CN116082365A - 一类含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素化合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类含1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑杨梅素化合物及其制备方法和应用。所述化合物如式A所示。其中n独立地选自3或4；R独立地选自氢、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的芳基中的一个或一个以上。本发明化合物对烟草花叶病毒有较好防治效果，可用于制备抗植物病毒药剂。

Description

一类含1，2，4-三唑并[3，4-b]-1，3，4-噻二唑杨梅素化合物及制备方法
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类衍生物，同时还涉及该含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类衍生物的制备方法，及该含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类衍生物在抗病毒活性方面的应用。
背景技术
天然活性分子及其衍生物具有结构独特、作用方式新颖、对人畜低毒和对环境友好的特点，在农药先导化合物的发现过程中具有举足轻重的意义。天然产物又称次级代谢产物,如黄酮、酚类、萜类、生物碱、萜烯类以及多糖等,杨梅素属黄酮类化合物,广泛存在于自然界中,同时具有抑菌、抗病毒、抗癌、消炎以及抗肿瘤等生物活性,在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。
2021年，Peng等(农业与食品化学杂志，2021,69,11085-11094)利用活性拼接原理，将活性小分子噁二唑基团引入杨梅素结构中，合成了一系列含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，并对其进行了抗TMV(烟草花叶病毒)活性测试。测试结果表明，在500μg/mL时，对TMV具有良好的抑制活性，其中有部分化合物在活体治疗方面的效果极好，其抑制率优于其对照药剂宁南霉素。
2016年，柴等(精细化工,2016,33(11),1244-1249)以杨梅素(MYR)为基体，与多聚甲醛和二甲胺反应得到了杨梅素曼尼西碱类化合物8-二甲胺环甲基杨梅素(8-MYR)。通过Fenton反应，UV-Vis和MTT等方法，考察了8-MYR的体外抗肿瘤活性。测试结果表明，与MYR相比，8-MYR具有更强的抗肿瘤活性。
2018年，阮等(高等学校化学学报,2018,39(6),1197-1204.)设计合成了13个含哌嗪酰胺的杨梅素衍生物，采用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法测试了化合物对人类乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的体外抗肿瘤活性。测试结果表明，在浓度为1μmol/L时，具有良好的抑制活性，对MDA-MB-231癌细胞的抑制率高于盐酸表阿霉素。
2020年，Jiang等(害虫管理科学,2020,76,853-860.)合成了一系列含有磺酰胺基的杨梅素衍生物，并对其抗菌活性进行了研究。生物测定结果表明，在药剂浓度为100μg/mL时，部分合成的化合物对柑橘溃疡病菌和水稻白叶枯病菌具有良好的体外抑菌活性，其抑制活性远优于其对照药剂噻菌铜。
2017年，肖等(高等学校化学学报2017,38(1),35-40.)报道了一系列酰胺类杨梅素衍生物，并测试了对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性，测试结果表明：该类化合物对所供试的3种细菌都有一定的抑制活性。测定结果表明，在200μg/mL下，部分化合物对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌的抑制活性为100％。
1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑作为噻二唑衍生物的一类，同样表现出良好的生物活性。主要体现在医用抑菌药物和抑真菌药物，但在植物病害领域应用较少，所以其合成研究倍受关注。因此，1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑作为今后新药开发研究中的值得重视的资源之一，具有很大的开发前景。
综上所述，含有杨梅素和1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的化合物都具有较好的生物活性，但是还未见有将含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素结构在抗植物病毒活性的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供的含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物及其衍生物。
本发明的目的之一提供了含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物。
本发明的另一目的在提供了制备上述化合物中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物，该化合物具有如通式A所示的结构：
Figure BDA0003953281310000021
其中，
R独立地选自任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；
n独立地选自3或4。
2、根据权利要求1所述的一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物，其特征在于：
优选地，R独立地选自烷基、烷氧基、取代或未取代的芳基中的一个或多个；更优选地，R独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代；最优选地，R独立地选自苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、硝基苯基、二硝基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基中的一个或多个；进一步优选选自下述化合物：
Figure BDA0003953281310000022
Figure BDA0003953281310000031
本发明还提供了一种制备所述含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物的中间体化合物，如下式所示：
Figure BDA0003953281310000041
其中n如上所述。
本发明提供了所述含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
Figure BDA0003953281310000042
优选地，进一步包括下述步骤：
Figure BDA0003953281310000043
更优选地，包括下述步骤：
Figure BDA0003953281310000044
最优选地，包括下述步骤：
Figure BDA0003953281310000045
Figure BDA0003953281310000051
本发明提供了一种组合物，其特征在于含有所述的化合物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂。
本发明提供了所述的化合物，或所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，优选地，所述农业病虫害为植物病毒性病害；更优选地，所述农业病虫害为烟草花叶病、黄瓜花叶病和番茄花叶病；
本发明提供了一种防治农业病虫害的方法，使所述的化合物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物病菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为烟草花叶病、黄瓜花叶病和番茄花叶病。
本发明提供了用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与所述的化合物，或所述的组合物接触的方法步骤。
更优选地，本发明还提供了一种所述化合物的制备方法：
其合成路线如下：
(1)以甲酰肼，二硫化碳为原料,在碱性条件下制备2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾(中间体1)：
Figure BDA0003953281310000052
(2)以80％水合肼、2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料,在碱性条件下制备4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(中间体2)：
Figure BDA0003953281310000053
(3)以4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇、二硫化碳为原料制备3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇(中间体3)：
Figure BDA0003953281310000061
(4)以碘甲烷、5,7-二羟基-3-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料制备3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮(中间体4)：
Figure BDA0003953281310000062
(5)以二溴烷烃、3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-(溴甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮(中间体5)：
Figure BDA0003953281310000063
本发明与现有技术要比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明制备是以甲酰肼，二硫化碳为原料,在碱性条件下制备2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾，以80％水合肼、2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料,在碱性条件下制备4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，以4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇、二硫化碳为原料制备3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇，5,7-二羟基-3-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-色酮-4-酮和碘甲烷反应，脱糖并上甲基保护反应生成3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮，3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮与二溴烷烃发生亲核取代反应生成3-(溴甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮；此制备方法以取代甲酰肼和二硫化碳、杨梅苷、碘甲烷为原料，均为常见的有机试剂与溶剂，原料易得。并且此方法在常温或加热条件下就可反应，反应条件温和，后处理简单，产率高，可达41％-59％之间。
本发明以3-(溴甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮与具有优良生物活性的含取代基的1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑发生反应，生成含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类衍生物。在浓度为500μg/mL时，测定了目标化合物的抗植物病毒活性。抑菌活性测试结果表明：在实验测试浓度下，对烟草花叶病毒拥有较好的抑制活性，可用于制备抗植物病毒药剂。
具体实施方式
实施例1
3-(3-([1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A1)，包括以下步骤：
(1)2-甲酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：将氢氧化钾(5.0g)加入到30mL的乙醇中，冰浴搅拌约30min后，向体系中加入甲酰肼(3.3g)，待滴加二硫化碳完毕后，撤去冰浴室，常温搅拌约2h。待反应结束后，将反应混合物过滤，滤饼用乙醇洗涤三次，即得白色固体，产率78.6％。
(2)4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：将2-甲酰肼-1-二硫代碳酸钾(5.0g)加入到40mL的80％水合肼中，搅拌约20min待固体全部溶解后，缓慢升温至回流，反应约20h后，将体系转移至500mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系pH约为2～3后，有大量白色固体析出，将固体抽滤，滤饼用乙醇重结晶，即得白色固体，产率56.3％。
(3)[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：于100ml的三口烧瓶中加入氢氧化钾(3.0g)、30mL的甲醇，搅拌约10min后，冰浴该反应体系约30min后，向体系中加入4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(3.5g)，待搅拌均匀后加热回流，约15h后反应结束。将体系转移至500mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系pH约为2～3后，有大量白色固体析出，将固体抽滤，滤饼用乙醇重结晶，即得白色固体，产率61.5％。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：于100ml的三口烧瓶中加入5,7-二羟基-3-(((2R，3S，4S，5S，6R)-3,4,5-三羟基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-色酮-4-酮(3.9g)、无水碳酸钾(2.3g)、30mL的DMF，搅拌约10min后，向体系中加入碘甲烷(2.6mL)，反应约2d，抽滤，收集滤液，滤液用水分散，并用二氯甲烷洗涤，收集有机相，减压蒸馏除去溶剂。浓缩液加入40mL乙醇，加热至回流，约1h后，加入7.5mL浓盐酸，有固体析出，继续回流反应约2.5h，冷却反应液，抽滤，滤饼用乙醇洗涤数次，得到黄色固体，产率83.1％。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：将3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮(3.0g)、无水碳酸钾(2.1g)置于30mL的DMF中搅拌，冰浴该反应体系约1h后，加入1,3-二溴丙烷(1.6mL)，继续反应约6h。将体系用200mL冰水分散，析出固体，抽滤，滤饼分别用水、石油醚洗涤数次，得白色固体，产率92.5％。
(6)3-(3-([1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基硫代)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：将3-(溴甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮(0.8g)、4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(0.4g)、无水碳酸钾(0.5g)和DMF(30mL),常温搅拌，约5h后反应结束，反应体系用200mL去离子水分散，析出固体，抽滤得粗产物，柱层析，得到白色固体，产率65.7％。
实施例2
3-(4-([1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮(化合物编号为A2)，包括以下步骤：
(1)2-甲酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步。
(2)4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步。
(3)[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)3-(4-([1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基硫代)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例3
5,7-二甲氧基-3-(3-((3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A3)，包括以下步骤：
(1)2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以乙酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-((3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例4
5,7-二甲氧基-3-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A4)，包括以下步骤：
(1)2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以乙酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((3-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例5
3-(3-((3-乙基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A5)，包括以下步骤：
(1)2-丙酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于原料为丙酰肼。
(2)4-氨基-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于原料为2-丙酰肼-1-二硫代碳酸钾。
(3)3-乙基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于原料为4-氨基-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)3-(3-((3-乙基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-乙基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例6
3-(4-((3-乙基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A6)，包括以下步骤：
(1)2-丙酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于原料为丙酰肼。
(2)4-氨基-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于原料为2-丙酰肼-1-二硫代碳酸钾。
(3)3-乙基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于原料为4-氨基-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)1-(2-(2,4-di-氯苄氧基)苯基)-3-(2-喹喔啉基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟醚的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-乙基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例7
5,7-二甲氧基-3-(3-((甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A7)，包括以下步骤：
(1)2-(2-甲氧基乙酰基)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-甲氧基乙酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(2-甲氧基乙酰基)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-((甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例8
5,7-二甲氧基-3-(4-((3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A8)，包括以下步骤：
(1)2-(2-甲氧基乙酰基)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以2-甲氧基乙酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(2-甲氧基乙酰基)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(甲氧基甲基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例9
5,7-二甲氧基-3-(3-((3-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A9)，包括以下步骤：
(1)2-苯甲酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-苯甲酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-苯基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-((3-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-苯基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例10
5,7-二甲氧基-3-(4-((3-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A9)，包括以下步骤：
(1)2-苯甲酰肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-苯甲酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-苯基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((3-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-苯基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例11
5,7-二甲氧基-3-(3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A11)，包括以下步骤：
(1)2-(4-甲基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-甲基苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-甲基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例12
5,7-二甲氧基-3-(4-((3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A12)，包括以下步骤：
(1)2-(4-甲基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-甲基苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-甲基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(对甲苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-((3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(对甲苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例13
5,7-二甲氧基-3-(3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A13)，包括以下步骤：
(1)2-(4-甲氧基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-甲氧基苯并肼为原料。
(2)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-甲氧基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)5,7-二甲氧基-3-(3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例14
5,7-二甲氧基-3-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A14)，包括以下步骤：
(1)2-(4-甲氧基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-甲氧基苯并肼为原料。
(2)4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-甲氧基苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)5,7-二甲氧基-3-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例15
3-(3-((3-(4-(叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A15)，包括以下步骤：
(1)2-(4-(叔丁基)苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-(叔丁基)苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-(叔丁基)苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(4-(叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)3-(3-((3-(4-(叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(4-(叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例16
3-(4-((3-(4-叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A16)，包括以下步骤：
(1)2-(4-(叔丁基)苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-(叔丁基)苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-(叔丁基)苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(4-(叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(4-(叔丁基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)3-(4-((3-(4-叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(4-(叔丁基)苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
实施例17
3-(3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A17)，包括以下步骤：
(1)2-(4-氯苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-氯苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-氯苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(3-溴丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步。
(6)3-(3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丙氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇为原料。
实施例18
3-(4-((3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成(化合物编号为A18)，包括以下步骤：
(1)2-(4-氯苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以4-氯苯甲酰肼为原料。
(2)4-氨基-5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(4-氯苯甲酰)肼-1-二硫代碳酸钾为原料。
(3)3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇的合成：如实施例1第(3)步，区别在于以4-氨基-5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇为原料。
(4)3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(4)步。
(5)3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(5)步，区别在于以1,4-二溴丁烷为原料。
(6)3-(4-((3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基)硫基)丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮的合成：如实施例1第(6)步，区别在于以3-(4-氯苯基)-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇、3-(4-溴丁氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色酮-4-酮为原料。
合成的含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(1HNMR)和碳谱(13C NMR)数据见表2。
表1目标化合物理化性质及其质谱分析数据
化合物 产率(％) 性状 熔点(℃) HRMS,m/z(calcd.)
A1 65.7 白色固体 133.2-134.6 <![CDATA[587.1625(587.1624[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A2 66.3 白色固体 149.3-150.7 <![CDATA[601.1421(602.1416[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A3 59.8 白色固体 146.7-148.1 <![CDATA[601.1433(601.1421[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A4 58.3 白色固体 135.5-136.9 <![CDATA[615.1578(615.1572[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A5 49.8 白色固体 189.1-190.6 <![CDATA[615.1578(615.1574[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A6 45.9 白色固体 137.3-138.8 <![CDATA[629.1734(629.1729[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A7 66.1 白色固体 149.2-150.7 <![CDATA[631.1527(631.1524[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A8 66.7 黄色固体 114.0-115.7 <![CDATA[645.1684(645.1678[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A9 70.8 黄色固体 195.1-196.4 <![CDATA[663.1578(663.1577[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A10 74.2 白色固体 125.5-127.1 <![CDATA[677.1734(677.1731[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A11 69.4 白色固体 107.9-109.0 <![CDATA[677.1734(677.1728[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A12 67.3 白色固体 100.1-101.5 <![CDATA[691.1891(691.1887[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A13 68.4 白色固体 126.3-127.8 <![CDATA[693.1684(693.1678[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A14 67.3 白色固体 120.3-121.6 <![CDATA[707.1840(707.1830[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A15 64.6 白色固体 113.4-114.6 <![CDATA[719.2204(719.2196[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A16 65.3 白色固体 172.1-173.3 <![CDATA[733.2360(733.2354[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A17 65.4 白色固体 130.1-131.6 <![CDATA[697.1188(697.1183[M+H]<sup>+</sup>)]]>
A18 65.3 白色固体 174.6-175.9 <![CDATA[711.1345(711.1339[M+H]<sup>+</sup>)]]>
表2目标化合物核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure BDA0003953281310000141
Figure BDA0003953281310000151
Figure BDA0003953281310000161
Figure BDA0003953281310000171
活性试验例1：抗烟草花叶病毒活性测试：
测试方法
A.病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou,X.P.；Xu,Z.X.；Xu,J.；Li,D.B.J.SouthChin.Agric.Univ.1995,16,74-79.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotianatabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000r离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的精提液体。整个实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。TMV的E0.1％1cm260nm是5.0。
B.药剂对TMV侵染的活体治疗作用
药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，2-4d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C.药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，2-4d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
D.药剂对TMV侵染的活体钝化作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，用排笔蘸取药剂与病毒的混合液，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片左半边叶片上，叶片下方用平整木板支撑。灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。每药剂处理设3株，每株5-6片叶，随后将植株放在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，2-4d后观察并记录产生枯斑的数目，按下列公式计算抑制率。
抑制率＝(未涂施药剂半叶的平均枯斑数-涂施药剂的半叶枯斑数)/未涂施药剂半叶的平均枯斑数×100％
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。
抗烟草花叶病毒的生物活性测试结果
表3目标化合物对烟草花叶病毒的保护、治疗活性和钝化活性
Figure BDA0003953281310000181
Figure BDA0003953281310000191
表4部分目标化合物对烟草花叶病毒的EC50测试
Figure BDA0003953281310000192
采用半叶枯斑法，以商品药剂宁南霉素为对照，在测试浓度为500μg/mL时，测试了目标化合物A1～A18对烟草花叶病毒(TMV)的治疗、保护和钝化活性(见表3)，以及EC50的测试(见表4)。测试结果表明：化合物A2、A5、A6、A8、A9、A12和A16的抗TMV的治疗活性EC50测试结果分别为162.7、88.3、585.8、139.1、109.9、160.1和206.9μg/mL，除化合物A6外，EC50值均优于宁南霉素(227.2μg/mL)。化合物A5、A6、A10、A14、A15、A16和A18的抗TMV的保护活性EC50测试结果分别为157.5、140.0、103.1、107.4、86.3、79.2和111.5μg/mL，均优于宁南霉素的EC50值(179.2μg/mL)。
以上实验活性数据表明含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类衍生物对植物病毒(TMV)具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对抗植物病毒表现出优良活性，可作为潜在的抗植物病毒药物，具有较好的应用前景。
综上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类化合物，其特征在于：该化合物具有如通式A所示的结构：
Figure FDA0003953281300000011
其中，
n独立地选自3或4；
R独立地选自氢、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的芳基中的一个或一个以上。
2.根据权利要求1所述的一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类化合物，其特征在于：所述的R独立地选自氢、烷基、烷氧基、取代或未取代的芳基中的一个或一个以上。
3.根据权利要求2所述的一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类化合物，其特征在于：所述的R独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基中的一个一个以上；所述取代指的是被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代、卤素取代。
4.根据权利要求3所述的一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类化合物，其特征在于：所述的取代或未取代的C6-C15芳基选自氢、苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、硝基苯基、二硝基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基中的一个或一个以上。
5.一种制备如权利要求1所述的含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类化合物的中间体化合物，其特征在于：所述的中间体化合物如下式所示：
Figure FDA0003953281300000012
其中n为3或4。
6.如权利要求1所述的含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类化合物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
Figure FDA0003953281300000013
Figure FDA0003953281300000021
7.一种组合物，其特征在于：含有权利要求1-4任一所述的化合物，以及农业用助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂。
8.如权利要求1-4任一所述的化合物，或权利要求7所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述农业病虫害为植物病毒性病害。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述农业病虫害为烟草花叶病、黄瓜花叶病和番茄花叶病。
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