CN108864105B - 二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及制备和应用 - Google Patents

二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一类二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，将氰类化合物与2‑氨基‑4‑二甲胺基‑1,3,5‑三嗪混合加入溶剂中，在铜催化剂和添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15～30小时，反应结束后，反应液后处理制得。本发明的制备方法，设计合理，工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，在制备抗肿瘤活性药物中的应用，尤其在制备治疗骨肉瘤药物中的应用，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。结构通式为：

Description

二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及制备和 应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物是由1,2,4-三氮唑环和均三嗪环稠合而成的一类新的杂环化合物，在医学，免疫学和生物学等领域都有广泛应用。该类化合物的制备方法较少，主要以氨基取代的[1,2,4]三氮唑与原甲酸三乙酯等为原料通过环合反应制备[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，该制备方法步骤繁琐，原料不易得，所制备三嗪酮衍生物的结构单一，具有一定的局限性。因此，开发新的、简便的合成[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法重要的理论和实际意义。
发明内容
本发明提供一类新的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，结构通式如式(II)所示：
Figure BDA0001704989790000011
其中：
R为C6～C10芳基或取代芳基；优选R为苯基或取代苯基，其中取代基优选为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素或或含氮吸电子取代基，其中取代基更优选为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基。
本发明的另一个目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：
将式(I)所示的氰类化合物与2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪混合加入溶剂中，在铜催化剂作用下，在添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15～30小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物。
2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪与所述式(I)所示的氰类化合物、金属铜催化剂、添加剂的量比为1：1.0～10：0.1～0.4：0.1～1.0；
式(I)结构式为：
R-CN(I)
其中R的定义同式(II)所述。
所述的溶剂为芳烃类；优选为取代苯类，优选为氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。所述溶剂的体积用量通常以2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪的质量计为1～10mL/mmol。
所述金属铜催化剂为一价铜或二价铜化合物；优选为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或醋酸铜。
所述的添加剂为金属化合物；优选为氯化锌、溴化锌、氧化锌、氯化镍、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜或三氯化铟。
本发明所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(CH2Cl2：EtOAc＝30:1，V:V)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，残余物干燥并经核磁共振(NMR)光谱检测确认为目标化合物(II)。
本发明的另一个目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用，尤其在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。
本发明开发了一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1化合物(III-1)的制备:
将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(150.8mg，1.1mmol)，苯腈(555.7mg，5.4mmol)，氯化亚铜(21.3mg，0.2mmol)和氯化锌(14.7mg，0.1mmol)在氯苯(3mL)中混合，在125℃条件下反应，反应20h，反应结束后，加水50mL，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(洗脱剂为CH2Cl2：EtOAc＝10：1，V：V)，收集Rf值0.3～0.35的洗脱液(TLC监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏除去溶剂，干燥得目标化合物(III-1)157.2mg，产率61％.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.9409(s,1H),8.28-8.26(m,2H),7.50-7.27(m,3H),3.33(s,3H),3.30(s,3H)。
Figure BDA0001704989790000021
实施例2：
将氯化亚铜改为溴化亚铜(61.8mg，0.4mmol)，30h其他操作同实施例1，得量67.3mg，收率26％。
实施例3：
将氯化亚铜改为碘化亚铜(41.1mg，0.2mmol)，其他操作同实施例1，得量37.0mg，收率14％。
实施例4：
将氯化亚铜改为醋酸铜(43.1mg，0.2mmol)，其他操作同实施例1，得量21.8mg，收率8％。
实施例5：
将氯化锌改为氧化锌(43.8mg，0.5mmol)，15h其他操作同实施例1，得量56.1mg，收率22％。
实施例6：
将氯化锌改为三氯化铟(119.2mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得量17.5mg，收率7％。
实施例7：
将氯化锌改为溴化锌(242.6mg，1.0mmol)，其他操作同实施例1，得量25.3mg，收率10％。
实施例8：
将氯化锌改为碘化锌(172.3mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得量14.4mg，收率6％。
实施例9：
将氯化锌改为三氟甲磺酸锌(195.9mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得量很少。
实施例10：
将氯化锌改为三氟甲磺酸铁(27.1mg，0.05mmol)，其他操作同实施例1，得量112.4mg，收率43％。
实施例11：
将氯化锌改为三氟甲磺酸铜(19.5mg，0.05mmol)，其他操作同实施例1，得量80.7mg，收率31％。
实施例12：
将氯苯改为1,2-二氯苯，苯腈的量改为(113.2mg，1.1mmol)，其他操作同实施例1，得量116.1mg，收率45％。
实施例13：
将氯苯改为二甲苯，苯腈的量改为(1.1g，11.0mmol)，其他操作同实施例1，得量100.5mg，收率39％。
实施例14：
将氯苯改为甲苯，温度改为60℃，其他操作同实施例1，得量25.6mg，收率10％。
实施例15：
将氯苯改为1,3,5-三甲苯，其他操作同实施例1，得量100.8mg，收率39％。
实施例16：
将氯化亚铜的量改为(10.67mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，得量143.9mg，收率56％。
实施例17：
将温度改为135℃，其他操作同实施例1，得量44.9mg，收率17％。
实施例18：
将苯腈的量改为5eq(555.8mg，5.4mmol)，其他操作同实施例1，得量154.0mg，60％。
实施例19：
将苯腈的量改为6eq(666.9mg，6.5mmol)，其他操作同实施例1，得量155.0mg，收率60％。
实施例20：
将氯苯的量改为1.0mL，其他操作同实施例1，得量139.1mg，收率54％。
实施例21：
将氯苯的量改为10mL，其他操作同实施例1，得量150.8mg，收率59％。
实施例22：
将苯腈改为对三氟甲基苯腈(737.8mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-2)196.4mg，收率74％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),3.36(s,3H),3.31(s,3H).
Figure BDA0001704989790000041
实施例23：
将苯腈改为对氯苯腈(593.1mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-3)171.7mg，收率73％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),3.35(s,3H),3.30(s,3H).
Figure BDA0001704989790000042
实施例24：
将苯腈改为对氟苯腈(522.1mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-4)135.1mg，收率61％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),8.28-8.16(m,2H),7.23-7.12(m,2H),3.34(s,3H),3.30(s,3H).
Figure BDA0001704989790000051
实施例25：
将苯腈改为对溴苯腈(784.8mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-5)169.3mg，收率62％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.30(s,3H).
Figure BDA0001704989790000052
实施例26：
将苯腈改为对氰基苯腈(552.4mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-6)170.8mg，收率75％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),8.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),3.37(s,3H),3.32(s,3H).
Figure BDA0001704989790000053
实施例27：
将苯腈改为对甲基苯腈(505.1mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-7)114.1mg，收率53％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.91(s,1H),8.15(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),3.32(s,3H),3.28(s,3H),2.41(s,3H).
Figure BDA0001704989790000054
实施例28：
将苯腈改为对甲氧基苯腈(574.1mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-8)107.4mg，收率47％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.88(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),3.85(s,3H),3.30(s,3H),3.26(s,3H).
Figure BDA0001704989790000055
实施例29：
将苯腈改为间氯苯腈(593.1mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-9)150.8mg，收率64％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),8.27(t,J＝1.4Hz,1H),8.15(dt,J＝7.6Hz,1.4Hz,1H),7.46(dt,J＝7.6Hz,1.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.30(s,3H).
Figure BDA0001704989790000061
实施例30：
将苯腈改为间甲基苯腈(505.1mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-10)123.1mg，收率57％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.90(s,1H),8.08(s,1H),8.04(d,J＝7.6,1H),7.35(t,J＝7.6,1H),7.27(d,J＝7.6,1H),3.29(s,3H),3.26(s,3H),2.41(s,3H).
Figure BDA0001704989790000062
实施例31：
将苯腈改为3,5-二氯苯腈(741.6mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-11)105.8mg，收率40％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.91(s,1H),8.13(s,2H),7.44(s,1H),3.34(s,3H),3.29(s,3H).
Figure BDA0001704989790000063
实施例32：抗人骨肉瘤细胞U2OS生物活性测试
体外抗人骨肉瘤细胞(U2OS)活性测试方法：MTT法
实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的IC50，结果如表1所示。
以人骨肉瘤细胞U2OS为模型，测定了实施例中制备的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物样品体外对人骨肉瘤细胞生长的抑制作用。结果显示，本实验所测试的样品，化合物(II-3)、(II-6)对实验所用的人骨肉瘤细胞U2OS有一定的抑制作用(结果详见表1)。
表1各化合物对人骨肉瘤细胞U2OS的抑制率
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
(II-3) 40.08
(II-6) 54.06

Claims (9)

1.一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，其特征在于，结构通式如式（II）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中：
R选用苯基或取代苯基，其中取代苯基中的取代基选为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素或氰基。
2.根据权利要求1所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，其特征在于，取代苯基中的取代基选为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯或溴。
3.权利要求1所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
将式(I)所示的化合物与2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪混合加入溶剂中，在金属铜催化剂作用下，在添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15-30小时，反应结束后，反应液后处理制得式（II）所示的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物；其中2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪与所述式（I）化合物、金属铜催化剂、添加剂的量比为1：1.0-10：0.1-0.4：0.1-1.0；
式(I)结构式为：R-CN (I)
式(II)结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R的定义同权利要求1所述。
4.根据权利要求权利要求3所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂是芳烃类；所述溶剂的体积用量通常以2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪的质量计为1-10mL/mmol。
5.根据权利要求权利要求4所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的芳烃类溶剂为氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。
6.根据权利要求权利要求3所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述金属铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或醋酸铜。
7.根据权利要求权利要求3所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为氯化锌、溴化锌、氧化锌、氯化镍、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜或三氯化铟。
8.根据权利要求权利要求3所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理采用如下方法：反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析，CH2Cl2：EtOAc=30:1，V:V，收集洗脱液，减压蒸馏，残余物干燥并经核磁共振光谱检测确认为式（II）所述化合物。
9.根据权利要求权利要求1所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用，其特征在于，在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。
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