TW466242B - Camptothecin derivatives - Google Patents

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TW466242B
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Kenji Tsujihara
Takayuki Kawaguchi
Satoshi Okuno
Toshiro Yano
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Tanabe Seiyaku Co
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4 6 6 2 4 2 ' A7 , B7 五、發明説明（1 ) 持擗薙Μ 本發明偽藺於具有増強之抗腫瘤活性之新穎喜樹鹺衍 生物，及其中間産物。更詳言之，本發明像關於藉由胺 烷氣基-或羥烷氧基-喜樹鹼化合物經由胺基酸或胜肽 與具有羧基之多醣結合而製得之新穎喜樹鹼衍生物，其 中間産物，及其製法。本發明之喜樹鹸衍生物可選擇性 地且更大童地傳遞至.患者的榡的區域，因此其可在患者 所欲的區域顯示出所欲的藥理活性。因此，喜樹鹸化合 物之抗腫瘤活性可被非常增強且其副作用可被降低，且 因而s此些化合物為極可用於作為醫藥。 生前抟菇 喜樹鹼為一種植物生物鹼，且具有下式： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 並且已知顯示出抗白血病及抗腫瘤活性，且一種喜樹 鹸衍生物，衣利諾塞坎（irinothecan)鹽酸化物{CPT-11 ,7 -乙基-10-〔4-(哌啶基）-1-哌啶基〕羰氣基喜樹鹼 }已出現在市場上。然而，CPT-1 1雖於臨床用途上顙示 出強力的抗腫瘤活性但亦類似其他抗腫瘤劑顯示出嚴重 的毐性，因此C P T - 1 1在其治療用途中受到限制〔參見 Cancer and Chemotherapy , ν ο 1 . 2 1 ,第 7 0 9頁（ 1 9 9 4 )〕〇 另一方面，為：Γ増強抗腫瘤活性且亦儘可能降低副作 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4 6 6 2^2 , A7 · B7 五、發明説明（> ) 用，此些具有此類駸重副作用之化合物已被研究作為一 種藥物傳遞条統，藉此將需要量之藥物選擇性地傳遞至標 的部分。特別地，於癌症之化學治療中，有一個藤重的 問題就是抗癌劑對於腫瘤細胞及正常細胞於敏賊性上並 無顯著差別，且已進行對於抗癌劑之標的類塑藥物傳逓 糸統的研究，以將抗癌劑選擇性地傳遞至有癌之區域， 例如，多索如 tb 辛-多 _ (doxorubicin-polysaccharide) 複合物（W094/13376),多索如比辛-包涵性脂質體（ Enhancement of effects of anticancer agents and targeting therapy，第 227頁（1987),由 Science Forui Ltd.出眼），葡聚糖-結合絲鏈徽素（Enhancement of effects of anticancer agents and. targeting therapy 第 2 7 8 頁（1 9 8 7 )，由 S c i e n c e F o r u a L t d .出版）e 如上所說明，喜樹鹺化合物顯示出優異的抗睡瘤活性 且為非常有用於作為翳藥，但其因為駸重的副作用而於 臨床使用上嚴格受限。因此，欲發展一種新穎的喜樹驗 衍生物，其中優異的藥理活性仍被保留但不欲的駸重副 作用則被抑制。 基於上述情況，本發明者進行深入研究以取得一種葙 由利用上述藥物傳遞糸統之技術，但無傳統喜樹齡化合 物缺點之應異的喜樹鹼衍生物，且最後發現藉由將具有 反隳性基之喜樹錄化合物經由胺基酸或胜肱與一具有羧 基之多醏結合而取得一具有所欲藥理功效之新穎喜樹齡 衍生物，並完成本發明。 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） ^ϋ· - —1— i 1^1 k (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) -訂------— -- i 6 6 24 2 A7 . B7 五、發明説明（3 ) 發明之簡單描述 本發明之一目的為提供一種新頴之喜樹鹼衍生物，其 包括喜樹鹼化合物〔I〕經由胺基酸或胜版結合至一具有 羧基之多醣。 本發明之另一目的為提供一種新穎之中間産物，其偽 選自喜樹鹼化合物〔I〕及包括喜樹鹼化合物[I〕結合 至胺基酸或胜呔之喜樹鹼化合物。 本發明之又再一目的為提供此些喜樹鹼衍生物及其中 間産物之製法。 發明之詳細描述 本發明之化合物為喜樹鹼衍生物，其包括式〔I〕所 代表之具有胺烷氧基或羥烷氣基之喜樹鹼化合物： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中R1為取代或未取代低烷基，X1為式：-NHR2 (R2 為氫原子或低烷基）或式：-0H,且Aik為於其鍵中任意 具有氣原子之直鏈或支鍵伸烷基，經由胺基酸或胜肱結 合至一具有錢基之多_。 依據本發明之研究，發現上式〔I〕之新穎的喜樹鹼 化合物及經由化合物〔I〕結合至一胺基酸或胜肱所製 得之化合物均非常可用於作為本發明所欲.喜樹鹼衍生物 之中間産物，且其本身亦具有優異之抗腫瘤活性。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 6 6 2 4-2 a7' B7 五、發明説明（4 ) 本發明之喜樹鹼衍生物包括喜樹鹼化合物（I〕與具 有羧基之多醣經由胺基酸或胜妝結合製備者，例如，藉 由胺基酸或胜肽之部分或所有的羧基與化合物〔I〕之X' 經由醯胺或酯鍵結合，其後藉由多醣之部分或所有的羧 基與該胺基酸或該胜fe之胺基經由醯胺鍵結合製備者。 更詳言之，本發明之喜樹鹼衍生物包括藉由胺基酸或胜 肽之C-終端羧基與化.合物〔I〕之X1經由醯胺或酯鍵， 其後藉由多醣之部分或所有的羧基與該胺基酸或該胜呔 之N-終端胺基經由醯胺鍵結合製備者。 本發明式〔I〕化合物之各取代基解釋如下》 當X1為式：-NHR2時之R1及R2低烷基包括具有1、 4個碩原子之烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基 、丁基、異丁基、第三丁基等。R1低烷基之取代基包 括例如保護或未保護羥基、氫硫基和胺基，及可被烷基 或醯基任意保護之基等。
Aik之於其鏈中具有任意氧原子之直鏈或分支鍵伸烷 基包括具有1至6個碩原子之直鏈或分支鐽伸烷基，例 如，亞甲基、伸乙基、三伸甲基、伸丙基、四伸甲基、 五伸甲基、六伸甲基、1-甲基伸甲基、1-甲基伸丙基， 2 -甲基伸丙基等，及具有2至6値磺原子且於其鏈中具 有一個或以上氧原子之直鏈或支鍵伸烷基，如 -C Η 2 CH 2 - 0 - CH 2 CH 2 ' -CH 2 CH 2 CH 2 -O-CH 2 CH 2 -CH 2 CH (CH 3 ) -O-CH 2 CH 2 ~、 -CH 2 CH2 -〇-CH2 CH 2 -〇-、CH 2 CH 2 -等。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
.8 5 242 a? B7 五、發明説明（5 ) 於本發明化合物〔Ϊ〕中，以式〔I〕化合物其中X 為式：-NHR2，卽式〔化合物為較佳： R1 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2NH—Aik—Ο c 其中R1 ，R2和Aik同上定義， 且更特別地，於化合物〔I〕中，式·〔 )化合物其中E 1 為未取代低烷基，R 2為氫原子，Aik為具有2至4個碳 原子且於其鏈中不具有氣原子之直鏈或支鏈伸烷基為更 佳。 於化合物〔I〕中，式〔I]化合物其中R1為乙基， 且X^-Alk-O為結合在喜樹鹼核之第10位置的3 -胺丙氣 基為最佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 具有羧基之多醣包括上逑W0 94/ 19376中所掲示者， 且包括於其構造中原始具有羧基之多賻（如透明質酸， 果膠酸、藻酸、軟骨素〈肝素等），及原始不具有羧基 之多醣（如支澱粉、葡聚糖、甘露聚糖、幾丁質、甘露 聚葡糖、脱乙醯殼多糖等）但於其中已被導入羧基。於 此些多醣中，以葡聚糖為特佳，特別以具有平均分子量 20, 000至400,000之葡聚糖為更佳，且持別以具有平均 分子量50, 000至150, 000之葡聚糖為最佳（該平均分子量 為以凝膠滲透層析法測定，Shinseikagak_u Jikken Koza ,vol. 2Q, p.7)。原始不具有羧基但於其中已被導入 -7 - 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（6 ) 羧基之多_意指藉由將鹿始不具有羧基之多酵的部分或 所有之氫原子或羥基以羧基-Ci - 4垸基取代而製得者。 本發明之「具有羧基之多醏」亦包括藉由令原始不具 有羧基之多醏以還鹿劑處理，且其後令産物之部分或所 有羥基之氩原子以羧基- Ci- 4烷基取代而製得者。 羧基- Ci- 4烷基之烷基部分可為直鏈烷基或支鏈烷 基^»較佳的羧基-Ci - 4烷基例如為羧甲基、1-羧乙基 、3 -羧丙基、1-甲基-3-羧丙基、2 -甲基-3-羧.丙基、4-羧丁基等，且以羧甲基及卜羧乙基為更佳。於本發明中 ,具有羧基之多醒較佳為羧甲基化之葡聚糖或支鍵澱粉。 當將羧烷基導入多醏時，其導入之程度為以”取代程 度”表示，其為以每一糖殘基之羧烷基數目所定義，即 以下式表示。 分子中之羧烷基數目 取代程度=-;-:- 分子中之糖殘基總數 當羧烷基為羧甲基時，取代程度時常以羧甲基化程度 (CM-程度）表；ϊπ。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當多醏為支鏈澱粉、葡聚糖或甘露聚葡糖，且其所有 羥基為被取代時，其取代程度為3,且取代之較佳程度 為在（K3至fl.8之範圍。 當多醏為幾丁質，且其所有羥基為被取代時，其取代 程度為2 ,且取代之較佳程度為在0 . 3至0 .8之範圍。 此外，本發明之多醏必需應於分子中具有至少一個羧 -8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 6 2 4 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 烷基（除了原始具有羧基之多醣以外因此，具有取代 程度為Q之多_應被排除於本發明多醏之外。 具有羧基之多醣可經由W094/ 19376中所掲示之方法 製備。 介於喜樹鹼化合物[I]與具有羧基之多醏間的胺基酸 包括天然胺基酸及合成胺基酸（包括D-胺基酸，L-胺基酸 、其混合物），且亦包括中性胺基酸、鹼性胺基酸或酸性 胺基酸。更且，本發明之胺基酸不僅可為胺基酸且亦 可為胺基酸、y-胺基酸、胺基酸等，且包括例如 甘胺酸、《-丙胺酸、彡-丙胺酸、總胺酸、白胺酸、異 白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、天冬 胺酸、麩胺酸、離胺酸；·精胺酸、苯基丙胺酸、酩胺酸 、組胺酸、色胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸、y-胺基丁 酸、s -胺基己酸等。 本發明之胜肽包培衍生自上逑胺基酸之胜肽，或於其 鍵中具有不同於胺基酸化合物之胜肱^例如，二羧酸如 琥珀酸、聯胺如乙二胺、或二醇如乙二醇可存在於胜肽 鏈的中間或胜肽鏈的末端。此外，胜肽鏈對於多醣羧基 之結合位置通常經由醛胺鍵開始於胜肽的終端。當胜 肽鏈中存在鹼性胺基酸（如離胺酸）時，胜肽鏈之結合位 置可經由鹼性胺基酸之e-胺基與多騁之羧基結合，及 « -胺基與胜肱鏈之C-終端結合而逆轉。 此類胜肽可由一個以上胺基酸所組成，卽具有一個以 上胺基酸者，更佳為具有2至5個胜肽_者6胜肱鏈之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .、裝---------訂-- tl ful fr- 1— [0 in~f Liirn 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466242 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（8 ) 適當例為 _Gly-Gly-L-或 D-Phe-Gly、 -L 或 D-Phe-Gly-、-L 或 D - T y r - G 1 y -、- L 或 D - L e u - G 1 y 、- G 1 y - G 1 y -、 -Gl.y-Gly-Gly-、-Gly-Gly-GU-Gly -或- Gly-Gly-Gly-Gly-Gly -及内含此些序列之胜肽鏈（此些胜肽之N_終端 或内含此些序列之胜肽鋪為被導至多_之羧基上）。此些 胜肱中，以-Gly-Gly-L-或 D-Phe-Gly、-Gly-Gly-、 -G 1 y - G 1 y- 6 1 y - ^ - G 1 y - G 1 y-G 1 y - G 1 y - ^ - G 1 y - G 1 y-G 1 y -Gly-Gl.y-、-L或 D-Phe-Gly及-L或 D-Leu-Gly為更佳。 其中，以- GIly-fily-L-Phe-Gly、_Gly-Gly-、-Gly-Gly -Gly-、 -GIy-Gly-Gly_Gly-、 -L或 D-Phe-Gly為最佳 〇 本發明之喜樹鹸衍生物通常為藉由化合物〔I〕與胺 基酸或胜肱結合，其後令産物與具有羧基之多醣反應而 製得β 當式[I〕之X1為式：-NBR2時，化合物〔I〕為與 胺基酸或胜肽之C-終端鑀基經由醯胺鍵而結合。當式 〔I〕之X1為式·_ -0Η時，化合物〔I]為與胺基酸或胜 肽之C -終端羧基經由酯鍵而結合。於此情形中，其較佳 將不參與該醱胺鍵或醏鍵之胺基酸或胜肽的其他官能基 予以保護，例如，於化合物〔I〕與胺基酸或胜肽之反應 前，以習知方式將Ν -終端胺基或其他羧基予以保護。保 護基可為任何傳統用於保護胺基酸之保護基，且胺基之 保護基例如為第三丁氣羰基，對-甲氧苄氧羰基等，且羧 基之保護基例如為低烷基（如第三丁基），苄基等》 上逑化合物〔I〕之X1與胺基酸或胜肽間之醯胺鍵或 本紙張尺变適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) -裝 訂_ 4662^2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明 (9 ) 酯 鍵 可 依 傳統 方 法 製造，例如 ,藉由在適當溶 劑 中 於縮 合 劑 存 在 下反 應 而 製造。溶劑 包括例如二甲基 甲 醯 胺， 乙 腈 •v 氯 仿、 二 氣 甲烷等，且 縮合劑包括例如 二 環 己基 碩 化 二 亞 胺、 1- (3 -二甲胺丙基）-3 -乙基磺化二亞胺鹽 酸 化 物 等 〇 藉 由 化 合物 C I〕 與胺基酸或胜肽結合所製得之喜樹 鹼 化 合 物 (當其胺基為被保護時於移除胺基之保護基之 後 )為與具有羧基之多賭反應， 可得本發明所欲之喜樹 驗 衍 生 物 。於 此 反 應中，多醣 之部分或所有的 羧 基 為經 由 醯 胺 鍵 與胺 基 酸 之胺基或與 事先結合至*樹 鹼 C η 之 胜 肽 結 合β 由 結 合 化合 物 [ I〕與胺基酸或胜肽所製得之喜樹鹾 化 合 物 » 與具 有 羧 基之多瞧的 反應為以傳統方 法 » 例如 » 於 適 當 溶劑 中 縮 合劑存在下 進行。溶劑包括 例 如 水、 乙 醇 S 二 甲基 甲 醒 胺、或其混 合物，且縮合劑 包 括 例如 1- (3 二甲胺丙基）-3-乙基磺化二亞胺鹽酸化物、 2 -乙氧 基 -1 -乙氣羰基- 1， 2 -二氫卩奎咐 等。 於 本 發 明之 樹 鹸衍生物中 ，多_與活性成 份 喜 樹鹼 化 合 物 C I〕之比例可依所使用之多酵種類而選定， 但 當 多 糖 為 支鍵 澱 粉 、葡聚糖、 幾丁質或甘露聚 葡 糖 時 » 喜 樹 鹼 衍生 物 中 之喜樹鹼化 合物〔I〕的含量較佳為 0 . 1至2 0 %重置比， 更佳為2至1 0 %重量比。 於 本 發 明中 當 使 用葡聚糖做 為多醏時，本發 明 喜 樹鹸 衍 生 物 之 平均 分 子 量較佳為30 ，000 至 500,0(30, 更佳為 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466242 A7 B7 χ2-Μ-〇
五、發明説明（10 ) 6 0，0 0 0至2 0 0 , 0 0 0之範圍，以G P C分析測定。 由此所得之本發明之喜樹鹼衍生物若需要可轉變成其 製藥容許鹽。製藥容許鹽包括例如與鹼金屬或鹼土金屬 之鹽類（如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等），或與胺基酸之鹽類（ 如精胺酸鹽、離胺酸鹽等）。 式〔I〕之喜樹鹼化合物可依下列反應流程1製備。 反應流稈1 + ⑴
.裝. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 Ο
Ο 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑶ R1 Ο X1—Aik—Ο
Ο [I] 其中X2為保護基- N(R2 )-或.保護基- 且R1、X1及 Aik同上定義。 即，胺羰基化合物（1)為以如Fried lender縮合反應之 -12" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 6 6 24 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 已知方法與已知的吡喃並吲呤啉啶（2 )(參見E P - 0 2 2 0 6 Ο Ια) 縮合 （參見 Organic Reactions, 28, pp.37-202,John Wiley & Sons, Inc. New York(1982)),其後由産物移. -除保護基可得所欲的喜樹鹼化合物〔I〕。 於上逑反應流程中，β1·可於該FriedlSnder縮合反應 後被導入。 以式（1 )化合物其中R 1為氫原子代替化合物（1 )，以 FriedUnder縮合反應與化合物（2)縮合，並將所得之縮 合産物與式：β 1 -C0-X衍生物（X為氫原子或反應性基） 令以 Cheai.Pharm· Bull· ,39 ,2574-2581(1991)所掲示之 游離基度應，可得所欲的化合物〔I]。 又，當使用式〔II〕化合物代替上述反應流程1中之 胺羰基化合物（1)時： X3—Aik—Ο 其中X3為R3 ) 一或R3 _〇_—，R3為由具有保護胺 基之胺基酸或胜肽的羧基移除羥基而製得，且R1、R2 及Aik同上定義，則可取得一喜樹鹼化合物其中喜樹鹼 化合物〔I〕為與胺基酸或胜肽結合。 起始之胺羰基化合物（1 )其中X 2為保護基-N (R 2 )-可 依下列反應流程之製備。 -13-
本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 」ρ 4 S 6 ^ ^ 2 A7 __B7_ 五、發9月説明（12 ) 應流稈2 甲苯磺醯化 胺基之 作用或甲磺 保護作用 醯化作用
H(R2)N-Alk-OH -- Prot-(R2)N-A!k-〇H -—^Prot-(R2)N-Aik~0-T (a) (b) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中ϋ1及Aik同上定義，R3為取代或未取代低烯基或 烷基，R V為經保護胺烷基，Prot為一保護基且T為甲 苯磺醯基或甲磺醯基。
保護基可被導入胺烷醇11(^)^-4 11^011,以取得經保 護胺烷醇（a),其被甲苯磺酸化或甲磺醯化可得化合物（b) ，其中羥基為被活化。另一方面，令格利雅試劑（R3 MgBr) 舆羥基取代ά -硝基苄醛反應，並將所得化合物（C)與先前 製備之化合物（b)反應可得化合物（d),其中酚式羥基為 被烷基化。化合物（d )為以氣化劑例如活性二氧化錳處理 可得酮化合物（e),其後令化合物（e)於適當觸媒如Pd-C -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ._4 6 6 2 4 2 A7 ‘ B7 五、發明説明（l·3 ) 存在中進行催化性還原作用可得化合物（1 ')。：化合物（1 ') 可由反應混合物中單離，但可不經純化或單離而用於與 化合物（2)之縮合反應中。 於上逑反應流程2中，_化合物（e)之R4中的胺基保 護基可以傳統方式移除，且所得産物為與一具有保護胺 基之胺基酸或胜+·妝反應。所得産物令以如酮化合物（e ) 還原作用之相同方式的催化性還原作用可得胺羰基化合 1 - · 物（1),其中X2中的保護基為以由具有倮護胺基之胺基 酸或胜版之羧基移除羥基所製得之基予以置換。 於上逑反應流程1之起始胺羰基化合物中，化合物（1) 其中X2為保護基為以下列反應流程3製備。 -------"---Ϊ" —、裝---i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
I
HO-Alk-X3 R60
r7o 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ft CHO N02 R3MgBr ' R70
(d1) OR5 OR5 N〇2 R3 OH N〇2 1) 羥基之保 護作用 ----ψ 2) 水解 Mn〇2
訂 I I I I I
(Θ1)
H2/Pd-C R70 R1
-15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i 6 6 2. ^ 2_____^_ 五、發明说明（e ) 其中Alk，R1及R3同上定義，RS為低烷華，χ3為鹵 原子，R 6為羥院基，且R V為經保護羥烷基。 經基取代0 -硝基苄醒二烷基乙縮醛為與羥烷基齒反應 以使酣式經基被羥烷基化。該羥烷基之羥基例如以第三 丁基二甲基甲砂烷基等予以保護，並將由此所得之乙縮 β産物令以水解，可得烷氣基取代0-硝基苄醛衍生物， 其與格林雅試劑同反應流程2之方式反應可得化合物（d，） 。Jlf彳同反應流程2之方式氧化，並將所得之 胃令以催化性邇原作用可得化合物（1”）β 此夕卜，K_h述反應流程中，化合物（e，）之羥基的保護 S為m傳統方法移除，且由此所得之産物為同製備化合 物〔I〕之方式經由酷鍵與具有保護基之胺基酸或胜肽 結合，其後令所得之産物進行同化合物（e，）蓮原作用方 式之催化性還原作用，可得化合物〔u〕。 本發明之喜樹鹼衍生物及其製_容許豳對於各種腫瘤 顯示出優異的抗腫瘤活性，其特別對於固體腫瘤如肺癌 、子宮癌、卵巢癌、乳癌、胃腸癌（大賜癌、冒癌等）顯 示出優異的治療功效。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之喜樹鹼衍生物及其製藥容許鹽較佳以非經腸 投予（如血管内注射），且通常以液體製劑(如溶液、懸 浮液、乳劑等）型式供使用。 本發明所煢化合物之劑量依投予方法、年齡、患者體 重或狀況而異，但通常以〇·〇2至5〇毫克/公斤/天更 佳以〇.卜10毫克/公斤/天之範圍（此為轉變成喜樹鹼 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) Α4規格（210χ297公楚） 4 6 6 2 4 2 a7 _B7______ 五、發明説明（15) 化合物〔I〕或喜樹_化合物〔I〕鹽酸化物當X1為式： -RHR2時之劑量>。 本發明化合物及其製法以下列實施例更詳細說明，但不 應解釋為限定於此。 芦渝例1 製備10-(3胺丙氣基）-7-乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物 (1) 製備3-第三丁氣羰胺基丙醇 將3-胺基丙酵（6.0克}溶入二氣甲烷（50毫升），並於 冰冷郤下於其中逐滴攪拌加人重磺酸二第三丁酯（18.3 克）。混合物於室溫下攪拌2小時，並濃縮，且將殘渣 以矽膠柱靥析純化可得3 -第三丁氡羰胺丙醇（13·98克） ,為一無色油。 産率：99.9 % Ιδ (淨）：vmaxcm-1=3380,1790 質譜：B/z= 176 (M + H+ ) NMR (300 MHz, CDCIg): 5™S=1.45 (9H, s), 1.62-1.72 (2H, m), 3.0 (1H, brs), 3.29 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 3.66 (2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 4.80 (1H, brs) (2) 製備甲苯磺酸3-第三丁氧羰胺基丙酯 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (请先閱讀背面之注項存填寫本育) 將3-第三丁氧羰胺基丙醇（10.0克）溶入二氣甲烷（100 毫升），並於冰冷卻下於其中逐滴攪拌加入三乙胺U.66 克）和甲苯磺醯氯（16.3克 >,且將混合物於室溫下攪拌過 夜〇將反應為混合物濃縮。且將殘渣溶於水及醋酸乙酯 之混合液中、分離有機層，以飽和氨化銷溶液清洗，以 硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘渣以砂膠柱層析純化 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（C»S ) A4規格（210 X 297公嫠） A7 £7___I___ 五、發明説明（16 ) . 可得甲磺酸3-第三丁氣羰胺基两酯（I5.37克），為一淡 黃色油。 産率：82 % I R (淨）：vmaxcm-1=34〇〇i 3340, 1700, 1600 質譜：m/z=352(M+Na+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 8TMS=1.42 (9H, s), 1.78-1.90 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.11-3.22 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6Hz), 4.5-4.65 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8Hz)f 7.77-7.83 (2H, m) {3)製備1-(5，-羥基-2-硝苯基）-2-丙烯-1-醇 · 將5-羥基-2-硝基苄醛（6.0克）溶於無水之四氫呋喃中 (90毫升），並於-78 °C下於其中逐滴攪拌加入乙嫌基錢 化溴（2 · 3當量 >。將混合物逐漸溫熱，並於反應完全後 ，於反應混合物中加入1N鹽酸。混合物以醋酸乙_萃取 ,並分離有機層，以飽和氮化鈉溶液清洗，以硫酸鈉乾 燥，並於減壓下濃緙，殘渣以矽膠柱層析純化可得1_( 5'-羥基-21-硝苯基）-2-丙烯-卜醇（5.0 9克），為一黃棕 色粉末》 産率：73 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) M.p.： 126-130 "C I R (油）：v maxcm_1=3440, 1600 質譜：ra/z= 195 (M+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 8™s=2.4 (1H, br), 5.19 (1H, dd, J=10.5Hz, 1.5 Hz), 5.38 (1H, dd, J=17Hz, 1.5Hz)( 5.89 (1H, m), 6.08 (1H, ddd, J=17Hz, 10.5Hz, 5Hz), 6.80 (1H, del, J=9Hz, 3Hz), 7.22 (1H, d, J=3Hz), 7.97 (1H, d, J=9Hz), 9.90 (1H, brs) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐} 466242 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（17) (4) 製備1-〔 5, - (3，，-第三丁氣羰胺丙氣基）-2'-硝苯基〕 -2 -丙稀-1-醇 將1-(5，-羥基- 2，-硝苯基）-2-丙烯-1-醇（2·0克）溶於 無水DHF(1QG毫升）並於其中加入碘化鈉（1當量）、碟酸 鉀和甲苯横酸3 -第三丁氧幾胺基丙酯（1.^當量）。混合 物於5 (TC下攪拌6小時，並於其中加入醋酸乙酯。混合 物以飽和氯化納溶液清洗並以硫酸鈉乾燥。殘渣以砂膠 柱層析純化可得1-〔5'-(3”-第三丁氧猨胺丙氣基）-2_~ 硝苯基〕-2 -丙烯-卜醇（3.53茺），為一淡棕色焦糖。 産率：98% I β (淨）：v maxcm*1=3400, 1690, 1680 質譜+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™s=1.44 (9H, s), 1.96-2.06 (2H, m), 2.80 (1H, brs), 3.33 (2H, q, J=6.5Hz), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 4.8 (1H, brs), 5.24 (1H, dd, J=10.5Hz, 1.5Hz), 5.42 (1H, dd, J=17Hz, 1.5Hz), 5.92 (1H, d, J=5Hz), 6.08 (1H, ddd, J=17Hz, 10.5Hz, 5Hz), 6.86 (1H, dd, J=9Hzt 3Hz), 7.25 (1H, d, J=3Hz), 8.04 (1H, d, J=9Hz) (5) 製備1-〔 5'-(3'1-第三丁氧羰胺丙氧基）-2硝苯基〕 -2-丙稀-1-酮 將1-〔5'-(3”-第三丁氣羰胺丙氣基）-2^硝苯基〕-2-丙烯-卜醇^“克）溶入氣仿（300毫升），並於其中加入 活性二氧化錳（72萆），且將混合物迴流β反應完成後 ，無機物經由寅式鹽過濾移除，並濃縮過濾物，於5fl°C 下攪拌6小時，且加入醋酸乙酯。混合物以飽和氯化納 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2IOX297公釐） ------;---裝 I l· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) —訂 -Ό. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^00242 A7 B7_____ 五、發明説明（18) — 溶液清洗，且以硫酸鈉乾燥》殘渣以矽膠柱層析純化可 得1-[5|-(3"-第三丁氣幾胺丙氧基）-2^硝苯基〕-2-丙烯-卜酮（6 . 01克），為一黃色産物。 Η . p . : 6 5 - 7 1 °C 産率：β3% IR (淨）：卜加严-1=3350, 1700 質譜：m/z = 351 (Μ + Η+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s=1.44 (9H, s), 1.98-2.18 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, q, J=6.5 Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.67 (1H, brs), 5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=10.5Hz), 6.62 (1H, dd, J =17.5Hz, 10.5Hz), 6.82 (1H, d, J=3Hz), 7.03 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J =9Hz) (6)製備1-〔 5^(3"-第三丁氣栽胺丙氣基）-2' -胺苯基〕-丙烷-1-酮 將1-〔5’-(3"-第三丁氧羰胺丙氣基）-2'-硝苯基〕-2-丙烯-1 -酮（3 2 5毫克）溶入乙醇（1 5毫升），並加入1 0 %
Pd/C (4 0毫克），且於氫氛圍下攪拌1.5小時。濾除觸媒， 並濃縮過濾物，且將殘渣以矽膠柱層析純化可得1-〔 5’ -(3”-第三丁氣羰胺丙氧基）-2’-胺苯基〕-丙烷-1-酮 ( 2 4 8毫克），為一黃色粉末。 M . p , : 1 1 2 - 1 1 5 °C 産率：83 % I R (油）：.vma3(cniv1=3450, 3400, 3340, 1700，165〇 質譜：fli/z=323(M + H+) -2 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 、ΤΓ *· 4^6242 A7 B7 五、發明説明（19 ) NMR (300 MHz, CDCI3): δ™δ=1.21 (3Η, t, J=7Hz), 1.45 (9H, s), 1.90-2.01 (2H, m), 2.95 (2Hf qt J=7.5Hz), 3.33 (2H, q, J=6.5Hz), 3.97 (2Ht t, J=6.5Hz), 4.48 (1H, brs), 5.96 (2H, brs), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 6.95 (1H, dd, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J=9Hz, 3Hz), 7.24 (1H, d, J=3Hz) (7 - 1 )製備1 0 - (3 “第三丁氣羰胺丙氣基）-7 -乙基-(20S) _喜樹鹼 將1-〔5^(3"-第三丁氧嫉胺丙氣基）-2'-胺苯基〕-丙 烷-卜兩（4.54克）溶於乙醇（200毫升），並加入（43)-7,8-二氫-4-乙基-4-羥基-1H-吡喃並[3,4-f〕吲呤烷-&,6， 10 (4 H)-三酮（1.8 5克）和對-甲苯磺酸（134毫克），並將 混合物迴流β反應完成後，狺合物於減.壓下濃緯並將殘 渣以矽_柱層析純化可得.10- (3 第三丁氣羰胺丙氣基） -7 -乙基- (20S)-喜樹鹼（2.47克），為一淡黃色粉末。 M . p . : 1 9 6 - 2 0 1 °C (分解） 産率：6 4 % ϊ β (油）：卜 maxcm-i =3450, 3385, 1740, 1715, 1685, 1665, 1620 質譜：m/z = 55MM + H+ ) . 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 NMR (300 MHz, CDCI3): δ™3=ι .〇3 (3ΗΛ J=7.5Hz), 1.39 (3ΗΛ J=7.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 3.12 (2H, q, J=7.5Hz), 3.41 (2H, q, J=6Hz), 3.93 (1H, s), 4.20 {2H, t, J=6Hz), 4.84 (1H, brs), 5.21 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=16Hz), 5.74 (1H, d, J=16Hz), 7.28 (1H, d, J=3Hz), 7.43 (1H, ddf J=9Hz, 3Hz), 7.60 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=9Hz) (7-2)製備10-(3'-乙醯胺丙氣基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼 對應的起始化合物以上逑（1)至（？-1)相同方式處理可 -2 1- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 4-66 242 A7 B7___五、發明説明（20 ) 得10-(3_ -乙醯胺丙氧基）-7 -乙基- (20S) -喜樹鹼。 Μ , P . : 2 4 D - 2 4 5 °C (分解） I ϋ (油 > :v maxcm·1 =3405, 3330,1730, 1680, 1655 質譜：n/z = 492(M + H+ ) NMR {300 MHz, d6-DMSO): 6™S=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.82 (3H, s), 1.80-2.0 (4H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.26 (2H, dt, J=13Hz, 6Hz), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 5.26 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=3Hz), 7.49 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.98 (1H, t, J=5Hz), 8.05 (1H, d, J=9Hz) (8-1)製備胺丙氧基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽 酸化物 將10-(3^第三丁氧羰胺丙氧基）-卜乙基- (20S)-喜樹 鹼（641毫克）溶入二枵烷（1〇毫升並於冰浴中逐滴攪 拌加入18%鹽酸/二愕烷。混令物於室溫下攪拌，且於 反應完成後，於反_混合物中加入異丙醚（15毫升）。將 .潖合物攪拌/並濾集沈澱粉末，以醚清洗，且於減壓下 乾燥。將所得粉末溶於水中，並冷凍乾燥可得1 0 _ ( 3 ” -胺芮氧基）-7 -乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化物（563毫克）， 為一黃色粉末。 Μ p _ : > 2 1 8 °C (分解） 産率：9 Θ % I R (油）：v =3370, 1745, 1655 質譜：id / z = 4 5 0 [ ( Μ - C I- ) + ] -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝· J訂_
Jl 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 24 2 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™S=0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=8Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.0-3.1 (2H,.m), 3.13-3.25 (2H. m), 4.32 (2H, t, J=6Hz), 5.32 (2H, s), 5.43 (2Ht s), 7.28 (1H, s), 7.5-7.56 (2H, m), 7.99 (3H, brs), 8.11 (1H, d, J=10Hz) (8-2)製備l〇-(3·-胺丙氣基）-7-乙基- (20S)-.喜樹鹼鹽 酸化物 上述（7-2〉所得産物以鹽酸-甲醇處理可得1〇_(3~胺 丙氧基）-7-乙基-(20S)-喜樹鹸鹽酸化物。此産物之物 理性質為同於上逑（8 -U所得之化合物。 管施例2 製備10-(2'-胺乙氧基）-7-Z_-(20S) -喜樹鹼鹽酸化 物： 1Q-W-胺乙氣基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物為 同實施例1之方式取得，為一黃色粉末。 Μ _ p : > 2 4 9 °C (分解） 産率：9 7 % I R (油）：V maxcm-i =34〇〇, 1745, 1655, 1620 質譜：ifl / Z = 4 3 6 [ ( Μ - C 1 - ) + ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ™δ=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3ϋ t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 3.21 (2H, q, J-7Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 4.45 (2H, |t, J=5Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s)f 7.54-7.58 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=10Hz), 8.31 (3H, brs) 奮旆例3 製備10-(51 -胺戊氣基）-7-乙基_(20S)-喜樹鹸鹽酸化 -2 3- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -14. —---訂
LP 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ -B242 A7 B7 i、發明説明（22 ) 物： 10- (5'-胺戊氣基>-7-乙基- (2QS)-喜樹鹼鹽酸化物為 同實施例1之方式取得，為一黃色粉末。 Μ · p . : > 1 7 9 °C (分解） 産率：9 8 % IR (KBr): v maxcm-1 =3420, 1745, 1660, 1615 質譜：m / z = 478 [ (Μ - C 1 - ) + j NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ™δ=：〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.49-1.59 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, m), 1.80-1.91 (4Hf m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=8Hz), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, S), 7.48-7.53 (2H, m), 7.98 (3H, brs), 8.08 (1H, d, J=9Hz) 實旃例4 製備9-(3'-胺丙氧基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化 物： ’ 9-(3、胺丙氧基）-7-乙基-(2 0S)-喜樹鹸鹽酸化物為_ 同實施例1之方式取得。 奮掄例5 製備11-(3夂胺丙氧基）-7 -乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化 it * 物： 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 11- (3 胺丙氣基）-7 -乙基- (2DS) -喜樹鹼鹽酸化物為 同實施例1之方式取得。 審施例ft 製備10-〔2'-(2"-胺乙氧基）乙氣基〕-7 -乙基- (20S) -喜樹鹸鹽酸化物 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 6 2 4 2 A7 B7 五、 發明説明（23 ) 10- [ r-U"-胺乙氧基）乙氧基〕-7-乙基- (20S卜喜 樹驗鹽酸化物為同實施例1之方式取得，為一黃色粉末。 Μ·ρ.: >135°C (逐漸分解） IR (KBr}: vmaxcm·1 =3405, 1745, 1655, 1615 質譜：ffl/z= 4 8 0 [ (Μ-Cl- ) + ] NMR (300 MHz, de-DMSO): 6™s=〇.88 {3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.97-3.06 (2H, m), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 3.75 (2H, t, J=5.5Hz), 3.89-3.92 (2H, m), 4.38-4.40 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.52-7.56 {2H, m), 8.10 (1H, d, J=9.5Hz), 8.04-8.23 (3H, brs) 實掄俐7 製備10-(3 1 -甲胺丙氣基）-7-乙基-(20S)-喜樹齡鹽 酸化物： 10-(3·-甲胺丙氣基卜7-乙基- (20S)-喜樹饑鹽酸化 物為同實施例1之方式敢得，為一黃色粉末。 輕濟都中央#¾¾¾聲合作'社ί H . P · : > 1 8 0 °C (分解） 産率：97 % IR (KBr): v maxcm-1 =3410, 1745, 1660, 1615 質譜：m/z=464[(M-Cl_ )+ ] -2 5- 尺度適用中國國家標準（〇^)八4規格（210乂297公釐） 466242 A7 B7 經濟部中央標準局Λ工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5TMS=〇.a8 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 2.57-2.61 (3H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 4.33 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 8.10 (1Hrd, J=10Hz), 9.00 (2H, brs) 富掄只 製備10-〔 3’-U-酪胺醯胺基）丙氣基〕-7-乙基- (2DS) -喜樹篇邇酸化物： (1)製備10-〔 3’-(第三丁氣羰基-L-酪胺醒胺基 >丙氣基〕 _7-乙基_ (20S卜喜樹籲 將1〇-(3'-胺丙氣基卜7 -乙基- (20S) -喜樹驗蠛酸化物 (200毫克）溶於無水DMF(10毫升）中，並於冰冷郤下於其 中連鑲攪拌加入第三丁氧羰基-L-酪胺酸（139毫克}、三 乙胺（44毫克}、N -羥基琥珀醯亞胺（85毫克）和1-(3 -二 甲胺丙基）-3-乙基磺化二亞胺鹽酸化物（95毫克）β於其 中加入觸媒量之4-二甲胺基吡啶（DMAP),並於室溫下攪 拌。反應完成後，混合液於減壓下濃縮，並以氯仿萃取 «萃取物以矽膠柱層析純化可得第三丁氣羰 基-L-酪胺醯胺基）丙氣基〕-7-乙基- (20S)-喜樹鹼（181 毫克），為一淡黃色粉末。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲读背面之注$項再填窝本頁) ;裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S S 24 2 A7 _；_B7__ 五、發明説明（25 ) 産率：6 2 % IR (油）：vmaxcnv1=3280, 1750, 1710 質譜：ra/z= 7 3 5 (M + Na+ > NMR (300 MHz, CDCI3): 5™S= 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.41 (9H, s), 1.75-2.02 {4H, m), 2.86-3.10 (4H, m), 3.3-3.6 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.24-4.38 (1H, m), 4.78 (1H, brs), 5.00 (2H, s), 5.21 (1H, d, J=16.5Hz), 5.26-5.37 (1H, m), 5.64 (1H, d, J=16.5Hz), 6.56 (1H, br), 6.81 {2H, d, J=8.5Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 7.12 (1H, d, J=2.5Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.60 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9Hz) (2)製備10-〔 3'-(L-酪胺酵胺基）丙氣基〕-7-乙基- (20S) -喜樹鹺鹽酸化物 將1D-〔 3 '-(第兰丁氣羰基酪胺醯胺-基）丙氣基〕 -7 -乙基M20S) -喜樹鹸（157毫克）溶於二鸣烷（5毫升） 中，並於冰浴中於其中逐滴攪拌加入18 % HC1/二噚烷 (2毫升混合液於室溫下攪拌，並於反應完成後，於 混合液中加入異丙醚（20毫升h攪拌此混合液，並濾集 沈澱粉末，以醚清洗，並於減壓下濃縮。將殘渣溶於水 中，且冷凍乾燥可得l〇-〔3'-(L-酪胺醒胺基）丙氣基〕 -7-乙基- (2QS)-喜樹鹼鹽酸化物（120毫克），為一黃色 粉末。 Μ p . : > 1 9 0 °C (分解） 産率：8 4 % I R (油）：vmaxcm.1=3375, 3240, 1740
I 質譜：m/2= 613[ (Μ-Cl- )+ ] •27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .. -------..---'!^---—1 ϋ _- n ---------- 4 6 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（26〉 NMR {300 MH?, d6-DMSO): 6™S=〇.88 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=8Hz), 1.75-1.98 (4H, m), 2.93 (2H, d, J=7Hz), 3.14-3.43 (4H, m), 3.87 (1H, t, J=7Hz), 4.05-4.23 (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.03 (2H, d, J=8.5Hz), 7.28 (1H, s), 7.43-7.54 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.3 (3H, m), 8.66 (1H, t, J=5Hz) 音掄朝ί 製備Id-〔 3^(甘胺醯胺基）丙氧基〕-7-乙基- (20S)-喜樹齡鹽酸化物： 10-〔3’-(甘胺醯胺基 >丙氣基〕-7-乙基- (20S)-喜樹 鹸鹽酸化物為同賁施例8之方式取得，為一黃色粉末。 Μ · Ρ . : > 1 9 0°C (分解） 産率：93 % I R (油 > :vmaxcm-1=3355, 3225, 1745, 1655 質譜：ffl/z=507[(M-Cl— )+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.85 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=8Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 3.20 (2H, q), 3.37 (2H, q), 3.52-3.60 (2H, m), 4.28 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.47-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, s), 8.09 (1Hf d, J=9Hz), 8.20 (3H, m), 8.71 (1H, t, J=5.5Hz) 啻掄例1 0 製備10-〔3，-(L-絲胺醯胺基）丙氧基〕-7-2基_(20S) •喜樹鹸鹽酸化物： (1>製備lfl-〔 3'-(第三丁氣羰基絲胺醯胺基）丙氧基〕 -7-乙基-（20S)-喜樹_ -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） ------;---{2、、裝-- (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 466242 A7 B7 五、發明说明（27 ) 1〇-(3'_胺丙氧基）-卜乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物 ( 3 2 0毫克）為同實施例8 - (U之方式處理可得10-〔 3 '-( 第三丁氣羰基- L· -絲胺醯胺基）丙氧基〕-7 -乙基- (20S)-喜樹鹼（351毫克），為一淡黃色粉末。 Η. p. : 1 2 3 - 1 2 9 °C 産率：84% I R (油 > :vmaxcm_1=3305, 1750, 1705 質譜：m/z=637(M+H+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s= 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.35 (3H, t, J=8Hz)t 1.45 {9H, s), 1.7-1.95 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.94-3.15 (2H, m), 3.53-3.64 (2H, m). 3.66-3.77 (2H, m), 4.12 (1H, d, J=4 Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.2-4.3 (1H, m), 5.05 (2H, s), 5.26 (1H, d, J=16Hz), 5.70 (1H, d, J=16Hz), 5.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.13-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.56 (1H, s), 8.02 (1H, |d, J=9Hz) (2)製備10-〔 3 ( - (L-絲胺醯胺基）丙氣基〕-7-乙基-（20S) -喜樹鹼鹽酸化物
I 10-〔 3，-(L-絲胺醯胺基）丙氧基〕-7-乙基-（20S)-喜 樹鹼鹽酸化物（262毫克）為同實施例8-(2)之方式取得， 為一黃色粉末。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閎讀背面之注$項再填寫本頁W M.p_: 173-177 °C (分解） 産率：88% I R (油）：vmaxcm-i=3350, 3240, 1745 質譜：m/z=537[(M-Cl-)+】 *29— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466242 A7 B7 五、發明説明（28 ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™S=〇t86 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=8Hz), 1.77-1.95 (2H, m), 1.95-2.07 {2H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 3.32-3.45 {2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.78-3.86 {1H, m), 4.27 (2H, t, J=6Hz), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 {1H, s), 7.48-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, brs), 8.09 {1H, d, J=9Hz), 8.17-8.28 (3H, m), 8.72 (1H, t, J=5Hz) 窗渝例1 1 製備10-〔3' -u-苯基丙胺醯基-甘胺齷胺基）丙氧基〕 -7 -乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化物： (1)製備10-〔 3'-(第三丁氧羰基-L-苯基丙胺醯基-甘胺 醛胺基）丙氣基〕-7-乙基-(20 S)-喜樹鹸 將10-(3^胺丙氣基）-7 -乙基- (20S) -喜樹鹸鹽酸化物 (200毫克）溶於無水DMF(20毫升）並於冰冷卻下連續攪拌 加入第三丁氣羰基-L-苯基丙胺醯基甘胺酸（199毫克）、 三乙肢（44毫克）、N -羥基苯並三唑（28毫克）和1-(3 -二 甲胺丙基）-3-乙基碩化二亞胺鹽酸化物（118毫克）。加 入觸媒量之4 -二甲胺基吡啶，並於室溫下攪拌。反應完 成後，混合液於減壓下濃縮，以氯仿萃取，並以矽膠柱 層析純化可得10-〔 31-(第三丁氧羰基-卜苯基丙胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基]-7-乙基- (20S)-喜樹鹼（228毫克） 經濟部中央標準扃員工消费合作社印袋 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ，為一黃色粉末。 産率：7 3 % I Μ 油）：vmaxcm.1=3300, 1750, 1655, 1625 質譜：m / z = 7 5 4 ( M + Η + ) -30** 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 6 24 2 a? B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29) NMR (300 MHz, CDCI3)： 5TMS=i,〇2 {ah, t, J=7Hz), 1.37 (3H, t, J=7Hz), 1.38 {9H, s), 1.81-1.97 (2H, m), 2.06-2.17 {2H, m), 2.95 (1H, dd, J=14Hzt 8Hz), 3.01-3.16 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.39-3.62 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.12-4.27 (3H, m), 5.03 (1H, d, J=6.5Hz), 5.13 (2H, s), 5.26 (1H, d, J=16.5Hz), 5.71 (1H, d, J=16.5Hz), 6.7 (1H, br), 6.9 {1H, br), 7.09-7.17 (1H, m), 7.18-7.33 (5H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=9Hz) (2)製備10-〔3'-(L-苯基丙胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基〕 -7-乙基-(20S)-喜樹齡鹽酸化物 將10-〔 3_-(第三丁氣羰基-L-苯基丙胺醯基-甘胺醯 胺基）丙氣基〕-7-乙基- (20 Sj-喜樹鹼（197毫克）溶於二 愕烷（5毫升），於冰浴中逐滴攪拌加入18%BCI /二噚烷 (2.5毫升）。涯合液於室溫下攪拌，且於反應完成後， 於混合液中加入異丙醚（30毫升）。攪拌混合液，並濾集 沈澱粉末，以醚清洗，於減壓下濃縮，並將所得粉末溶 於水中且冷凍乾燥可得10-〔3'-(L-苯基丙胺醛基甘胺 醯胺基）丙氣基〕-7 -乙基- (20S) -喜樹驗鹽酸化物（152 毫克），為一黃色粉末。 M . p . : > 1 9 0°C (分解） 産率：84 % IM 油）：vmax«^l=3230, 1745 質譜；in / z = 6 5 4 [ ( M + C 广）+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5TMS=〇.88 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J=13.5Hzf 7.5Hz), —31— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝· 訂 •Lo^ 4-66 24-2 A7 B7 .經濟部中央標半局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（30) 3.11 (1H, dd, J=13.5Hz, 6Hz), 3.1-3.25 (2H, m), 3.25-3.38 (2H, m), 3.6-3.71 (1H, m), 3.75-3.9 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.25 (2H, t, J =6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.2-7.35 (6H, m), 7.50 (1H, s), 7.47-7.55 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=9Hz), 8.20 (1H, m), 8.4 (3H, brs), 8.92 (1Hf m) 實施例1 2 - 1 5之化合物為同實施例11之方式取得。 啻掄例1 2 製備10-〔2'-(L -苯基丙胺醯基-甘胺酵胺基）乙氣基〕 -7-乙基-(20S)-喜樹鹸鹽酸化物： 審施例1 3 製備9-〔3^(L-苯基丙胺鹺基-甘胺醯胺基）丙氣基〕 , -7-乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物： 啻渝例1 4 製備11-〔 3’-(L-苯基丙胺醛基-甘胺醛胺基）乙氣基〕 -7 -乙基-(20S) -喜樹鹼鹽酸化物： 窨揄例1 R 製備10-〔 3'-(L-酪胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基]-7-•乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物： 審旆例1 製備10-〔 3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-甘胺_胺基）丙氧基〕-7-乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物： (1)製備10-〔3'-(第三丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺鹾基- L-苯基丙胺醯基-甘胺醯胺基）丙氧基〕-7-乙基-(20S)-喜 樹鹼 10-(3’-胺丙氧基）-7 -乙基- (2QS) -喜樹鹼鹽酸化物 -32- ^------^---1:λ.‘7^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .—訂 _ — .ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準肩貝工消費合作社印裝 4 6 6 2 4 2 A 7 B7 五、發明説明（31 ) (650毫克）為同實施例11-(1)之方式處理可得10-〔 3'-(第三丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基胃 甘胺醛胺基 >丙氣基〕-7 -乙基-(20S) -喜樹鹼（714毫克） ，為一淡黃色粉末 産率：6 2 % I R (油）：,^/^=3290, 1750, 1655, 1625 質譜：m/z = 890(M + Ha+ ) NMR (300 MHz, CDCI3-d6-DMSO): 5™s=1.〇2 (3H, t, J-7.5Hz), 1.36 (3H, t, J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.00 (1H, dd, J=14.5Hz, 10Hz), 3.05-3.15 (2H, m), 3.19-3.29 (1H, dd, J=14.5Hz, 6Hz), 3.49 (2Hf m), 3.65-3.85 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.43-4.54 (1Ht m), 4.80 (1H, brs), 5.15 {2H, s), 5.28 (1H, d, J=16.5Hz), 5.70 (1H, d, J=16.5Hz), 5.85-5.95 (1H, m), 7.08-7.3 (6Ht m), 7.28 (1H, d, J=3Hz), 7.42 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.56 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.66-7.78 (1H, m), 8.04 {1H, d, J=9Hz) (2)製備10- [ 3_-(甘胺醯基-甘胺醛基-L-苯基丙胺醸基 -甘胺醯胺基）丙氧基]-7-乙基-UGS)-喜樹驗鹽酸化物 10-〔3'-(第三丁氧羰基-甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基 丙胺醯基-甘胺輕胺基）丙氧基〕-7-乙基-(2GS)-喜樹驗 (680毫克）為同實施例8-(2)之方式處理可得10-〔 3_-( 甘胺醛基-甘胺釀基-L-苯基丙胺醯基-甘胺醯胺基）丙氧 基〕-7-乙基-(20S)-喜樹鹸鹽酸化物（ 5 5 6毫克），為一 黃色粉末。 M.P.: >185°C (分解） -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝_ _ P --J 訂| A7 _B7__ 五、發明説明（32 ) 産率：8 8 % IR (油）：1745 質譜：ra/z=768[(M-Cl- }+ ] NMR (300 MHz, de-DMSO): δΤΜδ=0.8θ (3Η, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=8Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.83 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.05 (1HT dd, J=14Hz, 4Hz), 3.1-3.25 (2H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.85 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 4.52 (1H, m), 5.28 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.12-7.19 (1H, m), 7.19-7.27 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.91 (1H, t, J=6Hz), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.17 (3H, br), 8.36 (1H, t, J=6Hz), 8.43 (1H, d, J=8.5Hz), 8.65 (1H, t, J=5Hz) 審掄M 1 7 製備10-〔 5^-(甘胺醯基-甘胺醯基-L·-苯基芮胺醯基 -甘胺醯胺基）戊氣萆〕-7-乙基.-(2QS)-喜樹鹼鹽酸化物 lfl-〔5’-(甘胺酵基-甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-甘胺 醛胺基）戊氧基〕-7-乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物為同 實施例ii-α)和實施例8-(2)之方式取得，為一黃色粉 末。_ Μ.Ρ.: >185°C (分解 > 經濟邱中央標準扃貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) IR (油）：Vmaxcm-1=3250, 1740, 1660
質譜：m/z= 7 9 6 [ (Μ-Cl- )+ I NMR {300 MHz, d6-DMSO): 5™s=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.56-1.60 {4H, m), 1.77-1.94 (4H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.02-3.23 (5H, m), 3,58-3.90 (6H, m), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 4.49-4.60 (1H, m), 5.^9 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.14-7.27 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.47^7.54 {2H, m), 7.85 (1H, t, J=6Hz), 8.08 (1H, d, J=9Hz), 8.04-8.20 (3H, br), 8.33 (1H, t, J=6Hz), 8.42 (1H, d,J=8Hz), 8.64(1 H,t,J=6Hz) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4规格（210X297公釐） «34· " 4 6 S 24 2 A7 £/_._ 五、發明説明（33 ) 奮倫例1 8 製備10- [ 3'-(N-(甘胺醯基甘胺醯基-L-苯基丙胺醯 基-甘胺醯基）-N-甲胺基）丙氧基〕-7 -乙基- (2QS) -喜樹 鹼鹽酸化物： 10-〔 3^(Ν-(甘胺醯基-甘胺醯基-L -苯基丙胺醯基_ 甘胺醯基）甲胺基）丙氣基〕-7 -乙基- (2QS) -喜樹鹼 鹽酸化物為同實施例1 1 - ( 1 )和實施例8 - ( 2 >之方式取得， 為一黃色粉末。 ίί . Ρ · : 1 3 〇°C (分解） IR (油）：vmaxcm-i=3230,1745,1665 質譜：ni/z= 782[(M-Cl- )+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29-1.34 (3H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.65-2.84 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.01 (3H, s), 3.06 (1H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.14-3.25 (2H, m), 3.82-4.40 (8H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.28 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.13-7.27 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.49-7.57 (2H, m), 8.08 {1H, dd, J-9Hz, 3.5Hz), 8.10-8..18 (3H, m), 8.31-8.39 (1H, m), 8.47 (1H, t, J=5.5Hz), 8.53-8.60 (1H, m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 備 製 基 醯 胺 丙 基 苯 I L- 基 醯 胺 甘 I 基 醛 胺 甘 基 氧 乙 基 胺 醯 胺 甘 基 乙 物 化 酸 鹽 鹼 樹 喜 胺 ί 同 - 為 基物 醯化 胺酸 丙鹽 基鹼 苯樹 L-喜 I I 基 S 醯20 胺Τ 甘基* ^ 酿-7 胺 J 甘基 -(氣 ,2 0 [ \J - 基 10胺 醛 例 施 〇 實末 例 施 實 和 粉 色 黃1 為 'f 得 取 式 方 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46624 2 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) M . p . : > 1 8 9 °C (分解） IR (油）：vmaxcm-i=3210, 1745, 1655, 1615 質譜：m/z=754【（M-Cl_ )+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26-1.33 (3H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.81 (1H, dd, =14Hz, 10Hz), 3.06 (1H, ddt J=14Hz, 5Hz), 3.21 (2H, q, J=7.5Hz), 3.54-3.90 (8H, m), 4.26 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.52-4.60 (1H, m), 5.30 (2H, s)( 5.43 (2Ht s), 7.17-7.25 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.50-7.56 (2H, m), 8.09 {1H, d, J=9Hz), 8.12 (3H, br), 8.21 (1H, t, J=6Hz), 8.39 (1H, d, J=5.5Hz), 8.40 {1H, t, J=5.5Hz), 8.60 (1H, t, J=5.5Hz) 審倫例20 .製備10-〔 3'-(y -胺基丁醯胺基）丙氣基〕-7-乙基-(2 GS)-喜樹鹸鹽酸化物： l〇-〔3'-(y-胺基丁醯胺基）丙氧基〕-7-乙基- (20S) -喜樹鹸鹽酸化物為同實施例8之方式取得，為一黃色 粉末。 M . p . : > 1 5 2 °C (分解） IR (油）：vmaxcm-1=3255, 1745, 1655, 1615 質譜：m/z=535[(M-Cl_ )+ ]· NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz), 1.75-1.99 (6H, m), 2.23 (2H, t, J=7Hz), 2.74-2.81 (2H, m), 3.18-3.40 {4H, m), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 8.02 (3H, br), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.18 {1H, t, J=6Hz) 施一例2 1 製備10-〔 31- ( (N-(y -胺基丁醯基）-y -胺基丁醛基） -36- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 1訂 4 66 24 2 A7 B7 五、發明説明（35 ) 胺基}丙氣基]-7-乙基- (20S)-喜樹鹸鹽酸化物： 10-〔 31- { (N-(y -胺基丁醯基）-y -胺基丁醯基）胺 基}丙氧基〕-7 -乙基- (20S) -喜樹鹾鹽酸化物為同實施 例11之方式取得，為一黃色粉末。 M . p _ : > 1 3 4 °C (分解） IR (KBr): Vrnaxcm-1=1745, 1655 質譜：m/z=62Q[(M-CI- )+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.82-2.02 (4H, m), 2.11 (2H, t, J=7.5Hz), 2.18 (2H, t, J=7.5Hz), 2.70-2.81 (2H, m), 2.99-3.08 (2H, q), 3.15-3.33 (4H, m), 4.24 (2HP t, J=6Hz), 5.31 {2H, s), 5.43 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 7.86-8.10 (5H, m), 8.09 (1H, d, J=9Hz) 製備下式之喜樹鹼衍生物
CM ·葡聚糖Na-G丨y-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-0 〔CM.葡聚糖· Na:羧甲基葡聚糖鈉鹽〕 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 將C Μ -葡聚糖鈉鹽（C Μ -程度；0 . 4 )( 1 . 5克）溶於水（1 5 0 毫升），並於低於10°C之溫度下攪拌加入實施例16-(2) 所得之10-〔3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基-丙胺醯基 -甘胺醯胺基）丙氣基]-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物 (75毫克）。於混合液中加入1- (3-二甲胺丙基卜3-乙基 .37. 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格（21 OX 297公釐） 經濟部令央標準局貝工消費合作社印製
H5C2 〇H 4 6 6 24 2 a? B7 五、發明説明（36)
硪化二亞胺鹽酸化物（E D C，3克）之水溶液，其間以0 · 1 N H C.1將混合液之PH值維持在 ρίΠ. 0-6. 5。混合液於低於 1 0 °C之溫度下攪拌兩小時，並以0 . 1 Ν氫氣化銷將其ρ Η值 調整至ΡΗ9。將混合液過濾，並於遇濾物中加人乙醇（750 毫升）。離心收集沈澱物，溶於水（50毫升），並通過離子 * 交換樹脂，AGMP-50(Na-型，由 Bio-Rad .Laboratories， Inc.製造）。合併内含所欲化合物之餾分，過濾，並於 過濾物中加入乙醇。離心收集沈澱物，以溶劑清洗，並 於減壓下乾燥可得所欲之喜樹鹸鹽酸化物（1·17克）β所 欲喜樹鹸衍生物中之10-(3^(胺丙氣基〉-7 -乙基- (20 S) -喜樹險鹽酸化物（實施例1-(8-1)之化合物）含置為1.4% ,其為依38Qnn!下之吸光度計算。依據凝膠滲透層析（GPC) 之分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分子量為137, OOIU且 分佈程度（Mw/ Μη)為2 . 3。 G P C分析條件：G 4 Q D 0 P W X L，Q . 2 Μ磷酸鹽緩衝液（Ρ Η 7 . 0 ) :乙腈=80:20，或64000311^11(由11〇3.〇，以(}製造}，0.2?1 磷酸鹽緩衝液（ρΗ7.0)β 窗渝例2 3 製備下式之喜樹鹼衍生物： c2h5 〇 CM ·葡聚糖Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-〇'vvi；^v^ 义〆、 將CM-葡聚糖納鹽（CM -程度；0.4)(1.0克）溶於水（100 .38« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------^---Γ—裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 β. 466242 A7 B7 五、發明説明（37 毫升），並於低於10°c之溫度下攪拌加入實施例16-(2) 所得之10-〔 3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基-丙胺醯基 -甘胺醯胺基）丙氧基〕-7-乙基- (2DS)-喜樹鹼鹽酸化物 (1 2 G毫克）。於混合液中加入E D C ( 3克）之水溶液，其間 以0.1 N HC1將混合液之pH值維持在 pH 7.0-6.5^混合液 同實施例22之方式處理可得所欲之喜樹鹼衍生物（1.03 克）。所欲喜樹鹼衍生物中之1 0 -〔 3 1 -胺丙氣基〕-7 -乙基- (20S卜喜樹鹼鹽酸化物（實施例1-(8-1)之化合物） 含量為4.6%,其為依38〇11«1下之吸光度計算。依據6?0 分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分子量為132,000,且 分佈程度（Mw/Mn)為2.3。 窗施例24 製備下式之喜樹鹼衍生物： C Μ .蕕聚糖 Na-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-〇 17
m· ^^^^1 —tt— nl·— flflu— ^^^^1 ^^^^1 • „· * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將CM -葡聚糖鈉鹽（CM-程度；D.4)(l.2克）和實施例11 所得之10-〔 3'-(L -苯基-丙胺醯基-甘胺醯胺基）丙氧基〕 -7 -乙基- (20S) -喜樹鹸鹽酸化物（130毫克）同簧施例23 之方式處理可得所欲之喜樹鹼衍生物（1.24克）。所欲喜 樹鹼衍生物中之1〇-(3'-胺丙氧基）-7 -乙基- (2QS) -喜樹 鹼鹽酸化物（實施例1-(8-1 )之化合物）含量為5.7% ,其 為依380ηιη下之吸光度計算。依據GPC分析，所欲喜樹鹼 -39* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -訂--I I __ L, - n 1 - Ji-- A7 B7
請 先 閲 讀 背 © 之 注 項 再 填 〇r 4 6 6 24 2 將CM-葡聚糖鈉盥（CM-程度；0.5)(500毫克）和實施例 13所得之10-〔2^(甘胺醯基-甘胺醯基_(L-苯基-丙胺醯 基-甘胺醯胺基）乙氣基〕巧-乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化 物（50毫克）冏實施树23之方式處理可得所欲之喜樹鹼衍 生物（345毫克）。所欲喜樹驗衍生物中之1〇-(2·-胺I 氣基）-7-乙基- U0S卜喜樹齡鹽酸化物（賓施例2之化合 為 童 含 %/ 物 吸 之 下 S η ο 8 3 依 為 其 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 分 均 平 之 物 生 衍 0 樹 喜 欲 所 析 分 度 程 佈 分 且 例 掄 管 ο 9 算16 計為 度.量 光子 據 依 為 η 物 生 衍 驗 樹 喜 之 式 下 備 製 本紙浪尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 466 24 2 A7 B7 五、發明説明（39
0 將CM -葡聚糖納鹽（CM -程度；0.6)(1.0克）和實施例18 所得之10-〔 3'-(ί-(甘胺醯基-甘胺醯基-(L-苯基-丙胺醯 基-甘胺醯胺基）-Ν-甲胺基）丙氣基〕-7-乙基- (2QS)-喜 樹鹼鹽酸化物（100毫克）同實施例23之方式處理可得所 欲之喜樹鹸衍生物（943毫克）。所欲喜樹驗衍生物中之 1〇-(3'-甲胺丙氧基）-7-乙基- (20S卜喜樹鹼馥酸化物 (實施例7之化合物）含量為3.3% ,其為依3 7 5 η·下之吸 光度計算。依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分 子量為1 2 9，Q Q 0 ,且分佈程度（M w / Μ η )為2 . 4。 奮施例27 製備下式之喜樹鹼衍生物： ---------.1^ -^-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) M. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH .葡聚糖Na-Gly-Gly~Gly—Gly-NH-(CH2)3-0
將CM-葡聚糖鈉鹽（CM-程度；0.5)(1.2克）和實施例43 41· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 β β 2 4 2 Α7 Β7 五、發明説明（) 所得之10- [3^(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯 胺基）丙氣基〕-7-乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物（160毫 克）同實施例22之方式處理可得所欲之喜樹鹼衍生物（ 1125克為一淡黃色粉狀複合物。所欲喜樹鹺衍生物 中之1〇-(3'-胺丙氧基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物 含量為5_3%，其為依38flnm下之吸光度計算。依據GPC 分析，所欲喜樹鹼衍·生物之平均分子量為155,0D0，且 分佈程度（Mw/Mn)為1 _ 46。 審施例H ’ 製備下式之喜樹鹼衍生物： -------^---lr,i— {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο -訂' _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 將CM-葡聚糖鈉鹽（CM-程度；0.45)( 1 154毫克）和實施 例2〇所得之ίο-〔3'-(y-胺丁醯胺基）丙氣基〕-卜乙基 -(20S) -喜樹鹺鹽酸化物（15β毫克）同實施例23之方式處 理可得所欲之喜樹鹼衍生物（1 1 ΰ 0毫克）。所欲喜樹_衍 生物中之1〇-(3'_胺丙氧基）-卜乙基—（2〇S)~喜樹齡鹽酸 化物（實施例1-(8-1)之化合物）含量為2, ，其為依380 ntfl下之趿光度計算。依據GPC分析，所欲喜樹驗衍生物 之平均分子量為l49,〇Q〇，且分佈程度（Mtf/Mn)為1_53。 -42· 本紙張尺度適用·?ΪΪΛ準() Α·Μ 2UJX297公釐） A7 B7 17
4 6 6 2 4 2 五、發明説明（虹） 製備下式之喜樹鹼衍生物 C Μ ·葡聚糖 Na-GABA-GABA-NHHCHdij-Ci， 〔GABA : y -胺基 丁酸〕 將CM -葡聚糖鈉鹽（CM -程度；0·45)(1353毫；）攪拌溶 於水（8 0毫升），並於冰冷郤下於其中加入實施例2 1所得 之10-〔 3夂{ (N-(y-胺基丁醯基）-y -胺基丁醛基）胺 基）丙氧基〕-7 -乙基- (2DS) -喜樹鹼鹽酸化物（135毫克） 。於混合液中連續加人DMF(45毫升）和EEDQ(2 -乙氣基-1-乙氣羰基-1 , 2 -二氫I®啉）（2 7 5 5毫克）。混合液於室溫下 攪拌1 6小時，並倒入乙醇（6 0 0毫升）中，且加入3 Μ氣化 納水溶液（3毫升 >。離心收集沈澱物，溶於水（1 5 0毫升） ，並通過陽離子交換圓柱（AGMP-50,1a-型，由Bio-Rad， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 造 製 紙 濾 於 分 餾 之 要 主 併 合 積 體 倍 中 水 於 (4溶 醇物 乙澱 用沈 使將 並 0 ，物 濾澱 過沈 上化 m)純 >u液 22溶 0.水 鈉 化 氣 Μ 以 覆 tgt1 S 後 其 和且
-LO 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 % ο - fl m 下色 以壓黃 物減淡 澱於一 沈並為 之 ，， 得洗丨 所清 此續 由連25 。醚(1 驟及物 步 、生 之酮衍 澱丙鹼 沈、樹 醇醇喜 乙乙之 以%欲 及δ所 濾99得 過、可 紙醇燥 濾乙乾. 克 毫 末基 粉乙 之 中 物 生 衍 鹼 樹 喜 欲 所 物 化 酸 鹽 鹼 樹 喜 依 為 其 % 9 4 為 量 含 Τ 7 物 )-合 基化 氣之 丙U 基8~ 胺-( 3'例 0-(施 10實 據 依 ο 算 計 度 光 吸 之 下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210 X 297公釐） 4 6624 2 A? B7 五、發明説明（42) 分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分子量為147, 000，且 分佈程度（Mw/Mn)為1.63。 製備下式之喜樹鹼衍生物：
〔CM·支鏈澱粉·Ν&:羧甲基支鏈澱粉鈉鹽〕 將CM -支鏈澱粉鈉鹽（CM -程度；0.5)(616毫克）和實施 例11所得之1G-〔3'-(L-苯基丙胺醛基-甘胺醯胺基）丙 氣基〕-7-乙基- (20S卜喜樹鹸鹽酸化物<6 3毫克）同實施 例23之方式處理可得所欲之喜樹鹼衍生物（543毫克）， 為一淡黃色粉末。所欲喜樹鹼衍生物中之10-(3^胺基 丙氧基）-7 -乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化物（實施例1-(8M) 之化合物）含量為4.7%,其為依38〇11«1下之吸光度計算。 依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分子置為190, 000 ，且分佈程度（Mw/Mn)為1.8。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 I----Γ--J.kII (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
啻施....例-3X 製備10-(3夂羥丙氧基〕-7-乙基-(20S>-喜樹鹼： (1)製備5-〔3'-(第三丁基二甲基甲矽烷氣基）丙氧基〕 -2-硝基苄醛： 將5-羥基-2-硝基苄醛二甲基乙縮醛（5 .33克}溶於無 •44- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 86 24 2 A7 B7 __ 五、發明説明（43 ) 水DMF(5fl毫升 >,並加入硝酸鉀（6.91克），碘化鈉（7.5 克）和3-氣丙醇（4.73克），且在7fl°C下搜拌22小時。於 混合液中加入醋酸乙酯，並濾除不溶物。過濾物於減 壓下濃縮，且將殘渣以矽膠柱層析純化可得5-(3'-羥丙 氧基）-2 -硝基苄醛二甲基乙縮醛（6,39克），為一淡黃色 . 油。 産率：9 3 % NMR (300 MHz, CDCI3): 5TMS=1 >6〇 (1Ht t, J=5Hz), 2.08 (2H, quintet, J=6Hz), 3.44 (6H, s), 3.87 (2H, q, J=6Hz), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 6.01 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz)f 7.31 (1H, d, J=3Hz), 7.97 (1H, dd, J=9Hz) 將5-U1-羥丙氣基）-2 -硝基苄醛二甲基乙縮醛（6.35克 )加至7 Q %醋酸中，並於6 G °C下攪拌1 . 5小時。混合液於 減壓下濃縮，並將殘渣以磺酸氫納飽和水溶液及氯化鈉 飽和溶液清洗，乾燥，且於減壓下濃縮。將殘渣溶於無 水DMF( 50毫升），並於其中加入第三丁基二甲基甲矽烷 基氣<4.55克）及眯睡（3.42克），且在室溫下撗拌兩小時 。混合液於減壓下濃縮，並將殘渣以矽膠柱層析純化可 得5-〔3_-(第三丁基二甲基甲矽烷氣基）丙氧基〕-2 -硝 基苄醛（5 , 8 2克），為一淡黃色油。 産率：7 3 % I R (淨）： 質譜：m / z = 3 4 0 ( M + Η + ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™S=〇.〇4 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.03 {2H, quintet, J=6Hz), 3.80 (2H, t, J=6Hz), 4.22 {2H, tf J=6Hz), 7.14 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.33 (1H, d, J=3Hz)( 8.16 (1H, dt J=9Hz)t 10.49 (1H, s) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 、裝· 經濟部中央標準局w：工消費合作社印製 4 6 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（44 ) (2)製備1- (5，-第三丁基二甲基甲砂院氣基）丙 氣基〕21-硝苯基）_2_丙烯_1_酮 將5—〔3，-(第三丁基二甲基甲矽烷氣基）丙氧基〕-2_ 硝基苄醛（5.80克）溶於無水THF(35毫升h並於乾冰-丙 酮浴中攪拌加入乙烯基镁化鎳（1. 7當量）〆THF溶液。將 混合液搜伴兩小時，並加人毫升）。·混合液於 室溫下攪拌，以醋酸乙酯萃取，並以矽膠柱層析純化可 得1- (5，-〔3”-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基 > 丙氣基〕 -2'-硝苯基）-2-丙烯-卜醇（5.02克）。 産率：8 0 % IE(油）： 質譜：nt/z=39Q(M + Na+) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™s=0.〇4 (6H, s), 0.88 (9H, s), 2.00 (2H, quintet, J=6Hz), 2.67 (1H, brs), 3.80 (2H, t, J=6Hz), 4.16 (2H, t, J=6Hz), 5.24 (1H, dd, J=10.5Hz, 1.5Hz), 5.41 (1H, dd, J=17Hz, 1.5Hz), 5.90 (1H, d, J=5Hz), 6.08 (1H, ddd, J=17Hz, 10.5Hz, 1.5Hz), 6.87 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.24 (1H, d,J 二 3Hz), 8.04 (1H, d, J=9Hz) . 將1- (51-〔3"-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丙氧基〕 -2'-硝苯基）-2-丙烯-1-醇（4. 98克）溶於氯仿（140毫升） ，並於其中加入活性二氣化錳（3 6克），且加熱攪拌六小 時。濾除不溶物，且將過濾物濃縮，並將殘渣以矽膠柱 層析純化可得1- {5^3"-(第三丁基二甲基甲矽烷氯基） 丙氣基〕-2'-硝苯基} -2-丙烯-卜酮（2_87克>。 産率：58% 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ------r--；—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一訂.
Lo_ 466242 A7 B7 五、發明説明（45) IR (油）：vmaxcm-1=1680 質譜：πι/2；= 364(Μ + Η+·) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=〇.〇i (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.93 (2H, quintet, J=6Hz), 3.75 (2H, t, J=6Hz), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.15 (1H, d, J=10.5Hz), 6.65 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 7.04 (1H, d, J=3Hz), 7.25 (1H, dd, J=9H2, 3Hz), 8.22 (1Hf d, J=9Hz) (3)製備10-(3羥丙氧基）-卜乙基_(2〇S)-喜樹鹼 將1- {51-〔3”-(第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丙氣基〕 -2，-硝苯基} -2-丙烯-1-_Π6 5毫克）溶於乙醇（10毫升） ，且加入10%把/磺（156毫克），且於氫氣大氣壓力下 室溫下攪拌。濾除觸媒，並將過濾物減壓濃縮。將殘渣 溶於乙醇（20毫升），並加人（4S)-7,8 -二氫Γ4 -乙基-4-瘦 基-1H-吡喃並〔3,4-f〕吲卩$啉啶-3,6，1Q(4H)_三酮（220 毫克）及對-甲苯磺酸（32毫克），並將混合液迴流。反應 完成後，將混合液於減壓下濃縮，且將殘渣以矽膠柱層 析純化可得7-乙基-1〇-(3·-羥丙氣基）-（20S)-喜樹鹸（ 34 3毫克），為一淡.黃色粉末》
M.p.： 233.5-234,5〇C 産率：91 % 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 {请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) I R (油）：vmaxcm.1=3380, 1750, 1645 質譜：nt / z = 4 5 1 ( M + Η + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™S=0.89 {3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.76-1.95 (2H, m), 1.97 (1H, quintet, J=6.5 Hz), 3.17 (2H, q, J^.SHz), 3.63 (2H, dt, J=6.5Hz, 5Hz), 4.26 {2H, t, J=6.5Hz), 4.62 (1H, t, -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 466 24 2 A7 B7 經濟部令夬標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（46 ) J=5H2), 5.25 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.26 {1H, s), 7.45-7.51 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=9.5Hz) 奮施例32 製備lQ-(2，~羥乙氧基乙基_(20S)~喜樹齡： (1) 製備1-【5'-〔2"-(第三丁基二甲基甲砂院氧基）乙 氧基]-2，-硝苯基）-2-丙烯-1-酮 1- {5'〔2"-(第三丁基二甲基甲矽烷氣基）乙氧基] -2' -硝苯基} -2 -丙嫌-1-_為同實施例及（2)之 方式取得。_ IR (油）：Vmaxcm-1=1680 質譜：®/z= 3 52 (M + H+ > NMR(300 MHz, CDCI3): 6^^^0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 3.99 (2H, t, J=5Hz), 4.16 (2H, t, J=5Hz), 5.84 (1H, d, J=17,5Hz), 6.01 (1H, d, J=11Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, 11Hz), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 7.06 (1H, dd, J=10Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) 製備10 -(2' -羥乙氧基）-? -乙基-（2 〇S) -喜樹鹸 1 0 - ( 2 ^羥乙氧基）-7 -乙基-(2 G S )-喜樹鹼為同實施例 31-(3)之方式取得。 M . P . : 2 5 1 - 2 5 4 °C IR (油）：vmaxcm.1=3470, 1730, 1655 質譜：ill / z = 4 3 6 ( M + Η + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.5Hz), 3.83 (2H, q, J=5Hz), 4.23 (2H, t, J=5Hz), 4.96 (1H, t, J=5.5Hz), 5.27 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=9Hz) . -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΤΓ.
LO 4 6 6 24 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47) 营掄例；η 製備10-〔2'-(2”-羥乙氣基）乙氧基]-7 -乙基- (20S) -喜樹鹼： (1) 製備1- {5' -〔2”-(2"^(第三丁基二甲基甲矽烷氣 基）乙氣基）乙氣基]-2-硝苯基} -2-丙烯-卜掘 1- (5^2" _(2” ^ (第三丁基二甲基甲矽烷氧基）乙氧 基]-2 -硝苯基} -2 -丙烯-1-酮為同實施例31-U)及（2) 之方式取得。 IR (油）：vmaxcm-1=1680 質譜：m/z=396(K+H+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s=〇>06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 3.62 (2H, t, J=6Hz), 3.75 (2H, t, J=6Hz), 3.87-3.92 (2H, m), 4.20-4.25 (2H, m), 5.83 (1H, d, J=17.5Hz), 6.01 (1H, d, J=10.5Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 7.05 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) 製備10-〔2’-(2H-羥乙氣基）乙氧基〕-7 -乙基-<20S) -喜樹鹼 1 0 -〔 2 1 - ( 2 "-羥乙氣基）乙氣基〕-7 -乙基-(2 0 S )-喜 樹齡為由1 - { 5 ^〔 2 \ ( 2 -(第三丁基二甲基甲砂烷氧 基）乙氧基)乙氧基〕-21-硝苯基）-2-丙烯-1-酮間實施例 31- (3)之方式取得。 M.P.: 230-231.5 °C (分解） I Μ 油）：Vmaxcm-i=i735· 1655 質譜：m/z = 481(Μ + Η+ ) •49 一 (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) k. —'訂 6. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 4 66 24 2 五、發明説明（48) NMR (300 MHz, de-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.55 (4H, m), 3.86 (2H, m), 4.34 (2Ht m), 4.63 (1H, brs), 5.27 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.26 (1Ht s), 7.48-7.54 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=10Hz) 實施.例ai· 製備10-〔 3’-(L -丙胺醯氧基）丙氣基〕-7 -乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化物： (1) 製備1-〔 5·-(3Μ-羥丙氣基）-2'-硝苯基〕-2 -丙烯 -1 -酮 將1- {5’ -〔3”-(第三丁基二申基甲矽烷氧基）丙氧 基〕-21-硝苯基} -2-丙烯-1-酮（實施例31-(2)之化合 物）（1_84克）與THF(20毫升）及50%醋酸水溶液（30毫升） 混合，並於室溫下攪拌過夜。將反應溶液於減壓下濃缩 ,並將殘渣以矽腠柱層析純化可得1_〔 5羥丙氧 基）-2'-硝苯基〕-2-两嫌_1_圈（1.26克）。 産率：9 5 % IB (淨）：vmax⑽-1=3420, 1675 質譜：m/z= 251 (M+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™s=2.08 (3H, m), 3.86 (2H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 5.89 (1H, d, J-17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=10.5Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.84 (1H, dt J=3Hz), 7.04 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) 製備1-〔 5'-(3K •'第三丁氧羰基-L-丙胺醯氧基-丙氣 基）-2 '-硝苯基〕-2 -丙烯-卜酮 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------r--;—Ο 裝-- (請先閲讀背面之注$頃再填寫本頁) "、1T. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 466242 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（49) 將1- [ 5，-(3('-羥丙氣基硝苯基）-2_丙烯-卜_ (1·22克）及第三丁氣羰基丙胺酸（2.76克）溶於1：1^( 5 0毫升），並於冰冷卻下攪拌加入D C C ( 3 . (Π克）。混合液 於室溫下反應，並將反應溶液過濾，減壓下濃縮，並將 殘渣以矽膠柱層析純化可得1 -〔 5 ' - ( 3 "-第三丁氧欺基 -L -丙胺醯氣基-丙氧基）-2’-硝苯基〕-2 -丙嫌-1-酮（1_19 克）。 産率：58 % I R (淨）：vmaxcm-1=3370, 1740, 1715 質譜：ra/z= 4 2 3 (H + H+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™S=1.38 (3H, d, J=7Hz), 1.43 (9H, s), 2.19 (2H, quintet, J=6Hz), 4.16 (2H, t, J=6Hz), 4.27-4.42 (3H, m), 4.98 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=11Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, 11Hz), 6.82 (1H, d, J=3Hz), 7.04 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (3)製備10-〔3_-(第Ξ 丁氧羰基-L-丙胺醛氣基）丙氧基】 -7 -乙基-(2 0 S )-喜樹鹸 將1- {5' -〔3"-(第三丁氧羰基-L-丙胺醯氣基）丙氧 基]-2 1 -硝苯基）-2 -丙烯-1 -酮（1 . 1 7克）溶於乙醇（3 〇毫 升ί，並加入10 %把/硕（2 0 6毫克），並於氫氣大氣壓力 下室溫下攪拌。濾除觸媒，並將過濾物濃縮。將殘渣溶 於乙醇（30毫升），並加入（4S)-7,8 -二氫-4-乙基-4-羥 基-1H-Bfcfc 喃並〔3,4-f〕-吲呤啉啶- 3,6，10(4H) -三酮（ 290毫克）及對-甲苯磺酸U0毫克），並迴流β反應完成 後，將混合液於減壓下濃縮，並將殘渣以矽膠柱層析純化 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） I--------裝— {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -—'訂 _ ___ Λ 4 66 24 2 A7 B7_ ' 五、發明説明（5〇 ) 可得10-〔 3，-(第三丁氣羰基-L-丙胺醯氧基）丙氧基 乙基-U0S)-喜樹鹼（257毫克），為一淡黃色粉末。 (請先閲讀背面之注^h項再填寫本莧) Μ p > 1 8 0°C (分解） 産率：38 % I R (油）：vmaxc巾·1=3280, 1760, 1715, 1660 質譜：ΪΒ / z = 6 2 2 ( M + Η + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J-7.5Hz), 1.35 (9H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 4.20-4.37 (3H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.50 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.30 (1H, d, J-7.5Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz) (4)製備10-〔3'-(L-丙胺醯氧基）丙氧基〕-7-乙基- (20S> -喜樹鹼鹽酸化物 將10-〔31-(第三丁氧羰基-L-丙胺醯氣基）丙氣基7-乙基-(2 0 S卜喜樹驗.（2 4 0毫克）溶於二B等烷（2毫升），^ 於冰冷卻下攪拌加入鹽酸-二鸣烷（4毫升）。反應完成後 ,加入二異丙醚（30毫升 瀘集沈澱物可得10-〔3'-< L -丙胺醛氧基）丙氧基〕-7 -乙基- (2QS) -喜樹鹼鹽酸化 物（183毫克），為一淡黃色粉末。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 産率：8 7 % Ιϋ (油）：Vmaxcm-1=3375, 1750, 1660 質譜：Hi / z = 5 2 2 ( Μ - C I - ) + ) —52 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貴工消费含作社印製 466 24 2 Α7 Β7 五、發明説明（51) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.44 (3H, t, J=7Hz), 1.76-1.94 (2H, m), 2.20 (1H, quintet, J=6Hz), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 4.34 (2H, t, J=6Hz), 4.40 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=10Hz), 8.52-8.73 (3H, m) m m 製備10-〔 2'-(L-丙胺醯氣基）C氣基】-7-乙基_(20S) ) -喜樹鹼鹽酸化物： (1) 製備1- { 5’ -〔 2"-(第三丁氣羰基-L-丙胺醯氧基）乙 氣基〕-2’-硝苯基）-2-丙烯-1-酮 1- {51-〔 2H-(第三丁氣羰基-L-丙胺醯氣基）乙氧基] -2'-硝苯基} -2-丙烯_卜酮為同賁施例34-U)及（2)之 方式取得。_ Ιϋ (油）：Vmaxcm-1=3370, 1750, 1715 .質譜：m/z=409 (M + H+) NMR (300 MHz, CDCI3): δ™^1.39 (3H, d, J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 4.29-4.35 (3H, m), 4.53 (2H, brt), 5.00 (1H, br), 5.85 (1H, d( J^17Hz), 6.03 (1H, d, J=10.5Hz), 6.63 (1Ht dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.84 (1H, d, J=3Hz), 7.06 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.18 (1H, d, J=9Hz) (2) 製備10-〔 2，-(第三丁氣羰基-卜丙胺醛氣基）乙氣基】 -7 -乙基-(2 0 S )-喜樹鹼 10-〔 2，-(第三丁氣羰基-L-丙胺醯氣基）乙氣基〕-卜 乙基- (20S)-喜樹鹼為同實施例34-(3)之方式取得。 Μ，ρ · 11 4 - 1 2 0°。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------,|_裝II (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 一訂· 466 24 2 A7 B7 五、發明説明（52) I Μ 油）：vmaxcm-1=3320, 1750, 1710, 1660 質譜：m / z = 60S. ( M + Η + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz)f 1.26 (3H, d, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.35 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.99-4.10 (1H, m), 4.43-4.56 (4H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.49 (1HP s), 7.27 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=7Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 8.08 (1H, d, J*10Ha)· (3)製備10- [ 2'-(L -丙胺醯氣基）乙氧基]-乙基- (20S) -喜樹鹸鹽酸化物 1G- [ 2，-(L-芮胺醯氧基）乙氧基】-7-乙基- (20S)-喜 樹鹸鹽酸化物為同實施例34-(4)之方式取得。 M . p · : > 1 8 0 °C (分解） IR (油）：vmaxcm.i=3680, 1750, 1655 質譜：in / z = 5 β 8 [ (Μ - C 1 - ) + ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ™5=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.45 (3H, d, J=7Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 3.21 (2H, q, J=7.5Hz), 4.10- ' 4.19 (1H, m), 4.50 (2H, m), 4.60-4.65 {2H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=9.5Hz), 8.56-8.68 (3H, m) 審渝例36 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 製備10-(2^ - [ 2”-(L -丙胺醛氣基）乙氧基〕乙氧基） 乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化物： (1)製備10- {5' -〔2" -(2"'-(第三丁氣羰基-L-丙胺酸 氣基）乙氧基）乙氣基〕-21-硝苯基} -2-丙烯-卜酮 lO-iS1-〔2""(2"·-第三丁氧羰基丙胺醯氣基）乙 -54— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） 466 24 2 A7 B7 五、發明説明（53) 氧基）乙氧基〕-2、硝苯基} -2-丙稀-1-_為同實施例 34 - (1)及（2)之方式取得。 I R (油 > vmaxcm:1=3385, 1755, 1690 質譜：m/z = 453(M + H+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 5™s=1.38 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 3.85-3.90 (2H, m), 4.21-4.25 (2Ht m), 4.29-4.35 (3H, m), 5.03 (1H, br), 5.84 (1H, d, J=17Hz), 6.02 (1H, d, J=11 Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, II Hz), 6.85 (1H, d, J=3Hz), 7.07 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) 製備10- { 2 _ -〔 2"-(第三丁氧毅基-L-丙胺醯氣基} 乙氧基〕乙氧基} -7-乙基-(20S)-喜樹鹺 10- {2' -〔2 "-(L -丙胺醯氧基）乙氧基〕乙氣基）-7-乙基- (2QS)-喜樹Μ鹽酸化物為同實施例34-(3)之方式 敗进 Μ . ^ : > 1 6 4 "C (分解 > . I R (油）：Vmaxcm-1=3380, 1750, 1705, 1655 質譜：m/z = 6 2 5 (M + H+ ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=0.88 {3H, t, J=7.5Hz), 1.22 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 {9H, s), 1.75-1.94 (2H, m), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.73 (2H, t, J=7Hz), 3.87 (2H, t, J=7Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.10-4.35 (4H, m), 5.29 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=6Hz), 7.47-7.54 {2H, m), 8.07 (1H, d, J=10Hz) (3) 製備10- (2'-〔 2 "-(L-丙胺醯氧基）乙氧基〕乙氣基} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 --------—/1r',...装— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •10. -7-乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物 10-{2i-〔2"-(L-丙胺酲氧基）乙氣基〕乙氧基} -7-乙基- (20S卜喜樹鹼鹽酸化物為同實施例34-(4)之方式 取得0 _ M.p. : >180°C (分解） —55— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4B ( 210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 . __B7_五、發明説明（54 ) IR (油）：Vmaxcm-1=338〇i 1760, 174〇, 166〇 質譜：μ / 2 = 5 5 2 [( Μ - C1 - ) + 】 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5TMS=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.41 (3H, d, J=7Hz), 1.79-1.94 (2H, m), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.78 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (2H, t, J=7Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 4.26-4.44 (4H? m), 5.29 (2H, s), 5.43 {2H, s), 7.28 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=1GHz), 8.52-8.70 (3H, m) 審旆例37 ' ' 製備10-〔3'-U-丙氧基）丙氧基〕-7-乙基- (20S)-喜 樹鹼鹽酸化物： (1) 製備1- {5，-〔3”-(第三丁氧羧基-L-丙氣基）丙氣基〕 -2匕硝苯基} -2-丙烯-1-酮 1- 第三丁氣羰基4 -丙氧基）丙氣基）.两 -2，-硝苯基）-2-丙烯-1-酮為實施例34 - (1>及（2)之方式 取得〇 I R (淨）：vmaxcm-i=i750, 1700 質譜：n / z = 4 7 1 ( M + N a + ) NMR (300 MHz, CDC!3): 5™s=1.44 (9H, s), 1.81-2.30 (6H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 4.13-4.37 (5H, m), 5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.01 {1H, d, J^10.5Hz), 6.62 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.82 (1H, d, J=3Hz), 7.05 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8,17 (1Ht ό, J=9Hz) (2) 製備10-〔 3·-(第三丁氧羰基-L-丙氣基）丙氧基〕-7_ 乙基-(2 (3 S )-喜樹鹼 1〇-〔3，-(第三丁氧羧基-L-丙氣基）丙氣基〕-7-乙基 *56— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
466242 經濟部中央標準局舅Η消費合作社印製 A7 —_B7_五、發明説明（55 ) -(20S) -喜樹鹼為由1- (51-〔 3"-(第三丁氧羰基- I· -丙 氣基）丙氣基〕y-硝苯基} -2-丙烯-卜酮以同實施例 34-(3)之方式取得，為一淡黃色粉末。 M . p . : 1 3 6 - 1 3 9 °C IR (油）：1755, 1700, 1660 質譜：m/z = 6 4 8 (M + H+ ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.36 (9H, s), 1.74-1.94 (6H, m), 2.10-2.28 (2H, m), 3.18 (2H, q, ! J=7.5Hz)t 3.27-3.40 (2H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.24-4.37 (4H, m), 5.28 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=9Hz) (3)製備10-〔 3、（L -丙氣基）丙氣基〕-7 -乙基- (20S)-喜樹鹸鹽酸化物 10- [ 3'-(L -丙氧基）丙氣基〕-7 -乙基- (20S卜喜樹鹼 鹽酸化物為由U-〔3’-(第三丁氣羰基-L-丙氧基）丙氣 基〕-7-乙基-UOS〉-喜樹鹸以同實施例34-(4)之方式取 得，為一淡黃色粉末β IB (油）：vmaxcm-1=3680, 1750, 1660, 1620 質譜：m/z=548[(M-Cl_ )+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 {3H, t, J=7Hz), 1.32 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.81-2.06 {6H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 3.17-3.24 (4H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.34 (2H, t, J=6Hz), 4.42 (2H, t, J=6Hz), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=10Hz), 9.00-9.20 (1H, m) -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） -------；---1'_.裝----.---訂------ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4 6 6 2 4 2 五、發明説明（56 )
實施例,3S (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備10-〔 2'-(L -丙氧基）乙氧基】-7-乙基_(2〇S) -喜 樹鹼鹽酸化物： U)製備1- {5' -〔2”-(第三丁氣羰基-L-丙氣基）乙氧基〕 -2、硝苯基}-2 -丙輝-1·酬 1- ( 5'·〔 2”-(第三丁氧羰基-卜丙氧基）乙氧基〕-2'-硝苯基} -2 -丙烯-1，酮為同實施例34-(1)及（2)之方式 収得。 IR (淨）：W=m_1=1750, 1700 質譜：m/z = 4 3 5 (M + B+ ) NMR (300 MHz, CDC!3): 5™s=1.44 (9H, s), 1.86-2.29 {4H, m), 3.37-3.57 (2H, m), 4.25-4.35 (3H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=10.5Hz), 6.63 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.83 {1H, d, J=3.5Hz), 7.04 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.18 (1H, d, J=9Hz) (2)製備10-〔 2'-(第三丁氧羰基-L-丙氣基）乙氧基]-7_ 乙基-(20S)-喜樹鹸 10-〔2^(第三丁氧羰基丙氧基）乙氣基]-7-乙基-(20S)-喜樹鹼為同實施例34 -(3)之方式取得。 M . p . : 2 0 3 - 2 0 5 °C (分解） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 IR (淨）：vmax<=nvi=i755, 1735, 1685, 1670, 1610 質譜：m / z = 6 3 4 ( M + H + ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.79-1.94 and 2.16-2.26 (6H, m), 3.19 (2H, q, J^7.5Hz), 3.28-3.40 {2H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.45-4.56 (4H, m), 5.29 {2H, s), 5.43 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.46-7.53 (2H, m), 8.08 {1H, d, J=9.5Hz) —58·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466242 A7 £7_ 五、發明説明（57 ) (3)製備10- W-(L·-丙氣基）乙氧基）-7-乙基- (20S)-喜 樹鹼鹽酸化合物 10-〔 2’-(L-丙氧基）乙氣基〕-7-乙基- (20S)-喜樹 鹸鹽酸化合物為同實施例34-(〇之方式取得。 M.p.:>170°C (分解） I R (油）：vmaxcm-i=3680, 1750, 1655 質譜：}〇/z= 534[(M-Cl- )+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-2.09 and 2.23-2.35 (6H, m)p 3.17-3.29 (4H, m), 4.40-4.47 (1H, m), 4.52 (2H, m), 4.62-4.69 {2H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s)r 7.51-7.55 {2H, m), 8.10 (1H, d, J=9.5Hz), 9.03-9.23 and 10.23-10.43 (2H, m) 實掄例 製備-〔2 H-(L -丙氣基）乙氣基〕乙氧基} -7- 乙基- (20S) -喜樹鹸鹽酸化物： (1)製備1- [5'-〔2"-{2"|-(第三丁氣羰基-1-丙氣基） 乙氣基）乙氧基〕-2'-硝苯基} -2-丙烯-1-酮 ί- ( 5’-〔 2"-(2” '-(第三丁氣羰基-L-丙氧基)乙氣基）乙氧基 -2’ -硝苯基} -2 -丙烯-1-酮為同實施例34-(1)及（2)之 方式取得。 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} IR (淨）：vmaxcm-l=1750, 1700 質譜：m/z= 479(H+H+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™S=1.45 (9H, s), 1.79-2.30 (4H, m), 3.33-3.59 (2H, m), 3.77 (2H, t, J=5H2), 3.87 (2H, t, J=5Hz), 4.19-4.26 (2H, m), 4.26-4.36 (3H, m), 5.84 (1H, d, J=18Hz), 6.01 (1H, d, J=11H2), 6.62 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 6.85 (1H, dt J=3H2), 7.06 (1H, dd( J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) —59— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 66 242 A7 B7 五、發明説明（58) (2) 製備10- (2__〔 2，，-(第三丁氣羰基丙氧基）乙氣 基]乙氧基} -7-乙基-(2 0S)-喜樹鹾 10- { 2，-〔 2，'-(第三丁氧羰基-L-丙氣基）乙氧基〕乙 氣基} -7-乙基- U0S)-喜樹鹼為同實施例34-U)之方式 取得，為一淡黃色粉末〇 I R (油）：^^^^=3370, 1750, 1700, 1655 質譜：m/z=678(M + H+ ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ™δ=〇.88 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.69-1.85 (4H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.24-3.39 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 3.83-3.91 (2H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 4.30-4.38 (2H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.47-7.54 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=10Hz) (3) 製備1〇-{2，-〔2"-(1-丙氣基）乙氣基〕乙氣基}-卜 i/ 乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物 10-{2，-〔2，_-(1^-丙氧基）乙氧基〕乙氣基}-7-乙基 -(2 Q S卜喜樹鹼鹽酸化物為同實施例3 4 - ( 3 )之方式取得。 Μ p . ·_ > 1 T (TC (分解） I Μ 油 > :vmaxcm-1=3370, 1750, 1660 質譜：m/z= 5 7 8 [ (Η-Cl- )+ ] 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.79-2.32 (6H, m), 3.12-3.28 (4H, m), 3.79 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.28-4.46 {5Ht m), 5.28 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.49-7.54 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz), 8.95-9.32 (2H, m) «60*» 本紙最尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 466242 A 7 B7 五、發明説明（59) 蜜掄俐40 製備Ifl-〔 3^(0 -乙基-L-彡-天冬胺醯氣基）丙氣基〕 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -7 -乙基- (20S) -喜樹鹼（下式之喜樹鹼衍生物）鹽酸化物：
(1) 製備1- 〔 3"-(U-第三丁氣羰基-0-乙基- L-召 - 天冬胺醯氣基）丙氣基〕-2_-硝苯基} -2-丙烯-1-酮 1- { 5* - [ 3"-(ίΙ -第三丁氣嫉基-0-乙基- L- /S -天冬胺 醯氣基）丙氧基〕-2'-硝苯基} -2-丙烯-卜酮為同實施 例34-(1)及（2)之方式取得，為一淡黃色油。 I R (淨）：Vmaxcm-1=3370, 1740, 1715, 1680 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (300 MHz, CDCI3)： δ™5=1.26 (3Η, t, J-7Hz), 1.44 (9H, s), 2.17 (2H, quintet, J=6Hz), 2.84 (1H, dd, J=16.5Hz, 5Hz), 2.97 (1H, dd, J=16.5Hz, 5Hz), 4.15 (1H, t, J=5Hz), 4.20 (4H, m), 4.29 (2H, tp J=6Hz), 4.53^4.57 (1H, m), 5.43 (1H, d, J=8Hz), 5.85 (1H, d, J=18Hz), 6.02 (1H, d, J=11Hz), 6.63 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 6.83 (1H, d, J=3Hz), 7.04 (1H, dd, J^9Hz, 3Hz), 8.18 (1H, d, J=9Hz) (2) 製備10-〔 -第三丁氧羰基-0-乙基-L-yS -天冬 胺醯氧基）丙氣基〕-7 -乙基-(2 Q S )-喜樹鹼 10-〔 3'-(N-第三丁氧羰基-0-乙基- L-/S -天冬胺醯氧 基）丙氣基〕-7-乙基- (20S)-喜樹鹼為同實施例34-(3) *61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） A7 B7 4 S B 24· 2 五、發明説明（) 之方式取得。
Η . p . ： 1 0 7 - 1 1 0 °C I R (油）：VmaxCm-1=3260, 1750, 1720, 1660' 1610 質譜：ib/z= 694(M + H+ ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6TMS=〇<88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.14 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, ϋ=7.5Ηζ), 1.36 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.14 (2H, quintet, J=6Hz), 2.68 (1H, dd, J-16Hz, 8Hz), 2.81 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.19 {2H, q, J=7.5Hz), 4.06 (2H, q, J=7Hz), 4.23-4.33 (1H, m), 4.37 (4H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=7Hz), 7.50-7.53 (2H, m),8.07 (1H, d, J=10Hz) (3)製備l〇-〔 3V-(0-乙基- L-/?-天冬胺醯氣基）丙氧基〕 -7 -乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化物： 1 0 -〔 3 ’ - ( 0 -乙基-L --天冬胺醯氧基）丙氣基〕-7 -乙 基- (2DS) -齊樹鹼為同實施例3 4- (4)之方式取得。 M . P · : > 2 1 5 °C (分解） I ίϊ (油）：vmaxcm.1=3690, 1750, 1660, 1620 質譜：m / z = 5 9 4 [ ( Μ - C 1 - ) + ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.18 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.18 (2H, quintet, J=6Hz), 3.00 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz), 3.08 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz), 3.20 (2H, q, J=7Hz), 4.16 (1H, m), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 4.32 (2H, t, J=6Hz), 5.30 {2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.50-7.53 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=10Hz), 8.65-8.78 (3H, m) 胃62— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） -------.--1广，裝--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 .6. 經濟部中央標準爲員工消費合作社印製 6 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（61 •m m m 製備ίο-〔 2'-(0-乙基-L-彡-天冬胺醯氣基）乙氧基〕 -7 -乙基- (2GS) -喜樹鹼（下式之喜樹栽衍生物）鹽酸化物
NH 2 H5〇2〇~C~;C~CH2~C-〇-C2H4-〇 0 (L-)
經濟部中夾標準局貝工消費合作社印製 (1>製備1-{5'-〔2"-(Ν-第三丁氧羰基-0-乙基办-‘ 天冬胺釀氧基）乙氣基]-21-硝苯基）-2 -丙烯-1-_ 1- (5' - [ 2"-(N -第三丁氣羰基-〇-乙基- L- /?-天冬胺 醛氣基）丙氧基〕-2'-硝苯基} -2-丙烯-1-酮為同實施 例34-(1)及（2)之方式取得。 IR (油）：vmaxcm，i=3430, 1720, 1680 質譜：b/z=481(M+H+ ) NMR (300 MHz, CDCI3): δ™δ=1,26 (3Η, t, J=7Hz)t 1.44 (9H, s), 2.88 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz), 3.02 (1H, dd, J=17Hz, 5Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.27 (2H, m), 4.48 (2H, m), 4.55-4.61 (1H, m), 5.45 (1H, brd, J=8Hz), 5.85 (1H, d, J=17.5Hz), 6.02 (1H, d, J=10.5Hz), 6.63 (1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz)t 6.85 (1H, | d, J=3Hz), 7.07 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 8.19 (1H, d, J=9Hz) (2>製備10-〔 -丁氣羰基-0-乙基-L-於-天冬胺醯 氣基）乙氧基]-7-乙基-(20S)-喜樹鹼 10-〔 2，-(N-第三丁氣娥基-〇-乙基-丙胺醯氣基） 乙氧基〕-7-乙基- (20S)-喜樹鹼為同實施例34 4 3)之方 *63· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝· -_ -5 A7 B7 4 66 24 2 五、發明説明（62 ) 式取得。 M . p . : 1 1 1 - U 4 °C (分解） IR (油）；vmaxcm-i=3310, 1745, 1720, 1655, 1605 質譜：m/z=680(M+H+) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3Hi t, J=7.5Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 {9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 2.84 (1H, ddt J=16Hz, 6Hz), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 4.07 (2H, q), 4.34-4.47 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.27 {1H, s)r 7.29 (1H, d, J=9Hz), 7.50-7.54 (2H, m), 8.08 (1H, dT J=10Hz) (3)製備10-〔 2^(0-乙基- L-β -天冬胺醛氣基）乙氧基〕 -7-乙基-(20 S)-喜樹驗鹽酸化物： 10-〔2’-(〇_乙基天冬胺醯氣基）乙氣基〕-7 -乙 基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物為同實施例34-(4)之方式取得。 M . P . : > 1 6 (TC (分解） IR (油）：^3)^1=3680, 1750, 1660, 1615 質譜：m/z=580[(M-Cl~)+] NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ™δ=〇.88 {3H, t, J=7.5H2), 1.19 {3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 3.03 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz), 3.12(1 H, dd, J=17.5Hz, 5.5Hz), 3.21 (2H, q; J=7.5Hz), 4.19 (2H, q, J=7.5H2), 4.36 {1H, brm), 4.47-4.53 (4H, m), 5.30 {2Ht s), 5.43 (2H, s), 7.29 {1H, s), 7.51-7.54 (2H, m), 8.11 {1H, d, J=10Hz), 8.67-8.80 (3H, m) 奮渝勘ί 4 2 製備10- {2^〔2"- (0 -乙基- L-办-天冬胺醒氧基）乙 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> '袈· -訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 4 66 24 2 A7 B7_ 五、發明説明（63 ) 氧基〕乙氣基）-7-乙基-(20S)-喜樹鹼（下式之喜樹鹼 衍生物）鹽酸化物：
(1) 製備1- (51-〔3"-(2'_'-(N -第三丁氣羰基-0-乙基 -L-/S-天冬胺醱氧基）乙氣基）乙氧基〕-2'-硝苯基} -2- 丙烯-1 -酮 1-(5|-〔2"-(2||'-(1^-第三丁氣羰基-0-乙基-11-/?-天冬胺醯氧基）乙氧基）乙氣基〕-2^硝苯基} -2-丙烯 -1-圈為同實施例34-(1)及（2)之方式取得。 I R (淨）：vmaxcm.1=3370, 1740, 1720, 1680 質譜：n/z=5?5(M+H+) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (300 MHz, CDCI3): 6™s=1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 2.85 (1H, dd, J=7Hz, 5Hz), 3.01 (1Ht dd, J=7Hz, 5Hz), 3.75 (2H, m), 3.86-3.90 (2H, m), 4.22-4.31 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.50-4.62 (1H, m), 5.51 (1H, brd, J=8Hz), 5.84 (1H, d, J=17.5Hz), 6.01 (1H, d, J=10.5Hz), 6.62 {1H, dd, J=17.5Hz, 10.5Hz), 6.86 (1H, d, J=3Hz), 7.08 (1H, dd( J=9Hz, 3Hz), 8.17 (1H, d, J=9Hz) (2) 製備10-〔 -(H -第三丁氧羰基-0-乙基- - 天冬胺醯氣基）乙氣基）乙氧基]-7-乙塞-(20S)-喜樹鹼 10-〔 2、（2” -(N-第三丁氣羰基-0-乙基- L-彡天冬 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466 24 2 經濟部4-央標準局貝工消費合作社印製， A7 B7 五、發明説明（64) 胺醛氣基）乙氧基）乙氧基〕-7-乙基-(20S)-喜樹驗為同 實施例34-(3)之方式取得。 Μ P . : > 1 6 4 °C (分解） IR (油）：1655 質譜：m / z = 7 2 4 ( M + Η + } NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™S=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 {9H, s), 1.79-1.94 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 2.78 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.73 (2H, t, J=5Hz), 3.87 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20 (2H, m), 4.30-4.39 (3H, m), 5.28 (2H, s), 5.42 {2H, s), 6.48 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=6Hz)t 7.27 (1H, s), 7.49-7.54 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=10Hz) (3)製備10- {21-〔2”- (0 -乙基- L- /?-天冬胺-氣基）.乙 氣基〕乙氣基} -7 -乙基-（2卩S)-喜樹鹾鹽酸化物： 10- {2，-〔 2"-(0-乙基- L-/S-天冬胺醅氣基）乙氣基〕 乙氧基} -7 -乙基- (20S) -喜樹鹸為同實施例34-(4)之方 式取得。 M . P . : > 1 7 〇 (分解} IR (油）：1660… 質譜：b/z= 62 4 [ (Μ-Cl - ) + ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.19 (3H, t, J=7Hz)( 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.79-1.94 {2H, m), 2.99 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz), 3.08 (1H, dd, J=17.5Hz, 6Hz), 3.19 (2H, q, J=7.5Hz), 3.75 {2H, m), 3.88 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 4.28-4.35 (5H, m), 5.29 {2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.50-7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=10Hz), 8.66-8.82 (3H, m) —66** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ------；--,Γ聋 (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁〕
T i 88 24 2 A7 B7 五、發明説明（65) 啻偷例43 製備7-乙基-1G-〔3，-(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基_ 甘胺醯基）丙氣基〕-(20S) -喜樹鹼鹽酸化物 (1) 製備7-乙基-1β-〔3_-(第三丁氧羧基-甘胺醯基-甘 胺醯基-甘胺醛基-甘胺醛胺基）丙氣基〕-(2QS)-喜樹驗 7-乙基-10-〔3_-(第三丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺醯基 -甘胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基〕-(2QS) -喜樹鹼（269毫 克）為由7-乙基-10- ( 3，-胺丙氣基）-(20S)-喜樹鹼鹽酸 化物（2Qfl毫克）及第三丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺醛基-甘 胺醯基-甘胺酸（2當量）以同實施例8(1)之方式取得，_為 一黃色粉末。 産率：84 % IR (油）：vmaxcm-1=3290, 1750, 1710, 1650, 1625 質譜：hi / z = 7 7 8 ( M + Η + } 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) NMR (300 MHz, CDCI3+d6-DMSO): 6™s=1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.40 (3H, tr J=7.5Hz), 1.43 (9H, s), 1.93 (2H, dq, J=7.5Hz, 3Hz), 2.01-2.16 (2H, m), 3.18 (2H, t, J=7.5Hz), 3.47 (2H, m), 3.74 (2H, d, J=5.5H2), 3.83-3.89 (6H, m), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 5.24 (2H, s), 5.29 (1H, d, J=16Hz), 5.64 (1H, d, J=16H2), 5.88 (1H, s), 6.55 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=3Hz), 7.47 (1H, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.56 (1H, s), 7.85 (1H, t), 8.07 (1Hr d, J=9Hz), 8.07-8.17 {3H, m) (2) 製備7-乙基-10-〔3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯 基-甘胺醯胺基）丙氣基〕-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物 7 -乙基-10-〔3'-(甘胺醯基-甘肢酿基-甘胺醛基-甘 胺醯胺基）丙氣基〕-(2QS)-喜樹鹼鹽酸化物（237毫克） -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） A7 B7 d66 24 2 五、發明説明（66) 為由7-乙基-10“〔 3'-(第三丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺醯 基-甘胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基〕-(20S卜喜樹鹼（261 毫克）以同實施例8-(2)之方式取得，為一黃色粉末。 産率：9 9 % M . P · : > 1 9 0 "C (分解） IR (油）：vmaxcm-i=3195, 1750, 165β, 1615 質譜：m/z= 6 78 [ (Μ-Cl- )+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-2.02 (4H, m), 3.20 (2H, q, J=8Hz), 3.31 (2H, q, J=7Hz), 3.61 (2H, q, J=6Hz), 3.70 (2H, q, J=6Hz), 3.76 (2H, q, J=6Hz), 3.84 (2H, q, J=6Hz), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 8.01 (1H, t, J^5Hz), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz), 8.14 (3H, br), 8.18 (1H, t, J-6H2), 8.40 {1H, t, J=6Hz), 8.74 (1H, t, J=5.5Hz) 胃指s ¢11 4在 製備7 -乙基-1 0 · { 2 1 -〔 2 "-(甘胺醛基-甘胺醯基-L -苯基丙胺醛基-甘胺醛胺基）乙氧基〕乙氣基）_(2〇S)-喜樹鹼鹽酸化物： (U製備7 -乙基-10- {2· -〔2 "-(第三丁氧羰基-甘胺酸 基-甘胺醱基-L-苯基丙胺醛基甘胺醯胺基）乙氣基〕乙 氣基）-(2DS)-喜樹鹺 7 -乙基-10- {2，-〔2，'-（第三丁氧羰基-甘胺醛基-甘 胺醯基-L-苯基丙胺醯基-甘胺醛胺基）乙氣基〕乙氣基） -(20S)-喜樹鹼（550毫克）為由7-乙基-10(2’- (2’·-胺乙 -^68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^------；—,—r'裝— (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :<?τ. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 6 6 24 2 五、發明説明（67 ) 氣基）乙氣基）-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物（4fl〇毫克）及第三 丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺醯基-L —苯基丙胺酿基甘胺酸 (2當量）以同實施例8-(1)之方式取得，為一黃色粉末。 産率：7 9 % M . p. : (分解） I R (油）：vmaxcnvi=3300, 1750, 1655 質譜.：m/z= 898(M + H+ ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.36 (9Hf s), 1.83-1.89 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.04 (1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz), 3.11-3.80 (8H, m), 3.29 (2H, q, J=6Hz), 3.84-3.87 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.45-4.53 (1H, m), 5.30 {2H, s), 5.43 (2H, s), 6.51 {1H, s), 7.00 {1H, t, J=5.5Hz), 7.14-7.25 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 7.83 (1H, t, J=5.5Hz), 7.93 (1H, t, J=5Hz), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz), 8.17 (1H, d, J=8Hz), 8.29 (1H, t, J=5.5Hz) (2)製備7 -乙基-10- {2，-〔 2n-(甘胺醯基-封胺醯基- L-苯基丙胺醯基-甘胺醯胺基）乙氧基〕乙氧基} -(2flS)- 喜樹鹼鹽酸化物 卜乙基-10- {2' -〔2”-(甘胺醯基-甘胺醇基-L-笨基 丙胺醯基-甘胺醯胺基）乙氧基〕乙氣基} -(20S)-喜樹 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 鹸鹽酸化物（334毫克）為由乙基- -〔2"-(第三 丁氧羰基-甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基丙胺醯基-甘胺醯 基）乙氣基〕乙氧基）-(2GS)-喜樹鹼（ 5 5 0毫克}以同實 施例8 - ( 2 )之方式取得。 産率：6 5_ % *69·* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4B6 24 2 A7 B7 五、發明説明（68 ) M.P.: >16 5°C(分解） I R (油）vmaxcm.1=3225, 1750, 1655 質譜：m/z= 798[(M-C1_ >+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™S=〇.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.26-1.34 (3H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz)r 3.06 (1H, dd, J=14Hzt 5.5Hz), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 3.29 (2Ht q, J=6Hz), 3.55 (2H, t, J=6Hz), 3.62-3.80 (6H, m), 3.82-3.89 (2H, m), 4.33-4.37 (2H, m), 4.51-4.58 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.14-7.25 (5H, m), 7.30 (1H, s), 7.53-7.56 (2H, m), 7.94 (1Hr t, J=5.5Hz), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz)f 8.14 (3H, br), 8.32 (1H, t, J=6Hz), 8.38 (1H, d, J=8.5Hz), 8.60 (1H, t, J=5.5Hz) 製備下式之喜樹鹸衍生物： (請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) CM· %! W· Na—Gly—Gly—L—Phe—Gly—NH—(CHoCHsO)? C2H5 0
將CM -蕕聚糖鈉鹽（CM_程度；0.5H2.3克）和實施例44 所得之7 -乙基-10- (2' -〔2 κ-(甘胺醯基-甘胺醱基- L-苯基-丙胺醱基-甘胺醯胺基）乙氣基〕乙氧基）-(2 0 s ) _ 喜樹鹼鹽酸化物（310毫克）同實施例22之方式處理可得 所欲之喜樹鹸衍生饬（1.83克），為一淡黃色粉狀複合物 。所欲喜樹驗衍生物中之卜乙基(2、胺乙氣基-乙氧基)-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物含量為1.6%,其為依
OH 經濟部中央梯準扃員工消費合作社印裝 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 66 24 2 A7 _B7 _ 五、發明説明（69 ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 38Qnm下之吸光度計算《依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生 物之平均分子量為200, 0 0 0,且分佈程度（Mw/Mn)為1.38。 審掄俐 製備7-乙基-10-〔3·-(甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基丙 胺醛基-甘胺醯氧基）丙氧基〕-(2QS)-喜樹鹼鹽酸化物： (1)製備7-乙基-10-〔 3^(第三丁氧羰基-甘胺醯基-甘 胺醯基苯基丙胺醯基-甘胺醯氣基）丙氣基〕-(20S)-喜樹鹼 將7-乙基-10 _(3'_羥丙氣基）-(20S)-喜樹鹼（50毫克） 、第三丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺醯基苯基丙胺醯基_ 甘胺酸（2當量）及觸媒貴之4-二甲胺基吡啶混合至無水 二甲基甲醯胺（2.5毫升），並如入IN-二環己基硕化二 亞胺（3當S>e混合物於室溫下反應過夜，並同會施例 8-(1)之方式處理可得7-乙基-10-〔 3'-(第三丁氣羰基-甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基丙胺酸基-甘胺醯氧基）丙氣 基〕-(20S)-喜樹鹾（71毫克），為一黃色粉末。 産率·· Ί 4 % I β (油）：vmaxcm-1=3300, 1750, 1660 質譜：b/z = 869 ( H + H+ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.37 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.72 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.02 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.18 {2H, qt J=7Hz), 3.52-3.79 (4H, m), 3.88 (2H, del, J=6Hz, 2Hz), 4.30 (4H, t, J=6Hz), 4.50 (1H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.98 (1H, t, J=6Hz), 7.12-7.25 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 7.88 (1H, t, J=5Hz), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz), 8.32 (1H, t, J=5Hz) _^_ -71·_^_'_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) ^ 06 24-2 A7 B7 五、發明説明（7〇) (請先閲婧背西之注$項再填寫本頁) (2)製備7 -乙基-10-〔 3'-(甘胺醯基-甘胺醯基苯基 丙胺醛基-甘胺醯氧基）丙氣基〕-(20S)-喜樹鹼鹽酸化物 7-乙基-1G-〔 3’-(甘胺醛基甘胺酵基-L-苯基丙胺醯 基-甘胺醯氧基）丙氣基〕-(20S卜喜樹鹼鹽酸化物（39毫 克）為由7-乙基-10-〔 3'-(第三丁氣羰基-甘胺醛基-甘 胺醯基-L -苯基丙胺醯基-甘胺醅氧基）丙氣基〕-(2 Q S )-喜樹鹸（5 8毫克）以同實施例8-(2)之方式取得，為一黃 色粉末。 産率：72 % M . p . : > 1 6 7 < 分解） I R (油 > :1745, 1655 質譜：tB/z=769tU-Cl-)+] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™S=〇.88 (3H, t, J=7Hz)t 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 2.12-2,20 (2H, m), 2J2 (1H, dd，J =14Hz, 10Hz), 3.02 (1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.18 (2H, q, J=7.5Hz)( 3.54-3.92 (6H, m), 4.31 (4H, t, J=6Hz), 4.51-4.59 (1H, m), 5.29 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.13-7.22 (5H, m), 7.27 (1H, s), 7.51-7.56 (2H, m), 8.03 (3H, br), 8.09 (1H, d, J=9.5Hz), 8.35 {1H, d, J=9Hz), 8.51 (1H, t, J=5.5Hz)t 8,60 (1H, t, J=6Hz) 窨揄例47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備下式之喜樹鹼衍生物：
-72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（71) 將CM -葡聚糖鈉鹽（CM -程度；G.5)(25〇毫克）和實施例 46所得之卜乙基夂（甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基 -丙胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基〕-(20S) -喜樹鹼鹽酸化 物（33毫克）同實施例22之方式處理可得所欲之喜樹鹼衍 生物（19 6毫克），為一淡黃色粉狀複合物。所欲喜樹鹼 衍生物中之7-乙基-1〇-(3-'-羥丙氣基）-(20S)-喜樹鹸鹽 豳化物含量為3.6%,其為依38Gnra下之吸光度計算。依 據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分子量為182, 000 ，且分佈程度（Mw/M η )為1 . 4 8。 啻掄例4匕 製備1〇-(4'-胺丁氧基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化 物： 10-(4'-胺丁氣基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物為 同實施例1之方式取得，為一黃色粉末。 Μ P . : > 2 0 0 °C (分解 > I R (油）：1745, 1655, 1615 質譜：in / z = 4 6 4 [ ( K - C 1 — ) + ] 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) NMR (300 MHz, d6-DMSO)； 5™S=〇.88 (3H, t, J=7,5Hz), 1.32 (3I I, t, J=7.5Hz), 1.77-1.93 (6H, m), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 3.20 (2H, q, J=7.5Hz), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.50-7.53 (2H, m), 8,00 (3H, br), 8.09 (1H,d, J=10Hz) W_MLMA2- 製備10-〔 4'-(甘胺醯基-甘胺酿基-L-苯基-丙胺醯基 -甘胺醯胺基）丁氧基〕-7-乙基- (2QS)-喜樹_鹽酸化物 —73*· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 466242 A7 B7 五、發明説明（72) 1〇-〔 4'-(甘胺醯基-甘胺醯基苯基-丙胺醛基-甘 胺醯胺基）丁氧基〕-7-乙基-(20S)-喜樹鹸鹽酸化物為 同實施例11-(1)及實施例8-(2)之方式取得，為一黃色 粉末。 M . p · : > 1 5 6 °C (分解） Ιϋ (油）：vmaxcm.1=3270, 1745, 1655, 1615 質譜：Hi / z = 7 8 2 [ ( Μ - C 1 - ) + ] NMR (300 MHz, de-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.60-1.94 (6H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=14Hz, 5Hz), 3.15-3.23 (4H, m), 3.73-3.90 (6H, m)( 4.22 (2H, t, J=6Hz), 4.50-4.58 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.17-7.27 (5H, m), 7.28 (1H, s)t 7.50-7.53 (2H, m). 7.87 (1H, t, J=6Hz)T 8.07-8.12 (4H, br), 8.39 (1H, t, J=6Hz), 8.40 (1H, d, J=8Hz), 8.60 J=6Hz) EJULM. 製備10- { 3 1 -〔 N-(甘胺醯基 L -笨基丙胺 醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-N-甲胺基〕丙氧基} -7-乙基 -(20S)-喜樹鹼駿酸化物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注ί項再填寫本頁) 10- { 3' -〔 N-(甘胺醯基-L-苯基-丙胺醛基-甘胺醛基-甘胺醯基）-N-甲胺基〕丙氧基j;-7-乙基- (20S)-喜樹鹼 鹽酸化物為同實施例8之方式取得。 審添例5 1 製備下式之喜樹鹸衍生物： 74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（73 )
將CM-#聚糖鈉鹽（CM-程度；G . 45) (11 16毫克）和實施 例9所得之7 -乙基-10 -〔3夂（甘胺醯胺基）丙氧基〕_ (20S) -喜樹鹼鹽酸化物（95毫克}同實施例23之方式處理 可得所欲之喜樹鹼衍生物（1117毫克），所欲喜樹鹸衍生 物中之10-(3夂胺丙氣基）-卜乙基- (2GS) -喜樹鹼鹽酸化 物（實施例1 - ( 8 - 1 )之化合物）含量為4 . 8 %，其為依3 8 0 η Μ 下之吸光度計算。依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物之 平均分子量為143,000,且分佈程度（Μίί/Μ η)為1.53。 奮摘例52 製備下式之喜樹鹸衍生物：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將CM -葡聚糖鈉鹽（CM -程度；0.6 4)(14t)〇毫克）和實施 例17所得之10-〔5'-(甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基-丙胺 醱基-甘胺醯胺基）戊氧基〕-卜乙基- (2QS)-喜樹鹼鹽酸 化物（182毫克）同實施例23之方式處理可得所欲之喜樹 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央棹準局負工消費合作社印裂 4 66 24 2 A7 B7 五、發明説明（74 ) 鹼衍生物（1330毫克），為一淡黃色粉末。所欲喜樹鹸衍 生物中之10-(5·-胺戊氧基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸 化物（實施例3之化合物）含量為3.4%，其為依37?nm下 之吸光度計算。依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物之平 均分子量為193,(100，且分佈程度（Mw/Mn)為1.56。 奮施例53 製備下式之喜樹鹸衍生物：
將CM-葡聚糖鈉鹽（CM -程度；0.64)(1400毫克）和實施 例49所得之10-〔 4Ή甘胺醯基-甘胺醯基-L-苯基-丙胺 醯基-甘胺醯胺基）丁氣基〕_卜乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸 化物（182毫克）同實施例23之方式處理可得所欲之喜樹 鹼衍生物（1390毫克），為一淡黃色粉末。所欲喜樹鹼衍 生物中之1〇-(4'_胺丁氣基）-7-乙基- (2GS)-喜樹鹼鹽酸 化物（實施例48之化合物）含量為3 . 8% ,其為依377nra下 之吸光度計算。依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物之平 均分子量為1 8 1 , 0 G Q，且分佈程度（M w / Μ η )為1 , 7 6。 奮施例5 4 - R Q 表1中所列之喜樹鹼衍生物為由表1所列之對應的起 始化合物同實施例22或23之方式取得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k.
”1T
Lo. A7 B7 4 6 B 2 4 2 五、發明説明（75 ) 表1
_本 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 編號 起始化合 物之實施 例編號 R 54 8 10-CM · @聚糖 * Na-L-Tyr-NH-(CH2 ) 3 -0 - 55 10 10-CM . ®聚糖.Na-L-Ser-NH-(CH2 ) 3 -0 - 56 12 10-CM .葡聚糖· Na-L-Plie-G1L(CH2 ) 2 -0- 57 13 9 -CM .葡聚糖· Na-L-Phe-GIy-冊-(CH 2 ) a -0 - 58 14 11 -CM * 葡聚糖· Na-L-Phe-Gly-NH-(CH2 ) 3 -0 - 59 15 10-CM ·葡聚耱 * Na-L-Tjr-Gly-NH-(CH2 ) 3 -0- 60 34 lfl~CM ·痛聚糖· fla-L-Ala-0- (CH 2 ) 3 -0 - 61 35 10-CM * 葡聚糖· Sa-L，Ala-(3-(CH2 ) 2 -0 - 62 36 10-CM · ®聚糖.Na-L-Ala-0-(CH2 ) 2 ~〇-(CH2 ) 2 -0^ 63 37 10-CM .葡聚糖.Na-L-Pro-0- (CH 2 ) 3 -0 - 64 38 10-CH.葡聚糖· Na-L-Pro-0-(CH2 ) 2 -0- 65 39 10-CM ·葡聚糖· Na-L-Pro-0-(CH 2 } 2 -0-(CH 2 ) 2 -0 — 66 40 10-CM.葡聚糖· Na-L-厶-Asp (0C 2 H 5 ) -0- (CH 2 ) 3 67 41 10-CM ·葡聚糖 * Na_L·-/?-Asp(0C 2 H 5 )-0-(CH 2 ) 3 -〇 68 42 10"CM ·葡聚糖 * Na_L-/?-Asp(0C 2 H 5 )-0-(CH 2 ) 3 ~〇* (CH2 ) 2 69 50 10-CM * ®聚糖 * Na-(31y-L-Phe-Gly-Gly-N(CH3 )- (ch2)3-〇- (CNS )八4切| ( 210X2.97公釐) 177 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 466242 A7 B7 五、發明説明（76 ) 審偷糊70 製備7 -乙基-10-〔 3'-(甘胺醛基-甘胺醯胺基）丙氧基〕 -(20S)-喜樹鹼鹽酸化物： 卜乙基-1〇-〔3'-(甘胺醯基-甘胺醛胺基）丙氧基〕_ (20S)-喜樹鹸鹽酸化物為同實施例11之方式取得，為一 黃色粉末。 H.p·: >181°C (分解） IM 油 > :vmaxcm-1=3300, 1750, 1660, 1615 質譜：H/z= 56 4 [ (Μ-Cl— ) +-] I NMR (300 MHz, d6-DMSO): 6™s=0 88 (3h, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 3.15-3.26 (2H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.79 (2H, d, J=5,5Hz)f 4.25 (2H, brt), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.28 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.05-8.25 (3H, br), 8.21 (1H, brt), 8.71 (1H, brd) 奮渝俐7 1 製備7-乙基-10-〔 3〜（D-苯基丙胺醯基-甘胺醛胺基） 丙氧基]-(20S) -喜樹鹼鹽酸化物： 7-乙基- ID-〔3^(D-苯基丙胺醯基-甘胺酷胺基）丙氧 基〕-(2QS)-喜樹鹼鹽酸化物為同實施例11之方式取得， 為一黃色粉末〇 M.p.: >180°C (分解） I R (油）：vmax<：m-i=3250, 1745, 1655, 1610 質譜：0|/2=：654[(})-(：1，）+} -78- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Λ-广教-- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本J ) ----訂 4 66 24 2 A7 _B7 _ 五、發明説明（77 ) NMR (300 MHz, d6-DMSO): δΤΜ3=0 88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J=7.5Hz), 1.80-1.91 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J=14Hz, 7.5Hz), 3.10 {1H, dd, J=14Hz, 6Hz), 3.15-3.29 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 3.80 (1H, dd, J=16Hz, 6Hz), 4.09 (1H, m), 4.25 {2H, t, J=7Hz), 5.30 {2H, s), 5.43 (2H, s), 7.22-7.35 (6H, rn), 7.47-7.55 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=9.5Hz)r 8.19 (1H, brt), 8.25-8.42 (3H, br) 音渝剜72 製備7 -乙基-1 0 -〔 3 '-(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺釀胺 基）丙氧基]-(2 Q S )-喜樹鹼鹽酸化物： 7-乙基-10-〔 3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯胺基） 丙氣基〕-(2DS) -喜樹鹼鹽酸化物為同實施例11之方式 取得，為一黃色粉末。 M.P.: >158°C (分解） I R (油）：，vmaxcri>1=3250, 1750, 1655, 1615 質譜：m/z=621[(M-Cl- )+] NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ™3=〇.88 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, t, J=7Hz)f 1.80-2.20 (4H, m), 3.20 (2H, q, J=7Hz), 3.31 (2H, q, J=7Hz), 3.61 (2H, q, J=6H2), 3.71 (2H, d, J=5.5Hz), 3.84 (2H, d, J=6Hz), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.30 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.52 (1H, d, 經濟部中央標準工消費合作社印製 J=9Hz)( 8.06 (1H, t, J=6Hz), 8.19 {1H, d, J=9Hz), 8.19 (3H, br), 8.36 (1H, t, J=6Hz), 8.80 (1H, t, J=5.5Hz) 窨旆例73 製備7-乙基-10-〔3〜（甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基 -甘胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基〕-(2QS) -喜樹鹼鹽酸化 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2〖0X2.97公釐） 4 66 24 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印m A7 B7 ——丨1 ~ 五、發明説明（78 ) 7 -乙基-10-〔 3'_(甘胺醯基~甘胺醯基 '甘胺醯基-甘 胺醯基-甘胺酿胺基）丙氣基〕-(2QS)~喜樹鹼鹽酸化物 為同實施例U-Π)及實施例8-(2)之方式取得，為一黃 色粉末。 Μ , p . : > 1 8 6 °C (分解） IR (油）：vmaxcm-i=3220, 1745,1655, 1615 質譜：m/z=735[(M-Cl._ }+ ] NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5™s=0.88 (3H, t, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz), 1.83-1.91 {2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 3.16-3.34 (2H, mt), 3.30 (2H, q, J=6Hz), 3.69 (2H, d, J=5.5Hz), 3.74-3.78 (4H, m), 3.85 (2H, d, J=5.5Hz), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.31 (2H, s), 5.43 (2H, s), 7.30 (1H, s), 7.51-7.55 (2H, m), 8.00 (1H, t, J=6Hz), 8.10 (1H, d, J=9.5Hz), 8.18 (3H, br), 8.23 (1H, t, J=6Hz), 8.28 (1H, t, J=5.5Hz ), 8.43 (1H, t, J=5.5Hz), 8.82 (1H, t, J=5.5Hz) 鸾旆例7 4 製備7-乙基- l〇-〔 3，-(甘胺醯基-甘胺醯基苯基丙 胺醯基-甘胺釀胺基）丙氣基〕-（2 〇 S )-喜樹齡鹽酸化物： 7-乙基-10-〔3,-(甘胺醯基-甘胺醯基-D-若基丙較酸 基-甘胺醛胺基）丙氧基〕-(2 0S)-喜樹鹼鹽酸化物為同 實施例11-(1)及實施例8-(2)之方式取得，為一黃色粉末。 M.p. : >136°C (分解） IR (油）：vmaxcm-1=3220, 1745, 1655 質譜：ra/z= 768[ (Μ-Cl- )+ ] •**80** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) '裝.
:,1T 4 6 6 2 4 2 A7 B7 五、發明説明（ 79) NMR {300 MHz, d6-DMSO): 5™s=〇.88 {3H, t, J=7.5Hz), 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.80-1.93 (2Ht m), 1.92-2.04 {2H, m), 2.80 (1H, dd, J=14Hz, 10Hz), 3.04 (1H, dd, J=14Hz, 4.5Hz), 3.14-3.24 (2H, m), 3.28-3,35 (2H, m), 3.54-4.20 (6H, m), 4.25 (2H, brt), 4.48-4.58 (1H, m), 5.29 {2H, s), 5.43 (2H, s), 7.13-7.27 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.50-7.56 {1H, m), 7.95 (1H, brt), 8.09 {1H, d, J=9Hz), 8.04-8.17 (3H, br), 8.35 (1H, brt), 8.39 (1H, brd), 8.59 (1H, brt) 審旆例7fj-78 表2所列之化合物為由實施例1所得之化合物同實施 例8或11之方式取得。 表2 (請先閲讀背面ΐ±$項再填寫本頁) k.
ir_ 實施例編號 R 75 HGM 0™L—Leu_Gly- NH—CHgJg-〇- 76 HCI-10-L-丁 yr-G!y-NH-(CH2)3-0- 77 HCI-10-L-Val-Gly—NH-(CH2)3-〇- 78 HCI. 10-Gly-L-Phe-N H-(CH2)3-〇- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啻渝例79-80 表3所列之化合物為由實施例4或5所得之化合物同 實施例8或11之方式取得。 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 466242 A7 B7 五、發明说明（80 ) 表3
實施^ R 79 HCI.9-Gly-Gly-L-Phe-Gly-NH-(CH2)3-〇- 80 HCl· 11 -Gly-Gly - L_Phe-Gly_NH—(CHj)^-0 - (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥
蜜旆例8_L 製備下式之喜樹鹼衍生物：
訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 將CM -蒱聚糖鈉鹽（CM -程度；〇.65)(2220毫克）和實施 例70所得之7-乙基-10-〔 3,-(甘胺醯基-甘胺醯胺）丙氧 基〕-(2DS)-喜樹鹼鹽酸化物（222毫克）同實施例23之方 式處理可得所欲之喜樹鹺衍生物（2310毫克），為一淡黃 色粉末。所欲窖樹鹼衍生物中之1〇-(3'-胺丙氧基）-7-乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸化物（實施例卜以-^之化合物） 含量為5.2% ,其為依38Qhid下之吸光度計算。依據GPC 分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分子量為166, G0Q,且 -82-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466 24 2 A7 B7 五、發明说明（si) 分佈程度（h/Μη)為1 55β 齊旅侧82_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備下式之喜樹鹼衍生物：
將CM-葡聚糖鈉鹽（CM-程度；0 . 5 5 ) ( 2 3 2 0毫克）和實施 例71所得之卜乙基-1Q -〔 3^(D -苯基-丙胺醯基-甘胺醛 胺基）丙氧基〕-(20S)-喜樹鹸鹽酸化物（291毫克}同實 施例23之方式處理可得所欲之喜樹鹼衍生物(1964毫克）， 為一淡黃色粉末。所欲喜樹鹸衍生物中之1〇-(3'-胺丙 氣基）-7-乙基- (20S卜喜樹鹸鹽酸化物（實施例1-<8-1) 之化合物）含量為6.7%,其為依38Gnm下之吸光度計算。 依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物之平均分子量為184,000 ，且分佈程度（Mw/Hn)為1 . 57。 當掄例83 製備下式之喜樹鹼衍生物： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
—83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） 466 24 2 A7 B7 五、發明説明（82) 將CM-葡聚糖鈉鹽（CM-程度；0.55)(224 0毫克}和實施 例74所得之乙基-10-〔 3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-D-苯 基-丙胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基〕_(2ϋ3卜喜樹鹼鹽酸 化物（291毫克）同實施例23之方式處理坷得所欲之喜樹 鹼衍生物（2005毫克），為一淡黃色粉末《所欲喜樹鹼衍 生物中之1〇-(3'-胺丙氣基）-卜乙基- (20S)-喜樹鹼鹽酸 化物（實施例1-(8-1)之化合物）含量為5.5% ,其為依380 nm下之吸光度計算。依據GPC分析，所欲喜樹鹼衍生物 之平均分子量為148, 0 00,且分佈程度（Mw/Hn)為1·8 4。. 啻掄例84 製備下式之喜樹鹼衍生物： (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將CM-葡聚糖鈉鹽（CM-程度；0.45)(200毫克）和實施 例72所得之乙基-10-〔 3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺 蘼胺基）丙氧基〕-(MS) -喜樹鹼鹽酸化物（260毫克）同 實施例23之方式處理可得所欲之喜樹鹸衍生物（1901毫 克），為一淡黃色粉末。所欲喜樹鹼衍生物中之10-(3 胺丙氣基）-7-乙基- (20S) -喜樹鹼鹽酸化物（實施例1-(8-1)之化合物）含量為5.3%，其為依380nm下之吸光度 計算。依據GPC分析，所欲喜樹鹸衍生物之平均分子量 "*84·* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（ 210X297公釐） 466242
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83 ) 為138,(300，且分佈程度（Mw/Mn)為1.5 1。 营掄例 製備下式之喜樹鹼衍生物： CM .葡聚糖Na-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly—NH-(CH2b-〇 12 將CM -葡聚糖鈉鹽（CM -程度；0.45)(1640毫克）和實施 例73所得之7 -乙基-10-〔3'-(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺 醯基-甘胺醯基-甘胺醯胺基）丙氣基〕-(20S) -喜樹鹼鹽 酸化物（230毫克）同實施例23之方式處理可得所欲之喜 樹鹼衍生物（170 0毫克），為一淡黃色粉末。所欲喜樹鹼 衍生物中之1〇-(3'-胺丙氣基）-卜乙基-(20S)-喜樹鹼鹽 酸化物（實施例1-(8-1)之化合物）含量為4·7% ,其為依 3 8 0 n hi下之吸光度計算。依據G P C分析，所欲喜樹鹼衍生 物之平均分子量為149,0 00，且分佈程度（Mw/Mn)為1.50。 窨旆例？^-92 表4中所列之化合物為由表4所列之起始化合物同賁 施例2 2或2 3之方式取得。 -85- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
b 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（84 ) 表 4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 編號 起始化合 物之實施 例編號 R 86 77 10-CM ·葡聚糖.Na-L-Val-GIy-NH-(CH2 ) 3 -0- 87 75 10-CM.葡聚糖· Na-L-Leu-Glly-HH-tCH2 ).3.-0- 88 76 1G-CM .葡聚糖· ifa-L-Tyr-Gly-NH-(CH2 ) 3 -0- 89 78 10-CM ·葡聚糖· Na-Gly-L-Phe-fJH-(CH 2 ) 3 -0 - 90 16 10-CM .1 葡聚糖支鋪澱粉· Na-Gly-Gly-L-Phe-Gly-flH- (CH 2 ) 3 ~〇 ~ 91 79 9-CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-L-Plie-Gly-NH- τ (CH2 ) 3 -〇- 92 80 11-CM ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-L-Phe-GljHJH-(CH2 ) a -〇- 〔CM·支鏈澱粉· Na:羧甲基支鏈澱粉鈉鹽〕 -86- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 466242 A7 B7 五、發明説明（85) 宵倫彻[9 :¾ - 1 1 3 表5中所列之化合物為由表5所列之起始化合物同實 施例li之方式取得。 表5
經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 實施例 编號 起始化合物之 實施例编號 R 93 7 HCM0-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH2O- 94 7 HCM0-Gly-Gly-Gly-N(CH3)CH2CH2CH2O- 95 7 HCI10-Gly-Gly-Gly-Gly~N(CH3)CH2CH2CH2O- 96 2 HCM0-Gly-Gly-NHCH2CH2O- 97 2 HCI-10-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O- 98 2 HCI-10-Giy-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O- 99 3 HCI_10-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CH2CH2O- 100 3 HCl.10-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CH2CH2O- 101 3 HCI-10-Gly-G!y-Gty-Gly-NHCH2CH2CH2CH2CH2O- 102 4 HCI9-Gly-Gily-NHCH2CH2CH20- 103 4 HCI-9-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH20- 104 4 HCI-9-Gly-Gly-Gly-G!y-NHCH2CH2CH20~ 105 5 HCI-11-Gly-Gly-NHCH2CH2CH20- 106 5 HCI· 11~Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH20- 107 5 HCI-11-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH20- 108 6 HCMO-Gly-Gly-NHCHgCHgO-CH^HgO- 109 6 HCM0-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2O-CH2CH2〇- 110 6 HCI-10-Gly-Gly~Gly-Gly-NHCH2CH2O-CH2CH2O- 111 48 HCI-10-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CH2O- 112 48 HCI-10-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CH2O- 113 48 HCMO-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2CHzO- 87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —.----^--,― /1蚊-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -ii ---訂_ :| 46624 2 A7 B7 經濟部中央標準局頁工消費合作社印裝 五、發明説明（86) 齊倫剜1 14-158- 表6-8所列之化合物為由表6-8所列之起始化合物同 賁施例22或23之方式取得。 表6
實施例 編號 起始化合 物之實施 例編號 R 114 70 10-CM .支鏈澱粉· f]a-Gly-Gly-NHCH2 CH2 CH2 0- 115 72 10-CH ·支鏤澱粉♦ Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2 CH2 CH2 〇- 116 43 10-CM _ 支鏈勝粉.Na-Gly-Gly-Gly-Gly- nhch2 ch2 ch2o- 117 93 10-CM * 葡聚糖· iia-6ly-6ly-n (CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 2 0- 118 93 10-CM* 支鏈澱粉· M-Gly-Gly-N(CH3 ) ch2 ch2 ch2 0- 119 94 10-CM ·葡聚糖.Na-Gly-Gly-Gly-fJ(CH3 ) ch2 ch2 ch2 0- 120 94 10-CM ·支鏈澱粉_仙-61尸6^-01}^((；113)-CH 2 CH 2 CH 2 0- 121 95 10-CH ·葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-Gly-N(CH3 ) CH 2 CH 2 CH 2 0- 122 95 10-CM ·支鏈澱粉.此-0^-6^-6^-6]^-[((邙3)-CH 2 CH 2 CH 2 0- 123 96 10-CM ·葡聚糖.Na-Gly-Gly-NHCH2 CH2 0- 124 96 10-CM ♦支鍵澱粉· Na-Gly-Gly-UHCHa CH2 〇- 125 97 10-CM .葡聚糖· Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2 M2 〇- 126 97 10-CM .支鏈澱粉· Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2 CH2 〇- 127 98 10-CM .葡聚糖.Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2 CH2 〇- 128 98 lfl-CH ·支_澱粉· 8a-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2 CH2 0- >88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2I0X2.97公釐） I----11ί ,Ί-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iI訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 66 24 2 A7 B7 五、發明説明（87 ) 表7
實施例 编號 起始化合物之 實施例纖 R 129 99 ΊΟ-CM·’葡聚糖 >.Na-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH2CH20- 130 99 10-CM·支鏈澱粉 Na-G 丨 y-Gly-NHCH2CH2-CH2CH2CH20- 131 100 10-CM·葡聚糖.Na-G丨y-Gly-G丨y-NHCH2CH2- ch2ch2ch2o- 132 100 10-CM‘支鏈澱粉 Na-Gly-Gty-G 丨 y-NHCH2CH2- ch2ch2ch2o- 133 101 10-CM.葡聚糖.Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH/Hj-CHaCHjiCf^O- 134 101 10-CM.支鍵澱粉 Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2- ch2ch2ch2o- 135 102 9-CM-葡聚糖 Na-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2〇- 136 102 9-CM·支鍵澱粉 a-Gly-G!y-NHCH2CH2CH20- 137 103 9-CM.葡聚糖，Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH20- 138 103 9-CM.支鏈澱粉 Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2CH20- 139 104 9-CM.葡聚糖.Na-Gly-Gly-G丨y-Gly-NH-CH2CH2CH20- 140 104 9-CM.支鏈澱粉 Na~Gly-Gly-Gly-Gly-NH-CH2CH2CH20- 141 105 11-CM.葡聚糖.Na-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2〇- 142 105 11-CM.支鍊殿粉 h)a-Gly-Gly-NHCH2CH2CH2〇- 143 106 11-CM.葡聚糖.Na-Gly-Gly-G丨y-NHCH2CH2CH20- 144 106 11-CM.支鏈澱粉 Na-Gly-Gly-G 丨 y-NHCH2CH2CH20- 89 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 66 24 2 A7 B7 五、發明説明（88)
i —I 0 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 實施例丨 起始化合物之 R 编號 實施例鏞號 145 107 11-CM·葡聚糖.|via-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH20- 146 107 11-〇认支鏈澱‘1^-01/-6丨7-61/-6丨7-1^(4(^2〇^12-(^20- 147 108 10-CM.葡聚糖.Na-Gfy-Gly-NHCH2CH20-CH2CH20- 148 108 10-CM.支鐽澱粉 Na-G 丨 y-Gly-NHCH2CH20—CH2CH20— 149 109 10-CM·蒱聚糖.Na-Gly-Gly-Gly-MHCHaCf^O-CHjCHaO- 150 109 10-CM.支鉍澱粉 Na-G 丨 y-Gly-Gly-NHCH2CH20- ch2ch2o- 151 110 10-CM.葡聚糖.Na-Gly-G丨y-Gly-Gly-NHCH2CH20-ch2ch2o- 152 110 10-CM.支 _ 澱粉Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH20- ch2ch2o- 153 111 10-CM.葡聚糖.Na-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH20- 154 111 10-CM·支鏈澱粉 Na-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH20- 155 112 10-CM1 葡聚糖.Na-G丨y-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH20- 156 112 10-CM.支鏈澱粉 Na-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2-CH2CH20- 157 113 10-CM.葡聚糖.Na-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCHjiCH^-CHjiCI^O- 158 113 10-CM.支鏈澱粉 Ma-Gly-Gly-Gly-Gly-NHCH2CH2-ch2ch2o- Θ0- is _ ---；-------1 ------,,^-------訂------...// _ (請先閱讀背面之&意事項再填寫本頁) ___ -¾. -I I - I H— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSJ A4規格（210X297公楚） 466 24 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（89 ) 兹者例_丄 (1) 將葡聚糖（葡聚糖1：-111],平均分子量；100,000)以 GPC分析），由 pharmacia Biotech AB製造）（29克）溶於 水（ 2 9 0毫升）。於0-5。〇下，於溶液中加入硼氫化鈉（1.45 克），並於5 °C下攪拌過夜。反應混合液之PH值以醋酸調 整至PH5,此混合液再於室溫下攪拌3小時〇混合液之 PH值以2 N氬氣化鈉調整至PH7 ,並於劇烈攪拌下加入乙 醇G.2L)。令混合液靜置，且不溶物質被沈澱。傾析移 除混合液之上清液，並將殘渣離心1將殘渣溶於水（G . 5 L ) 並將混合液冷凍乾燥可得一白色粉末（26.3克）β (2) 將由此所得之白色粉末（100克）溶於水（1000毫升）， 並於冰冷却下加入氫氣化鈉（400克）β將混合液攪拌30分 鐘，並溫熱至室溫。於混合液中逐滴加入單氣醋酸（220 克）之水溶液（660毫升），並於40 °C下攬拌18小時。將反 應P合液冷卻至低聆10 °C之溫度，並以醋酸調整混合液 之PH值至ΡΗ8-9β以劇烈搔拌下將甲醇（8L)加至反應混合 液中，且不溶锪質沈澱。濂集不溶物，並溶於純水（5 L ) 。溶液以超過濾脫鹽。殘餘之溶液於減壓下濃縮，並過 濾。於過濾物中加入乙醇並濾集沈臌物質，以乙醇及丙 _水溶液清洗，且在室溫減壓下乾燥並在50 ”減壓下乾 燥可得羧甲基葡聚糖（CM-葡聚糖）鈉鹽（以中和碾製法之 羧甲基化作用程度；0.45)(101克K 參者例9 - 了 表3所列之CM-葡聚耱鈉鹽為同參者例1之方式取得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (諳先閲請背面之注$項再填窝本頁) k. '訂 A7 B7 4 66 24 2 五、發明説明（9〇 ) ，除了改變單氯醋酸之份量以外。 表9 參考例 編號 CM-葡聚糖鈉鹽之羧甲基化 作用程度（中和碾製法） 2 .0.4 3 0 . 5 4 0.6 5 0.55 6 0.64 7 0.65 參者例8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k· 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 支鍵醱粉（平均分子量；150,00D以GPC分析，由 Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc製造）同 參考例1之方式處理可得羧甲基支鍵澱粉（CM-支鍵澱粉 )鈉鹽（以中和碾製法之羧甲基化作用程度；0 . 5 ) 〇 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 年89 月曰
J.L 充 466 24 2 A7 B7 五、發明説明（91 ) 藥理實驗及數攄 [I] 實驗目的： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明之喜樹鹼衍生物具出眾的抗腫瘤活性，為證明本發明之化合物的優 越性，因而進行下列實驗。 [II] 測試化合物： 下列表中所示之化合物使用作為測試化合物。 測試化合物 化學結構 ?2H5 〇 h5c> ^oh 1號衍生物(本發明 實施例84之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- 2號衍生物(本發明 實施例23之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Gly-L-Plie-Gly-NH-(CH2 )3-0- 3號衍生物(本發明 實施例27化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-GIy-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- 4號衍生物(本發明 實施例30之化合物） R- = CM-PU· Na-L-Phe-Gly-NH-(CH2 )3-〇- 5號衍生物(本發巧 實施例81之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- 6號衍生物(本甓货、 實施例82之化合物） R- = CM-DX-Na-D-Plie-Gly-NH.(CH2)3-0- 7號衍生物(本發％ 實施例83之化合物） R· = CM-DX· Na-Gly-Gly-D-Phe-Gly-NH-(CH2 )3-0- 8號衍生物(本發明、 實施例85之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Giy-Gly-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- Irinotecan 广 „ 92Ϊί& 〇 .HCl H5C> >OH Topotecan CH2N(CH3)2 0 H5c> ^oh •HCl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -93- CM-DX>Na :羧曱基葡聚糖鈉鹽 CM-PU*Na :羧甲基支鏈澱粉鈉鹽 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 年 ii
傅-J 466242 A7 B7 五、發明説明（<52 ) 藥理活性形式意指具有下式之喜樹驗化合物：
[III]實驗： 實驗1 對抗人類肺癌LX-1之抗腫瘤活性： ⑴將片段的LX-1腫瘤塊(約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸 鼠(nudemice)(8週大)的腋窩區。 (2) 當評估腫瘤體積變成100-300mm3範圍時，將測試動物分組成每組6隻， 然後斷續靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物(在〇天，第7天， 第14天）。商品irinotecanGOOjng/Sml/瓶)以生理食鹽水稀釋然後投與。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由式(1)計算評估腫瘤體積： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝
、1T &瘤體積 縱長直徑X (橫向直徑Ϋ (1) 2 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4)測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(治療曰之腫瘤體積對治療第一天之腫瘤體積的比值），因而得到每 —治療組別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠，同樣地 測量腫瘤的平均相對比值。以式(2)計算實驗期間的腫瘤生長抑制速率(％): 腫瘤生長抑制逮率 治療组別中的腫瘤體積平均相對比值 對照组別中的腫瘤體積平均相對比值 -]χ100 (2) 94 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 年月修jJ.6 6 24 2 B7 ---L----------------— 五、發明説明（93 ) (5)以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。此外，至於即使在上述測量之後測試化合物仍繼續 雉持抗腫瘤效果的老鼠，不論這些動物完全治癒與否仍繼續觀察到開始治療後 第44天。這些實驗數據顯示於表1中，其中也顯示全部劑量對MTD的比值。 表1 測試化合物 全部劑量 (mg/kg) MTDb) (mg/kg) 全部劑量 /MTD 最大生長 抑制速举 (%) 完全治癒 之動物 1號衍生物 30a) (10x3) 300a) (100x3) 0.1 98.8 6/6 Irinotecan 300 (100x3) 300 (100x3) 1.0 82.6 0/6 Topotecan 30 (10x3) 30 (10x3) 1.0 45.5 0/6 a) 轉變為藥理活性形式的數量。 b) MTD為斷續投與間無測試動物死亡之最大全部劑量 (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消#合作社印製 -95 私紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格{ 2]〇X297公釐} 年 正 u 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（94 ) 實驗g 對抗人類胃癌St-4之抗腫瘤活性： ⑴將片段的St-4 (約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸鼠(8週大） 的腋窩區。 (2>當評估腫瘤體積變成1〇〇_3〇〇mm3範圍時，將測試動物分组成每組6隻， 然後斷續靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物(在〇天，第7天， 第14天）。商品irinotecan(1〇〇 mg/5 ml/瓶)以生理食鹽水稀釋然後投與。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由實驗1令所示之式(1)計算評估腫瘤體積。 (4) 測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(實驗期間之腫瘤體積對治療第一天治療之腫瘤體積的比值），因而 得到每一治療組別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠， 同樣地測量腫瘤的平均相對比值。以實驗i中所示之式(2)計算實驗期間腫瘤生 長的抑制速率(％)。 (5) 以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。此外，至於即使在上述測量之最後評估日（開始治 療後第42天)之後測試化合物仍繼續維持抗腫瘤效果的老鼠，不論這些動物完 全治癒與否仍繼續觀察到開始治療後第84天。這些實驗數據顯示於表2中，其 中也顯示全部劑量對MTD的比值。 表2 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ..裝·
,tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 il 翊試化合物 全部劑量 (mg/kg) MTDh, (mg/kg) 全部劑量 /MTD 最大生長 抑制速率 (%) 完全治癒 之動物 1號衍生物 240β) (80x3) 300a) (100x3) 0.8 96.5 1/6 •Irinotecan 300 (100x3) 300 (100x3) 1.0 47.8 0/6 Topotecan -—- ' ____ 30 (10x3) 30 (10x3) 1.0 27.5 0/6 a) 轉變為藥理活性形式的數量。 b) MTD為斷續投與期間無測試動物死亡之最大全部劑量 _ -96* 尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4规格（2I0X29?公釐） δ. 14 /,:¾. 6 6 24 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一張 Α7 Β7 ‘、發明説明（95 ) 實驗3 對抗人類肺癌ΜΧ-1之抗腫瘤活性： (1) 將片段的ΜΧ-1腫瘤塊(約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸 鼠(8週大)的腋窩區。 (2) 當評估腫瘤體積變成i00_300mm3範圍時，將測試動物分組成每組5隻， 然後一次靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由實驗1中所示之式〇)計算評估腫瘤體積。 (4) 測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(實驗期間之腫瘤體積對治療第一天治療之腫瘤體積的比值），因而 得到每一治療组別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠， 同樣地測量腫瘤的平均相對比值β以實驗i令所示之式〇計算實驗期間腫瘤生 長的抑制速率(％)。 (5) 以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。這些實驗數據顯示於表3中。 表3 測試化合物 劑量a) (mg/kg) 最大有效 劑量(％) MTD1 (mg/kg) 1號衍生物 7.5 100.0 1002 2號衍生物 7.5 100.0 — 3號衍生物 7.5 99.3 — 4號衍生物 7.5 98.1 一 5號衍生物 7.5 98.9 一 6號衍生物 7,5 99.6 - 7號衍生物 7.5 98.9 — ^號衍生物 7.5 99.9 - 1 MTD為體重未減少超過2〇 %的最大劑量(轉變為藥理活性形式之數量” 2 由於測试化合物溶液的黏性，很難以翠—次投與超過1〇〇 mg/kg的劑量 投與。 _________ -97- -度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）
6 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（9δ ) 實驗4 對抗人類肺癌LX-1之抗腫瘤活性： (1) 將片段的UG1腫瘤塊(約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸 鼠(8週大)的腋窩區。 (2) 當評估腫瘤體積變成100-300_3範圍時，將測試動物分组成每組5隻， .然後一次靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由實驗1中所示之式(1)計算評估腫瘤體積。 (4) 測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(實驗期間之腫瘤體積對治療第一天治療之腫瘤體積的比值），因而 得到每一治療組別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠， 同樣地測量腫瘤的平均相對比值。以實驗1中所示之式(2)計算實驗期間腫瘤生 長的抑制速率(％)。 (5) 以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。此外，至於即使在上述測量之後測試化合物仍繼續 維持抗腫瘤效果的老鼠，不論這些動物完全治癒與否仍繼續觀察到開始治療後 第52天。這些實驗數據顯示於表4中。 表4 J^I IH ^^1 - 11^1 nn I— 1^1 X . l ,,—y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --nb 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試化合物 劑量a) (mg/kg) MTDb) (mg/kg) 最大生長 抑制速举 (%) 完全治癒 之動物 1號衍生物 60 (3/5 MTD) 100°) 99.7 m 2號衍生物 60 一 95.4 0/5 3號衍生物 60 一 96.9 0/5 5號衍生物 60 — 98.5 3/5 6_號衍生物 60 — 99.3 4/5 7號衍生物 60 — 96.8 1/5 a) 測試化合物的劑量以轉變為藥理活性形式之數量表示》 b) MTD為無測試動物死亡之最大全部劑量(轉變為藥理活性形式之數量）。 c) 由於測試化合物溶液的黏性，很難以單一次投與超過100 mg/kg的劑量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 公告泰 申請專利範圍 AS Βδ C8 /p«0 6 2^2 第8510933 1號「喜榭鹼衍生物」專利案 (89年8月14日修正） τ\申請專利範圍： 1. 一種喜樹敝衍生物，其包括式[I]所代表之化合物經由 2到5個胺基酸所構成之胺基酸或胜肽結合至平均分 子量20,000到400,000之原始具有羧基之多醣或原始 不具有羧基之多醑： R1 Ο X1—Alk-O
    Π] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中。爲G«直鏈飽和院基，X1爲式：-NHR2(R2爲氬 原子或Cu直鏈飽和烷基）或式：-OH，Aik爲在其鏈 中任意具有氧原子之直鏈或支鏈Ci.6伸烷基，或其製 薬容許鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之喜樹鹼衍生物，其中多藤之 部分或所有的羧基爲經由醯胺鍵結合至胺基酸或胜肽 之胺基，且該胺基、酸或該胜肽之部分或所有的,翔基爲 經由醯胺或酯鍵結合至化合物[I]之X1，或第製薬容 許鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之喜樹鹼衍生物，其中多醣之 部分或所有的羧基爲綞由醯胺鍵結合至胺基酸或胜肽 之N-終端胺基，且胺基酸或胜肽之C-終端羧基爲經由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    466 24 2 D8 六、申請專利範圍 醯胺或酯鍵結合至化合物π]之X1，或其製藥容許鹽 4. 如申請專利範圍第3項之喜樹鹼衍生物，其中化合物[jji 之X1爲式：-nhr2(r2爲同申請専利範圍第1項之定義） ，且具有羧基之多醣爲羧甲基化葡聚糖或支鍵澉粉， 且化合物〖1】及多醣爲經由-胜妓而結合，或其製藥容 許鹽 5. 如申請專利範圍第4項之寄榭鹼衍生物，其中化合物 [I】之。爲匕·《直鏈飽和烷基* X1爲胺基，Aik爲在其 鏈中不具有氧原子之直鏈Cl·6甲院基，且多醣爲翔甲 基化葡聚糖，或其製藥容許鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6. 如申請専利範圍第5項之喜樹鹼衍生物，其中胜肽爲 選自甘胺醯基-甘胺髓基或D-苯基丙胺醯基_甘胺 酸，甘胺醯基-甘胺酸、甘胺醢基-甘胺醃基.甘胺酸、 甘胺醯基-甘胺酿基·甘胺醯基-甘胺酸，甘胺醯基.甘 胺醯基·甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸^或^苯基两 胺醃基·甘胺酸及L或L白胺醯基-甘胺酸，或其製藥 容許鹽。 7. 如申請專利範圍第6項之甚樹鹼衍生物，其中胜肽爲 甘胺醯基-甘胺酸基-L-苯基丙胺醯基-甘胺酸，化合物 [I]之R1爲乙基，且化合物[I]之f-Alk-O爲結合至甚 樹鹼梭之第10位置的3-胺丙氧基，或其製藥容許鹽^ S.如申請專利範圍第6項之喜樹敝衍生物，其中胜狀胃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 466 24 2 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 甘胺醯基-甘胺酸’化合物[I]之R1爲乙基，且化合物 [I]之X^Alk-O爲結合至喜樹鹸核之第1〇位置的3-胺 丙氧基，或其製藥容許鹽》 9.如申諝專利範圍第6項之喜樹鹼衍生物，其中胜肽爲 甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸，化合物[I]之R1爲乙基 ，且化合物[I]之f-Alk-O爲結合至喜樹鹸核之第1〇 位置的3-胺丙氧基，或其製藥容許鹽。 10. 如申請專利範圍第6項之喜樹鹸衍生物，其中胜肽爲 甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸，化合物[I]之 R1爲乙基，且化合物[I]之X'Alk-O爲結合至喜榭鹼 核之第10位置的3-胺丙氧基，或其製藥容許鹽。 11. 如申諝專利範圍第6項之喜榭鹼衍生物，其中胜肽爲 L -或D -苯基丙胺酿基-甘胺酸’化合物[1]之Ri爲乙基 ，且化合物[I]之f-Alk-O爲結合至喜樹鹸核之第10 位置的3-胺丙氧基，或其製藥容許鹽。 12. 如申請專利範圜第7、8' 9' 10和11項中任一項之 喜樹鹼衍生物’其中多醣之羧甲基化作用的程度爲〇3 至0.8，或其製藥容許鹽。 13. —種用於製備如申請專利範圍第1項喜樹鹼衍生物之 中間體式[I ]喜樹鹼化合物； R1 0
    本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） l·-------Q麥丨| (請先閲讀背面之注$項再填寫本瓦) ,tr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 466242 六、申請專利範圍 其中R1爲直鍵飽和院基’ X1爲式：爲葡1 原子或Ci.3直鏈飽和燒基）或式：，Aik爲在其鏈中 任意具有氧原子之直鍵或支鏈^^伸院基，或其鹽。 14. 如申請專利範圍第I3項之化合物’其中Rl爲G直鏈 飽和烷基，X1爲胺基’且Aik爲在其鍵中不具有氧原 子之直鏈Ci.6仲烷基’或其鹽。 15. 如申請專利範圍第I4項之化合物’其中Rl爲乙基，且 X'Alk-O爲結合至喜樹鹸核之第10位置的3·胺丙氧 基，或其鹽* 16 一種用於製備如申請專利範圍第1項喜樹鹸衍生物之 中間體式[I]喜樹敝化合物’其包括式Π]之化合物結 合至由2到5個胺基酸所構成之胺基酸或胜肽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 訂. R1 0
    其中R1爲Cu直鏈飽和烷基，X1爲式：-mhrW爲氫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 原子或Cu直鏈飽和烷基）或式：·〇Η，且Aik在其鏈中 任意具有氧原子之直鏈或支鏈Ci.6伸烷基，或其鹽》 17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中胺基酸或胜肽 之部分或所有的羧基爲經由醯胺或酯鍵結合至化合物 [I ]之X1，或其鹽。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中胺基酸或胜肽 -4- 本紙琅尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 ϋ 24 2 六、申請專利範圍 之C-終端羧基爲經由醯胺或酯鍵結合至化合物[I]之 X1，或其鹽。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中化合物[I]之 X1爲式：-NHR2(R2爲氬原子或Cu直鏈飽和烷基），或 a m 。 〆、-ΓΠΤ. 20. 如申請専利範圍第19項之化合物，其中胜肽爲選自甘 胺醯基-甘胺醯基-L或D-苯基丙胺醯基-甘胺酸，甘胺 醯基·甘胺酸、甘胺醯基·甘胺醯基-甘胺酸、甘胺醯基 -甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸、甘胺醯基·甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸、L或D-苯基丙胺醯基-甘胺酸及L或D -白胺醯基-甘胺酸，或其鹽》 21 .如申請專利範圍第20項之化合物，其中R1爲Ci.6直鏈 飽和烷基，X1爲胺基，且Aik爲在其鏈中不具有氧原 子之直鏈Ci.6伸烷基，或其鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中胜肽爲甘胺醯 基-甘胺醯基苯基丙胺醯基-甘胺酸，化合物[I]之 ΙΪ1爲乙基，且化合物[I]之f-Alk-O爲結合至喜樹敝 核之第10位置的3-胺丙氧基，或其鹽β 23. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中胜肽爲甘胺醯 基-甘胺酸，化合物[I]之R1爲乙基，且化合物[I]之 X^Alk-O爲結合至喜榭鹼梭之第10位置的3-胺丙氧 基，或其鹽》 24. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中胜肽爲甘胺醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 J--------T—裝-- \ί .} (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-甘胺醯基-甘胺酸，化合物丨”之…爲乙基，且化合 物[I]之X -Aik.0爲結合至喜樹敝梭之第丨〇位置的％ 胺丙氧基，或其鼸。 25. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中胜肽爲甘胺醯 基-甘胺醯基二甘胺醯基·甘胺酸，化合物[I]之r1爲己 基’且化合物[I]之X1-Alk-Ο爲結合至喜樹鹼核之第 10位置的3-胺丙氧基，或其鹽。 26. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中胜肽爲L -或D~ 苯基丙胺醯基-甘胺酸’化合物爲乙基，且化 合物[I]之X^Alk-O爲結合至喜樹鹸核之第10位置的 3·胺丙氧基，或其鹽。 27. —種製備喜樹鹼衍生物之方法，此甚樹鹼衍生物包括 式[Π所代表之化合物經由2到5個胺基酸所構成之胺 基酸或胜肽結合至平均分子量20，000到400,000之原 始具有羧基之多醣或原始不具有羧基之多醣： R1 〇
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1爲Cu直鏈飽和烷基，X1爲式：-NHRW爲氫 原子或山.3直鏈飽和烷基 > 或式：·〇Η，且Aik在其鏈 中任意具有氧原子之直鏈或支鏈Cw伸烷基，或其製藥容 許鹽，其包括令藉由化合物[I]與胺基酸或胜肽結合， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） AS B$ C8 D8 六、申請專利範圍 其後當其胺基爲被保護時移除胺基之保護基後所製得 之喜樹鹼化合物’與一具有羧基之多醣反應，且其後 ，若需要’將所得之化合物轉變成其製藥容許鹽。 28.—種製備喜樹鹼化合物之方法，此喜樹敵化合物包括 式[I】所代表之化合物結合至2到5個胺基酸所構成之 胺基酸或胜肽： R1 0 X1 —她一〇
    [I] 其中^爲匕·6直鏈飽和烷基，X1爲式：-NHRW爲氣 原子或Ci-3直鏈飽和烷基）或式：·〇Η，且Aik在其鏈 中任意具有氧原子之直鏈或支鏈Cl .6伸烷基，或其鹽 ，其包括令化合物[I]與胺基酸或胜肽反應，當其胺基 或羧基爲披保護時移除胺基或羧基之保護基，且其後 ，若需要，將所得之化合物轉變成其鹽β (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29.—種製備喜樹敝化合物之方法，此畧榭鹸化合物包括 式Π]所代表之化合物結合至2到5個胺基酸所構成之 胺基酸或胜肽： R1 〇 X1—Alk-0
    Π] Jr 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） %-/ 2 A8 B8 C8 D8 X3—Aik—Ο
    六、申請專利乾園 其中1^爲Cu直鏈飽和烷基，X1爲式：-NHR2(R2爲氫 原子或Cm直鏈飽和垸基）或武：-0H，且Aik在其鏈 中任意具有氧原子之直鏈或支鏈Ci-6伸烷基，或其鹽 ，其包括式[II]所代表之胺羰基化合物： [Π] 其中X3爲RlNU1)-或R3-0-，R3爲由具有保護胺基之 胺基酸或胜肽之羧基移除羥基所製得之基，且R1、R2 及Aik同上定義，與式<2)所代表之吡喃並吲哚啉啶反 應‘ ---------f·^— (谛先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -#τ
    (2) y 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製 R1 X1 —AJk-0
    由所得之化合物移除胺基之保護基，且其後，若需要 ，將所得之化合物轉變成其鹽。 30.—種製備式[I]所代表之甚樹敝化合物之方法： [1] 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS > A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 DS 〇 6 2 4 2 六、申請專利範圍 其中R1爲Cm直鏈飽和烷基，X1爲式：-NHR2(R2爲氫 原子或Cu直鏈飽和烷基）或式：-0H ’且Aik爲在其 鏈中任意具有氧原子之直鏈或支鏈G.o仲烷基’或其 鹽， 其包括式（1)所代表之胺羰基化合物： R1. X2- Alk-Ο Η^ΪΙ 〇 ⑴ 叫 其中X2爲保護基- N(R2)-或保護基- 〇-，且R1' R2及Aik 同上定義， 與式（2)所代表之吡喃並蚓睞啉啶反應： J ΓΙ.繁— '"'- <讀先聞#背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ο
    經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 由所得之化合物移除保護基，且其後，若需要，將所 得之化合物轉變成其鹽。 . 31.—種製備喜樹敝衍生物之方法，此甚樹鹼衍生物包括 式U]所代表之化合物經由2到5個胺基酸所構成之胺 基酸或胜肽結合至平均分子量20，000到400,000之原 始具有羧基之多醣或原始不具有羧基之多醣： 本紙張尺及適用中國國家.樣华（CNS ) A4規格（210X297公釐） ο 6 2 4 2 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 Ο X1—Alk-o
    [Π 其中R1爲Ci.e直鏈飽和烷基，X1爲式： 原子或Cb3直鏈飽和烷基）或式：·〇Η， 鏈中任意具有氧原子之直鏈或支鏈Ci.6 製藥容許鹽，其包括： (1)令式（1)所代表之胺羰基化合物： R1 卜〇 'NH2 其中X2爲保護基- N(R2)-或保護基- 〇-，且R1，r2及Aik 同上定義， 與式（2)所代表之啪喃並吲哚啉啶反應： -NHR2(R2 爲氫 且Aik爲在其 伸烷基，或其 (讀先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) X2— Aik—Ο
    (1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇
    〇 由其移除保護基： <2)令所得之化合物f I ]與胺基酸或胜肽反應，當其胺 基或羧基爲被保護時，由所得之化合物移除胺基或 羧基之保護基：及 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΘΧ297公釐） 〇 U 24 2 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (3)令所得之具有胺基酸或.胜肽之化合物與具有羧基 之多醣反應，且其後，若需要，將所得之化合物轉變 成其製藥容許鹽。 32. —種製備喜樹鹼衍生物之方法*此喜樹敵衍生物包括 式fl]所代表之化合物經由2到5個胺基酸所構成之肢 基酸或胜肽結合至平均分子量20,000到400,000之原 始具有羧基之多醣或原始不具有羧基之多醣： R1 Ο
    [I 0 其中以爲Cu直鏈飽和烷基，X1爲式：-MHR2(R2爲氫 原子或Ci.3直鏈飽和烷基）或式：-OH，且Aik爲在其鏈 中任意具有氧原子之直鏈或支鏈Cie伸烷基，或其製藥 容許鹽，其包栝 (1)含式[II]所代表之胺羰基化合物： (諳先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X3—Aik—Ο
    II] 其中X3爲R3 ·Ν(β2)-或R3 - 0-，R3爲由具有保護胺基之 胺基酸或胜肽之羧基移除羥基所製得之基，且R1、R2 及Aik同上定義* -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 2 4 2 6 6 8 8 οο δ ABCD 六、申請專利範圍 與式（2)所代表之吡喃並昭丨哚啉啶反應： Ο
    由所得之化合物移除胺基之保護基； <2)令所得之具有胺基酸或胜肽之化合物與具有羧基 之多醣反應，且其後，若需要，將所得之化合物轉變 成其製藥容許鹽》 33. —種用於預防或治療腫瘤之醫藥組成物，其係包含有 效量之如申請專利範圍第1-6項任一項所述之甚^鹼 衍生物摻混以傳統的製藥容許載體或稀釋劑。 34. 如申請専利範圍第33項之醫藥組成物*其包括治療有 效量之如申請專利範圍第7項所述之甚樹鹸衍生物摻 混以傳統的製藥容許載體或稀釋劑。 35 .如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其包括治療有 效量之如申請専利範圍第8項所述之喜樹敝衍生物摻 混以傳統的製薬容許載體或稀釋劑。 36. 如申請專利範圍第33項之酱藥組成物，其包括治療有 效量之如申請專利範圍第9項所述之喜樹鹼衍生物摻 混以傅統的製藥容許載體或稀釋劑。 37. 如申請專利範圃第33項之醫藥組成物，其包括治療有 效量之如申請專利範圍第10項所述之喜樹鹼衍生物摻 -12- 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· X言· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 6 24 2 AS B8 C8 D8 六、申請專利載圍 混以傳統的製藥容許載體或稀釋劑。 38_如申諝專利範圍第33項之醫藥組成物，其包括治療有 效量之如申請專利範圍第11項所述之喜樹鹼衍生物摻 混以傳統的製藥容許載體或稀釋劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙張尺度適用中國國家標筚（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 修正I δί θι!補充ί 公 本 中請曰期 棄 類 號 9Α> ^ (以上各欄由本局填註） 發明 新型 名稱
    新1專， •喜樹鹼衍生物
    V. C'". 英 文 CAMPTOTHECIN I A V I R E VE 名 姓 國 二行朗 健隆哲敏 原口野野 ti川奧矢 12 3 4 人 明作 發創 本本本本 B曰曰曰 ···· 12 3 4 -裝· 所 居 住 番 3 5 8 0 3 112 11 Ξ-1一一 I目5 2 9Γ -- 4 了 c〇 1 111田崎 妝鴨稻木 大M早上 市區市市 和島郷和 浦豐三浦 縣都縣縣于 玉京玉玉JL· 埼東墙埼-te 12 3 4 號 崎 木 上 ^ 訂 姓 稱 名 名 司 公±) 彳株 投 ^藥 製¾ 邊0 田S 經濟部中央標车局員工消費合作杜印製 人 請 中 ' 三 線 國 所ς 居..i 、㈣. 住 S:: 人名 表 代姓 本 曰 2 on 丁 3 町 修 道 區 央 中 市 阪 大 府 阪 大 郎 1 畑 千 本紙張尺度適用中1)國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X.297公釐） 號 年89 月曰 J.L 充 466 24 2 A7 B7 五、發明説明（91 ) 藥理實驗及數攄 [I] 實驗目的： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明之喜樹鹼衍生物具出眾的抗腫瘤活性，為證明本發明之化合物的優 越性，因而進行下列實驗。 [II] 測試化合物： 下列表中所示之化合物使用作為測試化合物。 測試化合物 化學結構 ?2H5 〇 h5c> ^oh 1號衍生物(本發明 實施例84之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- 2號衍生物(本發明 實施例23之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Gly-L-Plie-Gly-NH-(CH2 )3-0- 3號衍生物(本發明 實施例27化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-GIy-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- 4號衍生物(本發明 實施例30之化合物） R- = CM-PU· Na-L-Phe-Gly-NH-(CH2 )3-〇- 5號衍生物(本發巧 實施例81之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- 6號衍生物(本甓货、 實施例82之化合物） R- = CM-DX-Na-D-Plie-Gly-NH.(CH2)3-0- 7號衍生物(本發％ 實施例83之化合物） R· = CM-DX· Na-Gly-Gly-D-Phe-Gly-NH-(CH2 )3-0- 8號衍生物(本發明、 實施例85之化合物） R- = CM-DX· Na-Gly-Giy-Gly-Gly-Gly-NH-(CH2 )3-0- Irinotecan 广 „ 92Ϊί& 〇 .HCl H5C> >OH Topotecan CH2N(CH3)2 0 H5c> ^oh •HCl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -93- CM-DX>Na :羧曱基葡聚糖鈉鹽 CM-PU*Na :羧甲基支鏈澱粉鈉鹽 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 年 ii 傅-J 466242 A7 B7 五、發明説明（<52 ) 藥理活性形式意指具有下式之喜樹驗化合物：
    [III]實驗： 實驗1 對抗人類肺癌LX-1之抗腫瘤活性： ⑴將片段的LX-1腫瘤塊(約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸 鼠(nudemice)(8週大)的腋窩區。 (2) 當評估腫瘤體積變成100-300mm3範圍時，將測試動物分組成每組6隻， 然後斷續靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物(在〇天，第7天， 第14天）。商品irinotecanGOOjng/Sml/瓶)以生理食鹽水稀釋然後投與。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由式(1)計算評估腫瘤體積： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 、1T &瘤體積 縱長直徑X (橫向直徑Ϋ (1) 2 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4)測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(治療曰之腫瘤體積對治療第一天之腫瘤體積的比值），因而得到每 —治療組別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠，同樣地 測量腫瘤的平均相對比值。以式(2)計算實驗期間的腫瘤生長抑制速率(％): 腫瘤生長抑制逮率 治療组別中的腫瘤體積平均相對比值 對照组別中的腫瘤體積平均相對比值 -]χ100 (2) 94 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 年月修jJ.6 6 24 2 B7 ---L----------------— 五、發明説明（93 ) (5)以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。此外，至於即使在上述測量之後測試化合物仍繼續 雉持抗腫瘤效果的老鼠，不論這些動物完全治癒與否仍繼續觀察到開始治療後 第44天。這些實驗數據顯示於表1中，其中也顯示全部劑量對MTD的比值。 表1 測試化合物 全部劑量 (mg/kg) MTDb) (mg/kg) 全部劑量 /MTD 最大生長 抑制速举 (%) 完全治癒 之動物 1號衍生物 30a) (10x3) 300a) (100x3) 0.1 98.8 6/6 Irinotecan 300 (100x3) 300 (100x3) 1.0 82.6 0/6 Topotecan 30 (10x3) 30 (10x3) 1.0 45.5 0/6 a) 轉變為藥理活性形式的數量。 b) MTD為斷續投與間無測試動物死亡之最大全部劑量 (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消#合作社印製 -95 私紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格{ 2]〇X297公釐} 年 正 u 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（94 ) 實驗g 對抗人類胃癌St-4之抗腫瘤活性： ⑴將片段的St-4 (約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸鼠(8週大） 的腋窩區。 (2>當評估腫瘤體積變成1〇〇_3〇〇mm3範圍時，將測試動物分组成每組6隻， 然後斷續靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物(在〇天，第7天， 第14天）。商品irinotecan(1〇〇 mg/5 ml/瓶)以生理食鹽水稀釋然後投與。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由實驗1令所示之式(1)計算評估腫瘤體積。 (4) 測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(實驗期間之腫瘤體積對治療第一天治療之腫瘤體積的比值），因而 得到每一治療組別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠， 同樣地測量腫瘤的平均相對比值。以實驗i中所示之式(2)計算實驗期間腫瘤生 長的抑制速率(％)。 (5) 以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。此外，至於即使在上述測量之最後評估日（開始治 療後第42天)之後測試化合物仍繼續維持抗腫瘤效果的老鼠，不論這些動物完 全治癒與否仍繼續觀察到開始治療後第84天。這些實驗數據顯示於表2中，其 中也顯示全部劑量對MTD的比值。 表2 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ..裝· ,tT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 il 翊試化合物 全部劑量 (mg/kg) MTDh, (mg/kg) 全部劑量 /MTD 最大生長 抑制速率 (%) 完全治癒 之動物 1號衍生物 240β) (80x3) 300a) (100x3) 0.8 96.5 1/6 •Irinotecan 300 (100x3) 300 (100x3) 1.0 47.8 0/6 Topotecan -—- ' ____ 30 (10x3) 30 (10x3) 1.0 27.5 0/6 a) 轉變為藥理活性形式的數量。 b) MTD為斷續投與期間無測試動物死亡之最大全部劑量 _ -96* 尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4规格（2I0X29?公釐） δ. 14 /,:¾. 6 6 24 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一張 Α7 Β7 ‘、發明説明（95 ) 實驗3 對抗人類肺癌ΜΧ-1之抗腫瘤活性： (1) 將片段的ΜΧ-1腫瘤塊(約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸 鼠(8週大)的腋窩區。 (2) 當評估腫瘤體積變成i00_300mm3範圍時，將測試動物分組成每組5隻， 然後一次靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由實驗1中所示之式〇)計算評估腫瘤體積。 (4) 測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(實驗期間之腫瘤體積對治療第一天治療之腫瘤體積的比值），因而 得到每一治療组別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠， 同樣地測量腫瘤的平均相對比值β以實驗i令所示之式〇計算實驗期間腫瘤生 長的抑制速率(％)。 (5) 以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。這些實驗數據顯示於表3中。 表3 測試化合物 劑量a) (mg/kg) 最大有效 劑量(％) MTD1 (mg/kg) 1號衍生物 7.5 100.0 1002 2號衍生物 7.5 100.0 — 3號衍生物 7.5 99.3 — 4號衍生物 7.5 98.1 一 5號衍生物 7.5 98.9 一 6號衍生物 7,5 99.6 - 7號衍生物 7.5 98.9 — ^號衍生物 7.5 99.9 - 1 MTD為體重未減少超過2〇 %的最大劑量(轉變為藥理活性形式之數量” 2 由於測试化合物溶液的黏性，很難以翠—次投與超過1〇〇 mg/kg的劑量 投與。 _________ -97- -度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）
    6 6 24 2 A7 B7 五、發明説明（9δ ) 實驗4 對抗人類肺癌LX-1之抗腫瘤活性： (1) 將片段的UG1腫瘤塊(約3 mm平方)以針(直徑3 mm)皮下植入雄性裸 鼠(8週大)的腋窩區。 (2) 當評估腫瘤體積變成100-300_3範圍時，將測試動物分组成每組5隻， .然後一次靜脈注射存於生理食鹽水之溶液形式的測試化合物。 (3) 治療一段時間後測量每隻老鼠腫瘤的縱長直徑及橫向直徑，並以所得 數據為基礎經由實驗1中所示之式(1)計算評估腫瘤體積。 (4) 測量測試化合物治療之組別每一隻老鼠的腫瘤大小，並計算腫瘤體積 的相對比值(實驗期間之腫瘤體積對治療第一天治療之腫瘤體積的比值），因而 得到每一治療組別的平均相對比值。至於未用測試化合物治療之對照組老鼠， 同樣地測量腫瘤的平均相對比值。以實驗1中所示之式(2)計算實驗期間腫瘤生 長的抑制速率(％)。 (5) 以最大生長抑制速率(％)(腫瘤生長抑制速率的最大值是測量自整個實驗 期間而言)評估抗腫瘤活性。此外，至於即使在上述測量之後測試化合物仍繼續 維持抗腫瘤效果的老鼠，不論這些動物完全治癒與否仍繼續觀察到開始治療後 第52天。這些實驗數據顯示於表4中。 表4 J^I IH ^^1 - 11^1 nn I— 1^1 X . l ,,—y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --nb 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試化合物 劑量a) (mg/kg) MTDb) (mg/kg) 最大生長 抑制速举 (%) 完全治癒 之動物 1號衍生物 60 (3/5 MTD) 100°) 99.7 m 2號衍生物 60 一 95.4 0/5 3號衍生物 60 一 96.9 0/5 5號衍生物 60 — 98.5 3/5 6_號衍生物 60 — 99.3 4/5 7號衍生物 60 — 96.8 1/5 a) 測試化合物的劑量以轉變為藥理活性形式之數量表示》 b) MTD為無測試動物死亡之最大全部劑量(轉變為藥理活性形式之數量）。 c) 由於測試化合物溶液的黏性，很難以單一次投與超過100 mg/kg的劑量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
    公告泰 申請專利範圍 AS Βδ C8 /p«0 6 2^2 第8510933 1號「喜榭鹼衍生物」專利案 (89年8月14日修正） τ\申請專利範圍： 1. 一種喜樹敝衍生物，其包括式[I]所代表之化合物經由 2到5個胺基酸所構成之胺基酸或胜肽結合至平均分 子量20,000到400,000之原始具有羧基之多醣或原始 不具有羧基之多醑： R1 Ο X1—Alk-O
    Π] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中。爲G«直鏈飽和院基，X1爲式：-NHR2(R2爲氬 原子或Cu直鏈飽和烷基）或式：-OH，Aik爲在其鏈 中任意具有氧原子之直鏈或支鏈Ci.6伸烷基，或其製 薬容許鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之喜樹鹼衍生物，其中多藤之 部分或所有的羧基爲經由醯胺鍵結合至胺基酸或胜肽 之胺基，且該胺基、酸或該胜肽之部分或所有的,翔基爲 經由醯胺或酯鍵結合至化合物[I]之X1，或第製薬容 許鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之喜樹鹼衍生物，其中多醣之 部分或所有的羧基爲綞由醯胺鍵結合至胺基酸或胜肽 之N-終端胺基，且胺基酸或胜肽之C-終端羧基爲經由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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