CN103755646B - 含喹唑啉基查尔酮类衍生物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗植物病毒作用的化合物——含喹唑啉基查尔酮类衍生物的制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物。本发明介绍了以各种取代苯乙酮、对羟基苯甲醛、各种取代邻氨基苯甲酸、甲酰胺、氯化亚砜、硝基甲烷、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾为原料，经四步合成含喹唑啉基查尔酮类衍生物。本发明还公开了化合物q、u、w等对黄瓜花叶病毒病（CMV）、烟草花叶病毒(TMV)病、水稻南方黑条矮病毒病（SRBSDV）和水稻条纹病（RSV）具有较高保护、钝化、治疗抑制作用，表现出较高的抗植物病毒活性，可用于制备抗植物病毒农药。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗植物病毒作用的新型含喹唑啉基查尔酮类衍生物的制备方法及应用。
背景技术
查尔酮类化合物是一类存在于甘草、红花等药用植物中的天然有机化合物，其分子结构具有较大的柔性，能与不同的受体结合，具有抗肿瘤、抑制和清除氧自由基、抗菌、抗病毒、抗溃疡和解痉挛等生物活性。其次，喹唑啉类化合物具有广泛的生物活性和多变的结构类型而倍受人们的关注，成为化学界和生物学界研究热点之一。
在抗肿瘤活性方面：2010年赵乐晶等(赵乐晶, 石玉, 刘巍, 林晓明, 孙铁民, 李祎亮. 新型查尔酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性，中国药物化学杂志, 2010, 20, 161) 以2, 4-二羟基苯乙酮为原料经4步反应合成了16 个新型查尔酮类化合物, 16个化合物对肿瘤细胞A-549、SGC-7901、SW-1990、MC F-7均表现出不同程度的抑制作用, 该类化合物尤其对A-549(人肺腺癌细胞株)、SW-1990(人胰腺癌细胞株)的抑制作用较强。
在杀菌活性方面：2010年赖普辉等(赖普辉, 田光辉, 季晓晖, 刘存芳, 郭豫梅. 新型2-羟基-4-甲氧基-3-硝基査尔酮的合成及其抗菌活性，合成化学, 2010, 18, 465)从中药丹皮中提取丹皮酚化合物2与间硝基苯甲醛在室温下通过Clmsen-Schmidt缩合反应，合成了新化合物1，对化合物1和2进行了大肠埃希菌ATCC25922株(A)、伤寒沙门菌50127株(B)、肠炎沙门菌50040株(c)、鼠伤寒沙门菌50013株(D)、福氏志贺菌51065株(E)、金黄色葡萄球菌ATrCC 25925株(F)和白色假丝酵母菌85021株(G)的抗菌活性的研究，结果表明，两者均有明显的抑菌活性，但化合物1对菌株的MIC值和MBC值均小于化合物2，说明化合物1的抗菌效果比2的抗菌效果要高。2011年田珈源等(田珈源，罗青春，梁华忠，谌晓洪. 查尔酮类似化合物的合成及其抑菌活性研究，安徽农业科学, 2011, 39, 16551)以苯甲酰氯类化合物和苯胺类化合物为原料，经过酰氯的胺解反应，合成l6种目标化合物A1一A16。同时采用平板生长速率法研究了目标化合物的抑菌活性，结果表明，在供试菌种中，该类化合物对水稻纹枯病菌和油菜核病菌均有不同程度的抑制作用，其中A2 浓度在100 mg/L时的抑菌效果最好，对2种供试菌株的抑菌率分别达到90.27%、92.56%，仅次于商业化产品多菌灵99.98%、99.90%。
在抗病毒活性方面：2013年本课题组的罗会师姐等(Hui Luo, Jiaju Liu, Linhong Jin, Deyu Hu*, Zhen Chen, Song Yang, Jian Wu, Baoan Song. Synthesis and antiviral lbioactivity of novel (1E,4E)-1-aryl-5-(2-(quinazolin-4 -yloxy)phenyl)-1,4-pentadien-3-onederivatives,2013, 63,662) 以姜黄素为先导化合物，采用邻氨基苯甲酸与甲酰胺反应闭环得喹唑啉-4-酮，氯化亚砜回流合成4-氯喹唑啉，再与4-(4-羟苯基)丁-3-烯-2-酮反应得中间体4-(4-(喹唑啉-4-氧)苯基)丁-3-烯-2-酮，再与苯甲醛反应得到喹唑啉取代戊二烯酮类目标化合物5a-5z和6a-6z．采用半叶枯斑法，在药剂的质量浓度均为500 mg／L 时对化合物进行抗烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒活性测定，测定结果表明大部分化合物表现出明显的抗烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒活性．这篇文章第一次报道了喹唑啉取代戊二烯酮类衍生物具有较好的抗病毒活性，对该类化合物进行结构再修饰，筛选出抗烟草花叶病毒的药剂是很有希望的。
发明内容
本发明目的，在于设计合成了一系列结构新颖的含喹唑啉基查尔酮类衍生物，既含有查尔酮成分，也含有喹唑啉的成分，还含有硝基甲烷成分；并进行了合成方法和抗黄瓜花叶病毒病（CMV）、烟草花叶病毒病(TMV)、水稻南方黑条矮病毒病（SRBSDV）和水稻条纹病（RSV）新农药创制研究。其结构通式(1)如下：
(1)
其中R1为2-氯、2，4-二氯、4-氯、4-甲氧基、2-氟；
R2为6-甲基喹唑啉-4-、喹唑啉-4-、7-氯喹唑啉-4-、8-甲基喹唑啉-4-、2-氯吡啶-5-甲基-；
R3为硝基。
部分合成的化合物如下：
a. 1-苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
b .1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
c. 1-苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
d. 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
e. 1-苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
f. 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
j. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
h. 1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
i. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
j. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
k. 1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
l. 1-苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
m. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
n. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
o. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
p. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
q. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
r. 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
s. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
t. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
u. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
v. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
w. 1-苯基-3-(4-(6-氯吡啶-3-)甲氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
上述含喹唑啉基查尔酮类衍生物的应用是用作为抗黄瓜花叶病毒病（CMV）、烟草花叶病毒病(TMV)、水稻南方黑条矮病毒病（SRBSDV）和水稻条纹病（RSV）的药物或药剂。
本发明是以各种取代苯乙酮、对羟基苯甲醛、邻氨基苯甲酸、甲酰胺、氯化亚砜、硝基甲烷、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾为原料，以1，2-二氯乙烷、无水乙醇、水、丙酮为溶剂，经下列四步合成，合成路线如下：
第一步：4-羟基查尔酮的制备
将苯乙酮(或者取代苯乙酮)与对羟基苯甲醛在无水乙醇中搅拌，反应体系为淡黄色透明状液体，向其中滴加10% 氢氧化钠溶液，反应体系为红褐色液体。室温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，将反应体系倒入冰水中用稀盐酸调PH=3~5，有黄色固体析出，抽滤烘干得粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到目标化合物，为黄色固体。
苯乙酮：对羟基苯甲醛：氢氧化钠＝1：1：2.5(摩尔比)
反应温度： r.t.
反应时间：24-36h
本步骤适用于所有上述所有4-羟基查尔酮的合成。
第二步：4-氯喹唑啉的合成
将邻氨基苯甲酸和甲酰胺混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，用乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为喹唑啉-4-酮，将喹唑啉-4-酮、二氯亚砜、二氯乙烷和DMF，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3的水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，萃取，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体，即为4-氯喹唑啉。
邻氨基苯甲酸：甲酰胺＝1：4 (摩尔比)
反应温度： 135~145 ℃
反应时间：5h
第三步：4-(喹唑啉-4)氧基查尔酮的合成
将4-羟基查尔酮与4-氯喹唑啉在丙酮中搅拌，反应体系为淡黄色透明状，向其中加入K2CO3后，反应体系为橙红色透明，K2CO3沉在反应底部，将反应体系于40℃反应，两个半小时后，反应体系中有大量白色絮状固体出现，反应8个小时后反应基本完全，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH到中性，抽滤，用水洗数次，再用无水乙醇洗数次，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶或者跑板提纯后得到4-(喹唑啉-4)氧基查尔酮。
4-羟基查尔酮：4-氯喹唑啉：K2CO3=1:1.1：2.1 (摩尔比)
反应温度： 40 ℃
反应时间：8-12 h
第四步：1-苯基-3（4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
将4-(喹唑啉-4)氧基查尔酮与硝基甲烷加到无水乙醇中反应，反应体系为白色浑浊状，将KOH用无水乙醇溶解后加入到反应体系中于60℃条件下加热搅拌，当加入氢氧化钾的乙醇溶液后，反应体系变为橙红色透明状，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH值到中性，用玻璃棒用力搅拌，反应体系中灰黄色粉末状固体出现，抽滤，将得到的灰黄色粉末状固体用适量二氯甲烷溶剂后上大板分离提出。
4-(喹唑啉-4)氧基查尔酮：硝基甲烷：KOH=1:20:1.2 (摩尔比)
反应温度： 60 ℃
反应时间：0.5-3 h。
具体实施方式
实施例一、1-苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成(化合物编号为a)：
(1)4-羟基查尔酮的合成：
将苯乙酮(3.60g, 30 mmol)与对羟基苯甲醛(3.66g, 30 mmol)在无水乙醇中搅拌，反应体系为淡黄色透明状液体，向其中滴加10% 氢氧化钠(3.00g, 75mmol)溶液，反应体系为红褐色液体。室温搅拌，TLC跟踪反应进程，原料点消失后，停止反应，将反应体系倒入冰水中用稀盐酸调PH=3~5，有黄色固体析出，抽滤烘干得粗产品，粗产品用无水乙醇重结晶得到目标化合物，为黄色固体，质量4.28g (理论质量6.73g)，收率 63.60 %。
本步骤适用于所有上述4-羟基查尔酮的合成。
(2)8-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
将3-甲基-2-邻氨基苯甲酸 (30.5g, 0.2mol) 和甲酰胺 (36g, 0.8 mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为8-甲基喹唑啉-4-酮，将8-甲基喹唑啉-4-酮(6.44g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，萃取，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体5.07 g，理论质量6.70g，产率75.6%。
(3) 4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮的合成
将4-羟基查尔酮(0.67g, 3mmol)与4-氯喹唑啉(0.54g, 3mmol)在丙酮中搅拌，反应体系为淡黄色透明状，向其中加入K2CO3(0.9 g, 6.3 mmol)后，反应体系为橙红色透明，K2CO3沉在反应底部，将反应体系于40℃反应，两个半小时后，反应体系中有大量白色絮状固体出现，反应8个小时后反应基本完全，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH到中性，抽滤，用水洗数次，再用无水乙醇洗数次，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶或者薄层层析提纯后得到4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮0.97g，理论质量1.10g，产率86.61%。
(4)1-苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
将4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮(0.3g, 0.82mmol)与硝基甲烷(0.99g, 16.38mmol)加到无水乙醇中反应，反应体系为白色浑浊状，将KOH(55.12mg, 0.98mmol)用无水乙醇溶解后加入到反应体系中于60℃条件下加热搅拌，当加入氢氧化钾的乙醇溶液后，反应体系变为橙红色透明状，反应结束后，将反应体系倒入水中，调节PH值到中性，用玻璃棒用力搅拌，反应体系中灰黄色粉末状固体出现，抽滤，将得到的灰黄色粉末状固体用适量二氯甲烷溶剂后薄层层析法分离提出，得到淡棕色粉末状固体0.16g，理论质量0.35g，m.p. 133~135 ℃，产率45.71%。
实施例二、1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成(化合物编号为b)：
(1) 4-羟基-2’ ,4’-二氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2，4-二氯苯乙酮(5.7g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮质量7.66g (理论质量8.79g)，收率87.14%。
(2)8-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’ ,4’-查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’，4’-二氯查尔酮(0.88g, 3mmol)，得到4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’，4’-查尔酮质量1.1g(理论质量1.31g)，收率83.97%。
(4)1-苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’,4’-查尔酮(0.3g,0.69mmol)、硝基甲烷(0.84g, 13.78mmol)和KOH(56.40mg, 0.83mmol)，得到1-苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.11g (理论质量0.34g)，m.p. 62~64℃，收率27.5%。
实施例三、1-苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成(化合物编号为c)：
(1) 4-羟基查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 4-氯喹唑啉的合成：
将邻氨基苯甲酸(27.4g, 0.2mol)和甲酰胺(36g, 0.8mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于无水乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为喹唑啉-4-酮，将喹唑啉-4-酮(5.84g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，分液，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体4.77 g，理论质量6.5g，产率73.1%。
(3) 4-(喹唑啉-4-)氧基查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-氯喹唑啉(0.49g, 3mmol)，得到4-(喹唑啉-4-)氧基查尔酮质量0.87g(理论质量1.06g)，收率82.08%。
(4) 1-苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(喹唑啉-4-)氧基查尔酮(0.3g, 0.85ol)、硝基甲烷(1.04，17.03 mmol)和KOH(57.32mg, 1.02mmol)，得到1-苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.12g(理论质量0.35g)，m.p. 145~147 ℃，收率34.29%。
实施例四、1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为d)：
(1) 4-羟基-2’ ,4’-二氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2,4-二氯苯乙酮(5.7g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’ ,4’-二氯查尔酮质量7.66g (理论质量8.79g)，收率87.14%。
(2) 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3) 4-(喹唑啉-4-)氧基-2’ ,4’-二氯查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮(0.88g, 3mmol)和4-氯喹唑啉(0.49g, 3mmol)，得到4-(喹唑啉-4-)氧基-2’，4’-二氯查尔酮质量1.1g(理论质量1.26g)，收率87.3%。
(4) 1-(2 ,4-二氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(喹唑啉-4-)氧基-2’，4’-二氯查尔酮(0.3g, 0.71mmol)、硝基甲烷(0.87，14.24 mmol)和KOH(47.94mg, 0.85mmol)，得到1-(2 ,4-二氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.12g(理论质量0.34g)，m.p. 116~118 ℃，收率35.3%。
实施例五、1-苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮(化合物编号为e)：
(1) 4-羟基查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成。
(2)6-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入5-甲基-2-氨基苯甲酸30.5 g (0.2 mol)，得到6-甲基- 4-氯喹唑啉质量27.8g(理论质量31.92g)，收率87.1%。
(3) 4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入6-甲基-4-氯喹唑啉(0.54g, 3mmol)，得到4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮质量0.78g(理论质量1.1g)，收率70.91%。
(4) 1-苯基-3（4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮(0.3g, 0.82mmol)，得到1-苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.14g(理论质量0.35g)，m.p. 190~192 ℃，收率40.0%。
实施例六、1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为f)：
(1) 4-羟基-2’ , 4’-二氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2,4-二氯苯乙酮(5.7g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮质量7.66g(理论质量8.79g)，收率87.14%。
(2)6-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入5-甲基-2-氨基苯甲酸30.5 g (0.2 mol)，得到6-甲基- 4-氯喹唑啉质量27.8g(理论质量31.92g)，收率87.1%。
(3) 4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’ ,4’-二氯查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’ ,4’-二氯查尔酮(0.88g, 3mmol)和6-甲基-4-氯喹唑啉(0.54g, 3mmol)，得到4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’ ,4’-二氯查尔酮质量0.78g(理论质量1.31g)，收率59.94%。
(4) 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’,4’-二氯查尔酮(0.3g, 0.69mmol)、硝基甲烷(0.84g, 13.78mmol)和KOH(46.40 mg, 0.83mmol)，得到1-(2，4-二氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.09g(理论质量0.34g)，m.p. 144~144 ℃，收率26.47%。
实施例七、1-(4-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为g)：
(1) 4-羟基-4’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-氯苯乙酮(4.64g, 30 mmol)，得到4-羟基-4’-氯查尔酮质量6.22g (理论质量7.76g)，收率80.15%。
(2) 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3) 4-(喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-二氯查尔酮(0.78g, 3mmol)和4-氯喹唑啉(0.49g, 3mmol)，得到4-(喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮质量0.90g(理论质量1.16g)，收率77.59%。
(4) 1-(4-氯)苯基-3(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮(0.3g, 0.75mmol)、硝基甲烷(0.91g, 14.97mmol)和KOH(50.39 mg, 0.90mmol)，得到1-(4-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.08g(理论质量0.35g)，m.p.136~138℃，收率22.86%。
实施例八、1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮(化合物编号为h)：
(1) 4-羟基-4’-甲氧基查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-甲氧基苯乙酮(4.51g, 3 0 mmol)，得到4-羟基-4’-甲氧基查尔酮质量6.54g(理论质量7.63g)，收率85.71%。
(2) 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例三(2)方法和条件合成。
(3) 4-(喹唑啉-4-)氧基-4’-甲氧基查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-甲氧基查尔酮(0.76g, 3mmol)和4-氯喹唑啉(0.49g, 3mmol)，得到4-(喹唑啉-4-)氧基-4’-甲氧基查尔酮质量0.86g(理论质量1.15g)，收率74.78%。
(4) 1-(4-甲氧基)苯基-3(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(喹唑啉-4-)氧基-4’-甲氧基查尔酮(0.3g, 0.78mmol)、硝基甲烷(0.96g, 15.69mmol)和KOH(52.82 mg, 0.94mmol)，得到1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.10g(理论质量0.35g)，m.p. 144~146 ℃，收率28.57%。
实施例九、1-(4-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮(化合物编号为i)：
(1) 4-羟基-4’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-氯苯乙酮(4.64g, 3 0mmol)，得到4-羟基-4’-氯查尔酮质量6.22g(理论质量7.76g)，收率80.15%。
(2)6-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入5-甲基-2-氨基苯甲酸30.5 g (0.2 mol)，得到6-甲基- 4-氯喹唑啉质量27.8g(理论质量31.92g)，收率87.1%。
(3) 4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-氯查尔酮(0.76g, 3mmol)和6-甲基-4-氯喹唑啉(0.54g, 3mmol)，得到4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮质量0.86g(理论质量1.2g)，收率71.67%。
(4) 1-(4-氯)苯基-3(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮(0.3g, 0.75mmol)、硝基甲烷(0.91g, 14.97mmol)和KOH(50.39 mg, 0.90mmol)，得到1-(4-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.12g(理论质量0.35g)，m.p. 214~216 ℃，收率28.57%。
实施例十、1-(4-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为i)：
(1) 4-羟基-4’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-氯苯乙酮(4.64g, 3 0mmol)，得到4-羟基-4’-氯查尔酮质量6.22g(理论质量7.76g)，收率80.15%。
(2)8-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-氯查尔酮(0.76g, 3mmol)，得到4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮质量0.88g(理论质量1.2g)，收率73.33%。
(4) 1-(4-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮(0.3g, 0.75mmol)、硝基甲烷(0.91g, 14.97mmol)和KOH(50.39 mg, 0.90mmol)，得到1-(4-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.09g(理论质量0.35g)，m.p. 126~128 ℃，收率25.71%。
实施例十一、1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为k)：
(1) 4-羟基-4’-甲氧基查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-甲氧基苯乙酮(4.51g, 3 0mmol)，得到4-羟基-4’-甲氧基查尔酮质量6.54g(理论质量7.63g)，收率85.71%。
(2)8-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-甲氧基查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-甲氧基查尔酮(0.76g, 3mmol)，得到4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-甲氧基查尔酮质量0.88g(理论质量1.19g)，收率73.95%。
(4) 1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮(0.3g, 0.76mmol)、硝基甲烷(0.92g, 15.13mmol)和KOH(50.95mg, 0.91mmol)，得到1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.10g(理论质量0.35g)，m.p. 127~129 ℃，收率28.57%。
实施例十二、1-苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为l)：
(1) 4-羟基查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，。
(2)4 ,7 –二氯喹唑啉的合成：
将5-氯-2-氨基苯甲酸(34.32g, 0.2mol)和甲酰胺(36.03g, 0.8 mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为7-氯喹唑啉-4-酮，将7-氯喹唑啉-4-酮(7.22g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和 DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，分液，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体6.32 g，理论质量7.96g，产率79.40%。
(3) 4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4，7 –二氯喹唑啉(0.60g, 3mmol)，得到4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基查尔酮质量0.85g(理论质量1.16g)，收率73.28%。
(4) 1-苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基查尔酮(0.3g, 0.78mmol)、硝基甲烷(0.95g, 15.51mmol)和KOH(52.21mg, 0.93mmol)，得到1-苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.10g(理论质量0.35g)，m.p. 116~118 ℃，收率28.57%。
实施例十三、1-(2-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮(化合物编号为m)：
(1) 4-羟基-2’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氯苯乙酮(4.64g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氯查尔酮质量6.72g(理论质量7.76g)，收率86.60%。
(2)6 –甲基-4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入5-甲基-2-氨基苯甲酸30.5 g (0.2 mol)，得到6-甲基- 4-氯喹唑啉质量27.8g(理论质量31.92g)，收率87.1%。
(3) 4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2-氯查尔酮(0.78g, 3mmol)和6 –甲基-4-氯喹唑啉(0.54g, 3mmol)，得到4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮质量0.87g(理论质量1.20g)，收率72.5%。
(4) 1-(2-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基查尔酮(0.3g, 0.75mmol)、硝基甲烷(0.91g, 14.97mmol)和KOH(50.39mg, 0.90mmol)，得到1-(2-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.16g(理论质量0.35g)，m.p. 100~102 ℃，收率45.71%。
实施例十四、1-(2-氟)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为n)：
(1) 4-羟基-2’-氟查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氟苯乙酮(4.14g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氟查尔酮质量6.45g(理论质量7.27g)，收率88.72%。
(2)8 –甲基-4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2-氟查尔酮(0.69g, 3mmol)，得到4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮质量0.82g(理论质量1.15g)，收率71.30%。
(4) 1-(2-氟)苯基-3(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(8-甲基喹唑啉-4)氧基-2’-氟查尔酮(0.3g, 0.78mmol)、硝基甲烷(0.95g, 15.61mmol)和KOH(52.54mg, 0.94mmol)，得到1-(2-氟)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.13g(理论质量0.35g)，m.p. 124~126 ℃，收率37.14%。
实施例十五、1-(2-氟)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为o)：
(1) 4-羟基-2’-氟查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氟苯乙酮(4.14g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氟查尔酮质量6.45g(理论质量7.27g)，收率88.72%。
(2)6-甲基-4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成，区别在于加入5-甲基-2-氨基苯甲酸30.5 g (0.2 mol)，得到6-甲基- 4-氯喹唑啉质量27.8g(理论质量31.92g)，收率87.1%。
(3) 4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2-氟查尔酮(0.69g, 3mmol)和6-甲基-4-氯喹唑啉(0.54g, 3mmol)，得到4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮质量0.81g(理论质量1.15g)，收率70.43%。
(4) 1-(2-氟)苯基-3（4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮(0.3g, 0.78mmol)、硝基甲烷(0.95g, 15.61mmol)和KOH(52.54mg, 0.94mmol)，得到1-(2-氟)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.09g(理论质量0.35g)，m.p. 138~140 ℃，收率25.71%。
实施例十六、1-(2-氟)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮(化合物编号为p)：
(1) 4-羟基-2’-氟查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氟苯乙酮(4.14g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氟查尔酮质量6.45g(理论质量7.27g)，收率88.72%。
(2) 4 ,7 –二氯喹唑啉的合成：
将5-氯-2-氨基苯甲酸(34.32g, 0.2mol)和甲酰胺(36.03g, 0.8 mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为7-氯喹唑啉-4-酮，将7-氯喹唑啉-4-酮(7.22g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和 DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，萃取，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体6.32 g，理论质量7.96g，产率79.40%。
(3) 4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2-氟查尔酮(0.73g, 3mmol)和4，7 –二氯喹唑啉(0.60g, 3mmol)，得到4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮0.83g(理论质量1.21g)，收率68.59%。
(4) 1-(2-氟)苯基-3(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮(0.3g, 0.74mmol)、硝基甲烷(0.90g, 14.82mmol)和KOH(49.89mg, 0.90mmol)，得到1-(2-氟)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.07g(理论质量0.35g)，m.p. 76~78 ℃，收率20.00%。
实施例十七、1-(2-氯)苯基-3(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮(化合物编号为q)：
(1) 4-羟基-2’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氯苯乙酮(4.64g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氯查尔酮质量6.72g(理论质量7.76g)，收率86.60%。
(2) 8-甲基- 4-氯喹唑啉的合成：
如实施例一(2)方法和条件合成。
(3) 4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2-氯查尔酮(0.78g, 3mmol)，得到4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氯查尔酮0.87g(理论质量1.20g)，收率72.5%。
(4) 1-(2-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧基-2’-氯查尔酮(0.3g, 0.75mmol)、硝基甲烷(0.91g, 14.97mmol)和KOH(50.39mg, 0.90mmol)，得到1-(2-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.17g(理论质量0.35g)，m.p. 73~75 ℃，收率48.57%。
实施例十八、1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为r)：
(1) 4-羟基-2’ , 4’-二氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2, 4-二氯苯乙酮(5.7g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’,4’-二氯查尔酮质量7.66g(理论质量8.79g)，收率87.14%。
(2) 4, 7 –二氯喹唑啉的合成：
将5-氯-2-氨基苯甲酸(34.32g, 0.2mol)和甲酰胺(36.03g, 0.8 mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为7-氯喹唑啉-4-酮，将7-氯喹唑啉-4-酮(7.22g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和 DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，分液，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体6.32 g，理论质量7.96g，产率79.40%。
(3) 4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’ , 4’-二氯查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’ , 4’-二氯查尔酮(0.88g, 3mmol)和4, 7 –二氯喹唑啉(0.60g, 3mmol)，得到4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’ , 4’-二氯查尔酮1.10g(理论质量1.37g)，收率80.29%。
(4) 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(7-氯喹唑啉-4)氧基-2’ , 4’-二氯查尔酮(0.3g,0.66mmol)、硝基甲烷(0.80g,13.17mmol)和KOH(44.32mg, 0.79mmol)，得到1-(2, 4-二氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.09g(理论质量0.34g)，m.p. 63~65 ℃，收率26.47%。
实施例十九、1-(2-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为s)：
(1) 4-羟基-2’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氯苯乙酮(4.64g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氯查尔酮质量6.72g(理论质量7.76g)，收率86.60%。
(2) 4, 7 –二氯喹唑啉的合成：
将5-氯-2-氨基苯甲酸(34.32g, 0.2mol)和甲酰胺(36.03g, 0.8 mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为7-氯喹唑啉-4-酮，将7-氯喹唑啉-4-酮(7.22g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和 DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，分液，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体6.32 g，理论质量7.96g，产率79.40%。
(3) 4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’-氯查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’-氯查尔酮(0.78g, 3mmol)和4, 7 –二氯喹唑啉(0.60g, 3mmol)，得到4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’ -氯查尔酮0.98g(理论质量1.26g)，收率77.78%。
(4) 1-(2-二氯)苯基-3(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’-氯查尔酮(0.3g, 0.71mmol)、硝基甲烷(0.87g, 14.24mmol)和KOH(47.94mg, 0.85mmol)，得到1-(2-二氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.08g(理论质量0.34g)，m.p. 67~69 ℃，收率22.86%。
实施例二十、1-(4-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
(化合物编号为t)：
(1) 4-羟基-4’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入4-氯苯乙酮(4.64g, 3 0mmol)，得到4-羟基-4’-氯查尔酮质量6.22g(理论质量7.76g)，收率80.15%。
(2) 4, 7 –二氯喹唑啉的合成：
将5-氯-2-氨基苯甲酸(34.32g, 0.2mol)和甲酰胺(36.03g, 0.8 mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为7-氯喹唑啉-4-酮，将7-氯喹唑啉-4-酮(7.22g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和 DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，分液，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体6.32 g，理论质量7.96g，产率79.40%。
(3) 4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮的合成
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-4’-氯查尔酮(0.78g, 3mmol)和4，7 –二氯喹唑啉(0.60g, 3mmol)，得到4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-2’ -氯查尔酮0.94g(理论质量1.26g)，收率74.60%。
(4) 1-(4-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(7-氯喹唑啉-4-)氧基-4’-氯查尔酮(0.3g, 0.71mmol)、硝基甲烷(0.87g, 14.24mmol)和KOH(47.94mg, 0.85mmol)，得到1-(4-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.11g(理论质量0.34g)，m.p. 83~85 ℃，收率32.55%。
实施例二十一、1-(2-氟)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮(化合物编号为u)：
(1) 4-羟基-2’-氟查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氟苯乙酮(4.14g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氟查尔酮质量6.45g(理论质量7.27g)，收率88.72%。
(2) 4 -氯喹唑啉的合成：
将邻氨基苯甲酸(27.4g, 0.2mol)和甲酰胺(36g, 0.8mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为喹唑啉-4-酮，将喹唑啉-4-酮(5.84g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和 DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，分液，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体4.77 g，理论质量6.5g，产率73.1%。
(3) 4-(喹唑啉-4-)氧基-2’-氟查尔酮的合成:
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’-氟查尔酮(0.73g, 3mmol)和4 –氯喹唑啉(0.49g, 3mmol)，得到4-(喹唑啉-4-)氧基-2’ –氟查尔酮0.78g(理论质量1.11g)，收率70.27%。
(4) 1-(2-氟)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成:
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(喹唑啉-4)氧基-2’-氟查尔酮(0.3g, 0.81mmol)、硝基甲烷(0.99g, 16.20mmol)和KOH(54.53mg, 0.97mmol)，得到1-(2-氟)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.16g(理论质量0.35g)，m.p. 141~143 ℃，收率45.71%。
实施例二十二、1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为u)：
(1) 4-羟基-2’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(1)方法和条件合成，区别在于加入2-氯苯乙酮(4.64g, 3 0mmol)，得到4-羟基-2’-氯查尔酮质量6.72g(理论质量7.76g)，收率86.60%。
(2) 4 –氯喹唑啉的合成：
将邻氨基苯甲酸(27.4g, 0.2mol)和甲酰胺(36g, 0.8 mmol)混合加热至135~145 ℃反应，反应结束后加入适量水搅拌，冷却至室温，抽滤，得到浅褐色固体，于乙醇中重结晶，得到白色絮状固体，即为喹唑啉-4-酮，将喹唑啉-4-酮(5.84g, 40 mmol)、二氯亚砜40ml、二氯乙烷20ml和 DMF1ml反应，回流4.5h，反应完全，蒸去大部分溶剂，冷却至室温，向残液加入氯仿并一起倒入水中，用饱和K2CO3水溶液调节pH至6~8，分液，母液水洗数次，分液，脱溶，得到淡黄色固体，石油醚重结晶，得到白色晶体4.77 g，理论质量6.5g，产率73.1%。
(3) 4-(喹唑啉-4-)氧基-2’-氯查尔酮的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基-2’-氯查尔酮(0.78g, 3mmol)和4 –氯喹唑啉(0.49g, 3mmol)，得到4-(喹唑啉-4-)氧基-2’ –氯查尔酮0.81g(理论质量1.16g)，收率69.83%。
(4) 1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(喹唑啉-4-)氧基-2’-氯查尔酮(0.3g,0.78mmol)、硝基甲烷(0.95g,15.51mmol)和KOH(52.21mg, 0.93mmol)，得到1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.12g(理论质量0.35g)，m.p. 123~125 ℃，收率32.29%。
实施例二十三、1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮 (化合物编号为u)：
(1) 4-羟基查尔酮的合成：
如如实施例一(1)方法和条件合成。
(2) 4-(2-氯吡啶-5-)甲氧基查尔酮的合成：
如实施例一(3)方法和条件合成，区别在于加入4-羟基查尔酮(0.78g, 3mmol)和2-氯-5-氯甲基吡啶(0.49g, 3mmol)，得到4-(2-氯吡啶-5-)甲氧基查尔酮0.83g(理论质量1.05g)，收率79.05%。
(3) 1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮的合成：
如实施例一(4)方法和条件合成，区别在于加入4-(2-氯吡啶-5-)甲氧基查尔酮(0.3g,0.86mmol)、硝基甲烷(1.05g,17.15mmol)和KOH(57.74mg, 1.03mmol)，得到1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮质量0.24g(理论质量0.35g)，m.p. 114~116 ℃，收率68.57%。
利用类似的合成方法，在第一步选用不同的苯乙酮，第二步选用不同的邻氨基苯甲酸，在第三步选用不同的第一步产物和第二步产物合成喹唑啉基查尔酮类化合物，在第四步用不同的第三步产物合成不同的喹唑啉基查尔酮类衍生物。合成的喹唑啉基查尔酮类衍生物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示。
表1化合物的核磁共振氢谱数据
。
表2化合物的理化性质与元素分析
。
表3化合物的IR数据
。
表4化合物的13C NMR数据
实施例二十四、 新型含喹唑啉基查尔酮类衍生物对烟草花叶病毒(TMV)病的抑制活性试验方法
1.1 病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr, Hebert T T.A simple technique for purification of tobacco mosaic virus in large quantities[J]. Phytopathology, 1967, 57, 1285.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，1000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的粗提液体。整个实验在4°C下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯， 焦书梅译. 农药实验法―杀菌剂篇[M] 北京：农业出版社，1991, 93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收(光密度)值。TMV的E0.1% 1cm 260nm是3.1。
1.2药剂对TMV侵染的活体保护作用
选长势一致的心叶烟，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照，12小时，待叶片干后，接种病毒。用毛笔蘸取病毒汁液，浓度为6×10-3mg/mL，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，在叶面(全叶)沿其支脉方向轻轻擦1～2次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水(或洗瓶)冲洗接好的叶片。2～3天后即出现病斑，到病斑容易计数时进行统计。
1.3药剂对TMV的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30 min，摩擦接种心叶烟左半叶，灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。3～4天后记录枯斑数。
1.4药剂对TMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。3～4天后记录枯斑数，计算抑制率。其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，实验结果如表5所示。
表5 化合物对烟草花叶病毒的保护、钝化和治疗活性
由表5试验结果表明可知，含喹唑啉基查尔酮类化合物b、e、g、h、k、l、n、p、q、r、t、u、v对烟草花叶病毒有较好的保护作用，其中化合物e、g、h、n和p对TMV的保护活性与对照药剂宁南霉素相当；含喹唑啉基查尔酮类化合物a、b、e、f、g、i、k、l、p、r、s、t、u、v和w对烟草花叶病毒有较好的钝化作用，其中化合物g、u、v和w对TMV的钝化活性与对照药剂宁南霉素相当；含喹唑啉基查尔酮类化合物c、g、i、k、l、m、n、p、q、t、u、v和w对烟草花叶病毒有较好的治疗作用，其中化合物c和v对TMV的治疗活性优于对照药剂宁南霉素。
实施例二十五、 新型含喹唑啉基查尔酮类衍生物对黄瓜花叶病毒(CMV)病的抑制活性试验方法
1.1 病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr, Hebert T T.A simple technique for purification of tobacco mosaic virus in large quantities[J]. Phytopathology, 1967, 57, 1285.)，选取接种3周以上，CMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，再加10%氯仿:正丁醇(1:1) 匀浆，双层纱布过滤，1000g离心即得到CMV的粗提液体。整个实验在4°C下进行(深见顺一，上杉康彦〔日〕，李树正，王笃枯， 焦书梅译. 农药实验法―杀菌剂篇[M] 北京：农业出版社，1991, 93-94.)。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收(光密度)值。CMV的E0.1% 1cm 260nm是5。
1.2药剂对CMV侵染的活体保护作用
选长势一致的苋色藜，用毛笔轻轻在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照，12小时，待叶片干后，接种病毒。用毛笔蘸取病毒汁液，浓度为6×10-3mg/mL，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片上，在叶面(全叶)沿其支脉方向轻轻擦1～2次。叶片下方用手掌或多层滤纸支撑。接种后用流水(或洗瓶)冲洗接好的叶片。6～7天后即出现病斑，到病斑容易计数时进行统计。
1.3药剂对CMV的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30 min，摩擦接种苋色藜左半叶，灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。3～4天后记录枯斑数。
1.4药剂对CMV侵染的活体治疗作用
选长势一致的苋色藜，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种后用水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施灭菌水作对照。3～4天后记录枯斑数，计算抑制率。其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂半叶的平均枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，实验结果如表6所示。
表6 化合物对黄瓜花叶病毒的保护、钝化和治疗活性
。
由表6试验结果表明可知，含喹唑啉基查尔酮类化合物b、f、k、n、q和w对黄瓜花叶病毒有较好的保护作用，其中化合物k、q和w对CMV的保护活性与对照药剂宁南霉素相当；含喹唑啉基查尔酮类化合物a、c、e、g、h、i、k、p、q、r、s、u和w对黄瓜花叶病毒有较好的治疗作用，其中化合物c和q对CMV的治疗活性优于对照药剂宁南霉素。
Claims (4)
1.一种含喹唑啉基查尔酮类衍生物，其特征是由下列通式表示的化合物:
R1为2-氯、2,4-二氯、4-氯、4-甲氧基、2-氟中的一种；R2为6-甲基喹唑啉-4-、喹唑啉-4-、7-氯喹唑啉-4-、8-甲基喹唑啉-4-中的一种。
2.一种含喹唑啉基查尔酮类衍生物，其特征在于具体为如下化合物：
a. 1-苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
b .1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
c. 1-苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
d. 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
e. 1-苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
f. 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
g. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
h. 1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
i. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
j. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
k. 1-(4-甲氧基)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
l. 1-苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
m. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
n. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
o. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(6-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
p. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
q. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(8-甲基喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
r. 1-(2,4-二氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
s. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
t. 1-(4-氯)苯基-3-(4-(7-氯喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
u. 1-(2-氟)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮
v. 1-(2-氯)苯基-3-(4-(喹唑啉-4-)氧)苯基-4-硝基丁-1-酮。
3.权利要求1或2所述的含喹唑啉基查尔酮类衍生物的应用，其特征在于，用作为抗黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病的药物或药剂。
4.权利要求1所述的含喹唑啉基查尔酮类衍生物的制备方法，其特征在于经下列四步合成而成：
。
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