KR20170095811A - 캄프토테신류 고분자 유도체의 의약 제제 - Google Patents

캄프토테신류 고분자 유도체의 의약 제제 Download PDF

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KR20170095811A
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camptothecin derivative
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신야 후지타
신 아오키
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니폰 가야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 수용액 중에서 회합하여 나노입자 형성을 갖는 캄프토테신 유도체 고분자 담체에 결합시킨 고분자화 캄프토테신 유도체를 함유하는 의약 제제로서 제형으로 안정성이 향상된 의약 제제 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 특히 중요한 인자인 나노입자 형성성이 유지되고 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제는 수용액 중에서 회합체를 형성하고, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우, 수용액의 pH가 2.4∼7.0이며, 차광 하에 40℃에서 1주간 보존한 후 상기 의약 제제의 상기 회합체 형성능의 변화율이 50 % 이하인 의약 제제에 관한 것이다.

Description

캄프토테신류 고분자 유도체의 의약 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION OF COMPTOTHECIN-CONTAINING POLYMER DERIVATEIVE}
본 발명은 캄프토테신 유도체를 고분자 담체에 결합시킨 고분자화 캄프토테신 유도체의 제제 안정성을 향상시킨 의약 제제 조성물에 관한 것이다. 상기 고분자화 캄프토테신 유도체는 수용액 중에서 복수의 그 분자끼리에 의한 회합성을 갖고 나노입자를 형성하는 물성을 갖는다. 이러한 나노입자 형성성을 갖는 고분자화 캄프토테신 유도체를 함유하는 의약 제제에 있어서, 나노입자 형성성이 장기간 동안 유지되는 보존 안정성이 우수한 의약 제제에 관한 기술이다.
의약품의 약효를 효과적으로 발현시키기 위해서는 약리 활성 화합물을 생체 내의 적절한 부위에 적절한 농도 및 시간에 작용시키는 것이 요구된다. 특히 살세포성 항종양제는 정맥내 투여 등에 의해 전신 투여된 경우 전신에 광범위하게 분포하고 세포증식 억제 작용을 발휘한다. 이때 암세포와 정상 세포를 구분하지 않고 약리 활성작용이 발휘되기 때문에 정상 세포에 대한 작용에 의해 심각한 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다. 따라서, 부작용을 줄이기 위해서는 항종양제를 종양 환부에 전달하는 기술이 중요하다. 그래서 항종양제를 종양 조직에 선택적으로 전달하고 적절한 약제 농도 및 약제 민감 시간에 작용시키기 위한 약물 동태의 제어 방법이 요구되고 있다.
약물 동태를 제어하는 방법으로서, 분자량을 기본으로 하는 약물동태 특성을 이용하는 방법이 알려져 있다. 즉, 생체 적합성 고분자 물질을 혈액에 투여하면 신장 배설이 억제되어 혈중 반감기가 오랫동안 유지된다. 또한, 종양 조직은 고분자 물질의 조직 투과성이 높고, 또한 그 회수기구가 충분히 구축되어 있지 않기 때문에 고분자 물질은 상대적으로 종양 조직 내에 고농도로 분포하여 축적되는 것으로 알려져 있다. 그래서 생체 적합성 고분자 물질을 고분자 담체로서 이에 항종양제를 결합시킨 고분자화 항종양제의 개발이 행해지고 있다.
고분자화 항종양제로서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 연결시킨 블록 공중합체를 고분자 담체로 하여, 상기 폴리글루타민산 세그먼트의 측쇄 카르복시산에 다양한 항종양제를 결합시킨 고분자화 항종양제가 보고되고 있다. 특허 문헌 1에는, 상기 블록 공중합체에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 결합시킨 의약품이 개시되어 있다. 또한 다른 항종양제로서 시티딘계 항종양제의 블록 공중합체 결합체(특허 문헌 2), 콤브레타스타틴 (Combretastatin) A4 블록 공중합체 결합체 (특허 문헌 3), HSP90 억제제의 블록 공중합체 결합체 (특허 문헌 4) 등이 알려져 있다. 이러한 고분자화 항종양제는 유효성분으로 사용되고 있는 저분자의 항종양성 화합물과 비교하여 항종양 효과가 증강되는 것으로 기재되어 있다.
이러한 항종양제의 블록 공중합체 결합체는 상기 항종양제의 수산기와 상기 블록 공중합체의 측쇄 카르복시산을 에스테르 결합에 의해 결합시킨 고분자화 항종양제이다. 이들은 생체 내에 투여되면 상기 에스테르 결합이 일정한 속도로 절단되어 항종양제를 유리시킴으로써 항종양 활성 작용을 발휘하는 프로드러그(prodrug)이다.
또한, 이러한 항종양제가 결합된 블록 공중합체는, 그 항종양제가 결합된 블록 영역이 소수성인 경우는 수용액 중에서 상기 항종양제 결합 영역이 소수성 상호 작용을 기본으로 회합성을 나타내고 복수의 상기 블록 공중합체끼리 응집함에 따라회합체를 형성하는 물성을 갖는다.
이 고분자화 항종양제에 의한 회합성 응집체는 레이저광 등을 이용한 광산란 측정에 의해 검출할 수 있고, 그 광산란 강도의 값에 의해 회합성 응집체의 물성을 측정할 수 있다. 즉, 광산란 강도를 측정치로 하여 회합성 응집체의 물성을 규정할 수 있다. 예를 들면, 상기의 항종양제가 결합된 블록 공중합체는 광산란 분석법에 의한 입경 분석에 있어서 수 nm∼수백 nm의 나노입자를 형성하는 물성이다. 또한 마찬가지로 광산란 강도 측정을 기본으로 한 총 분자량 측정에서 상기 항종양제가 결합된 블록 공중합체의 회합성 응집체는 총 분자량이 수백만 이상의 회합체임을 측정할 수 있다.
이러한 회합성을 갖는 고분자화 항종양제는 생체 내에서 상기 나노입자로서 거동하여 상기와 같은 약물 동태를 발휘하고 종양 조직에 고농도로 분포하고, 거기서 항종양제를 유리시킴으로써 높은 항종양 효과가 발휘되는 것이다. 따라서 이러한 고분자화 항종양제는 나노입자화되는 회합성이 그 성능 발휘를 위한 중요한 요인이다.
전술한 바와 같은 약제-고분자 결합 의약품은 고분자 담체의 분자량을 기본으로 하는 약물 동태와 결합 약제를 활성체로서 서서히 방출시킴으로써 높은 약리활성과 부작용의 저감을 도모하는 의약품이다. 이 때문에 이러한 약제-고분자 결합 의약품은 제제로서 보존한 상태에서 고분자 담체의 분자량 변화가 적은, 즉 저분자화를 억제한 보존 안정성이 우수한 제제로 할 필요가 있다.
약제-고분자 결합 의약품에 있어서 보존 안정성을 고려한 제제로서, 예를 들면, 특허문헌 5 및 6에 카르복실기를 갖는 다당류와 캄프토테신 유도체의 결합체를, 당 또는 당 알코올 및 pH 조절제를 포함하는 의약 제제로 함으로써 고분자 담체의 분자량 변화와 캄프토테신 유도체의 유리를 억제하는 것을 개시하고 있다.
그러나 특허문헌 5 및 6에 기재된 약제-고분자 결합 의약품은 수용성 고분자 담체에 약제가 분산되어 결합하고 있기 때문에 나노입자 모양의 회합체를 형성하지 않는 것으로 생각되고, 고분자 담체의 분자량이 성능 발휘 인자인 것으로 보인다. 이 때문에, 상기 담체의 화학 결합의 절단이라고 하는 화학적 분해반응에 의한 저분자화가 과제이며, 이 억제를 목적으로 하는 것이다. 그러나 회합성 응집체에 의한 나노입자화에 의한 고분자화를 성능 관리 인자로 하는 블록 공중합체에 의한 고분자화 항종양제에 대해서 나노입자 형성능을 제어하는 것을 과제로 한 안정적인 의약 제제는 알려져 있지 않다.
선행기술 문헌
특허 문헌
특허 문헌 1 : 국제 공개 제 2004/39869 호
특허 문헌 2 : 국제 공개 제 2008/056596 호
특허 문헌 3 : 국제 공개 제 2008/010463 호
특허 문헌 4 : 국제 공개 제 2008/041610 호
특허 문헌 5 : 국제 공개 제 2002/005855 호
특허 문헌 6 : 특표 2005-523329 호 공보
본 발명은 캄프토테신 유도체를 고분자 담체에 결합시킨 고분자화 캄프토테신 유도체의 나노입자 형성성이 오랜 기간 동안 유지된, 제제적으로 안정성이 향상된 의약 제제 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 특히 상기 고분자화 캄프토테신 유도체는 회합성을 갖고, 수용액 중에서 복수의 상기 고분자화 캄프토테신 유도체가 응집함으로써 회합체를 형성하고, 나노입자를 형성하는 것이 성능상의 중요한 인자이다. 이러한 나노입자 형성성의 고분자화 캄프토테신 유도체를 함유하는 의약 제제에 있어서 회합체 나노입자 형성성을 지표로 한 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 제공하는 것을 과제로한다.
본 발명자는 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체에 의한 고분자화 캄프토테신 유도체에 있어서, 이 수용액을 특정 pH 범위로 함으로써 복수의 상기 고분자화 캄프토테신 유도체의 응집에 의한 회합체 형성에 의한 나노입자의 형성성이 제어된 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 얻을 수 있다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본원은 이하의 발명을 요지로 한다.
[1] 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제의 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체는 회합체를 형성하고, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0이며, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존한 후에 상기 의약 제제의 상기 회합체의 총 분자량 변화율이 50 % 이하인 의약 제제:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
t는 45∼450의 정수를 나타내고,
d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
또한, 본 발명의 의약 제제는 별도의 제제 안정성 평가로 규정할 수 있다.
[2] 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제의 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체는 회합체를 형성하고, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0이며, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후 상기 의약 제제의 상기 회합체의 동적 광산란 방식으로 측정되는 입자경의 변화율이 0.25배 이상 5배 이하인 의약 제제:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
t는 45∼450의 정수를 나타내고,
d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체는 캄프토테신 유도체가 결합된 상기 폴리글루타민산 세그먼트가 상기 블록 공중합체에 상대적으로 소수성이기 때문에 수용액 중에서 소수성 상호 작용을 기본으로 회합성을 나타내고, 복수의 상기 블록 공중합체가 응집해서 회합체인 나노입자를 형성한다. 이것은 생체 내에 투여되면 나노입자를 기본으로 하여 약물 동태를 나타내고, 거기에서 일정한 속도로 상기 캄프토테신 유도체를 유리시켜 약리 활성을 발휘하는 것을 지향한 의약품이다. 이 때문에, 고분자화 캄프토테신 유도체인 상기 블록 공중합체는 회합체 형성에 의해 나노입자화 되는 물성이 성능 발휘를 위한 중요한 인자이다.
상기 회합체는 레이저광을 이용한 광산란 강도 측정에 의해 회합체 형성성을 평가할 수 있다. 예를 들면, 광산란 강도를 그대로 이용하여 회합체의 형성성의 물성치로서 이용할 수 있으며, 일반적으로 상기 블록 공중합체는 광산란 강도 값으로 수천∼수십만 cps의 측정치가 얻어져서 회합체인 것이 확인된다. 또한, 이 광산란 강도 값에서 폴리에틸렌글리콜 표준 물질을 기준으로 한 상기 회합체의 분자량을 개산(槪算)할 수 있다. 이 측정 방법에 따르면, 상기 블록 공중합체는 총 분자량으로서 수백만 이상의 회합체인 것으로 산출된다. 한편, 동적 광산란 분석에 의한 입경분석에 따르면, 상기 블록 공중합체는 수 nm∼수백 nm의 입경을 갖는 나노입자체를 형성하는 물성이다.
　따라서, 상기 블록 공중합체는 생체 내에 투여되면 나노입자로서의 물성을 기본으로 한 특이적인 약물 동태를 발휘하고 종양 조직에 고농도로 분포하고 거기서 항종양제를 유리시킴으로써 우수한 항종양 효과를 발휘하는 고분자화 캄프토테신 유도체이다. 이 때문에, 회합체 형성에 의해 나노입자화되는 물성이 성능 발휘를 위한 중요한 인자이다. 본 발명은 상기 고분자화 캄프토테신 유도체를 포함하는 의약 제제에 있어서 성능상의 중요한 인자인 나노입자 형성성이 제어되고, 제제 보존 하에서 안정적으로 유지되는 안정성이 높은 의약 제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약 제제는 상기 [1] 및 [2]를 겸비한 물성으로 규정할 수 있다.
[3] 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제의 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체는 회합체를 형성하고, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0이며, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 총 분자량 변화율이 50 % 이하이며, 또한 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 동적 광산란 방식으로 측정되는 입자경의 변화율이 0.25배 이상 5배 이하인 의약 제제:
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
t는 45∼450의 정수를 나타내고,
d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
　즉, 본 발명의 의약 제제는 복수의 상기 블록 공중합체가 응집함으로써 회합체인 나노입자를 형성하지만, 보존 하에서 유지되는 것이고, 상기 회합성의 총 분자량 및 입자경의 변화가 적은 물성 변화가 적고 보존 안정성이 우수한 의약 제제이다.
[4] 동결건조 제제인 상기 [1]∼[3] 중 어느 한 항에 기재된 의약 제제.
　본 발명의 의약 제제는 동결건조 제제로 함으로써 나노입자 형성성을 안정적으로 제어하여 유지하기 쉬우므로 바람직한 제제형이다.
[5] pH 조절제를 포함하고, 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0으로 조절되는 상기 [1]∼[4] 중 어느 한 항에 기재된 의약 제제.
　본 발명은 산성 첨가제, 염기성 첨가제 또는 산성 첨가제 및 염기성 첨가제의 혼합물인 pH 조절제를 첨가하여 상기 의약 제제를 특정 pH로 설정해도 좋다.
[6] 당류 및/또는 폴리올을 포함하는 상기 [1]∼[5] 중 어느 한 항에 기재된 의약 제제.
본 발명은 당류 및/또는 폴리올을 첨가함으로써 보다 나노입자 형성능을 제어한 의약 제제를 제공할 수 있기 때문에 더욱 바람직하다. 또한 동결건조 제제로 한 경우, 상기 의약 제제를 수용액에 재구성할 때의 용해 속도를 높일 수 있기 때문에 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체는 회합 응집체에 의한 나노입자 형성이 약효 발휘에 필수적인 성능이며, 특히 원하는 회합 상태의 나노입자를 형성하는 것이 중요하다. 본 발명의 의약 제제는 회합 응집체를 형성하는 상기 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제에 있어서, 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 제공할 수 있다. 즉 제제 보존 하에서, 상기 블록 공중합체는 원하는 회합 상태가 유지되고, 의약품으로 사용하는 상기 의약 제제 수용액은 원하는 회합성의 나노입자 형성체로서 사용할 수 있으며, 의약품으로서의 유효성이 보증되는 의약 제제를 제공할 수 있다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체의 안정화 제제를 제조함에 있어서, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 수용액의 pH를 2.4∼7.0으로 조절하여 의약 제제를 제조하고, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 형성 변화율이 적고, 상기 회합체 형성이 안정적으로 유지된 상기 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제에 관한 것이다. 다음에 본 발명에 대해 상세히 설명한다. 또한, 본 명세서에서 상기 회합체는 회합성 응집체라고도 한다.
본 발명은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체로서, 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 사용한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R3은 수산기 및/또는 N(R6)CONH(R7)를 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
t는 45∼450의 정수를 나타내고,
d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위 및 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
상기 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 측쇄에 에스테르 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 적당한 결합기를 통해 연결된 블록 공중합체이다.
상기 R1에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기의 예로는, 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 들 수 있다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸, t-부틸기, n-프로필기, neo-펜틸기, 시클로펜틸기, n-헥실기, 시클로헥실기 등이 있다.
상기 갖고 있어도 좋은 치환기로서는, 메르캅토기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 탄소환 또는 복소환 아릴기, 알킬티오기, 아릴티오기, 알킬설피닐기, 아릴설피닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기, 설파모일기, 알콕시기, 아릴옥시기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐옥시기, 카르바모일옥시기, 치환 또는 비치환 아미노기, 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 우레이드기, 설포닐아미노기, 설파모일아미노기, 포르밀기, 아실기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기 또는 실릴기 등을 들 수 있다. 방향족 고리상의 치환 위치는 오르토, 메타, 파라 위치이어도 좋다. 아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 카르복실기, 포르밀기가 바람직하다.
상기 R1의 바람직한 것은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 2,2-디메톡시에틸기, 2,2-디에톡시에틸기, 2-포르밀에틸기가 있다. 비치환의 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1-C4) 알킬기가 바람직하다. 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기 등이 바람직하다.
일반식(1)에서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트는 그 세그먼트의 폴리에틸렌글리콜 부분이 분자량 2 킬로달톤∼20 킬로달톤의 것을 사용하는 것이 바람직하고, 4 킬로달톤∼15 킬로달톤의 것이 더욱 바람직하다. 즉, 에틸렌옥시기; (-OCH2CH2)기의 단위 반복 구조수인 일반식(1)의 t는 45∼450의 정수이다. 바람직하게는, t는 90∼340의 정수이다. 또한, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트의 분자량은 폴리에틸렌글리콜 표준품을 사용한 GPC 법에 의해 구해지는 최고치 분자량을 이용한다.
폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 연결하는 결합기인 일반식(1)의 A는 탄소수 (C1∼C6)의 알킬렌기이다. 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 바람직한 것은 에틸렌기 또는 트리메틸렌기이고, 특히 바람직하게는 트리메틸렌기이다.
일반식(1)로 표시되는 본 발명의 고분자 화합물의 폴리글루타민산 세그먼트는 글루타민산 단위가 α-아미드 결합형으로 중합한 구조이다. 그러나, 상기 아미노산 중합 구조에서 γ-아미드 결합형으로 중합한 글루타민산 단위가 일부 포함되어 있어도 좋다. 상기 폴리글루타민산 세그먼트에서 각 글루타민산 단위는 L형 또는 D형, 또는 이들이 혼재해도 좋다.
일반식(1)에서 글루타민산 단위의 총수는 d + e로 표현되며 6∼60의 정수이다. 바람직하게는 d + e가 8∼40이다. 따라서, 상기 폴리글루타민산 세그먼트의 평균 분자량은 후술하는 결합할 캄프토테신 유도체 및 R3기의 구조 및 결합기의 양에 따라 달라지지만, 0.6 킬로달톤∼15 킬로달톤, 바람직하게는 0.8 킬로달톤∼10 킬로달톤이다.
상기 폴리글루타민산 세그먼트의 글루타민산 단위의 총 수는 1H-NMR에 의한 글루타민산 단위 수의 산출법, 아미노산 분석법, 측쇄 카르복시기의 산-염기 적정법 등에 의해 구할 수 있다. 측쇄에 캄프토테신 유도체 및 상기 R3기를 결합시키기 전의 폴리글루타민산 세그먼트를 사용하고, 측쇄 카르복시기를 산-염기 적정법에 의해 구해지는 글루타민산 단위 수를 이용하는 것이 바람직하다.
R2에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1∼C6) 아실기가 있다. 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 등을 들 수 있다.
치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다.
바람직하게는, 포르밀기, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기, 벤질카르보닐기, 펜에틸카르보닐기 등이 있다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1-C4) 아실기가 바람직하고, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기가 바람직하다.
R2에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기가 있다. 치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다.
　바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등이 있다.
상기 R2는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1-C4) 아실기를 이용하는 것이 바람직하다. R2는 수소 원자, 아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기가 특히 바람직하다.
일반식(1)에서, R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)이다. 즉, 측쇄 카르복시기가 상기 R3인 글루타민산 단위는 측쇄가 미수식의(unmodified) 글루타민산 단위 및/또는 측쇄에 우레아 유도체가 결합된 글루타민산 단위이다.
　상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1∼C8) 알킬기이다. 상기 R6 및 R7의 탄소수 (C1∼C8) 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, n-옥틸기 등이 있다.
3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1∼C8) 알킬기로는 2-디메틸아미노에틸기, 3-디메틸아미노프로필기 등이 있다.
상기 R6 및 R7으로는, 바람직하게는 에틸기, 이소프로필기, 시클로헥실기, 3-디메틸아미노프로필기가 있다. 보다 바람직하게는, 상기 R6 및 R7이 모두 이소프로필기, 상기 R6 및 R7이 모두 시클로헥실기, 또는 상기 R6 및 R7이 에틸기와 3-디메틸아미노프로필기인 경우이다.
후술하는 바와 같이, 상기 R3에서 -N(R6)CONH(R7)은 일반식(1)에 따른 캄프토테신 유도체가 결합된 블록 공중합체를 합성할 때 카르보디이미드계 축합제를 사용함으로써 부생하는 글루타민산 측쇄 수식기이다. 따라서, 상기 R6 및 R7은 이용한 카르보디이미드계 축합제의 알킬 치환기와 동일하다. 즉, 카르보디이미드 축합제로서 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI)를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 모두 이소프로필기로 된다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC)을 이용한 경우, 상기 R6 및 R7은 에틸기 및 3-디메틸아미노프로필기의 혼합 치환기로 된다. 이 경우, 상기 R3가 에틸기에서 상기 R7이 3-디메틸아미노프로필기인 경우와 그 반대인 경우가 존재하고, 이들이 한 분자 중에 혼재된 -N(R6)CONH(R7)기 이어도 좋다.
일반식(1)에서, R3은 수산기 이어도 좋다. 즉, 본 발명에 있어서, 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체 및 상기 -N(R6)CONH(R7)기의 어느 것도 결합되지 않은 유리형 글루타민산 단위가 존재하여도 좋다. 상기 R3은 수산기인 상기 글루타민산 단위에서 측쇄 카복실산은 유리산 형태로 나타나지만 의약품으로 사용될 수 있는 염의 형태이어도 좋고, 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속염 형의 형태도 본 발명에 포함된다. 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염의 염으로는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염이 있다. 본 발명의 의약 제제가 항암제로서 비경구 투여에 제공되는 경우 의약품으로 허용되는 용해액으로 제조된다. 이 경우 상기 유리형 글루타민산 단위의 형태는 그 용액의 pH와 완충 용액 등의 염의 존재에 따라 달라지고, 임의의 글루타민산염 형태를 가질 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체는 폴리글루타민산 세그먼트의 측쇄 카르복시기에 캄프토테신 유도체를 에스테르 결합으로 구비하고 있다. 상기 캄프토테신 유도체는 10 위치에 상기 에스테르 결합에 제공되는 수산기를 가지며, 또한 7 위치에 R4기 및 9 위치에 R5기를 구비하고 있는 캄프토테신 유도체이다. R4 및 R5는 모두 수소 원자이어도 좋지만, 상기 R4 및 R5는 어느 하나가 수소 원자 이외의 치환기인 것이 바람직하다.
상기 R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기이다.
R4에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 있다. 치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기 등이 있다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1-C4) 알킬기가 바람직하고, 특히 에틸기가 바람직하다.
　R4에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로서는, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, t-부틸디페닐실릴기 등이 있다. t-부틸디메틸실릴기가 바람직하다.
상기 R4로서는 수소 원자 또는 비치환의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 바람직하다. 수소 원자 또는 에틸기가 특히 바람직하다.
R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타낸다.
R5에서 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 고리상의 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 있다. 치환기로는 수산기, 할로겐 원자, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알콕시기, 아릴기 등을 구비하고 있어도 좋다. 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 벤질기, 디메틸아미노메틸기 등을 들 수 있다.
상기 R5로서는, 수소 원자 또는 아미노기를 갖는 탄소수 (C1∼C6) 알킬기가 바람직하다. 수소 원자 또는 디메틸아미노메틸기가 특히 바람직하다.
일반식(1)에서, 결합되어 있는 캄프토테신 유도체로는 7-에틸-10-히드록시캄프토테신 및/또는 노기테칸(9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄프토테신)의 결합 잔기인 것이 바람직하다. 즉, 상기 R4가 에틸기이고, 상기 R5가 수소 원자인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신이 에스테르 결합한 결합 잔기인 것이 바람직하다. 또는, 상기 R4가 수소 원자이고, 상기 R5가 디메틸아미노메틸기인 노기테칸(9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄프토테신)이 에스테르 결합한 결합 잔기인 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 상기 R4가 에틸기이고, 상기 R5가 수소 원자인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신이 에스테르 결합한 결합 잔기이다.
본 발명의 일반식(1)에 기재된 블록 공중합체는 바람직하게는 복수의 캄프토테신 유도체를 구비하는 것이다. 이 경우, 상기 블록 공중합체의 동일한 분자 사슬에 결합하는 상기 캄프토테신 유도체는 동일 화합물이어도 좋고, 복수 종류의 화합물이 혼재되어 있어도 좋다. 그러나 상기 블록 공중합체의 동일한 분자 사슬에 결합하는 캄프토테신 유도체는 동일한 화합물인 것이 바람직하다.
일반식(1)에서, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 각 글루타민산 단위에서 측쇄 카르복시기에 캄프토테신 유도체가 결합되어 있는 글루타민산 단위, 측쇄 카르복시기에 상기 R3기가 결합되어 있는 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤한 배열로 존재하는 것이다. 상기 R3기는 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)도 좋기 때문에, 캄프토테신 유도체가 결합되어 있는 글루타민산 단위, 상기 -N(R6)CONH(R7)가 결합되어 있는 글루타민산 단위, 및 측쇄가 유리 카르복시기 또는 그 염인 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤한 배열로 존재하는 폴리글루타민산 세그먼트이다.
본 발명은 상기 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위는 필수 세그먼트 구성이다. 일반식(1)에서 상기 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위는 d에서 그 존재량이 표시되고, 글루타민산 세그먼트의 총 중합 수의 1∼100 %를 차지한다. 상기 d의 폴리글루타민산 세그먼트 중의 존재 비율은 20∼70 %인 것이 바람직하다. 상기 캄프토테신 유도체의 결합량은 상기 블록 공중합체의 의약품으로 사용할 때, 유효성분의 함유량을 결정하고, 또한 투여 후 생체 내에서의 약물 동태에 큰 영향을 미쳐 약효와 부작용의 발현에 관여한다.
한편, 상기 R3기 결합 글루타민산 단위는 임의의 세그먼트 구성이다. 즉, 상기 캄프토테신 유도체가 결합되지 않은 글루타민산 단위가 상기 R3기 결합 글루타민산 단위이다. 일반식(1)에서 상기 R3기 결합 글루타민산 단위는 e로 그 존재량이 표시되며, 상기 글루타민산 세그먼트의 총 중합 수의 0∼99 %를 차지한다. 상기 e의 폴리글루타민산 세그먼트 중의 존재 비율은 30∼80 %인 것이 바람직하다.
상기 R3기는 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)이다. 상기 -N(R6)CONH(R7)는 임의의 치환기이고, 상기 캄프토테신 유도체가 결합되어 있지 않은 글루타민산 단위는 수산기가 주요 치환기인 것이 바람직하다. 폴리글루타민산 세그먼트의 글루타민산 총 중합 수 (d + e)에 있어서, R3이 수산기인 글루타민산 단위의 존재 비율은 15∼60 %인 것이 바람직하고, R3가 -N(R6)CONH(R7)인 글루타민산 단위의 존재 비율은 0∼50 %인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 일반식(1)에 따른 상기 블록 공중합체는 수용액 중에서 회합성 응집체를 형성하는 물성이다. 안정한 회합성 응집체 형성능을 얻기 위해서는, 상기 폴리에틸렌글리콜 세그먼트의 친수성과, 상기 폴리글루타민산 세그먼트의 소수성의 균형에 의해 적절하게 설정할 수 있다. 바람직하게는, 일반식(1)에서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트의 t가 90∼340의 정수이고, 글루타민산 단위 총수의 (d + e)가 8∼40의 정수인 상기 블록 공중합체를 사용하고, 상기 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위의 존재량인 d의 폴리글루타민산 세그먼트 중의 존재 비율이 20∼70 %인 상기 블록 공중합체를 사용하는 것이다.
그 다음, 본 발명에서, 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체의 제조 방법에 대해 예를 들어 설명한다.
상기 블록 공중합체는「폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체」에 10 위치에 수산기를 갖는 캄프토테신 유도체를 에스테르화 반응에 의해 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 임으로는, R3에 관한 -N(R6)CONH(R7)기를 결합 반응시킴으로써 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체가 결합된 블록 공중합체를 제조할 수 있다. 이 10 위치에 수산기를 갖는 캄프토테신 유도체와, 임의의 상기 -N(R6)CONH(R7)기의 결합 반응 방법은 특별히 한정되는 것이 아니고, 먼저 10 위치에서 수산기를 갖는 캄프토테신 유도체를 결합 반응시키고, 상기 -N(R6)CONH(R7)기를 결합 반응시키거나 역공정이도도 좋고, 동시에 결합 반응시켜도 좋다.
상기「폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체」의 구축 방법은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 결합시키는 방법, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트에 폴리글루타민산을 순차적으로 중합시키는 방법 등이 있고, 어느 방법이라도 좋다.
본 발명에서, 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체의 합성 방법을, 캄프토테신 유도체가 7-에틸-10-히드록시캄프토테신이며, 상기 캄프토테신 유도체의 10 위치 수산기와 상기 블록 공중합체의 글루타민산 세그먼트의 카르복시기를 에스테르 결합한 예를 설명한다. 또한 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 국제 공개 WO 2004/039869 호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 다음은 이 문헌에 기재된 제조 방법을 설명한다.
상기「폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체」의 합성 방법으로는 한쪽 말단에 알콕시기, 다른 쪽 말단에 아미노기가 수식된 폴리에틸렌글리콜 화합물에, N-카르보닐글루타민산 무수물을 순차적으로 반응시키고, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트 쪽 말단에 폴리글루타민산 구조 부위를 구축하는 방법이 있다. 이 경우, N-카보닐글루타민산 무수물에서, 글루타민산 측쇄의 카르복실기는 적당한 카르복실산 보호기로 수식된 글루타민산 유도체인 것이 바람직하다. 상기 카르복실산 보호기로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 에스테르 보호기가 바람직하다.
보다 구체적으로는, 한쪽 말단에 메톡시기, 다른 쪽 말단에 아미노기를 수식한 폴리에틸렌글리콜 화합물에 대해, γ-벤질-N-카보닐글루타민산 무수물을 순차적으로 반응시키고, 순차 중합에 의해 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트를 갖는 블록 공중합체를 제조하는 방법이 있다. 이때, γ-벤질-N-카르보닐글루타민산 무수물의 사용 당량을 조절함으로써 폴리글루타민산 세그먼트의 글루타민산 중합 수를 제어할 수 있다.
그 후, 적당한 방법에 의해 폴리글루타민산 세그먼트의 벤질기를 탈보호함으로써, 상기「폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체」를 제조할 수 있다. 벤질기의 탈보호 반응으로서는 알칼리 조건에 의한 가수분해 반응, 수소첨가 환원 반응이 있다.
다음으로, 상기「폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체」에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을, 카르보보디이미드 축합제의 공존 하에서 축합 반응시킨다. 이 방법을 이용함으로써, 상기 블록 공중합체에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신과 -N(R6)CONH(R7)기를 동시에 결합시킬 수 있기 때문에 유리한 반응이다. 또한 상기 축합반응에서 7-에틸-10-히드록시캄프토테신의 사용 당량을 조절함으로써, 상기 캄프토테신 유도체의 결합량을 제어할 수 있다. 또한 카르보디이미드 축합제의 사용 당량을 조절함으로써 -N(R6)CONH(R7)기의 도입량을 제어할 수 있다.
상기 캄프토테신 유도체 및 상기 -N(R6)CONH(R7) 기의 결합된 글루타민산 단위를 제외하고, 측쇄 카르복시기가 화학 수식되어 있지 않은 잔부 글루타민산 단위가 상기 R3이 수산기인 글루타민산 단위로 된다. 캄프토테신 유도체 및 카르보디이미드 축합제의 사용 당량에 의해, 상기 R3이 수산기인 글루타민산 단위량을 제어할 수 있다.
또한, 사용되는 카르보디이미드 축합제는 상기 캄프토테신 유도체를 글루타민산 단위의 측쇄 카르복시기에 에스테르 결합시킬 수 있는 축합제이라면 특별히 한정하지 않고 사용할 수 있다. 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIPCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염(WSC)을 들 수 있다. 상기 축합 반응시에 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등의 반응 보조제를 사용해도 좋다. 또한, 카르보디이미드 축합제로서 DCC를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 시클로헥실기이고, DIPCI를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 이소프로필기이고, WSC를 사용한 경우, 상기 R6 및 R7은 에틸과 3-디메틸아미노프로필기의 혼합물이다.
상기 반응에 의해「폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 유리형 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 블록 공중합체」의 글루타민산 측쇄에 대해, 적당량의 7-에틸-10-히드록시캄프토테신, 및 R3으로서 임의의 치환기인 -N(R6)CONH(R7)기를 결합시킨 후, 적절히 정제공정을 통함으로써, 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체가 결합된 블록 공중합체를 합성할 수 있다. 정제공정으로서 양이온 교환 수지 등에 의해 잔존 아민 성분을 제거함과 동시에, 폴리글루타민산의 측쇄 수산기체를 유리산 형태로 제조하는 것이 바람직하다.
일반식(1)로 표시되는 캄프토테신 유도체를 결합한 블록 공중합체는 인산 완충 생리 식염수(PBS) 용액 중에서 서서히 캄프토테신 유도체를 해리하고, 계속 방출하는 성능을 갖는다. 예를 들면, 상기 캄프토테신 유도체가 7-에틸-10-히드록시캄프토테신으로, 10 위치의 수산기에 의한 에스테르 결합체인 경우, 이를 생체 내에 투여하면 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 서방적으로 방출시키는 물성을 갖추고 있다. 일반적으로 임상에 사용되고 있는 저분자 약제는, 투여 직후에 약제의 최고 혈중 농도를 나타내고, 그 후 비교적 신속하게 체외로 배출된다. 이에 대해, 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 유효성분인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신을 서방적으로 해리시키기 때문에 투여 후 혈중에서 유효성분의 혈중 농도를 너무 올리지 않고 지속적인 혈중 농도 추이를 나타내는 것을 특징으로 하는 제제이다.
또한 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 상기 블록 공중합체에서 폴리에틸렌글리콜 세그먼트는 친수성이다. 한편, 폴리글루타민산 세그먼트가 소수성 캄프토테신 유도체를 구비하기 때문에 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 수용액 중에서 상기 폴리글루타민산 세그먼트끼리의 소수성 상호작용을 기본으로 회합성을 갖는다. 이 때문에, 상기 블록 공중합체의 수용액은 소수성 폴리글루타민산 세그먼트가 회합ㆍ응집에 의한 코어 부를 형성하고, 그 주위를 친수성 폴리에틸렌글리콜 세그먼트가 덮어 외피를 이루고 쉘 층을 형성 한 코어-쉘형의 미셀 모양의 회합체를 형성한다.
상기 미셀 모양의 회합체는 레이저광 등을 이용한 광산란 강도 측정에 의해 회합체 형성을 확인할 수 있고, 광산란 강도 값을 기본으로 회합체 형성을 평가할 수 있다. 예를 들면, 광산란 강도를 그대로 이용하여 회합성 응집체의 형성성의 물성치로서 이용할 수 있다. 상기 블록 공중합체의 수용액, 예를 들면 상기 블록 공중합체 0.01∼100 mg/mL의 수용액에서 광산란 강도 값으로 수천∼수십만 cps를 나타내고, 회합성 응집체임이 확인된다. 또한, 상기 광산란 강도로부터 폴리에틸렌글리콜 등의 고분자량 표준품을 기준으로 한 상기 회합성 응집체의 총 분자량을 개산할 수 있다. 상기 블록 공중합체는 수용액에서 회합성 응집체를 형성하고, 그것은 광산란 강도 분석 결과로부터 총 분자량으로서 수백만 이상의 회합성 응집체임을 산출할 수 있다. 따라서, 상기 미셀 모양의 회합체는 수십∼수백 분자의 복수의 상기 블록 공중합체가 회합하여 형성되는 것으로 생각된다. 본 발명에 있어서, 수용액 중에서 형성되는 상기 회합성 응집체의 광산란 강도 분석에 의해 폴리에틸렌글리콜 표준품을 기준으로 산출되는 겉보기(apparent) 분자량을 회합체의 총 분자량이라고 칭한다.
또한, 상기 블록 공중합체의 수용액은 동적 광산란 분석에 의한 입경 분석에 따르면, 수 nm∼수백 nm의 입경을 갖는 나노입자체를 형성하는 물성이다.
수용액 중에서 회합성 응집체로서 나노입자를 형성하는 상기 블록 공중합체는 생체 내에 투여하면 혈중에서 상기의 회합성 나노입자의 상태로 체내에 분포한다. 고분자량의 화합물 및 나노입자상 물체는 종래 사용되고 있는 저분자 약제와 비교하여 생체 내에서의 약물 동태 거동 및 조직 분포가 크게 다르다. 따라서 회합성 나노입자를 형성하는 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 나노입자의 회합 분자량 및 입경에 따라 체내 체류성 및 조직내 분포가 결정되며, 특히 종양 조직에서 체류하여 분포하는 것으로 알려져 있다. 이 때문에 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 기존의 저분자 캄프토테신 제제와는 약학적으로 약효 발현 특성 및 부작용 발현 특성이 전혀 다르고, 캄프토테신 유도체의 임상상의 새로운 치료 방법을 제공할 수 있는 항종양성 제제이다. 따라서 상기 블록 공중합체는 특정 회합성에 의해 형성되는 소망의 회합성 분자량(총 분자량) 및 입경을 갖도록 제어된 나노입자이므로, 항종양제로서 바람직한 체내 동태 및 조직 내 분포를 얻는 것이 중요하며, 소망의 회합 분자량 및 입경의 나노입자 형성이 그 성능 발휘를 위한 중요한 품질 관리 항목으로 꼽힌다.
본 발명은 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 함유하는 의약 제제에 관한 것이다. 즉, 상기 블록 공중합체를 임의의 함유량으로 소정의 제제 형에 충전된 의약 단위 제제에 관한 발명이다.
상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 의약품으로 사용하는 경우 적절한 제제형의 의약 제제로 사용되는 것이 바람직하다. 의약 제제로는 주사제, 점적제, 정제, 캡슐제, 산제 등으로 통상 사용되는 제제 형태로 사용된다. 즉, 본 발명은 이러한 제제 형태에 있어서, 상기 블록 공중합체를 소정량 함유하고, 임의로 첨가제를 함유하는 의약 단위 제제이다.
의약 제제를 제조하는 경우, 통상 의약품으로 허용되는 첨가제를 사용하고,유효성분의 화학 안정성을 고려하여 장기간 보존에 견딜 수 있는 제제 처방이 검토된다. 본 발명의 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 한 의약 제제의 경우 수용액으로 했을 때의 나노입자 형성성이 중요한 품질 관리 항목이기 때문에 나노입자 형성성의 안정성도 고려한 재화의 처방을 할 필요가 있다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제의 나노입자 형성성은 광산란 강도 분석에 의해 관측되는 회합체의 형성성을 기본으로 평가할 수 있다. 예를 들면, 레이저 광산란 강도를 계측할 수 있는 측정 기기에 의해 그 광산란 강도를 지표로 상기 회합체의 형성을 평가할 수 있다.
구체적으로는 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 함유하는 상기 의약 제제의 수용액을 시료로 사용하고, 상기 시료의 광산란 강도의 측정치를 상기 회합체의 형성성의 물성치로서 이용해도 좋다. 또한 광산란 강도로부터 산출되는 회합체 분자량 및 입자경을 상기 회합체 형성성 지표로 이용하여도 좋다.
광산란 강도 분석 측정기기로서는, 예를 들면, 오츠카덴시 사제 동적 광산란 광도계 DLS-8000DL과 파티클 사이징 시스템(Particle Sizing System) 사의 NICOMP Model 380 ZLS-S를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 그 회합체 형성성이 보존 중에 안정적으로 유지되는 제제인 것이 바람직하다. 구체적으로는 적어도 냉장에서 2년 내지 3년의 안정성이 확보되는 의약 제제인 것이 바람직하다. 혹은 적어도 냉장 3년의 안정성이 확보되는 의약 제제인 것이 바람직하다.
상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제의 안정성 평가 방법으로 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 경우, 회합체 형성성 변화율을 지표로 할 수 있다. 상기 평가 방법으로서 광산란 강도 분석에 있어서 광산란 강도와 이로부터 산출되는 회합체 분자량과 입자경의 측정치를 보존 시험전의 초기값과 비교함으로써 회합체의 형성 변화율로 평가 수 있다. 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제는상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 경우, 회합체 분자량(총 분자량)을 지표로 한 회합체 형성 변화율이 50 % 이하이다. 즉, 제제 보존 중에 회합체 형성성이 현저하게 저하하여 당초의 회합성 나노입자가 형성될 수 없는 경우, 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 유효성이 저하되는 문제가 발생한다. 이 때문에, 의약품 제제로서 보존 상태 하에서 회합체 형성성이 저하되지 않는 제제인 것이 바람직하다. 상기 시험 방법에서 회합체 분자량을 지표로 한 회합체 형성 변화율이 30 % 이하인 것이 바람직하다. 또한, 회합체 분자량의 변화율은 초기값에 대한 40℃에서 1주간 보존한 후 값의 증감률의 절대치로 나타낸 값이다.
또한, 상기 회합성 나노입자의 입자경을 지표로 한 회합체 형성 변화율을 평가하는 경우, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 경우, 상기 입자경의 변화율이 0.25배 이상 5배 이하이어야 한다. 입자경을 지표로 한 회합체 형성 변화율을 평가한 경우 0.5배 이상 2.5배 이하인 것이 바람직하다. 또한, 상기 회합성 나노입자의 입자경의 변화율은 초기값에 대한 40℃에서 1주간 보존한 후의 값의 비율로 나타낸 값이다.
또한 광산란 강도를 나타내는 산란 광량의 변화율은 초기값에 대한 40℃에서 1주간 내지 2주간 보존한 후의 값의 비율로 나타낸 값이다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제로서 회합체 변화율이 적은 제제 보존 안정성이 우수한 의약 제제를 제조하기 위해서는 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH를 2.4∼7.0의 범위로 조절하는 것이 필요하다. 이 pH 범위는 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제의 용액 제조 시에 있어서, 상기 pH 범위로 설정하는 것이 필요하다. 또한 상기 의약 제제가, 예를 들면 동결건조 제제 등의 고체상인 경우, 수용액으로 재구성한 경우 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0의 범위인 것이 필요하다. 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 산성 영역인 낮은 pH 영역이나 중성∼알칼리성 영역에서는 화학적 안정성을 고려할 필요가 있기 때문에, pH는 3.0∼7.0의 범위로 조절하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.5의 범위로 조절한 의약 제제이다.
수용액의 pH는 2.4보다 낮은 경우, 상기 블록 공중합체의 회합체 분자량이 원래 분자량보다 현저하게 저하되고, 상기 블록 공중합체의 회합체 형성능이 극도로 저하되는 것이 관측된다. 또한, 상기 블록 공중합체의 입자경 측정에서는 상기 블록 공중합체 수용액에서 회합성 응집체의 입경이 초기값에서도 수백 nm로 커지고, 40℃에서 1주간 보존된 경우 입자경이 더욱 대입경화하여 회합체 형성성의 큰 변화가 일어나는 것이 관측된다. 산성 영역인 낮은 pH는, 상기 블록 공중합체의 화학적 안정성이 저하될 우려가 있기 때문에, 상기 pH는 3.0 이상으로 하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 수용액의 pH가 7.0보다 큰 경우, 상기 블록 공중합체의 회합체 분자량이 당초 분자량에서 적고 회합체 형성성이 현저하게 저하하는 것이 관측된다. 또한, 40℃에서 1주간 보존된 경우는, 상기 블록 공중합체의 회합체 형성능이 극도로 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 상기 블록 공중합체의 입자경 측정에서는 상기 블록 공중합체 수용액에서 회합성 응집체의 입경은 40℃에서 1주간 보존된 경우, 입자경이 대입경화하여 회합체 형성성의 현저한 변화가 있는 것으로 관측된다. 중성∼알칼리성 영역에서는, 상기 블록 공중합체의 화학적 안정성이 저하될 우려가 있기 때문에, 상기 pH는 6.5 이하로 설정하는 것이 바람직하다.
상기 블록 공중합체의 회합체 형성능이 저하하면 회합 형성체로부터 해리된 상기 블록 공중합체의 존재가 확인된다. 예를 들면, 크기 배제 크로마토그래피 (Size Exclusion Chromatography; SEC)에 의해, 상기 블록 공중합체의 회합 형성체와, 이 회합 형성체로부터 해리된 블록 공중합체 분자종을 분리할 수 있고, 회합 형성체의 존재 비율이 감소하고 상대적으로 상기 회합 형성체로부터 해리된 블록 공중합체의 존재 비율이 증가해가는 경향이 관찰된다.
상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0에서 벗어난 의약 제제의 경우, 상기 SEC 법에 의해 상기 블록 공중합체의 회합체 형성능이 현저히 저하되는 경향이 관찰된다.
또한, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0에서 벗어난 의약 제제의 경우, 상기 유효성분의 화학 안정성이 저하되고 저분자 화합물을 포함하는 유사 물질(analogous substances)이 증가하기 때문에 바람직하지 않다.
이 점에서, 상기 블록 공중합체의 회합체 형성성에서 안정성을 확보하기 위해서는 상기 의약 제제에서 pH를 제어하는 것이 중요하다. 바람직하게는 상기 의약 제제를 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0이다. 특히 바람직하게는 상기 수용액의 pH가 3.0∼7.0이다. 장기간 보존의 화학적 안정성을 고려하면 상기 수용액의 pH는 3.0∼6.5의 범위로 설정하는 것이 좋고, pH가 3.0∼5.0의 범위로 하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 의약 제제는 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우, 수용액의 pH가 2.4∼7.0으로 하는 것이 필요하며, pH가 3.0∼7.0 바람직하고, 3.0∼6.5의 범위로하는 것이 특히 바람직하다. 이 pH 조절에는 pH 조절제를 첨가제로 사용하여 조절해도 좋다. 상기 pH 조절제를 포함하고, 상기 의약 제제를 수용액으로 한 경우에 pH가 2.4∼7.0, 바람직하게는 3.0∼7.0,보다 바람직하게는 pH가 3.0∼6.5, 특히 바람직하게는 pH가 3.0∼5.0으로 조절된 의약 제제가 바람직하다. 즉, 의약 제제의 수용액이 산성으로 조절할 수 있는 pH 조절제를 사용하는 것이 있고, pH 조절제로서 산성 화합물이 사용된다. 또한, 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 유리 카르복시기를 갖기 때문에 pH를 4.0∼7.0, 바람직하게는 4.5∼7.0으로 조절하는 경우는 알칼리성 화합물이 사용된다. 또한, 상기 산성 화합물 및 알칼리성 화합물을 혼합한, 이른바 완충제로 사용하여도 좋다.
본 발명에서 사용되는 pH 조절제로는 의약품 첨가제로 사용할 수 있는 산성이면 특별히 한정되지 않고 사용할 수 있으며, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 구연산, 주석산, 말산(malic acid), 메실산(mesylic acid), 토실산(tosylic acid), 베실산(besylic acid) 등이 있다. 이들 산성 첨가제를 주성분으로 하여 이에 알칼리 금속염, 알칼리토류 금속염, 암모늄염을 포함한 완충제를 사용하여도 좋다. 바람직하게는, 염산, 인산, 구연산, 주석산이고, 상기 의약 제제의 수용액으로서 pH가 2.4∼7.0, 바람직하게는 3.0∼7.0, 보다 바람직하게는 pH가 3.0∼6.5, 특히 바람직하게는 pH가 3.0∼5.0으로 설정되도록 적절한 첨가량으로 이용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 pH 조절제로서 염산, 인산, 구연산 또는 주석산을 사용하고, 상기 의약 제제 수용액의 pH가 3.0∼6.0으로 조절된 의약 제제이며, 특히 바람직하게는 pH 3.0∼5.0으로 조절된 의약 제제이다.
또한 pH 조절제로서 사용되는 알칼리성 화합물로는 의약품 첨가제로 사용할 수 있는 알칼리성 화합물이라면 특별히 한정되지 않고 사용할 수 있으며, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 탄산염과 탄산수소염, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨 등의 인산염, 아세트산나트륨, 주석산나트륨, 구연산나트륨, 사과산나트륨(sodium malate) 등의 유기산염이 있다. 바람직하게는, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨이다. 상기 의약 제제의 수용액으로서 pH가 3.0∼6.5로 설정되도록 적절한 첨가량으로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 의약 유효성분인 일반식(1)로 표시되는 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체는 상기 R3가 수산기이어도 좋고, 측쇄가 유리 카르복시산인 글루타민산 단위를 포함할 수 있다. 이 때문에, 상기 유효성분만으로 수용액의 pH를 2.4∼7.0, 바람직하게는 3.0∼7.0, 보다 바람직하게는 3.0∼6.5, 특히 바람직하게는 3.0∼5.0으로 조절할 수 있다.
즉, 사용하는 유효성분인 상기 블록 공중합체가, R3이 수산기인 글루타민산 단위를 필수성분으로서 상기 블록 공중합체를 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우의 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.5, 바람직하게는 pH를 3.0∼6.0, 특히 바람직하게는 pH를 3.0∼5.0으로 조절할 수 있는 상기 블록 공중합체를 사용하는 것이 바람직하다.
상기의 산성을 나타내는 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 것으로, 특히 pH 조절제를 첨가제로 사용하지 않고 회합체 형성성이 담보된 의약 제제를 제조할 수 있다.
즉, 본 발명은 바람직하게는 일반식(1)로 표시되는 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 상기 R3가 수산기를 필수성분으로 포함하고, 상기 블록 공중합체의 폴리글루타민산 세그먼트의 총 중합수에 있어서, 상기 R3이 수산기인 글루타민산 단위 함량이 15∼60 %를 차지하는 상기 블록 공중합체가 바람직하다. 이 경우, 일반식(1)로 표시되는 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체에서 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위 함량이 20∼70 %이며, 상기 R3은 상기 -N(R6)CONH(R7)기인 글루타민산 단위 함량이 0∼50 %를 차지하는 상기 블록 공중합체인 것이 바람직하다. 이 경우, 상기 R3가 수산기의 경우 측쇄 카르복시기가 유리형 글루타민산 단위이지만, 이 측쇄 카복실산은 유리산 형태로 나타나지만 의약품으로 사용될 수 있는 염의 형태로서 좋고, 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속염 형의 형태도 본 발명에 포함된다. 알칼리 금속염 또는 알칼리토류 금속염의 염으로는, 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 이어도 좋다. 이 경우, 상기 pH 조절제를 사용하여 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우, 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.5, 바람직하게는 pH를 3.0∼6.0, 특히 바람직하게는 pH를 3.0∼5.0으로 조절함으로써, 본 발명의 의약 제제를 제조할 수 있다.
본 발명은 일반식(1)로 표시되는 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체가 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우, 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.5인 의약 유효성분을 사용하고, 이에 pH 조절제를 첨가하여 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0으로 조절한 의약 제제인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 수용액의 pH가 3.0∼7.0으로 조절한 의약 조성물이며, pH가 3.0∼6.5로 조절한 의약 조성물인 것이 더욱 바람직하다. 일반식(1)로 표시되는 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체가 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우, 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.0인 의약 유효성분을 사용하고, pH 조절제를 이용하여 상기 수용액의 pH가 3.0∼6.0으로 조절한 의약 제제가 특히 바람직하다.
본 발명의 의약 제제는 주사용 또는 점적용의 혈관내 투여되는 제제인 것이 바람직하며, 정맥내 투여할 수 있는 주사용 제제인 것이 바람직하다. 제제 형태로서는 동결건조 제제, 용도에 따라 희석하여 주사 용액을 제조할 수 있는 주사액 제제, 그대로 투여 가능한 희석 용액 제제 등의 제제 형태인 것이 바람직하다.
즉, 의약품으로 투여하는 경우에, 통상 물, 생리식염수, 5% 포도당 또는 만니톨 수용액, 수용성 유기 용매(예를 들면, 글리세롤, 에탄올, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 크레모포어 등의 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매) 등을 사용하여 상기 의약 제제의 용액으로 사용된다.
상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 화학적 안정성 및 회합체 형성 안정성을 고려하면, 동결건조 제제인 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제에는 통상 사용되는 약학적으로 허용되는 첨가제를 함유하여도 좋다. 첨가제로는, 예를 들면 결합제, 활택제, 붕해제, 용제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 보존제, 무통화제, 색소, 향료가 사용될 수 있다.
본 발명의 의약 제제의 첨가제로서, 당류, 폴리올류, 폴리에틸렌글리콜류, 아미노산류, 무기 염류 등을 사용하는 것이 바람직하다.
의약 제제에 있어서 당류는 일반적으로 부형제로도 기능하며, 본 발명에서 당류도 부형제로 사용된다.
당류로서는 아라비노오스, 이소말토오스, 갈락토사민, 갈락토오스, 크실로오스, 글루코사민, 글루코오스, 겐티오비오스, 코지비오스, 수크로오스, 셀로비오스, 소포로오스, 티오글루코오스, 트라노오스, 데옥시리보오스, 트레할로오스, 니게로오스, 팔라티노오스, 푸코오스, 프럭토오스, 말토오스, 만노오스, 멜리비오스, 락토오스, 람노오스, 라미나리비오스가 있다.
폴리올류로서는 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 메글루민 등이 있다.
폴리에틸렌글리콜류로서는 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600, 폴리에틸렌글리콜 4000 등이 있다.
아미노산류로서는 아스파라긴산, 아르기닌, 글리신, 글루타민산, 세린, 히스티딘, 리신 염산염 등이 있다.
무기 염류로서는 염화칼슘, 염화나트륨, 산화칼슘, 황산마그네슘 등이 있다. 보다 바람직하게는, 이노시톨, 글루코오스, 트레할로오스, 프럭토오스, 말토오스, 만니톨, 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다.
사용되는 첨가제로서는 의약품 제제로 사용되는 순도라면 특별히 제한되지 않고 사용될 수 있다. 이들을 1 종만 사용해도 좋고, 이들의 혼합물로 사용하여도 좋다.
본 발명의 의약 제제에서 첨가제를 블록 공중합체에 대해 0.5∼50배 질량으로 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1∼30배 질량으로 사용하는 것이 바람직하다. 3∼25배 질량으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 의약 제제는 주사제, 점적제 등의 혈관 내 투여되는 제제인 것이 바람직하고, 동결건조 제제, 주사액 제제 등의 제제 형태인 것이 바람직하다.
동결건조 제제로 하는 경우는 의약 유효성분인 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 임의의 제제용 첨가제와 함께 수용액을 제조하고, 상기 수용액의 pH를 조절된 약액으로 한다. 이것을 바람직하게는 여과멸균을 실시한 후, 제제 바이알에 나누어 주입하고 동결건조하여 동결건조 제제를 제조할 수 있다. pH의 조절에는 pH 조절제를 사용하여도 좋고, 유효성분으로서 측쇄가 유리 카르복시산의 글루타민산 단위를 포함하는 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 사용하여 유효성분 자체로 pH 조절을 실시해도 좋다.
한편, 주사액 제제로 하는 경우, 상기 블록 공중합체에 임의의 제제용 첨가제와 함께 수용액을 제조한다. 그 후, pH를 조절한 약액으로서, 이를 바람직하게는 여과멸균을 실시한 후, 제제 용기에 나누어 주입함으로써 주사액 제제를 제조할 수 있다. pH의 조절에는 pH 조절제를 사용하여도 좋고, 유효성분 자체로 pH 조절을 실시하여도 좋다.
상기 의약 제제는 차광 하에 40℃에서 1주간 보관해도 상기 수용액에서 분석되는 입경의 변화율이 적고, 회합체 형성률에서 안정성이 뛰어난 의약 제제이다.
본 발명의 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 함유하는 의약 제제는 캄프토테신 유도체를 유효성분으로 하는 의약품으로서 이용될 수 있다. 특히 암 화학요법을 위한 항종양제로서 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제의 용도는, 상기 캄프토테신 유도체가 치료 효과를 나타내는 암종이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 자궁 경부암, 난소암, 위암, 결장직장암, 유방암, 유극세포암, 악성 림프종, 소아 악성 고형 종양, 췌장암, 다발성 골수종 등이 있다.
본 발명의 의약 제제의 투여량은 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 병태 등에 따라 당연히 변경될 수 있으나, 비경구적으로 통상 성인 1 일당 상기 캄프토테신 유도체로서 0.01∼500 mg/㎡ (체표면적), 바람직하게는 0.1∼250 mg/㎡ 을 투여한다. 주사에 의한 투여는 정맥, 동맥, 환부(종양부) 등에 행해지는 것이 바람직하다.
실시예
[합성예 1]
일반식(1)에서, R1 = 메틸기, R2 = 아세틸기, A = 트리메틸렌기, R6 = R7 = 이소프로필기, d + e = 24, t = 273, d + e에 대한 d의 비율이 44 %, e의 비율이 56 % (R3이 수산기인 글루타민산 단위 함유율이 30 %, -N(R6)CONH(R7)인 글루타민산 단위 함유율이 26 %)인 7-에틸-10-히드록시캄프토테신 결합 블록 공중합체 (화합물 1)의 합성.
국제 공개 WO 2004/39869 호의 기재에 따라 화합물 1을 합성하였다. 즉, 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산 블록 공중합체(분자량 12 킬로 달톤의 한쪽 말단이 메틸기, 다른 쪽 말단이 아미노프로필기인 메톡시폴리에틸렌글리콜 구조 부분과 N 말단이 아세틸기로 수식된 중합 수가 24의 폴리글루타민산 구조 부분이며, 결합기가 트리메틸렌기인 블록 공중합체에 7-에틸-10-히드록시캄프토테신(EHC)을 디이소프로필카르보디이미드(DIPCI) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 반응시킨 후, 계속해서 이온교환 수지(다우케미칼사 제, DOWEX 50 (H+)로 처리하고 동결건조하여 화합물 1을 얻었다.
얻어진 화합물 1을 수산화 나트륨 수용액을 이용하여 실온에서 10 분간 가수 분해한 후, 유리하는 EHC를 HPLC법으로 정량 분석하여 EHC 함량을 구한 결과, 19.50 중량 %이었다.
[합성예 2]
합성예 1에 준한 방법으로 화합물 2를 얻었다.
얻어진 화합물 2를 합성예 1과 동일하게 유리하는 EHC을 HPLC 법으로 정량 분석하여 EHC 함량을 구한 결과, 19.76 중량 %이었다.
[실시예 1]
주사 용수를 사용하여 화합물 1을 EHC 함량으로서 1 mg/mL의 농도로 한 용액 3 mL를 제조하였다. 이를 유리 바이알에 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무마개로 밀봉하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 1로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 4.7이었다. 다음의 실시예 및 시험예 모두, pH 측정은 상온(25℃)에서 실시하였다.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 1의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 3.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 2로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 3.0이었다.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 1의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 6.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 3으로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 6.5이었다.
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 3.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 4로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 2.9이었다.
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 3.5로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 3으로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 3.5이었다.
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 4.5로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 6으로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 4.5이었다.
[실시예 7]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 6.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 7로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 6.9이었다.
[실시예 8]
주사 용수를 사용하여 화합물 2와 말토오스를 용해하고, EHC 함량으로 1 mg/mL, 말토오스의 농도로 5 mg/mL로 한 용액 3 mL를, 인산을 사용하여 pH 4.0으로 조절하였다. 이를 유리 바이알에 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무마개로 밀봉하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 8로 하였다.
　얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 4.2이었다.
[실시예 9]
주사 용수를 사용하여 화합물 2와 유당을 용해하고, EHC 함량으로 1 mg/mL, 유당의 농도로 5 mg/mL로 한 용액 3 mL를, 인산을 사용하여 pH 4.0으로 조절하였다. 이를 유리 바이알에 충전하여 동결건조하였다. 그 후, 고무마개로 밀봉하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 9로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 4.2이었다.
[실시예 10]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 구연산을 사용하여 pH를 3.2로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 10으로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 3.2이었다.
[실시예 11]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 구연산을 사용하여 pH를 4.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 11로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 4.2이었다.
[실시예 12]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산수소이나트륨을 사용하여 pH를 5.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 12로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 5.0이었다.
[실시예 13]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산수소이나트륨을 사용하여 pH를 6.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 실시예 13으로 하였다.
얻어진 동결건조 제제를 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 5.7이었다.
[비교예 1]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 1의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 1.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 1로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 1.2이었다.
[비교예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 1의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 2.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 2로 하였다.
　얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 1.9이었다.
[비교예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 1의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 7.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 3으로 하였다.
　얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 8.1이었다.
[비교예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 1의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 8.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 4로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 9.2이었다.
[비교예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 1.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 5로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 1.1이었다.
[비교예 6]
　실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 인산을 사용하여 pH를 2.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 6으로 하였다.
　얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 1.9이었다.
[비교예 7]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 8.0으로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 7로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 9.2이었다.
[실시예 14]
실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 2의 용액 3 mL를 제조하였다. 이 용액을 구연산을 사용하여 pH를 2.5로 조절하고, 이를 동결건조하였다. 이 동결건조 제제를 비교예 8로 하였다.
얻어진 동결건조 제제는 3 mL의 주사 용수에 재용해했을 때의 pH는 2.4이었다.
표 1 (실시예 및 비교예의 제조시 및 재용해시 pH 일람)
조절 pH 재용해시 pH
실시예 1 - 4.7
실시예 2 3.0 3.0
실시예 3 6.0 6.5
비교예 1 1.0 1.2
비교예 2 2.0 1.9
비교예 3 7.0 8.1
비교예 4 8.0 9.2
표 2 (실시예 및 비교예의 제조시 및 재용해시 pH 일람)
조절 pH 재용해시 pH
실시예 4 3.0 2.9
실시예 5 3.5 3.5
실시예 6 4.5 4.5
실시예 7 6.0 6.9
실시예 8 4.0 4.2
실시예 9 4.0 4.2
실시예 10 3.2 3.2
실시예 11 4.0 4.2
실시예 12 5.0 5.0
실시예 13 6.0 5.7
비교예 5 1.0 1.1
비교예 6 2.0 1.9
비교예 7 8.0 9.2
실시예 14 2.5 2.4
시험예 1; 40℃/1주간 보존 조건 하의 회합성 응집체의 입자경 변화
실시예 1∼3 및 비교예 1∼4의 동결건조 제제에 주사 용수 3 mL를 넣고, 각 EHC 함량으로 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액을 5μL 채취하고, 주사 용수 480μL를 첨가하여 입자경 측정용 시료 용액으로 하였다. 시료 용액을 측정용 셀에 넣고 그 평균 입자경을 측정하고, 초기시 입자경으로 하였다. 데이터 분석은 가우스 분포(체적 가중)으로 하고, 체적 가중 입자로 표기하였다. 또한 체적 가중 입자경이란 중량 분율에 의한 평균 입자경이며, 다음 식으로 정의된다.
입자경이 작은 순서로부터 d1, d2, d3,.. di,.. dk의 입자경을 갖는 입자가 각각 n1, n2, n3,.. ni,.. nk 개 있는 것으로 하고, 입자 1 개당 체적을 v1, v2 및 v3.. vi,.. vk로 하면,
체적 가중 입자경 = Σ (vi · di)/Σ (vi)
별도로, 실시예 1∼3 및 비교예 1∼4의 동결건조 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를, 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고 각 동결건조 제제의 회합성 응집체의 입자경을 측정하였다.
　초기시의 용액 pH 및 입자경, 및 40℃/1주간 보존 후의 용액 pH 및 입자경의 측정 결과, 입자경의 변화율을 표 3에 정리하였다.
측정 기기 및 측정 조건은 다음과 같다.
측정 기기 및 측정 조건
　측정 기기 : NICOMP Model 380 ZLS-S (Particle Sizing System 사제)
　셀 온도 : 25℃
　측정 시간 : 15 분
표 3 (시험예 1의 결과)

재용해시 pH 체적가중 입자경(nm) 입자경
변화율
초기 40℃/1주 초기 40℃/1주
실시예 1 4.7 4.6 43.9 39.3 0.90
실시예 2 3.0 3.1 38.1 26.2 0.69
실시예 3 6.5 5.7 41.9 23.7 0.57
비교예 1 1.2 1.2 129.7 799.7 6.17
비교예 2 1.9 1.9 39.4 N.D.*1 -
비교예 3 8.1 7.3 30.5 3683.0 120.75
비교예 4 9.2 8.4 29.5 4284.8 145.25
*1 : 비교예 2는 측정시에 입자경의 확산이 일어나 측정할 수 없었다.
시험예 1의 결과로부터, 재용해시 pH가 3.0∼6.5인 동결건조 제제(실시예 1, 2 및 3)의 입자경의 변화율이 0.57∼0.90으로 작고, 제제 보존 하에서 유효성분인 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 회합성 응집체의 형성성에 변화가 적고 안정적인 제제임을 확인하였다. 이에 대해 용액 pH가 1.9 이하인 동결건조 제제(비교예 1 및 2) 및 용액 pH가 8 이상 동결건조 제제(비교예 3 및 4)는 40℃/1주간의 보존 하에서 측정되는 입자의 현저한 변화가 관측되었다. 이것은 유효성분의 회합성 응집체의 형성성이 크게 변화한 것을 나타내고 있어 제제 보존 안정성이 나쁜 것으로 밝혀졌다.
상기 의약 유효성분은 회합성 응집체의 형성에 따라 캄프토테신 유도체의 약효 발현에 유리한 약물 동태 거동을 확보함으로써 항종양 효과의 증대와 부작용의 감소를 달성하는 약제이다. 이 때문에 회합성 응집체의 형성 성능이 상기 의약 유효성분 면에서 중요한 물성이며, 동결건조 제제의 용액 pH를 3∼6.5의 범위로 설정하는 것이 제제의 안정화에 효과를 나타낸 것으로 나타났다.
시험예 2 : 40℃/1주간 보존 조건 하의 회합성 응집체의 분자량 변화
실시예 1∼3 및 비교예 1∼4의 동결건조 제제에 주사 용수 3 mL를 넣고, 각 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액 중 회합성 응집체의 평균 분자량을 SEC-MALS 법에 의해 측정하였다. 이것을 초기시의 평균 분자량으로 하였다. 측정 기기 및 측정 조건을 다음과 같이 나타냈다. 또한, SEC-MALS 법에 의해 측정되는 회합성 응집체의 평균 분자량은 본 발명에 따른 회합체의 총 분자량과 동일한 의미이며, 이후 상기 회합체의 총 분자량에 대하여 평균 분자량이라 칭하여 기재한다.
별도로 실시예 1∼3 및 비교예 1∼4의 동결건조 제제를, 차광 하에 40℃에서 1주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고, 각 동결건조 제제의 용액 중 회합성 응집체의 평균 분자량을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 평균 분자량, 및 40℃/1주간 보존 후의 용액 pH 및 평균 분자량의 측정 결과, 및 평균 분자량의 변화율을 표 4에 정리하였다.
측정 기기 및 측정 조건
GPC 시스템 : Shodex GPC-101 (쇼코사이언티픽 사제)
사용 컬럼 : Shodex OHpak SB-806M HQ 300 mm × 8.0 mmI . D.
광산란 검출기 : DAWN 8+ (Wyatt Technology 사제)
데이터 처리장치 : Shimadzu C-R7A (UV, RI) 윈도우용 ASTRA 5.3.4 (DAWN)
　셀 온도 : 40℃
　측정 시간 : 20 분
　이동상 용매 : 50 mM NaCl 수용액
　이동상 유속 : 1 mL/min
표 4 (각 재용해 미셀 시료의 평균분자량 변화율)

재용해시 pH 평균분자량(백만) 평균분자량
변화율
초기 40℃/1주 초기 40℃/1주
실시예 1 4.7 4.6 9.6 7.9 17.7
실시예 2 3.0 3.1 9.6 7.7 19.8
실시예 3 6.5 5.7 11.1 6.5 41.4
비교예 1 1.2 1.2 0.9 N.D.*2 -
비교예 2 1.9 1.9 8.4 2.4 71.4
비교예 3 8.1 7.3 4.4 4.3 2.3
비교예 4 9.2 8.4 3.2 0.8 75.0
*2 : 비교예 1의 40℃/1주간 후 측정은 명확한 회합성 응집체가 확인되지 않고 계측불가.
시험예 2의 결과로부터, 재용해시 pH가 3.0∼6.5인 동결건조 제제(실시예 1, 2 및 3)의 회합성 응집체에 따른 분자량 측정치의 변화율이 50 % 이하이며, 제제 보존 하에서, 유효성분인 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 회합성 응집체의 형성성에 변화가 적고 안정적인 제제임이 확인되었다. 특히, 실시예 1 및 2는 회합성 응집체의 분자량 변화율이 20 % 이하이며, 극히 안정한 제제인 것으로 나타났다. 이에 대해 용액의 pH가 1.9 이하인 동결건조 제제(비교예 1 및 2)는 40℃/1주간의 보존 하에서 측정되는 회합성 응집체의 평균 분자량 값에 현저한 변화가 관측되었다. 또한 용액의 pH가 8 이상인 동결건조 제제(비교예 3 및 4)는 초기시에 회합성 응집체의 분자량이 적고, 초기값에 있어서 유효성분의 회합성 응집체의 형성이 크게 다르다는 것을 나타내고 있다. 따라서, 비교예에 따른 동결건조 제제는 유효성분의 회합성 응집체의 형성 성능을 크게 변화시키는 것으로 밝혀졌다.
이상의 결과로부터, 상기 의약 유효성분의 중요한 물성이 되는 회합성 응집체의 형성 성능을 안정적으로 유지하기 위해서는 동결건조 제제의 용액 pH를 3.0∼6.5의 범위로 설정하는 것이 바람직한 것으로 나타났다.
시험예 3; 40℃/1주간 보존 조건 하의 실시예 및 비교예 회합성 응집체의 입자경 변화
실시예 4∼14 및 비교예 5∼7의 동결건조한 직후의 제제에 주사 용수 3 mL를 가하고, 각 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액을 5μL 채취하여 주사 용수 480μL를 첨가하여 입자경 측정용 시료 용액으로 하였다. 시료 용액을 측정용 셀에 넣고 그 평균 입자경을 측정하여 초기시의 입자경으로 하였다. 데이터 분석은 가우스 분포(체적 가중)로 실시하였다. 측정 기기 및 측정 조건은 시험예 1과 동일하였다.
별도로 실시예 4∼14 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고 각 동결건조 제제의 회합성 응집체의 입자경을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 입자경, 및 40℃/1주간 보존 후의 용액 pH 및 입자경 측정 결과, 입자경의 변화율을 표 5에 정리하였다.
표 5 (각 재용해 미셀 시료의 평균 입자경의 변화율)

재용해시 pH 체적가중 입자경(nm) 입자경
변화율
초기 40℃/1주 초기 40℃/1주
실시예 4 2.9 3.0 28.7 25.4 0.89
실시예 5 3.5 3.5 31.0 26.4 0.85
실시예 6 4.5 4.5 25.9 21.7 0.84
실시예 7 6.9 6.6 24.8 27.4 1.10
실시예 8 4.2 4.3 50.8 46.5 0.92
실시예 9 4.2 4.3 41.7 44.0 1.06
실시예 10 3.2 3.2 26.3 26.6 1.01
실시예 11 4.2 4.1 29.0 28.9 1.00
실시예 12 5.0 5.0 30.2 32.0 1.06
실시예 13 5.7 5.5 36.9 34.8 0.94
비교예 5 1.1 1.1 76.9 516.5 6.72
비교예 6 1.9 2.0 23.5 N.D.*3 -
비교예 7 9.2 9.2 22.5 N.D.*3 -
실시예 14 2.4 2.5 24.7 31.5 1.28
*3: 비교예 6,7은 측정시에 입자경의 확산이 일어나 측정할 수 없었다.
시험예 4; 40℃/2주간 보존 조건 하의 실시예 및 비교예의 회합성 응집체의 입자경 변화
실시예 4∼9 및 비교예 5∼7의 동결건조한 직후 제제에 주사 용수 3 mL를 가하고, 각 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액을 5μL 채취하고, 주사 용수 480μL를 첨가하여 입자경 측정용 시료 용액으로 하였다. 시료 용액을 측정용 셀에 넣고 그 평균 입자경을 측정하여 초기시의 입자경으로 하였다. 데이터 분석은 가우스 분포(체적 가중)로 실시하였다. 측정 기기 및 측정 조건은 시험예 1과 동일하였다.
별도로 실시예 4∼9 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제를 차광 하에 40℃에서 2 주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를, 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고, 각 동결건조 제제의 회합성 응집체의 입자경을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 입자경, 및 40℃/2주간 보존 후의 용액 pH 및 입자경의 측정 결과, 입자경의 변화율을 표 6에 정리하였다.
표 6 (각 재용해 미셀 시료의 평균 입자경의 변화율)

재용해시 pH 체적가중 입자경(nm) 입자경
변화율
초기 40℃/2주 초기 40℃/2주
실시예 4 2.9 3.0 28.7 26.7 0.93
실시예 5 3.5 3.5 31.0 36.9 1.19
실시예 6 4.5 4.4 25.9 22.8 0.88
실시예 7 6.9 6.8 24.8 27.2 1.10
실시예 8 4.2 4.2 50.8 41.0 0.81
실시예 9 4.2 4.3 41.7 48.7 1.17
비교예 5 1.1 1.1 76.9 1334.2 17.35
비교예 6 1.9 2.0 23.5 N.D.*4 -
비교예 7 9.2 9.2 22.5 N.D.*4 -
*4: 비교예 6 및 7은 측정시에 입자경의 확산이 일어나 측정할 수 없었다.
시험예 3 및 4의 결과로부터, 재용해시 pH가 2.4∼7.0인 동결건조 제제(실시예 4∼14)의 입자경의 변화율은 40℃/1주간 보존 시점에서 0.84∼1.28, 동결건조 제제(실시예 4∼9)의 입자경의 변화율은 40℃/2주간 보존 시점에서 0.81∼1.19로 작고, 제제 보존 하에서 유효성분인 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 회합성 응집체의 형성성에 변화가 적고 안정적인 제제인 것으로 확인되었다. 이에 대해 용액 pH가 1.9 이하인 동결건조 제제(비교예 5, 6), 및 용액 pH가 9 이상인 동결건조 제제(비교예 7)는 40℃/1주간 및 2주간의 보존 하에서 측정되는 입자경의 현저한 변화가 관측되었다. 이것은 유효성분의 회합성 응집체의 형성성이 크게 변화했음을 나타내고, 그 결과, 제제의 보존 안정성이 나쁜 것으로 밝혀졌다. 상기 의약 유효성분은 회합성 응집체의 형성에 따라 캄프토테신 유도체의 약효 발현에 유리한 약물 동태 거동을 확보함으로써 항종양 효과의 증대와 부작용의 감소를 달성하는 약제이다. 이 때문에, 회합성 응집체의 형성 성능이 상기 의약 유효성분 면에서 중요한 물성이며, 시험예 1의 결과와 마찬가지로, 동결건조 제제의 용액 pH를 3.0∼6.5의 범위로 설정하는 것이 제제의 안정화에 효과를 나타내는 것으로 나타났다.
시험예 5 : 40℃/1주간 보존 조건 하의 실시예 및 비교예의 회합성 응집체의 평균 분자량 변화
실시예 4∼14 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제에 주사 용수 3 mL를 넣고 각 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액 중 회합성 응집체의 평균 분자량을 SEC-MALS 법에 의해 측정하였다. 이것을 초기시의 회합체 응집체의 평균 분자량으로 하였다. 측정 기기 및 측정 조건은 시험예 2와 동일하였다.
별도로 실시예 4∼14 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제를, 차광 하에 40℃에서 1주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를, 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고 각 동결건조 제제의 용액 중 회합성 응집체의 평균 분자량을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 평균 분자량, 및 40℃/1주간 보존 후의 용액 pH 및 평균 분자량의 측정 결과, 및 평균 분자량의 변화율을 표 7에 정리하였다.
표 7 (각 재용해 미셀 시료의 평균분자량의 변화율)

재용해시 pH 평균분자량(백만) 평균분자량
변화율
초기 40℃/1주 초기 40℃/1주
실시예 4 2.9 3.0 5.8 5.1 12.1
실시예 5 3.5 3.5 5.2 5.1 2.0
실시예 6 4.5 4.5 5.1 5.2 2.0
실시예 7 6.9 6.6 3.7 3.4 8.1
실시예 8 4.2 4.3 16.1 14.6 9.3
실시예 9 4.2 4.3 13.4 13.6 1.5
실시예 10 3.2 3.2 5.8 5.4 6.9
실시예 11 4.2 4.1 5.6 5.7 1.8
실시예 12 5.0 5.0 7.0 6.6 5.7
실시예 13 5.7 5.5 5.7 4.5 21.1
비교예 5 1.1 1.1 0.7 N.D.*5 -
비교예 6 1.9 2.0 7.7 3.4 55.8
비교예 7 9.2 9.2 2.2 0.3 86.4
실시예 14 2.4 2.5 6.8 5.0 26.5
*5 : 비교예 5의 40℃/1주간 후 측정은 명확한 회합성 응집체가 확인되지 않아 측정할 수 없었다.
시험예 6 : 40℃/2주간 보존 조건 하의 실시예 및 비교예 회합성 응집체의 평균 분자량 변화
실시예 4∼9 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제에 주사 용수 3 mL를 넣고 각 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액 중 회합성 응집체의 평균 분자량을 SEC-MALS 법에 의해 측정하였다. 이것을 초기시의 회합성 응집체의 평균 분자량으로 하였다. 측정 기기 및 측정 조건은 시험예 2와 동일하였다.
별도로 실시예 4∼9 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제를, 차광 하에 40℃에서 2 주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를, 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고, 각 동결건조 제제의 용액 중 회합성 응집체의 평균 분자량을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 평균 분자량, 및 40℃/2주간 보존 후의 용액 pH 및 평균 분자량의 측정 결과, 및 평균 분자량의 변화율을 표 8에 정리하였다.
표 8: (각 재용해 미셀 시료의 평균 분자량의 변화율)

재용해시 pH 평균분자량(백만) 평균분자량
변화율
초기 40℃/2주 초기 40℃/2주
실시예 4 2.9 3.0 5.8 3.5 39.7
실시예 5 3.5 3.5 5.2 4.1 21.2
실시예 6 4.5 4.4 5.1 3.5 31.4
실시예 7 6.9 6.8 3.7 3.4 8.1
실시예 8 4.2 4.2 16.1 13.6 15.5
실시예 9 4.2 4.3 13.4 13.6 1.5
비교예 5 1.1 1.1 0.7 N.D.*6 -
비교예 6 1.9 2.0 7.7 1.6 79.2
비교예 7 9.2 9.2 2.2 0.1 95.5
*6: 비교예 5의 40℃/2주간후 측정은 명확한 회합성 응집체가 확인되지 않아 계측할 수 없었다.
시험예 5, 6의 결과로부터, 40℃ 보존 1주간 후 및 40℃ 보존 2주간 후에, 재용해시 pH가 2.4∼7.0인 동결건조 제제(실시예 4∼9)의 회합성 응집체에 따른 평균 분자량 측정치의 변화율이 50 % 이하이며 제제 보존 하에서, 유효성분인 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 회합성 응집체의 형성성에 변화가 적고 안정적인 제제라는 것이 확이되었다. 이에 대해 용액 pH가 1.9 이하인 동결건조 제제(비교예 5, 6)는 40℃/1주간 보존 하에서 측정되는 회합성 응집체의 평균 분자량 값에 현저한 변화가 관측되었다. 또한 용액 pH가 9 이상인 동결건조 제제(비교예 7)는 초기시의 회합성 응집체의 총 분자량이 적고, 초기값에서 유효성분의 회합성 응집체의 형성성이 크게 변화했음을 나타내고 있다. 따라서, 비교예에 따른 동결건조 제제는 유효성분의 회합성 응집체의 형성 성능을 크게 변화시키다는 것이 밝혀졌다. 따라서 상기 의약 유효성분의 중요한 물성이되는 회합성 응집체의 형성 성능을 안정적으로 유지하기 위해서는 시험예 2의 결과와 마찬가지로, 동결건조 제제의 용액 pH를 3.0∼6.5의 범위로 설정하는 것이 필요하다는 것을 나타냈다.
시험예 7 : 40℃/1주간 보존 조건 하의 실시예 및 비교예 회합성 응집체의 광산란 강도 변화
　실시예 4∼13 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제에 주사 용수 3 mL를 넣고 각 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액 중 회합성 응집체의 산란 광량을 정적 광산란법(SLS 법)에 의해 측정하였다. 이것을 초기시의 산란 광량으로 하였다. 측정 기기 및 측정 조건을 다음과 같이 나타냈다.
별도로 실시예 4∼13 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제를, 차광 하에 40℃에서 1주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를, 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고 각 동결건조 제제의 용액 중 회합성 응집체의 산란 광량을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 산란 광량, 및 40℃/1주간 보존 후의 용액 pH 및 산란 광량의 측정 결과를 표 9에 정리하였다.
측정 기기 및 측정 조건
광산란 광도계 : DLS-8000DL (오츠카덴시 사제)
콘트라롤러 : LS-81 (오츠카덴시 사제)
펌프 콘트라롤러 : LS-82 (오츠카덴시 사제)
고감도 시차굴절계 : DRM-3000 (오츠카덴시 사제)
순환 항온조 : LAUDA E200
파장 : 632.8 nm (He-Ne)
각도 : 90 °
Ph1 : OPEN
Ph2 : SLIT
ND Filter : 10 %
먼지 차단 설정 : 10
측정 온도 : 25℃
표 9 (각 재용해 미셀 시료의 산란광량의 변화율)

재용해시 pH 광량(cps) 산란광량
변화율
초기 40℃/1주 초기 40℃/1주
실시예 4 2.9 3.0 17142 9916 0.58
실시예 5 3.5 3.5 15278 8701 0.57
실시예 6 4.5 4.5 17075 7482 0.44
실시예 7 6.9 6.6 8361 8441 1.01
실시예 8 4.2 4.3 47189 43480 0.92
실시예 9 4.2 4.3 50566 49842 0.99
실시예 10 3.2 3.2 17819 13166 0.74
실시예 11 4.2 4.1 17154 11785 0.69
실시예 12 5.0 5.0 13437 6189 0.46
실시예 13 5.7 5.5 10893 7842 0.63
비교예 5 1.1 1.1 4808 223915 46.57
비교예 6 1.9 2.0 14287 77661 5.44
비교예 7 9.2 9.2 4582 1238 0.27
시험예 8 : 40℃/2주간 보존 조건 하의 실시예 및 비교예의 회합성 응집체의 광산란 강도 변화
실시예 4∼9 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제에 주사 용수 3 mL를 넣고 각 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하였다. 이 용액의 pH를 측정하였다. 그 후, 다시 주사 용수 3 mL를 첨가하였다. 이 용액 중 회합성 응집체의 산란 광량을 정적 광산란 법(SLS 법)에 의해 측정하였다. 이것을 초기시의 산란 광량으로 하였다. 측정 기기 및 측정 조건은 시험예 7과 동일하였다.
실시예 4∼9 및 비교예 5∼7의 동결건조 제제를 차광 하에 40℃에서 2 주간 보존하였다. 그 후, 각 실시예 및 비교예를, 주사 용수를 사용하여 EHC 함량으로서 1 mg/mL 용액을 제조하여 용액 pH를 측정하였다. 그 후, 상기 초기시와 동일한 시료를 제조하고 각 동결건조 제제의 용액 중 회합성 응집체의 산란 광량을 측정하였다.
초기시의 용액 pH 및 산란 광량, 및 40℃/2주간 보존 후의 용액 pH 및 산란 광량의 측정 결과, 및 산란 광량의 변화율을 표 10에 정리하였다.
표 10: (각 재용해 미셀 시료의 산란광량의 변화율)

재용해시 pH 광량(cps) 산란광량
변화율
초기 40℃/2주 초기 40℃/2주
실시예 4 2.9 3.0 17142 10624 0.62
실시예 5 3.5 3.5 15278 18721 1.23
실시예 6 4.5 4.4 17075 8771 0.51
실시예 7 6.9 6.8 8361 11571 1.38
실시예 8 4.2 4.2 47189 43850 0.93
실시예 9 4.2 4.3 50566 43730 0.86
비교예 5 1.1 1.1 4808 297059 61.78
비교예 6 1.9 2.0 14287 251260 17.59
비교예 7 9.2 9.2 4582 583 0.13
시험예 7, 8의 결과로부터, 재용해시 pH가 2.9∼6.9인 동결건조 제제(실시예 4∼13)의 산란 광량의 변화율은 40℃/1주간 보존 시점에서 0.44∼1.01, 동결건조 제제(실시예 4∼9)의 산란 광량의 변화율은 40℃/2주간 보존 시점에서 0.62∼1.38이었다. 시험예 1∼6에 따른 평균 입자경 및 총 분자량(평균 분자량) 측정은 레이저광을 이용한 동적 산란 광량으로부터 산출되는 수치이다. 한편, 시험예 7,8에서는 정적 산란 광량을 측정하였다. 따라서 산란 광량 값은 상기 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체의 회합체의 형성성의 지표가 될 수 있다. 그래서 그 산란 광량을 그대로 사용하여 상기 회합체의 형성성 변화를 측정할 수 있다. 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 함유하는 의약 제제는 제제 보존 하에서 회합체의 형성성에 변화가 적고 안정적인 제제라는 것이 확인되었다.
시험예 7의 결과로부터, 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제는, 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 산란 광량 변화율이 0.4 이상 1.5 이하인 의약 제제라고 정의될 수 있다. 또한, 시험예 8의 결과로부터, 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제는, 차광 하에 40℃에서 2 주간보관 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 산란 광량 변화율이 0.4 이상 1.5 이하인 의약 제제라고 정의될 수 있다.
또한, 시험예 1∼8의 결과를 감안하면, 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제는, 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후에, 상기 회합체의 총 분자량 변화율이 50 % 이하이며, 상기 회합체의 동적 광산란 방식으로 측정되는 입자경의 변화율이 0.25배 이상 5배 이하이며, 또한 상기 회합체의 산란광량 변화율이 0.4 이상 1.5 이하인 의약 제제라고 정의될 수 있다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 캄프토테신 유도체 결합 블록 공중합체를 유효성분으로 하는 의약 제제는 제제 보존 하에서 회합체의 형성성에 변화가 적고, 보존 안정성이 우수한 의약 제제라는 것이 확인되었다.

Claims (6)

  1. 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제의 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체는 회합체를 형성하고, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0이며, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존한 후에 상기 의약 제제의 상기 회합체의 총 분자량 변화율이 50 % 이하인 의약 제제:
    Figure pct00005

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
    R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    t는 45∼450의 정수를 나타내고,
    d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
  2. 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제의 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체는 회합체를 형성하고, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0이며, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후 상기 의약 제제의 상기 회합체의 동적 광산란 방식으로 측정되는 입자경의 변화율이 0.25배 이상 5배 이하인 의약 제제:
    Figure pct00006

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
    R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    t는 45∼450의 정수를 나타내고,
    d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
  3. 폴리에틸렌글리콜 세그먼트와 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위를 포함하는 폴리글루타민산 세그먼트가 연결된 하기 일반식(1)로 표시되는 블록 공중합체를 함유하는 의약 제제로서, 상기 의약 제제의 수용액 중에서 복수의 상기 블록 공중합체는 회합체를 형성하고, 상기 의약 제제를 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도로 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에, 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0이며, 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 총 분자량 변화율이 50 % 이하이며, 또한 상기 의약 제제를 차광 하에 40℃에서 1주간 보존된 후에, 상기 의약 제제의 상기 회합체의 동적 광산란 방식으로 측정되는 입자경의 변화율이 0.25배 이상 5배 이하인 의약 제제:
    Figure pct00007

    상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    A는 탄소수 (C1∼C6) 알킬렌기이고,
    R2는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 아실기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
    R3은 수산기 및/또는 -N(R6)CONH(R7)을 나타내며, 상기 R6 및 R7은 같거나 달라도 좋고 3급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C8) 알킬기를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 실릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 종을 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 (C1∼C6) 알킬기를 나타내고,
    t는 45∼450의 정수를 나타내고,
    d 및 e는 각각 정수이고, d + e는 6∼60의 정수를 나타내고, d + e에 대한 d의 비율이 1∼100 %, e의 비율이 0∼99 %이고, 상기 폴리글루타민산 세그먼트는 캄프토테신 유도체가 결합된 글루타민산 단위와 R3기가 결합된 글루타민산 단위가 각각 독립하여 랜덤하게 배열된 폴리글루타민산 세그먼트 구조이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 제제인 의약 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조절제를 포함하고, 상기 캄프토테신 유도체 함량 농도에서 1 mg/mL의 수용액으로 한 경우에 상기 수용액의 pH가 2.4∼7.0으로 조절되는 의약 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 당류 및/또는 폴리올을 포함하는 의약 제제.
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