JPH0481590B2

JPH0481590B2 -

Info

Publication number: JPH0481590B2
Application number: JP59070997A
Authority: JP
Inventors: Junji Yoshizawa; Yoshimi Tsucha; Kaoru Shimada; Nobuyuki Mino; Kyoko Nakamichi; Ikuo Matsumoto
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1984-04-11
Filing date: 1984-04-11
Publication date: 1992-12-24
Also published as: JPS60215682A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な１，３−ジチオール−２−イ
リデン誘導体に関するものである。さらに詳しくは、本発明は一般式［］［式中、Ｒは低級アルキル基、又は環上に低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子か
らなる群から選ばれる１〜３個の置換基が存在し
ていてもよいアリール基若しくはアラルキル基を
示し、R¹は環上に低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる
１〜３個の置換基が存在していてもよいアリール
基、アラルキル基、ピリジル基、フリル基又はチ
エニル基を示す］で表わされる１，３−ジチオー
ル−２−イリデン誘導体、その製法およびそれを
含有する肝臓疾患治療剤に関するものである。本発明者らは肝臓に疾患を持つ患者が多い反
面、有効な肝臓疾患治療剤のない現状に鑑み、新
規な肝臓疾患用剤を開発すべく、種々の化合物を
合成し、その肝障害抑制効果を調べた。その結果、本発明化合物は四塩化炭素で誘発さ
れた被験動物肝障害モデルにおいて、血清中
GPT（グルタミツク−ピルビツクトランスアミナ
ーゼ）活性および血清中BSP（スルホブロムフタ
レインナトリウム）残量の上昇を著しく抑制し、
顕著な肝障害抑制効果を示すものであつた。この
ように本発明化合物は著しい肝障害抑制効果を有
し、各種肝臓疾患に対する予防及び治療剤として
非常に有用である。本発明化合物は一般式［］［式中Ｒ及びR¹は前記の意味を有する］で表わ
される１，３−ジチオール−２−イリデン誘導体
である。ここに低級アルキル基とはメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などを意味している。また、アリ
ール基としては、フエニル基、ナフチル基など
を、アラルキル基としては、ベンジル基、ナフチ
ルメチル基などを挙げることができる。本発明化合物の具体的な代表例を列挙すると次
のとおりである。２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１
−フエニルブタン−１，３−ジオン（化合物Ａ）、
２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１，
４−ジフエニルブタン−１，３−ジオン（化合物
Ｂ）、２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−１，３−ジフエニルプロパン−１，３−ジオン
（化合物Ｃ）、２−（１，３−ジチオール−２−イ
リデン）−１，３−ジ（ｐ−クロロフエニル）プ
ロパン−１，３−ジオン（化合物Ｄ）、２−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−１，３−ジ
（ｐ−メトキシフエニル）プロパン−１，３−ジ
オン（化合物Ｅ）、２−（１，３−ジチオール−２
−イリデン）−１−フエニルヘキサン−１，３−
ジオン（化合物Ｆ）、２−（１，３−ジチオール−
２−イリデン）−１−フエニル−５−メチルヘキ
サン−１，３−ジオン（化合物Ｄ）、２−（１，３
−ジチオール−２−イリデン）−１−（ｐ−クロロ
フエニル）ブタン−１，３−ジオン（化合物Ｈ）、
２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１−
（ｐ−トリル）ブタン−１，３−ジオン（化合物
）、２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−１−（ｐ−メトキシフエニル）ブタン−１，３
−ジオン（化合物Ｊ）、２−（１，３−ジチオール
−２−イリデン）−１−（ｏ−メトキシフエニル）
ブタン−１，３−ジオン（化合物Ｋ）、２−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−１−（３，４−
ジメトキシフエニル）ブタン−１，３−ジオン
（化合物Ｌ）、２−（１，３−ジチオール−２−イ
リデン）−１−（３−ピリジル）ブタン−１，３−
ジオン（化合物Ｍ）、２−（１，３−ジチオール−
２−イリデン）１−（４−ピリジル）ブタン−１，
３−ジオン（化合物Ｎ）、２−（１，３−ジチオー
ル−２−イリデン）−１−（２−フリル）ブタン−
１，３−ジオン（化合物Ｏ）。但し、本発明はこ
れら代表例に限定されるものではない。本発明によれば一般式［］で表わされる化合
物は一般式［］［式中Ｒ及びR¹は前記の意味を有する］で表わ
されるβ−ジケトン類を塩基の存在下に一般式
［］〔式中R²は低級アルキル基又はアラルキル基、
Ｘはアニオン残基を示す］で表わされるジチオリ
ウム塩と反応させることにより製造することがで
きる。一般式［］で表わされるβ−ジケトン類とし
ては、例えば１−フエニルブタン−１，３−ジオ
ン１，３−ジフエニルプロパン−１，３−ジオ
ン、１，４−ジフエニルブタン−１，３−ジオ
ン、１−フエニルペンタン−１，３−ジオン、１
−フエニルヘキサン−１，３−ジオン、１−フエ
ニル−５−メチルヘキサン−１，３−ジオン、
１，３−ジ（ｐ−クロロフエニル）プロパン−
１，３−ジオン、１，３−ジ（ｐ−メトキシフエ
ニル）プロパン−１，３−ジオン、１，３−ジト
リルプロパン−１，３−ジオン、１−（ｐ−クロ
ロフエニル）プロパン−１，３−ジオン、１−
（ｏ−クロロフエニル）プロパン−１，３−ジオ
ン、１−（ｐ−メトキシフエニル）プロパン−１，
３−ジオン、１−（ｐ−ニトロフエニル）ブタン
−１，３−ジオン、１−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）ヘキサン−１，３−ジオン、１−（３−ピリ
ジル）プロパン−１，３−ジオン、１−（２−フ
リル）プロパン−１，３−ジオン、１−（２−チ
エニル）ブタン−１，３−ジオンなどを挙げるこ
とができる。また、一般式［］で表わされるジチオリウム
塩は、１，３−ジチオール−２−チオンをヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、ジメチル硫酸などでアル
キル化するか、又は塩化ベンジルなどでベンジル
化することにより合成することが出来る。本発明の実施に際し、一般式［］で表わされ
るβ−ジケトン類と一般式［］で表わされるジ
チオリウム塩との反応は、塩基の存在下適当な溶
媒を使用して行うことが望ましい。当該溶媒とし
ては反応に関与しない溶媒が好ましく、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、酢
酸、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムア
ミドなどを挙げることができる。また、これらの
溶媒は二種以上混合して使用することも可能であ
る。反応モル比はβ−ジケトン類に対してジチオリ
ウム塩等モル、塩基等モルないしは過剰モルが好
適であるが、特に限定されるものではない。反応
は通常０℃〜溶媒の沸点までの温度範囲で行なわ
れるが、反応速度をコントロールするためにこれ
以下あるいはこれ以上の温度で行うこともでき
る。本発明に使用できる塩基としては、金属ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサイ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、ピリジ
ン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどの
有機塩基などが挙げられる。反応は副生物もほとんど生成しない為、反応の
後処理は極めて容易である。すなわち反応終了
後、反応物から適当な溶媒で目的物を抽出し、溶
媒を留去すれば、目的物が得られる。また必要に
応じて再結晶法あるいはカラムクロマト法などに
より目的物分離・精製することもできる。本発明化合物を肝臓疾患治療剤として使用する
場合、その投与量は患者の体重、年令、性別、投
与方法、体調、病状などにより異るが、経口投与
の場合は、体重１Kg当り１日に0.1〜25mg、非経
口投与の場合は、体重１Kg当りに１日に0.01〜
100mgである。本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の
技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、懸濁剤、カプセル剤、注射液、等張液などの
剤形とする。経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形
剤、さらに必要に応じて縮合剤、崩壊剤、滑沢
剤、着色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法により
錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤とす
る。注射剤を調整する場合には、主薬に必要により
PH調整剤、緩衝剤、懸濁剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により
皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。以下に薬理試験剤を挙げ、本発明化合物の肝障
害抑制効果を示す。薬理試験剤例供試化合物50mg／Kgをオリーブ油に懸濁して、
マウス（23±２ｇ）に経口投与し、供試化合物の
投与６時間後に四塩化炭素を投与した。四塩化炭
素の投与24時間後にBSP（スルホブロムフタレイ
ンナトリウム）75mg／Kgを尾静脈内へ投与し、そ
の30分後に心採血を行い、血清中のGPT（グルタ
ミツク−ピルビツクトランスアミナーズ）活性お
よびBPS残量を測定した。また採血直後の肝障
害を肉眼的に観察し、下記の様な評価法により判
定を行つた。０……正常な肝臓２……わずかに場外を認めたもの４……明らかに障害を認めたもの６……著しい障害供試化合物は表−１に示されるように各測定項
目のいずれにおいても著しい肝障害抑制効果を示
した。

【表】以下に実施例を挙げて説明する。実施例１乾燥テトラヒドロフラン20mlに50％油性水素化
ナトリウム0.5ｇを懸濁し、氷冷下に１−フエニ
ルブタン−１，３−ジオン1.6ｇを徐々に加える。
水素ガスの発生が終つてから、２−メチルチオ−
１，３−ジチオリウムパークロレート2.5ｇを加
え１時間加熱還流する。ついで反応液から溶媒を
減圧留去し、残留物に氷水を加えたのち、目的物
をクロロホルム抽出する。クロロホルム抽出液を
減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル−ベンゼンより
再結晶すると３−（１，３−ジチオール−２−イ
リデン）−１−フエニルブタン−１，３−ジオン
（化合物Ａ）2.3ｇ（収率88％）がm.p.108〜109℃
の結晶として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3050、1590、1570、1365、1278 NMR（CDCl₃）δ：7.5（5H、ｍ）、7.3（2H、ｓ）、
1.9（3H、ｓ）実施例２１，４−ジフエニルブタン−１，３−ジオン
2.4ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチオリウム
パークロレート2.5ｇを用い、実施例１と同様に
処理し、酢酸エチル−ベンゼンより再結晶すると
２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１，
４−ジフエニルブタン−１，３−ジオン（化合物
Ｂ）2.9ｇ（収率85％）がm.p.116℃の結晶として
得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3040、1595、1585、1360、1270、
1000 NMR（CDCl₃）δ：7.8−6.8（10H、ｍ）、7.2（2H、
ｓ）、3.6（2H、ｓ）実施例３１，３−ジフエニルプロパン−１，３−ジオン
2.2ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチオリウム
パークロレート2.25ｇを用い、実施例１と同様に
処理し、メタノールより再結晶すると２−（１，
３−ジチオール−２−イリデン）−１，３−ジフ
エニルプロパン−１，３−ジオン（化合物Ｃ）
2.7ｇ（収率85％）がm.p.155〜156℃の結晶とし
て得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3080、1588、1560、1360、1271 NMR（CDCl₃）δ：7.3（2H、ｓ）、7.2（10H、ｍ）実施例４１，３−ジ（ｐ−クロロフエニル）プロパン−
１，３−ジオン2.9ｇ、２−メチルチオ−１，３
−ジチオリウムパークロレート2.5ｇを用い、実
施例１と同様に処理し、メタノールより再結晶す
ると２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
１，３−ジ（ｐ−クロロフエニル）プロパン−
１，３−ジオン（化合物Ｄ）3.2ｇ（収率81％）
がm.p.147〜148℃の結晶として得られる。 IRν^KBr _nax：3070、1590、1567、1362、1275 NMR（CDCl₃）δ：7.6（8H、ｑ）、7.3（2H、ｓ）実施例５１，３−ジ（ｐ−メトキシフエニル）プロパン
−１，３−ジオン2.6ｇ、２−メチルチオ−１，
３−ジチオリウムパークロレート2.5ｇを用い、
実施例１と同様に処理し、酢酸エチル−ベンゼン
より再結晶すると２−（１，３−ジチオール−２
−イリデン）−１，３−ジ（ｐ−メトキシフエニ
ル）プロパン−１，３−ジオン（化合物Ｅ）2.7
ｇ（収率77％）がm.p.143℃の結晶として得られ
る。 IRν^KBr _naxcm^-1：3060、1585、1565、1360、1270 NMR（CDCl₃）δ：7.2（8H、ｑ）、7.1（2H、ｓ）、
3.6（6H、ｓ）実施例６１−フエニルエキサン−１，３−ジオン1.9ｇ、
２−メチルチオ−１，３−ジチオリウムパークロ
レート2.5ｇを用い、実施例１と同様に処理し、
ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶すると２−
（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１−フエ
ニルヘキサン−１，３−ジオン（化合物Ｆ）2.5
ｇ（収率86％）がm.p.65℃の結晶として得られ
る。 IRν^KBr _naxcm^-1：3070、1570、1450、1370、1340、
1280 NMR（CDCl₃）δ：7.5（5H、ｍ）7.3（2H、ｓ）、
2.2（2H、ｔ）、1.5（2H、ｍ）、0.7（3H、ｔ）実施例７１−フエニル−５−メチルヘキサン−１，３−
ジオン2.0ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチオ
リウムパークロレート2.5ｇを用い、実施例１と
同様に処理し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結
晶すると２−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−１−フエニル−５−メチルヘキサン−１，
３−ジオン（化合物Ｇ）2.6（収率86％）がm.
p.63.5℃の結晶として得られる。 IRν^KBr _nax：1620、1580、1570、1380、1362 NMR（CDCl₃）δ：7.5（5H、ｍ）、7.3（2H、ｓ）、
2.0（2H、ｄ）、1.9（1H、ｍ）、0.7（6H、ｄ）実施例８１−（ｐ−クロロフエニル）ブタン−１，３−
ジオン2.0ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチオ
リウムパークロレート2.5ｇを用い、実施例１と
同様に処理し、アセトン−ｎ−ヘキサンより再結
晶すると、２−（１，３−ジチオール−２−イリ
デン）−１−（ｐ−クロロフエニル）ブタン−１，
３−ジオン（化合物Ｈ）2.4ｇ（収率81％）がm.
p.151〜152℃の結晶として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3080、1580、1370、1322 NMR（CDCl₃）δ：7.35（2H、ｓ）、7.5（4H、ｑ）実施例９１−（ｐ−トリル）ブタン−１，３−ジオン1.8
ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチオリウムパー
クロレート2.5ｇを用い、実施例１と同様に処理
し、アセトン−ｎ−ヘキサンより再結晶すると２
−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１−
（ｐ−トリル）ブタン−１，３−ジオン（化合物
Ｉ）2.4ｇ（収率87％）がm.p.161〜163℃の結晶
として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3080、1610、1560、1340、1278 NMR（CDCl₃）δ：7.3（4H、ｑ）、7.2（2H、ｓ）、
2.35（3H、ｓ）、1.9（3H、ｓ）実施例 10 １−（ｐ−メトキシフエニル）ブタン−１，３
−ジオン1.9ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチ
オリウムパークロレート2.5ｇを用い、実施例１
と同様に処理し、メタノールより再結晶すると２
−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１−
（ｐ−メトキシフエニル）ブタン−１，３−ジオ
ン（化合物Ｊ）2.3（収率79％）がm.p.146℃の結
晶として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3080、1590、1375、1260、1180 NMR（CDCl₃）δ：7.1（2H、ｓ）、7.15（4H、
ｑ）、3.7（3H、ｓ）、1.9（3H、ｓ）実施例 11 １−（ｏ−メトキシフエニル）ブタン−１，３
−ジオン1.9ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチ
オリウムパークロレートを2.5ｇを用い、実施例
１と同様に処理し、アセトン−石油エーテルより
再結晶すると２−（１，３−ジチオール−２−イ
リデン）−１−（ｏ−メトキシフエニル）ブタン−
１，３−ジオン（化合物Ｋ）2.2ｇ（収率76％）
がm.p.140.5℃の結晶として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3000、1592、1560、1340、1308 NMR（CDCl₃）δ：7.4（2H、ｓ）、6.9（3H、ｍ）、
3.7（3H、ｓ）、1.9（3H、ｓ）実施例 12 １−（３，４−ジメトキシフエニル）ブタン−
１，３−ジオン2.2ｇ、２−メチルチオ−１，３
−ジチオリウムパークロレート2.5ｇを用い、実
施例１と同様に処理し、エタノールより再結晶す
ると２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
１−（３，４−ジメトキシフエニル）ブタン−１，
３−ジオン（化合物Ｌ）2.4ｇ（収率75％）がm.
p.192〜193℃の結晶として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3000、1650、1560、1420、1350、
1270 NMR（CDCl₃）δ：7.2（2H、ｓ）7.05（3H、ｍ）、
3.9（6H、ｓ）2.0（3H、ｓ）実施例 13 １−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン
1.6ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチオリウム
パークロレート2.5ｇを用い、実施例１と同様に
処理し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶する
と２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１
−（３−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（化
合物Ｍ）1.7ｇ（収率65％）がm.p.124〜125℃の
結晶として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：1610、1580、1420、1350、1300 NMR（CDCl₃）δ：8.7（2H、ｑ）、8.0（1H、ｍ）、
7.4（2H、ｓ）7.3（1H、ｄ）、2.0（3H、ｓ）実施例 14 １−（４−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン
1.6ｇ、２−メチルチオ−１，３ジチオリウムパ
ークロレート2.5ｇを用い、実施例１と同様に処
理し、酢酸エチル−石油エーテルより再結晶する
と２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１
−（４−ピリジル）ブタン−１，３−ジオン（化
合物Ｎ）2.0ｇ（収率77％）がm.p.146〜146.5℃の
結晶として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3030、1560、1540、1400、1342、
1270 NMR（CDCl₃）δ：8.7（2H、ｄ）、7.4（4H、ｓ）、
1.9（3H、ｓ）実施例 15 １−（２−フリル）ブタン−１，３−ジオン1.5
ｇ、２−メチルチオ−１，３−ジチオリウムパー
クロレート2.5ｇを用い、実施例１と同様に処理
し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶すると２
−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−１−
（２−フリル）ブタン−１，３−ジオン（化合物
Ｏ）2.4ｇ（収率95％）がm.p.154〜155℃の結晶
として得られる。 IRν^KBr _naxcm^-1：3080、1560、1350、1330、1285 NMR（CDCl₃）δ：7.5（1H、ｄ）、7.3（2H、ｓ）、
7.1（1H、ｄ）、6.5（1H、ｑ）、2.1（3H、ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［］［式中、Ｒは低級アルキル基、又は環上に低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子か
らなる群から選ばれる１〜３個の置換基が存在し
ていてもよいアリール基若しくはアラルキル基を
示し、R¹は環上に低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる
１〜３個の置換基が存在してしてもよいアリール
基、アラルキル基、ピリジル基、フリル基又はチ
エニル基を示す］で表わされる１，３−ジチオー
ル−２−イリデン誘導体。２一般式［］［式中、Ｒは低級アルキル基、又は環上に低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子か
らなる群から選ばれる１〜３個の置換基が存在し
ていてもよいアリール基若しくはアラルキル基を
示し、R¹は環上に低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる
１〜３個の置換基が存在していてもよいアリール
基、アラルキル基、ピリジル基、フリル基又はチ
エニル基を示す］で表わされるβ−ジケトン類を
塩基の存在下に一般式［］［式中、R²は低級アルキル基又はアラルキル基、
Ｘはアニオン残基を示す］で表わされるジチオリ
ウム塩を反応させることを特徴とする一般式
［］［式中Ｒ及びR¹は前記の意味を有する］で表わ
される１，３−ジチオール−２−イリデン誘導体
の製法。３一般式［］［式中、Ｒは低級アルキル基、又は環上に低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子か
らなる群から選ばれる１〜３個の置換基が存在し
ていてもよいアリール基若しくはアラルキル基を
示し、R¹は環上に低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる
１〜３個の置換基が存在していてもよいアリール
基、アラルキル基、ピリジル基、フリル基又はチ
エニル基を示す［で表わされる１，３−ジチオー
ル−２−イリデン誘導体を含有する肝臓疾患治療
剤。