JP2017039734A - カンプトテシン類高分子誘導体の医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが連結したブロック共重合体を含有する医薬製剤であって、前記医薬製剤は水溶液中で会合体を形成し、前記医薬製剤を前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0であって、遮光下40℃で1週間保存した後、前記医薬製剤の該会合体の形成能の変化率が50%以下である、医薬製剤。
【選択図】なし
Description
高分子化抗腫瘍剤として、ポリエチレングリコールセグメントとポリグルタミン酸セグメントを連結させたブロック共重合体を高分子担体として、該ポリグルタミン酸セグメントの側鎖カルボン酸に、様々な抗腫瘍剤を結合させた高分子化抗腫瘍剤が報告されている。特許文献1には、該ブロック共重合体に7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシンを結合させた医薬品が開示されている。また、他の抗腫瘍剤としてシチジン系抗腫瘍剤のブロック共重合体結合体(特許文献2)、コンブレタスタチンA4のブロック共重合体結合体(特許文献3)、HSP90阻害剤のブロック共重合体結合体(特許文献4)などが知られている。これらの高分子化抗腫瘍剤は、有効成分として用いられている低分子の抗腫瘍性化合物と比較して、抗腫瘍効果が増強されることが記載されている。
また、これらの抗腫瘍剤が結合したブロック共重合体は、該抗腫瘍剤が結合したブロック領域が疎水性である場合は、水溶液中において該抗腫瘍剤結合領域が疎水性相互作用に基づく会合性を示し、複数の該ブロック共重合体同士が凝集することによる会合体を形成する物性を有する。
この高分子化抗腫瘍剤による会合性凝集体は、レーザー光等を用いた光散乱測定により検出でき、その光散乱強度の値により会合性凝集体の物性を測定することができる。すなわち、光散乱強度を測定値として会合性凝集体の物性規定ができる。例えば、前記の抗腫瘍剤が結合したブロック共重合体は、光散乱分析法による粒径分析において、数ナノメートル〜数100ナノメートルのナノ粒子を形成する物性である。また、同様に光散乱強度測定に基づく総分子量測定において、該抗腫瘍剤が結合したブロック共重合体の会合性凝集体は、総分子量が数100万以上の会合体であることが測定できる。
これらの会合性を有する高分子化抗腫瘍剤は、生体内において前記ナノ粒子として挙動して、前記のような薬物動態を発揮して腫瘍組織へ高濃度で分布し、そこで抗腫瘍剤を遊離させることにより、高い抗腫瘍効果が発揮されるものである。したがって、これらの高分子化抗腫瘍剤は、ナノ粒子化される会合性がその性能発揮のための重要因子である。
薬剤−高分子結合医薬品において保存安定性を考慮した製剤として、例えば、特許文献5及び6に、カルボキシル基を有する多糖類とカンプトテシン誘導体の結合体を、糖又は糖アルコール及びpH調整剤を含む医薬製剤とすることで、高分子担体の分子量変化やカンプトテシン誘導体の遊離を抑制することを開示している。
しかしながら、特許文献5及び6に記載の薬剤−高分子結合医薬品は水溶性高分子担体に薬剤が分散して結合していることからナノ粒子様の会合体を形成しないと考えられ、高分子担体の分子量が性能発揮因子であると思われる。このため、該担体の化学結合の開裂といった化学的分解反応による低分子化が課題であり、この抑制を目的とするものである。しかしながら、会合性凝集体によるナノ粒子化による高分子化を性能管理因子とするブロック共重合体による高分子化抗腫瘍剤について、ナノ粒子形成能を制御することを課題とした安定な医薬製剤は知られていない。
前記医薬製剤の水溶液中において、複数の前記ブロック共重合体は会合体を形成し、
前記医薬製剤を前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0であって、
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の総分子量変化率が50%以下である、医薬製剤。
[2] ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが連結した、一般式(1)
前記医薬製剤の水溶液中において、複数の前記ブロック共重合体は会合体を形成し、
前記医薬製剤を前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0であって、
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の動的光散乱方式により測定される粒子径の変化率が0.25倍以上で5倍以下である、医薬製剤。
したがって、該ブロック共重合体は、生体内に投与されるとナノ粒子としての物性に基づく特異的な薬物動態を発揮して腫瘍組織へ高濃度で分布し、そこで抗腫瘍剤を遊離させることにより優れた抗腫瘍効果を発揮する高分子化カンプトテシン誘導体である。このため、会合体形成によりナノ粒子化される物性が性能発揮のための重要因子である。本発明は、該高分子化カンプトテシン誘導体を含む医薬製剤において、性能上の重要因子であるナノ粒子形成性が制御され、製剤保存下において安定的に維持される安定性の高い医薬製剤を調製することを可能にするものである。
[3] ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが連結した、一般式(1)
前記医薬製剤の水溶液中において、複数の前記ブロック共重合体は会合体を形成し、
前記医薬製剤を前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0であって、
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の総分子量変化率が50%以下であり、且つ
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の動的光散乱方式により測定される粒子径の変化率が0.25倍以上で5倍以下である、医薬製剤。
すなわち、本発明の医薬製剤は、複数の該ブロック共重合体が凝集することによる会合体であるナノ粒子を形成が保存下において維持されるものであり、該会合性の総分子量及び粒子径の変化が少ない、物性変化が少なく保存安定性に優れた医薬製剤である。
本発明の医薬製剤は、凍結乾燥製剤とすることでナノ粒子形成性を安定に制御して維持しやすいことから望ましい製剤形である。
本発明は、酸性添加剤、塩基性添加剤又は酸性添加剤と塩基性添加剤の混合物であるpH調整剤を添加して、当該医薬製剤を特定pHに設定するものであって良い。
[6] 糖類及び/又はポリオールを含む前記[1]〜[5]の何れか一項に記載の医薬製剤。
本発明は、糖類及び/又はポリオールを添加することにより、よりナノ粒子形成能を制御した医薬製剤を提供することができることから、より好ましい。また、凍結乾燥製剤とした場合、該医薬製剤を水溶液に再構成する際の溶解速度を高めることができることから、より好ましい。
該ブロック共重合体は、ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が側鎖にエステル結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが適当な結合基を介して連結したブロック共重合体である。
前記有していても良い置換基としては、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、炭素環若しくは複素環アリール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換又は無置換アミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、ウレイド基、スルホニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はシリル基等を挙げることができる。芳香環上の置換位置は、オルト位でも、メタ位でも、パラ位でも良い。アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基、ホルミル基が好ましい。
該R1として好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ベンジル基、2,2−ジメトキシエチル基、2,2−ジエトキシエチル基、2−ホルミルエチル基が挙げられる。無置換の直鎖状、分岐状又は環状の炭素数(C1〜C4)アルキル基が好ましい。特にメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基等が好ましい。
一般式(1)におけるグルタミン酸ユニット総数はd+eで表され、6〜60の整数である。好ましくはd+eが8〜40である。したがって、該ポリグルタミン酸セグメントの平均分子量は、後述する結合するカンプトテシン誘導体及びR3基の構造及び結合基量に依存するが、0.6キロダルトン〜15キロダルトン、好ましくは0.8キロダルトン〜10キロダルトンである。
置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アリール基等を具備していても良い。
好ましくは、ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンジルカルボニル基、フェネチルカルボニル基、等が挙げられる。置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状又は環状の炭素数(C1〜C4)アシル基が好ましく、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基が好ましい。
好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
該R6及びR7は、同一でも異なっていてもよく、三級アミノ基で置換されていても良い直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C8)アルキル基である。該R6及びR7における炭素数(C1〜C8)アルキル基とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、n−オクチル基等が挙げられる。
三級アミノ基で置換されていても良い直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C8)アルキル基とは、2−ジメチルアミノエチル基、3−ジメチルアミノプロピル基等を挙げることができる。
該R6及びR7はとしては、好ましくはエチル基、イソプロピル基、シクロへキシル基、3−ジメチルアミノプロピル基が挙げられる。より好ましくは、該R6及びR7がいずれもイソプロピル基、該R6及びR7がいずれもシクロへキシル基、又は該R6及びR7がエチル基と3−ジメチルアミノプロピル基である場合を挙げることができる。
R4における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アルキル基としては、置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C6)アルキル基が挙げられる。置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アリール基等を具備していても良い。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C4)アルキル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。
R4における置換基を有していてもよいシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。t−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
R5における置換基を有していてもよい炭素数(C1〜C6)アルキル基としては、置換基を有していてもよい直鎖状、分岐状または環状の炭素数(C1〜C6)アルキル基が挙げられる。置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、アリール基等を具備していても良い。例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、ベンジル基、ジメチルアミノメチル基等が挙げられる。
該R5としては、水素原子又はアミノ基を有する炭素数(C1〜C6)アルキル基が好ましい。水素原子又はジメチルアミノメチル基が特に好ましい。
一方、前記R3基結合グルタミン酸ユニットは任意のセグメント構成である。すなわち、前記カンプトテシン誘導体が結合していないグルタミン酸ユニットが当該R3基結合グルタミン酸ユニットである。一般式(1)において該R3基結合グルタミン酸ユニットはeでその存在量が表され、該グルタミン酸セグメントの総重合数における0〜99%を占める。該eのポリグルタミン酸セグメント中の存在比率は、30〜80%であることが好ましい。
該R3基は水酸基及び/又は−N(R6)CONH(R7)である。該−N(R6)CONH(R7)は任意の置換基であり、前記カンプトテシン誘導体が結合していないグルタミン酸ユニットは、水酸基が主な置換基であることが好ましい。ポリグルタミン酸セグメントのグルタミン酸総重合数(d+e)において、R3が水酸基であるグルタミン酸ユニットの存在比率は15〜60%であることが好ましく、R3が−N(R6)CONH(R7)であるグルタミン酸ユニットの存在比率は0〜50%であることが好ましい。
当該ブロック共重合体は、「ポリエチレングリコールセグメントと遊離型ポリグルタミン酸セグメントが連結したブロック共重合体」に、10位に水酸基を有するカンプトテシン誘導体をエステル化反応により結合させることで調製することができる。任意に、R3に係る−N(R6)CONH(R7)基を結合反応させることで、本発明に係るカンプトテシン誘導体が結合したブロック共重合体を調製することができる。この10位に水酸基を有するカンプトテシン誘導体と、任意の該−N(R6)CONH(R7)基の結合反応方法は特に限定されるものではなく、先に10位に水酸基を有するカンプトテシン誘導体を結合反応させ、その後、該−N(R6)CONH(R7)基を結合反応させても、その逆工程でも良く、同時に結合反応させても良い。
より具体的には、片末端にメトキシ基、他方片末端にアミノ基を修飾したポリエチレングリコール化合物に対し、γ−ベンジル−N−カルボニルグルタミン酸無水物を順次反応させ、遂次重合により、ポリエチレングリコールセグメントとポリグルタミン酸セグメントを有するブロック共重合体を調製する方法を挙げることができる。この際、γ−ベンジル−N−カルボニルグルタミン酸無水物の使用当量を調整することで、ポリグルタミン酸セグメントのグルタミン酸重合数を制御することができる。
その後、適当な方法により、ポリグルタミン酸セグメントのベンジル基を脱保護することにより、該「ポリエチレングリコールセグメントとポリグルタミン酸セグメントが連結したブロック共重合体」を調製できる。ベンジル基の脱保護反応としては、アルカリ条件による加水分解反応、水素添加還元反応が挙げられる。
該カンプトテシン誘導体及び該−N(R6)CONH(R7)基の結合したグルタミン酸ユニットを除く、側鎖カルボキシ基が化学修飾されていない残部グルタミン酸ユニットが、前記R3が水酸基であるグルタミン酸ユニットとなる。カンプトテシン誘導体及びカルボジイミド縮合剤の使用当量により、該R3が水酸基であるグルタミン酸ユニット量を制御することができる。
また、該ブロック共重合体の水溶液は、動的光散乱分析による粒径分析によると、数ナノメートル〜数100ナノメートルの粒径を有するナノ粒子体を形成する物性である。
該カンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を医薬品として用いる場合、適当な製剤形の医薬製剤として用いられることが望まれる。医薬製剤としては、注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、散剤等の通常使用されている製剤型にて使用される。すなわち、本発明は、これらの製剤形において、前記ブロック共重合体を所定量で含有し、任意に添加剤を含有する医薬単位製剤である。
医薬製剤を調製する場合、通常、医薬品として許容される添加剤を用い、有効成分の化学安定性を考慮して長期保存に耐用できるような製剤処方が検討される。本発明の前記カンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を有効成分とした医薬製剤の場合、水溶液とした際のナノ粒子形成性が重要品質管理項目であることから、ナノ粒子形成性の安定性も考慮した製剤化の処方を行う必要がある。
具体的には、カンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を含有する該医薬製剤の水溶液を測定試料として用い、該試料の光散乱強度の測定値を該会合体の形成性の物性値として用いてもよい。また、光散乱強度から算出される会合体分子量や粒子径を該会合体形成性の指標に用いても良い。
光散乱強度分析の測定機器としては、例えば、大塚電子社製ダイナミック光散乱光度計DLS−8000DLや、Particle Sizing System社製NICOMP Model 380 ZLS−Sを用いて測定することができる。
本発明のカンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体は、その会合体形成性が保存中において安定に維持される製剤であることが望ましい。具体的には、少なくとも冷蔵で2年乃至3年の安定性が確保される医薬製剤であることが望ましい。若しくは、少なくとも冷蔵3年の安定性が確保される医薬製剤であることが望ましい。
また、前記会合性ナノ粒子の粒子径を指標とした会合体形成変化率を評価した場合、該医薬製剤を遮光下、40℃で1週間保存した場合において、該粒子径の変化率が0.25倍以上で5倍以下である必要がある。粒子径を指標とした会合体形成変化率を評価した場合0.5倍以上で2.5倍以下であることが好ましい。なお,前記会合性ナノ粒子の粒子径の変化率はイニシャル値に対する40℃で1週間保存した後の値の比率で表した値である。
また、光散乱強度を示す散乱光量の変化率は、イニシャル値に対する40℃で1週間乃至2週間保存した後の値の比率で表した値である。
該水溶液のpHは2.4より低い場合、該ブロック共重合体の会合体分子量が当初分子量より著しく低下し、該ブロック共重合体の会合体形成能が極度に低下することが観測される。また、該ブロック共重合体の粒子径測定では、該ブロック共重合体水溶液における会合性凝集体の粒径が初期値でも数100ナノメートルと大きくなり、40℃で1週間保存した場合は、一層、粒子径が大粒径化して会合体形成性の著しい変化が生じることが観測される。酸性域である低pHは、該ブロック共重合体の化学的安定性が低下する懸念があることから、該pHは3.0以上にすることが好ましい。
一方、該水溶液のpHが7.0より大きい場合、該ブロック共重合体の会合体分子量が当初分子量において小さく会合体形成性が著しく低下することが観測される。更に、40℃で1週間保存した場合は、該ブロック共重合体の会合体形成能が極度に低下するため好ましくない。また、該ブロック共重合体の粒子径測定では、該ブロック共重合体水溶液における会合性凝集体の粒径は、40℃で1週間保存した場合において、粒子径が大粒径化して会合体形成性の著しい変化が生じていることが観測される。中性〜アルカリ性域では、該ブロック共重合体の化学的安定性が低下する懸念があることから、該pHは6.5以下に設定することが好ましい。
該水溶液のpHが2.4〜7.0から外れた医薬製剤の場合、前記SEC法により該ブロック共重合体の会合体形成能の著しい低下傾向が観察される。
また、該水溶液のpHが2.4〜7.0から外れた医薬製剤の場合、当該有効成分の化学安定性が低下してしまい、低分子化合物を含む類縁物質が増加するため好ましくない。
このことから、該ブロック共重合体の会合体形成性において安定性を確保するためには、当該医薬製剤においてpHを制御することが重要である。好ましくは、記医薬製剤をカンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0である。特に好ましくは、該水溶液のpHが3.0〜7.0である。長期保存における化学的安定性を考慮すると、該水溶液のpHは3.0〜6.5の範囲に設定することが良く、pHが3.0〜5.0の範囲とすることが殊更好ましい。
本発明において用いられるpH調整剤としては、医薬品添加剤として用いることができる酸であれば、特に限定されることなく用いることができ、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。好ましくは、塩酸、リン酸、クエン酸、酒石酸であり、該医薬製剤の水溶液としてpHが2.4〜7.0、好ましくは3.0〜7.0、より好ましくはpHが3.0〜6.5、特に好ましくはpHが3.0〜5.0に設定されるよう適当な添加量にて用いることが好ましい。より好ましくは、pH調整剤として塩酸、リン酸、クエン酸又は酒石酸を用い、該医薬製剤水溶液のpHが3.0〜6.0に調整された医薬製剤であり、特に好ましくはpH3.0〜5.0に調整された医薬製剤である。
また、pH調整剤として用いられるアルカリ性化合物としては、医薬品添加剤として用いることができるアルカリ性化合物であれば、特に限定されることなく用いることができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩及び炭酸水素塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩、酢酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム等の有機酸塩を挙げることができる。好ましくは、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムである。該医薬製剤の水溶液としてpHが3.0〜6.5に設定されるよう適当な添加量にて用いることが好ましい。
すなわち、用いる有効成分である該ブロック共重合体が、R3が水酸基であるグルタミン酸ユニットを必須成分として、当該ブロック共重合体を、カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における該水溶液のpHが3.0〜6.5、好ましくはpHを3.0〜6.0、特に好ましくはpHを3.0〜5.0に調整できる該ブロック共重合体をもちいることが好ましい。
上記の酸性を示すブロック共重合体を有効成分とすることで、特にpH調整剤を添加剤として用いることなく会合体形成性が担保された医薬製剤を調製することができる。
すなわち、医薬品として投与する場合において、通常、水、生理食塩水、5%ブドウ糖又はマンニトール水溶液、水溶性有機溶媒(例えばグリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等の単一溶媒又はこれらの混合溶媒)等を用いて当該医薬製剤の溶液として使用される。
当該カンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体の化学的安定性及び会合体形成安定性を考慮すると、凍結乾燥製剤であることが好ましい。
本発明の医薬製剤の添加剤として、糖類、ポリオール類、ポリエチレングリコール類、アミノ酸類、無機塩類等を用いることが好ましい。
医薬製剤における糖類は、一般に賦形剤としても機能するものであり、本発明における糖類も賦形剤として用いられる。
ポリオール類としては、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、メグルミン等が挙げられる。
ポリエチレングリコール類としては、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール4000等が挙げられる。
アミノ酸類としてはアスパラギン酸、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、セリン、ヒスチジン、リジン塩酸塩等が挙げられる。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。より好ましくは、イノシトール、グルコース、トレハロース、フルクトース、マルトース、マンニトール、ラクトースを用いることが好ましい。
本発明の医薬製剤において、添加剤をブロック共重合体に対して0.5〜50倍質量で用いることが好ましい。より好ましくは1〜30倍質量で用いることが望ましい。3〜25倍質量で用いることが特に好ましい。
凍結乾燥製剤とする場合は、医薬有効成分であるカンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を、任意の製剤用添加剤と共に水溶液を調製し、該水溶液のpHを調整された薬液とする。これを好ましくは濾過滅菌を施した後、製剤バイアルに分注し、凍結乾燥することで凍結乾燥製剤を作成することができる。pHの調整には、pH調整剤を用いても良く、有効成分として側鎖が遊離カルボン酸のグルタミン酸ユニットを含む該カンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を用いて、有効成分自体でpH調整を行っても良い。
一方、注射液製剤とする場合は、該ブロック共重合体に任意の製剤用添加剤と共に水溶液を調製する。その後、pHを調整した薬液として、これを好ましくは濾過滅菌を施した後、製剤容器に分注することで、注射液製剤を作成することができる。pHの調整には、pH調整剤を用いても良く、有効成分自体でpH調整を行っても良い。
当該医薬製剤は、遮光下、40℃で1週間保存しても該水溶液で分析される粒径の変化率が小さく、会合体形成率において安定性に優れた医薬製剤である。
本発明の医薬製剤の用途は、該カンプトテシン誘導体が治療効果を奏する癌腫であれば特に限定されないが、具体的には小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、有棘細胞癌、悪性リンパ腫、小児悪性固形腫瘍、膵臓癌、多発性骨髄腫等が挙げられる。
本発明の医薬製剤の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、非経口的に、通常、成人1日当たり、該カンプトテシン誘導体として0.01〜500mg/m2(体表面積)、好ましくは0.1〜250mg/m2を投与する。注射による投与は、静脈、動脈、患部(腫瘍部)等に行われることが好ましい。
一般式(1)においてR1=メチル基、R2=アセチル基、A=トリメチレン基、R6=R7=イソプロピル基、d+e=24、t=273、d+eに対するdの割合が44%、eの割合が56%(R3が水酸基であるグルタミン酸ユニット含有率が30%、−N(R6)CONH(R7)であるグルタミン酸ユニット含有率が26%)である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン結合ブロック共重合体(化合物1)の合成。
国際公開WO2004/39869号の記載に基づき化合物1を合成した。すなわち、メトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体(分子量12キロダルトンの片末端がメチル基、他片末端がアミノプロピル基であるメトキシポリエチレングリコール構造部分とN末端がアセチル基で修飾された重合数が24のポリグルタミン酸構造部分であり、結合基がトリメチレン基であるブロック共重合体に、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(EHC)をジイソプロピルカルボジイミド(DIPCI)及びN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いて反応させ、次いでイオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)にて処理し、凍結乾燥することで化合物1を得た。
得られた化合物1を、水酸化ナトリウム水溶液を用い、室温にて10分間加水分解した後、遊離するEHCをHPLC法により定量分析してEHC含量を求めたところ、19.50質量%であった。
合成例1に準じた方法で化合物2を得た。
得られた化合物2を、合成例1と同様に遊離するEHCをHPLC法により定量分析してEHC含量を求めたところ、19.76質量%であった。
注射用水を用いて、化合物1をEHC含量として1mg/mLの濃度にした溶液3mLを調製した。これをガラスバイアルに充填して凍結乾燥した。その後、ゴム栓にて密栓した。この凍結乾燥製剤を実施例1とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは4.7であった。以下の実施例及び試験例ともに、pH測定は、室温(25℃)で行った。
実施例1と同様の方法により化合物1の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを3.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例2とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは3.0であった。
実施例1と同様な方法により化合物1の溶液3mLを調製した。この溶液を炭酸水素ナトリウムを用いてpHを6.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例3とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは6.5であった。
実施例1と同様の方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを3.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例4とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは2.9であった。
実施例1と同様な方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを3.5に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例3とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは3.5であった。
実施例1と同様な方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを4.5に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例6とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは4.5であった。
実施例1と同様な方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液を炭酸水素ナトリウムを用いてpHを6.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例7とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは6.9であった。
注射用水を用いて、化合物2とマルトースを溶かし、EHC含量として1mg/mL、マルトースの濃度として5mg/mLにした溶液3mLを、リン酸を用いてpH4.0に調整した。これをガラスバイアルに充填して凍結乾燥した。その後、ゴム栓にて密栓した。この凍結乾燥製剤を実施例8とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは4.2であった。
注射用水を用いて、化合物2と乳糖を溶かし、EHC含量として1mg/mL、乳糖の濃度として5mg/mLにした溶液3mLを、リン酸を用いてpH4.0に調整した。これをガラスバイアルに充填して凍結乾燥した。その後、ゴム栓にて密栓した。この凍結乾燥製剤を実施例9とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは4.2であった。
実施例1と同様な方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をクエン酸を用いてpHを3.2に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例10とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは3.2であった。
実施例1と同様な方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をクエン酸を用いてpHを4.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例11とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは4.2であった。
実施例1と同様な方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸水素二ナトリウムを用いてpHを5.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例12とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは5.0であった。
実施例1と同様な方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸水素二ナトリウムを用いてpHを6.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を実施例13とした。
得られた凍結乾燥製剤を3mLの注射用水で再溶解したときのpHは5.7であった。
実施例1と同様の方法により化合物1の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを1.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例1とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは1.2であった。
実施例1と同様の方法により化合物1の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを2.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例2とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは1.9であった。
実施例1と同様の方法により化合物1の溶液3mLを調製した。この溶液を炭酸水素ナトリウムを用いてpHを7.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例3とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは8.1であった。
実施例1と同様の方法により化合物1の溶液3mLを調製した。この溶液を炭酸水素ナトリウムを用いてpHを8.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例4とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは9.2であった。
実施例1と同様の方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを1.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例5とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは1.1であった。
実施例1と同様の方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をリン酸を用いてpHを2.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例6とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは1.9であった。
実施例1と同様の方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液を炭酸水素ナトリウムを用いてpHを8.0に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例7とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは9.2であった。
実施例1と同様の方法により化合物2の溶液3mLを調製した。この溶液をクエン酸を用いてpHを2.5に調整し、これを凍結乾燥した。この凍結乾燥製剤を比較例8とした。
得られた凍結乾燥製剤は、3mLの注射用水で再溶解したときのpHは2.4であった。
実施例1〜3及び比較例1〜4の凍結乾燥製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液を5μL採取し、注射用水480μLを加えて、粒子径測定用試料溶液とした。試料溶液を測定用セルに入れ、その平均粒子径を測定しイニシャル時の粒子径とした。データ解析はガウス分布(体積加重)で行い、体積加重粒子径として表記した。なお、体積加重粒子径とは重量分率による平均粒子径であり、以下の式で定義される。
粒子径の小さい順からd1、d2、d3、・・di、・・dkの粒子径を持つ粒子がそれぞれ、n1、n2、n3、・・ni、・・nk個あるとして、粒子1個当たりの体積をv1、v2、v3、・・vi、・・vkとすると、
体積加重粒子径 = Σ(Vi・di)/Σ(vi)
別に、実施例1〜3及び比較例1〜4の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で1週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の会合性凝集体の粒子径を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び粒子径、並びに40℃/1週間保存後の溶液pH及び粒子径の測定結果、粒子径の変化率を表3にまとめた。
測定機器及び測定条件
測定機器 :NICOMP Model 380 ZLS−S
(Particle Sizing System社製)
セル温度 :25℃
測定時間 :15分
当該医薬有効成分は、会合性凝集体の形成に基づきカンプトテシン誘導体の薬効発現に有利な薬物動態挙動を確保することで、抗腫瘍効果の増大と副作用の低減を達成する薬剤である。このため、会合性凝集体の形成性能が当該医薬有効成分にとって重要物性であり、凍結乾燥製剤の溶液pHを3〜6.5の範囲に設定することが、製剤の安定化に効果を奏することが示された。
実施例1〜3及び比較例1〜4の凍結乾燥製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液中の会合性凝集体の平均分子量をSEC−MALS法により測定した。これをイニシャル時の平均分子量とした。測定機器及び測定条件を以下に示した。なお、SEC−MALS法による測定される会合性凝集体の平均分子量は、本発明に係る会合体の総分子量と同義であり、以降で該会合体の総分子量について平均分子量と称して記載する。
別に、実施例1〜3及び比較例1〜4の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で1週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の溶液中の会合性凝集体の平均分子量を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び平均分子量、並びに40℃/1週間保存後の溶液pH及び平均分子量の測定結果、並びに平均分子量の変化率を表4にまとめた。
GPCシステム:Shodex GPC−101(昭光サイエンティフィック社製)
使用カラム :Shodex OHpak SB−806M HQ
300mm×8.0mmI.D.
光散乱検出器 :DAWN 8+(Wyatt Technology社製)
データ処理装置:Shimadzu C−R7A(UV,RI)
ASTRA for windows 5.3.4(DAWN)
セル温度 :40℃
測定時間 :20分
移動相溶媒:50mM NaCl水溶液
移動相流速:1mL/min
以上の結果から、当該医薬有効成分の重要物性となる会合性凝集体の形成性能を安定に維持するためには、凍結乾燥製剤の溶液pHを3.0〜6.5の範囲に設定することが好ましいことが示された。
実施例4〜14及び比較例5〜7の凍結乾燥した直後の製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液を5μL採取し、注射用水480μLを加えて、粒子径測定用試料溶液とした。試料溶液を測定用セルに入れ、その平均粒子径を測定しイニシャル時の粒子径とした。データ解析はガウス分布(体積加重)で行った。測定機器及び測定条件は試験例1と同様に行った。
別に、実施例4〜14及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で1週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の会合性凝集体の粒子径を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び粒子径、並びに40℃/1週間保存後の溶液pH及び粒子径の測定結果、粒子径の変化率を表5にまとめた。
実施例4〜9及び比較例5〜7の凍結乾燥した直後の製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液を5μL採取し、注射用水480μLを加えて、粒子径測定用試料溶液とした。試料溶液を測定用セルに入れ、その平均粒子径を測定しイニシャル時の粒子径とした。データ解析はガウス分布(体積加重)で行った。測定機器及び測定条件は試験例1と同様に行った。
別に、実施例4〜9及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で2週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の会合性凝集体の粒子径を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び粒子径、並びに40℃/2週間保存後の溶液pH及び粒子径の測定結果、粒子径の変化率を表6にまとめた。
実施例4〜14及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液中の会合性凝集体の平均分子量をSEC−MALS法により測定した。これをイニシャル時の会合体凝集体の平均分子量とした。測定機器及び測定条件は試験例2と同様に行った。
別に、実施例4〜14及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で1週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の溶液中の会合性凝集体の平均分子量を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び平均分子量、並びに40℃/1週間保存後の溶液pH及び平均分子量の測定結果、並びに平均分子量の変化率を表7にまとめた。
実施例4〜9及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液中の会合性凝集体の平均分子量をSEC−MALS法により測定した。これをイニシャル時の会合性凝集体の平均分子量とした。測定機器及び測定条件は試験例2と同様に行った。
別に、実施例4〜9及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で2週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の溶液中の会合性凝集体の平均分子量を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び平均分子量、並びに40℃/2週間保存後の溶液pH及び平均分子量の測定結果、並びに平均分子量の変化率を表8にまとめた。
実施例4〜13及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液中の会合性凝集体の散乱光量を静的光散乱法(SLS法)により測定した。これをイニシャル時の散乱光量とした。測定機器及び測定条件を以下に示した。
別に、実施例4〜13及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で1週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、上記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の溶液中の会合性凝集体の散乱光量を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び散乱光量、並びに40℃/1週間保存後の溶液pH及び散乱光量の測定結果を表9にまとめた。
光散乱光度計:DLS−8000DL(大塚電子社製)
コントラローラ:LS−81(大塚電子社製)
ポンプコントラローラ:LS−82(大塚電子社製)
高感度示差屈折計:DRM−3000(大塚電子社製)
循環恒温槽:LAUDA E200
波長:632.8nm(He−Ne)
角度:90°
Ph1:OPEN
Ph2:SLIT
ND Filter:10%
ダストカット設定:10
測定温度:25℃
実施例4〜9及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤に注射用水3mLを加え、各EHC含量として1mg/mL溶液を調製した。この溶液のpHを測定した。その後、更に注射用水を3mL添加した。この溶液中の会合性凝集体の散乱光量を静的光散乱法(SLS法)により測定した。これをイニシャル時の散乱光量とした。測定機器及び測定条件は実験例7と同様に行った。
実施例4〜9及び比較例5〜7の凍結乾燥製剤を、遮光下40℃で2週間保存した。その後、各実施例及び比較例を、注射用水を用いてEHC含量として1mg/mL溶液を調製し溶液pHを測定した。その後、前記イニシャル時と同様の試料調製を行い、各凍結乾燥製剤の溶液中の会合性凝集体の散乱光量を測定した。
イニシャル時の溶液pH及び散乱光量、並びに40℃/2週間保存後の溶液pH及び散乱光量の測定結果、並びに散乱光量の変化率を表10にまとめた。
試験例7の結果から、本発明に係るカンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を有効成分とする医薬製剤は、遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の散乱光量変化率が0.4以上であり1.5以下である、医薬製剤であると定義付けることができる。また、試験例8の結果から、本発明に係るカンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を有効成分とする医薬製剤は、遮光下40℃で2週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の散乱光量変化率が0.4以上であり1.5以下である、医薬製剤であると定義付けることができる。
また、試験例1〜8の結果を踏まえると、本発明に係るカンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を有効成分とする医薬製剤は、遮光下40℃で1週間保存した後において、前記会合体の総分子量変化率が50%以下であり、前記会合体の動的光散乱方式により測定される粒子径の変化率が0.25倍以上で5倍以下であり、且つ前記会合体の散乱光量変化率が0.4以上であり1.5以下である、医薬製剤と定義付けることができる。
以上の結果から、本発明に係るカンプトテシン誘導体結合ブロック共重合体を有効成分とする医薬製剤は、製剤保存下において会合体の形成性に変化が少なく、保存安定性に優れた医薬製剤であることが認められた。
Claims (6)
- ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが連結した、一般式(1)
前記医薬製剤の水溶液中において、複数の前記ブロック共重合体は会合体を形成し、
前記医薬製剤を前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0であって、
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の総分子量変化率が50%以下である、医薬製剤。 - ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが連結した、一般式(1)
前記医薬製剤の水溶液中において、複数の前記ブロック共重合体は会合体を形成し、
前記医薬製剤を前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0であって、
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の動的光散乱方式により測定される粒子径の変化率が0.25倍以上で5倍以下である、医薬製剤。 - ポリエチレングリコールセグメントとカンプトテシン誘導体が結合したグルタミン酸ユニットを含むポリグルタミン酸セグメントが連結した、一般式(1)
前記医薬製剤の水溶液中において、複数の前記ブロック共重合体は会合体を形成し、
前記医薬製剤を前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における、該水溶液のpHが2.4〜7.0であって、
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の総分子量変化率が50%以下であり、且つ
前記医薬製剤を遮光下40℃で1週間保存した後において、前記医薬製剤の前記会合体の動的光散乱方式により測定される粒子径の変化率が0.25倍以上で5倍以下である、医薬製剤。 - 凍結乾燥製剤である請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- pH調整剤を含み、前記カンプトテシン誘導体含量濃度で1mg/mLの水溶液とした場合における該水溶液のpHが2.4〜7.0に調整される請求項1〜4の何れか一項に記載の医薬製剤。
- 糖類及び/またはポリオールを含む請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬製剤。
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