JP4332349B2 - 2h−1−ベンゾピラン誘導体、それらの製造法及びそれらの製薬学的組成物 - Google Patents
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Description
XはH、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、O−R3であり、ここでR3はH、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
X1はH、アルキル又はアルコキシであり、X及びX1がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
YはH、アルキル、アルカノイル、アリーロイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルであり、
ZはH、O−R4であり、ここでR4はH、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
mは1、2であり、
nは0、1であり、
pは2〜6であり、
----は3−4位又は4−4a位における原子の間の単もしくは二重結合を示し:nが1である場合、二重結合は二者択一的に(alternatively)環外(exocyclic)もしくは環内(endocyclic)であることができ、それぞれm=1の場合には4−ベンジリデンクロマン又はm=2の場合には4−ベンジル−クロム−3−エンを与え;nが0である場合、環内結合3−4は単もしくは二重結合であることができ、nが0であり且つ環内結合3−4が単結合である場合、ZはHではない]
の2H−1−ベンゾピラン誘導体に関する。
の2H−1−ベンゾピラン誘導体に関する。
・二者択一的に環−内もしくは−外性である3−4位又は4−4a位における原子の間の二重結合の存在;
・ベンゾピラン環の4位の炭素原子上におけるt−アミノアルキルオキシベンジル/又はベンジリデニル基による置換;
・4位の炭素上の置換基がt−アミノアルキルオキシフェニル基である場合の5位におけるヒドロキシ基の存在
に関して先行技術のベンゾピランと異なる。
R1及びR2は独立してH、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はハロアルケニルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−〜8−員複素環式環を形成することができ、
XはH、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、O−R3であり、ここでR3はH、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
X1はH、アルキル又はアルコキシであり、X及びX1がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
YはH、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
ZはH、O−R4であり、ここでR4はH、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
mは1、2であり、
nは0、1であり、
pは2〜6であり、
----は3−4位又は4−4a位における原子の間の単もしくは二重結合であり:nが1である場合、二重結合は二者択一的に環外もしくは環内であることができ、それぞれm=1の場合には4−ベンジリデンクロマン又はm=2の場合には4−ベンジル−クロム−3−エンを与え;nが0である場合、環内結合3−4は単もしくは二重結合であることができ、nが0であり且つ環内結合3−4が単結合である場合、ZはHではない]
の化合物の製造法も提供する。
融点:220〜221℃
NMR:complies
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=95/5/1
R.f.=0.3
NMR:complies
融点:260〜270℃(分解)
NMR:complies
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=95/5/1
R.f.=0.25
NMR:complies
R.f.=0.35
融点:243〜245℃(分解)
R.f.=0.45
融点:205〜207℃(分解)
NMR:complies
R.f.=0.3
R.f.=0.35
融点:214〜216℃(分解)
NMR:complies
R.f.=0.3
融点:198〜200℃(分解)
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール=90/10 R.f.=0.4
R.f.=0.4
融点:233〜235℃(分解)
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール=90/10 R.f.=0.25
R.f.=0.3
融点:253〜256℃(分解)
NMR:complies
R.f.=0.4
NMR:complies
R.f.=0.3
融点:198〜200℃(分解)
NMR:complies
R.f.=0.4
実施例34の化合物が完全に消費されたら、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をアトン中に溶解し、再び蒸発させ、白色の固体の泡を得、それをEtOAc中に溶解し、超音波処理又は攪拌により結晶化させた。
融点:214〜216℃
NMR:complies
実施例35の化合物を調製的H.P.L.C.分離に供した。
カラム:Chorisis 10μm、7.8x300mm
溶離剤:アセトニトリル/0.5%酢酸=25/75
流量:2ml/分
λ:254nm
負荷:0.5mlの移動相中に溶解された25mg。
カラム:Chiralcel OJ−R、5μm、4.6x150mm
溶離剤:アセトニトリル/0.01M NaH2PO4+1ml HCLO4(pH=5.6)=65/35
流量:0.5ml/分
λ:254nm
(+)異性体の保持時間:5.6分
(−)異性体の保持時間:6.2分
2種の異性体を遊離の塩基として集めた:
遊離の塩基のエーテル性溶液中にHClガスを泡立てることにより、それらをそれらの塩酸塩に転換した。
[α]D=+44.6(c=1,MeOH)
[α]D=−44.0(c=1,MeOH)
NMR:complies
R.f.=0.35
融点 95〜103℃
NMR:complies
融点:168〜170℃(分解)
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/30%NH4OH=93/7/0.7
R.f.=0.4
NMR:complies
NMR:complies
R.f.=0.55
融点:154〜156℃(分解)
NMR:complies
融点=152〜155℃
NMR:complies
2.7gの実施例39の化合物を120mlの熱アセトン中に溶解し、次いで30mlのアセトン中の512mgのメタンスルホン酸の溶液を加え、結晶化が起るまで溶液を磁気的に攪拌した。
室温での水中におけるこの塩の溶解度は>1mg/mlであった。
80℃で加熱されたCH3CN/H2O(150/5ml)中の実施例37の化合物(660mg)の懸濁液にCH3CN中の1%濃HClの25mlを加えた。HPLC(カラムSelect B RP C18、溶離剤:CH3CN−MeOH=80−20 70%、緩衝液 30%、流量=0.8ml/分、λ=254nm)において反応を監視した。80℃で15分間加熱した後、反応が完了した:85%の生成物(保持時間=4.8分)が生成し、11%の試薬が未反応で残った。加熱を続けても、より多量の酸を加えても、反応はそれ以上進行しなかった。
試験管内研究−ヒトエストロゲンレセプター−α及び−β(ER−α及びER−β)
実験はObourn JD et al,Biochemistry 32,6229,1993に記載されている通りに行なわれた。
生体内研究−未成熟雌ラットアッセイ
抗子宮栄養活性(antiuterotrophic activity)
実験はEppenberger U et al,Am J Clin Oncol 14(suppl.2),S5−S14,1991に記載されている通りに行なわれた。
子宮栄養活性
0.1mg/kg/日における化合物I及びラロキシフェンは、ビヒクル処置標準ラットと比較してわずかに子宮重量を増加させた(それぞれ17及び32%、0.1mg/kg/日のE2より有意に低い);しかしながら、0.01、1及び10mg/kg/日の化合物I及びラロキシフェンの場合の子宮重量は標準ラットと有意に異ならなかった。
卵巣摘出された(OVX)ラットモデルにおける効果
実験はKaln DN,Bone Mineral 15,175−192,1991及びGrese TA et al J Med Chem 40,146−167,1997に従って行なわれた。
4週間OVXラットアッセイ
調べた化合物の効果を、術後4週間投薬された9〜11−月令のOVXラットにおいても評価し、OVX標準及びSham対照(controls)と比較した。
骨無機質密度(BMD)への効果(腰椎棘(lumber spine)L1−4)
小動物測定のための専用のソフトウェアが備えられたHologic QDR−1000プラス装置を用いてDEXA(ジュアルエナジーX線吸収測定(Dual Energy XRay Absorptiometry))により骨無機質密度(BMD)を測定した。0.63mmの直径のコリメーターを用いて超高−分解能モード(線間隔0.0254cm及び分解能0.0127cm)を用いた。この方法は皮質及び海綿質の両方の積分測定(integrated measure)を与える。
血清コレステロールレベルへの効果
0.1〜10mg/kg日の化合物IはOVXラットにおける全血清コレステロールを用量−依存的に減少させ、半最大有効性ED50は0.12mg/kgであり、コレステロールの最大低下は10mg/kgで観察された(OVX対照に関して67%阻害)。
子宮効果
0.1、1及び10mg/kg・日で本発明の化合物を用いて処置されたOVXラットにおいて、子宮重量はシャム標準及びE2−処置OVXラットの両方より有意に低かった。
試験管内研究−MCF−7細胞増殖
この試験では、化合物Iを2つの顕著な製品、ラロキシフェン及びタモキシフェンと比較した。
Claims (4)
- X及びX 1 が水素であるか又は一方が水素であり且つ他方がハロゲンもしくはパラ位におけるO−R 3 であり、ここでR 3 が請求項1に記載のとおりである請求項1に記載の2H−1−ベンゾピラン誘導体。
- 活性成分として請求項1又は2に記載の少なくとも1種の化合物を製薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含有する製薬学的組成物。
- 閉経後における骨粗しょう症、冠動脈心臓疾患又はエストロゲン依存性ヒトガンの予防及び処置用の薬剤の製造のための請求項1又は2に記載の化合物の使用。
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