KR20050084185A - 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 테트라사이클릭 3-치환인돌 - Google Patents

세로토닌 수용체 친화력을 가지는 테트라사이클릭 3-치환인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 신규 치환 테트라사이클릭 3-치환 인돌, 그들의 입체이성질체들, 그들의 방사성 동위원소들, 그들의 질소-산화물들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그들의 유용한 생활성 대사생성물들 및 이들의 적절한 조합에 관한 것이고, 또한, 일반식 (I) 화합물들, 그들의 입체이성질체들, 그들의 방사성 동위원소들, 그들의 질소-산화물들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그들의 유용한 생활성 대사생성물들 및 이들의 적절한 조합을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

세로토닌 수용체 친화력을 가지는 테트라사이클릭 3-치환 인돌{Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity}
본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물들, 그들의 입체이성질체들, 그들의 방사성 동위원소들, 그들의 질소-산화물들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그들의 유용한 생활성 대사생성물 및 이들의 적절한 조합을 포함한다.
일반식 (I)
또한, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물들, 그들의 입체이성질체들, 그들의 방사성 동위원소들, 그들의 질소-산화물들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그들의 유용한 생활성 대사생성물 및 이들의 적절한 조합을 제조하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 일반식 (I)로 설명되는 화합물들을 투여하기 위한 다양한 방법들, 즉 약제학적으로 수용가능한 투여 형태들 및 그러한 화합물들의 사용, 그리고 치료 또는 진단에서의 조성물들을 설명한다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 5-HT (세로토닌) 리간드(ligands), 예를 들어, 작용제(agonist) 또는 길항제(antagonist)이다. 화학적인 특징들에 의하여 본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 독립적으로나 혹은 동시에 멜라토닌 수용체를 조절할 수 있을 것이다. 즉, 이들 화합물들은 멜라토닌 리간드, 예를 들어, 작용제 또는 길항제이거나, 혹은 멜라토닌 수용체뿐만 아니라 5-HT와도 작용한다.
따라서, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 5-HT (세로토닌) 및/또는 멜라토닌의 활성을 조절하여 원하는 치료 효과를 얻고자 하는 질병을 치료하는데 유용하다.
그러므로, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 망상분열증의 정신적, 감정적, 자율신경적 그리고 정신운동학적인 징후와 다른 항정신성 약물의 추체외 운동성 부작용들; 알츠하이머 질병(Alzheimer's disease), 파킨슨병 및 헌팅턴 무도병(Parkinsonism and Huntington's chorea)과 같은 신경 퇴행성 장애 및 화학요법으로 야기된 구토를 치료하고 섭취 행위를 조절하는데에도 유용하고, 그리하여 과체중과 관련된 이환율과 사망율을 감소시키는데에 유용할 것이다.
중추신경계의 수많은 질병은 아드레날린성, 도파민성 그리고 세로토닌성의 신경전달계의 영향을 받는다. 세로토닌은 중추신경계로부터 기원하는 수많은 질병 및 병적 상태와 관련되어 있다. 그러한 중추신경계(CNS) 질병과 병적 상태들은 수면, 섭취, 고통 지각, 체온 조절, 혈압 조절, 우울, 불안, 정신분열증 및 다른 육체적인 상태들과 관련된다. (참조: Fuller, R.W., Drugs Acting on Serotoninergic Neuronal Systems, Biology of Serotoninergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D.J., Serotonin in Mental Abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. 등, Serotonin and Behavior (1973)). 세로토닌은 다양한 수축성, 분비성 그리고 전자생리학적 작용들을 치료한다는 사실이 발견된 위장계와 같은 말초신경계에서도 중요한 역할을 한다.
인체 내에서 세로토닌의 폭 넓은 분포로 인하여, 세로토닌성 계들에 영향을 미치는 약물들에서 많은 관심과 사용이 있다. 특히 바람직한 것은 불안, 우울, 고혈압, 편두통, 비만, 강박 장애, 정신분열병, 자폐증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병과 같은 신경퇴행성 장애 및 화학치료로 야기된 구토(참고: Gershon M. D. 등, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine(1989), 246; Saxena P. R., 등, Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15)를 포함하는 광범위한 장애들의 치료를 위한 수용체-특정 작용 및/또는 길항작용을 가지는 화합물들이다.
세로토닌 수용체들(5-HT1 -7)의 주요한 분류들은 공식적으로 분류되는 14 내지 18개의 별개의 수용체들을 포함한다 (참조: Glennon 등, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35; 그리고 Hoyer D. 등, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). 서브-타입 실체, 분포, 구조 및 기능에 관하여 최근 발견된 정보는 더 적은 부작용과 더불어 개선된 치료적 프로파일들을 갖는 신규한 서브-타입 특정 시약들을 확인하는 것이 가능하다는 사실을 제시한다. 5-HT6 수용체는 1993년에 그 실체가 확인되었다 (참조: Monsma 등, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327; 그리고 Ruat M. 등, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). 몇몇 항우울제 및 부정형의 항정신병제들은 높은 친화력을 가진 5-HT6 수용체에 결합되고, 이 결합은 활성의 프로파일에서 어떤 인자일 수도 있다 (참조: Roth 등, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight 등, Exp. Opin. Ther. Patents(1998), 8, 1217-1224; Bourson 등, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess 등, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight 등, Brit. J. Pharmacol. (1998),124, 556-562). 또한, 5-HT6 수용체는 일반화된 스트레스와 불안 상태들에 관련되어 있다 (참조: Yoshioka 등, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). 그와 더불어, 이들 연구들과 관찰들은 5-HT6 수용체들을 무력화하는 화합물이 중추신경계의 다양한 발병들을 치료하는데 유용할 것이라는 제시한다. 5-HT6 수용체들의 길항작용이 포유동물의 중추신경계에서 뉴우런 성장을 촉진시킬 수 있을 것이라는 사실이 또한 보고되었다 (WO 03/066056 A1).
멜라토닌이 다양한 신경 및 내분비 기능들, 특히 일주기 및 일년주기의 리듬성을 발현하는 것들의 조절을 위하여 중요하다는 매우 강력한 증거가 있다. 그러므로, 지대한 관심이 대사적으로 더욱 안정하고 작용제 또는 길항제 특징을 가지며 그의 치료효과가 호르몬 자체의 치료효과보다 더 낫다고 기대될 수 있는 임상 멜라토닌 유사물들을 이용가능하게 하는 가능성에 달려 있다. PCT 특허출원은 지금까지 보고된 멜라토닌과 다양한 리간드들의 잠재적인 치료적 응용들을 갖는 연구들에 대한 광범위한 문헌들을 제공한다.
특정 멜라토닌 수용체들의 담체를 통하여 다양한 효과들이 발현된다. 분자 생물학 연구들은 그 호르몬을 결합할 수 있는 수많은 수용체 서브-타입들의 존재를 보여주었다 (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97-04094). 멜라토닌은 중추신경계에 작용하여 뇌에 위치한 수용체들을 통한 신경 메카니즘들에 영향을 미친다. 추가적으로, 수많은 연구들은 말초 멜라토닌 수용체들을 통하여 말초 기관들에서 멜라토닌의 직접적인 효과들의 존재를 나타낸다. 멜라토닌 수용체들은 심장, 폐, 선(glands), 생식선, 백혈 세포, 망막, 뇌하수체, 갑상선, 신장, 장 그리고 혈관에 존재한다 (Withyachumnarnkul 등, Life Sci., 12 65, 1986). 지금까지 세 가지 멜라토닌 수용체 서브-타입들, MT-1, MT-2, Mel-1c가 확인되었다 (Barreft 등, Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14).
멜라토닌 작용제와 길항제 모두 다양한 질병과 병적 상태들을 위하여 잠재적으로 치료에 사용될 수 있을 것이라는 사실을 제시하는 증거가 있다. PCT 출원 WO 00/72815는 그러한 화합물들의 사용과 적용을 심도있게 논의하고 있고, 그의 상세한 내용들은 여기에서 참조로 결합된다. 또한, 미국 특허번호 6465660과 미국 출원공개번호 US 2003/0105087호는 멜라토닌 수용체들에 대하여 매우 가치있는 약제학적 특징들을 갖는 몇몇 트리사이클릭 인돌과 트리사이클릭 아자인돌 유도체들을 논의하고 있다.
미국 특허번호 4,839,377과 미국 특허번호 4,855,314는 5-치환 3-아미노알킬 인돌들을 언급한다. 그 화합물들은 편두통의 치료를 위하여 유용하다고 언급되고 있다.
영국 특허 2,035,310은 3-아미노알킬-1H-인돌-5-티오아미드 및 카르복스아미드를 언급하고 있다. 이 화합물들은 고혈압, 레이몬드 질병(Raymond's disease) 및 편두통을 치료하는데 유용한 것으로 알려진다.
유럽특허 공개 303,506는 3-폴리하이드로피리딜-5-치환-1H-인돌을 언급하고 있다. 이 화합물들은 5-HT1 수용체 작용제들과 혈관수축 작용을 가지고 편두통을 치료하는데 유용한 것으로 알려진다. 유럽특허 공개 354,777은 N-피페리디닐인돌릴에틸-알칸 술폰아미드 유도체들을 언급하고 있다. 이 화합물들은 5-HT1 수용체 작용체들로서 혈관수축 작용을 가지는 것으로 알려지고 있고, 두통을 치료하는데 유용하다.
유럽특허 공개 438,230은 인돌-치환된 5개의 멤버로 된 헤테로방향족 화합물들을 언급하고 있다. 이 화합물들은 "5-HT1-유사" 수용체 작용제 활성을 가지며, 편두통과 다른 장애들을 치료하는데 유용하다고 알려지고, 앞서 언급한 장애들은 이들 수용체들의 선택적인 작용체가 나타내는 것들이다.
유럽특허 공개 313,397은 5-헤테로사이클릭 인돌 유도체들을 언급하고 있다. 이 화합물들은 편두통, 군발성 두통 및 혈관 장애들과 관련되는 두통의 치료와 예방을 위한 예외적인 성질들을 갖는 것으로 알려지고 있다. 이들 화합물들은 또한 예외적인 "5-HT1-유사" 수용체 효능을 가지는 것으로 알려지고 있다.
국제특허 공개 WO 91/18897는 5-헤테로사이클릭 인돌 유도체들을 언급하고 있다. 이 화합물들은 편두통, 군발성 두통 및 혈관 장애들과 관련되는 두통의 치료와 예방을 위한 예외적인 성질들을 갖는 것으로 알려지고 있다. 이들 화합물들은 또한 예외적인 "5-HT1-유사" 수용체 효능을 가지는 것으로 알려지고 있다.
유럽특허 공개 457,701은 5-HT1D 세로토닌 수신체들에 대하여 높은 친화력을 갖는 것으로서 아릴옥시 아민 유도체들을 언급하고 있다. 이들 화합물들은 세로토닌 수용체 기능장애, 예를 들어 편두통과 관련된 질병들을 치료하기 위하여 유용한 것으로 알려지고 있다.
유럽특허 공개 497,512 A2는 "5-HT1-유사" 수용체들에 대한 선택적인 작용제들인 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체들의 종류들을 언급하고 있다. 이들 화합물들은 편두통과 관련 장애들을 치료하기 위하여 유용한 것으로 알려지고 있다.
국제특허 공개 WO 93/00086은, 5-HT1 수용체 작용제들로서, 일련의 테트라하이드로카바졸 유도체들을 설명하고 있고, 이들 화합물들은 편두통 및 그와 관련된 작은 병의 치료를 위하여 유용하다.
국제특허 공개 WO 93/23396은, 5-HT1 수용체 작용제들로서, 용융된 이미다졸 및 트리아졸 유도체들을 설명하고 있고, 이들 화합물들은 편두통과 다른 장애들의 치료를 위하여 유용하다.
셔프터(Schoeffter P.) 등은 그들의 논문 "SDZ216-525, 선택적이고 효험있는 5-HT1A 수용체 길항제", 유럽 약학저널, 244, 251-257 (1993)에서 4-{4-[4-(1,1,3-트리옥소-2H-1,2-벤조이소치아졸-2-일)부틸]-1-피페라지닐}1H-인돌-3-카르복실레이트를 언급하고 있다.
국제특허 공개 WO 94/06769은 불안, 우울, 편두통, 뇌졸증, 협심증(angina), 및 고혈압의 치료에 유용한 세로토닌 5-HT1A 및 5-HT1D 수용체 시약들인 2-치환-4-피페라진-벤조티오펜 유도체들을 언급하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 일반식 (I)의 화합물들, 그들의 입체이성질체들, 그들의 방사성 동위원소들, 그들의 질소-산화물들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그들의 유용한 생활성 대사생성물 및 이들의 적절한 조합을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물들은 다음과 같다:
일반식 (I)
여기서, A는 -CR11R12-, -C=O 또는 -SO2-;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 및 R15는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 치오, 퍼할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 포밀, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 상기 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12) 알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, (C1-C12)알콕시, 사이클로(C3-C7)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알킬아미디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 하이드라지노, 하이드록실아미노, 카르복실산 및 그의 유도체들, 술폰산 및 그의 유도체들, 인산 및 그의 유도체들로 부터 선택되고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9와 같이 인접한 그룹들이 5 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R11과 R12가 3개 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소, 질소, 황 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 R11 또는 R12 중 하나는 R16 또는 R17 중 하나와 결합하여 5, 6 또는 7개의 요소로 되어 있고, R14 및 R15로 추가로 치환될 수도 있고 하나, 둘 또는 세개의 이중결합을 가질 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고;
R13, R16 그리고 R17는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 이들 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 선택적으로, R13은 R16 과 R17 중 어느 하나 및 두 개의 질소 원자들과 함께 5, 6 또는 7개의 요소로 되어 있고, R14 및 R15로 추가로 치환될 수도 있고 하나, 둘 또는 세개의 이중결합을 가질 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고;
"n"은 1 내지 4까지의 정수로서, "n"이 나타내는 탄소 사슬들은 선형이거나 분지된 것일 수 있다.
일반식 (I)의 화합물들의 부분 목록들은 하기와 같다:
10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
1-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
1-클로로-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드 염산염;
2-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-메톡시-12-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-벤조[4,5]펜타레노[1,2-b]나프탈렌-5,5-디옥사이드;
2-에톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-에톡시-8-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-벤질옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-사이클로펜틸옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-사이클로헥실옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-(푸란-2-일메톡시)-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
1,2,3-트리클로로-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2,8-디메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-브로모-8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴디옥사이드;
8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드 염산염;
8-이소프로폭시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-브로모-8-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
4-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
(RS)8-메틸-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
(RS)2-메톡시-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
(RS)2-브로모-8-메톡시-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
(RS)1-[4-(8-메톡시-5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-10-일메틸)-2-메틸피페라진-1-일]에타논;
10-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
8-메톡시-10-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-이소프로폭시-10-(4-벤조일피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-(푸란-2-일메톡시)-10-(4-벤조일피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
10-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-8-메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
10-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-8-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-메톡시-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-이소프로폭시-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
2-(푸란-2-일메톡시)-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
10-[1,4]디아제판-1-일메틸-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
1-[4-(5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-10-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]페닐메타논;
10-(4-에틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드; 그리고
10-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
또는 입체이성질체, 동질이상체, 그의 질소 산화물과 같은 상기한 화합물의 어떤 적절한 조합; 상기 화합물 또는 질소 산화물의 프로드럭; 상기 화합물, 질소 산화물 또는 프로드럭의 약제학적으로 수용가능한 염; 또는 상기 화합물, 질소 산화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 용매화물 또는 수화물이다.
또한, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물들, 그들의 입체이성질체들, 그들의 방사성 동위원소들, 그들의 질소-산화물들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그들의 유용한 생활성 대사생성물들 및 상기한 물질들의 적절한 조합을 제조하는 수많은 방법에 관한 것이다.
호변이성 현상이 존재할 수도 있는 일반식 (I)의 화합물들의 경우, 본 발명은 가능한 모든 호변이성체 형태들과 가능한 그의 혼합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 그 자체로 알려진 방법으로 광학적으로 활성인 이성질체들로 분리될 수 있는 라세미체(racemates)로서 일반적으로 얻어지는 입체이성질체들에 관한 것이다.
또한 본 발명은 일반식 (I)에서 정의된 것들과 동일한 방사성 동위 원소들에 관한 것이고, 하나 이상의 원자들이 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물들과 결합될 수 있는 동위원소들의 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 요오드, 브롬 및 m테크니듐(mTecnitium)의 동위원소들을 포함하고, 이들 동위원소들은 2H, 3H, 11C,13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 18F, 99 mTc,31P, 33S, 123I 그리고 125I로 표시된다. 상기한 동위원소들 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소들을 포함하는 앞서 설명되었던 일반식 (I)의 화합물들은 본 발명의 범위 내에 있다.
기하 이성질체 현상을 포함하는 일반식 (I)의 화합물들의 경우, 본 발명은 이들 모든 기하 이성질체들에 관한 것이다.
용어 "질소 산화물" 또는 "N-산화물"은 일반식 (I)의 화합물들에서 두 개의 질소들 중 적어도 하나의 산화를 말한다(예, 모노- 또는 디-옥사이드). 질소 모노-산화물들은 단일 위치 이성질체로서 혹은 두 위치 이성질체(예: 1-N-산화물과 4-N-산화물 피페라진의 혼합물 또는 1-N-산화물과 4-N-산화물 피페라진들의 혼합물)로서 존재할 수 있다.
본 발명의 상기 기본 화합물로부터 제조될 수 있는 일반식 (I) 화합물들의 적절한 약제학적으로 수용가능한 산첨가염들은 비독성 산첨가염들이고, 약제학적으로 수용가능한 음이온들을 포함하는 염들을 포함하고, 이러한 염들은 염산염, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 초산염, 유산염, 구연산염, 산성 구연산염, 주석산염, 중주석산염, 숙신산, 아세테이트, 말레인산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 당산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 팔모산염 및 수산염과 같은 것들이다. 본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 수용가능한 염들은 본 발명을 설명하기 위한 것들로서, 상기한 목록에 한정되지는 않는다.
본 발명의 상기 산 화합물들로부터 제조될 수 있는 일반식 (I) 화합물들의 적절한 약제학적으로 수용가능한 염기첨가염들은 비독성 염기첨가염들이고, 약제학적으로 수용가능한 양이온들을 포함하는 염들을 포함하고, 이들 염들로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 리신, 아르기닌, 구아디닌, 디에탄올아민, 콜린, 트로메타민 등과 같은 유기 염기들의 염들; 암모늄 또는 치환된 암모늄염들이 있다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 수용가능한 염들은 본 발명을 설명하기 위한 것들로서, 상기한 목록에 한정되지는 않는다.
또한, 일반식 (I) 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 염들은 3차 아미노 그룹들을 갖는 유도체들을 쿼터나이징(quarternizing) 시약들을 이용한 이 기술분야에서 알려진 방법들로 해당하는 4차 암모늄염들로 변환하므로써 얻어질 수 있다. 가능한 쿼터나이징 시약들은, 예를 들어, 메틸 요오드화물, 에틸 브롬화물 및 n-프로필 염화물과 같은 알킬 할로겐 화합물이 있고, 벤질 염화물 또는 2-페닐에틸 브롬화물과 같은 아릴알킬 할로겐 화합물을 포함한다.
약제학적으로 수용가능한 염들 외에도, 다른 염들이 본 발명에 포함된다. 그들은 화합물들의 정제, 다른 염들의 제조, 또는 화합물들 또는 중간체들의 확인 및 특징화에 있어서 중간체로서 작용한다.
일반식 (I) 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 염들은 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 아세트산 에틸 등과 같은 용매화물로서 존재할 수도 있다. 그러한 용매화물들의 혼합물들 또한 제조될 수 있다. 그러한 용매화물의 원천은 용매 제조 또는 결정제에서 고유하거나 그러한 용매에 우연적인 결정제의 용매로부터 유래할 수 있다. 그러한 용매화물들은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 일반식 (I) 화합물들의 약제학적으로 수용가능한 프로드럭들을 포함한다. 프로드럭은 화학적으로 변형되었고 작용점에서 생물학적으로 불활성일 수도 있는 약제이지만, 하나 이상의 효소적인 또는 원형(parent form)에 대한 다른 생체내 처리에 의하여 분해되거나 변형될 수도 있다. 이 프로드럭은 원형과 다른 약물 동력학 프로파일을 가져야 하고, 점막상피를 거쳐서 더 쉽게 흡수되도록 하거나, 더 나은 염을 형성하도록 하거나, 용해도 및/또는 개선된 시스템 안정성(예를 들어, 플라즈마 반감기의 증가)을 가능하게 한다. 전형적으로, 그러한 화학적 변형들은 다음을 포함한다:
1. 에스테라제 또는 리파아제에 의하여 분리될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체;
2. 특정 또는 불특정 프로테아제에 의하여 인식될 수 있는 펩티드; 또는
3. 프로드럭 형태 또는 개량된 프로드럭 형태의 막 선택을 통하여 작용점에 축적되는 유도체들; 또는
4. 상기한 1 내지 3의 임의의 조합.
적당한 프로드럭 유도체들의 선택과 제조를 위한 종래의 절차들은, 예를 들어, 번가드(H. Bundgard)의 "프로드럭의 설계 (1985)"에서 설명된다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제학적으로 사용된 담체들, 보조제들과 함께 활성 성분으로서 일반식 (I)의 화합물들, 그들의 유도체들, 그들의 유사체들, 그들의 입체이성질체들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들중 적어도 하나를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량은 종래의 약제학적 보조제들, 담체들 그리고 첨가제들과 함께 본 발명의 약제를 생산하기 위하여 사용된다.
또한 본 발명은 그들을 함유하는 약제학적으로 수용가능한 조성물들과, 의료에서 이들 화합물들 및 조성물들의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 5-HT 활성의 조절이 요구되는 병적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 멜라토닌 활성이 요구되는 병적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물들은 5-HT의 조절과 멜라토닌 활성들이 원하는 효과를 제공하는 병적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명은 상기한 내용에 따라 일반식 (I)의 화합물들의 사용과, 어떤 중추신경계 장애들의 치료 및/또는 예방에서 잠재적인 사용을 위한 약제들의 제조를 제공하고, 상기한 중추신경계 장애들로는, 불안, 우울, 경련성 장애, 강박 장애, 편두통, 인지 기억 장애, 예를 들어, 알츠하이머 병 및 나이관련 인지 저하, 집중력 결핍 과운동성 장애(ADHD: Attention Deficient Disorder Hyperactivity Syndrome), 성격 파탄, 정신병, 망상분열증, 우울증, 조병, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 코카인, 니코틴, 에탄올 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용의 금단, 공황 발작, 수명학적 이상, 일주기 리듬, 항불안제, 골연화증, 허혈성 뇌졸증, 낮은 내인성의 멜라토닌 수치를 가진 유아들에게서 유아돌연사증후군(SIDS)의 위험을 낮추는 것, 생식, 녹내장 및 (일주기 리듬의 교란을 포함하는) 수면 장애와 같은 것들이 있다. 본 발명은 또한 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두상 상해와 관련된 질병들을 대비한다.
본 발명의 화합물들은 가벼운 인지 손상과, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅턴 무도병과 같은 신경 퇴행성 장애의 치료에서의 사용이 더욱 기대된다.
또한 본 발명의 화합물들은 과민성 대장 증후군(IBS: Irritable bowel syndrome) 또는 화합요법으로 인한 구토와 같은 위장 (GI:Gastrointestinal) 장애의 치료에서의 사용이 기대된다.
또한 본 발명의 화합물들은 섭취 행위의 조절에서의 사용이 기대되고, 이들 화합물들은 또한 과체중과 관련된 이환율과 사망율을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명은 어떤 중추신경계 장애들로 고통받는 사람이나 동물의 치료를 위한 방법을 제공한다. 상기한 중추신경계 장애들로는, 불안, 우울, 경련성 장애, 강박 장애, 편두통, 인지 기억 장애, 예를 들어, 알츠하이머 병 및 나이관련 인지 저하, 집중력 결핍 과운동성 장애(ADHD), 성격 파탄, 정신병, 망상분열증, 우울증, 조병, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 코카인, 니코틴, 에탄올 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용의 금단, 공황 발작, 수명학적 이상, 일주기 리듬, 항불안제, 골연화증, 허혈성 뇌졸증, 낮은 내인성의 멜라토닌 수치를 가진 유아들에게서 SIDS의 위험을 낮추는 것, 생식, 녹내장 및 (일주기 리듬의 교란을 포함하는) 수면 장애 그리고 척추 외상 및/또는 뇌수종과 같은 두상 상해와 관련된 질병들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 가벼운 인지 손상과, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅턴 무도병과 같은 신경 퇴행성 장애의 치료에서의 사용이 더욱 기대된다.
또한 본 발명은 어떤 환자들에서 요구되는 5-HT 및/또는 멜라토닌 수용체 기능을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물들은, 적절한 약제학적 조성물을 통하여 치료 유효량으로 다른 약제학적 시약들, 즉, 아포(apo)-B/MT 억제제, MCR-4 작용제, CCK-A 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경흥분제, 아드레날린 수용체 작용제, 도파민 작용제, 멜라민세포 자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드(cannabinoid) 1 수용체 길항제, 멜라닌 집중 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌(galanin) 길항제, 리파아제 억제제, 봄베신(bombesin) 작용제, 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선 유사작용 시약(thyromimetic agents), 디하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone) 또는 그의 유사체, 굴루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신(orexin) 수용체 길항제, 우로코틴(urocortin) 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 모양체의 신경영양계 인자들, AGRPs (human agouti-related proteins), 그렐린(ghrelin) 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역작용제, 뉴로메딘(neuromedin) U 수용체 작용제 등과 조합하여 투여되어 인간뿐만 아니라 포유동물에서도 원하는 효과를 달성할 수 있다.
"약제학적으로 수용가능한"이라는 용어는 성분이나 조성물이 제제 및/또는 그것과 함께 치료되는 포유동물을 포함하는 다른 성분들과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 호환할 수 있어야 한다는 것을 가리킨다.
"치료하는", "치료하다", 또는 "치료"라는 용어들은 예방하는, 보호하는 그리고 완화하는 것과 같은 모든 의미들을 포함한다.
"본 발명의 화합물들"이라는 용어는, 구체적으로 달리 정의되지 않으면, 일반식 (I) 화합물들, 그의 질소 산화물, 화합물 또는 질소 산화물의 프로드럭, 화합물, 질소 산화물 및/또는 프로드럭의 약제학적으로 수용가능한 염 및 화합물, 질소 산화물 및 또는 프로드럭의 수화물 또는 용매화물 뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체이성질체와 거울상 이성질체를 포함), 호변이성체 및 방사성 동위원소 화합물들을 가리킨다.
또한 본 발명은 일반식 (I) 화합물의 제조에 관련된 일반식 (III)으로 표현되는 신규 중간체들, 그들의 입체이성질체, 그들의 방사성 동위원소, 그들의 질소 산화물, 그들의 염, 그들의 용매화물 및 상기한 물질들의 적절한 조합 그리고 그러한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)로 설명되는 화합물들, 그들의 입체이성질체들, 그들의 방사성 동위원소들, 그들의 질소-산화물들, 그들의 동질이상체들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그들의 유용한 생활성 대사생성물 및 이들의 적절한 조합을 포함한다.
본 발명은 다음과 같이 설명되는 일반식 (I) 화합물들에 관한 것이다.
일반식 (I)
여기서, A는 -CR11R12-, -C=O 또는 -SO2-;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 및 R15는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 치오, 퍼할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 포밀, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 상기 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12) 알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, (C1-C12)알콕시, 사이클로(C3-C7)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알킬아미디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 하이드라지노, 하이드록실아미노, 카르복실산 및 그의 유도체들, 술폰산 및 그의 유도체들, 인산 및 그의 유도체들로 부터 선택되고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9와 같이 인접한 그룹들이 5 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R11과 R12가 3개 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소, 질소, 황 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 R11 또는 R12 중 하나는 R16 또는 R17 중 하나와 결합하여 5, 6 또는 7개의 요소로 되어 있고, R14 및 R15로 추가로 치환될 수도 있고 하나, 둘 또는 세개의 이중결합을 가질 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고;
R13, R16 그리고 R17는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 이들 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 선택적으로, R13은 R16과 R17 중 어느 하나 및 두 개의 질소 원자들과 함께 5, 6 또는 7개의 요소로 되어 있고, R14 및 R15로 추가로 치환될 수도 있고 하나, 둘 또는 세개의 이중결합을 가질 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고; 그리고
"n"은 1 내지 4까지의 정수로서, "n"이 나타내는 탄소 사슬들은 선형이거나 분지된 것일 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R14 및 R15로 표시되는 적절한 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드와 같은 할로겐 원소들; 퍼할로알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 등과 같은 퍼할로(C1-C6)알킬; 퍼할로알킬, 특히 플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틱옥시 등과 같은 퍼할로(C1-C6)알킬; 치환 또는 비치환(C1-C12) 알킬 그룹, 특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 이소-헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같은 선형 또는 분지된(C1-C8) 알킬 그룹; 에틸렌, n-프로필렌, 펜테닐, 헥세닐, 헵티닐, 헵타디에닐 등과 같은 치환 또는 비치환된 (C2-C12) 알케닐 그룹; 아세틸렌 등과 같은 치환되거나 비치환된 (C2-C12)알키닐 그룹; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸과 같이 치환될 수도 있는 사이클로(C3-C7)알킬 그룹; 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵티닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로헵타트리에닐 등과 같은 사이클로(C3-C7)알케닐 그룹, 상기 사이클로알케닐 그룹은 치환될 수도 있고; (C1-C12)알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 이소-프로필옥시 등과 같은 치환될 수도 있는 (C1-C6)알콕시 그룹; 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 등과 같은 치환될 수도 있는 사이클로(C3-C7)알콕시 그룹; 페닐 또는 나프틸과 같은 치환될 수도 있는 아릴 그룹; 벤질, 페네틸, C6H5CH2CH2CH2, 나프틸메틸 등과 같은 아랄킬 그룹, 상기 아랄킬 그룹은 치환될 수도 있고 치환된 아랄킬은 CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH30C6H4CH2, CH30C6H4CH2CH2 등과 같은 그룹이고; 벤질옥시, 페네틸옥시, 나프틸메틸옥시, 페닐프로필옥시 등과 같은 치환될 수도 있는 아랄콕시 그룹; 아지리디닐, 피롤리디닐, 몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등과 같은 치환될 수도 있는 헤테로사이클릭 그룹; 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사조릴, 이미다조릴, 옥사디아조릴, 테트라조릴, 벤조피라닐, 벤조푸라닐 등과 같은 치환될 수도 있는 헤테로아릴 그룹; 피롤리디닐알킬, 피페리디닐알킬, 몰포리닐알킬, 티오몰포리닐알킬, 옥사조리닐알킬 등과 같이 치환될 수도 있는 헤테로사이클로(C1-C6) 알킬; 푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 옥사조릴메틸, 옥사조릴에틸 등과 같이 치환될 수 있는 헤테로아랄킬 그룹; 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클로알콕시, 여기서 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬 부분들은 앞서 정의된 것으로서 푸란-2-일메톡시-와 같이 치환될 수도 있고; 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일과 같이 치환될 수도 있는 아실 그룹; CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO 등과 같이 치환될 수도 있는 아실옥시 그룹; CH3CONH, CH3CH2CONH, C3H7CONH, C6H5CONH와 같이 치환될 수도 있는 아실아미노 그룹; CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH 등과 같이 치환될 수도 있는 (C1-C6)모노알킬아미노 그룹; N(CH3)2, CH3(C2H5)N 등과 같이 치환될 수도 있는 (C1-C6)디알킬아미노 그룹; C6H5NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NH-C6H4-Hal 등이 치환될 수도 있는 아릴아미노 그룹; C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 등과 같이 치환될 수도 있는 아릴알킬아미노 그룹; 치환될 수도 있는 하이드록시(C1-C6)알킬; 치환될 수도 있는 아미노(C1-C6)알킬; 치환될 수도 있는 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 그룹; 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등과 같이 치환될 수도 있는 알콕시알킬 그룹; C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, 나프틸옥시메틸 등과 같이 치환될 수도 있는 아릴옥시알킬 그룹; C6H5CH20CH2, C6H5CH2OCH2CH2 등과 같이 치환될 수도 있는 아랄콕시알킬 그룹; 치환될 수도 있는 (C1-C6)알킬티오, 티오(C1-C6)알킬, C2H5OCONH, CH30CONH 등과 같이 치환될 수도 있는 알콕시카르보닐아미노 그룹; C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, C6H4CH3OCONH, C6H4(OCH3)OCONH 등과 같이 치환될 수도 있는 아릴옥시카르보닐아미노 그룹; C6H5CH20CONH, C6H5CH2CH2OCONH, C6H5CH20CON(CH3), C6H5CH20CON(C2H5), C6H4CH3CH2OCONH, C6H40CH3CH2OCONH 등과 같이 치환될 수도 있는 아랄콕시카르보닐아미노 그룹; 아미노카르보닐아미노 그룹; (C1-C6)알킬아미노카르보닐아미노 그룹, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐아미노 그룹; (C1-C6)알킬아미디노 그룹, (C1-C6)알킬구아니디노, 디(C1-C6)알킬구아니디노 그룹들, 히드라지노 및 하이드록실아미노 그룹들; 카르복실산 또는 CONH2의 아미드와 같은 그의 유도체, CH3NHCO, (CH3)2NCO, C2H5NHCO, (C2H5)2NCO와 같은 알킬아미노카르보닐, PhNHCO, 나프틸NHCO 등과 같은 아릴아미노카르보닐, PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO 등과 같은 아랄킬아미노카르보닐, 헤테로아릴 그룹들이 앞서 정의된 헤테로아릴아미노카르보닐 및 헤테로아랄킬아미노 카르보닐 그룹들, 헤테로사이클릴 그룹들이 앞서 정의된 헤테로사이클릴아미노카르보닐, 에스테르와 같은 카르복실산 유도체, 여기서 에스테르의 부분들은 비치환되거나 치환된 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐 그룹들이고; 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 나프틸메톡시카르보닐 등과 같은 아랄콕시카르보닐 그룹, 헤테로아릴 그룹이 앞서 정의된 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클이 앞서 정의된 헤테로사이클로옥시카르보닐 그리고 이들 카르복실산 유도체들은 치환될 수도 있고; 아릴 그룹이 앞서 정의되었고 술폰산 유도체들이 치환될 수도 있는 SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3, SO2NHCO(C1-C6)알킬, SO2NHCO아릴과 같은 술폰산 또는 그의 유도체; P(O)(OH)2, P(O)(OC1-C6-알킬)2, P(O)(O-아릴)2 등과 같은 인산 및 그의 유도체로부터 선택될 수도 있다.
그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9 또는 R11과 R12 또는 R14와 R15와 같이 두 개의 인접한 그룹들에 의하여 형성된 적절한 사이클릭 구조들은, 5 내지 6개의 고리 원자들을 포함하고, 이들 고리 원자들은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 선택적으로 포함할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수도 있고, 그리고 앞서 설명된 것처럼 이중 결합과 이종원자들의 조합을 선택적으로 포함할 수도 있다. 이와 같이 형성된 사이클릭 구조의 예는 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다조릴, 피리미디닐, 피라지닐 등을 포함한다. 그들이 부착되는 인접한 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9 또는 R11과 R12 또는 R14과 R15와 같이 두 개의 인접한 그룹들에 의하여 형성된 사이클릭 구조들 상의 적절한 치환체들은 옥소, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자; 니트로, 시아노, 아미노, 포르밀, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 티오알킬, 알킬티오, 페닐 또는 벤질 그룹들을 포함한다.
R13, R16 그리고 R17로 표시되는 적절한 그룹들은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등과 같은 치환 또는 비치환 선형 또는 분지 (C1-C12)알킬; 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸과 같은 아릴 그룹; 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸과 같은 사이클로(C3-C7)알킬 그룹; 치환될 수 있는 아랄킬 그룹, 상기 치환된 아랄킬은 CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH30C6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 등과 같은 그룹이고; "산소", "질소", "황" 또는 "셀레늄"과 같은 이종원자들을 가지며 선택적으로 하나 또는 두 개의 이중 또는 삼중 결합들을 포함하는 (C3-C7)사이클로헤테로알킬을 포함한다. R13과 R16 또는 R17 중 어느 하나 사이에 형성되는 적절한 헤테로 사이클릭 고리들은, 헤테로사이클릴 그룹이 치환될 수도 있는 이미다조릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 디아조리닐 등; 피리딜, 이미다조릴, 테트라조릴 등과 같이 치환될 수도 있는 헤테로아릴 그룹; 피롤리딘알킬, 피페리딘알킬, 몰포린알킬, 티오몰포린알킬, 옥사조린알킬 등과 같이 치환될 수도 있는 헤테로사이클로(C1-C6)알킬; 푸란메틸, 피리딘메틸, 옥사졸메틸, 옥사졸에틸 등과 같이 치환될 수도 있는 헤테로아랄킬 그룹; 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클릴알킬 부분들이 앞서 정의되었고 추가로 치환될 수도 있는 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클로알콕시로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 화학분야들, 특히 여기에 포함된 설명의 견지에서 알려진 방법들과 유사한 방법들을 포함하는 합성 경로로 합성될 수도 있다. 일반적으로, 시작 물질들은 알드리히 케미컬(Aldrich Chemicals) (Milwaukee,WI)과 같은 상업적 원료로부터 이용가능하거나 이 분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 잘 알려진 방법들을 이용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York(1967-1999 ed.) 또는 부록을 포함하는 Beilstein Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (또한 Beilstein online database를 통하여 이용가능한)에 기술된 일반적인 방법을 통하여 제조되는).
설명의 목적들을 위하여, 아래에 설명되는 반응 단계들은 주요한 중간체들 뿐만 아니라 본 발명의 화합물들을 합성하기 위한 잠재적인 경로들을 제공한다. 개별적인 반응 단계들의 보다 상세한 설명에 대해서는 실시예 부분을 참조한다. 통상의 지식을 가진 자들은 본 발명의 화합물들을 합성하기 위하여 다른 합성 경로들이 사용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 비록 특정 시작 물질들과 반응물들이 그 단계들에서 설명되고 아래에서 논의되지만, 다른 시작 물질들과 반응물들이 쉽게 치환되어 다양한 유도체들 및/또는 반응 조건들을 제공할 수 있다. 또한, 아래에서 설명되는 방법들에 의하여 제조되는 많은 화합물은 이 분야에서 잘 알려진 종래의 화학을 이용하여 추가로 개량될 수 있다.
Lg에 대한 적절한 값들은, 예를 들어, 할로게노, 예를 들어, 클로로, 브로모, 요오드, 또는 아릴 또는 알킬 술포닐옥시 그룹, 예를 들어, 메탄술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 그룹 또는 트리플루오로아세테이트이다.
본 발명의 화합물들을 제조하는데 있어서, 중간체들의 원거리 기능성(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수도 있다. 그러한 보호의 필요성은 원거리 기능성의 성질과 제조 방법들의 조건들에 따라서 변화될 것이다. 적절한 아미노-보호 그룹들 (NH-Pg)은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 플루오로메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 그러한 보호의 필요성은 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의하여 쉽게 판단된다. 보호 그룹들과 그들의 사용의 일반적인 설명에 대해서는, 그린(T. W. Greene)의 '유기 합성에서의 보호 그룹(Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991)을 참조한다. 보호 그룹들은 이 분야로부터 알려진 방법들을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수도 있다.
또한, 본 발명은 다음에 기술하는 바와 같이, 상기 정의된 일반식 (I) 화합물들, 그들의 입체이성질체, 그들의 동질이상체, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그들의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들 및 그에 관련된 신규 중간체들을 제조하는 방법들을 제공한다.
본 발명의 설명과 반응 단계에서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, A와 n은 일반식 (I) 화합물을 위하여 앞서 정의되었고, R5, R10, R 및 X는 본 명세서의 다른 곳에서 정의된 것이다.
본 발명의 화합물들의 제조
방법 I:
일반식 (I)의 화합물들은 다음 식 (II)의 화합물을 Pd(0) 또는 Pd(II) 유도체, 예를 들어 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐, (비스-트리-o-토릴포스핀) 팔라듐 등을 촉매로 이용하여 고리화시키고; 그후, 필요하면 다음 단계들 중 하나 이상을 수행하여 제조될 수 있다.
1) 반응성 치환그룹을 가지는 식 (I)의 화합물을 식 (I)의 다른 화합물로 변환시키고;
2) 임의의 보호 그룹들을 제거하고; 또는
3) 약제학적으로 수용가능한 염 또는 그의 프로드럭을 형성한다.
일반식 (II)
여기서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R13, R14, R15, R16, R17, A 그리고 n은 앞서 정의된 것들이거나 그의 전구체이고, R5 또는 R10은 브로모, 클로로 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 그리고 나머지는 수소이다.
이 고리화반응은 다양한 팔라듐 촉매들을 이용하여 달성될 수 있다. 이 반응은 CH3COOK와 같은 염기가 존재할 때 영향을 받을 수도 있다. 이 반응은 THF, DMF, DMSO, DMA, DME, 아세톤 등과 같은 용매의 존재하에, 바람직하게는 디메틸아세트아미드를 이용하여 수행될 수도 있다. 불활성 분위기는 질소(N2), 아르곤 또는 헬륨과 같은 불활성 가스들을 이용하여 유지될 수도 있다. 반응온도는 용매의 선택에 따라서 50 ℃ 내지 200 ℃의 범위이고, 바람직하게는 160 ℃이다. 반응 지속시간은 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 10 내지 20 시간이다.
방법 2:
일반식 (I)의 화합물들은 다음 식 (III)의 화합물을 식 (IV)의 화합물 또는 그의 산첨가염과 반응시켜서 제조될 수 있다.
일반식 (III)
여기서, A, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 그리고 R9는 식 (I)의 화합물과 관련하여 정의된 것들이고; X는 수소이거나, 하이드록시, 메실, 토실 또는 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로게노와 같은 이탈 그룹이고,
일반식 (IV)
여기서, R13, R14, R15, R16 그리고 R17은 식 (I)의 화합물 또는 그의 전구체와 관련하여 정의되었던 것들이다. X가 클로로 또는 브로모와 같은 할로게노일 때, 아래의 경로 4 및 5에서 설명될 피페라진 결합을 위하여 설명되는 방법이 뒤따를 수도 있다.
바람직하게는, 식 (III)과 (IV)의 화합물들을 위하여 선택된 치환체들은 반응 조건들에 대하여 불활성이거나 혹은 민감한 그룹들은 적절한 보호 그룹들을 이용하여 보호된다. R이 적절한 보호 그룹일 때, 방법 2에서 설명되었던 추가 단계가 식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여 필요하다.
상기한 반응은 바람직하게는 THF, 아세톤, DMF, 크실렌, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 용매들에서 수행되고, 그리고 바람직하게는 아세톤 또는 DMF 중 하나를 이용하여 수행된다. 불활성 분위기가 질소(N2), 아르곤 또는 헬륨과 같은 불활성 가스들을 이용하여 유지될 수도 있다. 일반적으로 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 높은 온도 또는 용매의 환류온도까지 가열된다. 이 축합 반응에서 다양한 산-수용체 시약들이 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 염기 시약들로는 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 아세테이트, 소듐 알콕사이드 등이 있고, K2CO3가 바람직한 염기 시약이다. 약 30분 내지 72시간의 반응시간이 보통이다. 반응 말미에, 휘발성분들은 감압하에서 제거된다. 반응 혼합물은 마무리에 앞서 산성화된다. 생성물은 석출에 의하여 분리될 수 있고, 세정, 건조 및 추가로 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 표준 방법들에 의하여 정제된다.
선택적 단계 (1), (2) 그리고 (3)은 종래의 방법들을 이용하여 수행될 수 있다. 이들 단계들은 각 경우에 인돌에 대한 치환체들의 정확한 성질에 의존할 것이다. 이하, 적절한 반응들의 예들이 설명된다.
일반식 (III)으로 표시되는 화합물들은 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 방법으로 제조된다. 식 (IV)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나, 종래의 방법들 또는 알려진 방법들을 이용하여 식 (IV)의 상업적으로 이용가능한 화합물들의 변형에 의하여 제조될 수도 있다.
상기한 합성 순서들중 어느 순서 동안에, 관련 분자들중 어느 것에 대하여 민감한 그룹들 또는 반응적인 그룹들을 보호하는 것이 필요할 수도 있고 및/또는 바람직할 수도 있다. 이는 "Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973" 및 "T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991" 에 설명된 것들과 같은 종래의 보호 그룹들에 의하여 달성될 수도 있다.
상기 보호 그룹들은 이 분야에서 알려진 방법들을 이용하는 편리한 후속 단계에서 제거될 수도 있다.
일반식 (I)의 화합물들의 입체이성질체들은 아래에 제시된 하나 이상의 방법들로 제조될 수도 있다:
1) 하나 이상의 시약들이 그들의 광학적으로 활성인 형태로 사용될 수도 있다.
2) 금속 촉매와 함께 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드들이 환원 공정에서 사용될 수도 있다. 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀일 수 있다(Principles of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
3) 입체이성질체들의 혼합물은 키랄산 또는 키랄 아민, 또는 키랄 아미노 알콜, 키랄 아미노산으로 부분입체이성질체 염들을 형성하는 것과 같은 종래의 방법들로 분해될 수 있다. 그후 부분입체이성질체들의 결과적인 혼합물은 분별결정, 크로마토그래피 등을 수행하고 이어서 유도체의 가수분해에 의하여 광학적으로 활성인 생성물을 분리하는 추가적인 단계를 수행하는 것과 같은 방법들에 의하여 분리될 수 있다(Jacques 등, "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).
4) 입체이성질체들의 혼합물은 키랄산 도는 키랄 염기들로 형성된 부분입체이성질체 염들을 분해하는 미생물 분해와 같은 종래의 방법들로 분해될 수도 있다.
사용될 수 있는 키랄산들은 주석산, 만델산(mandelic acid), 젖산, 캠포술포닉산, 아미노산 등일 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 염기들은 기나 알카로이드(cinchona alkaloids), 브루신(brucine) 또는 리신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노 그룹들일 수 있다.
본 발명의 방사성 동위원소 화합물들은 시약 및/또는 기판 조직 분포 그리고 타겟 거주 분석에 유용하다. 예를 들어, 방사성 동위원소 화합물들은 단일 광량자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 양전자 방출 단층 촬영(PET)에서 특히 유용하다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 수용가능한 염들은, 식 (I)의 화합물을 소듐 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 아세테이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 클로라이드 등과 같은 염기의 1-6 등가물들로 처리하므로써 제조될 수 있다. 물, 아세톤, 에테르, THF, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 이소프로필 에테르 또는 그의 혼합물들과 같은 용매들이 사용될 수 있다. 리신, 아르기닌, 메틸 벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트로메타민, 콜린, 구아디닌 그리고 그들의 유도체들과 같은 유기 염기들이 사용될 수 있다. 적용가능한 산첨가염들은 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 살리시클산, 구연산, 아스코브르산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 하이드록시나프토익산, 메탄 술폰산, 말산, 아세트산, 벤조산, 숙신산, 팔미트산, 옥살산, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산 등과 같은 산들을 물, 알콜, 에테르, 아세트산 에틸, 디옥산, DMF 또는 아세톤과 같은 저급 알킬 케톤 또는 그의 혼합물과 같은 용매에서 처리하므로써 제조될 수 있다.
다른 동질이상체들은, 재결정화 비율을 변화시키는데 있어서 다른 용매들 또는 용매 혼합물들과 같은 다른 조건들 하에서, 결정화 동안의 느린 냉각, 빠른 냉각 또는 매우 빠른 냉각 또는 점차적인 냉각과 같은 다양한 결정화 방법들로, 일반식 (I) 화합물들의 결정화에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 다른 동질이상체들은, 화합물의 가열, 화합물을 용융하고 점차적 또는 빠른 냉각으로 용융된 화합물을 응고, 진공 또는 불활성 분위기 하에서 가열 또는 용융, 그리고 진공 또는 불활성 분위기 중에서 냉각과 같은 방법들로 제조될 수도 있다. 얻어진 동질이상체들은 시차주사 열량계, 분말 X-선 회절, 적외선 분광분석계, 고체탐침 핵자기공명분광기 그리고 열현미경과 같은 기술들중 어느 하나로 확인될 수 있다.
일반식 (III)의 신규 중간체들은 아래와 같이 표시된다.
일반식 (III)
여기서, A는 -CR11R12-, -C=O 또는 -SO2-;
X는 수소이거나, 하이드록시, 메실, 토실 또는 할로게노, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오드 등과 같은 이탈 그룹이고;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 치오, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 포밀, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 상기 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12) 알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, (C1-C12)알콕시, 사이클로(C3-C7)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알킬아미디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 하이드라지노, 하이드록실아미노, 카르복실산 및 그의 유도체들, 술폰산 및 그의 유도체들, 인산 및 그의 유도체들로 부터 선택되고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9와 같이 인접한 그룹들이 5 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R11과 R12가 3개 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소, 질소, 황 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 R11 또는 R12 중 하나는 R16 또는 R17 중 하나와 결합하여 5, 6 또는 7개의 요소들로 되어 있는 헤테로사이클릭 고리이고; 그리고 그의 입체이성질체 및 그의 염들을 형성할 수도 있다.
경로 1:
일반식 (III)의 화합물들은 다음 식 (V)의 화합물을 Pd(0) 또는 Pd(II) 유도체, 예를 들어, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐, (비스-트리-o-토릴포스핀) 팔라듐 등을 촉매로 이용하여 고리화시키고; 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 방법을 수행하므로써 제조될 수 있다.
일반식 (V)
여기서, A, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 그리고 R9는 앞서 정의된 것들이고; X는 수소이거나, 하이드록시, 메실, 토실 또는 할로게노, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오드 등과 같이 이탈 그룹중 하나이고, R10 또는 R5는 할로게노, 예를 들어, 브로모, 클로로 또는 요오드 등이고, 나머지는 수소이다.
선택적 단계 (1)과 (2)는 종래의 방법들을 이용하여 수행될 수 있다. 이들은 각 경우 인돌에 대한 치환체들의 정확한 성질에 의존할 것이다.
경로 2:
일반식 (III)의 화합물들은 A가 다음 플로우 시트 2에 나타낸 바와 같이 치환된 다른 형태의 식 (III)의 다른 화합물로부터 얻어질 수 있다.
(플로우 시트 2)
단계 1은 표준 산화이고 단계 2는 산에서 산염화물로의 전환이다. 선택적으로, 필요하다면 산은, 예를 들어 비스(2-옥소-3-옥사조리디닐)포스포릭 클로라이드(BOP-Cl)를 이용하는 표준 펩티드 결합에 의하여 식 (IV)의 화합물과 적절하게 반응될 수 있고 그후 환원을 수행할 수도 있다.
A = -CO를 가지는 화합물들은 아미도 기능성을 아미노 부분(moiety)으로 전환할 수 있는 환원제들을 이용하여 -CH(OH) 또는 -CH2로 환원될 수도 있다. 그러한 시약들은, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다른 복합 알루미늄 하이드라이드들이다. 환원 반응은 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란에서 수행되거나, 보란-테트라하이드로푸란 또는 보란-디메틸술파이드와 같은 안정한 디보란 복합물 또는 적절한 용매(예: 테트라하이드로푸란)(J. Org. Chem. 1982, 47, 1389)에서 수행된다. 많은 다른 유용한 환원제들이 이 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 알려졌다(March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed., 1992, 1212).
마찬가지로, X = OH는 이 분야에서 알려진 방법들에 따라서 X = 할로게노로 전환될 수 있다.
경로 3:
A가 SO2인 일반식 (III)의 화합물들은, 다음 식 (VII)의 화합물을, 예를 들어, t-buLi를 이용한 금속화와 그후 SO2 가스 및 N-클로로숙신이미드와의 반응에 의하여 전환하여 제조될 수 있다. 이와 같이 A-X = SO2Cl을 갖는 일반식 (V)의 화합물들을 제공한다.
일반식 (VII)
여기서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 그리고 R9는 식 (I)과 관련하여 정의된 것들이고; X는 할로게노, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오드이다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체들을 이용하는 종래의 방법으로 제제화될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 활성 화합물들은 구강, 협부(buccal), 비강, 비경구적(예, 정맥주사의, 근육내, 피하의) 또는 직장내 투여 또는 흡입 또는 주입(insufflation)에 의한 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
"치료적으로 효과적인 양"은 (i) 특이 질병, 병적 상태 또는 장애를 치료하거나, (ii) 특이 질병, 병적 상태 또는 장애의 하나 이상의 징후들을 약화, 개선, 또는 제거하거나, (iii) 여기에서 설명된 특이 질병, 병적 상태 또는 장애들의 하나 이상의 징후들의 발현을 방지하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양으로 정의된다.
활성 화합물들의 투여량은 투약 경로, 환자의 나이 및 체중, 치료될 질병의 성질 및 심각성과 같은 인자들과 유사 인자들에 따라서 변화될 수 있다. 그러므로, 일반식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 효과적인 양에 대한 여기서의 어떤 기준은 상기한 인자들을 참조한다. 위에서 언급된 병적 상태들의 치료를 위해서, 평균적인 성인에게 구강, 비경구적, 비강, 또는 협부를 통한 투약중 어느 하나에 대한 본 발명의 활성 화합물들의 제안된 투여량은, 예를 들어, 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있는 단위 투여량당 활성 성분이 0.1 내지 200 mg 포함된다.
구강 투약을 위하여, 약제학적 조성물들은, 예를 들어, 약제학적으로 수용가능한 부형제로 종래의 수단에 의하여 제조되는 정제나 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 상기한 부형제들로는, 결합제(예, 프리젤라티나이지드 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈); 충진제(예, 락토오즈, 미세결정 셀룰로오즈 또는 인산칼슘); 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활설 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분 또는 전분 글리콜산 나트륨); 또는 침윤제(예, 라우릴 썰페이트 나트륨)가 있다. 정제들은 이 분야에서 잘 알려진 방법으로 코팅된다. 구강 투약을 위한 액체 조제품들은, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있고, 혹은 사용에 앞서 물 또는 다른 적당한 부형제와의 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수도 있다. 그러한 액체 조제품들은 현탁제(예, 소비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈 또는 수소처리된 식용 지방; 에멀션화제(예, 레시틴 또는 아카시아) ; 비-수성 부형제들(예, 아몬드유, 기름기 있는 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빅산(sorbic acid))와 같은 약제학적으로 수용가능한 첨가제들에 의하여 종래의 수단에 의하여 제조될 수 있다.
협부 투약을 위하여, 조성물은 종래의 방법으로 조제된 정제 또는 구중정(lozenges)의 형태를 가진다.
본 발명의 활성 화합물들은 종래의 도관법 또는 주입 기술들을 이용하는 것을 포함하는 주사에 의한 비경구 투약을 위하여 처방될 수도 있다. 주사를 위한 제제화들은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플들이나 다중-투여 용기들로 제공될 수도 있다. 조성물들은 오일 또는 수성 부형제들에서 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제화제들을 포함할 수도 있다. 선택적으로, 활성 성분은 적절한 운반체, 예를 들어, 발열원이 없는 살균수와의 재구성을 위하여 분말 형태로 있을 수도 있다.
또한 본 발명의 활성 화합물들은 좌제 또는 서방형 관장제, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌제 염기들을 포함하는 직장 투여 약물로도 조제될 수도 있다.
비강내 투약 또는 흡입에 의한 투약을 위하여, 본 발명의 활성 화합물들은 가압 용기 또는 분무기로부터, 또는 흡입기 또는 분무기를 이용한 캡슐로부터 에어로졸 분사의 형태로 편리하게 출하된다. 가압 에어로졸의 경우, 적절한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와, 투약 장치는 계측량을 전달하기 위한 밸브를 제공하는 것에 의하여 결정될 수도 있다. 가압 용기 또는 분무기용 약제는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수도 있는 반면, 캡슐의 경우, 분말의 형태로 있어야 하는 것이 바람직하다. 흡입기 또는 분무기에서의 사용을 목적으로 (예를 들어, 젤라틴으로 만들어진) 캡슐과 카트리지들은 본 발명의 화합물의 분말 혼합물과 젖당 또는 전분과 같은 적절한 분말 염기를 포함하여 제조될 수도 있다.
ii) 5HT1B 분석
재료와 방법;
수용체원: 쥐의 선조체 점막
라디오리간드: [125I]요도드시아노핀도롤(lodocyanopindolol) (2200 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[0.15 nM]
불특정 결정인자: 세로토닌-[10 μM]
기준 화합물: 세로토닌,
포지티브 제어: 세로토닌
숙성 조건: 반응은 60 μM(-) 이소프로테레놀을 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 37℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT1B 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Hoyer D., Engel G., 등, Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-lodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
* Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 437175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
iii) 5HT1D 분석
재료와 방법;
수용체원: 인간 피질
라디오리간드: [3H]5-카르복사미도트립타민 (20-70 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[2.0 nM]
불특정 결정인자: 5-카르복사미도트립타민(5-CT)-[1.0 μM]
기준 화합물: 5-카르복사미도트립타민(5-CT)
포지티브 제어: 5-카르복사미도트립타민(5-CT)
숙성 조건: 반응은 4 mM CaCl2, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM 메술러진(mesulergine), 10 μM 파기린(pargyline)과 0.1% 아스코르브산을 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.7)에서 25℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT1D 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Waeber C., Schoeffter, Patacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications.
iv) 5HT2A 분석
재료와 방법;
수용체원: 인간 피질
라디오리간드: [3H] 케탄세린(ketanserin) (60-90 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[2.0 nM]
불특정 결정인자: 케탄세린-[3.0 μM]
기준 화합물: 케탄세린
포지티브 제어: 케탄세린
숙성 조건: 반응은 50 mM TRIS-HCl (pH 7.5)에서 상온으로 90분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT2A 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Leysen J.E., Niemegeers C.J., Van Nueten J. M. and Laduron P.M. [3H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) with modifications.
* Martin, G.R. and Humphrey, P.P.A. Classification Review: Receptors for 5-HT : Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).
v) 5HT2C 분석
재료와 방법;
수용체원: 돼지 맥락총 점막
라디오리간드: [3H] 메술러진 (50-60 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[1.0 nM]
불특정 결정인자: 세로토닌-[100 μM]
기준 화합물: 미안세린(Mianserin)
포지티브 제어: 미안세린
숙성 조건: 반응은 4 mM CaCl2, 0.1% 아소코르브산을 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.7)에서 37℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT2C 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jml. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications.
* Hoyer, D., Engel, G., 등 Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-lodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
vi) 5HT3 분석
재료와 방법;
수용체원: N1 E-115 세포
라디오리간드: [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[0.35 nM]
불특정 결정인자: MDL-72222-[1.0 μM]
기준 화합물: MDL-72222
포지티브 제어: MDL-72222
숙성 조건: 반응은 150 mM NaCl을 함유하는 20 mM HEPES (pH 7.4)에서 25℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT3 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Lummis S.C.R., Kilpatrick G.J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications.
* Hoyer D. and Neijt H.C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1 E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
* Tyers M.B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
vii) 5HT4 분석
재료와 방법;
수용체원: 기니산 돼지 선조체 점막
라디오리간드:[3H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[0.2 nM]
불특정 결정인자: 세로토닌 (5-HT)-[30 μM]
기준 화합물: 세로토닌 (5-HT)
포지티브 제어: 세로토닌 (5-HT)
숙성 조건: 반응은 50 mM HEPES (pH 7.4)에서 37℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT4 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Grossman Kilpatrick, C., 등 Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. JPharmco. 109: 618-624 (1993).
viii) 5HT5A 분석
재료와 방법;
수용체원: HEK-293 세포들로 표시되는 인간 재조합체
라디오리간드: [3H] LSD (60-87 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[1.0 nM]
불특정 결정인자: 메티오테핀 메실레이트(Methiothepin mesylate)-[1.0 μM]
기준 화합물: 메티오테핀 메실레이트
포지티브 제어: 메티오테핀 메실레이트
숙성 조건: 반응은 10 mM MgSO4 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 37℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT5A 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications
ix) 5HT6 분석
재료와 방법;
수용체원: HEK-293 세포들로 표시되는 인간 재조합체
라디오리간드: [3H] LSD (60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[1.5 nM]
불특정 결정인자: 메티오테핀 메실레이트-[0.1 μM]
기준 화합물: 메티오테핀 메실레이트
포지티브 제어: 메티오테핀 메실레이트
숙성 조건: 반응은 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 37℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT6 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Monsma F.J.Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327(1993).
x) 5HT7 분석
재료와 방법;
수용체원: CHO 세포들로 표시되는 인간 재조합체
라디오리간드: [3H] LSD (60-80 Ci/mmol)
최종 리간드 농도-[2.5 nM]
불특정 결정인자: 5-카르복사미도트립타민 (5-CT)-[0.1 μM]
기준 화합물: 5-카르복사미도트립타민
포지티브 제어: 5-카르복사미도트립타민
숙성 조건: 반응은 10 mM MgCl2 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)에서 37℃로 60분 동안 수행된다. 반응은 유리섬유필터 위로 빠르게 진공 여과하므로써 완료된다. 시험 화합물과 5HT7 결합 위치와의 어떤 상호작용을 확인하기 위하여, 그 필터들 상에 포집된 방사능이 판단되고 제어값이 비교되었다.
참조 문헌:
* Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
다음은 여기에서 설명된 방법에 따라서 다양하게 치환되는 일반식 (I)의 화합물들을 제조하는 방법을 설명한다. 이들은 설명의 편의를 위하여 제공되는 것이므로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 되지 않는다.
추가적인 정제 없이 상업적 시약들이 이용되었다. 상온은 25-30℃를 가리킨다. 용융점들은 교정되지 않는다. 적외선 스펙트럼들은 고체 상태에서 KBr을 이용하여 행해졌다. 달리 언급되지 않으면, 모든 질량 스펙트럼들은 ESI 조건들을 이용하여 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼들은 200 MHz의 주파수에서 브루커(Bruker) 장치에 기록되었다. 중수소화 클로로포름(99.8 % D)이 용매로써 사용되었다. TMS는 내부 참조 기준으로 사용되었다. 화학적 시프트값들은 백만분율(PPM)(δ)의 값으로 기록되었다. 다음의 약어들은 NMR 신호들의 다양성을 위하여 사용된다: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet of triplets, m=multiplet. NMR, 질량은 배경 피크들을 위하여 교정되었다. 나트륨 D (589 nm)를 이용하여 상온에서 특정 회전이 측정되었다. 크로마토그래피는 60-120 메쉬 실리카 겔을 이용하여 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 조건들 하에서 수행된 컬럼 크로마토그래피에 관한 것이다.
설명 1:
1-(2-브로모벤젠술포닐)-4-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌(D1)
디클로로메탄(25 mL) 내에서 1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-클로로메틸-4-클로로-1H-인돌 (4.17 g, 0.01 몰)과 트리에틸아민 (1.11 g, 0.011 몰)이 25 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고 N-메틸피페라진 (1.1 g, 0.011 몰)이 잘 교반된 혼합물에 서서히 첨가되었다. 반응은 25 ℃에서 2-4 시간 동안 교반되고 반응 완료후(TLC), 혼합물은 25 mL의 디클로로메탄으로 더 희석되었으며, 유기 반응 혼합물은 물과 염수로 차례로 세정되었다. 디클로로메탄 추출물은 황산마그네슘으로 건조되었고, 휘발성 물질들은 감압 제거되어 조중간체를 얻었다. 얻어진 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 2/8)로 정제되어 화합물을 제공하였고, 이 화합물은 적외선(IR), 핵자기공명(NMR), 질량 분광 분석으로 표제 화합물인 것으로 확인되었다.
유사하게, [1,4]디아제판-1-일-페닐메타논 (2.05 g, 0.01 몰), [1,4]디아제판 (1.10 g, 0.011 몰), 또는 1-(2-메틸피페라진-1-일)에타논 (1.57 g, 0.011 몰)이 위에서 설명된 방법에 따라서 다른 유도체들을 제조하기 위하여 사용되었다.
목록-1:
설명 질량 이온 (M+H)+
D1 1-(2-브로모벤젠술포닐)-4-클로로-3-(4-메틸피페라진-1- 482, 484
일메틸)-1H-인돌
D2 1-(2-브로모벤젠술포닐)-4-브로모-3-(4-메틸피페라진-1- 526, 528,
일메틸)-1H-인돌 530
D3 5-브로모-1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-(4-메틸피페라진-1- 528, 530
일메틸)-1H-인돌
D4 5-브로모-1-(2-브로모-4-메톡시벤젠술포닐)-3-(4- 558, 560,
메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 562
D5 1-(2-브로모벤젠술포닐)-4,5,6-트리클로로-3-(4-메틸피페라진 551, 553
-1-일메틸)-1H-인돌
D6 1-(2-브로모벤젠술포닐)-8-메틸-3-(4-메틸피페라진-1- 462, 464
일메틸)-1H-인돌
설명 7:
1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 (D7)
DMF (30 mL) 내의 5-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 (2.59 g, 0.01 몰)이 10 ℃ 미만의 온도를 유지하명서 DMF (30 mL) 내의 수산화나트륨 (0.25 g, 0.01 몰)의 현탁액에 서서히 첨가되었다. 이 혼합물은 25 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 그후, 반응 혼합물은 10 ℃로 냉각되었고 2-브로모벤젠 술포닐 클로라이드 (2.54 g, 0.01 몰)가 적하 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에서 1 시간 동안 더 교반되었다. 반응 완료후(TLC), 반응 혼합물은 얼음-물 혼합물 위로 부어졌고 에틸 아세테이트 (20 mL × 2)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 물과 염수로 차례로 세정되었고 황산마그네슘으로 건조되었다. 휘발성 물질들은 감압 제거되어 조중간체를 얻었다.
얻어진 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/TEA, 9.9/0.1)로 정제되어 화합물을 제공하였고, 이 화합물은 적외선(IR), 핵자기공명(NMR), 질량 분광 분석으로 표제 화합물인 것으로 확인되었다.
목록-2:
설명 질량 이온 (M+H)+
D7 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1- 478, 480
일메틸)-1H-인돌
D8 1-(2-브로모-4-메톡시벤젠술포닐)-5-메톡시-3-(4- 508, 510
메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
D9 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-에톡시-3-(4-메틸피페라진-1- 492, 494
일메틸)-1H-인돌
D10 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-이소프로폭시-3-(4-메틸피페라진- 506, 508,
1-일메틸)-1H-인돌
D11 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-사이클로펜틸옥시-3-(4-메틸피페라진 532, 534
-1-일메틸)-1H-인돌
D12 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-사이클로헥실옥시-3-(4-메틸피페라진- 546, 548
1-일메틸)-1H-인돌
D13 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-(푸란-2-일메틸)-3-(4- 544, 546
메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
설명 14:
{4-[1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일메틸]피페라진-1-일}페닐메타논 (D14)
1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-클로로메틸-1H-인돌 (3.83 g, 0.01 몰)이 20 mL의 디클로로에탄 내에 투입되어 교반되고, 이 교반된 용액에 페닐-피페라진-1-일-메타논 (2.01 g, 0.011 몰)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 반응이 완료(TLC)될 때까지 다음 3-5 시간 동안 더 교반되었다. 그후, 반응 혼합물은 디클로로메탄 20 mL로 희석되었고, 물, 염수, 그리고 소듐 바이카보네이트의 포화 용액으로 세정되었다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조되었고 유기 용매들은 진공 증발되었다.
생성물은 실리카 겔 정지상과 이동상으로 성분을 증가시키는 에틸 아세테이트 및 메탄올의 적절한 조합들에 대한 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다.
유사하게, [1,4]디아제판-1-일-페닐메타논 (2.05 g, 0.01 몰), [1,4]디아제판 (1.10 g, 0.011 몰), 또는 1-(2-메틸피페라진-1-일)에타논 (1.57 g, 0.011 몰)이 위에서 설명된 방법에 따라서 다른 유도체들을 제조하기 위하여 사용되었다.
목록-3:
설명 질량 이온 (M+H)+
D14 {4-[1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일메틸]피페라진-1- 538, 540
일}페닐메타논
D15 {4-[1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-이소프록시-1H-인돌-3- 492, 494
일메틸]피페라진-1-일}펜틸메타논
D16 {4-[1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-(푸란-2-일메톡시)-1H-인돌-3- 634, 636
일메틸]피페라진-1-일}페닐메타논
D17 1-{4-[1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸]- 520, 522
2-메틸피페라진-1-일}에타논
D18 1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1- 511, 513
일메틸)-1H-인돌
D19 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시-3-(4-피리딘-2-일)피페라진- 541, 543
1-일메틸)-1H-인돌
D20 1-(2-브로모-4-메톡시벤젠술포닐)-3-(4-(벤질)피페라진-1- 555, 557
일메틸)-1H-인돌
D21 1-(2-브로모-4-메틸벤젠술포닐)-3-(4-(벤질)피페라진-1- 539, 541
일메틸)-1H-인돌
D22 (R,S)1-[1-(2-브로모벤젠술포닐)-인돌-3-일]-1-(4- 462, 464
메틸피페라진-1-일)에탄
D23 1-(2-브로모-4-메톡시벤젠술포닐)-3-(4H-피페라진-1- 464, 466
일메틸)-1H-인돌
D24 5-브로모-1-(2-브로모-4-이소프로필벤젠술포닐)-3-(4H- 570, 572
피페라진-1-일메틸)-1H-인돌
D25 1-[1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시인돌-3-일메틸] 478, 480
[1,4]디아제판
설명 26:
(1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 (D26)
THF (10 mL) 내의 (1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일)-(4-메틸피페라진-1-일)메타논 (0.93 g, 0.002 몰)이 THF (10 mL) 내의 LAH (0.04 g, 0.001 몰)의 냉각 교반된 현탁액으로 2 내지 5 시간에 걸쳐 서서히 처리되었고, 반응 혼합물은 2-4 시간 동안 환류까지 가열되었다. 반응 완료후, 반응 혼합물은 얼음 위로 부어졌고, 화합물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 얻어진 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 2/8)로 정제되어 화합물을 제공하였고, 이 화합물은 적외선(IR), 핵자기공명(NMR), 질량 분광 분석으로 표제 화합물로 확인되었다.
목록-4:
설명 질량 이온 (M+H)+
D26 1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 448, 450
D27 1-(2-브로모-4-메톡시벤젠술포닐)-3-(4-메틸피페라진-1- 478, 480
일메틸)-1H-인돌
설명 28:
1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복스알데히드 (D28)
DMF (25 mL) 내의 1H-인돌-3-카르복스알데히드 (1 g, 6.89 몰)의 교반된 용액이 상온, 질소 분위기에서 소듐 하이드라이드 (0.357 g, 광유내 60%, 8.95 mmol)로 처리되었고, 30분 동안 교반되고, 2-브로모벤젠술포닐 클로라이드(1.18 mL, 8.25 mmol)로 처리되었고, 상온에서 3-5 시간 교반되었다. 반응 완료(T.L.C.) 후, 반응 혼합물은 25 mL의 차가운 얼음물로 급냉되었고 25 mL의 에틸 아세테이트로 희석되었다. 유기상은 분리되어 물과 염수의 순서로 세정되었고, 무수 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 결과적인 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 2/8)로 정제되어 표제 화합물을 제공하였고, 이 화합물은 적외선(IR), 핵자기공명(NMR), 질량 분광 분석으로 확인되었다.
목록-5:
설명 질량 이온 (M+H)+
D28 1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복스알데히드 364, 366
D29 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-카르복스알데히드 394, 394
D30 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-카르복스알데히드 398, 400
설명 31:
1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일메탄올 (D31)
압력 균등화 깔때기를 장착하고 있는 삼목 둥근 바닥 플라스크에 1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복스알데히드 (D27 3.63 g, 0.01 몰)과 디클로로메탄 (8 mL)가 공급되었다. 소듐보로하이드라이드 (0.005-0.001 몰)이 상온에서 천천히 첨가되었고, 반응 혼합물은 다음 3-4시간 동안 잘 교반되었다. 반응 완료후(TLC, 3-5 시간), 생성물은 감압 증류에 의하여 분리되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 물과 염수로 세정되었고, 그 다음 무수 황산나트륨으로 건조되었다. 유기층은 진공하에서 증발되었다. 잔류물은 일반적으로 오일상 액체이고, 이 액체는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 2/8)로 분리 및 정제되어 표제 화합물을 제공하였고, 이는 IR, NMR, 질량 분광분석에 의하여 확인되었다.
목록-6:
설명 질량 이온 (M+H)+
D31 1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일메탄올 364, 366
D32 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일메탄올 394, 396
D33 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시-1H-인돌-3-일메탄올 398, 400
설명 34:
1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-클로로메틸-1H-인돌 (D34)
압력 균등화 깔때기를 장착하고 있는 삼목 둥근 바닥 플라스크에 치환된 1-(2-브로모벤젠술포닐)-1H-인돌-3-일메탄올 (D30 3.63 g, 0.01 몰)과 디클로로메탄 (8 mL)가 공급되었다. 치오닐 클로라이드 (1.584g, 0.012 몰)이 상온에서 천천히 첨가되었고 반응 혼합물은 1 시간 동안 잘 교반되었다. 반응 완료후(TLC), 생성물은 감압 증류로 분리되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 물과 염수의 순으로 세정되었고, 그후 무수 황산나트륨으로 건조되었다. 유기층은 진공하에서 증발되었다. 얻어진 잔류물은 n-헥산으로 더 연화(tritulate)되어 고체 물질을 제공하였고, 이는 IR, NMR, 질량 분광분석에 의하여 표제 화합물로서 확인되었다.
목록-7:
설명 질량 이온 (M+H)+
D34 1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-클로로메틸-1H-인돌 384, 386
D35 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-클로로-3-클로로메틸-1H-인돌 418, 420
D36 1-(2-브로모벤젠술포닐)-5-메톡시-3-클로로메틸-1H-인돌 414, 416
설명 37:
2-클로로-10-클로로메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드 (D37)
1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-클로로메틸-1H-인돌 (0.286 몰)이 100 mL의 삼목 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸 아세트아미드 (40 mL), 포타슘 아세테이트 (0.286 몰, 0.281 g) 및 디클로로 비스(트리-o-토릴포스핀)팔라듐 (0.0143 몰, 0.0126 g)과 함께 공급되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기에서 유지되었고 16 시간 동안 교반되면서 160 ℃까지 가열되었다. 반응 완료후, 과량의 디메틸 아세트아미드는 감압 증류되었고 잔류물은 에틸 아세테이트내의 20% 메탄올을 용제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다.
선택적으로, 1-벤젠술포닐-2-브로모-1H-인돌-3-카르브알데히드가 2-브로모-1H-인돌-3-카르브알데히드로부터 상기와 유사한 반응으로 제조되어 테트라사이클릭 화합물을 얻을 수도 있다.
목록-8:
설명 질량 이온 (M+H)+
D37 10-클로로메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5- 304, 306
디옥사이드
D38 2-클로로-10-클로로메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1- 338, 340
a]인덴-5,5-디옥사이드
D39 10-클로로메틸-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1- 334, 336
a]인덴-5,5-디옥사이드
D40 5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-10- 284
카르브알데히드
D41 2-클로로-5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1- 317, 319
a]인덴-10-카르브알데히드
D42 2-메톡시-5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1- 314
a]인덴-10-카르브알데히드
실시예-1: 10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
(1-(2-브로모벤젠술포닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 또는 1-벤젠술포닐-2-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1H-인돌 (0.286 몰)이 100 mL의 3목 둥근 바닥 플라스크에 N,N-디메틸 아세트아미드 (40 mL), 포타슘 아세테이트 (0.286 몰, 0. 281 g) 및 디클로로 비스(트리-o-토릴포스핀)팔라듐 (0.0143 몰, 0. 0126g)과 함께 공급되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기로 유지되었고, 16 시간 동안 교반하면서 160 ℃까지 가열되었다. 반응 완료후, 과량의 디메틸 아세트아미드는 감압 증류되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트내의 20% 메탄올을 용제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 최종적으로 원하는 일반식 (I)의 화합물은 그들의 산첨가염들의 제조에 의하여 더 정제될 수 있다.
선택적으로, 10-클로로메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드(D37)가 설명 1에서 언급된 방법에 따라 N-메틸피페라진으로 처리되어 상기한 화합물을 얻었다. 용융범위 (℃): 121-125; IR 스펙트라 (cm-1): 1180, 1289, 1336, 1439; 질량 (m/z): 368, 370 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.42 (s, 3H), 2.73-2.83 (bs, 8H), 3.88 (s, 2H), 7.22-8.07 (m, 8H).
실시예-2: 1-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량 (m/z): 446, 448 (M+H)+.
실시예-3: 1-클로로-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량 (m/z): 402 (M+H)+.
실시예-4: 2-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1179, 1334, 1436, 1294; 질량 (m/z): 446, 448 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.08 (s, 3H), 2.32-2.76 (bs, 8H), 3.80 (s, 2H), 7.26-8.07 (m, 7H).
실시예-5: 2-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드 염산염
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1181, 1336, 1438, 1296; 질량 (m/z): 445(M+H)+; 447(M+2)+ (염기).
실시예-6: 2-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 용융범위 (℃): 180-182; IR 스펙트라 (cm-1): 1178, 1328, 1461, 1571; 질량 (m/z): 398 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.28 (s, 3H), 2.40-2.45 (bs, 4H), 2.60-2.70 (bs, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.97-8.09 (m, 7H).
실시예-7: 2-메톡시-12-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-벤조[4,5]펜타레노[1,2-b]나프탈렌-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량 (m/z): 448 (M+H)+.
실시예-8: 2-에톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1176, 1214, 1344, 1461; 질량 (m/z): 412 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.42-1.49 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.46-2.60 (bs, 8H), 3.79 (s, 2H), 4.04-4.14 (q, 2H), 6.97-8.10 (m, 7H).
실시예-9: 2-에톡시-8-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1176, 1218, 1326, 1465; 질량 (m/z): 426 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.42-1.49 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.60-2.80 (bs, 8H), 3.80 (s, 2H), 4.04-4.14 (q, 2H), 6.97-7.92 (m, 6H).
실시예-10: 2-벤질옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1173, 1204, 1367, 1448; 질량 (m/z): 474 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.46-2.59 (bs, 8H), 3.78 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.05-8.08 (m, 12H).
실시예-11: 2-사이클로펜틸옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1186, 1206, 1333, 1462; 질량 (m/z): 452 (M+H)+.
실시예-12: 2-사이클로헥실옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1178, 1200, 1372, 1462 ; 질량 (m/z): 466 (M+H)+.
실시예-13: 2-(푸란-2-일메톡시)-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1017, 1178, 1260, 1462; 질량 (m/z): 464 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.36 (s, 3H), 2.64-2.80 (bs, 8H), 3.81 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.40-8.01 (m, 10H).
실시예-14: 1,2,3-트리클로로-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량 (m/z): 470, 472, 474 (M+H)+.
실시예-15: 2,8-디메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 용융 범위 (℃): 172-177; IR 스펙트라 (cm-1): 1173, 1331, 1384, 1477; 질량(m/z): 428 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.29 (s, 3H), 2.46-2.60 (bs, 8H), 3.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.92-7.37 (m, 6H).
실시예-16: 2-브로모-8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량(m/z) : 476, 478 (M+H) +.
실시예-17: 8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1) : 1177, 1244, 1331, 1438; 질량 (m/z): 398 (M+H)+.
실시예-18: 2-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드 염산염
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1) : 1180, 1246, 1335, 1440; 질량(m/z) : 398 (M+H)+ (염기).
실시예-19: 8-이소프로폭시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 용융 범위 (℃): 153-156; IR 스펙트라 (cm-1): 1178, 1287, 1341, 1462; 질량(m/z) : 426 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.35-1.38 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.45-2.59 (bs, 8H), 3.78 (s, 2H), 4.54-4.60 (sep, 1H), 6.96-8.09 (m, 7H).
실시예-20: 2-브로모-8-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량 (m/z): 460, 462 (M+H)+.
실시예-21: 4-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1176, 1261, 1333, 1465; 질량(m/z): 382 (M+H)+.
실시예-22: (RS) 8-메틸-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량(m/z): 396 (M+H)+.
실시예-23: (RS) 2-메톡시-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량(m/z): 412 (M+H)+.
실시예-24: (RS) 2-브로모-8-메톡시-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량(m/z): 490, 492 (M+H)+.
실시예-25: (RS) 1-[4-(8-메톡시-5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-10-일메틸)-2-메틸피페라진-1-일]에타논
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1178, 1332, 1438, 1643; 질량(m/z): 440 (M+H)+.
실시예-26: 10-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1181, 1338, 1437, 1592; 질량(m/z): 431 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.69-2.71 (bs, 4H), 3.53-3.58 (bs, 4H), 3.89 (s, 2H), 6.59-8.20 (m, 11H).
실시예-27: 8-메톡시-10-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1): 1166, 1252, 1324, 1594; 질량 (m/z): 461 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.94 (bs, 4H), 3.59 (bs, 4H), 3.87 (s,2H), 3.92 (s, 3H), 6.60-8.21 (m, 11H).
실시예-28: 2-이소프로폭시-10-(4-벤조일피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1): 1176, 1279, 1333, 1632; 질량 (m/z): 516 (M+H)+.
실시예-29: 2-(푸란-2-일메톡시)-10-(4-벤조일피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1) : 1178, 1335, 1445, 1633; 질량 (m/z): 554 (M+H)+.
실시예-30: 10-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-8-메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1): 1166, 1252, 1324, 1594; 질량 (m/z): 458(M+H)+.
실시예-31: 10-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-8-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라 (cm-1): 1159, 1218, 1346, 1453; 질량 (m/z): 474 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.50-2.60 (bs, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.95-7.74 (m, 12H).
실시예-32: 2-메톡시-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1): 1177, 1227, 1333, 3411; 질량 (m/z): 384 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.58-2.69 (bs, 8H), 2.36 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.14-7.83 (m, 7H).
실시예-33: 2-이소프로폭시-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1- a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1) : 1119, 1278, 1372, 3430; 질량 (m/z): 412 (M+H)+.
실시예-34: 2-(푸란-2-일메톡시)-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량 (m/z): 450 (M+H)+.
실시예-35: 10-[1,4]디아제판-1-일메틸-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량(m/z): 398 (M+H)+.
실시예-36: 1-[4-(5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-10-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]페닐메타논
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. IR 스펙트라(cm-1) : 1180, 1336, 1439, 1629 ; 질량 (m/z): 472 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 1.72 (bs,2H), 2.68 (bs, 2H), 3.01 (d, 2H), 3.44-3.47 (s, 2H), 3.80-3.83 (bs, 2H), 3.94-3.98 (d, 2H), 7.26-7.86 (m, 13H).
실시예-37: 10-(4-에틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량(m/z) : 426 (M+H) +.
실시예-38: 10-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드
실시예 1에서 설명된 일반적 절차와 몇몇 비-임계 변화들을 필수적으로 이용하여, 상기 유도체가 제조되었다. 질량 (m/z): 440 (M+H)+.

Claims (17)

  1. 일반식 (I) 화합물.
    일반식 (I)
    여기서, A는 -CR11R12-, -C=O 또는 -SO2-;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 및 R15는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 치오, 퍼할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 포밀, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 상기 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12) 알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, (C1-C12)알콕시, 사이클로(C3-C7)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알킬아미디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 하이드라지노, 하이드록실아미노, 카르복실산 및 그의 유도체들, 술폰산 및 그의 유도체들, 인산 및 그의 유도체들로 부터 선택되고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9와 같이 인접한 그룹들이 5 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R11과 R12가 3개 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소, 질소, 황 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 R11 또는 R12 중 하나는 R16 또는 R17 중 하나와 결합을 형성하여, 5, 6 또는 7개의 요소들로 되어 있고 R14 및 R15로 추가로 치환될 수도 있고, 하나, 둘, 또는 세개의 이중 결합들 중 하나를 포함할 수도 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, ;
    R13, R16 그리고 R17는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 이들 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 선택적으로, R13은 R16과 R17 중 어느 하나 및 두 개의 질소 원자들과 함께 5, 6 또는 7개의 요소로 되어 있고 추가로 R14와 R15로 치환될 수도 있고 하나, 둘, 또는 세 개의 이중 결합들을 가질 수도 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, ; 그리고
    "n"은 1 내지 4까지의 정수로서, "n"이 나타내는 탄소 사슬들은 선형이거나 분지된 것일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 입체이성질체, 동질이상체, 질소 산화물과 같은 상기한 화합물의 어떤 적절한 조합; 상기 화합물 또는 질소 산화물의 프로드럭; 상기 화합물, 질소 산화물 또는 프로드럭의 약제학적으로 수용가능한 염; 또는 상기 화합물, 질소 산화물, 프로드럭 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 용매화물 또는 수화물을 포함하고, 상기 화합물이 다음 목록으로부터 선택되는 일반식 (I) 화합물.
    10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    1-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    1-클로로-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-브로모-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드 염산염;
    2-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-메톡시-12-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-벤조[4,5]펜타레노[1,2-b]나프탈렌-5,5-디옥사이드;
    2-에톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-에톡시-8-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-벤질옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-사이클로펜틸옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-사이클로헥실옥시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-(푸란-2-일메톡시)-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    1,2,3-트리클로로-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2,8-디메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-브로모-8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴디옥사이드;
    8-메톡시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드 염산염;
    8-이소프로폭시-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-브로모-8-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    4-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    (RS)8-메틸-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    (RS)2-메톡시-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    (RS)2-브로모-8-메톡시-10-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    (RS)1-[4-(8-메톡시-5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-10-일메틸)-2-메틸피페라진-1-일]에타논;
    10-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    8-메톡시-10-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-이소프로폭시-10-(4-벤조일피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-(푸란-2-일메톡시)-10-(4-벤조일피페라진-1-일메틸)-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    10-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-8-메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    10-(4-벤질피페라진-1-일메틸)-8-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-메톡시-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-이소프로폭시-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    2-(푸란-2-일메톡시)-10-피페라진-1-일메틸-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    10-[1,4]디아제판-1-일메틸-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
    1-[4-(5,5-디옥소-5H-5,6-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-10-일메틸)-[1,4]디아제판-1-일]페닐메타논;
    10-(4-에틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드; 그리고
    10-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2-메톡시-5-치아-4b-아자-인데노[2,1-a]인덴-5,5-디옥사이드;
  3. 다음 식 (II)의 화합물을 촉매로서 Pd(0) 또는 Pd(II) 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 일반식 (I) 화합물의 제조방법.
    여기서, A는 -CR11R12-, -C=O 또는 -SO2-;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 및 R15는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 치오, 퍼할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 포밀, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 상기 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12) 알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, (C1-C12)알콕시, 사이클로(C3-C7)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알킬아미디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 하이드라지노, 하이드록실아미노, 카르복실산 및 그의 유도체들, 술폰산 및 그의 유도체들, 인산 및 그의 유도체들로 부터 선택되고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9와 같이 인접한 그룹들이 5 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R11과 R12가 3개 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소, 질소, 황 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 R11 또는 R12 중 하나는 R16 또는 R17 중 하나와 결합을 형성하여, 5, 6 또는 7개의 요소들로 되어 있고 R14 및 R15로 추가로 치환될 수도 있고, 하나, 둘, 또는 세개의 이중 결합들 중 하나를 포함할 수도 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, ;
    R13, R16 그리고 R17는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 이들 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 선택적으로, R13은 R16과 R17 중 어느 하나 및 두 개의 질소 원자들과 함께 5, 6 또는 7개의 요소로 되어 있고 추가로 R14와 R15로 치환될 수도 있고 하나, 둘, 또는 세 개의 이중 결합들을 가질 수도 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, ; 그리고
    "n"은 1 내지 4까지의 정수로서, "n"이 나타내는 탄소 사슬들은 선형이거나 분지된 것일 수 있고,
    일반식 (II)
    여기서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R13, R14, R15, R16, R17, A 그리고 n은 앞서 정의된 것들이거나 그의 전구체이고, R5 또는 R10은 브로모, 클로로 또는 요오드와 같은 할로겐 원자, 그리고 나머지는 수소이다.
  4. 다음 식 (III) 화합물을 식 (IV) 화합물 또는 그의 산첨가염과 반응시키는 것을 포함하는 일반식 (I) 화합물의 제조방법.
    여기서, A는 -CR11R12-, -C=O 또는 -SO2-;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 및 R15는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 치오, 퍼할로알킬, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 포밀, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 상기 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12) 알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, (C1-C12)알콕시, 사이클로(C3-C7)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알킬아미디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 하이드라지노, 하이드록실아미노, 카르복실산 및 그의 유도체들, 술폰산 및 그의 유도체들, 인산 및 그의 유도체들로 부터 선택되고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9와 같이 인접한 그룹들이 5 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R11과 R12가 3개 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소, 질소, 황 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 R11 또는 R12 중 하나는 R16 또는 R17 중 하나와 결합을 형성하여, 5, 6 또는 7개의 요소들로 되어 있고 R14 및 R15로 추가로 치환될 수도 있고, 하나, 둘, 또는 세개의 이중 결합들 중 하나를 포함할 수도 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, ;
    R13, R16 그리고 R17는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 이들 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 선택적으로, R13은 R16과 R17 중 어느 하나 및 두 개의 질소 원자들과 함께 5, 6 또는 7개의 요소로 되어 있고 추가로 R14와 R15로 치환될 수도 있고 하나, 둘, 또는 세 개의 이중 결합들을 가질 수도 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, ; 그리고
    "n"은 1 내지 4까지의 정수로서, "n"이 나타내는 탄소 사슬들은 선형이거나 분지된 것일 수 있고,
    일반식 (III)
    여기서, 모든 부호들은 앞서 정의되었던 것들이고, A, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 그리고 R9는 식 (I)의 화합물과 관련하여 정의된 것들이고; X는 수소이거나, 혹은 하이드록시, 메실, 토실 또는 할로게노, 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오드 등과 같은 이탈 그룹이고,
    일반식 (IV)
    여기서, 모든 부호들은 앞서 정의되었던 것들이고; X는 할로게노, 바람직하게는, 클로로, 브로모 또는 요오드이다.
  5. A = CO 이고, 모든 부호들은 위에서 정의된 일반식 (I)의 화합물을 화학적 또는 촉매적으로 환원하여 A = -CH2-인 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제6항 또는 제7항에 있어서, 하나 이상의 다음 선택 단계를 수행하는 것을 특징으로 하는 일반식 (I) 화합물의 제조방법.
    1) 임의의 보호 그룹을 제거하는 단계;
    2) 라세미체 혼합물을 알려진 방법들로 순수 거울상 이성질체로 분해하는 단계; 그리고
    3) 식 (I) 화합물의 약제학적으로 수용가능한 염을 제조하는 단계; 및/또는
    4) 그의 약제학적으로 수용가능한 프로드럭을 제조하는 단계
  7. 제1항의 화합물, 그의 입체이성질체들, 그의 방사성 동위원소, 그의 질소-산화물, 그의 동질이상체들, 그의 약제학적으로 수용가능한 염들, 그의 약제학적으로 수용가능한 용매화물들, 그의 유용한 생활성 대사생성물 및 이들의 적절한 조합의 치료학적 유효량과 약제학적으로 수용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화물 중 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 상기 조성물이 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 주사제, 용액 또는 현탁액의 형태로 된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 입체이성질체 및 염들을 포함하는 일반식 (III)로 정의되는 신규 중간체.
    일반식 (III)
    여기서, A는 -CR11R12-, -C=O 또는 -SO2-중 하나일 수 있고;
    X는 수소이거나, 하이드록시, 메실, 토실, 또는 예를 들어, 클로로, 브로모 또는 요오드의 할로게노와 같은 이탈그룹이고;
    R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11 및 R12는 같거나 다를 수도 있고, 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 옥소, 티오, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 포밀, 아미디노, 구아니디노, 치환 또는 비치환 그룹들을 나타내고, 상기 치환 또는 비치환 그룹들은 선형 또는 분지된 (C1-C12)알킬, (C2-C12) 알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알케닐, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케닐, (C1-C12)알콕시, 사이클로(C3-C7)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아랄킬, 아랄콕시, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아랄콕시, 헤테로사이클릴알킬옥시, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로사이클릴알콕시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬티오, 티오알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 아랄킬옥시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알킬아미디노, 알킬구아니디노, 디알킬구아니디노, 하이드라지노, 하이드록실아미노, 카르복실산 및 그의 유도체들, 술폰산 및 그의 유도체들, 인산 및 그의 유도체들로 부터 선택되고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R1과 R2 또는 R2와 R3 또는 R3 와 R4 또는 R6와 R7 또는 R7과 R8 또는 R8과 R9와 같이 인접한 그룹들이 5 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소(O), 질소(N), 황(S) 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 R11과 R12가 3개 내지 6개의 요소들로 된 고리를 형성할 수도 있고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 선택적으로 산소, 질소, 황 또는 셀레늄 및 이중 결합과 이종원자들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 포함하고; 혹은 R11 또는 R12 중 하나는 R16 또는 R17 중 하나와 결합하여 5, 6 또는 7개의 요소들로 되어 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 치환제이다.
  10. 다음 경로들중 어느 하나에 따라 일반식 (III)의 신규 중간체를 제조하는 방법.
    경로 1: 다음 식 (V)의 화합물을 Pd(0) 또는 Pd(II) 유도체, 예를 들어 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐, (비스-트리-o-토릴포스핀)팔라듐 등을 촉매로 이용하여 고리화시키는 경로;
    일반식 (V)
    여기서, X, A, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 그리고 R9는 앞서 정의된 것들이고; R10 또는 R5는 할로게노, 예를 들어, 브로모, 클로로 또는 요오드 등이고, 나머지는 수소이며;
    경로 2: 다음 식 (VII)의 화합물을 금속화 및 그후 SO2 가스 및 N-클로로숙신이미드와의 반응에 의하여 전환시켜 A가 SO2인 일반식 (III)의 화합물들을 제조하는 경로;
    일반식 (VII)
    여기서, X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 그리고 R9는 앞서 정의된 것들이다.
  11. 아포(apo)-B/MTP 억제제, MCR-4 작용제, CCK-A 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경흥분제, 아드레날린 수용체 작용제, 도파민 작용제, 멜라민세포 자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 1 수용체 길항제, 멜라닌 집중 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파아제 억제제, 봄베신 작용제, 신경펩티드-Y 길항제, 갑상선 유사작용 시약, 디하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 작용제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 작용제, 모양체의 신경영양계 인자들, AGRPs, 그렐린 수용체 길항제, 히스타민 3 수용체 길항제 또는 역작용제, 뉴로메딘 U 수용체 작용제 등과 같은 다른 약제학적 시약들과 조합하여, 치료학적 유효량으로 적절한 약제학적 조성물을 통하여 인간뿐만 아니라 포유동물에서도 원하는 효과를 달성하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물들의 사용.
  12. 약제들을 제조하기 위한 제1항에서 정의되었던 일반식 (I) 화합물 또는 제3항에서 정의되었던 약제학적 조성물의 사용.
  13. 불안, 우울, 경련성 장애, 강박 장애, 편두통, 인지 기억 장애, 집중력 결핍 과운동성 장애(ADHD), 성격 파탄, 정신병, 망상분열증, 우울증, 조병, 정신분열증, 정신분열병형 장애, 약물 남용의 금단, 공황 발작, 수명학적 이상, 일주기 리듬, 불안 완화제, 골다공증, 일과성 뇌허혈 발작, 낮은 내인성의 멜라토닌 레벨들을 갖는 유아들에서 SIDS의 위험을 낮추는 것, 녹내장, 수면 장애 그리고 척추 외상 및/또는 두상 상해와 관련된 장애들과 같은 임상 질병들의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항의 화합물의 사용.
  14. 가벼운 인지 손상과, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅턴 무도병과 같은 신경 퇴행성 장애의 치료를 위한 제1항의 화합물의 사용.
  15. 과민성 대장 증후군(IBS) 또는 화학요법으로 야기된 구토와 같은 위장내(GI) 장애들을 치료하기 위한 제1항의 화합물의 사용.
  16. 과체중과 관련된 이환율과 사망율을 감소시키기 위한 제1항의 화합물의 사용.
  17. 5-HT 및/또는 멜라토닌 수용체 기능을 조절하기 위한 진단 도구로서의 제1항의 방사성 동위원소 화합물의 사용.
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