CN106467478B - 含二硫缩醛的香草醛衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含二硫缩醛的香草醛衍生物、其制备方法和用途，其结构通式(I)如下，其中：R1为取代芳环、杂环或1,1‑二氯乙烯；芳环上邻、间、对位上含有一个甲基、硝基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴；杂环为五元或六元杂环，杂环上含有一个卤原子。R2为取代芳环、1‑丙醇或杂环；芳环上对位含有一个氟或氯，杂环为呋喃环。本发明的化合物能抑制烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒和马铃薯Y病毒等植物病毒。
Description
技术领域
本发明涉及化学技术领域，具体来说涉及一种含二硫缩醛的香草醛衍生物,同时还涉及该含二硫缩醛的香草醛衍生物的制备方法，以及在制备抗黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病、马铃薯Y病毒、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒农药中的用途。
背景技术
香草醛又名香兰素，是一种重要的天然产物，存在于甜菜、香草豆、安息香胶、秘鲁香脂、妥卢香脂等中。香草醛在国外的应用领域很广，大量用于生产医药中间体，也用于植物生长促进剂、杀菌剂、润滑油消泡剂、电镀光亮剂、印制线路板生产导电剂等。国内香兰素主要用于食品添加剂，近几年在医药领域的应用不断拓宽，已成为香兰素应用最有潜力的领域。
2011 年，Luo 等(Luo, W.; Li, Y. P.; Tan, J. H.;Gu, L. Q.; Huang, Z. S.Synthesis and biological evaluation of novel N,N`-bis-methylenedioxybenzyl -alkylenediamines as bivalent antiAlzheimer disease ligands [J]. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2011, 26(5), 706-711.)报道以香草醛为原料合成了一系列N,N’-二亚甲基二苯氧基-亚甲基二胺类化合物。对所合成的化合物进行了酶抑制活性试验。结果表明，化合物 5e–5g 对乙酰胆碱酯酶的抑制活性(IC50, 2.76-4.24 µM)高于对照药卡巴拉汀(IC50, 5.50 µM)。对丁酰胆碱酯酶的抑制活性(IC50, 3.02-5.14 µM) 与对照药卡巴拉汀(IC50, 1.60µM)相当。
2011 年，Mao 等(Mao, J. L.; Ran, X. K.; Tian, J. Z.; Jiao, B.; Zhou,H. L.; Chen, L.; Wang, Z. G. Design, synthesis and biological evaluation ofnovel 4-hydroxybenzene acrylic acid derivatives [J] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011, 21, 1549-1553.)报道以香草醛为原料合成了一系列含4-羟基苯丙烯酸的化合物。对所合成化合物进行抗炎活性试验。结果表明，化合物 5a 和 5f 的抗炎活性分别为45.29%和44.75%，高于对照药吲哚美辛(37.03%)。构效关系表明，当苯环的对位含有羟基，尤其是当羟基乙酰化时，有利于提高化合物的抗炎活性；当苯环上含有甲磺酰基时，也有利于提高化合物的抗炎活性。
2013 年，Manohar 等(Manohar, S.; Khan, S. I.; Kandi, S. K.; Raj, K.;Sun, G. J.; Yang, X. C.; Molina, A. D. C. M.; Ni, N.; Wang, B. H.; Rawat, D.S. Synthesis, antimalarial activity and cytotoxic potential of newmonocarbonyl analogues of curcumin [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2013,23, 112–116.)以香草醛为原料设计和合成了一系列姜黄素衍生物。对所合成化合物进行了抗癌细胞活性试验。结果表明，化合物36、37、39、43、46和47的抗海拉癌细胞活性的IC50值分别0.40、0.50、0.90、0.64、0.72和0.49，均优于对照药阿霉素(IC50,2.20)。
2014 年，Prasad 等(Prasad, C. K.; Raju, P. V. S. M. Synthesis,Characterization and Antibacterial activity of Novel Benzo[b]furanCarbohydrazide Derivative of Intermediate Egonol [J]. Journal of Applicable Chemistry. 2014, 3(4), 1460-1467.)以香草醛为原料设计合成了6个苯并呋喃酰肼类化合物，并对所合成化合物进行抑菌(大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌)活性试验。结果表明，化合物 6a 和 6e 对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌的抑制活性(MIC, 5 μg mL-1)优于对照药氨苄青霉素(MIC, 10-20 μg mL-1)。化合物 6b、6c 和 6d 的抑菌活性(MIC, 10-20 μg mL-1)与对照药氨苄青霉素相当。
2014 年，Petrovic 等(Petrovic, V. P.; Simijonovic, D. S.; Zivanovi, M.N.; Kosaric, J. V.; Petrovic, Z. D.; Markovic, S.; Markovic, S. D. VanillicMannich bases: synthesis and screening of biological activity. Mechanisticinsight into the reaction with 4-chloroaniline [J]. RSC Advances. 2014, 4,24635–24644.)以香草醛、芳香胺和环己酮为原料，合成了一系列含曼尼希碱，并对其进行生物活性测试。结果表明，化合物 MB-Cl 和 MB-H 在100 µmol mL-1浓度下对DPPH自由基60 min 的抑制率分别为92.1%和91.6%，略低于对照药愈创木酸的96.2%。且化合物 MB-Cl和 MB-H 对人结肠癌 HCT-116 细胞和人乳腺癌 MDA-MB-231 也具有一定的抑制活性。
2015 年，Swamy 等(Swamy, P. V.; Chandrasekharc, K. B.; Kambhampati, P.C. Synthesis and antibacterial activity of 2-2-[(4-chlorophenyl)sulfanyl]ethoxy-3-methoxy-5-[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-furyl]benzonitrile [J]. Der Pharma Chemica. 2015, 7(3), 242-247.)以香草醛和3,4,5-三甲氧基苯乙酮为原料设计合成了目标化合物(2-(4-氯苯基硫)乙氧基)-3-甲氧基-5-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-呋喃基)苯甲腈，并对其进行抑菌(金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌)活性试验。结果表明，目标化合物在100 µg/mL浓度下，对金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、大肠杆菌和绿脓杆菌的抑制率分别为26 mm、25 mm、25 mm 和27 mm优于对照药头孢克洛(19 mm、20 mm、19 mm 和22 mm)。
2015 年，Patterson 等(Patterson, A. E.; Flewelling, A. J.; Clark, T.N.; Geier, S. J.; Vogels, C. M.; Masuda, J. D.; Gray, C. A.; Westcott, S. A.Antimicrobial and antimycobacterial activities of aliphatic amines derivedfrom vanillin [J]. Canadian Journal of Chemistry. 2015, 93, 1305-1311.)以香草醛为原料，设计合成了10个亲脂性的胺类化合物，并对其进行抑菌(结核分枝杆菌H37Ra)活性试验。结果表明，化合物2、3、5 和7对结核分枝杆菌H37Ra抑制活性的IC50分别为31.7 µmol/L、45.3 µmol/L、70.5 µmol/L 和46.2 µmol/L，优于对照药辣椒素(IC50, 110 µmol/L)。
综上所述，香草醛衍生物具有抑菌、抗癌、抗氧化等多种生物活性，然而，其在抗植物病毒方面却未见报道。
发明内容
本发明目的在于克服上述缺点而提供的一种能抑制烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒和马铃薯Y病毒等植物病毒的含二硫缩醛的香草醛衍生物。
本发明的另一目的在于提供该含二硫缩醛的香草醛衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该含二硫缩醛的香草醛衍生物在制备搞黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病、马铃薯Y病毒、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒农药中的用途。
本发明的含二硫缩醛的香草醛衍生物，其结构通式(I)如下：
(I)
其中：R1为取代芳环、杂环或1,1-二氯乙烯；芳环上邻、间、对位上含有一个甲基、硝基以及卤原子，卤原子可为氟、氯、溴；杂环为五元或六元杂环，杂环上含有一个卤原子。
R2为取代芳环、1-丙醇或杂环；芳环上对位含有一个氟或氯，杂环为呋喃环。
本发明的一种含二硫缩醛的香草醛衍生物的制备方法，包括两步合成，合成路线如下：
（1）以香草醛为原料，制备取代的香草醛；
（2）以取代香草醛和取代苯硫酚、糠硫醇或巯基乙醇为原料，以四氢呋喃（THF）为溶剂，1 mol%ZrCl4为催化剂，制备含二硫缩醛的香草醛衍生物：
本发明的二硫缩醛的香草醛衍生物在制备搞黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病、马铃薯Y病毒、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒农药中的用途。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明依据活性拼接原理，以天然产物香草醛为先导，合成一系列结构新颖的含二硫缩醛的香草醛衍生物，既保留了香草醛的甲氧基，又含有二硫缩醛结。同时对合成路线的反应条件进行优化，主要对反应投料比、催化剂及用量、溶剂、反应时间、反应温度等条件进行优化，得到提高反应收率的最佳反应条件。并对其使用半叶枯斑法测试了烟草花叶病毒(TMV)病、黄瓜花叶病毒(CMV)病和马铃薯Y病毒(PVY)的抑制率。结果表明，该类化合物对CMV和PVY有良好的治疗和保护作用，可用于制备抗植物病毒农药中。
具体实施方式
实施例1：
((((4-苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为a)，包括以下步骤：
(1) 4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
将香草醛(1.52 g, 10 mmol)和苄氯(1.26 g, 10 mmol)加入到100 mL三口瓶中并加入40 mL乙腈溶解固体，加入无水K2CO3(2.76 g, 20 mmol)，反应体系为淡黄色浑浊（K2CO3未溶解），回流搅拌，TLC 跟踪反应进程（其中展开剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1, V/V），原料点消失后，停止反应，旋干溶剂，加入50 mL H2O室温搅拌，析出白色固体，乙醇重结晶，得白色固体；
(2) ((((4-苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
将4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛(1 mmol, 0.242 g)、4-氯苯硫酚(2 mmol, 0.288g)加入到25 mL单口瓶中，加入2 mL 无水THF，室温搅拌，反应物完全溶解，体系呈无色液体。2分钟后加入ZrCl4(0.01 mmol, 2.3 mg)。TLC 跟踪反应进程（其中展开剂为石油醚：乙酸乙酯=5:1, V/V），原料点消失后，停止反应，旋干溶剂，加入10 mL H2O室温搅拌，析出白色固体，抽滤，5 mL正己烷洗涤固体，10 mL乙醇重结晶，得白色固体；
实施例2：
((4-((3-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为b)，包括以下步骤：
(1) 4-((3-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于3-甲基苄氯为原料；
(2) ((4-((3-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((3-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例3：
((4-((4-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为c)， 包括以下步骤：
(1) 4-((4-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-甲基苄氯为原料；
(2) ((4-((4-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例4：
((4-((4-硝基苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为d)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-硝基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-硝基苄氯为原料；
(2) ((4-((4-硝基苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-硝基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例5：
((4-((4-(三氟甲基)苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为e)，包括以下操作步骤：
(1) 4-((4-(三氟甲基)苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-(三氟甲基)苄氯为原料；
(2) ((4-((4-(三氟甲基)苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-(三氟甲基)苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例6：
((4-((2-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为f)，包括以下步骤：
(1) 4-((2-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2-氯苄氯为原料；
(2) ((4-((2-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((2-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例7：
((4-((3-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为g)，包括以下步骤：
(1) 4-((3-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于3-氯苄氯为原料；
(2) ((4-((3-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((3-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例8：
((4-((4-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为h)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-氯苄氯为原料；
(2) ((4-((4-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例9：
((4-((2,4-二氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为i)，包括以下步骤：
(1) 4-((2,4-二氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2,4-二氯苄氯为原料；
(2) ((4-((2,4-二氯苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((2,4-二氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例10：
((4-((4-氟苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为j)， 包括以下步骤：
(1) 4-((4-氟苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-氟苄氯为原料；
(2) ((4-((4-氟苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-氟苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例11：
((4-((4-溴苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为k)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-溴苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-溴苄氯为原料；
(2) ((4-((4-溴苯基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-溴苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例12：
((4-((2-氯吡啶基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为l)，包括以下步骤：
(1) 4-(6-氯吡啶-3-甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2-氯-(5-氯甲基)吡啶为原料；
(2) ((4-((2-氯吡啶基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-(6-氯吡啶-3-甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例13:
((4-((2-氯噻唑基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成(化合物编号为m)，包括以下步骤：
(1) 4-(2-氯噻唑-4-甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2-氯-(5-氯甲基)噻唑为原料；
(2) ((4-((2-氯噻唑基)氧)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(4-氯苯基)二硫缩醛的合成的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-(2-氯噻唑-4-甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛为原料。
实施例14：
2,2'-((4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛 (化合物编号为n)，包括以下步骤：
(1) 4-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成；
(2) 2,2'-((4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于巯基乙醇为原料。
实施例15：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((3-甲基苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛(化合物编号为o)，包括以下步骤：
(1) 4-((3-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于3-甲基苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((3-甲基苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((3-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例16：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-甲基苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为p)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-甲基苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-甲基苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-甲基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例17：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-硝基苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为q)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-硝基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-硝基苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-硝基苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-硝基苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例18：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基))氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为r)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-(三氟甲基))氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-(三氟甲基)苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-(三氟甲基)苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例19：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((2-氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为s)，包括以下步骤：
(1) 4-((2-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2-氯苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((2-氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((2-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例20：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((3-氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为t)，包括以下步骤：
(1) 4-((3-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于3-氯苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((3-氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((3-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例21：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为u)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-氯苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例22：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((2,4-二氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为v)，包括以下步骤：
(1) 4-((2,4-二氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2,4-二氯苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((2,4-二氯苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((2,4-二氯苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例23：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-氟苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为w)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-氟苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-氟苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-氟苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-氟苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例24：
2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-溴苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为x)，包括以下步骤：
(1) 4-((4-溴苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于4-溴苄氯为原料；
(2) 2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-溴苯基)氧)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((4-溴苯基)氧)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例25：
2,2'-(((4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为y)，包括以下步骤：
(1) 4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2-氯-(5-氯甲基)吡啶为原料；
(2) 2,2'-(((4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例26：
2,2'-(((4-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成(化合物编号为z)，包括以下步骤：
(1) 4-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛的合成：
如实施例1(1)方法和条件合成，区别在于2-氯-(5-氯甲基)噻唑为原料；
(2) 2,2'-(((4-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基) 二(2-羟乙基)二硫缩醛的合成：
如实施例1(2)方法和条件合成，区别在于4-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛和巯基乙醇为原料。
实施例1-26合成的含二硫缩醛的香草醛衍生物（化合物编号：a-z）核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，核磁共振碳谱(13C NMR) 数据如表2所示，物化性质与元素分析数据如表3所示，红外光谱(IR) 数据如表4所示。
实验例1：实施例1-26合成的含二硫缩醛的香草醛衍生物（化合物编号：a-z）抗烟草花叶病毒治疗和保护活性实验
（1）测试方法
A．病毒提纯
采用Gooding方法(Gooding G V jr, Hebert, T T. A simple technique forpurification of tobacco mosaic virus in large quantities [J].Phytopath-ology,1967, 57, 1285.)选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotiana tabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的精提液体。整个实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。TMV的E0.1% 1cm 260nm是5.0。
B．药剂对TMV侵染的活体治疗作用
药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C．药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24 h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
（2）生物测定结果
采用半叶枯斑法，浓度为500 mg/L，以宁南霉素为对照药剂测试含二硫缩醛的香草醛衍生物的抗TMV活性，表5生物测定结果可以看出含二硫缩醛的香草醛衍生物治疗活性方面，部分目标化物具有一定的抑制活性，其中化合物g、h、t和u的抑制率分别是49.38%、49.27%、49.65%和50.26%，与对照药剂宁南霉素相当（54.62%）。
实验例2：实施例1-26合成的含二硫缩醛的香草醛衍生物（化合物编号：a-z）抗黄瓜花叶病毒治疗和保护活性实验
（1）测试方法
A．病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou, X. P.; Xu, Z. X. ; Xu, J.; Li, D. B. J. South Chin. Agric. Univ. 1995, 16, 74-79.)，选取接种3周以上，CMV系统侵染寄主Nicotianatabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到CMV的精提液体。整个实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。CMV的E0.1% 1cm 260nm是5.0。
B．药剂对CMV侵染的活体治疗作用
药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C．药剂对CMV侵染的活体保护作用
药剂对CMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24 h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6-7 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
（2）生物测定结果
采用半叶枯斑法，浓度为500 mg/L，以宁南霉素为对照药剂测试含二硫缩醛的香草醛衍生物的抗CMV活性，表6生物测定结果可以看出含二硫缩醛的香草醛衍生物治疗活性方面，部分目标化物具有一定的抑制活性，其中化合物s、t和u的抑制率分别是56.92%、54.65%和60.26%，优于对照药剂宁南霉素（53.32%）；保护活性方面，化合物s、t和u的保护活性分别为57.62%、60.42%和65.43%，优于对照药剂宁南霉素（58.82%）。
实验例3：实施例1-26合成的含二硫缩醛的香草醛衍生物（化合物编号：a-z）抗马铃薯Y病毒治疗和保护活性实验
（1）测试方法
A．病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou, X. P.; Xu, Z. X. ; Xu, J.; Li, D. B. J. South Chin. Agric. Univ. 1995, 16, 74-79.)，选取接种3周以上，PVY系统侵染寄主Nicotianatabacum. L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到PVY的精提液体。整个实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1% 1cm 260nm
其中 E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。PVY的E0.1% 1cm 260nm是5.0。
B．药剂对PVY侵染的活体治疗作用
药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，3-4 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C．药剂对PVY侵染的活体保护作用
药剂对PVY侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的苋色藜打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24 h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3 mg/mL)全叶接种病毒，用
清水冲洗，3-4 d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率：
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
采用半叶枯斑法，浓度为500 mg/L，以宁南霉素为对照药剂测试含二硫缩醛的香草醛衍生物的抗PVY活性，表8生物测定结果可以看出含二硫缩醛的香草醛衍生物治疗活性方面，部分目标化物具有一定的抑制活性，其中化合物t、u、v和w的抑制率分别是55.65%、59.62%、58.73和63.12%，优于对照药剂宁南霉素（53.86%）；保护活性方面，化合物j、u和v的保护活性分别为56.25%、60.43%和59.35%，优于对照药剂宁南霉素（54.16%）。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (6)
1.一种含二硫缩醛的香草醛衍生物，其结构通式(I)如下：
其中：R1为取代芳环、杂环或1,1-二氯乙烯；R2为取代芳环或烷基杂环。
2.如权利要求1所述的含二硫缩醛的香草醛衍生物，其中：R1中芳环上邻、间、对位上含有一个甲基、硝基以及卤原子，卤原子为氟、氯或溴；杂环为五元或六元杂环，杂环上含有一个卤原子。
3.如权利要求1所述的含二硫缩醛的香草醛衍生物，其中：R2中芳环上对位含有一个氟或氯，杂环为呋喃环。
4.如下所述的含二硫缩醛的香草醛衍生物，其中具体化合物如下：
a.((4-苄氧基-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
b.((4-((3-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
c.((4-((4-甲基苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
d.((4-((4-硝基苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
e.((4-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
f.((4-((2-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
g.((4-((3-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
h.((4-((4-氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
i.(4-((2,4-二氯苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
j.((4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
k.((4-((4-溴苄基)氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
l.((4-((2-氯吡啶基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
m.((4-((2-氯噻唑基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(4-氯苯基)二硫缩醛；
n.2,2'-((4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
o.2,2'-(((3-甲氧基-4-((3-甲基苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
p.2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-甲基苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
q.2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-硝基苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
r.2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-三氟甲基苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
s.2,2'-(((3-甲氧基-4-((2-氯苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
t.2,2'-(((3-甲氧基-4-((3-氯苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
u.2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-氯苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
v.2,2'-(((3-甲氧基-4-((2,4-二氯苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
w.2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-氟苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
x.2,2'-(((3-甲氧基-4-((4-溴苄基)氧基)苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
y.2,2'-(((4-((6-氯吡啶-3-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛；
z.2,2'-(((4-((2-氯噻唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基)亚甲基)二(2-羟乙基)二硫缩醛。
5.如权利要求1-3之一所述的一种含二硫缩醛的香草醛衍生物的制备方法，包括两步合成，合成路线如下：
。
6.如权利要求1所述的含二硫缩醛的香草醛衍生物在制备抗黄瓜花叶病毒病、烟草花叶病毒病、马铃薯Y病毒、南方水稻黑条矮缩病毒病和水稻条纹叶枯病毒农药中的用途。
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| CN106467478A (zh) | 2017-03-01 |
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