CN110041222B - 百里醌衍生物、中间体、制备方法及其应用 - Google Patents

百里醌衍生物、中间体、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种百里醌衍生物、中间体、制备方法及其应用。本发明的百里醌衍生物的结构如式(I)所示。本发明提供的百里醌衍生物的制备方法，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一类具有较好前景的制备方法。

Description

百里醌衍生物、中间体、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物有机化学领域，具体涉及一种百里醌衍生物、中间体、制备方法及其应用。
背景技术
百里醌(Thymoquinone,TQ)，分子式C10H12O2,是百里香精油和黑种子精油(Nigellasativa)中重要的活化成分，其具有许多抗氧化，抗炎和抗肿瘤作用像卵巢癌，前列腺癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，白血病和骨肉瘤等。目前研究发现百里醌可以作为一类PLK1-PDB抑制剂而发挥抗癌活性。
发明内容
发明目的：本发明提供一种百里醌衍生物，中间体及制备方法。本发明的衍生物制备方法简单易行，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。
技术方案：本发明第一方面提供了如式(Ⅰ)所示的百里醌衍生物：
Figure BDA0002055480510000011
其中，所述R选自卤素或C1-C6烷氧基。
所述卤素包括F、Cl、Br、I。
所述C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基。
优选地，所述R为F、Cl、Br、甲氧基。
最优选地，所述R为-2F，3-Cl，3-MeO-，4-Br。
本发明第二方面提供了制备如式(Ⅰ)所示的百里醌衍生物的中间体，其结构式如下：
Figure BDA0002055480510000021
上述百里醌衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将百里酚溶解在DMF中，并加入含有双水杨醛乙二胺合钴的DMF悬浮液，再通入氧气，室温条件下搅拌反应，反应完成后加入乙醚，用0.1mol/L HCl萃取黑色混合物，再用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，减压蒸干，得到产物1；
(2)将产物1，琥珀酸和一定量的AgNO3加入到乙腈与水的混合溶液中，并加热至100-120℃，然后再逐滴加入溶于H2O中的(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到纯的产物2；
(3)将产物2以及水合肼溶解于无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应4-6h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到产物3；
(4)将产物3在二氯甲烷中与具有取代基R的苯甲酸室温条件下反应8-10h，以EDC·HCl,HoBt为催化剂，反应完全后，减压浓缩，用乙酸乙酯和蒸馏水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶的产物4；所述R选自卤素或C1-C6烷氧基。
合成路线如下所示：
Figure BDA0002055480510000022
优选地，步骤(1)中，室温下反应的时间为3～4h；所述百里酚与双水杨醛乙二胺合钴的摩尔比为1：0.025-0.03。
优选地，步骤(2)中，有机溶剂选自乙腈与水的体积比为1:1；所述加热反应的时间为12～15h；产物1与琥珀酸的摩尔比为1.25-1.3:1；产物1与(NH 4)2S2O8的摩尔比为1:1-1.03。
优选地，步骤(3)中，产物2与水合肼的摩尔比为1:2.5。
优选地，步骤(4)中，产物3与具有取代基的苯甲酸的摩尔比为1:1-1.03；产物3与EDC·HCl的摩尔比为1:1.5-1.53；产物3与HoBt的摩尔比为1:1.5-1.53。
本发明第三方面提供了用于制备百里醌衍生物的中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1a)将百里酚溶解在DMF中，并加入含有双水杨醛乙二胺合钴的DMF悬浮液，再通入氧气，室温条件下搅拌反应，反应完成后加入乙醚，用0.1mol/L HCl萃取黑色混合物，再用水和盐水洗涤，减压蒸干，得到产物1；
(1b)将产物1，琥珀酸和一定量的AgNO3加入到乙腈与水的混合溶液中，并加热至100-120℃，然后再逐滴加入溶于H2O中的(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到纯的产物2；
(1c)将产物2以及水合肼溶解于无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应4-6h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到用于制备百里醌衍生物的中间体。
优选地，步骤(1a)中，室温下反应的时间为3～4h；所述百里酚与双水杨醛乙二胺合钴的摩尔比为1：0.025-0.03。
优选地，步骤(1b)中，有机溶剂选自乙腈与水的体积比为1:1；所述加热反应的时间为12～15h；产物1与琥珀酸的摩尔比为1.25-1.3:1；产物1与(NH 4)2S2O8的摩尔比为1:1-1.03。
优选地，步骤(1c)中，产物2与水合肼的摩尔比为1:2.5。
本发明第四方面提供了百里醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：本发明提供的这种天然提取化合物的制备方法，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一种具有巨大潜力的制备方法。
具体实施方式
实施例1：将百里酚溶解在DMF中，并加入含有双水杨醛乙二胺合钴Co(Ⅱ)(salen)的DMF悬浮液。再通入氧气，室温条件下搅拌3小时。
反应体系：每1mmol百里酚，需添加Co(Ⅱ)(salen)0.028mmol，添加DMF 2.5mL。
反应完成后加入乙醚，用0.1mol/L的HCl(2×10mL)萃取黑色混合物，再用水和盐水洗涤，最后将乙醚溶液用MgSO4干燥，减压蒸干，得到产物1；
反应完成后加入乙醚10-50mL，用0.1mol/L的HCl(2×10mL)萃取黑色混合物，再用水和NaCl饱和水溶液洗涤，收集乙醚层，最后将收集的乙醚溶液用MgSO4干燥，过滤，乙醚层通过减压蒸馏获得产物1.
产物1的氢谱：1H NMR(500MHz,DMSO)：1.08(s,3H),1.12(s,3H),2.75-2.78(m,1H),2.83(s,3H),6.95-6.99(m,1H),7.02-7.06(m,1H).
实施例2：将1mmol产物1，0.8mmol琥珀酸和0.05mmol AgNO3加入到25mL乙腈/水(体积比为1:1)混合溶液中，并加热至100℃，然后再逐滴加入1mmol溶于H2O中的(NH4)2S2O8。
反应体系为：产物1与琥珀酸的摩尔比为1.25:1，产物1与(NH 4)2S2O8的摩尔比为1:1。
将所得混合物在回流下加热过夜，在100℃条件下，反应12-15h，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取。将合并的乙醚萃取液用饱和NaHCO3洗涤，用10mL4mol/L的浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过100目的硅胶填充柱层析纯化残余物过柱的溶剂体系是体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚，得到纯的产物2。
产物2的氢谱：1H NMR(500MHz,DMSO)：1.06(s,3H),1.08(s,3H),2.25-2.31(m,1H),2.40(s,2H),2.58-2.77(m,2H),3.12(s,3H),6.88-6.92(m,1H)
实施例3：将1mmol的产物2，2.5mmol的水合肼加入50毫升体积的无水乙醇，反应体系为：产物2与水合肼的摩尔比为1:2.5。然后在90℃条件下回流反应4h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用冷乙醇3×30mL洗涤三次干燥得到中间产物3。
产物3的氢谱：1H NMR(500MHz,DMSO)：1.08(s,3H),1.15(s,3H),2.32(s,2H),2.45-2.52(m,1H),2.53-2.61(m,2H),3.15(s,3H),6.71-6.77(m,1H),8.12(s,1H).
实施例4：将产物3在二氯甲烷中，将1mmol产物3在25mL二氯甲烷与2-氟-苯甲酸室温条件下反应8h，以EDC·HCl,HoBt为催化剂，反应体系为产物3与2-氟-苯甲酸的摩尔比为1:1，产物3与EDC·HCl的摩尔比为1:1.5，产物3与1-羟基苯并三唑(HoBt)的摩尔比为1:1.5。
反应的时间为8h，反应完全后，减压浓缩，乙酸乙酯和蒸馏水萃取三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶的产物4。2-氟-N'-(3-(5-异丙基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)丙酰基)苯甲酰肼(化合物NO.1)。
Figure BDA0002055480510000051
1H NMR(500MHz,DMSO)：1.08(s,3H),1.11(s,3H),2.28(m,2H),2.32(m,2H),3.12(s,1H),3.35(s,3H),6.71(m,1H),7.02-7.15(m,2H),7.56-7.62(m,2H),8.01(s,1H),8.07(s,1H).
实施例5：将产物3在二氯甲烷中，将1mmol产物3在30mL二氯甲烷中与3-氯-苯甲酸室温条件下反应8h，以EDC·HCl,HoBt为催化剂，反应体系为产物3与3-氯-苯甲酸的摩尔比为1:1，产物3与EDC·HCl的摩尔比为1:1.5，产物3与1-羟基苯并三唑(HoBt)的摩尔比为1:1.5。
反应的时间为8h，反应完全后，减压浓缩，乙酸乙酯和蒸馏水萃取三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶的产物4。3-氯-N'-(3-(5-异丙基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)丙酰基)苯甲酰肼(化合物NO.2)。
Figure BDA0002055480510000052
1H NMR(500MHz,DMSO)：1.08(s,3H),1.12(s,3H),2.23(m,2H),2.28(m,2H),3.12(s,1H),3.22(s,3H),7.02(m,1H),7.07(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.56-7.62(m,2H),8.01(s,1H),8.03(s,1H).
实施例6：将产物3在二氯甲烷中，将1mmol产物3在25mL二氯甲烷与3-甲氧基-苯甲酸室温条件下反应8h，以EDC·HCl,HoBt为催化剂，反应体系为产物3与3-甲氧基-苯甲酸的摩尔比为1:1，产物3与EDC·HCl的摩尔比为1:1.5，产物3与1-羟基苯并三唑(HoBt)的摩尔比为1:1.5。
反应的时间为8h，反应完全后，减压浓缩，乙酸乙酯和蒸馏水萃取三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶的产物4。3-甲氧基-N'-(3-(5-异丙基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)丙酰基)苯甲酰肼(化合物NO.3)。
Figure BDA0002055480510000061
1H NMR(500MHz,DMSO)：1.02(s,3H),1.07(s,3H),2.21(m,2H),2.27(m,2H),3.27(s,1H),3.35(s,3H),3.88(s,3H),6.95(s,1H),7.11-7.16(m,2H),7.66-7.73(m,2H),8.12(s,1H),8.15(s,1H).
实施例7：将产物3在二氯甲烷中，将1mmol产物3在35mL二氯甲烷与4-溴-苯甲酸室温条件下反应8h，以EDC·HCl,HoBt为催化剂，反应体系为产物3与4-溴-苯甲酸的摩尔比为1:1，产物3与EDC·HCl的摩尔比为1:1.5，产物3与1-羟基苯并三唑(HoBt)的摩尔比为1:1.5。
反应的时间为8h，反应完全后，减压浓缩，乙酸乙酯和蒸馏水萃取三次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶的产物4。4-溴-N'-(3-(5-异丙基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)丙酰基)苯甲酰肼(化合物NO.4)。
Figure BDA0002055480510000062
1H NMR(500MHz,DMSO)：1.08(s,3H),1.13(s,3H),2.33(m,2H),2.36(m,2H),3.56(s,1H),3.72(s,3H),7.05(s,1H),7.12-7.17(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.56-7.66(m,2H),8.01(s,1H),8.05(s,1H).
应用例：
将上述制备的百里醌衍生物化合物NO.1-4作用于宫颈癌细胞Hela以及人乳腺癌细胞MCF-7，测定其对癌细胞的抑制效果。以百里醌作为对照。
HELA和MCF-7的培养条件如下：
细胞培养条件：细胞培养箱，5％CO2，培养温度为37℃，相对湿度为90％。
培养基：1640基础培养基+10％胎牛血清，青霉素70μg/ml，链霉素为100μg/ml；
MTT溶液的配制：用磷酸缓冲液(PBS)配制5mg/ml的MTT溶液。
实验方法：将细胞密度为2×104个/ml接种到96孔细胞培养板上，每个孔加入90μl细胞培养基悬液，为了减小实验误差，在96孔细胞培养板的边缘孔加入100μl灭菌的D-hanks溶液，将细胞培养板置于二氧化碳培养箱中培养，24h后，将培养基吸出后加入新的90μl培养基，每孔分别加入10μl不同量浓度的百里醌衍生物化合物NO.1-4以及百里醌DMSO溶液，每个化合物在培养基中的最终浓度为25、12.5、6.25、3,125、1.56μM，(化合物均先溶解于DMSO中，然后培养基稀释到所需浓度，DMSO的含量在最终培养基中含量不高于0.1％)每组处理设立6个平行孔，计算平均值，同时按照上述方法设置未加化合物的细胞空白处理。
将培养板放回细胞培养箱，培养24h，培养完成后，将96孔板中每个孔的液体吸出，每孔用移液枪加入40μl MTT溶液，再放回细胞培养箱中，继续培养4h，取出细胞培养板，吸出MTT溶液，每孔加入100μl DMSO，轻轻摇晃10min，等到甲臜结晶物溶解，在酶联免疫检测仪上测定各孔溶液在490nm下的吸光值，利用SPSS软件计算IC50，结果如表1所示：
表1不同化合物对癌细胞的抑制效果
化合物 Hela(IC<sub>50</sub>,μM) MCF-7(IC<sub>50</sub>,μM)
百里醌 25 25
化合物NO.1 6.25 3.12
化合物NO.2 8.16 6.55
化合物NO.3 25 25
化合物NO.4 12.33 10.76
从表1中可以看出，本发明的化合物NO.1、化合物NO.2对癌细胞的抑制效果显著高于百里醌处理组、化合物NO.4对Hela细胞和MCF-7细胞的生长抑制效果也优于百里醌处理组，同时化合物NO.3均对癌细胞的生长具有抑制作用，且本发明合成的百里醌原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。

Claims (5)

1.一种百里醌衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将百里酚溶解在DMF中，并加入含有双水杨醛乙二胺合钴的DMF悬浮液，再通入氧气，室温条件下搅拌反应，反应完成后加入乙醚，用0.1mol/L HCl萃取黑色混合物，再用水和饱和氯化钠溶液洗涤，收集乙醚层通过减压蒸干得到产物1
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）将产物1
Figure 456539DEST_PATH_IMAGE002
，琥珀酸和一定量的AgNO3加入到乙腈与水的混合溶液中，并加热至100-120℃，然后再逐滴加入溶于H2O中的(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到纯的产物2
Figure 639259DEST_PATH_IMAGE003
；
（3）将产物2
Figure DEST_PATH_IMAGE004
以及水合肼溶解于无水乙醇中，然后在60- 90℃条件下回流反应4-6h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到产物3
Figure 278051DEST_PATH_IMAGE005
；
（4）将产物3
Figure 204418DEST_PATH_IMAGE006
在二氯甲烷中与具有取代基R的苯甲酸室温条件下反应8-10h，以EDC·HCl, HoBt为催化剂，反应完全后，减压浓缩，用乙酸乙酯和蒸馏水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶的产物4
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；所述R选自卤素或C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的百里醌衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，室温下反应的时间为3~4 h；所述百里酚与双水杨醛乙二胺合钴的摩尔比为1：0.025-0.03。
3.根据权利要求2所述的百里醌衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，有机溶剂选自乙腈与水的体积比为1:1；所述加热反应的时间为12~15h；产物1与琥珀酸的摩尔比为1.25-1.3 :1；产物1与(NH 4)2 S2O8 的摩尔比为1:1-1.03。
4.根据权利要求3所述的百里醌衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，产物2与水合肼的摩尔比为1:2.5。
5.根据权利要求4所述的百里醌衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，产物3与具有取代基的苯甲酸的摩尔比为1:1-1.03；产物3与EDC·HCl的摩尔比为1:1.5-1.53；产物3与HoBt的摩尔比为1:1.5-1.53。
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