ES2303378T3 - Microparticulas secadas por pulverizacion de insulina para inhalacion. - Google Patents

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Abstract

Micropartículas secadas por pulverización constituidas por insulina y opcionalmente una sal presente en una cantidad inferior al 4% en peso de los sólidos totales.

Description

Micropartículas secadas por pulverización de insulina para inhalación.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de un agente terapéutico tal como insulina, que es adecuada para su administración al pulmón, y que presenta una buena estabilidad.
Antecedentes de la invención
Existe en la actualidad un interés generalizado en la formulación de agentes terapéuticos para su inhalación. Particularmente, se han realizado muchos esfuerzos para formular agentes terapéuticos adecuados, tales como polvos secos, para su suministro mediante inhaladores.
Típicamente, las formulaciones se producen secando el agente activo en presencia de determinados excipientes, tales como polisacáridos o citrato, con el fin de aumentar la estabilidad durante el proceso de secado o el almacenamiento.
La insulina es un ejemplo típico de agente terapéutico que puede ser administrado al pulmón mediante inhalación. Como producto comercial, la insulina se suministra generalmente en una suspensión o solución de concentración baja, en forma de hexámero complejado con zinc. La refrigeración resulta necesaria con el fin de mantener la estabilidad de una formulación de este tipo. La insulina-Zn cristalina es estable a pH neutro. Los polvos secos también requieren refrigeración.
El documento CA-A-2136704 da a conocer un producto obtenido mediante secado por pulverización de una sustancia medicinal tal como la insulina (entre muchas otras) y un portador. El ejemplo 4 da a conocer el secado por pulverización de una solución nítida de insulina humana, lecitina de soja y lactosa.
El documento WO-A-9735562 da a conocer el secado por pulverización de una solución de insulina y un polisacárido. El objetivo de esta combinación consiste en conseguir el intervalo de tamaños preferido de las micropartículas secadas por pulverización, para su buena deposición en los pulmones. En los ejemplos 1 y 3, la solución de insulina para secado por pulverización, antes de la combinación con el polisacárido, se prepara disolviendo insulina-Zn en HCl, y añadiendo a continuación NaOH hasta un pH de 7,2. Las soluciones para el secado por pulverización contienen, respectivamente, 25 y 6 mg/ml de insulina y, como mínimo, un 5,5/7,2% de NaCl, sobre la base del peso combinado de insulina y sal.
El documento WO-A-9524183 se refiere básicamente a polvos secos que comprenden insulina y un material portador, típicamente un sacárido, en forma de polvos amorfos de micropartículas obtenidas por secado por pulverización. Además, la sección experimental compara las propiedades de dichas micropartículas con y sin un excipiente de sacárido. La solución de insulina para el secado por pulverización se prepara disolviendo insulina-Zn en tampón de citrato hasta un pH de 6,7 \pm 0,3, hasta un contenido en sólidos de 7,5 mg/ml. Los polvos se mantienen dentro de un recipiente a un 10% de humedad relativa. La formulación sin sacárido tiene una biodisponibilidad considerablemente menor que las que presentan sacárido. Por diversas razones, este experimento no se puede reproducir: el citrato es un tampón a un pH de 3,0-6,2, y no a un pH de 6,7; la insulina cristalina no se disuelve en tampón de citrato a pH 6,2 antes o después del ajuste a pH 7,4 con NaOH; en cualquier caso, no se especifica ninguna adición de álcali.
Se creía que la presencia de citrato en formulaciones de polvos secos resulta necesaria para aumentar la estabilidad del producto final (Drug Development and Industrial Pharmacy 1984; 10(3):425-451). Sin embargo, en muchos casos, la elevada concentración de citrato diluye la cantidad de agente activo en el stock de alimentación inicial, lo que resulta en cantidades bajas de agente activo para el secado.
Pikal y Rigsbee, Pharm. Rev. 14(10):1379-87 (1997), señalan que la insulina amorfa secada por congelación es significativamente más estable que la insulina cristalina para unos contenidos correspondientes en agua del 0 al 15% p/p. El mecanismo no está claro, pero puede ser debido a diferencias de configuración entre los estados amorfo y cristalino, presentando las partes reactivas de la proteína una mayor proximidad en el último caso. La formulación indicada por Pikal y Rigsbee no contiene ninguna sal, ya que se utilizan unas concentraciones tan bajas de insulina (aproximadamente 0,5% p/v) que resulta innecesaria la manipulación del pH.
El documento WO95/23613 da a conocer una formulación de ADNasa secada por pulverización. El producto secado por pulverización se encuentra en forma cristalina, debido principalmente a una concentración elevada de sal. Se afirma que las concentraciones elevadas de sal aumentan las características de dispersabilidad del producto final. En el ejemplo 1, el producto final contiene un 60% en sal, en comparación con el 30% de ADNasa.
En resumen, la técnica anterior da a conocer diversos resultados interesantes, pero con una significación comercial dudosa. Uno de los procedimientos descritos anteriormente da lugar a un producto de insulina pura que es estable, o utiliza una solución suficientemente concentrada para el secado por pulverización, de tal modo que es adecuado como procedimiento comercial. Los procedimientos más eficaces sugieren invariablemente que el secado conjunto por pulverización de insulina y, por ejemplo, un sacárido resulta necesario para obtener los mejores resultados.
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Sumario la invención
La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que es posible secar por pulverización la insulina a concentraciones más elevadas (y en consecuencia comercialmente útiles) de las que se han utilizado anteriormente, sin la producción concomitante de una concentración indeseablemente alta de sal u otros excipientes. Estas formulaciones no muestran una pérdida sustancial de actividad después del procedimiento de secado y tienen una mayor estabilidad en comparación con las preparaciones presecadas por pulverización.
Según la presente invención, las micropartículas que se pueden obtener por secado por pulverización a partir de una solución sustancialmente pura de insulina consisten en insulina. En una forma de realización preferida, las micropartículas están únicamente constituidas por insulina y la sal NaCl. Dichas micropartículas pueden almacenarse en un recipiente a una humedad relativa superior al 10%, es decir, esencialmente a humedad ambiente. Las micropartículas de insulina se pueden obtener disolviendo insulina-Zn en ácido, añadiendo un álcali para obtener una solución de insulina, por ejemplo a un pH mayor de 7, y secando por pulverización la solución de insulina (que también contiene una sal formada como resultado del procedimiento de disolución, o un tampón).
Preferentemente, las micropartículas son no cristalinas/amorfas.
Descripción de la invención
Tal como se ha indicado anteriormente, las micropartículas según la invención "están constituidas" por insulina. En la presente memoria, este término se utiliza para indicar que dichas micropartículas no contienen sustancialmente polisacárido o sal tampón, por ejemplo citrato, dado que no son necesarios. La ausencia de polisacárido tiene la ventaja de que una determinada dosificación unitaria, por ejemplo una partícula, contiene esencialmente sólo el componente activo deseado. Esta consideración es importante para un fármaco del que se pueden requerir grandes cantidades. Otra ventaja consiste en que se evita suministrar material innecesario al sujeto. Otra ventaja consiste en que se facilita una dosificación consistente del agente terapéutico; esto es particularmente importante en el caso de tener una ventana terapéutica estrecha.
La ausencia de sal tampón es deseable, ya que permite una solución de stock de alimentación más concentrada de la insulina que se debe secar por pulverización, lo que comporta un ahorro significativo de costes y proporciona un procedimiento más dirigido a la escala comercial.
En el presente documento, el término "sustancialmente puro" se utiliza para indicar que la solución de stock de alimentación que se debe secar por pulverización comprende principalmente sólo insulina y disolvente. Puede haber una cantidad menor de sólidos distintos de la insulina, pero esto no tiene ningún efecto significativo sobre la estabilidad final del producto.
Las micropartículas de insulina según la invención pueden incluir componentes producidos durante la adición sucesiva de ácido y álcali en la preparación del stock de alimentación, por ejemplo una sal. Por ejemplo, se forma NaCl si el ácido y el álcali son, respectivamente, HCl y NaOH. Se ha puesto de manifiesto que, aparentemente, la presencia de NaCl no tiene ningún efecto estabilizador. De hecho, la estabilidad puede ser mayor con cantidades reducidas de sal, lo que permite nuevamente la utilización de un stock de alimentación más concentrado.
Típicamente, la solución que se debe secar por pulverización puede contener menos del 4% en peso de sal, en base al peso total de sólidos. El contenido en sal se basa en consideraciones teóricas, por valoración a pH 7. Más particularmente, este valor se calcula considerando las cantidades molares de los iones añadidos durante la disolución. La solución puede contener cualquier cantidad deseada de agente terapéutico, por ejemplo más de 20, 30 ó 50 mg/ml, a menudo hasta 100 ó 200 mg/ml.
Tal como se ha indicado anteriormente, la adición sucesiva de ácido y álcali, aparentemente, destruye la forma cristalina de la insulina-Zn. El Zn se puede disociar del complejo hexamérico, pero no tiene que ser eliminado necesariamente. En consecuencia, el Zn puede estar presente en las micropartículas. Si se desea, este o cualquier otro componente distinto del agente terapéutico se puede eliminar utilizando cualquier técnica adecuada conocida por los expertos en la materia. En una forma de realización preferida para la insulina, el Zn se elimina de la solución antes del secado por pulverización. Esto se puede alcanzar por diafiltración de la solución según los procedimientos conocidos en la técnica. La insulina libre de Zn puede presentar una mayor estabilidad que el producto que contiene Zn. También puede haber presencia de humedad.
Tal como se describe con mayor detalle en los documentos WO-A-9218164, WO-A-9408627 y otras publicaciones de Andaris, las condiciones de secado por pulverización se pueden controlar de tal modo que se obtengan micropartículas con un intervalo definido de tamaños, por ejemplo entre 0,1 y 50 \mum. El tamaño de partícula medio en masa está preferentemente comprendido entre 1 y 10 \mum cuando se pretende utilizar el producto para su administración por inhalación.
Las micropartículas (microcápsulas) obtenidas por secado por pulverización pueden ser macizas o huecas. Además, la superficie puede ser lisa u "ondulada"; una superficie ondulada puede resultar beneficiosa para la inhalación.
Las micropartículas tienen una buena estabilidad y pueden mantenerse como tales, es decir como polvos secos, en un recipiente. Durante el almacenamiento o la formulación, se pueden mezclar con cualquier agente farmacéutico, portador, agente de carga, etc. adecuados, y se pueden procesar mediante cualquier técnica deseada con el fin de obtener un producto que presente las propiedades deseadas para su uso terapéutico final. Particularmente, la formulación de partículas para formulaciones que se pueden suministrar al pulmón, por ejemplo utilizando un inhalador de dosificación controlada o de polvos secos, es conocida por los expertos en la materia.
La naturaleza del recipiente no es crítica. Por ejemplo, puede tratarse de una jarra de vidrio o una caja de plástico. Simplemente define un entorno de almacenamiento dentro del cual, a diferencia de la técnica anterior y tal como se pone de manifiesto a continuación, no existe la necesidad de eliminar la humedad o de controlar de cualquier otro modo las condiciones.
La insulina utilizada en la invención puede presentar cualquier forma adecuada. Por ejemplo, puede ser insulina bovina o humana. Aparentemente, los resultados obtenidos, que hacen referencia a la estabilidad de insulina bovina, se aplican también a la insulina humana.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Ejemplo 1
Típicamente, una solución de insulina bovina o humana para el secado por pulverización se prepara del siguiente modo: se disuelven 5 g de insulina en 70 ml de HCl 0,05 M, y a continuación la solución se valora con suficiente NaOH 1 M para volver a formar una solución a partir del precipitado de punto isoeléctrico. De acuerdo con la concentración final requerida, se añade agua hasta alcanzar el volumen requerido. En este ejemplo se necesitan aproximadamente
4,8 ml de NaOH 1 M. A continuación, la solución se seca por pulverización utilizando un secador de pulverización con una temperatura de salida de aproximadamente 87ºC y una velocidad de alimentación de solución de aproximadamente 0,75 g/min.
Se utilizó cromatografía líquida de alta eficacia de fase inversa (RP-HPLC) para evaluar la estabilidad de la insulina en las condiciones siguientes:
Columna:
Vydac C-18, 5 \mum, 30 nm
Fase móvil:
A- 0,1% de TFA en agua
\quad
B- 0,1% de TFA en acetonitrilo (95%) y agua (5%) elución de gradiente
Velocidad de flujo:
1,5 ml/min
Detección:
UV a 220 nm
Volumen de inyección:
100 \mul
\vskip1.000000\baselineskip
En estas condiciones, la insulina bovina presenta un tiempo de retención de aproximadamente 7,4 minutos.
Un pico atribuible a la insulina desamidada se localiza en el borde de cola del pico principal. El alcance de la desaminación se utiliza para indicar la estabilidad y se calcula expresando el área del pico de desaminación como porcentaje del área total del pico. La degradación total se expresa como el área de todos los picos de degradación como porcentaje del área total del pico.
TABLA 1 Porcentaje de degradación total y desaminación de insulina cristalina bovina no secada por pulverización
1
TABLA 2 Porcentaje de degradación total y desaminación de micropartículas de insulina
2
Los resultados indican que el alcance de la desaminación y de la degradación total aumenta con el tiempo para todos los lotes evaluados. Además, los datos sugieren que el secado por pulverización parece conferir una estabilidad adicional a la proteína, ya que el control de insulina cristalina bovina sufre un aumento de degradación en comparación con las formulaciones de micropartículas en instantes comparables tras el almacenamiento a 30ºC/60% RH.
Con el fin de investigar si este fenómeno también se observa con insulina humana, se prepararon micropartículas de insulina humana (mediante el mismo procedimiento general descrito anteriormente) y se colocaron en estabilidad acelerada a 40ºC/75% RH. Todas las muestras se analizaron mediante RP-HPLC en el instante inicial, y también tras 1 semana, 2 semanas y 5 semanas.
TABLA 3 Efecto del almacenamiento a 40ºC/75% RH sobre los niveles de desaminación y degradación total de la insulina humana recombinante a partir de E. coli
3 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Efecto del almacenamiento a 40ºC/75% RH sobre los niveles de desaminación y degradación total de micropartículas de insulina humana
4
Comparando las tablas 3 y 4, la formulación de micropartículas de insulina humana tiende menos a la degradación, mostrando únicamente un 3,32% de degradación total tras 5 semanas a 40ºC/75% RH, en comparación con el 8,40% de degradación total para el material almacenado recibido en las mismas condiciones.

Claims (12)

1. Micropartículas secadas por pulverización constituidas por insulina y opcionalmente una sal presente en una cantidad inferior al 4% en peso de los sólidos totales.
2. Micropartículas según la reivindicación 1, en las que la insulina es no cristalina/amorfa.
3. Recipiente cerrado que contiene, a humedad ambiente, micropartículas según la reivindicación 1 ó 2.
4. Dispositivo inhalador que comprende micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
5. Procedimiento para la preparación de micropartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende el secado por pulverización de una solución sustancialmente pura de insulina.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la solución contiene más de 10 mg/ml de insulina.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la solución contiene 20 a 200 mg/ml de insulina.
8. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la solución contiene 50 a 100 mg/ml de insulina.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que la solución está libre de sal tampón.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que la solución se puede obtener disolviendo insulina en ácido y, añadiendo a continuación un álcali.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la insulina es la insulina-Zn.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el Zn se elimina de la solución antes del secado por pulverización.
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