ES2648154T3 - Derivado de cromona que tiene un efecto promotor de la osteogénesis - Google Patents

Derivado de cromona que tiene un efecto promotor de la osteogénesis Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que cada sustituyente se define como se indica a continuación: R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alilo, un grupo cicloalquilo C3-C6, o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes a, en la que el grupo de sustituyentes a consiste en un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo oxo, y un grupo fenilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y A representa un grupo piperidina sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes c, en la que el grupo de sustituyentes c consiste en un grupo alquilsulfonilo C1-C6, un grupo aminocarbonilo, un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6-alquilcarbonilo C1-C6, un grupo di-alquilaminosulfonilo C1-C6, un grupo alquilcarbonilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes d, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes d, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes d, un grupo benzoílo opcionalmente sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes d, y un grupo benzoílo opcionalmente sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes d, en la que el grupo de sustituyentes d consiste en un átomo de halógeno, un grupo carboxi, un grupo oxo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6, un grupo arilaminocarbonilo C1-C6, un grupo di-alquilaminocarbonilo C1-C6, un grupo heterociclo-carbonilo, un grupo fenilo, y un grupo fenilaminocarbonilo opcionalmente sustituido por uno o dos o más grupos seleccionados del grupo de sustituyentes e, en la que el grupo de sustituyentes e consiste en un grupo heterociclo-carbonilo y un grupo heterociclo-alquilo C1-C6.

Description

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funcional de un material de partida o compuesto intermedio con un grupo protector apropiado o reemplazar un grupo funcional por un grupo fácilmente convertible de antemano.
Los ejemplos de grupos funcionales incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo. Los ejemplos de grupos protectores de los mismos incluyen los descritos en T.W. Greene y P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª edición, 1999)".
El grupo protector o el grupo fácilmente convertible en el grupo funcional puede seleccionarse apropiadamente para su uso de acuerdo con las condiciones de reacción respectivas para los procedimientos para producir los compuestos.
De acuerdo con estos procedimientos, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo y realizando la reacción, y después eliminando el grupo protector o convirtiendo el grupo en un grupo deseado, según sea necesario.
Además, puede producirse un profármaco del compuesto, de forma similar a los grupos protectores mencionados anteriormente, introduciendo un grupo específico en un material de partida o compuesto intermedio, o realizando las reacciones usando el compuesto producido. La reacción para producir el profármaco puede realizarse aplicando un procedimiento conocido públicamente por los expertos en la técnica tales como los procedimientos realizados normalmente, por ejemplo, esterificación, amidación, deshidratación, e hidrogenación.
En lo sucesivo en el presente documento, se describirán procedimientos para producir los compuestos. Sin embargo, el procedimiento de producción de la presente invención no se limita a los procedimientos descritos a continuación de ningún modo.
El procedimiento A implica: la etapa A-I de convertir el compuesto 1 en el compuesto 2 a través de la reacción de acilación de Friedel-Crafts; la etapa A-II de introducir un grupo protector R2 en el grupo hidroxilo fenólico para producir el compuesto 3; la etapa A-III de acilar el compuesto 3 para obtener el compuesto 4; y la etapa A-IV de ciclar el compuesto 4 para producir el compuesto 5 o el compuesto 6. El compuesto 6 puede convertirse en el compuesto 5 desprotegiendo el grupo protector R2 para el grupo hidroxilo (etapa A-V).
[Fórmula química 3]
imagen7
En el esquema de reacción del Procedimiento A,
R1, R2, R3, R4, y A son como se han definido anteriormente; PG representa un grupo protector para un grupo hidroxilo; y X representa un átomo de halógeno.
La reacción de la etapa A-I (reacción de Friedel-Crafts) se realiza en las condiciones que se muestran a continuación usando un catalizador ácido.
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[Fórmula química 6]
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En el esquema de reacción del Procedimiento D,
R2, R3, R4, y A son como se han definido anteriormente.
5 La reacción de la etapa D-I (reacción de oxidación) se realiza en las condiciones que se muestran a continuación.
Reactivo: clorito sódico (ácido cloroso) y 2-metil-2-buteno Disolvente: agua, alcohol t-butílico, etc. Temperatura de reacción: enfriamiento con hielo a temperatura ambiente Tiempo de reacción: 6 a 24 horas
10 Etapa D-II:
(1) La reacción de amidación se realiza en las condiciones que se muestran a continuación.
Reactivo: producción de cloruro de ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, o similares, seguido de reacción con amina, o amidación usando un agente de condensación como en (2) de la etapa A-I.
15 Disolvente: diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etc. Temperatura de reacción: enfriamiento con hielo a temperatura ambiente Tiempo de reacción: 1 a 24 horas
(2) La reacción de ciclación se realiza en las condiciones que se muestran a continuación.
Reactivo: cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de tosilo, o cloruro de mesilo y una base, o el mismo
20 agente de condensación que en (2) de la etapa A-I Disolvente: diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etc. Temperatura de reacción: enfriamiento con hielo a 100 ºC Tiempo de reacción: 6 horas a 5 días
(3) La reacción de desprotección puede realizarse de la misma manera que en la etapa A-V.
25 El procedimiento E implica la etapa E-I de someter el compuesto 7 a (1) una reacción de alilación del grupo hidroxilo y después (2) una transposición de Claisen para producir el compuesto 18.
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En el esquema de reacción del Procedimiento E,
R1 representa un grupo alilo; y 30 R3, R4, y A son como se han definido anteriormente.
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Temperatura de reacción: temperatura ambiente Tiempo de reacción: 0,5 a 6 horas
Etapa F-III: La reacción a través de que un sustituyente se introduce en el átomo de nitrógeno
(1)
La reacción de acilación se realiza en las condiciones que se muestran a continuación.
Reactivo: haluro de ácido o ácido carboxílico y el mismo agente de condensación que en (2) de la etapa A-I o isocianato y una base Disolvente: diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etc. Temperatura de reacción: enfriamiento con hielo a temperatura ambiente Tiempo de reacción: 2 a 48 horas
(2)
La reacción de alquilación se realiza en las condiciones que se muestran a continuación.
Reactivo: haluro de alquilo, haluro de bencilo, o haluro de alilo y una base Disolvente: diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, etc. Temperatura de reacción: enfriamiento con hielo a temperatura ambiente Tiempo de reacción: 2 a 48 horas
(3)
La reacción de aminación reductora se realiza en las condiciones que se muestran a continuación.
Reactivo: aldehído y un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico, o condiciones de hidrogenación Disolvente: diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, ácido acético, metanol, etanol, etc. Temperatura de reacción: enfriamiento con hielo a 60 ºC Tiempo de reacción: 1 a 6 horas
La reacción de desprotección del grupo hidroxilo de la etapa F-IV puede realizarse de la misma manera que en la etapa A-V.
El procedimiento G implica: la etapa G-I de (1) ciclar el compuesto 3 y (2) metilar su tiocarbonilo para producir el compuesto 22; la etapa G-II de oxidar el átomo de azufre del compuesto 22 para producir el compuesto 23; la etapa G-III de someter el compuesto 23 a una reacción de sustitución con un grupo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno para producir el compuesto 24; y la etapa G-IV de desprotección del grupo protector R2 para el grupo hidroxilo del compuesto 24 para producir el compuesto 25.
[Fórmula química 9]
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En el esquema de reacción del Procedimiento G,
R1, R3, y R4 son como se han definido anteriormente; R2 representa un grupo protector para un grupo hidroxilo; B representa un grupo heterocíclico que contiene un átomo de nitrógeno sustituido por un sustituyente R6; y R6 representa un grupo seleccionado entre el grupo de sustituyentes mencionado anteriormente c.
Etapa G-I: reacción de ciclación y reacción de metilación de tiocarbonilo
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días de cultivo, la actividad de fosfatasa alcalina (ALP) se midió en cada grupo.
La medición de actividad de ALP se realizó como se indica a continuación: el medio en cada pocillo de las placas de cultivo se eliminó por completo. Después, cada pocillo se lavó dispensando 100 µl de tampón fosfato de Dulbecco (obtenido en GIBCO BRL Cat. N.º 14190-144) y después eliminándolo. Se preparó una solución de lisado celular 5 que contenía MgCl2 10 mM y Triton X-100 al 2 % (v/v) (Sigma) y se dispensó a 50 µl/pocillo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante cinco minutos. Se preparó una solución de sustrato de ALP que contenía dietanolamina 50 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Cat. N.º 099-03112) y fosfato de p-nitrofenilo 20 mM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Cat. N.º 147-02343) y se dispensó a 50 µl/pocillo, y las placas se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, la absorbancia se midió usando un lector de
10 microplacas (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Ajustando el valor de medición del grupo de control de cada placa al 100 %, se calculó el aumento (%) en la actividad de fosfatasa alcalina en el grupo de adición de compuesto de ensayo, que se evaluó como el grado de diferenciación de osteoblastos.
La tabla a continuación muestra compuestos que mostraron un aumento del 100 % o más en la actividad de fosfatasa alcalina (aumento de 2 veces o más en la actividad de fosfatasa alcalina con respecto al control) en este
15 ensayo, y sus concentraciones (μM).
[Tabla 1]
Compuesto de Ejemplo
Concentración (µM)
Ejemplo 6
0,006
Ejemplo 7-3
0,015
Ejemplo 8
0,011
Ejemplo 9
0,042
Ejemplo 10
0,012
Ejemplo 11
0,005
Ejemplo 12
0,006
Ejemplo 13
0,009
Ejemplo 14
0,006
Ejemplo 15
0,005
Ejemplo 16
0,0007
Ejemplo 17
0,017
Ejemplo 18
0,054
Ejemplo 19
0,069
Ejemplo 20
0,004
Ejemplo 21
0,007
Ejemplo 22
0,014
Ejemplo 23-3
0,041
Ejemplo 24
0,030
Ejemplo 25-2
0,013
Ejemplo 26-4
0,066
Ejemplo 28
0,056
Ejemplo 29
0,087
Ejemplo 30-2
0,054
Ejemplo 31-4
0,031
Ejemplo 33-2
0,002
Ejemplo 34-5
0,057
(Ejemplo de ensayo 2) Efecto sobre la densidad ósea
Se adquirieron ratas hembra F344 de ocho a doce semanas de edad de Charles River Laboratories Japan, Inc. y se usaron en el siguiente experimento.
17
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Ejemplo 2-2
(2R)-2-(7-hidroxi-3,8-dimetil-4-oxo-4H-cromen-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo [Fórmula química 15]
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5 Se obtuvo 2-[3-(metoximetoxi)-2-metil-6-propanoilfenil] (2R)-pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo (786 mg, rendimiento: 86 %) a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-1 usando 1-[2-hidroxi-4-(metoximetoxi)-3metilfenil]propan-1-ona (449 mg, 2,00 mmol) obtenida en el Ejemplo 2-1 y 1-[(benciloxi)carbonil]-D-prolina (598 mg, 2,40 mmol). Posteriormente, el compuesto del título (122 mg, rendimiento: 84 %) se obtuvo a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-2 usando el compuesto obtenido (170 mg, 0,37 mmol).
10 RMN 1H (CDCl3) δ: 9,29 (1H, s a), 7,93-7,70 (1H, m), 7,41-7,27 (2H, m), 7,09-6,94 (4H, m), 5,22-4,82 (3H, m), 3,853,69 (2H, m), 2,45-2,37 (1H, m), 2,24-1,98 (9H, m). EM; m/z: 394 (M+H)+
Ejemplo 2-3
Clorhidrato de 7-hidroxi-3,8-dimetil-2-[(2R)-pirrolidin-2-il]-4H-cromen-4-ona
[Fórmula química 16]
imagen20
El compuesto del título (29 mg, rendimiento: 34 %) se obtuvo a través de la misma reacción que en el Ejemplo 1-3 usando (2R)-2-(7-hidroxi-3,8-dimetil-4-oxo-4H-cromen-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (106 mg, 0,27 mmol) obtenido en el Ejemplo 2-2. RMN 1H (DMSO-d6) δ: 10,74 (1H, s), 10,24-10,15 (1H, m a), 9,38-9,30 (1H, m a), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H,
20 d, J = 8, 7 Hz), 5,03-4,96 (1H, m), 3,42-3,32 (2H, m), 2,42-2,00 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,04 (3H, s). EM; m/z: 260 (M+H)+
(Ejemplo 4 -Referencia)
Ejemplo 4-1
7-Hidroxi-3,8-dimetil-2-{(2R)-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]pirrolidin-2-il}-4H-cromen-4-ona
25
20
imagen21
imagen22
(Ejemplo 8) 7-Hidroxi-3,8-dimetil-2-[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]-4H-cromen-4-ona
[Fórmula química 28]
imagen23
El compuesto del título (31 mg, rendimiento: 35 %) se obtuvo a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-3
5 usando 7-hidroxi-3,8-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4H-cromen-4-ona (68 mg, 0,25 mmol) obtenida en el Ejemplo 7-2 y cloruro de metanosulfonilo (19 µl, 0,25 mmol). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 10,52 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,73-3,68 (2H, m), 3,15-3,06 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,88 (2H, dd, J = 11,2, 3,9 Hz), 2,22 (3H, s), 1,98 (3H, s), 1,95-1,84 (4H, m). EM; m/z: 352 (M+H)+
10 (Ejemplo 9) N-Etil-4-(7-hidroxi-3,8-dimetil-4-oxo-4H-cromen-2-il)piperidin-1-carboxamida
[Fórmula química 29]
imagen24
A una solución de 7-hidroxi-3,8-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4H-cromen-4-ona (68 mg, 0,25 mmol) obtenida en el Ejemplo 7-2 en dimetilformamida (2 ml), se le añadió gota a gota isocianatoetano (19 µl, 0,25 mmol) en enfriamiento con
15 hielo, y después la mezcla se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La solución de reacción se concentró, y después el residuo obtenido se purificó por HPLC de fase inversa para obtener 52 mg del compuesto del título (rendimiento: 59 %). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 10,51 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,52 (1H, t, J = 5,3Hz), 4,09 (2H, m), 3,17-3,03 (3H, m), 2,83-2,75 (2H, m), 2,19 (3H, s), 1,98 (3H, s), 1,79-1,65 (4H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,1Hz).
20 EM; m/z: 345 (M+H)+
(Ejemplo 10) 4-(7-Hidroxi-3,8-dimetil-4-oxo-4H-cromen-2-il)-N,N-dimetilpiperidin-1-carboxamida
[Fórmula química 30]
imagen25
El compuesto del título (34 mg, rendimiento: 40 %) se obtuvo a través de la misma reacción que en el Ejemplo 7-3
25 usando 7-hidroxi-3,8-dimetil-2-(piperidin-4-il)-4H-cromen-4-ona (68 mg, 0,25 mmol) obtenida en el Ejemplo 7-2 y cloruro del ácido dimetil-carbámico (23 µl, 0,25 mmol). RMN 1H (DMSO-d6) δ: 10,52 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,67 (2H, d, J = 13,3Hz), 3,19-3,08 (1H, m), 2,90-2,81 (2H, m), 2,76 (6H, s), 2,20 (3H, s), 1,98 (3H, s), 1,88-1,77 (4H, m). EM; m/z: 345 (M+H)+
30
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Claims (1)

  1. imagen1
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ES13740881.1T 2012-01-26 2013-01-25 Derivado de cromona que tiene un efecto promotor de la osteogénesis Active ES2648154T3 (es)

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