CN85105298A - 1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及分子式(I)的1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基衍生物及其制备方法以及治疗肝病的药物组合物。其中R和R1可以是相同的或不同的，可以是一低级烷基基团，一低级亚烷基基团，一环烷基基团，一低级烷氧基烷基基团，或是一取代的或未取代的芳基，芳烷基，或杂环基团，或R和R1共同生成一取代或未取代的1，2-亚基或1，3-亚丙基基团。
Description
本发明涉及新的1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基衍生物的制备方法以及用于治疗肝病的药物组合物。
已知酒精，营养不良，病毒，化学品，有毒药品等诸多因素是使许多人患有肝病的原因。肝病一般按类型分为急性肝炎，慢性肝炎，肝硬化和爆发性肝炎。人们认为治疗肝痛十分困难。即通常用的治疗方法如药物治疗，例如保肝药象各种维生素，糖类、氨基酸、谷胱甘肽、甘草，肝水解或促肾上腺激素;利胆药;免疫制剂或用抗病毒治疗病毒肝炎等都仅仅是症状疗法，它们对于治疗肝损坏不是特别有效。
最近所报道的，下面以Malotilate所代表的1，3-二硫杂环戊二烯衍生物对治疗损坏是有效的（见日本已审查的专利出版物No.18，576/1981，No.18577/1981和No.18，578/1981）。
通过大量的研究，本发明者已发现下述分子式（Ⅰ）所代表的一些新的1，3-二硫杂环戊二烯衍生物对治疗各种肝损坏具有良好的活性，它们比得上或超过上述常用的1，3-二硫杂环戊二烯衍生物。正是根据这一发现完成了本发明。
即本发明提供了生产分子式所示的1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基衍生物的方法，
其中R和R1可以是相同的或不同的，可以是低级烷基基团，低级亚烷基基团，环烷基基团，低级烷氧基烷基基团，或是一被取代的或没有被取代的芳基，芳烷基或杂环基或R和R1共同生成一被取代的或没有被取代的1，2-亚乙基或1，3-亚丙基基团。
本发明分子式（Ⅰ）所代表的化合物对促进，改善，和恢复肝功能是有效的，并可作为各种肝病的预防和治疗药。
本发明提供的生产分子式（Ⅰ）所代表化合物的生产方法包括将分子式（Ⅱ）所示的β-二酮：
其中R和R1如上所定义，如果需要可用适当的保护基加以保护，与分子式（Ⅲ）所示的二硫杂环戊二烯鎓盐反应：
其中R2是一低级烷基基团或芳烷基基团，X是阴离子残基，在矸存在下，如果需要，除去保护基。
此外，本发明提供一种治疗肝病的药物组合物，该组合物由有效量的分子式（Ⅰ）所示的一种化合物和可药用的载体或稀释剂组成。
下面依照优先选用的实施方案详述本发明。
分子式（Ⅰ）中的R和R1所定义的低级烷基基团包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，特-丁基，戊基和己基;低级亚烷基基团包括环戊基和环己基;低级烷氧基烷基基团包括乙氧基甲基，2-甲氧基乙基3-乙氧基丙基，3-丙氧基丙基，和2-乙氧基丁基，取代的或非取代的芳基，芳烷基，或杂环基团，包括苯基，萘基，甲基，萘甲基，呋喃基，噻嗯基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基或苯并咪唑基基团，它们可以被例如囟素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氰基，或低级烷氧羰基所取代。
此外，R和R1可一起生成1，2-亚基或1，3-亚丙基基团，这些基团可被低级烷基基团，芳烷基基团和芳基基团所取代。这里低级烷基基团包括甲基，乙基，丙基异丙基，丁基，异丁基，特丁基，戊基和己基，芳烷基基团包括苯甲基和萘甲基，芳基基团包括苯基和萘基。
本发明化合物具体的实施例如下：
（1）3-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-2，4-戊二酮（化合物1）
（2）3-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-2，4-己二酮（化合物2）
（3）3-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-乙氧基-2，4-戊二酮（化合物3）
（4）5-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-2，8-二甲基-4，6-壬二酮（化合物4）
（5）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-环己基-1，3-丁二酮（化合物5）
（6）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1，3-丁二酮（化合物6）
（7）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1，3-己二酮（化合物7）
（8）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-5-甲基-1-苯基-1，3-己二酮（化合物8）
（9）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-4，4-二甲基-1-苯基-1，3-戊二酮（化合物9）
（10）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1，3-十八（烷）二酮（化合物10）
（11）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-4-己烯-1，3-二酮（化合物11）
（12）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-甲苯基）-1，3-丁二酮（化合物12）
（13）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-氟苯基）-1，3-丁二酮（化合物13）
（14）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-氯苯基）-1，3-丁二酮（化合物14）
（15）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-溴苯基）-1，3-丁二酮（化合物15）
（16）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-甲氧基苯基）-1，3-丁二酮（化合物16）
（17）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-甲氧基苯基）-1，3-丁二酮（化合物17）
（18）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（3，4-二甲氧基苯基）-1，3-丁二酮（化合物18）
（19）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-硝基苯基）-1，3-丁二酮（化合物19）
（20）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-吡啶基）-1，3-丁二酮（化合物20）
（21）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（3-吡啶基）-1，3-丁二酮（化合物21）
（22）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-吡啶基）-1，3-丁二酮（化合物22）
（23）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-呋喃基）-1，3-丁二酮（化合物23）
（24）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-噻嗯基）-1，3-丁二酮（化合物24）
（25）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-吡咯基）-1，3-丁二酮（化合物25）
（26）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-吡嗪基-1，3-丁二酮（化合物26）
（27）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（1-萘基）-1，3-丁二酮（化合物27）
（28）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-萘基）-1，3-丁二酮（化合物28）
（29）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-吲哚）-1，3-丁二酮（化合物29）
（30）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-喹啉基）-1，3-丁二酮（化合物30）
（31）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮（化合物31）
（32）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-2，4戊二酮（化合物32）
（33）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1-己烯-3，5-二酮（化合物33）
（34）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-二苯基-1，3-丙二酮（化合物34）
（35）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-二（4-氯苯基-1，3-丙二酮（化合物35）
（36）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-二（4-甲氧基苯基-1，3-丙二酮（化合物36）
（37）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，4-二苯基-1，3-丁二酮（化合物37）
（38）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，5-二苯基-1-戊烯-3，5二酮（化合物38）
（39）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，7-二苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮（化合物39）
（40）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-环戊二酮（化合物40）
（41）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-环己二酮（化合物41）
（42）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-4-甲基-1，3-环己二酮（化合物42）
（43）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-4-（2-甲基乙基）-1，3-环己二酮（化合物43）
（44）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-5，5-二甲基-1，3-环己二酮（化合物44）
（45）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-羟基苯基）-1，3-丁二酮（化合物45）
（46）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-氨基苯基）-1，3-丁二酮（化合物46）
（47）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-苯并咪唑基）-1，3-丁二酮（化合物47）
然而本发明并不仅局限于这些具体的化合物。
根据本发明，可将分子式Ⅱ的β-二酮（如果需要可用适当的保护基将其保护）与分子式Ⅲ的二硫杂环二烯鎓盐在矸存在下反应制备分子式Ⅰ的化合物（如果需要可除去保护基）。
分子式Ⅱ的β-二酮如上所述可以是2，4-戊二酮，2，4-己二酮，1-乙氧基-2，4-戊二酮，2，8-二甲基-4，6-壬二酮，1-环己基-1，3-丁二酮，1-苯基-1，3-丁二酮，1-苯基-1，3-己二酮，5-甲基-1-苯基-1，3己二酮，4，4-二甲基-1-苯基-1，3戊二酮，1-苯基-1，3-十八（烷）二酮，1-苯基-4-己烯-1，3-二酮，1-（4-甲基苯基）-1，3-丁二酮，1-（4-氟苯基）-1，3-丁二酮，1-（4氯苯基）-1，3-丁二酮，1-（4-溴苯基）-1，3-丁二酮，1-（2-甲氧基苯基）-1，3-丁二酮，1-（4-甲氧基苯基）-1，3-丁二酮，1-（3，4-甲氧基苯基）-1，3-丁二酮，1-（4-硝基苯基）-1，3-丁二酮，1-（2-吡啶基）-1，3-丁二酮，1-（3-吡啶基）-1，3-丁二酮，1-（4-吡啶基）-1，3-丁二酮，1-（2-呋喃基）-1，3-丁二酮，1-（2-噻嗯基）-1，3-丁二酮，1-（2-吡咯基）-1，3-丁二酮，1-（1-萘基）-1，3-丁二酮，1-（2-萘基）-1，3-丁二酮，1-（2-吲哚基）-1，3-丁二酮，1-（2-喹啉基）-1，3-丁二酮，1-苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，1-苯基-2，4-戊二酮，1-苯基-1-己烯-3，5-二酮，1，3-二苯基-1，3-丙二酮，1，3-二（4-氯苯基）-1，3-丙二酮，1，3-二（4-甲氧基苯基）-1，3-丙二酮，1，4-二苯基-1，3-丁二酮，1，5-二苯基-1-戊烯-3，5-二酮，1，7-二苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮，1，3-环戊二酮，1，3-环己二酮，4-甲基-1，3-环己二酮，4-（2-甲基乙基）-1，3-环己二酮，4-（2-甲基乙基）-1，3-环己二酮，5，5-二甲基-1，3-环己二酮，1-（4-特-丁氧羰基-氨基苯基）-1，3-丁二酮，和1-（2-苯并咪唑基）-1，3-丁二酮。
分子式（Ⅱ）的β-二酮可采用商业产品也可很容易地用下述两种方法中的一种制备而得：
方法A
方法B
在上述分子式中R和R1如前所定义，Q是羧基基团。
β-二酮的保护基可以是各种类型的，但应在将其从产品上除去时不会对产品产生不良影响。保护基的具体实例如上面所提到的特-丁氧羰基基团，苄氧基羰基基团，苯甲基基团，甲氧基甲基基团。
分子式Ⅲ的二硫杂环戊二烯鎓盐可以用例如碘甲烷，碘乙烷或硫酸二甲酯将1，3-二硫杂环戊二烯-2-硫酮烷基化或用例如苄基氯将其苄化来合成。
采用本发明所述的方法，分子式Ⅱ的β-二酮与分子式Ⅲ的二硫杂环戊二烯鎓盐优先选用的反应条件是在矸存在下使用适当的溶剂来进行反应。所用的溶剂对反应来讲应是稳定的。例如它们可以是四氧呋喃，二烷，甲醇，醋酸，二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。这些溶剂可单独使用，也可以作为混合溶剂来使用。
二硫杂环戊二烯鎓盐和矸的摩尔比相对β-二酮来讲不太重要。然而优先选用的量相对于β-二酮来讲二硫杂环戊二烯鎓盐的化学计算量，矸的学计算量或超量。一般反应在℃至溶剂沸点的温度范围内进行。然而为了控制反应比率，反应也可在高于或低于上述温度范围内进行。
在本发明中使用的矸可以是无机矸，如金属钠，氢化钠，甲醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，和碳酸钾，有机矸如吡啶，三乙胺，和二甲基苯胺。
该反应实际上无付产物。因此反应的后处理非常简单。即反应完成后，用适当的溶剂从反应混合物中萃取所需的产物，然后除去溶剂，得到所需产物。如果需要，可用重结晶或柱色谱分离，提纯所需的产物。
当将本发明的化合物作为治疗肝痛的药时，尽管由于病人的体重，年龄、性别，或健康状况及服药方式，疾病程度的不同而所服药的剂量不同但口服剂量一般为每天每公斤体重0.1～25毫克，非肠道使用的剂量为每天每公斤体重0.01～10.0毫克。
根据一般药物配方所用的常规方法，本发明的化合物可按配方制成各种型式，例如片剂、颗粒，粉剂，悬浮剂、胶囊，注射液或等渗溶液等。
生产口服的固体配方时有效成份与赋型剂混合，所需的添加剂是凝结剂，分散剂、润滑剂，着色剂，味道或气味控制剂，用常规方法将混合物制成片剂，糖衣片剂，颗粒，粉剂，或胶囊。
制备注射液是将有效成份与PH控制剂，缓冲液，悬浮剂，溶解剂、稳定剂、等渗剂，贮存助剂等混合，如果需要则用常规方法将混合物按配方制成皮下，肌肉或静脉注射液。
下面通过实施例进一步介绍本发明。但这些具体的实施例并不限定本发明。
实施例1
在冰冷却下将1.0克的2，4-戊二酮逐渐加入到20毫升无水四氢呋喃，0.5克50%油状氢化钠悬浮液中。氢气逸出后加入2.5克的2-甲基硫基-1，3-二硫杂环戊二烯高氯酸盐，在室温下将混合物搅拌3小时。减压蒸馏，从反应液中除去溶剂。将冰水加入到剩余物内，用氯仿萃取所需的产物。减压浓缩氯仿萃取物，用苯将剩余物重结晶，得到1.8克（产率90%）3-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-2-，4-戊二酮（化合物1）结晶，熔点159～160℃
IRνKBr maxcm-1：3010，1570，1370，1320，1270
NMR（CDCl3）δ：7.4（2H，s），2.6（6H，s）
实施例2-44
以相同于实施例1的方法制得如下化合物。
实施例2
3-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-2-，4-己二酮（化合物2）
熔点：90℃（用正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3000，1570，1365，1320，1270
NMR（CDCl3）δ：7.3（2H，s），2.8（2H，q），2.6（3H，s），1.2（3H，t）
实施例3
3-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-乙氧基-2-，4-戊二酮（化合物3）
熔点：85℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3020，1580，1380，1320，1280
NMR（CDCl3）δ：7.4（2H，s），4.6（2H，s），3.6（2H，q），2.7（2H，s），1.3（3H，t）
实施例4
5-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-2，8-二甲基-4，6-壬二酮（化合物4）
熔点：75～76℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3010，1580，1480，1340，1320
NMR（CDCl3）δ：7.2（2H，s），2.7（4H，d），2.3（2H，m），0.9（6H，d）
实施例5
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-环己基-1，3-丁二酮（化合物5）
熔点：104～105℃（用甲醇重结晶）
IRνKBr maxcm-1：2920，1564，1379，1302
NMR（CDCl3）δ：7.5（2H，s），2.7（3H，s），2.1-1.3（5H，m）
实施例6
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1，3-丁二酮（化合物6）
熔点：108～109℃（用醋酸乙酯-苯重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1590，1570，1365，1278
NMR（CDCl3）δ：7.5（5H，m），7.3（2H，s），1.9（3H，s）
实施例7
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1，3-己二酮（化合物7）
熔点：65℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3070，1570，1450，1370，1340，1280
NMR（CDCl3）δ：7.5（5H，m），7.3（2H，s），2.2（2H，t）1.5（2H，m），0.7（3H，t）
实施例8
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-5-甲基-1-苯基-1，3-己二酮（化合物8）
熔点：63.5℃（用苯-正己烷重结晶）
NMR（CDCl3）δ：7.5（5H，m），7.3（2H，s），2.0（2H，d）1.9（1H，m），0.7（6H，d）
实施例9
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-4，4-二甲基-1-苯基-1，3-戊二酮（化合物9）
熔点：91～92℃（氯仿-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：2900，1630，1580，1560，1382
NMR（CDCl3）δ：7.3-7.8（5H，m），6.9（2H，s），1.0（9H，s）
实施例10
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1，3-十八（烷）二酮（化合物10）
熔点：49～50℃（用氯仿-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：2920，2850，1615，1560，1338，708
NMR（CDCl3）δ：7.3-7.7（5H，m），7.25（2H，s），2.2（2H，t）0.7-1.7（29H，m）
实施例11
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-4-己烯-1，3-二酮（化合物11）
熔点：83～84.5℃（用乙醚-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：2910，1640，1600 1565，1363
NMR（CDCl3）δ：7.3-7.75（5H，m），7.3（2H，s），6.4-6.9（1H，m），5.75（1H，d.q），1.51（3H，d.d）
实施例12
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-4-（4-甲基苯基）-1，3-丁二酮（化合物12）
熔点：161～163℃（用丙酮-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3080，1610，1560，1340，1278
NMR（CDCl3）δ：7.45（2H，d），7.2（2H，s），7.1（2H，d），2.35（3H，s），1.9（3H，s）
实施例13
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-氟苯基）-1，3-丁二酮（化合物13）
熔点：151～152℃（用甲醇重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1600，1560，1350，1275，1230
NMR（CDCl3）δ：7.7（2H，d），7.3（2H，s），7.2（2H，d）1.95（3H，s）
实施例14
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-氯苯基）-1，3-丁二酮（化合物14）
熔点：151～152℃（用丙酮-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3080，1580，1370，1322
NMR（CDCl3）δ：7.75（2H，d），7.35（2H，s），7.21（2H，d）1.95（3H，s）
实施例15
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-溴苯基）-1，3-丁二酮（化合物15）
熔点：137～138℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1605，1570，1360，1270，1170
NMR（CDCl3）δ：7.8（2H，d），7.5（2H，s），7.35（2H，d），1.9（3H，s）
实施例16
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-甲氧基苯基）-1，3-丁二酮（化合物16）
熔点：140.5℃（用丙酮-石油醚重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3000，1592，1560，1340，1308
NMR（CDCl3）δ：6.6-7.5（6H，m），3.7（3H，s），1.9（3H，s）
实施例17
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-甲氧基苯基）-1，3-丁二酮（化合物17）
熔点：146℃（用甲醇重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3080，1590，1375，1260，1180
NMR（CDCl3）δ：7.5（2H，d），7.1（2H，s），6.9（2H，d），3.7（3H，s），1.9（3H，s）
实施例18
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（3，4-二甲氧基苯基）-1，3-丁二酮（化合物18）
熔点：142～193℃（用乙醇重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3000，1605，1560，1420，1350，1270
NMR（CDCl3）δ：7.15-7.35（7H，m），7.2（2H，s），6.85（1H，d），3.9（6H，s），2.0（3H，s）
实施例19
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-硝基苯基）-1，3-丁二酮（化合物19）
熔点：151～153℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3005，1600，1550，1510，1330，1310，1280
NMR（CDCl3）δ：8.25（2H，d），7.75（2H，d），7.4（2H，s），1.8（3H，s）
实施例20
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-吡啶基）-1，3-丁二酮（化合物20）
熔点：148～149℃（用苯重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1620，1570，1370，1330，1265，1000
NMR（CDCl3）δ：8.6（1H，d.d），7.9（1H，d.d），7.35（1H，m），7.35（2H，s），1.85（3H，S）
实施例21
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（3-吡啶基）-1，3-丁二酮（化合物21）
熔点：124～125℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：1610，1580，1420，1350，1300
NMR（CDCl3）δ：8.7（2H，q），8.0（1H，m），7.4（2H，s），7.3（1H，d），2.0（3H，s）
实施例22
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-吡啶基）-1，3-丁二酮（化合物22）
熔点：146～146.5℃（用醋酸乙酯-石油醚重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3030，1560，1540，1400，1342，1270
NMR（CDCl3）δ：8.7（2H，d），7.4（2H，s），7.35（2H，d）
实施例23
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-呋喃基）-1，3-丁二酮（化合物23）
熔点：154～-155℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3080，1560，1350，1330，1285
NMR（CDCl3）δ：7.5（1H，d），7.3（2H，s），7.1（1H，d），6.5（1H，q），2.1（3H，s）
实施例24
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-噻嗯基）-1，3-丁二酮（化合物24）
熔点：110～111℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1600，1545，1415，1360，1330，1270
NMR（CDCl3）δ：7.6（1H，d.d），7.4（1H，d.d），7.15（2H，s）7.1（1H，m），2.1（3H，s）
实施例25
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-吡咯基）-1，3-丁二酮（化合物25）
熔点：112～114℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3000，1605，1550，1403，1363，1320
NMR（CDCl3）δ：6.9（2H，s），6.1-7.1（4H，m），2.2（3H，s）
实施例26
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-吡嗪-1，3-丁二酮（化合物26）
熔点：181～182℃（用醋酸乙酯-苯重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1620，1590，1570，1360，1020
NMR（CDCl3）δ：9.0（1H，s），8.6（2H，m），7.6（2H，s），1.85（3H，s）
实施例27
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（1-萘基）-1，3-丁二酮（化合物27）
熔点：158～159℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3030，1600，1555，1420，1340，1268，790
NMR（CDCl3）δ：7.7-8.15（4H，m），7.35-7.65（3H，m），7.4（2H，s），1.65（3H，s）
实施例28
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-萘基）-1，3-丁二酮（化合物28）
熔点：154～155℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1560，1430，1310，1300，880，740
NMR（CDCl3）δ：8.05（1H，br.s），7.2-8.0（6H，m），7.25（2H，s），1.9（3H，s）
实施例29
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-吲哚基）-1，3-丁二酮（化合物29）
熔点：98～99℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1645，1575，1450，1380，1200
NMR（CDCl3）δ：7.2-7.6（5H，m），7.0（2H，s），6.5（1H，br.s），2.1（3H，s）
实施例30
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-喹啉基）-1，3-丁二酮（化合物30）
熔点：197～198℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1570，1435，1365，1320，1270，850
NMR（CDCl3）δ：8.3（1H，d），7.45-8.2（5H，m），7.3（2H，s），1.85（3H，s）
实施例31
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-4，4，4-三氟基-1，3-丁二酮（化合物31）
熔点：77～79℃（用甲醇水溶液重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1590，1560，1450，1430，1230
NMR（CDCl3）δ：7.9（2H，d.d），7.4（3H，m），6.75（2H，s）
实施例32
3-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-2，4-戊二酮（化合物32）
熔点：157.5～158℃（用乙醇-丙酮重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3000，1570，1440，1380，1320，1260
NMR（d6-DMSO）δ：7.65（2H，s），7.15（5H，s），4.25（2H，s），2.6（3H，s）
实施例33
4-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1-己烯-3，5-二酮（化合物33）
熔点：150℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1640，1600，1540，1370，1250，1195
NMR（CDCl3）δ：7.7（1H，d），7.1-7.7（5H，m），7.3（2H，s），7.2（1H，d），2.55（3H，s）
实施例34
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-苯基-1，3-二苯基-1，3-丙二酮（化合物34）
熔点：155～156℃（用甲醇重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3080，1588，1560，1360，1271
NMR（CDCl3）δ：7.3（2H，s），6.85-7.50（10H，m）
实施例35
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-二（4-氯苯基-1，3-丙二酮（化合物35）
熔点：147～148℃（用甲醇重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3070，1590，1567，1362，1275
NMR（CDCl3）δ：7.75（4H，d），7.3（2H，s），7.2（4H，d）
实施例36
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-二（甲氧基苯基）-1，3-丙二酮（化合物36）
熔点：143℃（用醋酸乙酯-苯重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3060，1585，1565，1360，1270
NMR（CDCl3）δ：7.55（4H，d），7.1（2H，s），6.9（4H，d），3.6（6H，s）
实施例37
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，4-二苯基-1，3-丁二酮（化合物37）
熔点：116℃（用醋酸乙酯-苯重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3040，1595，1585，1360，1270，1000
NMR（CDCl3）δ：7.8-6.8（10H，m），7.2（2H，s），3.6（2H，s）
实施例38
4-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，5-二苯基-1-戊稀-3，5-二酮（化合物38）
熔点：174℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3030，1640，1600，1550，1380，1290，1000
NMR（CDCl3）δ：7.3（2H，s），6.8-7.9（11H，m），6.4（1H，d）
实施例39
4-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，7-二苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮（化合物39）
熔点：218℃（用苯重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1630，1570，1360，1240，1060，980
NMR（CDCl3）δ：7.74（2H，d），7.35（2H，s），7.1-7.6（12H，m）
实施例40
4-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-环戊二酮（化合物40）
熔点：205～207℃（用醋酸-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：2920，1610，1430，1410，1300，1250
NMR（CDCl3）δ：7.9（2H，s），2.7（4H，s）
实施例41
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1，3-环己二酮（化合物41）
熔点：225～226℃（用苯重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3100，1590，1380，1262，1190
NMR（CDCl3）δ：7.4（2H，s），2.7（4H，t），2.0（2H，t）
实施例42
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-4-甲基-1，3-环己二酮（化合物42）
熔点：147～148℃（用丙酮重结晶）
IRνKBr maxcm-1：3050，1590，1380，1270，1225，720
NMR（CDCl3）δ：7.45（2H，s），1.7-2.9（5H，m），1.3（3H，d）
实施例43
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-4-异丙基-1，3-环己二酮（化合物43）
熔点：115～117℃（用醋酸乙酯-乙醚重结晶）
IRνKBr maxcm-1：2950，1592，1380，1278，1275，700
NMR（CDCl3）δ：7.45（2H，s），1.7-3.0（6H，m），1.2（3H，d）
实施例44
2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-5，5-二甲基-1，3-环己二酮（化合物44）
熔点：201℃（用苯-正己烷重结晶）
IRνKBr maxcm-1：2950，1585，1380，1338，1280，715
NMR（CDCl3）δ：7.45（2H，s），2.5（4H，s），1.1（6H，s）
实施例45
在冰冷却条件下逐渐将2.2克的1-（4-甲氧基甲氧苯基）-1，3-丁二酮加入到悬浮有0.7克50%油状氢化钠的50毫升无水四氢呋喃中，释放出氢气后加入3.3克2-甲基硫基-1，3-二硫杂环戊二烯高氯酸盐，将该混合物搅拌1小时。然后在减压条件下将溶剂从反应溶液内除去。将冰水加入剩余物内，用氯仿萃取所需产物，用硅胶色谱提纯剩余物，得到2.7克的2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-甲氧基甲氧苯基）-1，3-丁二酮。将上述产物溶于含有0.7%（重量/重量）盐酸的异丙醇中，在60℃将该溶液陈化30分钟，在减压下蒸发溶液，用苯-正己烷重结晶剩余物，得到2.5克（产率66%）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-羟基苯基）-1，3-丁二酮结晶，熔点：74～76℃。
IRνKBr maxcm-1：3105，1620，1590，1280，1220，1165，1000
NMR（CDCl3）δ：9.1（1H，s），7.3（2H，d），7.2（2H，s）6.75（2H，d），2.1（3H，s）
实施例46 将以实施1相同的方法，用2.8克1-（4-特-丁氧基-羰基氨基苯基）-1，3-丁二酮和2.8克2-甲基硫基-1，3-二硫杂环戊二烯高氯酸盐制得的2.6克2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-特-丁氧基-羰基氨基苯基）-1，3-丁二酮溶于5毫升三氟乙酸中。而后在室温下将该溶液陈化3小时，再在搅拌条件下加入50毫升正-己烷。过滤产物，用醋酸乙酯重结晶，得到1.7克（产率89%）2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（4-氨基苯基）-1，3-丁二酮结晶，熔点168～169℃。
IRνKBr maxcm-1：3350，1600，1540，1390，1260，
NMR（CDCl3）δ：7.45（2H，d），7.1（2H，s），6.6（2H，d）5.0（2H，s），2.0（3H，s）
实施例47
以实施例1相同的方法，用2.0克1-（2-苯并咪唑基）-1，3-丁二酮和2.5克2-甲基硫基-1，3-丁二酮反应。用硅胶色谱提纯产物，得到0.87克（产率89%）的2-（1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基）-1-（2-苯并咪唑基）-1，3-丁二酮结晶，分解点为254℃。
IRνKBr maxcm-1：1615，1565，1427，1335，760，700
NMR（CDCl3）δ：7.7（2H，s），7.1-7.7（4H，m），2.0（3H，s）
药理学试验
1.由四氯化碳引起的急性肝病的保健效果
将试验化合物溶于或悬浮于橄榄油中，以口服形式给小鼠服药（ddymice，♂，23±2克，n＝5），剂量为50毫升/公斤）。6小时后给小鼠口服四氯化碳（0.05毫升/公斤）。服用四氯化碳24小时后，静脉注射BSP（硫代溴代磷基二烯钠;75毫克/公斤）。30分钟后，收集心脏血，测定血浆的GPT（谷丙转氨酶）活性和BSP保留比率。收集血浆后立即目测肝的损坏程度并根据如下的肝损坏指数来进行评定。
O：正常
2：轻度损坏
4：明显损坏
6：严重损坏
表1列出的实验项目为实验化合物对防治肝损坏的实际效果。
表1
予 防 %
化合物编号 肝损坏指数 P-GPT BSP
1 5.0 25 80
2 1.4 72 85
3 2.2 97 102
4 1.0 100 108
5 2.8 89 96
6 0.4 100 103
7 1.6 100 108
8 1.2 100 110
9 0.4 100 103
10 2.0 42 78
11 0.8 100 105
12 0.6 100 114
14 0.4 100 113
15 3.2 100 105
16 0.6 99 95
17 0 100 100
18 0.4 54 100
19 1.6 100 100
21 0.8 98 100
22 0.2 100 120
23 1.0 94 110
24 0 100 102
25 2.2 76 88
26 0.4 96 99
27 0 100 100
28 0 99 100
29 0.8 100 104
30 2.0 98 105
31 0.4 100 106
32 0.4 95 124
33 4.2 77 86
34 0.8 100 112
35 0 100 114
36 0 100 119
37 1.8 100 99
38 3.2 66 96
41 6.0 29 66
42 6.0 29 60
43 5.6 67 95
44 1.2 95 111
45 0.2 100 111
46 0.4 100 106
47 2.4 91 103
仅使用CCl46.0 （4413±455）＊ （57±8）＊
正常 0 100 100＊
（18±2）＊ （15±1）＊
＊在括号中的数值代表±5.E
2.由四氯化碳引起的脂肪肝的治疗效果
以皮下注射的方式对大鼠rat（SD种，♂，38周n＝5）注射四氯化碳4天。自注射四氯化碳满3天后，将化合物6以口服形式连续给药7天，剂量为50毫克/公斤。第8天将动物放血至死。通过测定肝的三甘酯含量和血浆中的apoprotein浓度来评价治疗效果。如表2所示，化合物6对治疗脂肪肝有很好的效果。
表2
甘三酯 apoprotein
（毫克/克-肝） （毫克/毫升-血浆
化合物6 33±7 112±23
仅用CC/4 99±6 66±2
正常 33±5 125±8
3.对由D-半乳糖胺引起的急性肝损坏的保健效果
将试验化合物溶解或悬浮于橄榄油中，以50毫克/公斤的剂量对大鼠rat（SD种，♂，225±15克，6周，n＝5）以口服形式每天2次服药6天。第6天将D-半乳糖胺（200毫克/kg×3）以内腹膜注射的形式在3小时内注射3次。第一次注射D-半乳糖胺48小时后，从动物的腹动脉放血使其致死。通过测定血浆的生化参数（P-谷丙转氨酶，葡萄糖，矸性磷酸酶）来评定保健效果。
表3
P-谷丙转氨酶 葡萄糖 矸性磷酸酶
试验化合物 （单位/升） 毫克/厘升 （单位/升）
化合物6 908±248 81±9 398±45
化合物7 2938±694 55±2 287±25
仅用D-半乳 4925±590 32±4 176±6
糖胺 正常 29±2 142±4 500±
63
4.对肝中蛋白质合成的影响
将化合物6溶于橄榄油中，以口服的形式连续对大鼠（Wister种，♂，180±10克，6，周，n＝5）给药3天，剂量为100毫克/公斤。最后一次服用试验化合物24小时后，将动物杀死。
表4给出了化合物6对肝中的蛋白质新陈代谢功能的刺激作用。
表4
肝重 肝蛋白质
（克/100克体重） （毫克/100克体重）
控制 6.3±0.1 883±79
化合物6 8.6±0.3 1247±62
5.急性毒理试验
将一种试验化合物溶解或悬浮于橄榄油中，以口服的形式对小鼠（ddy种小鼠，♂，23±2克n＝5）给药。根据服药一星期后的死亡率来测定急性毒理值（LD50）。
试验化合物（化合物4，5，6，7，8，12，17，27，28和45）显出具有低毒性，它们的LD50值至少是2克。
Claims (2)
1、制备分子式(I)1，3-二硫杂环戊二烯-2-亚基-衍生物的方法，其特征在于：
其中：R和R1可以是相同的，或是不同的，可以是一低级烷基基团，低级亚烷基基团，环烷基基团，一低级烷氧基烷基基团，或一取代的或未取代的芳基，烷芳基或杂环基团，或R和R1共同生成一取代或未取代的1，2-亚基或1，3-亚丙基基团，该化合物是由分子式(Ⅱ)的β-二酮
其中R和R1如上所定义，如果需要，可用适当的保护基保护，与分子式(Ⅲ)的二硫杂环戊二烯鎓盐反应：
其中R2是一低级烷基基团或一芳烷基基团，X是一阴离子残基，如果需要在矸存在下除去保护基。
2、根据权项1的方法所述，其特征在于其中的R和R1是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，特-丁基，戊基，己基，乙稀基，2-甲基乙稀基，环戊基，环己基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-乙氧基丙基，3-丙氧基丙基，2-乙氧基丁基，或是-苯基，萘基，苄基，萘甲基，呋喃基噻嗯基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，或苯并咪唑基基团，这些基团可被囟素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氰基，或低级烷氧羰基所取代，或R和R1可共同生成-1，2-亚基或1，3-亚丙基，它们可被低级烷基，苄基，萘甲基，苯基或萘基所取代。
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1984
- 1984-01-31 JP JP1440484A patent/JPS60161980A/ja active Granted
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1985
- 1985-07-10 CN CN 85105298 patent/CN85105298A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0455191B2 (zh) | 1992-09-02 |
| JPS60161980A (ja) | 1985-08-23 |
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