JP2004517151A - 2h−1−ベンゾピラン誘導体、それらの製造法及びそれらの製薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は2H−1−ベンゾピラン誘導体、それらの製造法及びそれらの製薬学的組成物に関する。
【0002】
さらに明確には、本発明は一般式:
【0003】
【化1】
【0004】
[式中、R1及びR2は独立してH、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はハロアルケニルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4−〜8−員複素環式環を形成することができ、
XはH、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、O−R3であり、ここでR3はH、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
X1はH、アルキル又はアルコキシであり、X及びX1がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
YはH、アルキル、アルカノイル、アリーロイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルであり、
ZはH、O−R4であり、ここでR4はH、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
mは1、2であり、
nは0、1であり、
pは2〜6であり、
――――は3−4位又は4−4a位における原子の間の単もしくは二重結合を示し:nが1である場合、二重結合は二者択一的に(alternatively)環外(exocyclic)もしくは環内(endocyclic)であることができ、それぞれm=1の場合には4−ベンジリデンクロマン又はm=2の場合には4−ベンジル−クロム−3−エンを与え;nが0である場合、環内結合3−4は単もしくは二重結合であることができ、nが0であり且つ環内結合3−4が単結合である場合、ZはHではない]
の2H−1−ベンゾピラン誘導体に関する。
【0005】
本発明の化合物は塩の形態で存在することができる。
【0006】
塩基性基を保有する化合物は有機もしくは無機酸付加塩の形態で存在することができる。
【0007】
酸基を保有する化合物はアルカリもしくはアルカリ−土類金属又は有機アミンとの付加塩の形態で存在することができる。
【0008】
式(I)の化合物において、ベンゾピラン環の3及び4位の間の結合が単結合である場合、環の3−及び4−位における2個の炭素原子は不整(asymmetric)であることができ、化合物は純粋なエナンチオマー、ジアステレオ異性体の混合物又はラセミ体として存在することができる。
【0009】
アルキルは好ましくはC1−C4アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルである。
【0010】
ハロアルキルは好ましくは1〜5個のフッ素又は塩素原子で置換されたC1−C4アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【0011】
アルケニルは好ましくはC2−C4アルケニル、例えばエテニル又はアリルである。ハロアルケニルは好ましくは1〜3個のハロゲン原子で置換されたC2−C4アルケニルである。
【0012】
アリールは好ましくは場合により1〜3個の置換基で置換されていることができるフェニル又はナフチルであり、置換基は同一もしくは異なり、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ基から選ばれる。
【0013】
アルカノイルは好ましくはC1−C4アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル又はプロピオニル基である。
【0014】
アリーロイルは好ましくは場合により1〜3個の置換基で置換されていることができるベンゾイル基であり、置換基は同一もしくは異なり、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ基から選ばれる。
【0015】
好ましい式(I)の化合物は、R1及びR2が、窒素原子と一緒になって、ピペリジノ又はピロリジノ環を形成し、Yが水素又はアルカノイル基である化合物である。
【0016】
Zは水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、nはゼロ又は1であり、pは2であり、X及びX1は水素であるか、又は一方が水素であり、他方が好ましくはパラ位におけるハロゲン又はOR3基であり、ここでR3は上記で定義した通りである。
【0017】
好ましい態様において、本発明は式(IA):
【0018】
【化2】
【0019】
[式中、XはH、C1−C4アルコキシであり、YはH、C1−C4アルキル、C1−C5アルカノイル、アリーロイルである]
の2H−1−ベンゾピラン誘導体に関する。
【0020】
アリーロイルは好ましくは場合により1〜3個の置換基で置換されていることができるベンゾイル基であり、置換基は同一もしくは異なり、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ基から選ばれる。
【0021】
化合物は有機もしくは無機酸付加塩あるいはアルカリもしくはアルカリ−土類金属又は有機アミンとの付加塩の形態で存在することができる。
【0022】
式(I)の化合物は選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERMs)の種類に属し、それはエストロゲンレセプターと結合し且つ相互作用するが、それは骨のようなある種の組織においてエストロゲンアゴニストとして作用し、他の組織そして特に乳房及び子宮においてエストロゲンアンタゴニストとして作用する。
【0023】
SERMsはエストロゲンのいくつかの副作用なしでその有益な効果を保持している。
【背景技術】
【0024】
特許文献1は骨の損失そして特に骨粗しょう症(osteoporosis)に関連する骨の損失の減少における使用のための3,4−ジアリール−2H−1−ベンゾピランを開示している。
【0025】
特許文献1内での使用のために特に好ましい化合物は、後に骨粗しょう症の処置のためのレボルメロキシフェン(levormeloxifene)としてNovo Nordiskにより開発されたセントクロマン(centchroman)の1−エナンチオマーである。
【0026】
レボルメロキシフェンを下記において参照化合物として用いる。
【0027】
抗−エストロゲン活性を有する可能性のある置換ベンゾピラン及びチオベンゾピラン誘導体は後に特許文献2及び特許文献3において開示された。
【0028】
本発明の化合物はそれらの化学構造において:
・二者択一的に環−内もしくは−外性である3−4位又は4−4a位における原子の間の二重結合の存在;
・ベンゾピラン環の4位の炭素原子上におけるt−アミノアルキルオキシベンジル/又はベンジリデニル基による置換;
・4位の炭素上の置換基がt−アミノアルキルオキシフェニル基である場合の5位におけるヒドロキシ基の存在
に関して先行技術のベンゾピランと異なる。
【0029】
ベンゾピラン構造におけるこれらの相違そして特にベンゾピラン環の4位の炭素原子とフェニル基の炭素原子の間のメチレン又はメチリデン架橋の存在は、本発明の化合物の薬理学的活性のために基本的に重要であることが明らかになった。
【0030】
非特許文献1に記載されている、組織−特異的エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト作用を備えた非−ステロイド性ベンゾチオフェン誘導体、ラロキシフェン(raloxifene)は、米国及びいくつかの欧州国において臨床的使用に関して認可された。
【0031】
本発明の化合物はラロキシフェンと比べても、優るとも劣らない。
【0032】
トリフェニルエチレン及びジヒドロナフタレンを含む、この活性範囲を有する可能性がある他の合成化合物がSERMsとして記載されている。しかしながら、薬剤としてのこれらの化合物の多くの開発は、それらの子宮組織の過剰な刺激の故に問題が多いことが示された。
【発明の開示】
【0033】
本発明の新規なSERMsは、骨及び血清脂質レベルへの有意な有益な効果ならびに生殖組織への固有のエストロゲン性の低い程度に関連するアンタゴニスト効果を示す。
【0034】
本発明の化合物の組織−特異的エストロゲン−アゴニスト及びアンタゴニスト性のために、本発明の化合物を特に複数の閉経後病理学(postmenopausal pathologies)、特に骨粗しょう症、冠動脈心臓疾患(coronary heart disease)及びエストロゲン依存性ヒトガン(estrogen dependent human cancer)の予防及び処置のための治療において用いることができる。
【0035】
本発明は、式(I)
【0036】
【化3】
【0037】
[式中、
R1及びR2は独立してH、アルキル、ハロアルキル、アルケニル又はハロアルケニルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4−〜8−員複素環式環を形成することができ、
XはH、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、O−R3であり、ここでR3はH、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
X1はH、アルキル又はアルコキシであり、X及びX1がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
YはH、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
ZはH、O−R4であり、ここでR4はH、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
mは1、2であり、
nは0、1であり、
pは2〜6であり、
――――は3−4位又は4−4a位における原子の間の単もしくは二重結合であり:nが1である場合、二重結合は二者択一的に環外もしくは環内であることができ、それぞれm=1の場合には4−ベンジリデンクロマン又はm=2の場合には4−ベンジル−クロム−3−エンを与え;nが0である場合、環内結合3−4は単もしくは二重結合であることができ、nが0であり且つ環内結合3−4が単結合である場合、ZはHではない]
の化合物の製造法も提供する。
【0038】
スキーム(1)及び(2)に式(I)の2−(N−ピペリジニル)エトキシ化合物の製造法を示す。これらの反応スキームを式(I)の他のt−アミノアルキルオキシ類似体に適用することもできる。
【0039】
Z=OR4である式(I)の化合物はスキーム(1)に従い、気体状HClで飽和させた非プロトン性溶媒中で1,3,5−トリヒドロキシベンゼンを置換フェニルアセトニトリルと反応させ、式(II)のケトイミンを得ることにより得ることができ、ケトイミンを沸騰水中で加水分解して対応する式(III)のケトンを得ることができ、それをジメチルホルムアミド(DMF)中でN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートにより環化して式(IV)の化合物を得ることができる。
【0040】
式(IV)の化合物を例えば溶媒を用いて又は用いずに、0℃〜溶媒の沸点の温度において適した無水物により、あるいは純粋な無水物により、あるいは非プロトン性溶媒中で且つ塩基の存在下で適したハライドにより7−位において保護し、グリニヤル反応に供するときに安定でなければならない式(V)のエステルを得ることができる。
【0041】
得られる式(V)の化合物を適した触媒の存在下で水素化し、式(VI)の化合物を得ることができる。
【0042】
非プロトン性溶媒中で4−(t−アミノアルキルオキシ)−1−ブロモベンゼン及びMgから得られる式(VII)のグリニヤル試薬の、−70℃〜溶媒の沸点の温度における式(VI)のケトンへの付加はアルコール(VIII)を生じ、それを例えば濃HClのエタノール性溶液中で脱水し、式(IX)の化合物を得ることができる。
【0043】
式(IX)の化合物を適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアルキル又はアシルハライドによりアルキル化又はアシル化することができるか、あるいは高温において且つ溶媒なしでアシル無水物によりアシル化し、Y(R4と異なる)がグリニヤル反応に安定なものから選ばれる保護基である式(X)の化合物を得ることができる。式(IX)の化合物を、例えば高温において濃HCl又は濃HBrを用いて、あるいはY=アシルの場合、メタノール水溶液中で高温においてK2CO3を用いて脱保護し、対応する式(XI)の遊離のフェノールを得ることができ、それを例えば適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアルキルハライドによりジアルキル化することができるか、あるいは例えば適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアシルハライドにより、又は溶媒を用いてもしくは用いずにアシル無水物によりジアシル化し、YがR4であるがHと異なる式(X)の化合物を得ることができる;式(X)の化合物を適した溶媒中で且つ触媒の存在下において水素化し、YがR4であるか又はR4と異なり且つYがグリニヤル反応における保護基として選択されたものと異なり得る対応する式(XII)の化合物を得ることができる。
【0044】
式(IX)の化合物を水素化して式(XIII)の化合物を得ることもできる。
【0045】
ZがHである式(I)の化合物は、スキーム(2)に従って得られ得る。
【0046】
化合物(XIV)をフェノールの保護に関する文献(例えば、T.W.Greene,P.G.Wuts“Protective groups in organic sysnthesis”,3rd Ed.John Wiley & Sons,Inc.,1999,pages 246−292を参照されたい)に記載されているものから選ばれる適した保護部分(Y)を用いてフェノール性ヒドロキシ基において保護し、化合物(XV)を得ることができた。保護基は次の段階の条件において安定なものから選ばれねばならない。続いてケトンのアルコールへの還元を避ける方法で、適した溶媒(アルコール類、THF、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、アルコール−水混合物など)中で適した触媒(Pd、Pt、Rh、Ru又は他の遷移金属を含有する)を用いる接触水素化により、あるいは適した非プロトン性溶媒中で水素化物を用いる化学的還元により、化合物(XV)をオレフィン性二重結合において選択的に水素化し、化合物(XVI)を得た。化合物(XVI)を化合物(XVII)(ジエチルエーテル、THF又は他のエーテル性溶媒のような適した溶媒中で、室温と溶媒の沸騰温度の間の温度において保護された4−ヒドロキシベンジルクロリドとMgとの反応により得られる)と反応させ、式(XVIII)の化合物を得た。4−ヒドロキシベンジルクロリドのための保護基(Y‘)は前に記載したものと同じものの中から選ばれねばならないが、一般に化合物(XV)の場合に選ばれるYと異なる。この第2の保護基(Y’)の選択的除去は化合物(XIX)を与えた。式(XIX)の化合物を適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてハロアルキルアミンを用いてアルキル化し、式(XX)の化合物を得ることができる。
【0047】
式(XX)の化合物を脱水し(例えば、アセトニトリル中で室温においてHCl水溶液を用いて)、式(XXI)及び(XXII)の化合物の混合物を得ることができるか、あるいは穏やかな条件下で、例えばメタノール水溶液中で室温においてK2CO3を用いて脱保護し(Y=アシルの場合)、式(XXIII)の化合物を得ることができる。(XXI)は結晶化により混合物から分離することができ、(XXII)はクロマトグラフィー法により精製され得る。
【0048】
キラルクロマトグラフィーにより式(XXI)の化合物の純粋なエナンチオマーを得ることができ、式(XXV)及び(XXVI)の化合物を得る。
【0049】
式(XXI)及び(XXII)の化合物を水素化し、式(XXVII)の化合物を得ることができる。
【0050】
式(XXIII)の化合物を例えばアセトニトリル中でHCl水溶液を用いて脱水し、式(XXIV)の化合物を得ることができ、それを例えば適した溶媒中で且つ塩基の存在下においてアシルもしくはアルキルクロリドを用いてアシル化もしくはアルキル化し、Yがグリニヤル反応における保護基として選ばれるものと異なり得る式(XXII)の化合物を得ることができる。
【0051】
Yの適した選択を用いて化合物(XXIV)を化合物(XX)から直接、Y保護基の酸性除去及び同時に第3級アルコールの加水分解により得ることができる。
【0052】
Y=アシルである式(XXI)の化合物を例えばメタノール水溶液中でK2CO3を用いて加水分解し、対応する式(XXVIII)のフェノールを得ることができ、これらをアルキル化剤又はアシル化剤によりアルキル化又はアシル化し、Yがグリニヤル反応における保護基として選ばれるものと異なり得る式(XXI)の化合物を得ることができる。
【0053】
好ましい保護基はピバロイル(2,2−ジメチルプロパノイル)である。
【0054】
【化4】
【0055】
【化5】
【0056】
以下の実施例は本発明をさらに例示している。
【実施例1】
【0057】
2,4,6−トリヒドロキシフェニルベンジルケトイミン塩酸塩の製造
【0058】
【化6】
【0059】
5℃で冷却されたジエチルエーテル(400ml)中のフロログルシノール(60g)の溶液を、冷却された酢酸エチル中にHClガスを泡立たせることにより調製されたHC
【数式1】
【0060】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(4.7ml)の溶液に加えた。
【0061】
溶液を5℃で3日間保存した。結晶性の黄色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、それ以上精製せずに用いた。
【0062】
95gの生成物が得られた(収率=80%)。
【0063】
TLC:クロロホルム/メタノール=90/10 Rf=0.7
【実施例2】
【0064】
2,4,6トリヒドロキシフェニルベンジルケトンの製造
【0065】
【化7】
【0066】
2,4,6−トリヒドロキシフェニルベンジルケトイミン塩酸塩(95g)を水(=2000ml)中に懸濁させ、攪拌下で90℃に1時間温めた。
【0067】
冷却後、結晶性生成物が得られた。固体を濾過し、水(200ml)で洗浄し、真空下で60℃において乾燥した。
【0068】
70gの生成物が得られた(収率85%)。
【0069】
TLC:クロロホルム/メタノール=90/10 Rf=0.8
【実施例3】
【0070】
5,7−ジヒドロキシイソフラボンの製造
【0071】
【化8】
【0072】
N,N−ジメチルホルムアミド(715ml)中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(228ml)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(84g)の溶液を、50℃で温められたN,N−ジメチルホルムアミド(1400ml)中の実施例2の化合物(55g)の溶液に加えた。混合物を95℃で60分間加熱した。
【0073】
暗いオレンジ色の溶液を室温で冷却し、冷水(10リットル)中に注ぎ、攪拌せずに終夜放置した。
【0074】
ピンク色の固体を濾過し、水(1リットル)で洗浄し、真空下で70℃において乾燥した。
【0075】
40.3gの生成物が得られた(収率70.4%)。
【0076】
TLC:ヘキサン/酢酸エチル=70/30 Rf=0.55
【実施例4】
【0077】
7−ピバロイルオキシ−5−ヒドロキシイソフラボンの製造
【0078】
【化9】
【0079】
実施例3の化合物(10g)及び無水ピバル酸(50ml)を閉じられたフラスコ中で磁気攪拌下に、120℃で4時間加熱した。濃度の高い赤い溶液を攪拌せずに終夜室温に保った。
【0080】
沈殿を濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下に45℃で乾燥した。
【0081】
8.9gのピンク色の固体が得られた(収率65%)。
【0082】
TLC:塩化メチレン/メタノール=95/5 R.f.=0.8
【実施例5】
【0083】
3−フェニル−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン−4−オンの製造
【0084】
【化10】
【0085】
アセトン(300ml)中の実施例4の化合物(8.7g)の溶液に5%Pd/C(9
【数式2】
【0086】
た。セライトパッド上で触媒を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。油状の残留物をジエチルエーテル中に溶解し、乾燥し(Na2SO4)、再び蒸発させた。8gのオレンジ色の油が得られた(収率90%)。
【0087】
それをそれ以上精製せずに用いた。
【0088】
TLC:石油エーテル/EtOAc=95/5 R.f.=0.5
【実施例6】
【0089】
4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)−1−ブロモベンゼンの製造
【0090】
【化11】
【0091】
ジメチルホルムアミド(160ml)中のブロモフェノール(10g)の溶液にK2CO3(20.7g)を加え、攪拌下に100℃で10分間加熱した。N−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(9.6g)を10分かけて加えた。混合物を2時間加熱且つ攪拌し、次いで室温で冷却し、水(300ml)中に注ぎ、酢酸エチル(300ml)で抽出した。有機相を3%HCl(2x200ml)で抽出した。アルカリ性にした後(after alcalinization)、水相を酢酸エチル(300ml)で抽出した;溶媒の蒸発は13gの生成物をオレンジ色の油として与えた。
【0092】
TLC:塩化メチレン/メタノール/酢酸=70/20/10 R.f.=0.7
【実施例7】
【0093】
4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニルマグネシウムブロミドの製造
【0094】
【化12】
【0095】
コンデンサー、滴下ロート及び磁気攪拌機が備えられた500mlの4つ口フラスコ中にN2雰囲気下でマグネシウム(2.1g)を入れた。
【0096】
新しく蒸留されたテトラヒドロフラン(THF)(50ml)中の実施例6の化合物(11.8g)の溶液の5mlを加え、次いで混合物を加熱還流させた。
【0097】
残る溶液を沸騰反応混合物中に40分かけて滴下した。混合物を室温に達せしめ、次いで濁った灰色の溶液を次の段階で用いた。
【実施例8】
【0098】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【0099】
【化13】
【0100】
前段階から得られるグリニヤル溶液を乾燥THF(20ml)中の実施例5の化合物(2.6g)の溶液に攪拌下で迅速に加えた。温度は40℃に上昇した。1.5時間攪拌した後、水(10ml)を加え、混合物を真空下で蒸発乾燥させた。粗生成物を酢酸エチル(300ml)中に溶解し、不溶性の材料を濾過した。有機溶液をHCl0.25N(200ml)で洗浄し(生成物の塩酸塩は水中より酢酸エチル中に可溶性である)、沈殿が起るまで小容積に濃縮した。超音波処理の後、固体を濾過し、空気乾燥した。
【0101】
1.6gの生成物が白色の粉末として得られた。(収率36%)。
【0102】
TLC:塩化メチレン/メタノール=90/10 R.f.=0.3
融点:220〜221℃
NMR:complies
【実施例9】
【0103】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0104】
【化14】
【0105】
実施例8の化合物(0.71g)を沸騰エチルアルコール(40ml)中に溶解した。溶液を室温で冷却し、HCl37%(0.2ml)を加えた。室温で2時間の後、溶液を完全に乾燥するまで蒸発させ、固体の泡(solid foam)をアセトンから結晶化させた。得られる白色の個体を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下に35℃で乾燥した。
【0106】
550mgが得られた(収率80%)。
【0107】
融点:229〜230℃
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=95/5/1
R.f.=0.3
NMR:complies
【実施例10】
【0108】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【0109】
【化15】
【0110】
470mgの実施例9の化合物をアセトン(50ml)中に懸濁させた;H2O(2ml)を加え、透明の溶液をParr装置中で40psiにおいて、5%Pd/C(2g、50%H2O)を用いて3時間水素化した。
【0111】
触媒の濾過の後、溶液を蒸発させ、得られる白色の固体の泡を少量のMeOH中に溶解し、Et2Oの添加により沈殿させた。
【0112】
230mgの化合物が得られた。
【0113】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=90/10/0.5
融点:260〜270℃(分解)
NMR:complies
【実施例11】
【0114】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0115】
【化16】
【0116】
370mgの実施例9の化合物を熱THF(20ml)中に溶解し、次いで130mgのLiAlH4を加え、混合物を30分間攪拌した。
【0117】
水(170mg)を注意深く加え、灰色の固体を濾過し、HCl/EtOAcを用いて溶液を酸性化した。混合物を蒸発させ、残留物をEtOH(2ml)中に溶解し、超音波処理した。
【0118】
白色の固体が沈殿した。それを濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下に50℃で乾燥した。
【0119】
210mgの化合物が得られた。
【0120】
融点:248〜251℃(分解)
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/トリエチルアミン=95/5/1
R.f.=0.25
NMR:complies
【実施例12】
【0121】
4’,7−ジピバロイルオキシ−5−ヒドロキシイソフラボンの製造
【0122】
【化17】
【0123】
商業的に入手可能であるか又は既知の方法で製造されるゲニステイン(10g)及び無水ピバル酸(75ml)を110℃で22時間加熱し、次いで褐色の溶液を冷却し、室温で終夜放置した。
【0124】
少量の固体が生成した;混合物に軽質石油エーテル(150ml)を加え、次いで多量の固体を濾過し、軽質石油エーテルで洗浄し、真空下に45℃で乾燥した。
【0125】
11.6gの表題化合物が得られた。
【0126】
T.L.C.:軽質石油エーテル/EtOAc=85/15 R.f.=0.5
【実施例13】
【0127】
3−(4−ピバロイルオキシフェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン−4−オンの製造
【0128】
【化18】
【0129】
実施例12の化合物(10g)をアセトン(750ml)中に溶解し、触媒として5%Pd/C(10g;50%H2O含有率)を用いて40psiで水素化した。
【0130】
3時間後、触媒を濾過し、溶液を蒸発させて油を得、それを軽質石油エーテル(150ml)から結晶化させた。
【0131】
8.7gの表題化合物が得られた。
【0132】
T.L.C.:軽質石油エーテル/EtOAc=85/15 R.f.=0.5
【実施例14】
【0133】
3−(4−ピバロイルオキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【0134】
【化19】
【0135】
実施例8で記載したと同じ方法を用い、実施例5の化合物の代わりに実施例13の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【0136】
T.L.C.:クロロホルム/メタノール/30%NH4OH=95/5/0.1
R.f.=0.35
【実施例15】
【0137】
3−(4−ピバロイルオキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0138】
【化20】
【0139】
実施例9で記載したと同じ方法を用い、実施例8の化合物の代わりに3−(4−ピバロイルオキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩を用いて表題化合物が得られた。
【0140】
T.L.C.:クロロホルム/メタノール/30%NH4OH=95/5/0.1
R.f.=0.4
融点:243〜245℃(分解)
【実施例16】
【0141】
3−(4−ピバロイルオキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【0142】
【化21】
【0143】
実施例10で記載したと同じ方法を用い、実施例9の化合物に代わりに実施例15の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【0144】
T.L.C.:クロロホルム/メタノール/30%NH4OH=95/5/0.1
R.f.=0.45
融点:205〜207℃(分解)
【実施例17】
【0145】
3−(4−ピバロイルオキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−イソプロポキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0146】
【化22】
【0147】
実施例15の化合物(210mg)をDMF(4ml)中に溶解し、次いでK2CO3(300mg)及び2−ヨードプロパン(200mg)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。
【0148】
H2O(5ml)を加え、沈殿する生成物を濾過し、H2Oで洗浄し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:塩化メチレン/メタノール=95/5 R.f.=0.7)。
【0149】
得られる生成物をアセトン(2ml)中に溶解し、EtOAc中の小過剰のHClを加え、結晶性塩酸塩を得た。
【0150】
7mgの表題化合物が得られた。
【0151】
融点:237〜239℃
NMR:complies
【実施例18】
【0152】
4’−メトキシ−7−ピバロイルオキシ−5−ヒドロキシイソフラボンの製造
【0153】
【化23】
【0154】
商業的に入手可能であるか又は既知の方法で製造されるビオカニンA(20g)を無水ピバル酸(100ml)中に懸濁させ、混合物を攪拌下に120℃で4時間加熱した。
【0155】
褐色の溶液を室温で終夜放置した;沈殿する生成物を濾過し、軽質石油エーテルで洗浄し、真空下に70℃で乾燥した。
【0156】
19.6gの表題化合物が得られた。
【0157】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール=95/5 R.f.=0.8
【実施例19】
【0158】
3−(4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン−4−オンの製造
【0159】
【化24】
【0160】
実施例5で記載したと同じ方法を用い、実施例4の化合物の代わりに4’−メトキシ−7−ピバロイルオキシ−5−ヒドロキシイソフラボンを用いて表題化合物が得られた。
【0161】
TLC:石油エーテル/EtOAc=95/5 R.f.=0.5
【実施例20】
【0162】
3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【0163】
【化25】
【0164】
実施例8で記載したと同じ方法を用い、実施例5の化合物の代わりに3−(4−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン−4−オンを用いて表題化合物が得られた。
【0165】
T.L.C.:クロロホルム/メタノール/30%NH4OH=95/5/0.1
R.f.=0.3
【実施例21】
【0166】
3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0167】
【化26】
【0168】
実施例9で記載したと同じ方法を用い、実施例8の化合物の代わりに3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩を用いて表題化合物が得られた。
【0169】
T.L.C.:クロロホルム/メタノール/30%NH4OH=95/5/0.1
R.f.=0.35
融点:214〜216℃(分解)
NMR:complies
【実施例22】
【0170】
3−(4−メトキシフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジヒドロキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0171】
【化27】
【0172】
実施例11で記載したと同じ方法を用い、実施例9の化合物の代わりに実施例21の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【0173】
T.L.C.:クロロホルム/メタノール/30%NH4OH=95/5/1
R.f.=0.3
融点:198〜200℃(分解)
【実施例23】
【0174】
7−ピバロイルオキシイソフラボンの製造
【0175】
【化28】
【0176】
190mlのN,N−ジメチルホルムアミド中の7gの7−ヒドロキシイソフラボンの溶液に2gの水素化ナトリウム(パラフィン油中の80%)を加えた。混合物を10分間攪拌し、次いで4.2gの塩化ピバロイルを激しい攪拌下に1分内で滴下した。室温で20分の後、混合物を水(400ml)中に注ぎ、沈殿を濾過し、水(1000ml)で洗浄し、クロロホルム(800ml)中に溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥させた。
【0177】
7.6gの白色の固体が得られた。
【0178】
TLC溶離剤:軽質石油エーテル/酢酸エチル=85/15 R.f.=0.6
【実施例24】
【0179】
3−フェニル−7−ピバロイルオキシクロマン−4−オンの製造
【0180】
【化29】
【0181】
770mlの1,4−ジオキサン中の15.7 の実施例23の化合物の溶液に8gの湿潤5%パラジウムカーボンを加え、Parr装置中で40psiにおいて水素化した。T.L.C.により反応を監視し、4−ヒドロキシ誘導体へのさらなる還元を避けた。2時間後、セライトパッド上で触媒を濾過し、1,4−ジオキサン(200ml)で洗浄した。
【0182】
溶液を蒸発乾燥させ、残留油(21.35g)を115mlの酢酸エチル中に溶解し、635mlの軽質石油エーテルを加え、−20℃で終夜保存することによりそれを結晶化させた。
【0183】
8.53gの生成物が得られた。
【0184】
エチルアルコール中における母液の結晶化は1.3gの純粋な生成物の第2の収穫を与えた。
【0185】
TLC:軽質石油エーテル/酢酸エチル=80/20 Rf=0.85
【実施例25】
【0186】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【0187】
【化30】
【0188】
実施例8で記載したと同じ方法を用い、実施例5の代わりに実施例24の化合物を用いて表題化合物が得られた。
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール=90/10 R.f.=0.4
【実施例26】
【0189】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0190】
【化31】
【0191】
実施例9で記載したと同じ方法を用い、実施例8の化合物の代わりに実施例25の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【0192】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/30%NH4OH=95/5/1
R.f.=0.4
融点:233〜235℃(分解)
【実施例27】
【0193】
3−フェニル−5−ヒドロキシ−7−メトキシクロマン−4−オンの製造
【0194】
【化32】
【0195】
実施例5で記載したと同じ方法を用い、実施例4の化合物の代わりに5−ヒドロキシ−7−メトキシイソフラボンを用いて表題化合物が得られた。
【実施例28】
【0196】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロキシ−7−メトキシクロマン塩酸塩の製造
【0197】
【化33】
【0198】
実施例8に記載したと同じ方法を用い、実施例5の化合物の代わりに3−フェニル−5−ヒドロキシ−7−メトキシクロマン−4−オンを用いて表題化合物が得られた。
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール=90/10 R.f.=0.25
【実施例29】
【0199】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシ−7−メトキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0200】
【化34】
【0201】
実施例9で記載したと同じ方法を用い、実施例8の化合物の代わりに実施例28の化合物を用いて表題化合物が得られた。
【0202】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/30%NH4OH=95/5/1
R.f.=0.3
融点:253〜256℃(分解)
NMR:complies
【実施例30】
【0203】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−メトキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0204】
【化35】
【0205】
実施例9の化合物(550mg)をDMF(30ml)中に溶解し、次いでH2O(3.5ml)中のK2CO3(400mg)の溶液及びDMF(9.5ml)中のCH3I(0.9ml)の溶液を加え、混合物を5時間攪拌し、H2O(200ml)中でクエンチングし、EtOAc(200ml)で抽出した。有機相をブライン(2x200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。黄色の油をシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NEt3=95/5/0.1 R.f.=0.4)。得られる生成物を、EtOAc中の遊離の塩基の溶液にHCl/EtOAcを加えることにより、その塩酸塩に変換した。190mgの白色の非晶質固体が得られた。
【0206】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/NEt3=95/5/0.1
R.f.=0.4
NMR:complies
【実施例31】
【0207】
3−(4−フルオロフェニル)−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0208】
【化36】
【0209】
出発材料が実施例1のフェニルアセトニトリルの代わりに4−フルオロフェニルアセトニトリルである実施例1〜9に記載した方法に従い、表題化合物が得られた。
【0210】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/30%NH4OH=95/5/1
R.f.=0.3
融点:198〜200℃(分解)
NMR:complies
【実施例32】
【0211】
シス−3−フェニル−4−(4−ベンジルオキシベンジル)−4−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマンの製造
【0212】
【化37】
【0213】
コンデンサー、滴下ロート及び磁気攪拌機が備えられた500mlの4つ口フラスコにN2下でマグネシウム(4.9g)を入れた。
【0214】
4−ベンジルオキシベンジルクロリド(14.7g)を190mlの新しく蒸留されたTHF中に溶解し、滴下ロート中に入れた。
【0215】
この溶液の10mlを室温でマグネシウム上に滴下し、マグネシウム表面で泡起が明らかになるまで混合物を強力に加熱した。すぐにフラスコを75℃における油浴中に浸し、残る溶液を40分かけて加えた。混合物を室温に達せしめ、次いで灰色の濁った溶液を、温度計、CaCl2バルブ、磁気攪拌機及び滴下ロートが備えられた500mlのフラスコ中にN2下で移した。グリニヤル溶液を次の段階にすぐ用いたか又はフリーザー中で保存した。(収率100%、未反応マグネシウムの秤量により算出)。
【0216】
新しく蒸留されたTHF(100ml)中の実施例24の化合物(10g)の溶液を、
【数式3】
【0217】
黄色−オレンジ色の混合物を室温に達せしめ、2時間攪拌し、0℃で冷却し、攪拌下で水(8ml)を加えた。生成する固体を排出し、溶液を蒸発乾燥させ、EtOAc/軽質石油エーテル=15/85(2x300ml)を用いて磨砕した。
【0218】
固体(Mg塩及び他の副産物)の濾過の後、溶液を蒸発させ、油状残留物をEtOH(200ml)から結晶化させた。
【0219】
7.0gの白色の固体が得られた;母液のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/軽質石油エーテル=15/85)により純粋なシス−3−フェニル−4−(4−ベンジルオキシベンジル)−4−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマンの第2の収穫(1.4g)が得られた。
【0220】
T.L.C.:EtOAc/軽質石油エーテル=15/85 R.f.=0.35
【実施例33】
【0221】
シス−3−フェニル−4−(4−ヒドロキシベンジル)−4−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマンの製造
【0222】
【化38】
【0223】
実施例32の化合物(6.9g)をMeOH(800ml)中に溶解し、Parr装置中で14gの湿潤5%Pd/Cを用い、40psiにおいて45分間水素化した。
【0224】
セライトパッド上における触媒の濾過の後、溶液を減圧下で蒸発させ、油状残留物をそれ以上精製せずに続く段階で用いた。
【0225】
T.L.C.:EtOAc/軽質石油エーテル=30/70 R.f.=0.5
【実施例34】
【0226】
シス−3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−4−ヒドロキシ−7−ピバロイルオキシクロマンの製造
【0227】
【化39】
【0228】
アセトン(170ml)中の実施例33の化合物(5.3g)の溶液にN−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(2.48g)及びK2CO3(3.38g)を加え、次いで混合物を攪拌下で16時間還流させた。
【0229】
固体を濾過し、溶液を蒸発させ、油状残留物を沸騰ヘキサン(500ml)中に溶解した。
【0230】
不溶性材料の濾過の後、熱溶液を室温で冷却し、結晶化が起るまで超音波処理した(又は激しく攪拌した)。−20℃で保存した後、固体を濾過し、真空下に50℃で乾燥した。
【0231】
3.2gの白色の固体が得られた。
【0232】
母液をフラッシュクロマトグラフィーに供し(CH2Cl2/MeOH/NEt3=95/5/0.1)、さらに1.2gの生成物を得ることができる。
【0233】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/NEt3=95/5/0.1
R.f.=0.4
【実施例35】
【0234】
rac−3−フェニル−4−E−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジリデン−7−ピバロイルオキシクロマン塩酸塩の製造
【0235】
【化40】
【0236】
−20℃で冷蔵されたCH3CN(300ml)中の実施例34の化合物(4.2g)の溶液を、CH3CN(300ml)中の37%HCl(3ml)の冷(−20℃)溶液に加え、−20℃で終夜放置した。
【0237】
溶液を室温に達せしめ、H.P.L.C.により検査した。
実施例34の化合物が完全に消費されたら、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をアトン中に溶解し、再び蒸発させ、白色の固体の泡を得、それをEtOAc中に溶解し、超音波処理又は攪拌により結晶化させた。
【0238】
T.L.C.:EtOAc/n−ButOH/H2O/CH3COOH=50/10/
10/10 R.f.=0.3
融点:214〜216℃
NMR:complies
【実施例36】
【0239】
実施例35の化合物のエナンチオマーの分離
実施例35の化合物を調製的H.P.L.C.分離に供した。
【0240】
調製的分離の条件を下記に挙げる:
カラム:Chorisis 10μm、7.8x300mm
溶離剤:アセトニトリル/0.5%酢酸=25/75
流量:2ml/分
λ:254nm
負荷:0.5mlの移動相中に溶解された25mg。
【0241】
2種のエナンチオマーのエナンチオマー純度を分析的キラルクロマトグラフィーにより決定した;条件を下記に挙げる:
カラム:Chiralcel OJ−R、5μm、4.6x150mm
溶離剤:アセトニトリル/0.01M NaH2PO4+1ml HCLO4(pH=5.6)=65/35
流量:0.5ml/分
λ:254nm
(+)異性体の保持時間:5.6分
(−)異性体の保持時間:6.2分
2種の異性体を遊離の塩基として集めた:
遊離の塩基のエーテル性溶液中にHClガスを泡立てることにより、それらをそれらの塩酸塩に転換した。
[α]D=+44.6(c=1,MeOH)
[α]D=−44.0(c=1,MeOH)
【実施例37】
【0242】
rac−3−フェニル−4−E−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジリデン−7−ヒドロキシクロマン塩酸塩の製造
【0243】
【化41】
【0244】
H2O(2.5ml)中のK2CO3(440mg)の溶液をMeOH(50ml)中の実施例35の化合物(440mg)の溶液に加え、終夜攪拌した。1N HCl(6.3ml)を加え、次いで溶液を白色のエマルジョンが生成するまで部分的に蒸発させた。0℃に冷却した後、固体が分離し、それを濾過し、水で洗浄し、空気−乾燥した。320mgの白色の非晶質固体が得られた。
【0245】
T.L.C.:EtOAc/n−ButOH/H2O/CH3COOH=50/10/
10/10 R.f.=0.2
NMR:complies
【実施例38】
【0246】
シス−3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−4,7−ジヒドロキシクロマンの製造
【0247】
【化42】
【0248】
実施例34の化合物(12.5g)、MeOH(800ml)、K2CO3(12.5g)及びH2O(40ml)の混合物を4時間攪拌し、溶媒を50mlまで蒸発させ、H2O(500ml)を磁気攪拌下で加えた。白色の固体が分離し、それを濾過により集め、水で洗浄し、45℃で乾燥した。9.2gの表題化合物が得られた。
【0249】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/30%NH4OH=93/7/0.7
R.f.=0.35
融点 95〜103℃
NMR:complies
【実施例39】
【0250】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−7−ヒドロキシクロム−3−エンの製造
【0251】
【化43】
【0252】
アセトニトリル(40ml)中の37%HCl(3ml)の溶液をアセトニトリル(300ml)中の実施例38の化合物(9g)の沸騰溶液に加えた。20分後、溶液を0℃に急速に冷却し、K2CO3(9.0g)を加え、3時間攪拌し、沈殿する遊離の塩基をK2CO3と一緒に濾過し、水で洗浄し、真空下に40Cで乾燥した。
【0253】
7gの表題化合物を得た:
融点:168〜170℃(分解)
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/30%NH4OH=93/7/0.7
R.f.=0.4
NMR:complies
【実施例40】
【0254】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−7−ピバロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0255】
【化44】
【0256】
アセトニトリル(40ml)中の実施例39の化合物(0.5g)及びK2CO3(0.5g)の混合物に塩化ピバロイル(0.5g)を加えた;混合物を5時間攪拌し、塩を濾過し、次いでEtOAc中のHCl(小過剰)を加え、溶液を蒸発乾燥させて固体の泡を残し、それをエチルエーテルを用いて磨砕し、濾過し、室温で乾燥した。
【0257】
400mgの表題化合物が白色の非晶質固体として得られた。
【0258】
T.L.C.:EtOAc/n−ButOH/H2O/CH3COOH=50/10/
10/10 R.f.=0.4
NMR:complies
【実施例41】
【0259】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジアセチルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0260】
【化45】
【0261】
実施例11の化合物(210mg、実施例11における通りに製造)を無水酢酸(2g)中に130℃で溶解し、30分間攪拌した。溶液を室温に冷却し、氷(2g)を加え、水(50ml)で希釈し、K2CO3水溶液で処理し、EtOAc(50ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、小過剰のHCl/EtOAcを用いて酸性化し、蒸発乾燥させた。得られる黄色の油をアセトン/Et2Oから結晶化させ、100mgの表題化合物を明−黄色の粉末として得た。
【0262】
T.L.C.:塩化メチレン/メタノール/NEt3=95/5/0.1
R.f.=0.55
融点:154〜156℃(分解)
NMR:complies
【実施例42】
【0263】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−7−イソブチロイルオキシクロム−3−エン塩酸塩の製造
【0264】
【化46】
【0265】
実施例40に記載した方法に従い、塩化ピバロイルの代わりに塩化イソブチロイルを用いて表題化合物が得られた。
【0266】
T.L.C.:EtOAc/n−ButOH/H2O/CH3COOH=50/10/
10/10 R.f.=0.4
融点=152〜155℃
NMR:complies
【実施例43】
【0267】
3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−7−ヒドロキシクロム−3−エン メタンスルホネート(1:1)(実施例39の化合物の可溶性塩)の製造
2.7gの実施例39の化合物を120mlの熱アセトン中に溶解し、次いで30mlのアセトン中の512mgのメタンスルホン酸の溶液を加え、結晶化が起るまで溶液を磁気的に攪拌した。
【0268】
−20℃で2時間放置した後、固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下に40℃で乾燥した。
【0269】
2.9gの白色の固体が得られた。融点=170〜175℃(分解)
室温での水中におけるこの塩の溶解度は>1mg/mlであった。
【実施例44】
【0270】
実施例37の化合物の異性化による3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−7−ヒドロキシクロム−3−エンの製造
80℃で加熱されたCH3CN/H2O(150/5ml)中の実施例37の化合物(660mg)の懸濁液にCH3CN中の1%濃HClの25mlを加えた。HPLC(カラムSelect B RP C18、溶離剤:CH3CN−MeOH=80−20 70%、緩衝液 30%、流量=0.8ml/分、λ=254nm)において反応を監視した。80℃で15分間加熱した後、反応が完了した:85%の生成物(保持時間=4.8分)が生成し、11%の試薬が未反応で残った。加熱を続けても、より多量の酸を加えても、反応はそれ以上進行しなかった。
【0271】
反応混合物を仕上げ、生成物を実施例39で記載した通りに単離した。
【0272】
500mgの生成物が得られた(収率75%)。
【実施例45】
【0273】
2,2−ジメチル−プロパン酸 3−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラン−7−イルエステルの製造
【0274】
【化47】
【0275】
ホルムオノネチン(90g;335ミリモル)をアセトニトリル中に懸濁させ、K2CO3を加え、混合物を室温で約20分間攪拌した。塩化ピバロイル(59.85g;496ミリモル)を混合物中に滴下し、次いで反応物をさらに15分間攪拌し、水中にクエンチングした。固体を濾過し、水で洗浄し、CHCl3中に溶解した;溶液を乾燥し、蒸発乾燥させて表題化合物を得、それを熱トルエンから結晶化することができた。102gの白色の結晶性粉末が得られた。
【0276】
融点:159〜161℃;NMR、MS及びIRは構造と適合する。
【実施例46】
【0277】
2,2−ジメチル−プロパン酸 3,4−ジヒドロ−3−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−2H−1−ベンゾピラン−7−イルエステルの製造
【0278】
【化48】
【0279】
実施例45の化合物をジオキサン中に溶解し、Parr装置において35psiでPd/BaSO45%を触媒として用いて水素化した。
【0280】
3時間後、触媒を濾過し、溶液を蒸発させて小容積とし、水中にクエンチングして沈殿を得、それを濾過し、熱95%エノタール中に溶解した。冷蔵庫中で終夜放置した後、白色の生成物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、66gの表題化合物を得た。
【0281】
融点:119〜121℃;NMR、MS及びIRは構造と適合する。
【実施例47】
【0282】
2,2−ジメチル−プロパン酸 3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−4−[[4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチル]−2H−1−ベンゾピラン−7−イルエステルの製造
【0283】
【化49】
【0284】
Mg削り屑(Mg turnings)(15.4g、635ミリモル)を2リットルフラスコ中に入れた;4−ベンジルオキシベンジルクロリド(49.6g、211.6ミリモル)を乾燥THF中に溶解し、この溶液をMgリボン上に、穏やかな還流を保ちながら不活性雰囲気下で1時間内に滴下した。
【0285】
混合物を−20℃に冷却し、次いで乾燥THF(300ml)中の実施例46の化合物(60g、169.3ミリモル)の溶液を15分間内に滴下した。混合物を放置して室温に達せしめた後、水(50ml)を加え、固体材料を濾過し、溶液を蒸発乾燥させた。残留油に酢酸エチル(200ml)を加え、混合物を−20℃で1時間放置した。固体を濾過し、溶液を蒸発乾燥させた。残留油を95%エノタールと石油エーテルの80/20混合物から結晶化させ、60.8g(110ミリモル)の表題化合物を得た。
【0286】
融点:104〜111℃;NMR、MS及びIRは構造と適合する。
【実施例48】
【0287】
2,2−ジメチル−プロパン酸 3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−4−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−3−(4−メトキシフェニル)−2H−1−ベンゾピラン−7−イルエステルの製造
【0288】
【化50】
【0289】
実施例47の化合物(60.8g、110ミリモル)を酢酸エチル中に溶解し、5%Pd/Cを加え、混合物を水素化した。
【0290】
触媒を濾過し、溶液を蒸発乾燥させて固体の泡(50.88g、110ミリモル)を得、それをそれ以上精製せずに用いた。
【0291】
NMR、MS及びIRは構造と適合する。
【実施例49】
【0292】
2,2−ジメチル−プロパン酸 3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−4−[[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2H−1−ベンゾピラン−7−イルエステルの製造
【0293】
【化51】
【0294】
沸騰アセトン(860ml)中の:実施例48の化合物(50g、108.1ミリモル)、N−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(20g、108.7ミリモル)及びK2CO3の混合物を反応させた。
【0295】
固体を濾過し、溶液を蒸発乾燥させて油(62g、108.1ミリモル)を得、それをそれ以上精製せずに用いた。
【0296】
NMR、MS及びIRは構造と適合する。
【実施例50】
【0297】
3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−4−[[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]−2H−1−ベンゾピラン−4,7−ジオールの製造
【0298】
【化52】
【0299】
メタノール中の実施例49の化合物(60g、104.6ミリモル)の溶液に、水中に溶解されたK2CO3を加え、室温で3時間反応させた。溶媒を蒸発させて300mlとし、混合物を水中にクエンチングし、終夜攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に室温で乾燥し、36gの粗生成物を得、それを沸騰アセトニトリルから結晶化して28gの化合物を得た。
【0300】
融点:107.5〜108.5℃;NMR、MS及びIRは構造と適合する。
【実施例51】
【0301】
3−(4−メトキシ)フェニル−4−[[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−メチル]−2H−1−ベンゾピラン−7−オール塩酸塩の製造
【0302】
【化53】
【0303】
実施例50の化合物(24g、49ミリモル)を熱アセトニトリル(550ml)中に溶解し、37%HCl(4.9ml)を加え、溶液を還流において45分間攪拌した。混合物を室温に達せしめ、結晶化した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。17.3g(34ミリモル)の表題化合物が得られた。
【0304】
融点:199〜205℃(分解);NMR、MS及びIRは構造と適合する。
【0305】
本発明の化合物をそれらの薬理学的活性に関して調べた。
【0306】
以下の実施例において、下記で化合物I(実施例39)及び化合物II(実施例51)と呼ぶ化合物3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−7−ヒドロキシクロム−3−エン(遊離の塩基又はメタンスルホン酸塩として用いられる実施例39の化合物)及び3−(4−メトキシ)フェニル−4−[[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−メチル]−2H−1−ベンゾピラン−7−オール塩酸塩(実施例51の化合物)を用いて得られる結果を報告する。
試験管内研究−ヒトエストロゲンレセプター−α及び−β(ER−α及びER−β)
実験はObourn JD et al,Biochemistry 32,6229,1993に記載されている通りに行なわれた。
【0307】
本発明の化合物IはヒトER−α及びER−βに高い親和性で結合する。結合Kiはそれぞれ0.041±0.011及び0.157±0.028nMであった。
【0308】
周知のSERMラロキシフェンと比較して、そのER−α親和性は類似であったが(Ki=0.071±0.008nM)、ER−βに関する親和性は10倍高かった(Ki=1.62±0.348nM)。
【0309】
本発明の化合物IIはヒトエストロゲンレセプターER−α及びER−βにもっと高い親和性で結合する。結合Kiはそれぞれ0.017±0.002及び0.099±0.005nMであった。
【0310】
周知のSERMラロキシフェンと比較して(Ki ER−β=1.62±0.348、ER−α=0.071±0.008nM)、ERβに関する親和性は16倍高く、ER−αに関する親和性は類似であった。
生体内研究−未成熟雌ラットアッセイ
抗子宮栄養活性(antiuterotrophic activity)
実験はEppenberger U et al,Am J Clin Oncol 14(suppl.2),S5−S14,1991に記載されている通りに行なわれた。
【0311】
未成熟雌ラットにおいて、0.05mg/kgで17α−エチニルエストラジオール(E2)を用いる3日間の経口的処置は、ビヒクル−処置標準と比較して子宮の湿潤重量を有意に増加させた(170−220%)。
【0312】
このE2の濃度は近−最大効果を生ずる最低であり、予備的用量−応答実験に基づいて選ばれた。
【0313】
経口的に投与される化合物I及びIIはE2の子宮栄養作用を用量関連様式で阻害した。1〜10mg/kg/日において化合物Iを用いて全拮抗作用が観察されたが(EC50=0.33mg/kg・日)、参照化合物レボルメロキシフェンは子宮のE2刺激と部分的に拮抗したのみであった(1mg/kg/日において40〜45%の阻害)。
【0314】
0.1〜1mg/kg・日において化合物IIを用い、全拮抗作用が観察された。抗エストロゲン効力(ED50=エストラジオール−刺激成長の50%減少を生ずるのに必要な用量)の比較は、本発明の化合物IIがラロキシフェンより約25倍効力が高いことを示した(ED50=それぞれ0.016及び0.39mg/kg・日)。
子宮栄養活性
0.1mg/kg/日における化合物I及びラロキシフェンは、ビヒクル処置標準ラットと比較してわずかに子宮重量を増加させた(それぞれ17及び32%、0.1mg/kg/日のE2より有意に低い);しかしながら、0.01、1及び10mg/kg/日の化合物I及びラロキシフェンの場合の子宮重量は標準ラットと有意に異ならなかった。
【0315】
0.01、0.1、1及び10mg/kg・日の化合物II及びラロキシフェンの場合の子宮重量は標準ラットと有意に異ならなかった。
【0316】
以前に報告されたデータ(M.Salman et al.,J.Med.Chem.1986,29,1801−1803)と一致して、同じ用量におけるレボルメロキシフェンは用量−依存的に子宮湿潤重量を有意に増加させ、E2の最大アゴニスト活性の60〜65%の最大アゴニスト活性が1mg/kgで現れた。
【0317】
我々は未成熟雌ラットアッセイにおいて、本発明の好ましい化合物が子宮のエストロゲン刺激への拮抗において、有意なエストロゲン性を有していないビヒクル処置標準のレベルに下げるまで効力が高く且つ有効であると思われると結論できる。
【0318】
化合物IIは子宮のエストロゲン刺激への拮抗においてラロキシフェンより効力が高いと思われる。
【0319】
対照的にレボルメロキシフェンは部分的アゴニストであり、1mg/kg−日においてE2の最大アゴニスト活性の60〜65%の最大アゴニスト活性を示した。
【0320】
特許請求した化合物の未成熟ラットにおける薬理学的側面は、構造的に関連する化合物レボルメロキシフェンのそれと比較して厳密に異なると思われ、本発明の化合物と先行技術の化合物の間の構造的相違が子宮−刺激効果の減少において関連しているとことを示している。
卵巣摘出された(OVX)ラットモデルにおける効果
実験はKaln DN,Bone Mineral 15,175−192,1991及びGrese TA et al J Med Chem 40,146−167,1997に従って行なわれた。
4週間OVXラットアッセイ
調べた化合物の効果を、術後4週間投薬された9〜11−月令のOVXラットにおいても評価し、OVX標準及びSham対照(controls)と比較した。
【0321】
子宮重量、子宮組織学、子宮好酸球ペルオキシダーゼ活性(EPO)、骨無機質密度(bone mineral density)(BMD)及び終点としての血清コレステロールレベルを用い、組織−特異的エストロゲンアゴニスト効果を調べた。
【0322】
4週間の投与は毒性の明白な兆候を伴わなかった。
骨無機質密度(BMD)への効果(腰椎棘(lumber spine)L1−4)
小動物測定のための専用のソフトウェアが備えられたHologic QDR−1000プラス装置を用いてDEXA(ジュアルエナジーX線吸収測定(Dual Energy XRay Absorptiometry))により骨無機質密度(BMD)を測定した。0.63mmの直径のコリメーターを用いて超高−分解能モード(線間隔0.0254cm及び分解能0.0127cm)を用いた。この方法は皮質及び海綿質の両方の積分測定(integrated measure)を与える。
【0323】
手術の直前(ベースラインスキャン)及び術後4週間に生体内DEXA測定を行なった。調べた解剖領域は腰椎棘L1−4であった。
【0324】
スキャニングの前にケタミン及びp−プロマジンの混合物を用いてすべての動物を麻酔した。各スキャンのために脊椎をデンシトメーターテーブルの長軸に平行にして仰臥位置でラットを置いた。骨盤骨(pelvic bone)をランドマークとして用いて腰椎をスキャンした;領域下高分解能ソフトウェアを用いて椎骨及び椎骨間空間を分け、問題の全体的領域(global region)中の標的椎骨のみを含むことにより、この部位の分析を行なった。
【0325】
次式によりパーセント保護を算出した:
【0326】
【数式4】
【0327】
第1の実験で化合物Iの骨節約効果(bone sparing effects)を決定した。
【0328】
術後4週間にOVXラットにおいて、シャムラットと比較してBMDのベースラインからの有意により低いパーセント変化が観察された(それぞれ−9.39±0.60及び−0.11±0.75%、P<0.01)。
【0329】
文献に示されている通り、0.1mg/kgの17α−エチニルエストラジオール(E2)は部分的に骨の損失を妨げる(〜50%保護)。
【0330】
0.1−、1及び10mg/kg/日の化合物I処置は骨の損失を減少させ、それはBMDにおけるベースラインからのそれらの%変化がOVXラットに比較して有意により高いからである(それぞれ40、46及び47%保護、P<0.01)。
【0331】
第2の実験で化合物IIの骨節約効果を決定した。
【0332】
術後4週間にOVXラットにおいて、シャムラットと比較してベースラインからの有意により高い骨の損失が観察された(BMDにおける%変化−それぞれ−5.16%及び+1.28%、P<0.01)。
【0333】
文献に示されている通り、0.1mg/kgの17α−エチニルエストラジオール(E2)は骨の損失を妨げる(〜95%保護)。
【0334】
0.1及び1mg/kg・日の試験化合物処置は骨の損失を用量依存的に減少させ、それはBMDにおけるベースラインからのそれらの%変化がOVXラットに比較して有意により高いからである(それぞれ60及び119%保護、P<0.01)。
【0335】
試験化合物の骨節約効果は、E2 0.1mg/kg・日を用いて達成される効果に匹敵し、それらが骨における完全エストロゲンアゴニストであることを示した。
【0336】
ラロキシフェン及びレボルメロキシフェンを化合物IIに比較した:それらの保護効果は有意であったが(1及び10mg/kg・日において50〜60%保護)、本発明の化合物に比較して有意により低かった。
血清コレステロールレベルへの効果
0.1〜10mg/kg日の化合物IはOVXラットにおける全血清コレステロールを用量−依存的に減少させ、半最大有効性ED50は0.12mg/kgであり、コレステロールの最大低下は10mg/kgで観察された(OVX対照に関して67%阻害)。
【0337】
0.1及び1mg/kg・日の化合物IIはOVXラットにおける全血清コレステロールを用量−依存的に減少させる(それぞれ75及び81%阻害)。
【0338】
化合物IIは血清コレステロールレベルの低下において、標準に対してE2と同様に有効であったが、ラロキシフェン及びレボルメロキシフェンは有意に効力がより低いと思われた。
子宮効果
0.1、1及び10mg/kg・日で本発明の化合物を用いて処置されたOVXラットにおいて、子宮重量はシャム標準及びE2−処置OVXラットの両方より有意に低かった。
【0339】
子宮の好酸球ペルオキシダーゼ誘導の程度はエストロゲン−作用性(estrogen−effected)成長応答に関する有用なマーカーとなり得る(Lyttle CR and DeSombre ER Proc Natl Acad Sci USA 74,3162−3166,1977)。試験化合物は好酸球ペルオキシダーゼ活性に、OVX子宮に比較して有意な影響を有していなかったが、レボルメロキシフェンはこのパラメーターを有意に増加させた。
【0340】
さらに、試験化合物の投与は子宮上皮の有意な刺激を伴わなかった。
【0341】
代わりに、上皮萎縮を完全に消失させるエストロゲン及びレボルメロキシフェンは、子宮内膜組織学をシャム標準のレベルに維持した。
【0342】
経口的経路により4週間、それぞれ0.1、1及び10mg/kg/日ならびに0.1及び1mg/kg/日で投与された本発明の化合物I及びIIは、血清コレステロールレベルを低下させながら骨の損失を有意に減少させた。
【0343】
これらの保護効果は、最小子宮刺激を有する用量で達成された。
【0344】
合わせると、報告した結果は、本発明のベンゾピラン誘導体が興味深いSERM(選択的エストロゲンレセプター調節)活性を備えており、組織選択性において、構造的に関連する先行技術の参照化合物に比べて優るとも劣らないことを示している。
試験管内研究−MCF−7細胞増殖
この試験では、化合物Iを2つの顕著な製品、ラロキシフェン及びタモキシフェンと比較した。
【0345】
American Type Culture Collection(ATCC HTB−22)から腫瘍細胞を得た。用いられた培地は10%ウシ胎児血清を含む最少必須培地であり、培地に1%の抗生−抗真菌剤を補足した。細胞懸濁液の100μlのアリコート(5x103/ウェル)を5%CO2の雰囲気中で37℃において、96−ウェルミクロタイタープレート(microtiter plates)中に入れた。24時間後、それぞれウェル当たりに100μlの成長培地、2μlの試験溶液、ミトマイシンまたはビヒクル(DMSO、最終的濃度0.4%)を、さらなる72−時間のインキュベーションのために二重に加えた。インキュベーションの最後に、蛍光強度(530nmにおける励起及び590nmにおける発光)による細胞生存率の検出の前のさらに6−時間のインキュベーションのために、20μlのalamarBlue 75%試薬を各ウェルに、加えた。
【0346】
化合物I及び2つの比較化合物、ラロキシフェン及びタモキシフェンは1〜100μMの濃度において、ビヒクル処置された標準群に関して有意な成長阻害を示した。さらにこの実験条件下で、タモキシフェン及び化合物I(阻害濃度IC50=それぞれ6.0及び6.5μM)はラロキシフェン(IC50=11μM)より効力が高かった。
【0347】
全成長阻害は、タモキシフェン及び化合物Iの場合に11μMにおいて、あるいはラロキシフェンの場合に18μMにおいて観察されたが、50%致死濃度(LC50)は22(タモキシフェン)、20(化合物I)及び29(ラロキシフェン)μMであった。
【0348】
報告した結果は、本発明の化合物が効力が高く且つ選択的な組織−特異的エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニストとして働くことを確証している。
【0349】
試験化合物は構造的に関連する参照化合物ベンゾピラン誘導体、レボルメロキシフェンより優れた薬理学的側面を有し、臨床的使用のために開発された最初のSERMsのひとつであるラロキシフェンに比べて優るとも劣らない。
【0350】
本発明の化合物の治療的使用の観点から、非経口的、経口的、鼻的、直腸的、皮下又は経皮的投与のための製薬学的組成物の調製のために、それらを適宜(opportunely)通常の方法に従って通常の製薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせることができる。
【0351】
当該技術分野における熟練者は適した方法で且つRemington’s Pharmaceutical Sciences,Gennaro ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990に開示されているもののような受け入れられている習慣に従って、化合物を調製することができる。
Claims (6)
- 一般式:
XはH、アルキル、アリール、ニトロ、ハロ、O−R3であり、ここでR3はH、アルキル、アリール、アルカノイル、アリーロイルであり、
X1はH、アルキル又はアルコキシであり、X及びX1がアルキルである場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合芳香環を形成してα−ナフタレニルを与えることができ、
YはH、アルキル、アルカノイル、アリーロイル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルであり、
ZはH、O−R4であり、ここでR4はH、アルキル、アルカノイル、アリーロイルであり、
mは1、2であり、
nは0、1であり、
pは2〜6であり、
――――は3−4位又は4−4a位における原子の間の単もしくは二重結合を示し:nが1である場合、二重結合は二者択一的に環外もしくは環内であることができ、それぞれm=1の場合には4−ベンジリデンクロマン又はm=2の場合には4−ベンジル−クロム−3−エンを与え;nが0である場合、環内結合3−4は単もしくは二重結合であることができ、nが0であり且つ環内結合3−4が単結合である場合、ZはHではない]
の2H−1−ベンゾピラン誘導体及びそれらの製薬学的に許容され得る塩。 - R1及びR2がアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環を形成し、
XがH又はC1−C4アルコキシであり、
X1がHであり、
YがH、C1−C5アルカノイル又はアリーロイルであり、
ZがHであり、
mが2であり、nが1であり、pが2であり、
3−4位における原子の間の結合が二重結合であり、4−4a位における原子の間の結合が単結合である
請求項1に従う2H−1−ベンゾピラン誘導体。 - 3−フェニル−4−(4−(2−(N−ピペリジニル)エトキシ)ベンジル)−7−ヒドロキシクロム−3−エンである請求項1〜2に従う化合物、そのエステル及び塩。
- 3−(4−メトキシ)フェニル−4−[[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−メチル]−2H−1−ベンゾピラン−7−オールである請求項1〜2に従う化合物、そのエステル及び塩。
- 活性成分として請求項1〜4で特許請求された少なくとも1種の化合物を製薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含有する製薬学的組成物。
- 複数の閉経後病理学、特に骨粗しょう症、冠動脈心臓疾患及びエストロゲン依存性ヒトガンの予防及び処置において有用な薬剤の製造のための請求項1〜4に従う化合物の使用。
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