelsesperiodene undersøkt på en kontrollert måte. I tilfelle med produktet fra eksempel 3, hvori legemidlet bare er forbundet med laktose, frigis den totale mengden legemiddel tilgjengelig ved tid = 0 med ingen videre signifikant legemiddelfrigivelse etter dette tidspunktet. Derfor er legemid-delkonsentrasjon, legemiddelrpolysakkaridforhold og fremgangsmåte for legemiddel-belegging på bæreren signifikant i det disse størrelsene kontrollerer eller påvirker legemiddelfrigivelse fra insuffleringspreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPLER 5-7

I disse eksemplene ble det fremstilt ytterligere insuffleringskomposittpreparater for å inneholde forskjellige forhold (uttrykt ved vekt i gram) mellom salbutamol og xantangummi. Forholdene for hvert eksempel er angitt i tabellen nedenfor.

I hvert tilfelle, ble den riktige mengden salbutamolbasis oppløst i 30 ml etanol 95 %. Den egnede mengden xantangummi ble veid og plassert i en "Magimix" nærings-middelprosessorbolle. Salbutamoloppløsningen ble tilsatt langsomt over et tidsrom på 5 minutter i blandebollen. Deretter ble 35 ml destillert vann langsomt tilsatt til bollen og de resulterende kornene ble spredd jevnt på et brett og tørket over natten i vakuum ved 60 °C. De tørkede kornene ble deretter redusert i en hammermølle og ført gjennom en 355 nm mesh sikt før de ble mikronisert i en "Glen Creston Gen-air" pulveriserings-innretning. Det tørkede komposittet ble deretter plassert i gelatinkapsler av størrelse 3 (20 mg ±2 mg).

EKSEMPEL 8

Fremgangsmåten angitt i eksempel 4 ble modifisert for å bestemme legemiddelav-leveringen av de respektive preparatene til det første trinnet av en dobbelttrinns-støtinnretning (TSI-Twin Stage Impinger) apparatur A. Spesielt ble bestemmelsen av dosen utsluppet fra enten "Rotohaler", tilgjengelig fra Glaxo-Wellcome, og/eller en "Miat" inhaleringsinnretning over tid bestemt ved å bestemme mengden salbutamol utvunnet fra det første kammeret, målt som en prosentdel av den samlede dosen. For hver bestemmelse ble 5 kapsler plassert individuelt i inhalatorinnretning, dvs. "Rotohaler" eller "Miat", inneholdende spesielt formet munnstykke for å passe innløpet til TSI. Kapslene ble gjennomhullet i inhaleringsinnretningen og ved hver tidsperiode angitt i tabellene nedenfor ble TSI aktivert i 10 sekunder ved 60 dm_/min. Fire milliliter oppløsning ble tatt umiddelbart etter fylling fra trinn 1 og deretter ved tidsperioden angitt i tabellene nedenfor. Hver porsjon på fire milliliter vann ble erstattet for å opprettholde vannivået over nettet av det modifiserte TSI-separasjonstrinn 1 fra trinn 2. Innretningen, munnstykket og hals og trinn 2 ble vasket i separate volumetriske kolber (dvs. innretning i 200 ml, munn og hals i 100 ml, trinn 1 i kurvette og trinn 2 i 200 ml kolber). En ny kalibreringsavsetning ble oppnådd på "Shimadzu" fluorescensdetektoren og oppløsningene ble målt for intensitet og en frigivelsesprofil ble oppnådd (eksitasjonsbølgelengde: 281 nm; emissjonsbølgelengde: 303 nm). Resultatene oppnådd for hvert av preparatene fra eksemplene 5-7 er angitt nedenfor:

I dette eksemplet ble det bestemt at 39,4 % (356,2/903,6) av salbutamoldosen ble utvunnet i trinn 1.

Det ble bestemt at 33,4 % av salbutamol ble utvunnet (299,5/823,9) i trinn 1.

Det ble bestemt at 48,5 % av salbutamol ble gjenvunnet (268,2/552,5) i trinn 1.

Det ble bestemt av 37,4 % av salbutamol ble gjenvunnet (344,7/919,5) i trinn 1.

Det ble bestemt at 42,8 % av salbutamol (379/884,5) ble utvunnet i trinn 1. Det ble også bestemt at 100 % frigivelse ble oppnådd 600 minutter (10 timer).

Det ble bestemt at 37,4 % av salbutamol (299,5/895,5) ble utvunnet i trinn 1.

EKSEMPLER 9-11

I disse eksemplene ble salbutamolinsuffleringskomposittpreparater fremstilt for å inneholde blandinger av xantan og johannesbrødgummi i forholden angitt nedenfor.

I hvert eksempel var forholdet salbutamol til xantan/johannesbrødgurnmibærerblanding 1:100.

Preparatet i eksempel 9 ble fremstilt som følger:

50 g johannesbrødgummi ble veid og kombinert med 60 ml destillert vann i en "Magimix" blander med høy skjærbelast-ming. Den resulterende blandingen ble veid og deretter oppvarmet til 80°C og holdt ved denne temperaturen i 15 minutter. Blandingen ble deretter tillatt å avkjøles til romtemperatur og veid igjen for å bestemme fuktighetstap. Deretter ble 50 g xantangummi og blandet med johannesbrødgummiblandingen ved anvendelse av "Magimix" blanderen med høy skjærbelastning. Deretter ble 1 g salbutamol som var fullstendig oppløst i 30 ml etanol 95 tilsatt dråpevis til blandingen under kontinuerlig blanding. Oppløsningen ble tillatt å tørke over natten ved 60 °C og ble deretter mikronisert til komposittpartikler.

Komposittene fra eksempler 12 og 13 ble fremstilt på samme måte som den anvendt ovenfor. I eksempel 12 ble 33 g xantangummi og 66 g johannesbrødgummi anvendt. I eksempel 13 ble det anvende 66 g xantangummi og 33 g johannesbrødgummi. I hvert tilfelle ble det fremstilt kapsler på samme måte som i de tidligere eksemplene og TSI data ble deretter generet på samme måte som angitt ovenfor i eksempel 8. Resultatene er angitt i tabell IV.

Det ble bestemt at 47,5 % av salbutamol (455,0/958,5) ble utvunnet og gjenvunnet i trinn 1.

Det ble bestemt at 44,3 % av salbutamol ble frigitt (382,7/863,6) i trinn 1.

Det ble bestemt at 46,7% av salbutamol ble frigitt (444,5/951,4) i trinn 1.

Fra de foregående eksemplene, fremgår det at den samlede tendensen for frigivelse av legemidlet for komposittene ved anvendelse av enten "ROTOHALER" eller "MIAT" innretningene er lignende, men ikke identiske. En forskjell kan ses mellom frigivelsesratene fra de to inhaleringsinnretningene. Det antas f.eks. at "MIAT" innretningen viser en tendens til åavsette mer materiale i munnen og halsdelene av TSI-innretningen og dette har effekten av reduksjon av mengden av salbutamol og bærer, dvs. xantangummi og/eller johannesbrødgummi tilgjengelig for å danne en "gel" i trinn 1. Selv om søkerne ikke ønsker å være bundet av noen teori, antas det at insuffleringsinnretningen valgt vil ha en viss innflytelse på diffusjonshastigheten av legemidlet. På tross av denne observa-sjonen, tilveiebringer de kohesive komposittpreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kontrollert frigivelse av medikamentet som er innbefattet deri.

EKSEMPEL 12

I dette eksemplet, ble det fremstilt en 1:100 salbutamolixantan-johannesbrødgummi-blanding for insufflering. Forholdet mellom xantan og johannsbrødgummi var 1:1. Blandingen av xantangummi og johannesbrødgummi ble imidlertid fremstilt som følger: 50 g johannesbrødgummi og 50 g xantangummi ble veid og plassert i en "Magimix" blander. Separat ble 1 g salbutamol oppløst i ca. 30 ml etanol 95. Oppløsningen ble tilsatt til "Magimix" mens blandingen ble fortsatt. Deretter ble 60 ml destillert vann tilsatt for å danne korn. Kornene ble deretter tørket over natten ved 60°C og deretter mikronisert.

EKSEMPEL 13

I dette eksemplet ble det fremstilt et insuffleringspreparat ved å følge fremgangsmåten fra eksempler 5-7, bortsett fra at salbutamol ble kombinert med johannesbrødgummi i et forhold på 1:100. Komposittet ble deretter underkastet TSI-vurdering ved anvendelse av en "ROTOHALER". Resultatene er angitt nedenfor:

I dette formuleringsforsøket ble det bestemt at 61,7% av salbutamol ble frigitt (569,3/921,9) i trinn 1.

EKSEMPEL 14

I dette eksemplet ble det fremstilt et insuffleringspreparat av en 1:100 salbutamohxantan-johannesbrødgummiblanding. Forholdet mellom xantangummi og johanensbrødgummi var 1:1. Blandingen av xantangummi og johannesbrødgummi ble imidlertid fremstilt som følger: 50 g johannesbrødgummi og 50 g xantangummi ble veid og plassert i en "Magimix" blander. Separat ble 1 g salbutamol oppløst i ca. 30 ml etanol 95. Oppløsningen ble tilsatt til "Magimix" mens blanding ble fortsatt. Deretter ble 60 ml destillert vann tilsatt for å danne korn. Kornene ble så tørket over natten ved 60°C og deretter mikronisert.

EKSEMPEL 15

Som en sammenligning, ble det fremstilt en preparat inneholdende salbutamol og laktose i et forhold på 1:100 ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 3. Kontroll-komposittet ble deretter underkastet modifisert TSI-evaluering ved anvendelse av en "ROTOHALER". Resultatene er angitt nedenfor:

Fra tabellen fremgår det at selv ved anvendelse av modifisert TSI og på tross av endringen av inhalasjonsinnretningen fra "MIAT" til "Rotohaler", tilveiebragte laktosen ikke den ønskede mengden med kontrollert frigivelse. 100% av salbutamol ble frigitt i løpet av 10 minutter.

Claims (24)

1. Respirerbart partikkelbasert farmasøytisk preparat for avlevering av et medikament via insufflering, karakterisert ved at det innbefatter partikler for kontrollert frigivelse av et kohesivt kompositt av et medikament og en farmasøytisk akseptabel bærer innbefattende xantangummi og johannesbrødgummi, hvor den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til nevnte kohesive komposittpartikler er fra ca. 0,1 til ca. 355 |im i diameter.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til nevnte kohesive komposittpartikkel er fra ca. 0,1 til ca. 125 iim.

3. Preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable bæreren innbefatter xantangurnmien og johannesbrødgummien i et forhold på fra ca. 1:3 til ca. 3:1.

4. Preparat ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til nevnte kohesive komposittpartikler er fra ca.

0,1 til ca. 10 [im.

5. Preparat ifølge krav 1 eller 3, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til nevnte kohesive komposittpartikler er fra ca.

10 til ca. 125 iim.

6- Preparat ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at forholdet for medikament til gummi er fra ca. 0,5:100 til ca.

1:1.

7. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1-5, karakterisert v e d at forholdet for medikament til gummi er fra ca. 1:100 til ca. 1:2.

8. Preparat ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at det ytterligere innbefatter fra ca. 0,1 til ca. 50 vekt-% av et kationisk tverrbindingsmiddel innbefattende et alkalimetall- eller et jordalkalimetall-sulfat, -klorid, -borat, -bromid, -sitrat, -acetat eller -laktat.

9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det kationiske tverrbindingsmidlet er til stede i en mengde fra ca. 1 til ca. 10 vekt- %.

10. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 8-9, karakterisert v e d at det kationiske tverrbindingsmidlet er valgt fra gruppen bestående av kaliumklorid og natriumklorid.

11. Preparat ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable bæreren ytterligere innbefatter et inert sakkaridfortynningsmiddel valgt fra gruppen bestående av monosakkarider, di-sakkaradier og blandinger derav.

12. Preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at det inerte sakkaridfortynningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av dekstrose sukrose, galaktose, laktose og blandinger derav.

13. Preparat ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at den farmasøytisk akseptable bæreren ytterligere innbefatter et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel i en mengde fra ca. 0,5 til ca. 3 vekt- % av bæreren med kontrollert frigivelse.

14. Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at det overflateaktive midlet er valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable anioniske overflateaktive midler, kationiske overflateaktive midler, amfotære (amfipatiske/amofofile) overflateaktive midler, ikke-ioniske overflateaktive midler, og blandinger derav.

15. Preparat ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at partiklene med kontrollert frigivelse er komprimert sammen til dannelse av en fast masse.

16. Preparat ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at det farmasøytiske midlet i kontrollert frigivelse er egnet for avlevering til den øvre respirasjonskanalen hos et menneske.

17. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1-15, karakterisert v e d at det farmasøytiske midlet ved kontrollert frigivelse er egnet for oral insufflasjonsterapi.

18. Preparat ifølge hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at det kohesive komposittet er i form av et granulat.

19. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med kontrollert frigivning for insufflasjonsterapi, karakterisert ved at den innbefatter: - blanding av et medikament sammen med xantangummi og johannesbrødgummi til dannelse av et kohesivt kompositt av nevnte medikament og gummi og deretter maling av nevnte kohesive kompositt av nevnte medikament og gummi til oppnåelse av partikler som har en diameter fra ca. 0,1 til ca. 355 [im.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter maling av nevnte xantangummi og johannesbrødgummi før blanding av nevnte xantangummi og johannesbrødgummi med nevnte medikament.

21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 19-20, karakterisert ved at blandingen av medikament sammen med nevnte xantangummi og johannesbrødgummi granuleres.

22. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 19-21, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til nevnte kohesive komposittpartikler er fra ca. 0,1 til ca. 125 iim.

23. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 19-21, karakterisert ved at den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til nevnte kohesive komposittpartikler er fra ca. 10 til ca. 125 [im.

24. Innretning for avlevering av et medikament til en pasient, karakterisert ved at den innbefatter: - en utmatingsåpning som definerer en passasje for utlevering av et kohesivt kompositt av et medikament sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer til en pasient; - et kammer inneholdende det kohesive komposittet av medikamentet sammen med den farmasøytisk akseptable bæreren som innbefatter xantangummi og johannes-brødgummi, hvor den gjennomsnittlige partikkelstørrelsen til det kohesive komposittet er fra ca. 0,1 til 355 |im i diameter; - en utløser koblet til kammeret, hvor utløseren selektivt forårsaker at det kohesive komposittet utleveres til pasienten gjennom utmatingsåpningens passasje.