TW200836751A - Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist - Google Patents

Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist Download PDF

Info

Publication number
TW200836751A
TW200836751A TW096141730A TW96141730A TW200836751A TW 200836751 A TW200836751 A TW 200836751A TW 096141730 A TW096141730 A TW 096141730A TW 96141730 A TW96141730 A TW 96141730A TW 200836751 A TW200836751 A TW 200836751A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
nucleic acid
antagonist
derivative
polymer
Prior art date
Application number
TW096141730A
Other languages
English (en)
Inventor
Keiichiro Yamamoto
Kazutoshi Takashio
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of TW200836751A publication Critical patent/TW200836751A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
    • C08G69/10—Alpha-amino-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/40—Polyamides containing oxygen in the form of ether groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment

Description

200836751 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物、 其用途及其製造法。 【先前技術】
現正開發有各種核酸系代謝拮抗劑用以治療惡性腫瘤或 病毒性疾病，作為抗腫瘤劑（抗癌劑），臨床使用有：阿糖 胞皆（cytarabine)、吉西他濱（gemcitabine)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、阿紮胞苷（azacitidine)、地西他濱 (decitabine)、奈拉濱（neiarabine)等，作為抗病毒劑，臨床 使用有：紮西他濱（zalcitabine)、拉米夫定 等。 然而，該等核酸系代謝拮抗劑雖顯示較強之體外（in vitro) /舌性，但為使之易於經受體内之代謝•排泄，其多 數變得無法充分發揮原本藥劑所具有之藥效，或必需高投 與，量。例如’吉西他濱於體外時具有可與太平洋紫杉醇或 阿黴素等抗癌劑匹敵之較強之細胞增殖抑制活性，盥此相 對：於臨床上每單位體表面積每一次必須投與1〇〇〇:咖2 之尚投與量。可認為其原因在於：由於作為2，·去氧胞嘧啶 核苷之代謝酶之胞嘧啶核苷去胺酶 言妝轉而使鹼之4位胺基代 5，二失活，由此體内利用率降低（參照非專利文獻1)。 藉由使聚合物與藥劑鍵結，可改盖 菸王"“田 J文。體内之藥物動態，可 各現^療效果之提高。於非專利文 7曰，， τ竭不有：半均分 里、力30000之聚麩胺酸類與阿 t鍵結而成之高分子 125574.doc · 200836751 仃生物然、而，藥劑之高分子衍生物存在因免疫反應而續 示過敏反應之情形，於此情形時無法作為藥劑反覆投與。 於專利文獻1中揭示有··使聚乙二醇類與胞㈣核Η 衍生物鍵結而得之高分子衍生物，·於非專利文獻3中揭示 有··將聚乙二醇類之兩末端取代為天冬胺酸而成支鏈狀 後使其與阿糖胞苦鍵結而得的高分子衍生物。進而，於 專：文獻5中揭示有具有如下結構之高分子衍生物：即，
於聚乙二醇鏈之末端使用胺基酸使之分支，其各分支接受 节基脫去反應後釋放藥劑。然而，該等所有高分子衍生 物於血漿中之水解速度再長亦不過數十小時，並不太 『又回刀子衍生物本身長時間滯留於體内，長時間内不釋 =^ 口物進而’該等高分子衍生物，於磷酸鹽緩衝生理 艮鹽水（ph〇sphate buffered saHne，pBS)中之水解速度與於 血桌中之水解速度的差較大，水解反應很大程度上依賴於 體内之酶’因此存在臨床上之治療效果因患者之個體差里 而受較大影響之可能性。 、 、利文獻2中揭示有：使聚乙二醇類與聚天冬胺酸縮合 =之肷&型聚合物與藥劑鍵結的分子形成微膠粒，成為 商藥P口。又，於專利文獻3中揭示有：使聚乙二醇類與聚 麩胺駄縮口而成之嵌段型聚合物之麩胺酸側鏈羧基，與抗 癌座物質鍵結而得的高分子。然而，並未揭示與該等鍵姓 之藥劑係關於核酸系代謝拮抗劑。 、° 進而☆專利文獻4中揭示有-種適用於癌症化學療法 之水溶性高分子拼& 4 ’、 丁生物，該水溶性高分子衍生物係使聚乙 125574.doc 200836751 二醇與多羧酸之聚合物之羧基，與酚性喜樹鹼類之酚性羥 基進行酯縮合而成者，但該等之藥劑之鍵結模式係酚與羧 基鍵結而成之酯，並非一級醇或二級醇與羧基鍵結而成之 醋。又，並未揭示亦與該等鍵結之藥劑係關於核酸系代謝 拮抗劑。 [專利文獻1]曰本專利特表2003-524028號公報 [專利文獻2]曰本專利第2694923號公報 [專利文獻3]日本專利特開平5_955號公報 [專利文獻4]國際公開號w〇 2004/039869號小冊子 [專利文獻5]曰本專利特表2〇〇4_532289號公報 [非專利文獻1]「癌症科學」，曰本癌症學會出版，2〇〇4 年第 95 卷’第 1〇5-111 頁（Cancer Science, Japanese
Cancer Association，Vol· 95, ρ· 105-111 (2004)) [非專利文獻2]「癌症研究」（美國），美國癌症學會出 版 ’ 1984 年’第 44 卷，第 25-30 頁（Cancer Research， American Association for Cancer Research, Vol. 44? p. 25-30 (1984)) [非專利文獻3]「控制釋放雜誌」（英國），愛思唯爾出 版，2002 年，第 79 卷，第 55-7〇 頁（J〇umal 〇f c〇ntr〇Ued
Release，Elsevier, Vol· 79, ρ· 55-70 (2002)) 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明之目的在於提供一種以低投與量獲得更高效果之 新#、的作為抗癌劑或抗病毒劑之核酸系代謝拮抗劑。 125574.doc 200836751 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為解決上述課題進行專心研究，結果發現 種核目欠糸代谢抬抗劑之兩分子衍生物，尤其是一種具有 如下特徵之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物：使由聚乙 二醇類部分及於側鏈具有羧基之聚合物部分所構成的高分 子化合物之側鏈之羧基，與核酸系代謝拮抗劑之羥基進行 酯鍵結。
即，本發明係關於以下之（1)〜（16)。 (1 )種核S文糸代δ射抬抗劑之焉分子衍生物，其特徵在於： 使由？κ乙二醇類部分及於側鏈具有緩基之聚合物部分所構 成的高分子化合物之側鏈之羧基，與核酸系代謝拮抗劑之 經基進行5旨鍵結。 (2) 如上述（1)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中 於側鏈具有魏基之聚合物部分係聚麩胺酸衍生物。 (3) 如上述（1)或（2)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物， 其中核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物係下述通式（丨）： [化1]
[式中，R表示氫原子或C1〜C6烷基，A表示氫原子、 C1〜C 6醯基或C1〜C 6烷氧羰基，m之平均值為3〜200，η之 平均值為5〜2000，X選自由核酸系代謝拮抗劑殘基、羥 125574.doc 200836751 基、疏水性取代基、及-N(R1)C0NH(R2)(R1、R2可相同亦 可不同，係可被三級胺基取代之C1〜C6烷基）組成之群，係 含有核酸系代謝拮抗劑殘基及-N(R1)C0NH(R2)之基]。 (4) 如上述（3)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中m 中之5〜95%之X係核酸系代謝拮抗劑殘基，m中之〇〜95〇/〇之 X係羥基，m中之〇〜80%之X係疏水性取代基，m中之 5〜80%之X係-N(R1)C0NH(R2)。 (5) 如上述（3)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中m 中之5〜70%之X係核酸系代謝拮抗劑殘基，m中之5〜7〇0/〇之 X係羥基，m中之20〜70%之X係疏水性取代基，m中之 5〜70%之 X係-N(R1)C0NH(R2)。 (6) 如上述（3)至（5)中任一項之核酸系代謝拮抗劑之高分子 衍生物，其中R係C1〜C4烷基，八係〇：2〜C4醯基，m之平均 值為5〜100，n之平均值為soy 000，核酸系代謝拮抗劑殘 基係由式（2): [化2]
125574.doc -10- 200836751 [式中，-Rf表示選自式（3) [化3]
之取代基群之基] 表示之任一核酸系代謝拮抗劑之殘基。 (7) 如上述（6)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中R 係甲基，A係乙醯基，m之平均值為10〜60，η之平均值為 100〜3 00，核酸系代謝拮抗劑殘基係吉西他濱或去氧氟尿 苷殘基。 (8) 如上述（3)至（7)中任一項之核酸系代謝拮抗劑之高分子 衍生物，其中疏水性取代基係由通式（4): [化4] HN^^Y〇W ⑷ Ο [式中，Q表示中性胺基酸之側鏈，W表示C1〜C6烷基或苄 125574.doc -11 - 200836751 基] 所表示之α-胺基酸衍生物。 (9) 如上述（8)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中q 係異丙基或苄基，W係苄基。 (10) 如上述（3)至（7)中任一項之核酸系代謝拮抗劑之高分子 衍生物，其中疏水性取代基係由通式（5) ·· [化5] 0-T (5) [式中，T表示可被苯基取代之C1〜C6烷基] 所表示之基。 (11) 如上述（10)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其 中T係苄基、3-苯基丙基、4-苯基丁基或5-苯基戊基。 (12) 如上述（3)之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中 R係甲基，A係乙醯基，m之平均值為1〇〜60，η之平均值為 100〜300，核酸系代謝拮抗劑殘基係吉西他濱殘基，疏水 性取代基係4-苯基丁氧基或（1-苄氧幾基-2-苯基）乙胺 基’ -N(R1)C0NH(R2)係異丙胺基羰基異丙胺基。 (13) —種核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其係使用碳 二酿亞胺系縮合劑，使由聚乙二醇類部分及於側鏈具有魏 基之聚合物部分所構成的高分子化合物之側鏈之缓基，與 核酸系代謝拮抗劑，於有機溶劑中進行酯鍵結而獲得者。 (14) 一種抗腫瘤劑’其係含有如上述（1)至（13)中任一項之 核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物作為藥效成分。 125574.doc -12- 200836751 (15) —種抗病毒劑，其係含有如上述（1)至（13)中任一項之 核酸糸代謝拮抗劑之高分子衍生物作為藥效成分。 (16) —種製造如上述（1)至（12)中任一項之核酸系代謝拮抗 劑之高分子衍生物之方法，其特徵在於：使用碳二醯亞胺 系縮合劑，使由聚乙二醇類部分及於側鏈具有羧基之聚合 物部分所構成的高分子化合物之側鏈之羧基，與核酸代謝 拮抗劑之核苷衍生物，於有機溶劑中進行酯鍵結。 [發明之效果]
本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物之特徵在 於：使由聚乙二醇類部分及於侧鏈具有羧基之聚合物部分 所構成的高分子化合物之㈣，與核酸系代謝拮抗劑之經 基進行酯鍵結，且具有鍵結有某種疏水性殘基之結構，其 可於體内之血液中長時問潘囱，、，p α ^ 召亚長日τ間持績釋放核酸系 代謝拮抗劑’可用作以低投與量獲得優異之治療效果的抗 癌劑或抗病毒劑。可認為本發明之核酸系代謝拮抗劑之高 分子衍生物，形成如下結構之凝集體，即，以於水中與水 親和性較高之聚乙二醇類部 ㈣。卩位為外殼，以具有疏水性殘基 或核酸糸代謝拮抗劑之侧絲么 狀側鏈為内殼。因此，具有不依賴酶 而持續釋放藥劑之性質，故而^ 貝故而可成為患者之個體差異對治 療效果造成之影響較小之衍峰 ^ ^ 何生物。又，本發明之高分子衍 生物選擇性地聚集於患部， 藥劑。 攻為效果更南且副作用較少之 【實施方式】 本發明之核酸系代謝拮抗 ^之鬲分子衍生物之特徵在 125574.doc 13 200836751 於：其係使用碳二醯亞胺系縮合劑，使由聚乙二醇類部分 及於側鏈具有羧基之聚合物部分所構成的高分子化合物之 侧鏈之羧基，與核酸系代謝拮抗劑之羥基於有機溶劑中進 行脫水縮合而獲得。
本發明之「核酸系代謝拮抗劑」，係指具有抗腫瘤活性 或抗病毒活性，且具有核苷衍生物之結構的化合物。更具 體而言，所謂「核酸系代謝拮抗劑」係指如下化合物：核 酸鹼基部分為選自上述式（2)之任一者，與其鍵結之基（Rf) 為選自上述式（3)之任一者。 更具體而言，例如，作為本發明之核酸系代謝拮抗劑， 可列舉結構示於下述式（6)之阿糖胞苷（cytarabine)、吉西 他濱（gemcitabine)、去氧氟尿苷（doxifluridine)、阿紮胞苷 (azacitidine)、地西他濱（decitabine)、奈拉濱 (nelarabine)、21-亞甲基- 2’-去氧胞ϋ密唆核皆（DMDC)、替紮 他濱（tezacitabine)、紮西他濱（zalcitabine)、拉米夫定 (lamivudine)、5’-去氧-5-氟胞,σ定核苦（5’-DFCR)、曲沙他 濱（troxacitabine)、3’_ 乙炔基胞嘴咬核苷（Ethynylcytidine) 或之’-氛基-?1-去氧- Ι- β- D-阿拉伯σ夫喃糖基胞嘴^(CNDAC) 等，但並不限定於該等。 [化6]
阿糖胞f 吉西他濱 去氧氟尿苷 阿紮胞苷 地西他濱 奈拉濱 (cytarabine) (gemcitabine) (doxifluridine) (azacitidine) (decitabine) (nclarabine) 125574.doc -14- 200836751
2’-亞甲基-2’-去氧胞嘧啶核苷 替紮他濱 紮西他濱 拉米夫定 5，-去氧-5-氟胞嘧啶核苷 (DMDC) (tczacitabine) (zalcitabine) (lamivudine) (5*—DFCR)
曲沙他濱 (troxacitabine)
3’-乙炔基胞嘧啶核苷 (Ethynylcytidine)
2’ -氰基-2’ -去氧-1-/S-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶 (CNDAC) • 本發明中，作為「由聚乙二醇類部分及於側鏈具有羧基 之聚合物部分所構成的高分子化合物」中之於側鏈具有羧 基之聚合物部分，可列舉：具有羧基之侧鏈自聚合物主鏈 分枝的接枝型聚合物或多羧酸聚合物縮合而成之嵌段型聚 合物等。 作為於側鏈具有羧基之聚合物部分為接枝型聚合物的上 述高分子化合物’例如可列舉：日本專利特開平11 -279083號公報中揭示之，使聚乙二醇與丙烯酸類之縮合物 ® 與丙烯酸類或順丁烯二酸酐等進行共聚合反應，視需要使 之進行水解反應等而獲得的聚合物等。 作為於側鏈具有羧基之聚合物部分為嵌段型聚合物的上 述高分子化合物，可列舉：具有末端官能基之聚乙二醇類 與末端具有官能基之多羧酸鍵結而成的化合物，或者專利 文獻3中揭示之藉由以末端具有胺基之聚乙二醇類開始聚 合之胺基酸活化物之聚合反應而獲得的化合物等。 作為於側鏈具有羧基之聚合物，例如可列舉··聚丙稀 125574.doc -15· 200836751 酸、聚甲基丙烯酸、聚蘋果酸或聚麩胺酸等，較好的是聚 麩胺酸。 作為本發明之「聚乙二醇類」，可為兩末端或單末端經 修飾之聚乙二醇衍生物，於此情形時，兩末端之修飾基可 相同亦可不同。作為末端之修飾基，可列舉可具有取代基 之C1〜C6烷基，較好的是可具有取代基之C1〜C4烷基。 作為可具有取代基之C1〜C6烷基中iC1〜C6烷基，可列 舉直鏈、支鏈或環狀C1〜C6烷基，例如可列舉：甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異 戊基、2-曱基丁基、新戊基、丨_乙基丙基、己基、扣甲基 戊基、3-甲基戊基、2_甲基戊基、卜甲基戊基、3,3_二甲 基丁基、2,2-二甲基丁基、u•二甲基丁基、•二甲基丁 基、1，3-二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、2·乙基丁基、環丙 基、％、戊基或環己基等，較好的是C1〜C4烷基，例如：甲 基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或第三丁 基等，尤其好的是甲基、乙基、正丙基或異丙基。 可〜有取代基之C 1〜C6烧基之取代基並無特別限制。例 如可列舉··胺基、甲胺基、三甲胺基、乙胺基、二乙胺基 等，較好的是胺基。 於本發明中較好的是兩末端經修飾之聚乙二醇衍生物， 具體而言可列舉：一末端為C1〜C6烧基，另一末端為胺基 C1〜C6烷基的聚乙二醇衍生物，較好的是-末端為C1〜C4 院基’另-末端為胺基C1〜c^基的聚乙二醇衍生物，尤 其好的是一末端為甲基，另一末端為胺丙基的聚乙二醇衍 125574.doc -16- 200836751 生物。 作為本發明之「聚乙二醇類」之重量平均分子量，為 200 500000左右，較好的是5〇〇〜左右，更好的是 2000 〜50000左右。 作為本發明之「由聚乙二醇類部分及於側鏈具有羧基之 聚合物部分所構成的高分子化合物」，較好的是嵌段型聚 合物，更好的是聚乙二醇類與於側鏈具有羧基之聚合物的 嵌段共聚物。 作為聚乙二醇類與於側鏈具有羧基之聚合物的嵌段共聚 物，例如可列舉：烷氧基聚乙二醇_聚丙烯酸、烷氧基聚 乙一醇-聚甲基丙烯酸或烷氧基聚乙二醇-聚麩胺酸等，較 好的是甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸。 作為本發明之「由聚乙二醇類部分及於侧鏈具有羧基之 Ιό物4分所構成的高分子化合物」之每1分子之平均叛 基數，為3〜200個左右，較好的是5〜100個左右，更好的是 1 0〜60個左右。 作為本發明之「由聚乙二醇類部分及於側鏈具有羧基之 聚合物部分所構成的高分子化合物」之重量平均分子量， 為500〜500000左右，較好的是2000〜100000左右，更好的 是3000〜50000左右。 於本發明中，與由聚乙二醇類部分及於側鏈具有羧基之 t a物。卩分所構成的高分子化合物酯鍵結的核酸系代謝拮 抗劑之鍵結量，若處於1個〜羧基之總數的範圍内，則並無 特別限制，若為投與至體内時可發揮藥效之量即可。較好 125574.doc -17- 200836751 的是聚合物部分之總羧基數的5〜100%，更好的是5〜7〇%。 上述鍵結里可自本發明化合物之紫外線吸收光譜之強度 求出。又，亦可藉由如下方式求出：對藉由將本發明之核 酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物進行鹼水解而游離出的核 酸系代謝拮抗劑，以例如高效液相層析術等加以定量。 作為本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物的代表 化合物，可列舉由上述通式（1)[式中，R表示氫原子或 C1〜C6烷基，A表示氫原子、C1〜C6醯基或ci〜c6烷氧羰 基，m之平均值為3〜2〇〇，n之平均值為5〜2〇〇〇，χ係選自 由核酸系代謝拮抗劑殘基、羥基、疏水性取代基、 及、以可相同亦可不同，係可被三級 胺基取代之C1〜C6烷基）所組成之群之基，係表示含有核酸 系代謝拮抗劑殘基及-N(R1)C0NH(R2)之基（即，係選自由 核酸系代謝拮抗劑殘基、羥基、疏水性取代基' 及-N(R1)C0NH(R2)所組成之群之兩種以上的基，且係必 須含有核酸系代謝拮抗劑殘基及·N(R1)c〇NH(R2)，其他 為任意的基），較好的是瓜中之5〜95%之又為核酸系代謝拮 抗知]殘基，m中之〇〜95%之X為經基，m中之〇〜8〇〇/〇之χ為 疏水性取代基，m中之5〜8〇%之χ為·n(r1)c〇nh(r2W所表 示的化合物。 通式（1)中，R之C1〜C6烷基與上述烷基意義相同，較好 之基亦相同。 L式（1)中，A之C1〜C ό酷基，例如可列舉：甲酿基、乙 醯基、Μ基、Τ醯基'異Τ醯基、戊醯基、異戊醯基、 125574.doc • 18 - 200836751 一甲基乙醯基或己醯基，較好 U W苴 好的疋C2〜C4醯基，例如乙醯 土戍丙fe基，更好的是乙醯基。 通式（1)中，A之C1〜C6烷氣裁其，合丨k 穿其” * 凡乳叛基，例如可列舉··甲氧基 被基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、里 基幾基、第丙乳基幾基、正丁氧 f A 减⑯基、戊減録、己氧錢基、環 =基、環戊氧基餘或環己氧基㈣，較好的是f :二基、一乙氧基幾基、丙氧基羰基、異丙氧基幾基、丁
厌基或第三丁氧基幾基’更好的是乙氧基幾基或第三 丁氧基羧基。 通式（1)中，m之平均值為3〜200，較好的是5〜1〇〇左右 更好的是10〜60左右。 通式⑴中，η之平均值為5〜2咖，較好的是5g〜i〇⑽左 右’更好的是1〇〇〜3〇〇左右。 於本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物之通式 (0中，X為核酸系代謝拮抗劑殘基之麵胺酸衍生物、又為 、’土之麵胺酉文衍生物、x為疏水性取代基之麵胺酸衍生 物、及X為-n(r1)conh(R2)之麩胺酸衍生物可無規鍵結， 亦可為每種X形成嵌段而鍵結。通式（1)中，作為χ之核酸 系代謝拮抗劑，尤其好的是可列舉吉西他濱。 作為通式（1)之X之疏水性取代基，可列舉各種取代基， 若為對核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物之藥效發揮無影 響，則並無特別限制。較好的是可列舉由上述通式（4)[式 中，Q表示中性胺基酸之側鏈，w表示C1〜C6烷基或苄基] 所表不之01-胺基酸衍生物、或由上述通式（5)[式中，τ表示 125574.doc •19- 200836751 可被苯基取代之C1〜C6烷基]所表示之基。 作為通式⑷之Q之中性胺基酸之側鏈，例如 原子、甲基、異丙基、異丁基、第- +.虱 使，， 弟一丁基、苄基、羥甲 土、i，乙基、胺甲醢基甲|、2_胺甲醯基乙基等天缺胺 基酸殘基或第三丁氧基曱基、苄氧基 ^ ^ ^ 甲基卞氧羰基甲 基、2-苄虱羰基乙基等胺基酸殘基衍生物等，較好的曰異
=、異：基、第二丁基、节基、节氧基甲基、节氧：基 甲基、2-苄乳羰基乙基等’更好的是異丙基、苄基、苄氧 基甲基或2-苄氧羰基乙基’尤其好的是異丙基或‘基。卞 作為通式（4)之RC1〜C6燒基，可列舉與上述烧ς相同 之基’較好之基亦相同。 通式（5)之TiC1〜C6烷基，與上述烷基意義相同，較好 之基亦相同。作為由通式（5)所表示之基，例如可列舉：甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁 氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基、環戊氧基、環己 氧基、環己基甲氧基、苄氧基、2-苯基乙氧基、％苯基丙 氧基、4-苯基丁氧基、5_苯基戊氧基或二苯基甲氧基等。 作為上述疏水性取代基，例如亦可列舉··甲胺基、乙胺 基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、異丁胺基、正戊胺 基、正己胺基、環丙胺基、環戊胺基、環己胺基、環己基 甲胺基、二環己基甲胺基、苯胺基、节胺基、2-苯基乙胺 基、3-苯基丙胺基、4-苯基丁胺基或二苯基甲胺基等胺 基。 作為通式（1)之X之疏水性取代基，尤其好的是苄氧基、 125574.doc -20- 200836751 %苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、（1-苄氧羰基-2-甲基）丙胺 基或（1-节氧幾基-2 -苯基）乙胺基’更好的是4 -苯基丁氧基 或（1-苄氧羰基-2-苯基）乙胺基。
通式（1)之X之-N(R1)C0NH(R2)，若對核酸系代謝拮抗 劑之高分子衍生物之藥效發揮無影響，則並無特別限制。 較好的是，-N(R1)C0NH(R2)之Rl、R2可相同亦可不同， 係由可被三級胺基取代之C1〜C6烷基所表示的基。更好的 是：環己胺基羰基環己胺基、異丙胺基羰基異丙胺基。 再者，於-N(R1)C0NH(R2)之Rl、R2中，可被三級胺基 取代之C1〜C6烧基之C1〜C6烷基，與上述烷基意義相同， 較好之基亦相同。
通式（1)中，相對於聚合物部分之總羧基數（等同於瓜之 數），X為核酸系代謝拮抗劑殘基之比例為5〜95%，較好的 是5〜70%，X為羥基之比例為〇〜95%，較好的是5〜7〇%，X 為疏水性取代基之比例為〇〜8〇%，較好的是2〇〜7〇%， 為-n(r1)C0NH(R2)之比例為5〜8〇%，較好的是5〜7〇%。 於本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物中，存— 核酸系代謝拮抗劑等未鍵結之側鏈㈣之情形時，該⑴ :為游離型或驗類之鹽型。於以游離型獲得之情形時，: 藉由眾所周知之方法或其 、 /土 之方法而轉變為目標鹽，才 反於以鹽獲得之情形時，藓 ^ ^ j精由眾所周知之方法或基於3 而轉變為游離型或作為目㈣之其㈣。
作為鹼類之鹽，例如可 I 越於“ 了列舉.鐘鹽、納鹽、卸鹽、遵 鹽、銨鹽或三乙基銨鹽等。 125574.doc 200836751 構成本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物中的於 側鏈具有魏基之聚合物部分之結構單元，於存在光學異構 物之情形時，可為光學活性物質、消旋體之任意比例之混 合體。例如，於側鏈具有羧基之聚合物部分為聚麩胺酸衍 生物之情开> 時，可為聚麩胺酸、聚-D-麩胺酸、側鏈經 取代之L-麩胺酸及側鏈經取代之麩胺酸以任意比例、任 • 意鍵結順序鍵結而成的聚合物。 作為本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物之尤其 好的化合物，例如可列舉以下表1所示之化合物。 於表1中，各X之下方所示之「比例」，係指相對於聚合 物部分之總羧基數（等同於〇}，x之各取代基所鍵結之比例 (%) ’係大約值。表中所示以外之其餘為羥基。Bzl表示苄 基，Phe表示苯丙胺酸，（^仏凡表示仁苯基丁基。作為χ之 核酸系代謝拮抗劑殘基，可列舉：阿糖胞苷、吉西他濱、 去氧氟尿苷、阿紮胞苷、地西他濱、奈拉濱、替紮他濱、 • &去氧I氟胞嘧啶核苷、2，_去氧-2，-亞甲基胞嘧啶核苷 (DMDC)、3’_乙炔基胞嘧啶核苷、2l_c_氰基·2，_去氧 D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（cndac)、曲沙他濱及（_)_卜卜 • 二氧戊環胞嘧啶核苷之各殘基。 125574.doc -22- 200836751 [表i] 化合 物 號碼 R n (平 均） m (平 均） A X:核酸系代謝拮抗劑 (比例） X:疏水性取代 基 (比例） X ： -N(R1)C0NH(R2) (比例） 1 ch3 272 26 CH3CO 吉西他濱 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 2 ch3 272 26 CH3CO 吉西 (10%) Phe-OBzl (70%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (5%) 3 ch3 272 26 CH3CO 吉西他濱 (20%) OC4H8Ph (40%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 4 ch3 272 26 CH3CO 吉西他濱 (15%) OC4H8Ph (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 5 ch3 272 26 CH3CO 去氧~ (30%) Phe-OBzl (30%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (20%) 6 ch3 272 26 CH3CO 吉西他濱 (20%) Phe-OBzl (55%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 7 ch3 272 26 CH3CO 吉西他濱 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 8 ch3 272 26 CH3CO 吉西他濱 (20%) OC4H8Ph (50%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 9 ch3 272 26 CH3CO 阿糖胞苷 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 10 ch3 272 26 CH3CO 去氧氟尿苷 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 11 ch3 272 26 CH3CO 阿紮胞苷 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 12 ch3 272 26 CH3CO 地西他濱 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 13 ch3 272 26 CH3CO 奈拉濱 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 14 ch3 272 26 CH3CO 替紮他濱 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 15 ch3 272 26 CH3CO 5’-去氣-5-氟胞喷咬核苷 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 16 ch3 272 26 CH3CO 3'-乙炔基胞,咬核苷 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 17 ch3 272 26 CH3CO 2,-C-氰基-2,-去參士 β-D-阿拉伯咬喃糖 基胞嘧啶 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 18 ch3 272 26 CH3CO 曲沙他濱 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 19 ch3 272 26 CH3CO (-)-P-L-二氧戊環胞嘧咬核苷 (25%) Phe-OBzl (45%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (15%) 20 ch3 272 26 CH3CO 阿糖胞苷 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 21 ch3 272 26 CH3CO 去氧氟尿苷 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 22 ch3 272 26 CH3CO 阿紮胞苷 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 23 ch3 272 26 CH3CO 地西他濱 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 24 ch3 272 26 CH3CO 奈拉濱 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 25 ch3 272 26 CH3CO 替紮他濱 __05%)_ Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 26 ch3 272 26 CH3CO 5^去氧-5-氟胞嘧啶核苷 _ (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 27 ch3 272 26 CH3CO 3’-乙炔基胞嘧啶核苷 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 28 ch3 272 26 CH3CO 2'-C·氰基去氧-1 -β-D-阿拉伯呋喃糖 基胞。 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 29 ch3 272 26 CH3CO 曲沙他濱 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%) 30 ch3 272 26 CH3CO (+P-L·二氧戊環胞嘧啶核苷 (15%) Phe-OBzl (60%) 異丙胺基羰基異丙胺基 (10%)
-23· 125574.doc 200836751 ^月之核㈣代謝拮抗敎高分子衍生物例如可以如 造：冑用脫水縮合劑，使依據專利文獻3中揭示 1造的甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物，盥 才邊糸代謝拮抗劑，於溶劑中縮合，但並不限定於該 法0
乍為上述反應中之溶劑，若反應可進行，則並無特別限 制。，如可列舉：甲苯、二甲苯等芳香族烴類，二氯甲 烷、虱仿、1，2-二氯乙烷等4化烴類，四氫呋喃、二噁 烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類，乙腈、丙腈 p類’二甲基甲醯胺、二甲基乙醮胺、N_f基料朗 :醯胺類’ 二甲㈣如定酮等脲類或上述溶劑之混合 各劑等，較好的是醯胺類或脲類，更好的是：甲基甲酿胺 或1，3 -二甲基咪嗤σ定酮。 作為上述反應中之脫水縮合劑，若作為核㈣代謝括抗 劑之核苷衍生物之羥基與羧基的縮合反應可進行，則並無 特別限制。較好的是：二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳 -醯亞胺、1-二甲胺基丙基_3_乙基碳二醯亞胺等碳二酿亞 月女糸縮合劑。 脫水縮合反應時，可使用反應助劑，作為該反應助劑， 例如可列舉：Ν-羥基琥珀醯亞胺、丨_羥基苯幷三唑或心二 甲胺基吼啶、或2,6-二第三丁基甲基吡咬等。 脫水縮合反應之反應溫度通常為4〜6〇r，較好的是 15〜50°C。反應時間為2小時〜數日，較好的是4〜48小時。 上述反應後，視需要可適當使用眾所周知之分離方法， 125574.doc -24- 200836751 例如：減壓濃縮、溶劑萃取、結晶化、滲析、層析等，單 離、純化目標化合物。 藉由上述脫水縮合反應，可獲得包含X為選自由核酸系 代謝拮抗劑殘基、羥基、-N(R1)C0NH(R2)(R1、R2可相同 亦可不同，係可被三級胺基取代之C1〜C6烷基）所組成之群 之基的高分子衍生物。又，藉由該脫水縮合反應而獲得之 高分子衍生物之高分子載體與核酸系代謝拮抗劑的鍵結模
式’由於使用碳二酸亞胺系縮合劑，故基本成為酯鍵結。 藉由核酸系代謝拮抗劑，有時可進行除酯鍵結以外之模式 的鍵結，只要對核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物之藥效 發揮無影響，則可混合鍵結模式，亦可為單獨之鍵結模 式。 °、 於僅導入作為X的-N(R1)C0NH(R2)(R1、R2可相同亦可 不同，係可被三級胺基取代之C1〜C6烷基)至高分子化合物 載體中之情形時，上述核酸系代謝拮抗劑與高分子化合物 之脫水縮合反應可於核酸系代謝拮抗劑不存在下進行。 於本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物具有疏水 性取代基之情形時，例如可藉由如下方式製造：使用脫水 縮合劑，使由聚乙二醇類部分及於側鏈具有羧基之聚合物 部分所構成的高分子化合物之侧鏈之未經取代的羧基，與 作為核酸系代謝拮抗劑之核苷衍生物，如上述般於有機溶 劑中縮合；上述高分子化合物係於依據專利文獻3中揭示 之方法製造之甲氧基聚乙：醇_聚麵胺酸嵌段共聚物之緩 基的一部分導入疏水性取代基而獲得。 125574.doc -25- 200836751 疏水性取代基之導入，例如於疏水性取代基為烷氧基之 情形時’係以如下方式完成：藉由脫水縮合劑使對應之醇 與該緩基於溶劑中縮合（酯化），或使對應之_化烷基等與 该魏基於溶劑中、鹼存在下，進行親核取代反應，例如， 於疏水性取代基為取代胺基之情形時，可以如下方式製 造·藉由脫水縮合劑，使對應之胺類與該羧基於溶劑中縮 合（酸胺化）。
作為上述脫水縮合反應（酯化反應）中之溶劑，若反應可 進行’則並無特別限制，可使用與使上述甲氧基聚乙二 醇-聚麵胺酸嵌段共聚物與核酸系代謝拮抗劑進行脫水縮 &日守了使用的〉谷劑相同之溶劑，較好之溶劑亦相同。作為 脫水縮合劑，若醇與羧基之脫水縮合反應可進行，則並無 特別限制，較好的是·二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳 二醯亞胺、1-二甲胺基丙基_弘乙基碳二醯亞胺、羰基二咪 坐、氣甲酸異丁酉旨或特戊酿氯。 脫水縮合反應時，可使用反應助劑，作為該反應助劑 例如可列舉：基琥轴醯亞胺、丨_經基苯幷三唑或心 甲胺基吡啶、或2,6-二第三丁基-4_甲基吡啶等。 脫水縮合反應之反應溫度通常為4〜6〇。〇，較好的 15〜50 C。反應時間為2小時〜數日，較好的是一判小時' 作為上述親核取代反應中之溶劑，#反應可進行，則 $特別限制，可使用與使上述甲氧基聚乙二醇_聚麵胺 嵌段共聚物與核酸系代謝拮抗劑進行脫水縮合時可使用 溶劑相同的溶劑，較好之溶劑亦相同。作為鹼，例如可 125574.doc -26 - 200836751 舉：碳隸、碳酸納、碳酸料鹼金屬碳酸鹽類；氯化 链、氫化納、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化鐘、氮氧 化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；甲氧化鋰、曱氧化 鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物類；三乙
胺、三丁胺、N，N-二異丙基乙胺、N_甲基嗎啉、… 4-(N，N-二甲胺基）吡啶、N，N_二甲基苯胺、N，N-二乙基苯 胺、1，5-一氮雙¥[4.3.〇]壬_5·烯、i，4•二氮雙環[2·22]辛烷 (DABCO)、1，8·二氮雙環[5.4 G]_7_ 十—烯（DBU)等有機胺 類等，較好的是驗金屬碳酸鹽類、驗金屬氯化物類或有機 胺類。 上述親核取代反應之反應温度通常為4〜6〇t：，較好的是 至/m 50 C反應時間為1小時〜數日，較好的是4〜48小 時。 作為上述脫水縮合反應（醯胺化反應）中之溶劑，若反應 可進行，則並無特別限制，可使用與使上述甲氧基聚乙二 醇-聚麵胺酸嵌段共聚物與核酸系代謝拮抗劑進行脫水縮 a呀可使用之溶劑相同的溶劑，較好之溶劑亦相同。作為 脫水縮合劑，若胺類與羧基之縮合反應可進行，則並無特 別限制，較好的是··二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二 醯亞胺、1-二甲胺基丙基乙基碳二醯亞胺、羰基二咪 唑、氯甲酸異丁酯、特戊醯氯、DMT-MM(4-(4,6-二曱氧 基_1，3,5_三嗪_2-基）-4-甲基氯化嗎啉鏽）、TFFH(四甲基氟 代甲脒鑌六氟磷酸鹽）、卜乙氧基羰基_2_乙氧基二羥 基喹啉酮（EEDQ)或BOP(苯幷三唑-1-基氧基三（二甲胺基） 125574.doc -27- 200836751 鱗六氟磷酸鹽）。 上述脫水縮合反應時，可使用反應助劑，作為該反應助 劑，例如可列舉：N-經基琥珀醯亞胺、1 -經基苯幷二。坐或 4-二甲胺基吡啶、或2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶等。 脫水縮合反應之反應溫度通常為4〜6〇°C，較好的是室溫 50 C。反應時間為1小時〜數日，較好的是*〜小時。 再者’選自由疏水性取代基、核酸系代謝拮抗劑 及-N(R1)C0NH(R2)所組成之群之基與高分子化合物之鍵 結順序並無限制，故可混合進行反應，但為避免作為具有 多官能基之活性主體之核酸系代謝拮抗劑的反應及分解， 較好的是於高分子化合物中導入疏水性取代基後，與核酸 系代謝拮抗劑及-N(R1)C0NH(R2)鍵結。 本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，可於水溶 液中形成以聚乙二醇類部分為外殼的微膠粒。微膠粒之形 成可藉由凝膠滲透層析（Gel Permeati〇n Chr〇mat〇graphy， GPC)法或動態光散射法等而確認。 於本發明中，使未鍵結核酸系代謝拮抗劑之羧基與疏水 性取代基鍵結，藉此易於形成微膠粒。 本發明亦包含，含有上述核酸系代謝拮抗劑之高分子衍 生物作為藥效成分的抗腫瘤劑或抗病毒劑。該核酸系代謝 :抗劑之高分子衍生物，可直接投與，又，亦可作為與醫 藥上可各許之物質混合之藥學組合物而投與。藥學組合物 ^型可為：注射劑、粉末劑、顆粒劑、㈣、栓劑等任 思者。又’該等製劑可含有用於醫藥之各種助劑，即，載 125574.doc •28- 200836751 體或其他助劑，例如籍々 添加劑。 ’m方腐劑、無痛劑、乳化劑等 製系ί謝拮抗劑之高分子衍生物的含量根據 目5通吊為0.1〜100重量％，較好的是1〜98重量 以核酸系代謝拮抗劑古八 — + rn m r 阿刀何生物為藥效成分的本發 几瘤狀應用並無特別限制，例如可用於：非小细 胞肺癌、騰臟癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、印巢 癌、膀胱癌、愛滋病相關卡波西氏肉瘤等。 以核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物為藥效成分的本發 明之抗病毒劑之應用並無特別限制，例如可用於：後天： 疫缺乏症候群（愛滋病）、帶狀癌療、單純癌療病毒感毕 等，亦可用於預防感染之目的。 、 作為本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物的投盥 方法’可採用經π、注射、直腸内投與、門靜脈内投與了 此口於内臟為g之灌注液、局部投與至患部内臟器官等任 -種投與方法’較好的是非經口投與’更好的是藉由注射 之靜脈内投與、動脈内投與或局部投與至患部内臟器官。 本發明之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物的投與量， 據病情、投與方法、患者之狀態、年齡、體重等而有所： 同，通常以核酸系代謝拮抗劑換算計，每丨y體表面積 與1 mg〜5_ mg，較好的是1〇 mg〜2〇〇〇叫，可投與1 次或分數次投與。又，該投與可連續進行數日，亦可又於、 曰至數月之間反覆投與。視需要’可使用上述以外之投與 125574.doc •29- 200836751 方法、投與量、投與時程。 本發明之高分子衍生物用作前藥之情形亦包含於本發明 中。此處，所謂前藥，係指具有生物學活性之親體化合物 之化學衍生物，將其投與後可於體内游離出該親體化人 物。 Ό [實施例] 以下揭示實施例、參考例及試驗例，以更詳細地說明本 發明’但本發明之範圍並不限定於該等。 參考例1 a子量約12_之單甲氧基聚乙二醇與聚合數約 26之聚麵胺酸之嵌段共聚物乙醯化物的合成 將一末端為甲氧基、另一末端為3_胺丙基之聚乙二醇 (SUNBRIGHT MEPA-12T，日本油脂股份有限公司製造， 平均分子量12000，7.74 g)溶解於二甲亞砜〇6〇 mL)中， 添加L_麩胺酸γ-苄酯N_羧酸酐（BlG，CA，5.1 g ;相對於 聚乙二醇為30當量），於3(TC下攪拌一晚。將反應液滴入 攪拌下之異丙醚-乙醇混合溶劑（4:丨，2.4 L)中，進而攪拌1 小時。過濾獲取析出之沈澱物，以異丙醚-乙醇混合溶劑 (4:1，400 mL)清洗。將所得生成物（11·5〇 g)溶解於n，n-二 甲基甲醯胺（180 mL)中，添加乙酐（3·45 mL)，於3〇艺下攪 拌一晚。滴入攪拌下之異丙醚_乙酸乙酯混合溶劑（4:ι， L6 L)中，進而攪拌i小時。過濾獲取析出之沈澱物，以異 丙醚-乙酸乙酯混合溶劑（4:1，4〇〇 mL)清洗。將所得生成 物（11.24 g)溶解於n，N-二甲基甲醯胺（15〇 mL)中，添加5% 鈀碳（含水55%，1.00 g)，於氫氣環境、室溫下攪拌一晚。 125574.doc -30- 200836751 過濾、除去把碳後，將濾液滴入攪拌下之異丙醚-乙酸乙酯 混合 >谷劑（4:1，2.5 L)中，進而攪拌j小時。過濾獲取析出 之沈澱物’以異丙醚-乙酸乙酯混合溶劑（4:1，3〇〇 mL)清 洗。將所得生成物溶解於蒸餾水（5〇〇 mL)中，添加1 M氫 氧化鈉水溶液以將溶液酸鹼性調整為1)11值丨丨。添加蒸餾水 使最終液量成為1000 mL，添加氯化鈉（5〇 g)。將該溶液通 入吸附樹脂HP-20ss(三菱化學製造，25〇 mL)之管柱，以 5%氯化鈉水溶液（1〇〇〇 mL)及蒸餾水（1〇〇〇 mL)清洗後，以 50%乙腈水溶液（1250 mL)使之溶析。將含有目標物之溶析 成分通入陽離子交換樹脂Dowex 50W(質子型，1〇〇 mL)之 管柱，使之溶析，進而以50%乙腈水（15〇 mL)使之溶析。 將含有目標物之溶析成分減壓濃縮至液量成為約15〇 mL為 止後’進行涞結乾燥’獲得標記化合物（6.6 7 g)。 基於使用氫氧化鈉水溶液之滴定值的本化合物丨分子中 之麩胺酸之平均聚合數（羧基數）為25 81。 參考例2分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數約 26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N_乙醯化物的合成 依據參考例1中揭示之方法，相對於聚乙二醇使用29 · i 當量之BLG-NCA，藉此獲得標記化合物。 基於使用氫氧化鈉水溶液之滴定值的本化合物丨分子中 之麩胺酸之平均聚合數（羧基數）為26.72。 參考例3分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數約 2 6之聚麩胺酸之嵌段共聚物N _乙醯化物的合成 依據參考例1中揭示之方法，相對於聚乙二醇使用3〇當 125574.doc -31 - 200836751 I之BLG-NCA，藉此獲得標記化合物。 基於使用氫氧化納水溶液之滴定值的本化合⑯i分子中 之麩胺酸之平均聚合數（缓基數）為26.70。 參考例4分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數約 26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N•乙醯化物，與l_苯丙胺酸苄 酯的醯胺鍵結物（相對於聚麩胺酸之羧基為約45%)之合成 將參考例1中揭示之分子量約12〇〇〇之單甲氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N_乙醯化物（596 mg)、L-苯丙胺酸苄酯之鹽酸鹽（128 mg)及n，n_:異丙基 乙胺（77 μΧ)溶解於N，N•二甲基甲醯胺〇〇 mL)中，添加 DMT-MM(146 mg)，於4(rc下授摔一日免。將反應液冷卻至 室溫後’滴入二異丙醚-乙醇混合溶劑（4:1，1〇〇 mL)中。 攪拌30分鐘後，過濾獲取析出之沈澱物，以二異丙醚·乙 醇混合溶劑（4:1)清洗。將所得生成物溶解於50%乙腈水 中’添加陽離子交換樹脂D〇wex 5 0W(質子型，2 mL)，於 至’孤下振盪2小時後，過濾除去樹脂，以5 0%乙腈水清洗 樹脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2容量為止後，進行凍結 乾燥’獲得標記化合物（5 § 〇 mg)。 將本化合物水解後，以高效液相層析術（HPLC)對游離之 节醇加以定量，藉此求出本化合物之醯胺鍵結之phe_〇Bzl 基的鍵結率’結果相對於聚麵胺酸之羧基為45 94〇/〇。 水解之方法 將標記化合物（12.80 mg)溶解於曱醇（ι·〇 mL)中 ，添加 〇·5 Μ氫氧化鈉水溶液（1〇 mL)，於40度下攪拌1小時。以 125574.doc -32- 200836751 乙酸中和後，以蒸餾水稀釋，準確地製成1 〇 mL之溶液。 HPLC之分析條件（苄醇之分析） 管柱：YMC Hydrosphere，4.6 0x250 mm ϊ 管柱溫度：40°C ; 溶析液A液：1 %鱗酸水溶液，b液：乙腈； 梯度：：8液％(時間，分鐘）〇(〇)、〇(5)、8〇(25)、8〇(35)、停 止（35.01); 流速：1 mL/分鐘； 檢測器（檢測波長）：UV(210 nm) 參考例5 分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數約 26之聚麩胺酸之嵌段共聚物…乙醯化物，與L_苯丙胺酸节 酉旨的醯胺鍵結物（相對於聚麩胺酸之羧基為約7〇%)之合成 將參考例1中揭示之分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物乙醯化物（596 mg)、L-苯丙胺酸苄酯之鹽酸鹽（193 mg)及N，N-:異丙基 乙胺（115 μ”溶解於N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL)中，添加 DMT-MM(219 mg)，於40°C下攪拌一晚。將反應液冷卻至 室溫後，滴入二異丙醚-乙醇混合溶劑（4:1，1〇〇 mL)中。 攪拌30分鐘後，過濾獲取析出之沈澱物，以二異丙醚-乙 醇混合溶劑（4:1)清洗。將所得之生成物溶解於5〇%乙腈水 中，添加陽離子交換樹脂D〇wex 5 0W(質子型，2 mL)，於 至/m下振盪2小時後，過濾除去樹脂，以5 〇%乙腈水清洗 樹脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2容量為止後，進行凍結 乾燥’獲得標記化合物（667 mg)。 125574.doc • 33 - 200836751 以與參考例4相同之方法將本化合物水解後，以與參考 例4相同之條件以高效液相層析術（HpLC)對游離之节醇加 以定量’藉此求出本化合物之醯胺鍵結之Phe_〇]Bzl基的鍵 結率，結果相對於聚麩胺酸之羧基為69.9%。 參考例ό 分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數約 26之聚麩胺酸之嵌段共聚物Ν•乙醯化物，與4_苯基漠丁烧 的酉旨鍵結物（相對於聚麩胺酸之羧基為約4〇%)之合成 將參考例1中揭示之分子量約12000之單曱氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物Ν_乙醯化物（1〇〇 g)及4-苯基溴丁燒（161 mg)溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2〇 mL)中，添加 1，8_ 二氮雙環[5·4·0]-7-十一烯（DBU，251 pL)，於40°C下攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入 二異丙醚·乙醇混合溶劑（4:1，250 mL)中。攪拌3〇分鐘 後，過濾獲取析出之沈澱物，以二異丙醚-乙醇混合溶劑 (4:1)清洗。將所得之生成物溶解於60%乙腈水中，添加陽 離子交換樹脂Dowex 50W(質子型，4 mL)，振盈2小時， 過濾除去樹脂後，凍結乾燥濾液，獲得標記化合物（1〇27 g) 0 以與參考例4相同之條件將本化合物水解後，以高效液 相層析術（HPLC)對游離之4-苯基丁醇加以定量，藉此求出 本化合物之4-苯基丁氧基的鍵結率，結果相對於聚麩胺酸 之羧基為42.1%。 參考例7 分子量約12000之單曱氧基聚乙二醇與聚合數約 26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N-乙醯化物，與4-苯基演丁烧 125574.doc -34- 200836751 的醋鍵結物（相對於聚麩胺酸之羧基為約6〇%)之合成 將參考例2中揭示之分子量約12〇〇〇之單甲氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N_乙醯化物（3.73 g)及4-苯基溴丁烷（1·05 g)溶解於N，N_二曱基甲醯胺（91 niL)中’添加1，8_二氮雙環[5·4 〇]_厂十一烯（DBU，897 μ!〇，於40°C下攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入 一異丙醚·乙醇混合溶劑（4:1，1 ·5 L)中。授拌3 0分鐘後， 過濾獲取析出之沈丨殿物，以二異丙醚·乙醇混合溶劑（4:1) 清洗。將所得之生成物溶解於50%乙腈水中，添加陽離子 交換樹脂Dowex 5 0W(質子型，15 mL)，振盪2小時，過渡 除去樹脂後，凍結乾燥濾液，獲得標記化合物（3e80 g)。 以與參考例4相同之條件將本化合物水解後，以高效液 相層析術（HPLC)對游離之4-苯基丁醇加以定量，藉此求出 本化合物之4-苯基丁氧基的鍵結率，結果相對於聚麩胺酸 之羧基為62.3%。 參考例8 分子量約12000之單曱氧基聚乙二醇與聚合數約 26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N-乙醯化物，與L-苯丙胺酸苄 酯的醯胺鍵結物（相對於聚麩胺酸之羧基為約30%)之合成 將參考例1中揭示之分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N-乙醯化物（1000 mg)、L-苯丙胺酸苄酯之鹽酸鹽（147 mg)及N，N-二異丙基 乙胺（88 μΐ^)溶解於N，N-二曱基甲醯胺（25 mL)中，添加 DMT-MM(167 mg)，於40°C下攪拌一晚。將反應液冷卻至 室溫後，滴入二異丙醚-乙醇混合溶劑（4·· 1，250 mL)中。 125574.doc -35- 200836751 授拌30分鐘後，過濾獲取析出之沈澱物，以二異丙崎-乙 醇混合溶劑（4:1)清洗。將所得之生成物溶解於5〇%乙腈水 中，添加陽離子交換樹脂Dowex 50W(質子型，4 mL)，於 至/盟下振盈2小時後，過濾除去樹脂，以5 〇%乙腈水清洗 樹脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2容量為止後，進行來結 乾燥’獲得標記化合物（1〇7〇 mg)。 以與參考例4相同之方法將本化合物水解後，以與參考 例4相同之條件以高效液相層析術（HpLC)對游離之苄醇加 以疋Ϊ ’藉此求出本化合物之醯胺鍵結之phe-〇Bzl基的鍵 結率’結果相對於聚麩胺酸之羧基為3〇.8%。 簽考例9分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數約 26之t麩胺酸之後段共聚物乙醯化物，與苯丙胺酸苄 酉曰的fe鍵結物（相對於聚麵胺酸之羧基為約55%)之合成 將參考例1中揭示之分子量約12〇〇〇之單曱氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物沁乙醯化物（596 mg)、L-苯丙胺酸苄酯之鹽酸鹽（161 mg)及n，N-二異丙基 乙胺（96 μ!〇溶解於N，N•二甲基甲醯胺（1〇 mL)中，添加 DMT-MM(183 mg)，於4〇°C下攪拌一晚。將反應液冷卻至 至/皿後，滴入二異丙醚_乙醇混合溶劑（4·· ii 〇〇瓜乙）中。 攪拌3 0刀鐘後，過濾獲取析出之沈殿物，以二異丙醚_乙 醇此口 ’合劑（4:1)清洗。將所得之生成物溶解於50%乙腈水 中添加知離子父換樹脂Dowex 50W(質子型，2 mL)，於 至·下振盪2小時後，過濾除去樹脂，以50%乙腈水清洗 樹脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2容量為止後，進行凍結 125574.doc -36 - 200836751 乾燥’獲得標記化合物（630 mg)。 以與參考例4相同之方法將本化合物水解後，以與參考 例4相同之條件以高效液相層析術（HpLC)對游離之苄醇加 以定量’求出本化合物之醯胺鍵結之phe_〇Bzi基的鍵結 率’結果相對於聚麩胺酸之羧基為56.8%。 蒼考例10 分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數 約26之聚麵胺酸之嵌段共聚物N·乙醯化物，與L-苯丙胺酸 节醋的酸胺鍵結物（相對於聚麩胺酸之羧基為約60%)之合 成 將參考例3中揭示之分子量約12000之單曱氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N-乙醯化物（2.32 g)、L-苯丙胺酸苄酯之鹽酸鹽（77〇 mg)及N，N•二異丙基乙 胺（460 gL)溶解於N，N_二甲基甲醯胺（4〇 mL)中，添加 DMT-MM(877 mg)，於4〇°C下攪拌一晚。將反應液冷卻至 至/皿後滴入一異丙驗-乙醇混合溶劑（4:1，45 0 mL)中。 攪拌30分鐘後，過濾獲取析出之沈澱物，以二異丙醚-乙 醇此合，谷劑（七丨）清洗。將所得之生成物溶解於50%乙腈水 中’添加陽離子交換樹脂Dowex 50W(質子型，1〇 mL)， 於至’里下振盪2小時後，過濾除去樹脂，以50%乙腈水清 洗树脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2容量為止後，進行凍 結乾燥，獲得標記化合物（2.69 g)。 以與參考例4相同之方法將本化合物水解後，以與參考 J相同之條件以高效液相層析術（HpLC)對游離之苄醇加 X疋里，藉此求出本化合物之醯胺鍵結之phe_〇Bzi基的鍵 125574.doc •37· 200836751 結率，結果相對於聚麩胺酸之羧基為60.4%。 參考例11 分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇與聚合數 約26之聚麵胺酸之嵌段共聚物N-乙醯化物，與4-苯基溪丁 烷的酯鍵結物（相對於聚麩胺酸之羧基為約50%)之合成 將參考例2中揭示之分子量約12000之單甲氧基聚乙二醇 與聚合數約26之聚麩胺酸之嵌段共聚物N-乙醯化物（29〇 mg)溶解於N，N-二曱基甲醯胺（7.5 mL)中，添加4_苯基溴丁 烷（64 mg)、1，8_二氮雙環[5.4·0]-7-十一烯（DBU，75 μΙ〇， 於4 0 C下櫈拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入二異丙 醚-乙醇混合溶劑（4:1，100 mL)中。攪拌30分鐘後，過濾 獲取析出之沈版物’以一異丙鍵-乙酵混合溶劑（4:1)清 洗。將所得之生成物溶解於50%乙腈水中，添加陽離子交 換樹脂Dowex 50W(質子型，2 mL)，振盪2小時，過濾除 去树後’；東結乾無濾、液’獲得標記化合物（3 〇 5 m g)。 以與參考例4相同之條件將本化合物水解後，以高效液 相層析術（HPLC)對游離之4-苯基丁醇加以定量，藉此求出 本化合物之4-苯基丁氧基的鍵結率，結果相對於聚麩胺酸 之羧基為50.4%。 實施例1通式（1)中R為甲基，A為乙醯基，m之平均值為 26 ’ η之平均值為272，χ為吉西他濱殘基、羥基、l•苯丙 胺酸节S旨殘基及異丙胺基羰基異丙胺基的核酸系代謝拮抗 劑之南分子衍生物（表1之化合物i) 於參考例4中合成之化合物（480 mg)及鹽酸吉西他濱（125 mg)中添加N，冰二甲基甲醯胺（1〇 mL)&N，N_二異丙基乙胺 125574.doc -38- 200836751 (73 μΜ，於4(rC下加以攪拌。溶解後，添加扣二甲胺基吡 啶（1〇·2 mg)及二異丙基碳二醯亞胺（131成），於4〇。〇下攪 拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入二異丙醚-乙醇混 合溶劑（4:1，100 mL)中。攪拌3〇分鐘後，過濾獲取析出之 沈澱物，以二異丙醚_乙醇混合溶劑（4:1)清洗。將所得之 生成物溶解於50%乙腈水中，添加陽離子交換樹脂〇〇〜以 50W(貝子型，2 mL)，於室溫下振盪2小時後，過濾除去樹 脂，以50%乙腈水清洗樹脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2容 量為止後，進行凍結乾燥，獲得標記化合物（453 mg)。 將本化合物水解後，以高效液相層析術（HPLC)對游離之 吉西他濱加以定量，藉此求出本化合物之吉西他濱含量， 結果以鹽酸吉西他濱換算計，為8.4%(w/w)。又，以hplc 對本發明化合物進行分析，結果游離之吉西他濱含量為 0.2%以下。 水解之方法 將標記化合物（11.3 6 mg)溶解於甲醇（1·〇 mL)中，添加 〇·5 Μ氫氧化鈉水溶液（ι·〇 mL)中，於40t：下攪拌1小時。 以乙酸中和後，以蒸餾水稀釋，準確地製成10 mL之溶 液。 HPLC之分析條件（吉西他濱之分析） 管柱：YMC Hydrosphere，4.6 彡 x250 mm ; 管柱溫度：40°C ; 溶析液A液：1%磷酸水溶液，B液：乙腈； 梯度：B液 ％(時間，分鐘）〇(〇)、〇(5)、80(25)、80(35)、停 125574.doc -39- 200836751 止（35.01); 流速：1 mL/分鐘； 檢測器（檢測波長）·· UV(2 1 0 nm) 又’異丙胺基羰基異丙胺基相對於本化合物之吉西他濱 的莫耳比，可自溶解於氘氧化鈉/氘水/氘代乙腈中者之ιΗ_ NMR(氫核磁共振波譜）求出，為〇.47。 實施例2通式（1)中R為甲基，A為乙醯基，m之平均值為 26 11之平均值為272，X為吉西他濱殘基、經基、苯丙 胺酚苄S曰殘基及異丙胺基羰基異丙胺基的核酸系代謝拮抗 劑之高分子衍生物（表1之化合物2) 於參考例5中合成之化合物（567 mg)及鹽酸吉西他濱（92 mg)中添加N，N-二曱基甲醯胺（丨5 mL)及N，N_二異丙基乙胺 (54 pL)，於4〇。(：下加以攪拌。溶解後，添加‘二曱胺基咄 啶（7·5 mg)及二異丙基碳二醯亞胺（96 ，於4〇。〇下攪拌 一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入二異丙醚-乙醇混合 溶劑（4:1，200 mL)中。攪拌3〇分鐘後，過濾獲取析出之沈 淚又物以一異丙醚-乙醇混合溶劑（4:1)清洗。將所得之生 成物溶解於50%乙腈水中，添加陽離子交換樹脂 5匕0W(質子型，2 mL)，於室溫下振盛2小時後，過濾除去樹 月曰以50%乙腈水清洗樹脂。將所得濾液減壓濃縮至I。容 罝為止後，進行凍結乾燥，獲得標記化合物（539 mg)。 以與實施例1相同之方法將本化合物水解後，以與實施 m相同之條件以高效液相層析術⑽lc)對游離之吉西他 肩加以疋！’藉此求出本發明化合物之吉西他濱含量，結 125574.doc 200836751 果以鹽酸吉西他濱換算計，為4.0%(w/w)。又，以hplc對 本發明化合物進行分析，結果游離之吉西他濱含量為〇.2% 以下。 實施例3 通式（1)中R為甲基，A為乙醯基，m之平均值為 26，n之平均值為272，X為吉西他濱殘基、羥基、心苯基 丁醇&基及異丙胺基戴基異丙胺基的核酸系代謝拮抗劑之 高分子衍生物（表1之化合物3) 於參考例6中合成之化合物（1〇27 mg)及鹽酸吉西他濱 (285 mg)中添加N，N_二曱基甲醯胺（2〇 mL)&N，N_:異丙基 乙胺（165 pL)，於40°C下加以攪拌。溶解後，添加4_二甲 胺基°比咬（23·2 mg)及二異丙基碳二醯亞胺（297 pL)，於 4〇 C下攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入二異丙 醚-乙醇混合溶劑（4:1，200 mL)中。攪拌30分鐘後，過濾 獲取析出之沈澱物，以二異丙醚-乙醇混合溶劑⑷清 洗。將所得之生成物溶解於5〇%乙腈水中，添加陽離子交 換樹脂D〇wex 50W(質子型，4 mL)，於室溫下振盪2小時 後，過濾除去樹脂，以50%乙腈水清洗樹脂。將所得濾液 減壓濃縮至1/2容量為止後，進行凍結乾燥，獲得標記化 合物（1070 mg)。 乂 /、μ 例1相同之方法將本化合物水解後，以與實施 例1相同之條件以高效液相層析術（HPLC)對游離之吉西他 濱加以定量，藉此求出本發明化合物之吉西他濱含量，結 果以鹽酸吉西他濱換算計，為91%(w/w)。又，以對 本發月化口物進行分析，結果游離之吉西他濱含量為m 125574.doc •41 · 200836751 以下。 又’異丙胺基羰基異丙胺基相對於本化合物之吉西他濱 的莫耳比，可自溶解於氘氧化鈉/氘水/氘代乙腈中者之 W-NMR(氫核磁共振波譜）求出，為〇.55。 實施例4通式（1)中R為曱基，A為乙醯基，m之平均值為 26，η之平均值為272，X為吉西他濱殘基、羥基、4_苯基 丁醇殘基及異丙胺基羰基異丙胺基的核酸系代謝拮抗劑之
高分子衍生物（表1之化合物4) 於參考例7中合成之化合物（1650 mg)及鹽酸吉西他濱 (3 00 mg)中添加n，N-二甲基甲醯胺（3〇 mL)及N，N-二異丙基 乙胺（174 pL)，於40。〇下加以攪拌。溶解後，添加4_二甲 胺基吡啶（214 mg)及二異丙基碳二醯亞胺（313 μί)，於 4〇°C下授拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入二異丙 醚·乙醇混合溶劑（4:1，3〇〇 mL)中。攪拌30分鐘後，過濾 獲取析出之沈澱物 以 異 :1)清
洗。將所得之生成物溶解於50%乙腈水中，添加陽離子交 換樹脂D〇wex 50W(質子型，6 mL)，於室溫下振盪2小時 後，過濾除去樹脂，以50%乙腈水清洗樹脂。將所得濾液 減壓濃縮至1/2容量為止後，進行;東結乾燥，獲得標記化 合物（1 678 mg)。 以與實施例1相同之方法將本化合物水解後，以與實施 例1相同之條件以高效液相層析術（HPLC)對游離之吉西他 濱加以疋昼，藉此求出本發明化合物之吉西他濱含量，結 果以鹽酸吉西他濱換算計，為4 9%(w/w)。又，以hplc對 125574.doc -42- 200836751 本發明化合物進行分析，結果游離之吉西他濱含量為〇·2〇/〇 以下。 又’異丙胺基羰基異丙胺基相對於本化合物之吉西他濱 的莫耳比’可自溶解於氘氧化鈉/氘水/氘代乙腈中者之 ^-NMR(氫核磁共振波譜）求出，為〇72。 κ化例5通式（1)中R為甲基，A為乙醯基，m之平均值為 26，η之平均值為272，χ為去氧氟尿苷殘基、羥基、l•苯 丙胺酸节酿殘基及異丙胺基羰基異丙胺基的核酸系代謝拮 抗劑之高分子衍生物（表丨之化合物5) 於芩考例8中合成之化合物（476 mg)及去氧氟尿苷（123 mg)中添加N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL)，於4〇。〇下加以攪 拌。〉谷解後，添加4_二甲胺基吡啶（12·2 mg)及二異丙基碳 一酏亞胺（157 pL)，於40°C下攪拌一晚。將反應液冷卻至 至溫後’滴入二異丙醚-乙醇混合溶劑（4:1，15〇 mL)中。 攪拌30分鐘後，過濾獲取析出之沈澱物，以二異丙醚-乙 醇混合溶劑（4:1)清洗。將所得之生成物溶解於5〇%乙腈水 中’添加陽離子交換樹脂£>〇御乂 5〇w(質子型，3 mL)，於 至溫下振盪2小時後，過濾除去樹脂，以5〇%乙腈水清洗 樹脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2容量為止後，進行凍結 乾燥’獲得標記化合物（485 mg)。 以與實施例1相同之方法將本化合物水解後，以與實施 例1相同之條件以高效液相層析術（HPLC)對游離之去氧氟 尿苷加以定量，藉此求出本發明化合物之去氧氟尿苷含 置’結果以去氧氟尿苷換算計，為9 〇%(w/w)。又，以 125574.doc -43- 200836751 HPLC對本化合物進行分析，結果游離之去氧ι尿苦含量 為0.2%以下。 又’異丙胺基幾基異丙胺基相對於本化合物之去氧氟尿 苦的莫耳比，可自溶解於氘氧化鈉/氘水/氘代乙腈中者之 lH_NMR(氫核磁共振波譜）求出，為0.76。 實施例6 通式（1)中R為甲基，A為乙醯基，m之平均值為 26，η之平均值為272，又為吉西他濱殘基、羥基、L_苯丙 胺酸节醋殘基及異丙胺基羰基異丙胺基的核酸系代謝拮抗 劑之高分子衍生物（表i之化合物6) 於蒼考例9中合成之化合物（100 mg)及鹽酸吉西他濱（21 mg)中添加N，N-二甲基甲醯胺（2·5 mL)及N，N_二異丙基乙 胺（12.2 μί)，於4〇°c下加以攪拌。溶解後，添加4-二甲胺 基吼咬（1.7 mg)及二異丙基碳二醯亞胺（21·9 ，於4〇。〇 下攪拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入二異丙醚_乙 醇混合溶劑（4:1，50 mL)中。攪拌3〇分鐘後，過濾獲取析 出之沈;I又物，以二異丙醚_乙醇混合溶劑（4:丨）清洗。將所 得之生成物溶解於50%乙腈水中，添加陽離子交換樹脂 D〇WeX 5〇W(質子型，1 mL)，於室溫下振盪2小時後，過 滤除去樹脂’以50%乙腈水清洗樹脂。將所得濾液減壓濃 縮至1/2容量為止後，進行凍結乾燥，獲得標記化合物(63 mg) 0 以〃/施例1相同之方法將本化合物水解後，以與實施 例相同之條件以*效液相層析術對游離之吉西他 濱加以定量，藉此求出本發明化合物之吉西他濱含量，結 125574.doc -44- 200836751 果以鹽酸吉西他濱換算計，為6.6G/〇(w/w)。又，以HPLC對 本發明化合物進行分析，結果游離之吉西他濱含量為〇 2% 以下。 實施例7通式（1)中R為甲基，A為乙醯基，m之平均值為 26，η之平均值為272，X為吉西他濱殘基、羥基、L_苯丙 胺酸苄酯殘基及異丙胺基羰基異丙胺基的核酸系代謝拮抗 劑之高分子衍生物（表1之化合物7) 於參考例ίο中合成之化合物（2·50 g)及鹽酸吉西他濱（415 mg)中添加N，N-二甲基甲醯胺（45 mL)及N，N_二異丙基乙胺 (241 μ!〇 ’於4〇°c下加以攪拌。溶解後，添加仁二甲胺基 吡啶（3 3.8 mg)及二異丙基碳二醯亞胺（43 3叫），於4〇它下 授拌一晚。將反應液冷卻至室温後，滴入二異丙喊-乙醇 混合溶劑（4:1，500 mL)。攪拌30分鐘後，過濾獲取析出之 沈;殿物’以二異丙鱗-乙醇混合溶劑（4:丨）清洗。將所得之 生成物溶解於70%乙腈水中，使用滲析膜（截留分子量： 12000〜14000)，以蒸餾水（2Lx3)滲析。對滲析之溶液加以 柬結乾燥，獲得標記化合物（2.45 g)。 以與實施例1相同之方法將本化合物水解後，以與實施 例1相同之條件以高效液相層析術（HPLC)對游離之吉西他 濱加以定量’藉此求出本發明化合物之吉西他濱含量，結 果以鹽fee吉西他濱換算計，為6.i2%(w/w)。又，以hplc 對化合物進行分析，結果游離之吉西他濱含量為以 下。 又，異丙胺基羰基異丙胺基相對於本化合物之吉西他濱 125574.doc -45- 200836751 的莫耳比，可自溶解於氖氧化鋼/氖水/氖代乙腈_者之ΐΗ· NMR(氫核磁共振波譜）求出，為〇65。 實施例8通式⑴中尺為甲基，Α為乙酿基，以之平均值為 26, η之平均值為272,又為吉西他濱殘基、羥基、4·苯基 :醇殘基及異丙胺絲基異丙胺基的核㈣代謝拮抗狀 高分子衍生物（表1之化合物8) 於參考例11中合成之化合物（305 mg)及鹽酸吉西他濱 mg)中添加N，N-二甲基甲醯胺（7·5 mL)&队队二異丙基乙 胺（41 μΙ〇，於40°C下加以攪拌。溶解後，添加仁二曱胺基 吡。疋（5.8 mg)及二異丙基碳二醯亞胺（74叫），於训艺下攪 拌一晚。將反應液冷卻至室溫後，滴入二異丙醚-乙醇混 合溶劑（4:1，100 mL)中。攪拌3〇分鐘後，過濾獲取析出之 沈澱物，以二異丙醚_乙醇混合溶劑（4:1)清洗。將所得之 生成物溶解於50%乙腈水中，添加陽離子交換樹脂D〇wex 50W(質子型，2.5 mL)，於室溫下振盈2小時後，過濾除去 樹脂，以50%乙腈水清洗樹脂。將所得濾液減壓濃縮至1/2 容量為止後，進行凍結乾燥，獲得標記化合物（292 mg)。 以與實施例1相同之方法將本化合物水解後，以與實施 例1相同之條件以鬲效液相層析術（jjpLC)對游離之吉西他 濱加以定量’藉此求出本發明化合物之吉西他濱含量，結 果以鹽酸吉西他濱換算計，為79%(w/w)。又，以HPLC對 本發明化合物進行分析，結果游離之吉西他濱含量為0.2〇/〇 以下。 試驗例1酶不存在下之藥劑釋放性試驗 125574.doc -46· 200836751 將貝施例1之化合物（圖丨中記為化合物1)、實施例2之化 合物(圖1中記為化合物2)、實施例4之化合物(圖!中記為化 口物4)或爲知例5之化合物（圖工中記為化合物5)溶解於填酸 鹽緩衝生理食鹽水（_7.4)中，使之成為1〇_紅，於 37 C下臣酿放置。以HpLC對所釋放之吉西他濱及去氧氟 尿普，量進行經時性測定，纟出所釋放之吉西他濱及去氧 氟尿普之i 4目對於所使用之化合物中之全部吉西他濱及 去氧氣尿苦之量的比例。結果示於圖1。I員示出：本發明 之化合物不依賴於酶，持續放出藥劑。 试驗例2 於小白鼠血漿中之藥劑釋放性 將實施例4之化合物（圖1中記為化合物4)或實施例5之化 合物（圖1中記為化合物5)，溶解於磷酸鹽緩衝生理食鹽水 (pH值7·4)中後，添加4倍量（v/v)之對小白鼠進行採血•調 製而成之血漿，於坑下怪溫放置。經時性每次取出％ KL’以50%甲醇水（㈣吣)加以稀釋。以薄膜過濾器（孔徑 為0.45 μηΐ)進行除蛋白處理後，以Ηριχ對自本發明化合物 釋放之吉西他濱量進行經時性測定，求出所釋放之吉西他 濱量相對於本發明化合物中之全部吉西他濱量的比例。結 果示於圖2。 將試驗例1及試驗例2之結果加以比較可知，本發明之化 合物於小白鼠血漿中時之藥劑釋放率高於酶不存在之情 形，而於小白鼠血漿中，亦可作為高分子衍生物長時間滯 留，釋放藥劑。 試驗例3對帶癌小白鼠之抗腫瘤效果 125574.doc -47- 200836751 將於小白鼠皮下繼代之小白鼠大腸癌（^丨⑽^腫瘤塊製 成約2毫米見方之小塊，使用套管針移植至小白鼠皮下。 於腫瘤移植後第7日，將實施例丨之化合物（表2中記為化合 物1)、及實施例2之化合物（表2中記為化合物2)以生理食^ 水，將作為對照藥之鹽酸吉西他濱以5%葡萄糖注射液加 以/谷解，以表2所示之投與量單次投與至靜脈内。藉由下 式算出投與開始日及投與開始後帛7日之種瘤體積，求出
投與開始後第7日相對於投與開始日的相對腫瘤體積。结 果示於表2。 [數1]
⑴ [表2] 表2 藥劑 未處置 化合物1 投與量 (鹽酸吉西他濱換算）相對腫瘤體積 (mg/kg) ' ^___^0.5±5 〇 80 〇·2 士 0.1 40 3.5 士 0.7 化合物2
，樂劑投與開始日之腫瘤體積 為1.0時之投與開始後 均相對腫瘤體積（平均±SD)、卞 其結果可明確，本發明之化合物與作為對照藥之鹽酸吉 125574.doc -48 - 200836751 西他濱相比較，可以低投與量獲得同等以上之抗腫瘤效 果。 試驗例4對帶癌小白鼠之抗腫瘤效果（2) 將於小白鼠皮下繼代之小白鼠大腸癌c〇1〇n26腫瘤塊製 成約2宅米見方之小塊，使用套管針移植至小白鼠皮下。 於腫瘤移植後第7日，將實施例3之化合物（表3中記為化合 物3)、及實施例4之化合物（表3中記為化合物4)以生理食鹽 水，將作為對照藥之鹽酸吉西他濱以5%葡萄糖注射液加 以溶解，以表3所示之投與量單次投與至靜脈内。以與試 驗例3相同之方式异出投與開始日及投與開始後第8日之腫 瘤體積，求出投與開始後第8日相對於投與開始日的相對 腫瘤體積。結果示於表3。 [表3] 表3 投與量 藥劑 (鹽酸吉西他濱換算） 相對腫瘤體積# —_ (mg/kg) 未處置 0 10.3±2.9 化合物3 60 0.4 士 0.5 40 5·1 士 0.4 化合物4 60 0·7 士 0.5 40 5.4 士 1.3 對照藥 200 4·8 土 1.7 40 5.3±1.1 將藥劑投與開始日之腫瘤體積設 為1 ·0時之投與開始後第8日之平 均相對腫瘤體積（平均士SD) 125574.doc -49- 200836751 其結果可明確，本發明之化合物與作為對照藥之鹽酸吉 西他濱相比較，可以低投與量獲得同等以上之抗腫瘤效 【圖式簡單說明】 圖1係表示酶不存在下之藥劑釋放之經時變化。 ♦表示化合物1，表示化合物2，Δ表示化合物4，X表示 化合物5。 圖2係表示於小白鼠血漿中之藥劑釋放之經時變化。 A表示化合物4，X表示化合物5。
125574.doc 50-

Claims (1)

  1. 200836751 十、申請專利範圍： 1 · 一種核酸系代谢拮抗劑之鬲分子衍生物，其特徵在於· 使由聚乙二醇類部分及於側鏈具有羧基之聚合物部分所 構成的高分子化合物之側鏈之羧基，與核酸系代謝拮抗 劑之羥基進行酯鍵結。 2.如請求項1之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中 於側鏈具有緩基之聚合物部分係聚麵胺酸衍生物。 3 ·如請求項1或2之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其 中核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物係下述通式（丨）： [化7]
    Ο
    Η
    [式中，R表示氫原子或Cl〜C6烷基，Α表示氫原子、 C1〜C6醯基或C1〜C6烧氧羰基，m之平均值為3〜200，η之 平均值為5〜2000，X選自由核酸系代謝拮抗劑殘基、羥 基、疏水性取代基、及-N^Rl^CONH^R^RRl、R2可相同 亦可不同，係可被三級胺基取代之C1〜C6烷基）組成之群 之含有核酸系代謝拮抗劑殘基及-N(R1)C0NH(R2)之 基卜 4·如請求項3之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中m 中之5〜95%之X係核酸系代謝拮抗劑殘基，m中之〇〜95% 125574.doc 200836751 之X係羥基，m中之0〜80%之X係疏水性取代基，爪中之 5〜80%之。 5·如請求項3之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中⑺ 中之5〜70%之X係核酸系代謝拮抗劑殘基，m中之5〜7〇% 之X係羥基，m中之20〜70%之X係疏水性取代基，m中之 5〜70%之 X係 _n(R1)CONH(R2)。 * 6·如請求項3至5中任一項之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍 生物，其中尺係^〜C4烷基，A係C2〜C4醯基，m之平均 值為5〜100，n之平均值為5〇〜1〇〇〇，核酸系代謝拮抗劑 殘基係由式（2):
    [式中，-Rf表示選自式（3): 125574.doc -2 - 200836751 [化9]
    之取代基群之基]表示之任一核酸系代謝枯抗劑之殘基。 7·如請求項6之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中r 係甲基’ A係乙醯基，m之平均值為1〇〜6〇，n之平均值 為100〜3GG，核㈣代謝拮抗劑殘基係吉西他濱或去氧 氟尿苷殘基。 8.如請求項3至7中任-項之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍 生物，其中疏水性取代基係由通式（4): [化 10] Q W (4) 0 W表示C1〜C6烷基或 [式中，Q表示中性胺基酸之側鏈， 苄基]所表示之α-胺基酸衍生物。 9·如請求項8之核酸系代謝拮抗劑之高八 〇 77子何生物，其中Q 125574.doc 200836751 係異丙基或节基，W係节基。 10·如請求項3至7中任一項之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍 生物，其t疏水性取代基係由通式·· [化 11] 〇-丁 (5) [式中，T表示可被苯基取代之C1〜C6烷基]所表示之基。
    11. 如請求項10之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中 T係苄基、3-苯基丙基、4_苯基丁基或5_苯基戊基。 12. 如請求項3之核酸系代謝拮抗劑之高分子衍生物，其中r 係甲基’ A係乙醯基’ m之平均值為1〇〜6〇, K平均值 為100〜300 ’核酸系代謝拮抗劑殘基係吉西他濱殘基， 疏水性取代基係4_苯基丁氧基或〇_节氧幾基士苯基）乙 胺基，-n(ri)conh(R2)係異丙胺基幾基異丙胺基。 -種核酸代謝拮抗劑之高分子衍生物，其係使用碳二 醯亞胺系縮合劑’使由聚乙二醇類部分及於側鏈具有竣 基之聚合物部分所構成的高分子化合物之側鏈之幾基， 與核酸系代謝拮抗劑，於有機溶财進行酯鍵結而獲得 者0 14. 一 種抗腫瘤劑，JL将冬女 、係3有如凊求項1至13中任一項之核 酸系代謝拮抗劑之宾八工μ ,， <同刀子何生物作為藥效成分。 1 5 · —種抗病毒劑，其係冬 、係3有如请求項1至13中任一項之桉 酸系代謝拮抗劑之高八i ^ 刀子何生物作為藥效成分。 16· —種製造如請求項1 ? 、 中任一項之核酸系代謝拮抗劑 125574.doc 200836751 之高分子衍生物之太 ^ J <方法，其特徵在於：使用碳二醯亞胺 糸知合劑，传由命7 _ I乙一醇類部分及於側鏈具有羧基之聚 合物部分所構成的高分子化合物之側鏈之羧基，與核酸 代謝拮抗劑之核㈣生物’於有機溶劑中進行自旨鍵姓。
    125574.doc
TW096141730A 2006-11-06 2007-11-05 Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist TW200836751A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006300361 2006-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200836751A true TW200836751A (en) 2008-09-16

Family

ID=39364414

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096141730A TW200836751A (en) 2006-11-06 2007-11-05 Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8334364B2 (zh)
EP (1) EP2080779B1 (zh)
JP (1) JP5503872B2 (zh)
TW (1) TW200836751A (zh)
WO (1) WO2008056596A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101064901B1 (ko) * 2003-03-20 2011-09-16 나노캐리어 가부시키가이샤 난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀조제물
CN101023119B (zh) 2004-09-22 2010-05-05 日本化药株式会社 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂
JP5249016B2 (ja) 2006-03-28 2013-07-31 日本化薬株式会社 タキサン類の高分子結合体
KR20090009241A (ko) 2006-05-18 2009-01-22 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 포도필로톡신류의 고분자 결합체
US20090239782A1 (en) * 2006-10-03 2009-09-24 Masaharu Nakamura High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
EP2080779B1 (en) 2006-11-06 2016-05-18 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
JP5349318B2 (ja) * 2007-09-28 2013-11-20 日本化薬株式会社 ステロイド類の高分子結合体
EP2258397B1 (en) 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
EP2431403B1 (en) 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group
JP5856069B2 (ja) * 2010-11-17 2016-02-09 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
RU2623426C2 (ru) 2011-09-11 2017-06-26 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Способ получения блок-сополимера
JP2017160125A (ja) * 2014-08-04 2017-09-14 日本化薬株式会社 核酸代謝拮抗剤が結合したポリアミノ酸誘導体。
CN107106596A (zh) 2014-12-26 2017-08-29 日本化药株式会社 喜树碱类高分子衍生物的药物制剂
CN107921040A (zh) 2015-09-03 2018-04-17 日本化药株式会社 含有喜树碱类高分子衍生物的药物组合物
RU2018129760A (ru) 2016-03-01 2020-04-01 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Фармацевтический препарат, содержащий полимерное производное на основе камптотецина

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1467587A (en) * 1974-07-11 1977-03-16 Nestle Sa Preparation of an asparagine or a glutamine
GB8500209D0 (en) 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
JPS6296088A (ja) 1985-10-22 1987-05-02 Kanebo Ltd 抗腫瘍性物質の製法
US4734512A (en) 1985-12-05 1988-03-29 Bristol-Myers Company Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
JPS6310789A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ポドフイロトキシン誘導体
JPS6323884A (ja) 1986-07-17 1988-02-01 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ポドフイロトキシン誘導体
JPS6461422A (en) 1987-09-02 1989-03-08 Nippon Kayaku Kk Water-soluble polymeric carcinostatic agent
JPS6461423A (en) 1987-09-02 1989-03-08 Nippon Kayaku Kk Water-soluble polymeric carcinostatic agent
JP2517760B2 (ja) 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5543390A (en) * 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
JP3310000B2 (ja) 1990-11-07 2002-07-29 靖久 桜井 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
JPH05117385A (ja) 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
KR940003548U (ko) 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5614549A (en) 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JP3270592B2 (ja) 1992-10-26 2002-04-02 日本化薬株式会社 ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤
JPH06206830A (ja) 1992-10-27 1994-07-26 Nippon Kayaku Co Ltd ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体
JP3268913B2 (ja) 1992-10-27 2002-03-25 日本化薬株式会社 高分子担体
FR2698543B1 (fr) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions à base de taxoides.
DE4307114A1 (de) 1993-03-06 1994-09-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung
JPH06296088A (ja) 1993-04-08 1994-10-21 Canon Inc 電子機器
JPH06310789A (ja) 1993-04-21 1994-11-04 Sumitomo Heavy Ind Ltd エキシマーレーザー用予備電離ピンの位置調整装置
JP3220283B2 (ja) 1993-05-14 2001-10-22 アドバンス電気工業株式会社 流量センサー
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
JPH0848766A (ja) 1994-05-30 1996-02-20 Mitsui Toatsu Chem Inc 重合体及びその製造方法
US5571889A (en) * 1994-05-30 1996-11-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same
US5552517A (en) * 1995-03-03 1996-09-03 Monsanto Company Production of polysuccinimide in an organic medium
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
JP2694923B2 (ja) 1995-08-21 1997-12-24 科学技術振興事業団 水溶性高分子化医薬製剤
NZ332234A (en) * 1996-03-12 2000-06-23 Pg Txl Company Lp Water soluble paclitaxel prodrugs formed by conjugating paclitaxel or docetaxel with a polyglutamic acid polymer and use for treating cancer
JP4420472B2 (ja) 1996-04-15 2010-02-24 旭化成株式会社 薬物複合体
US5877205A (en) 1996-06-28 1999-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation
WO1998002426A1 (fr) 1996-07-15 1998-01-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Derives de taxane et medicaments les contenant
CA2264140A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Transgene S.A. Cationic lipid-nucleic acid complexes
EP0879604B1 (de) * 1997-05-09 2003-04-09 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Konjugat, umfassend einen Folsäureantagonisten und einen Träger
JP4465109B2 (ja) 1997-12-17 2010-05-19 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド アミノ及びヒドロキシル含有生物活性剤のポリマープロドラッグ
JPH11279083A (ja) 1998-03-30 1999-10-12 Nippon Kayaku Co Ltd 可溶化剤
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
JPH11335267A (ja) 1998-05-27 1999-12-07 Nano Career Kk 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系
IN191203B (zh) 1999-02-17 2003-10-04 Amarnath Prof Maitra
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US20010041189A1 (en) 1999-04-13 2001-11-15 Jingya Xu Poly(dipeptide) as a drug carrier
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6623730B1 (en) 1999-09-14 2003-09-23 Tepha, Inc. Therapeutic uses of polymers and oligomers comprising gamma-hydroxybutyrate
US6376470B1 (en) 1999-09-23 2002-04-23 Enzon, Inc. Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
HUP0203123A3 (en) 1999-10-12 2004-12-28 Cell Therapeutics Inc Seattle Process for preparation of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
JP3523821B2 (ja) 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
WO2001064198A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
AU2001247513A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Cell Therapeutics, Inc. Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US20020161062A1 (en) 2001-11-06 2002-10-31 Biermann Paul J. Structure including a plurality of cells of cured resinous material, method of forming the structure and apparatus for forming the structure
WO2001092584A1 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Eidgenossische Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
AU2001296215A1 (en) 2000-07-17 2002-01-30 Oxi-Gene, Inc. Efficient method of synthesizing combretastatin a-4 prodrugs
US20020099013A1 (en) * 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7585834B2 (en) * 2001-02-16 2009-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Transporters comprising spaced arginine moieties
DK1362053T3 (da) 2001-02-20 2008-03-10 Enzon Inc Terminalt forgrenede polymere linkere og polymere konjugater indeholdende disse
US20020161052A1 (en) 2001-02-20 2002-10-31 Choe Yun Hwang Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
JP4462928B2 (ja) 2001-06-20 2010-05-12 日本化薬株式会社 不純物含有量の低減したブロック共重合体、高分子担体及び高分子医薬製剤並びにその製造方法
US6919324B2 (en) 2001-10-26 2005-07-19 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
DE60222804T2 (de) 2001-12-21 2008-07-03 Vernalis (Cambridge) Ltd., Abington 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
CN100475269C (zh) * 2002-03-05 2009-04-08 北京键凯科技有限公司 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途
US6596757B1 (en) 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
JP2003342167A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法
JP4270485B2 (ja) 2002-05-28 2009-06-03 第一三共株式会社 タキサン類の還元方法
JP2004010479A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
CN1309763C (zh) 2002-10-31 2007-04-11 日本化药株式会社 喜树碱的高分子衍生物
GB0228417D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
ES2393483T3 (es) 2003-02-11 2012-12-21 Vernalis (R&D) Limited Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteínas de choque térmico
KR101064901B1 (ko) 2003-03-20 2011-09-16 나노캐리어 가부시키가이샤 난수용성 항암제와 신규 블록 공중합체를 포함하는 미셀조제물
US20060233883A1 (en) * 2003-03-26 2006-10-19 Tsutomu Ishihara Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release
GB0309637D0 (en) 2003-04-28 2003-06-04 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
EP1666064A4 (en) 2003-08-22 2008-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEANS FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO IMMUNOGLOBULIN GEN TRANSLATION
FR2862536B1 (fr) 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
EP2497785B1 (en) * 2004-01-07 2018-09-12 Seikagaku Corporation Hyaluronic acid derivative and drug containing the same
CN101023119B (zh) * 2004-09-22 2010-05-05 日本化药株式会社 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂
JP2006120914A (ja) 2004-10-22 2006-05-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd 部品吸着ノズル、並びに部品実装装置及び部品実装方法
CN101072759B (zh) 2004-11-18 2013-06-19 Synta医药公司 调节hsp90活性的三唑化合物
EP1857446B1 (en) 2005-03-09 2013-05-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,4-triazole useful in the treatment of cancer
CA2600085A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Toray Industries, Inc. Microparticle and pharmaceutical preparation
US8399464B2 (en) * 2005-03-09 2013-03-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha HSP90 inhibitor
JPWO2006115293A1 (ja) 2005-04-22 2008-12-18 国立大学法人 東京大学 ｐＨ応答性高分子ミセルの調製に用いる新規ブロック共重合体及びその製造法
RU2404980C2 (ru) 2005-05-11 2010-11-27 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Полимерное производное антиметаболита цитидина
JPWO2006120915A1 (ja) 2005-05-12 2008-12-18 ニプロ株式会社 循環障害改善剤
US20080280937A1 (en) * 2005-08-19 2008-11-13 Christopher Paul Leamon Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives
JP4975297B2 (ja) 2005-10-20 2012-07-11 山佐株式会社 スロットマシン
JP2007182407A (ja) 2006-01-10 2007-07-19 Medgel Corp 徐放性ハイドロゲル製剤
JP5249016B2 (ja) * 2006-03-28 2013-07-31 日本化薬株式会社 タキサン類の高分子結合体
KR20090009241A (ko) 2006-05-18 2009-01-22 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 포도필로톡신류의 고분자 결합체
AU2007274402A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of combretastatin
US20090239782A1 (en) 2006-10-03 2009-09-24 Masaharu Nakamura High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives
EP2080779B1 (en) 2006-11-06 2016-05-18 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
EP2090607B1 (en) 2006-11-08 2015-05-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
JP5349318B2 (ja) * 2007-09-28 2013-11-20 日本化薬株式会社 ステロイド類の高分子結合体
EP2258397B1 (en) * 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of physiologically active substance
WO2009136572A1 (ja) * 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
EP2431403B1 (en) * 2009-05-15 2016-09-28 Nipponkayaku Kabushikikaisha Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2008056596A1 (ja) 2010-02-25
US20090281300A1 (en) 2009-11-12
US8334364B2 (en) 2012-12-18
EP2080779A1 (en) 2009-07-22
WO2008056596A1 (en) 2008-05-15
EP2080779B1 (en) 2016-05-18
JP5503872B2 (ja) 2014-05-28
EP2080779A4 (en) 2012-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200836751A (en) Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist
CA2606939C (en) Polymeric derivative of cytidine metabolic antagonist
US20160279164A1 (en) High-Molecular Weight Conjugate Of Resorcinol Derivatives
US8920788B2 (en) High-molecular weight conjugate of physiologically active substances
JP4745664B2 (ja) カンプトテシン類の高分子誘導体
JP5548365B2 (ja) 核酸系代謝拮抗剤の高分子誘導体
JP5181347B2 (ja) ポドフィロトキシン類の高分子結合体
US20100004403A1 (en) High-Molecular Weight Conjugate of Combretastatins
KR20080106254A (ko) 탁산류의 고분자 결합체