KR20150076826A - 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 베타-세크리테아제(BACE)의 활성 억제제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00078

본 발명에 따른 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체는 베타-세크리테아제(BACE)의 활성을 억제하여 신경세포를 손상시키는 베타-아밀로이드 단백질의 생성을 억제함으로써 알츠하이머, 다운증후군 등의 신경퇴행성 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물{4-(Arylureido)pyrrolidine derivatives inhibiting beta-secretase's activity and pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient}
본 발명은 베타-세크리테아제(β-secretase, 이하, BACE라 함)의 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 베타-세크리테아제(BACE)의 활성 억제제 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD)은 신경세포 손상으로 인해 기억력, 인지력, 추론력, 판단력 및 지남력의 상실을 특징으로 하는 노화와 밀접한 관련이 있는 퇴행성 뇌질환이다. 알츠하이머병의 병리학적 특징으로 뇌의 인지활동과 관련된 영역에서 신경섬유다발의 세포내 축적과, Aβ 단백질이 주요성분으로 구성된 노인반점(senile plaque)의 세포외 침착을 나타낸다. 39-43개의 아미노산으로 구성된 Aβ 단백질은 신경세포 독성을 나타내는 것이 공지되어 있다. 다수의 보고에 의하면 Aβ는 알츠하이머병의 병리적 특징이며, 병의 발생의 주요원인으로 인식되고 있다. Aβ 펩티드는 아밀로이드 전구체 단백질(Amyloid precursor protein, 이하, APP라 함)의 가수분해에 의해 생성되며, 39-43개의 아미노산으로 이루어진 다수의 Aβ가 알려져 있다. APP가 먼저 BACE에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 N-말단에서 절단 된 후 감마-세크레타아제에 의해 C-말단에서 절단되는 경로에 의해 Aβ가 생성된다.
따라서, BACE, Asp 또는 메맙신(Memapsin)으로도 명명되고 있는 베타-세크레타아제 효소((a) Tang, J. et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U. S. A. 2000, 97, 1456. (b) Hussain, I. et al., Mol . Cell Neurosci . 1999, 14, 419. (c) Yan, R. et al., Nature 1999, 402, 533. (d). Sinha, S, et al., Nature 1999, 402, 537. (e) Vassar, R.et al., Science 1999 , 286, 735.)의 활성을 억제하는 저해제는 알츠하이머 질환의 예방 및 근본적인 발병원인이나 증상을 치료할 수 있는 약물로 사용가능하므로, 현재 수많은 제약회사에서 새로운 저해제를 개발하기 위하여 노력하고 있다.
그러나, 현재까지 피롤리딘 골격을 가지면서 베타-세크리테아제의 활성을 저해하는 능력이 뛰어난 베타-세크리테아제 저해제를 개발하였다는 보고는 없다.
Tang, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000, 97, 1456. Hussain, I. et al., Mol. Cell Neurosci. 1999, 14, 419. Yan, R. et al., Nature 1999, 402, 533. Sinha, S, et al., Nature 1999, 402, 537. Vassar, R.et al., Science 1999, 286, 735.
본 발명의 목적은 베타-세크리테아제(BACE)의 활성을 억제하는 신규의 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 베타-세크리테아제(BACE)의 활성 억제제 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 베타-세크리테아제(BACE)의 활성 억제제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
Y는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
R1는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는 (C6-C12)아릴옥시이고;
R2는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로겐이고;
R3은 수소, -(CH2)m-Ar, -(CH2)m-COR4 또는 -(CH2)m-COOR4이고;
Ar은 (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고;
R4는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
상기 R1의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴옥시, R2의 알킬 또는 알콕시, R4의 알킬 또는 아릴은 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서, 바람직하게 R1는 (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는 (C6-C12)아릴옥시이고; R2는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로겐이고; R3은 수소, -(CH2)m-Ar, -COR4 또는 -COOR4이고; Ar은 (C6-C12)아릴이고; m은 0 또는 1의 정수이고; R4는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고; 상기 R1의 아릴 또는 헤테로아릴, R2의 알킬 또는 알콕시, R4의 알킬 또는 아릴은 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서, 보다 바람직하게 R1는 페닐, 나프틸, 페녹시, 트라이플루오로메틸페닐, 플루오로페닐, 다이클로로페닐, 다이플루오로페닐, 피리딜, 메톡시피리딜 또는 피리미디닐이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 트라이플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로이고; R3은 수소, 아세틸, 벤조일, 페닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 부톡시카보닐이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다.
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 간단히 나타내면 다음 반응식 1 및 2와 같으며, 하기 반응식 1은 화학식 1의 Y가 -C(=O)-인 경우이고, 반응식 2는 화학식 1의 Y가 -CH2-인 경우에 해당된다. 하기 반응식 1 내지 2에서, Boc는 t-부톡시카보닐이고, R1, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pat00017
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, Y가 -C(=O)-인 경우 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 제조방법은 하기의 4 내지 6단계 과정을 포함하여 이루어진다:
1) 상기 화합물(A)를 공지의 방법으로 입체선택적으로 에폭사이드 고리(epoxide ring)을 개환하여 아지도 알코올 화합물(B)를 제조하는 단계;
2) 공지의 방법을 이용하여 상기 아지도 알코올 화합물(B)의 히드록시기를 카복실산 화합물(C)과 반응시켜 아지도 카복실레이트 화합물(D)를 제조하는 단계;
3) 공지의 방법을 이용하여 상기 아지도 카복실레이트 화합물(D)의 아지도기를 환원시켜 아미노 화합물(E)를 제조하는 단계;
4) 공지의 방법으로 상기 아미노 화합물(E)의 아미노기를 아릴이소시아네이트 화합물(F)와 반응시켜 유레아 화합물(1-1)를 제조하는 단계 ;
5) 상기 화합물(1-1)의 Boc (t-butoxycarbonyl)기를 트리플루오로아세트산으로 제거하여 화합물(1-2)을 얻는 단계; 및
6) 공지된 방법으로 상기 화합물(1-2)과 할로아릴, 할로아릴알킬, 산무수물, 카복실산, 카복실산 염화물 등을 반응시켜 화합물(1-3) (R3≠수소)을 얻는 단계.
[반응식 2]
Figure pat00018
[상기 반응식 2에서, X3는 할로겐이다.]
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, Y가 -CH2-인 경우 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 제조방법은 하기의 3 내지 5단계 과정을 포함하여 이루어진다:
1) 공지의 방법을 이용하여 상기 아지도 알코올 화합물(B)의 히드록시기를 할로메틸화합물(G)과 반응시켜 화합물(H)를 제조하는 단계;
2) 공지의 방법을 이용하여 상기 화합물(H)의 아지도기를 환원시켜 아미노 화합물(I)를 제조하는 단계;
3) 공지의 방법으로 상기 아미노 화합물(I)의 아미노기를 아릴이소시아네이트 화합물(F)와 반응시켜 유레아 화합물(1-4)를 제조하는 단계 ;
4) 상기 화합물(1-4)의 Boc (t-butoxycarbonyl)기를 트리플루오로아세트산으로 제거하여 화합물(1-5)을 얻는 단계; 및
5) 공지된 방법으로 상기 화합물(1-5)과 할로아릴, 할로아릴알킬, 산무수물, 카복실산, 카복실산 염화물 등을 반응시켜 화합물(1-6) (R3≠수소)을 얻는 단계.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체는 베타-세크리테아제(BACE) 활성을 억제하는 효능을 지니고 있어 베타-아밀로이드 단백질의 생성을 저해하는 효과를 갖는다. 따라서 본 발명은 베타-아밀로이드 단백질로 인해 유발되는 알츠하이머 질환 또는 그 와 유사한 다운증후군 질환의 치료 및 예방에 효과적이다. 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 베타-세크리테아제(BACE)의 활성 억제제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ~ 1000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 정맥내, 피하 또는 복강내 주사제, 국소 투여를 위한 크림제, 연고제 또는 패치제, 또는 시각 경로 등의 비경구투여용 제제로 제제화 할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구투여 경우 기존의 모든 다양한 형태로 제조가능하며, 예를 들어 정제, 분말제, 건조시럽, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 드링크제, 설하정 등의 여러 가지 형태로 존재할 수 있다. 분말제인 경우는 유효성분의 양이 0.01 내지 99.9중량% 등으로 본 조성물의 제형에 따라 합리적인 방법으로 함량을 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각각의 제형에 따라 본 발명에 따른 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 최대의 총중량을 초과하면 물리적 특성을 유지하기 힘들 수 있고, 최소중량보다 적으면 활성성분에 의한 약리효과가 충분히 나타나지 않을 수 도 있다.
본 발명에 따른 정제는 유효량으로 생체이용성이 있는 임의의 형태 또는 방식, 즉, 경구경로로 환자에게 투여될 수 있으며, 치료하려는 질병 상태의 특성, 질병의 단계, 및 그 밖의 관련 사정에 따라 적합한 투여 형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물이 정제인 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함 할 수 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정된다.
더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 조성물은 치료적 유효량의 상기 기술된 활성성분을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 필수 성분으로 포함할 수 있다. 부형제 물질은 활성성분의 비히클 또는 매체로서 기능할 수 있는 고형 또는 반고형 물질일 수 있으며, 적합한 부형제는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 부형제 물질은 의도된 투여 형태와 관련하여 선택될 수 있으며, 구체적으로는 정제, 분말제, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 설하정 또는 시럽형태의 경우, 치료학적 활성 약물 성분은 락토오스 또는 전분과 같은 임의의 경구 비독성의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제와 배합될 수 있다. 임의로, 본 발명의 약제학적 정제는 비정질 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제, 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드와 같은 글라이던트(glidant), 수크로오즈 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트와 같은 착색제 또는 착향제를 또한 함유할 수 있다.
투여가 용이하기 때문에 정제는 가장 유리한 경구용 단위 제형이 될 수 있으며, 필요에 따라 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 당, 쉘락(shellac) 또는 그 밖의 장용 코팅제로 코팅될 수 있으며, 각각의 정제 또는 캡슐은 약 0.1 mg 내지 100 mg의 유효성분을 함유하는 것이 바람직하다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체은 베타-세크리테아제(BACE) 억제 활성이 우수하므로 이와 관련된 각종 질환의 예방 및 치료에 유효하며,베타-세크리테아제(BACE) 억제 활성과 관련된 것으로 알려진 알쯔하이머, 다운증후군 등의 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] (3S,4S)-t-부틸 3-(([1,1'- 바이페닐 ]-4- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(4- 메 톡시페닐) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 101)의 제조
Figure pat00019
단계1: 화합물 B의 제조
공지의 방법 (WO 2009/ 153554)으로 화합물 A(3.0 g, 16.2 mmol)를 에테르(10 mL)에 녹이고 (R,R)-N,N'-비스(3,5-비스-터트-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산다이아미노크롬(III) 클로라이드 (0.2 g, 0.3 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 30분간 교반 후 아지도트리메틸실란 (3.2 mL, 24.2 mmol)를 가하고 24시간 실온에서 교반한다. 반응물을 감압농축 후 메탄올 (50 mL)에 녹이고 p-톨루엔술폰산 (1 g)를 넣고 30분 동안 교반한다. 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL)을 가하고 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL)로 추출 후 황산나트륨으로 수분을 제거하고 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 관 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 분리하여 노란색 고체상의 아지도 알코올 화합물 B을 얻었다(3.0 g, 81 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.25 (br s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.55-3.75 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 2.05 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계2: 화합물 D-1의 제조
아지도 알코올 화합물 B (221 mg, 0.97 mmol)을 디메틸포름아미드 (6 mL)에 녹인 후, 비페닐-4-카복실산(화합물 C-1, 230 mg, 1.16 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC; 223 mg, 1.16 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP; 118 mg, 0.97 mmol)을 넣고 상온에서 24시간 교반시킨다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL)를 가한 후 후 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출한다. 유기층을 0.5N 염산 수용액 (20 mL), 증류수 (20 mL)로 세척 후 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 관 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 D-1를 얻었다(360 mg, 91 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 3.53-3.87 (m, 4H), 4.23 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 7.27-7.51 (m, 4H) 7.61-7.70 (m, 4H) 8.08 (d, J = 8.4Hz, 2H).
단계3: 화합물 E-1의 제조
화합물 D-1(350 mg, 0.86 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 녹이고 10% Pd-C (25 mg)을 가한 후 수소풍선 하에서 12시간 교반한다. 셀라이트 패드로 여과하고, 농축 후 잔류물을 실리카 겔 관 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물 E-1를 얻었다(279 mg, 85%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 1.50 (br s, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 1H), 3.52-3.69 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H) 7.61-7.70 (m, 4H) 8.09 (d, J = 8.4Hz, 2H).
단계4 : 화합물 101의 제조
화합물 E-1 (250 mg, 0.59 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 용액에 4-메톡시페닐이소시아네이트 (화합물 F-1, 98 mg, 0.66mmol)과, 트리에틸아민 (66 mg, 0.66 mmol)을 넣고 실온에서 12시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 얻어진 잔사를 실리카 겔 관 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 화합물 101를 얻었다(249 mg, 90 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.08 Hz, 2H), 7.51-7.33 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.84 -3.80 (m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.69-3.30 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)
[ 실시예 2] (3S,4S)-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -3-일 [1,1'- 바이페닐 ]-4- 카르복실레이트(화합물 102)의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1에서 제조된 화합물 101 (200 mg, 0.43 mmol)을 디클로로메탄 (6 mL)에 녹인 후 트리플로오로아세트산 (12 mL)을 넣고 상온에서 2시간 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 후 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(30 mL) 추출 후, 증류수 (30 mL)로 세척하고 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=10:1)으로 정제하여 화합물 102를 얻었다(169 mg, 92 %).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.23 (brs, 1H), 8.01 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.84 (brs, 1H), 3.69-3.48 (m, 6H)
[ 실시예 3] (3S,4S)-1-아세틸-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -3-일 [1,1'-바이페닐]-4- 카복실레이트 (화합물 103)의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 2에서 제조된 화합물 102 (24 mg, 55.6 μmol)과 트리에틸아민 (16 μL, 111 μmol)을 무수 디클로로메탄 (2 mL)에 녹인 용액에 초산 무수물 (11 mg, 111 μmol)을 가하고 실온에서 2시간 교반한다. 반응물을 감압 농축하고 실리카 겔 관 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=30:1)로 정제하여 화합물 103을 얻었다(13 mg, 95 %).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05 (m, 2H), 7.65-7.29 (m, 9H), 6.80 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.95-3.53 (m, 7H), 2.09 (s, 3H)
[ 실시예 4] (3S,4S)-1- 벤조일 -(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -3-일 [1,1'-바이페닐]-4- 카복실레이트(화합물 104)의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 2에서 제조된 화합물 102 (24 mg, 55.6 μmol)과 벤조일 클로라이드를 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 104를 얻었다(26 mg, 87 %).
1H NMR (300MHz, (CD3)2SO): δ 8.25 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.86-7.71 (m, 4H), 7.60-7.40 (m, 7H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.70-6.61 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.66-3.5 4(m, 4H), 3.44 (m, 1H)
[ 실시예 5] (3S,4S)-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 )-1- 페닐피롤리딘 -3-일 [1,1'-바이페닐]-4- 카복실레이트(화합물 105)의 제조
Figure pat00023
상기 실시예 2에서 제조된 화합물 102 (48 mg, 0.11 mmol)과 소듐 t-부톡사이드 (98 mg, 0.25 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (3 mL)에 녹인 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene; 5 mg, 0.01 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(DBA)3; 6 mg, 0.01 mmol), 요오도벤젠 (45 mg, 0.22 mmol)을 가하고 질소하에서 60 ℃로 가열한다. 반응물을 셀라이트 패드로 여과하고 에틸 아세테이트 (20 mL)로 씻어준다. 유기층을 증류수 (2 x 20mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 수분을 제거하고 감압 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 관 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 화합물 105를 얻었다(31 mg, 55 %).
1H NMR (300MHz, (CD3)2SO): δ 8.35- 8.19 (m, 1H), 7.88-7.76 (m, 4H), 7.62-7.02 (m, 10H), 6.82 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33-2.50 (m, 4H)
[ 실시예 6] (3S,4S)-t-부틸 3-(([1,1'- 바이페닐 ]-4- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 106)의 제조
Figure pat00024
상기 실시예 1의 단계3으로부터 얻은 화합물 E-1과 4-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(화합물 F-2)를 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 106를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 2H), 7.70-7.36 (m, 11H), 6.00 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.49 (brs, 1H), 3.88-3.45 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)
[실시예 7] (3S,4S)-t-부틸 3-(([1,1'-바이페닐]-4-카보닐)옥시)-4-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 107)의 제조
Figure pat00025
상기 실시예 1의 단계3으로부터 얻은 화합물 E-1과 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-3)를 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 107를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (m, 2H) ,7.90 brs, 1H), 7.70-7.61 (m, 4H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 5.40(m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.85-3.40 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 8] (3S,4S)-t-부틸 3-(([1,1'- 바이페닐 ]-4- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(2- 플 루오로페닐) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 108)의 제조
Figure pat00026
상기 실시예 1의 단계3으로부터 얻은 화합물 E-1과 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)를 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 108를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25-8.22 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.68-7.61 (m, 4H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.05-6.92 (m, 3H), 6.48(m, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.57-4.55 (m, 1H), 3.90-3.40 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)
[실시예 9] (3S,4S)-t-부틸 3-(([1,1'-바이페닐]-4-카보닐)옥시)-4-(3-(3-클로로페닐) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 109)의 제조
Figure pat00027
상기 실시예 1의 단계3으로부터 얻은 화합물 E-1과 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)를 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 109를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.64(m, 3H), 7.51-7.36 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.40 (brs, 1H), 3.85-3.40 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 10] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카보닐) 옥시 )-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 110)의 제조
Figure pat00028
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-2)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 110를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.71-7.55 (m ,4H), 7.46 (brs, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 5.92-5.58 (m, 1H), 5.48-5.30 (m, 1H), 4.46-4.08 (m, 1H), 3.92-3.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.72-3.36 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
[ 실시예 11] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카보닐) 옥시 )-4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 111)의 제조
Figure pat00029
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-2)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-플루오로이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 111를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.23(t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87-7.50 (m, 6H), 7.13-6.86 (m, 3H), 6.68-6.12 (m, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.70-3.37 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 12] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4-카보닐) 옥시 )-4-(3-(3- 클로로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 112)의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-2)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 112를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92-7.74 (m, 3H), 7.73-7.50 (m, 5H), 7.34-7.24 (m, 1H),7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (brs, 1H), 5.49-5.33 (m, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.75-3.40 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)
[실시예 13] (3S,4S)-t-부틸 3-((4'-(플루오로)-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)옥시)-4-(3-(4-메톡시페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 113)의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-3)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 113를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.46-7.26 (m, 3H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.65 (brs, 1H), 5.46-5.30 (m, 1H), 4.42-4.08 (m, 1H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.73-3.34 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
[ 실시예 14] (3S,4S)-t-부틸 3-((4'-( 플루오로 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 114)의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-3)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 114를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (brs, 1H), 7.64-7.49 (m, 4H), 7.20-6.86 (m, 5H), 6.66 (brs, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 4.57-4.08 (m, 1H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.68-3.36 (m, 2H), 1.52 (s ,9H)
[실시예 15] (3S,4S)-t-부틸 3-((4'-(플루오로)-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)옥시)-4-(3-(3-클로로페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 115)의 제조
Figure pat00033
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-3)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 115를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (brs, 1H), 7.68-7.50 (m, 5H), 7.36-7.25 (m, 1H) ,7.22-7.10 (m, 3H), 6.97( d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (brs, 1H), 5.48-5.32 (m, 1H), 4.47-4.08 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.74-3.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 16] (3S,4S)-t-부틸 3-((2',4'-( 디클로로 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 116)의 제조
Figure pat00034
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-4)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 116를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.15-8.05 (m, 2H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.58-7.37 (m, 4H), 7.37-7.22 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.83-8.46 (m, 1H), 5.46-5.30 (m, 1H), 4.43-4.08 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.34 (m, 2H), 1.50 (s ,9H)
[실시예 17] (3S,4S)-t-부틸 3-((2',4'-(디클로로)-[1,1'-바이페닐]-4-카보닐)옥시)-4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 117)의 제조
Figure pat00035
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-4)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 117를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.23 (t, J = 8 .0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.75-7.58 (m, 2H), 7.57-7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.12-6.86 (m, 3H), 6.61 (brs, 1H), 5.50-5.36 (m, 1H), 4.58-4.53 (m,1 H), 3.93-3.72 (m, 2H), 3.69-3.35 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 18] (3S,4S)-t-부틸 3-((2',4'-( 디클로로 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(3- 클로로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 118)의 제조
Figure pat00036
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산(화합물 C-4)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 118를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (brs, 1H), 7.71-7.39 (m, 5H), 7.37-7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (brs, 1H), 5.48-5.32 (m, 1H), 4.47-4.08 (m, 1H), 3.90-3.40 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)
[실시예 19] (3S,4S)-t-부틸 3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일옥시)-4-(3-(4-메톡시페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 119)의 제조
Figure pat00037
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조산(화합물 C-5)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 119를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.46-8.40 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.26 (m, 3H) ,6.89-6.79 (m, 3H), 5.65 (brs, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 5.51-5.30 (m, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H) ,3.73 (s ,3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 1.50(s, 9H)
[ 실시예 20] ((3S,4S)-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -3-일) 4-(6-메톡시피리딘-3-일) 벤조에이트 (화합물 120)의 제조
Figure pat00038
상기 실시예 19에서 얻은 화합물 119로부터 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 120를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.40 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 8.76 Hz, 3H), 6.45 (brs, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.8 Hz, 1H)
[실시예 21] (3S,4S)-t-부틸 3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조일옥시)-4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 121)의 제조
Figure pat00039
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조산(화합물 C-5)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 121를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.17 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.49, 2.12 Hz, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 7.13-6.89 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 6.59 (brs, 1H), 5.49-5.36( m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92-3.73 (m, 2H), 3.68-3.36 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
[ 실시예 22] (3S,4S)-t-부틸 3-(4-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 벤조일옥시 )-4-(3-(3-클 로로페 닐) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 122)의 제조
Figure pat00040
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤조산(화합물 C-5)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 122를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.45-8.40 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.54 (brs, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.06Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.85( d, J = 8 .75 Hz, 1H), 6.16 (brs, 1H), 5.47-5.31 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.74-3.39 (m, 2H),1.53(s,9H)
[실시예 23] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)옥시)-4-(3-(4-메톡시페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트( 화합물 123)의 제조
Figure pat00041
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-6)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 123를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.38 Hz, 1H), 7.88-7.75 (m, 3H), 7.69-7.52 (m, 3H), 7.43-7.24 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 5.78-5.32 (m, 2H), 4.46 (brs, 1H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.36 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
[ 실시예 24] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'- 바이페닐 ]-3-카보닐) 옥시 )-4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 124)의 제조
Figure pat00042
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-6)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 124를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.28-8.09 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.87-7.73 (m, 3H), 7.69-7.51 (m, 4H), 7.12-6.85 (m, 3H), 6.52 (brs, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 2H), 3.72-3.36 (m, 2H), 1.52(s, 9H)
[실시예 25] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)옥시)-4-(3-(3-클로로페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트( 화합물 125)의 제조
Figure pat00043
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-6)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 125를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 7.89-7.73 (m, 4H), 7 .68-7.47 (m, 4H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.13-5.54 (m, 1H), 5.49-5.29 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.67-3.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 26] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 126)의 제조
Figure pat00044
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-7)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 126를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.44-7.24 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 5.70-5.30 (m, 2H), 4.43 (brs, 1H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.72-3.36 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
[실시예 27] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)옥시)-4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 127)의 제조
Figure pat00045
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-7)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플로로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 127를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.28-8.07 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.19-7.03 (m, 3H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.56-6.08 (m, 1H), 5.47-5.34 (m, 1H), 4.63-4.49 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.68-3.38 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
[ 실시예 28] (3S,4S)-t-부틸 3-((3'- 플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(3- 클로로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 128)의 제조
Figure pat00046
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-7)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 128를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.23-8.13 (m, 1H), 8.01(d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.86-7.69 (m, 2H), 7.62-7.42 (m, 4H), 7.35-7.24 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.03-6.92 (m, 1H), 6.08-5.56 (m, 1H), 5.47-5.31 (m, 1H), 4.52-4.33 (m, 1H), 3.91-3.67 (m, 2H), 3.64-3.41 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
[실시예 29] (3S,4S)-t-부틸 3-((2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)옥시)-4-(3-(4-메톡시페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 129)의 제조
Figure pat00047
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-8)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 129를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.47-5.30(m, 2H), 4.41(s, 1H), 3.89-3.35(m, 7H), 1.49(s, 9H)
[ 실시예 30] ((3S,4S)-1-(3-메톡시벤질)-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -3-일) 2',4'- 디플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카르복실레이트(화합물 130)의 제조
Figure pat00048
상기 실시예 29에서 얻은 화합물 129로부터 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시키고 3-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 130를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.68 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.93-6.78 (m, 5H), 5.21 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (s, 1H)
[실시예 31] (3S,4S)-t-부틸 3-((2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)옥시)-4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트( 화합물 131)의 제조
Figure pat00049
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-8)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 131를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.9 (s, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47-7.27 (m, 4H), 7.14-6.89 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.39-5.31 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)
[ 실시예 32] ((3S,4S)-4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 유레이도 )-1-(3-메톡시벤질) 피롤리딘-3-일) 2',4'- 디플루오로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카르복실레이트(화합물 132)의 제조
Figure pat00050
상기 실시예 31에서 얻은 화합물 131로부터 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시키고 3-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 132를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ 10.5 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.28 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-6.89 (m, 3H), 6.83-6.67 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 24.1 Hz, 13.0 Hz, 2H), 3.34 (M, 1H), 2.96 (m, 1H) 2.66-2.46 (m, 2H)
[실시예 33] (3S,4S)-t-부틸-4-(3-(4-메톡시페닐)유레이도)피롤리딘-3-일 4'- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카르복실레이트(화합물 133)의 제조
Figure pat00051
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-9)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 133를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.20 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.50-5.30 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.89-3.34 (m, 7H), 1.49 (s, 1H)
[ 실시예 34] (3S,4S)-t-부틸 3-((4'- 클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카보닐 ) 옥시 )-4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 134)의 제조
Figure pat00052
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-9)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 134를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.22-7.93 (m, 3H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.27 (m, 6H), 7.14-7.99 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.45-5.28 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.89-3.72 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.33 (s, 1H) 1.46 (s, 9H)
[실시예 35] ((3S,4S)-4-(3-(2-플루오로페닐)유레이도)-1-(3-메톡시벤질) 피롤리딘-3-일) 4'-클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실레이트(화합물 135)의 제조
Figure pat00053
상기 실시예 34에서 얻은 화합물 134로부터 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시키고 3-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 135를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.56 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.28 (m, 7H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-6.96 (m, 3H), 6.83-6.70 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.05-4.04 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 12.8 Hz, 11.7 Hz, 2H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H)
[ 실시예 36] (3S,4S)-t-부틸 3-((2',4'- 디클로로 -[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카보닐 )옥시)-4-(3-(2- 플루오로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트(화합물 136)의 제조
Figure pat00054
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-10)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 136를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.27-8.15 (m, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.84-7.28 (m, 7H), 7.12-6.88 (m, 3H), 6.44 (brs, 1H), 5.48-5.29 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 3.92-3.72 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
[실시예 37] (3S,4S)-t-부틸 3-((2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카보닐)옥시)-4-(3-(3-클로로페닐)유레이도)피롤리딘-1-카르복실레이트(화합물 137)의 제조
Figure pat00055
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 2',4'-디클로로-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산(화합물 C-10)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 137를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.29-7.99 (m, 2H), 7.89-7.25 (m, 8H), 7.23-7.12 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.06 (brs, 1H), 5.47-5.32 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 3.90-3.68 (m, 2H), 3.66-3.40 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 38] (3S,4S)-t-부틸 3-(3-(피리미딘-5-일) 벤조일옥시 )-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 138)의 제조
Figure pat00056
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3-(피리미딘-5-일)벤조산(화합물 C-11)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 138를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 9.27 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.25 (s, 1H)8.13 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
[실시예 39] (3S,4S)-t-부틸 3-(3-(피리미딘-5-일)벤조일옥시)-4-(3-(2-플루오로페닐) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 139)의 제조
Figure pat00057
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3-(피리미딘-5-일)벤조산(화합물 C-11)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 2-플루오로페닐이소시아네이트(화합물 F-4)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 139를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.26 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.25-8.11 (m, 2H), 7.82-.7.80 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.11-6.91 (m, 3H), 5.47 (brs, 1H), 4.57 (brs, 1H), 3.90-3.55 (m, 6H), 1.53 (s, 9H)
[ 실시예 40] (3S,4S)-t-부틸 3-(4- 페녹시벤조일옥시 )-4-(3-(4- 메톡시페닐 )유레이도) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 140)의 제조
Figure pat00058
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 4-페녹시벤조산(화합물 C-12)으로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 140를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3: )δ 7.99(d, J = 8.55Hz, 1H), 7.47-7.16 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.81 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 5.75-5.44 (m, 1H), 5.40-5.29 (m, 1H), 4.35 (brs, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.33 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
[실시예 41] ((3S,4S)-4-(3-(4-메톡시페닐)유레이도)피롤리리딘-3-일) 4-페녹시벤조에이트( 화합물 141)의 제조
Figure pat00059
상기 실시예 40에서 얻은 화합물 140로부터 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 141를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 7.38 (q, J = 7.95 Hz, 4H), 7.21 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.95 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 5.94 (brs, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 3H), 3.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H)
[ 실시예 42] (3S,4S)-t-부틸 3-(3- 페녹시벤조일옥시 )-4-(3-(4- 메톡시페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 142)의 제조
Figure pat00060
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B과 3-페녹시벤조산(화합물 C-13)로부터 상기 실시예 1의 단계2 내지 단계3와 동일한 방법으로 반응시키고, 4-메톡시페닐이소시아네이트(화합물 F-1)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 142를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.75(d, J = 7.55 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.10 (m, 8H), 7.01 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.70 Hz, 2H), 5.75-5.42 (m, 1H), 5.41-5.26 (m, 1H), 4.37 (brs, 1H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.66-3.32 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
[실시예 43] ((3S,4S)-4-(3-(4-메톡시페닐)유레이도)피롤리딘-3-일) 3-페녹시벤조에이트( 화합물 143)의 제조
Figure pat00061
상기 실시예 42에서 얻은 화합물 142로부터 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 143를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.76 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 5.93 (brs, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.23-2.99 (m, 3H)
[ 실시예 44] (3S,4S)-t-부틸 3-(([1,1'- 바이페닐 ]-4- 메틸 ) 옥시 )-4-(3-(3- 클로로페닐 ) 유레이도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 144)의 제조
Figure pat00062
단계1: 화합물 H-1의 제조
상기 실시예 1의 단계1로부터 얻은 아지도 알코올 화합물 B (500 mg, 2.19 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 녹인 용액에 수소화나트륨 (92 mg, 2.30 mmo)를 0℃에서 가하고 10분 동안 교반한다. 4-브로모메틸바이페닐(화합물 G-1, 541 mg, 2.19 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 녹여, 위의 반응물에 적가 한 뒤 실온에서 5시간 교반한다. 반응물에 얼음물 (20 mL)을 가한 후 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 감압 농축 후 잔류물을 실리카 겔 관 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트:디클로로메탄=10:1:2)로 분리하여 화합물 H-1를 얻었다(357 mg, 41 %).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.36-3.68 (m, 4H), 3.99-4.05 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.59 (m, 4H).
단계2 : 화합물 I-1의 제조
화합물 H-1 (357 mg, 0.90 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (15 mL)에 녹인 후, 트리페닐포스핀 (285 mg, 1.08 mmol)를 넣고 실온에서 4시간 교반한다. 반응물에 증류수 (5 mL)를 가하고 실온에서 24시간 교반 후 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하고 황산마그네슘으로 수분을 제거한다. 감압 농축 후 잔류물을 실리카 겔 관 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 분리하여 화합물 I-1를 얻었다(311 mg, 93 %).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.14 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 3H), 4.52-4.65 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 5H), 7.58 (m, 4H).
단계3: 화합물 144의 제조
화합물 I-1 (306 mg, 1.0 mmol)을 3-클로로페닐이소시아네이트(화합물 F-5)을 사용하여 상기 실시예 1의 단계4와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 144를 얻었다(399 mg, 87%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.43 (m, 5H), 7.41-7.36 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다.
[ 시험예 1] BACE 억제 효능시험
본 발명의 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체에 의한 베타-세크리테아제 활성 억제 효과를 알아보기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
BACE1 기질(substrate) 용액 (Rh-EVNLDAEFK-Quencher, 750 nM in assay buffer)에 원하는 농도의 시험 약물 10 ㎕를 가하고 가볍게 혼합한 다음, 정제된 바쿨로비루스에서 발현된(baculovirus-expressed) BACE1 효소 (1.0 unit/mL in assay buffer) 용액 10 ㎕를 첨가하여 반응을 유도한 후 실온에서 60분간 배양(incubation) 하였다. 배양완료 후 즉시 반응액에 10 ㎕의 종결 용액(stop solution)을 가하여 반응을 정지시킨 후 FlexStation을 이용하여 545 nm (excitation) 및 585 nm (emission)에서 그 형광을 측정하여 효소 활성도를 측정하였다. 위의 실험의 총 부피는 40 ㎕이며 384-블랙 마이크로웰 플레이트(384-black microwell plate) 상에서 실시하였다. 시험에 사용된 효소, 기질, 종결 용액(stop solution), 어세이 버퍼(assay buffer) 등의 자세한 조성은 하기 표 1과 같다.
항목( Description ) 조성(Composition)
BACE1 효소
(BACE1 enzyme)		 1 U/mL in 50 mM 트리스(Tris) (ph 7.5), 10% 글리세롤(glycerol)
BACE1 기질
(BACE1 substrate)		 Rh-EVNLDAEFK-켄쳐(Rh-EVNLDAEFK-Quencher) (750 nM)
BACE1 종결 용액
(BACE1 stop solution)		 2.5 M 소듐아세테이트(sodium acetate)
BACE1 어세이 버퍼
(BACE1 assay buffer)		 50 mM 소듐아세테이트(sodium acetate) (pH 4.5)
상기 시험결과는 하기 표 2에 나타내었으며, 본 발명에 따른 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체는 BACE 활성을 저해하는 효능이 뛰어난 것으로 판단된다.
화합물 번호 BACE Inhibition Assay
(IC50 = μM)		 화합물 번호 BACE Inhibition Assay
(IC50= μM)
화합물 101 0.91 화합물 129 1.20
화합물 102 1.52 화합물 130 0.85
화합물 103 0.68 화합물 132 3.00
화합물 104 0.40 화합물 133 1.25
화합물 110 3.01 화합물 136 9.00
화합물 113 3.78 화합물 137 3.30
화합물 116 1.83 화합물 138 1.50
화합물 119 1.11 화합물 140 1.29
화합물 120 4.98 화합물 141 1.32
화합물 123 9.00 화합물 142 1.01
화합물 125 10.00 화합물 143 1.12
화합물 126 2.14 화합물 144 4.70

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00063

    상기 화학식 1에서,
    Y는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
    R1는 할로겐, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는 (C6-C12)아릴옥시이고;
    R2는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로겐이고;
    R3은 수소, -(CH2)m-Ar, -(CH2)m-COR4 또는 -(CH2)m-COOR4이고;
    Ar은 (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고;
    R4는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고;
    m은 0 내지 5의 정수이고;
    상기 R1의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴옥시, R2의 알킬 또는 알콕시, R4의 알킬 또는 아릴은 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1는 (C6-C12)아릴, (C3-C12)헤테로아릴 또는 (C6-C12)아릴옥시이고; R2는 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시 또는 할로겐이고; R3은 수소, -(CH2)m-Ar, -COR4 또는 -COOR4이고; Ar은 (C6-C12)아릴이고; m은 0 또는 1의 정수이고; R4는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고; 상기 R1의 아릴 또는 헤테로아릴, R2의 알킬 또는 알콕시, R4의 알킬 또는 아릴은 할로겐, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있는 것인 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R1는 페닐, 나프틸, 페녹시, 트라이플루오로메틸페닐, 플루오로페닐, 다이클로로페닐, 다이플루오로페닐, 피리딜, 메톡시피리딜 또는 피리미디닐이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 트라이플루오로메톡시, 클로로 또는 플루오로이고; R3은 수소, 아세틸, 벤조일, 페닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 부톡시카보닐인 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체는 하기 구조의 화합물로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00064

    Figure pat00065

    Figure pat00066

    Figure pat00067

    Figure pat00068

    Figure pat00069

    Figure pat00070

    Figure pat00071

    Figure pat00072

    Figure pat00073

    Figure pat00074

    Figure pat00075

    Figure pat00076

    Figure pat00077
  5. 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 베타-세크리테아제(BACE)의 활성 억제제 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 4항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머 또는 다운증후군인 약제학적 조성물.
KR1020130165453A 2013-12-27 2013-12-27 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 KR101569341B1 (ko)

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