CS236456B2 - Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production - Google Patents
Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production Download PDFInfo
- Publication number
- CS236456B2 CS236456B2 CS797020A CS702079A CS236456B2 CS 236456 B2 CS236456 B2 CS 236456B2 CS 797020 A CS797020 A CS 797020A CS 702079 A CS702079 A CS 702079A CS 236456 B2 CS236456 B2 CS 236456B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- group
- ethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 5h-2,3-benzodiazepine Chemical class C1C=NN=CC2=CC=CC=C12 YVOHCRLDUPTKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- -1 tri-triethylmethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 17
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- MWBAHRRFJNAKHK-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-ol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(O)=C1 MWBAHRRFJNAKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl NUYJXPGEZFOLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWPRKYYGMQUDR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-diethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl HLWPRKYYGMQUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1Cl BSDRAQVJZCAZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSBBJNRRCIGTKT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C SSBBJNRRCIGTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNFUOHOMZKWXLU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN=C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 YNFUOHOMZKWXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWAZOPOYVPSLG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorophenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(F)=C1 NLWAZOPOYVPSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBWWSXMABECGT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)CC)C MZBWWSXMABECGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMOTUNCNWSZCM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chlorobenzoyl)-4,5-diethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=C(C=CC=C2)Cl)C=C(C(=C1)OCC)OCC SGMOTUNCNWSZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXODVYZILQUAR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-chlorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(CC(C)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl QUXODVYZILQUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTFZIADBLPSGL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-iodobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=C(C=CC=C2)I)C=C(C(=C1)OC)OC HTTFZIADBLPSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDDYHYPCCEVGO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1CC(C)=O XCDDYHYPCCEVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYUMBNXCJSEIW-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-dimethoxy-2-(2-phenylacetyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound C(C(=O)C)C1=C(C=C(C(=C1)OC)OC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 RBYUMBNXCJSEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMYHMUFNFFNCJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,5-dihydro-2,3-benzodiazepin-4-one Chemical class N=1NC(=O)CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 HOMYHMUFNFFNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RGAIACSTGBXCMU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorobenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]pentan-2-one Chemical compound C(C)C(C(=O)C)C1=C(C(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=C(C(=C1)OC)OC RGAIACSTGBXCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPXUUZTDQMFEX-UHFFFAOYSA-N 3-[4,5-dimethoxy-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)phenyl]pentan-2-one Chemical compound CCC(C(C)=O)C1=CC(OC)=C(OC)C=C1C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNPXUUZTDQMFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQTUSGBCCKOANW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 OQTUSGBCCKOANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBQJGIRKYHNIO-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine;hydrate Chemical compound O.N=1N=C(C)C(CCCC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 GNBQJGIRKYHNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHIQURRMXPARZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine-7,8-diol Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1O)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)O)O)CC)C XJHIQURRMXPARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJUBSLMLVQYTD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-7-ol Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 MVJUBSLMLVQYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTGNTKOLFSJSH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C=C1 RCTGNTKOLFSJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXVPAUJNNBKJT-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-1-(2-methylphenyl)-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=CC=C1C GGXVPAUJNNBKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVSRLJUMOWCSM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methoxy-1-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)-4-methyl-8-propoxy-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCCC)CC)C AVVSRLJUMOWCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKVTDGAOWVBQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 PNKVTDGAOWVBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGVHNHIGYIPDS-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-methyl-1-phenyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC=C1 PIGVHNHIGYIPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIRNJHKRBVPDU-UHFFFAOYSA-N 8-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-3-methoxyphenyl]-5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCC1=CC=C(C=C1)Cl)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCC1=CC=C(C=C1)Cl)CC)C GRIRNJHKRBVPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMDWDYFZLRCNGV-UHFFFAOYSA-N 8-butoxy-1-(4-butoxy-3-methoxyphenyl)-5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCCCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCCCC)CC)C VMDWDYFZLRCNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXBPESXBGEQOF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-ethyl-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepine Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VEXBPESXBGEQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUZZLAUHXLVSB-UHFFFAOYSA-N 8-ethoxy-1-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-5-ethyl-7-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCC)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC)OCC)CC)C FWUZZLAUHXLVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJJFHPKXFJJAD-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=NN=CCC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(C)OC1=NN=CCC2=C1C=CC=C2 NYJJFHPKXFJJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCMHTYHSKTTGX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(CC2=C1C=C(C(=C2)OC)OC)C QDCMHTYHSKTTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- WKDXAMUVOWOHTL-UHFFFAOYSA-N [1-(2-hydrazinylidenepropyl)-3,4-dimethoxycyclohexa-2,4-dien-1-yl]-(2-iodophenyl)methanone Chemical compound N(N)=C(CC1(C(=O)C2=C(C=CC=C2)I)CC=C(C(=C1)OC)OC)C WKDXAMUVOWOHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFDOMIQPPIPQF-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(7-acetyloxy-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C=CC=1OC(C)=O)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC(C)=O)OC)CC)C YIFDOMIQPPIPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLXHTDPNOJOLAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(7,8-diacetyloxy-5-ethyl-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC(C)=O)C1=NN=C(C(C2=C1C=C(C(=C2)OC(C)=O)OC(C)=O)CC)C DLXHTDPNOJOLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRRVUEKOMRMIMC-UHFFFAOYSA-N [5-(7-acetyloxy-5-ethyl-8-methoxy-4-methyl-5h-2,3-benzodiazepin-1-yl)-2-methoxyphenyl] acetate Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC(C)=O)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC(C)=O)=C1 DRRVUEKOMRMIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N girisopam Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1 VQYLGVVODFDFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález ее týká způsobu výroby nových 5H-2,3-benzodiazepinových derivátů e edičních solí těchto derivátů 8 kyselinami·
Nové 5H-2,3-benzodiazepinové deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají obecný vzorec I
ve kterém
R znamená fenylovou skupinu, která je případné substituována alkylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atomy, trifluormetylovou skupinou, nitroskupinou, 1 až 3 atomy halogenu a/nebo alespoň jednou alkoxylovou skupinou β 1 až 3 uhlíkovými atomy a 1 až 3 hydroxylovými skupinami, nebo pětičlennou nebo Šestičlennou heterocyklickou skupinu s jedním cyklem obsahující 1 až 2 atomy kyslíku nebo síry,
R1 znamená alkylovou skupinu в 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxymetylovou skupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo karboylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylové skupině,
R znamená vodík, alkylovou skupinu в 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, případně substituovanou 1 až 3 alkoxylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R^ znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu 8 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylové, popřípadě v alkoxylové skupině a
R4 znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo halogen s podmínkou, že jestliže R znamená 3,4-dimetoxyfenylovou skupinu, R1 znamená metylovou skupinu a R2 znamená etylovou skupinu, potom R^ a R4 neznamenají metoxylovou skupinu,
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají výraznějěí účinek ne centrální nervový systém než jediná dosud syntetizovaná 5H-2,3-benzodiazepinová sloučenina, tj. 1-(3»4-dimetoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7 ,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin (Tofizopam nebo Grandaxin). Syntéze a biologické vlastnosti Grandaxinu jsou popsány v maďarském patentu č. 155 572, USA patentu č. 3 736 315 a Švýcarském patentu č. 519 507·
Nové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich adiční soli s kyselinami se způsobem . podle vynálezu vyrábějí tak, že se uvede v reakci 1,5-diketon obecného vzorce II
ve kterém R, R1, К2, К3 a R4 mají výěe uvedený význam, (II), (III),
2-benzopyriliová sůl obecného vzorce III
ve které*
R, R , R , RJ a R mají výše uvedený výzrnm a X znamená chloridový, bromido^vý, jodidový, tetrafluorborátový, tetrachlorželeznatanový, hexacClorrirnčitý, hydrogensíranový, dihydrogensíranový nebo chloristanový cnion, nebo 6-H-benzopyra-6-on obecného vzorce IV
(IV), ve které*
4.
R, R , R6 a R7 maj výše uvedený význam, v polárním rozpoultědle s 1 až 5 moly hydrazinu, hydrezinhydrátu nebo adiční soli hydrazinu s kyselinou, přičemž se posledně uvedená sloučenina s výhodou vytvoří v reakční sm^s^sL a v případě, že se jako výchozí látky pouHje sloučeniny obecného vzorce II, přidá se po reakci k reakční minerální kyselina a popřípadě se ze získané sloučeniny obecného vzorce I vyrobí dkylací, clkcnorlací, oxidací, redukcí nebo defeerbo^xlecf jiná sloučenina obecného vzorce I a/nebo se uvedená sloučenina . převede na její adiční sůl s kyselinou·
Při způsobu podle vynálezu se jako polárního rozpouštědle s výhodou používá vody, alkoholu β I až 4 atomy uhlíku, karboatylové kyseliny s I až 3 atomy uhlíku, dioxanu, dimetylfomamidu, pyridinu nebo jejich směsí· ,
Reakce s tydrazinovou sloučeninou se s výhodou provádí při teplotě -20 až 120 °C.
Obzvváště výhodně se uvedená reakce s hydrazinovou sloučeninou provádí při teplotě 60 až 100 °C.
Jako minerální kyseliny, která se k reakční směěi po reakci přidá, se s výhodou pouHje kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové·
Jestliže ' ee jako východ látky pouHje sloučeniny obecného vzorce III, potom se Hnerální kyselina, která se při reakci uvolňuj, váže nadbytkem hydrazinu nebo hydrazinhydrátu, hydroxidem alkalického kovu-, uhličtaanem alkalického kovu,' hydrogeniHičiaenem alkalického kovu nebo organickou bází·
Jako organické báze se s výhodou pouHje pyridinu nebo trietyCaminl·
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na jiné sloučeniny obecného vzorce I například následujícími reakcemi:
a) s]^oučen:Lny o^cného vzorce I> ve kterém kterákoliv ze skupin R, R1 , R R a R* znamená hyaroxyllvlu skupinu nebo subsSituent, který nese hydrlxyllvlu skupinu, se mohou obvyklým způsobem stylovat, a^^ylovat nebo acylovat;
b) 5H-2^-benzoodazepin-^-karboxrláty se mohou redukovat hydridem kovu, jako např. hydridlblritanem sodným, ze vzniku odp^vídaících 4-hydroxynetyl-5H-2,3-b^enzo^iazepinových sloučenin,
c) 5H-2,3-btnzoliazepin-4-kθrblзy1áty se mohou ztydeer^it na příslušné 4-kaгilxyllvé kyseliny a tyto lze dekarbogrlovat za vzniku odpadajících A-ne^be tipovaných 5H--,3-benzldiaztiinlvých derivátů,
d) 4-meeyl-5H-2,3-bθnzlditzelinové deriváty se mohou oxidovat kysličníkem seleiičitým na odp^vídaící 4-fmylsloučeiiiy·
Farmaceuticky přijatelné ediční soH kyselin se sloučeninami obecného vzorce I se mohou vyrábět tak, íe se zpracuje volná báze nappíklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovoodkovou, fosforečnou, sírovou nebo chóristou· Jessiiže některý ze subasituentů na benzodiazepinovém kruhu obsahuje více bazických atomů dusíku, pak lze pro tvorbu edičních sdí poouít organické kyseliny, jako je např. kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová.
Před stupněm, ve kterém se vyrábí sůl, se 5H-2,3-ienzldiazepinlvé deriváty obecného vzorce I obvykle čistí. Pro výrobu sdí se věak mohou pouuít také surové báze· Jeesiiíe volná báze obecného vzorce I Spatně krystaluje, s výhodou se převádí na sůl, která dobře krystaluje, jako je nappíklad rhodai^íLd nebo hy<iгocHlol±a· Z těchto se pak může, je-li to žádáno, uvdnit báze v čistém stavu·
Jestliže se jako výchozí sloučenina používá 2-ienzolprililvá sůl obecného vzorce III, pak se reakce provádí za pPítomnoti činidla, které váže kyselinu. Jako činidlo, které váže kyselinu, se s výhodou používá nedtytek tydrazinu nebo. .tyddaziitydrátu. Rovněž lze pouuít i hydroxidy, uhličitany a hydrogeenuiičitany alkalictych kovů nebo organické báze, např· pyridin nebo trietyaamLi· JeBs^-íe je ' to nutné, mohou se výchozí sloučeniny obecných vzorců II, III, IV a V pPevádět vzájemně mezi sebou před tím, než se ziracovááaaí s tydrezinovou reakčiií složkou. Podle výhodného způsobu se hydrazinová reakční složka pPidává přímo dovýsledné reakční snměs.
Sloučeniny obecných vzorců II, III a IV, které se ioltívaaí jako výchozí sloučeniny při výrobě benzodiaztiiilvých derivátů obecného vzorce I, jsou popsány v iásledatíiíih odkazech nebo se mohou podle iásltdutíiíih odkazů ^гоМЛ: Ber. Dout. Chem. Ges. 75. 891 (1942), 16, 855 ‘ (1943), 21. 6, 343 (1944), J. Ame* Chem. Soc. 21. 1 »8 0950), Acta Chim. (Β4ά.ρ^£) j£0, 295 (1964), 41, 451 (196.0, ZL, 181 (196Θ), Mh. Chem. $6, 369 (1965), me3arský patent č. 158 091;
J. Chem. Soc. 1933. 555, J. Org. Chem. 1±, 204 (1949), Zh. Org. Khim. 2, 1492 (1966), Chem. АЬ^г. 66. 4ó286p (1967), DoIcí. Aked. Nauk SSSR 166. 359 (1966), Khim. Getetolstkl· Sortin. 1970. 1 003, 1 308, 1971 730, Chem. Atoisi·. lí, 12946d, 76293w (1971), 2á. 25035x (1972), Chem. Ber. 104. 2 984 (1971), Synthesis 1971. 423.
bH^í^-benzop^j^i^i^^b-onové sloučeniny obecného vzorce IV mohou existovat v tautomerní formě, ve 2-benzopyrilium-ó-oxidové formě obecného vzorce IVa
(IVa), v němž
4
R, R , R a Rznamenají jak shora uvedeno·
Termín sloučenina obecného vzorce IV zahrnuje tyto tautomery a rovněž jakákoliv jejich směsi·
Podle výsledků farmakologických studií mají nové 5H-223-benzodiazepinové deriváty podle vynálezu významné účinky ne centrální nervový systém· Tyto sloučeniny snižují spontánní motorickou aktivitu a umocňují účinek narkotik·
Testování tylo prováděno ne myších· Při studiích obecného chování tyla zvířatům podávána zkoumaná sloučenina intraperitcneálnS v dávce 100 mgOg nebo orálně v dávce 200 m^kg·
Test bojovného chování se provádí podle metody Tedeschiho a spol· [J· Pher®. Exp· Ther· 22, 28 (1959)] · Pozorování, která se týkají obecného chování zvířat a hodnoty ED^ získané v testech bojovného chování jsou souhrnně uvedeny v tabulce 1 · Jako referenční sloučenina se v těchto testech používá 1-(3,4-diDettзιrfeIejn)-4-м®eyl-5-etyl-7,θ^diDettxy-5H-2,3-benztdiazepin (GRANMXIN) ·
Tabulka 1
| Sloučenina (č· příkladu) | Obecné chování | Test boj· chování | |
| ed50 (mOg) p.o. | relativní účinnost | ||
| Grandaxin | snížení SMA | 64 | 1,0 |
| 4 | snížení SMA | 40 | 1,6 |
| 26 | silné snížení SMA | 40 | 1,6 |
| 35 | snížení SMA, katalepsie | 35 | 1,8 |
| 57 | snížení SMA | 60 | 1,1 |
| 59 | silné snížení SMA | 40 | 1,6 |
SMA = spontánní Dooorická aktivita
Při studiu účinků(Umocňujících vliv narkotik se benzodlaxepinové sloučeniny podávaly myším orálně v dávkách 12,5, 25, 50 nebo 100 m mg/kg. Po 30 minutách po podání dávky benzodiezepinové sloučeniny se zvířatům intrevenózní injekcí podá sodná sůl hexooBrbitelu v dávce 50 mm/kg. Vypočte se prodloužení doby narkózy v procentech ve srovnání s hodnotami- pozorovanými u kontrolní skupiny zvířat, kterým byla podána samotná sodná sůl hexobiabitalu. Jako referenční sloučenina tyl v těchto testech opět používán Grandaxin. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce 2. ‘
Tabulka 2
| Sloučenina | Dávka mg/kg | Účinek - utonující vliv narkotik | |
| (č. příkladu) | p.o. | zvýšenn, % | relat. účinnost |
| Grandaxin | 25 | 81 | 1 ,o |
| 50 | 114 | 1 ,o | |
| 100 | 239 | 1,0 | |
| 4 | 50 | 248 | 2,17 |
| 9 | 25 | 301 | 3,71 |
| 13 | 25 | 100 | 1 ,23 |
| 50 | 185 | 1,62 | |
| 14 | 25 | 134 | 1,65 |
| 50 | 163 | 1,43 | |
| 17 | 12,5 | 147 | |
| 25 | 256 | 3,16 | |
| 50 | 750 | 6,55 | |
| 26 | 12,5 | 160 | |
| 25 | 377 | 4,65 | |
| 50 | 1 520 | 13,33 | |
| 3? | 25 | 181 | 2,23 |
| 50 | 364 | 3,20 | |
| 39 | 50 . | 132 | 1,16 |
| 55 | 25 | 244 | 3,01 |
| 50 | 445 | 3,90 | |
| 57 | 25 | 90 | 1,11 |
| 50 | 173 | 1,52 | |
| 100 | 780 | 3,26 | |
| 58 | 25 | 132 | 1,62 |
| 50 | 278 | 2,44 |
Data v tabulkách 1 a 2 zřetelně demoos^^! výhodně vlastnost! nových sloučenin podle vynálezu.
Nově sloučeniny podle vynálezu se mohou používat při výrobě farmaceutických prostředků (jako jsou například.tablety, potahovaná tablety, tobolky, roztok, suspenze, prostředky používaně pro' injekce atd.) způsoby dobře známými odborníkům, tak, íe ae srnííhejí nově sloučeniny podle vyrólezu s konvenčními farmaceutickými ncosCi, ředidly a/nebo jnými přísadami.
Vynález je deeflilněji objasněn v následnících μο^οχ^^!^ příkladech.
Přikladl
Výroba 1-,(4-chlorfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepinu
1,13 g (2,73 mmolu) 1-(4-chlorfenyl)-3-mety1-6,7-dimetoxy.2-benzopyriliumchloristanu se suspenduje v 10 ml metanolu. Suspenze se zahřeje к varu. Přidá se 1,0 ml 98% hydrazinhydrátu. Směs sa odpaří· Odparek se rozmíchá s vodou, zfiltruje a vysuší. Vyrobí se 0,87 g (2,65 mmolu) titulní sloučeniny, t. t. 188 až 198 °C. Surový produkt se rekrysteluje z etanoiu (30 ml)· Získá se 0,631 2 g (1,92 mmolu) (72,5 %) bílé krystalické látky, která taj. při 209 až 211 °C. C^^Cl^Og ж 328,8.
P ř i k»l a d у 2 až 18
Způsob, který je popsán v příkladu 1, se zopakuje в tím rozdíle», že se jako výchozí sloučeniny používají jiné 2-benzopyriliové soli a že se zpracování provádí v metanolu, etanoiu nebo isopropylalkoholu. Vyrobí se následující sloučeniny (u každého produktu je uveden sumární vzorec, molekulová hmotnost, teplota tání e prostředí, ze kterého byl produkt krystalován)·
Příklad 2: 1-fenyl-4-metyl-5-etyl-7-metoxy-5H-2,3-benzodiazepin, Cj9Η 20Ν2θ = 292>4» t· t. 162 až 163 °C (isopropylelkohol).
Příklad 3: 1-fenyl-4-metyl-5-etyl-8-metoxy-5H-253-benzodiazepin, C19H20N2° = 292’4> t. t. 134 až 135 °C (isopropylelkohol).
Příklad 4: 1-(4-metoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C21H24N2°3 = 352»4» u *· 157 až 159 °C (isopropylelkohol).
Příklad 5: 1-feny1-4-mety1-5-(3,4-dimetoxyfeny1)-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, С26^26К2°4 = 430»?> г· *· 90 až 93 °C <etano1 a voda)·
Příklad 6: 1 - (3,4-dimetoxyfeny1)-4,5-dimety1-7,8-dimetoxy-51I-2,3-benzodiazepin, ^21Η24Ν2θ4 = 3^θ»4» *· 201 až 203 °C (směs chloroformu s isopropylalkoholem v poměru 1:3).
Příklad 7: 1-(4-aetoxyfeny1)-4-mety1-5-(3,4-dimetoxyfeny1)-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodlazepln, 021ПгвП2°4 = *60>5> г· *· 99 8Ž 102 °C (0t0no1)·
Příklad 8: 1-(3,4-dimetoxyfanyl)-4,8-dimetyl-5-etyl-5H-2,3-benzodiazepin, C21H24N2°2 “ 336·*» *· u 156 0Í 158 °c· (isopropylelkohol).
Příklad 9: 1-(2-tolyl)-4-metyl-5-ety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C21H24N2°2 = = 336,4, t. t. 170 až 171 °C (isopropylalkohol).
Příklad 10: 1-(3,4-dimetoxyfeny1)-4-mety1-5-buty1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinhydrát, C24H3QN2O4 · H2O » 428,5, t. t. 93 až 96 °C (etanol).
Příklad 11: 1- [3-metoxy-4-(p-chlorbenzyloxy)-fenylj-4-metyl-5-etyl-7-metoxy-8-(p-chlorbenzyloxy)-5H-2,3-benzodiazepin, Ο34^32Ο12Ν2θ4 = 603 »6 t. t. 103 až 105 °C (isopropylalkohol)·
Příklad 12: 1-(3,4-dimetoxyfeny1)-4-mety1-5-ety1-8-chlor-5H-2,3-benzodiazepin, C20H21C1M2°2 = 356·9» 185 8i 187 °c (isopropylalkohol).
Příklad 13: 1-(3,4-dimetoxyfeny1)-4-metyl-5-propyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepinbydrát, C23H28N2°4·Η2θ s 4*4»5> *··*· 92 96 °C (etanol). Sloučenina, která neobsahuje žádnou krystalovou vodu a taj· při 143 až 145 °C·
Příklad 14: 1-(3,4-dimetoxyfeny1)-4,5-diety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepin, C23 h 28N2O4 = 396,5, t. t. 142 až 144 °C (isopropylelkohol).
Příklad 15: 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-propyl-5-etyl-7,8-dlmetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C24H30N2°4 ~ 410,5, *· *· 132 BŽ ’34 °c (40% isopropylelkohol).
Příklad 16: etylester 1-(3t4-dimetoxyfenyl)->-ety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin-4-karboxylové kyseliny, C24H28M2°6 a ^8 °c (ebsolutní etenol).
Příklad 17: 1-(2-fluorfeny1)-4-metyl-5-etyl-7,θ-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, С20Н21УМ2О2 = 540,4, t. t. 86 až 88 °C (etanol a vods).
Příklad 18: 1-(3,4-dlmetoxyfenyl)-4-etyl-5-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C22H26N2°4 = 382 »5> *· *· ’57 BŽ 158 °c (isopropylelkohol).
Příklad 19
Výroba 1 -(3-metoxy-4-benzyloxyf enyl)-4-metyl-5-ety 1-7-metoxy-8-benzyloxy-5H-2,3-benzodiazepinu
К míchanému roztoku 17,77 g (28,5 mmolů) 1-(3-metoxy-4-benzyloxyfenyl)-3-metyl-4-etyl-6-metoxy-7-benzyloxy-2-benzopyriliumchloristanu ve 30 ml ledové kyseliny octové ae při 80 ež 88 °C přidá 8,4 ml čistého (100%) hydrazinhydrátu po kapkách. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 95 ež 100 °C. Potom se ke směsi přidá 180 nl vodného 2% roztoku hydroxidu sodného. Oddělený surový 5H-2,3-benzodiazepinový derivát se extrahuje 80 ml chloroformu. Chloroformová fáze se promyje 50 ml vodného 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se rekrystaluje ze 30 ml metanolu. Vyrobí se 12,57 g (82 %) titulní sloučeniny ve formě světlé, krémové, téměř bílé krystalické látky. C34H34N2O4 » 534,7, t. t. 135 ež 137 °C.
Hydrochlorid tohoto produktu (C^HjjNgO^l = 571,1) se rozkládá při 212 ež 213 °C (po rekrystalizaci ze směsi etanolu a vody).
P ř í к 1 a d у 20 až 22
Způsob, který je popsán v příkladu 19, se zopakuje s tím, Že jako výchozí sloučeniny se používají jiné 2-benzopyriliové soli. Vyrobí se následující sloučeniny.
Příklad 20: 1-(3-metoxy-4-butoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-metoxy-8-butoxy-5H-2,3-benzodiazepin, a 466,6, t. t. 108 až 110 °C (isopropylelkohol).
Příklad 21: 1-(3-metoxy-4-etoxyi'enyl)-4-metyl-5-etyl-7-metoxy-8-etoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C24H30N2°4 s 410,4, te *· ež °c (re^^stalizace z metanolu a potom vařeno ve vodě). Hydrochlorid této sloučeniny (¢24^31½0^ s 447»0) se rozkládá při 188 až 190 °C) po rakrystalizaci z metanolu).
Příklad 22: 1-(3-metoxy-4-propoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-metoxy-8-propoxy-5H-2,3-benzodiazepin, C26H34N2°4 = *58,6, t. t. 92 ež 94 °C (isopropylelkohol). Hydrochlorid této sloučeniny (°26^35^2θ4^^ 3 *?5»1) se rozkládá při 191 až 192 °C po rekryštelování ze směsi metenolu в acetonem.
Příklad 23
Výrobě 1-(3,4»5-trimetoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodlezepinu
К roztoku 1,40 g (3,36 mmolů) 2-(1-etylacetonyl)-3 \4,4', 5,5'-pentametoxybenzof enonu rozpuštěnému v 5,4 ml isopropylalkoholu se po kapkách přidá 0,175 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se zahřeje к varu. Při této teplotě se pak jednu hodinu míchá· Směs se ochladí na 60 °C. К směsi se přidá 0,41 ml (8 mmolů) 98% hydrazinhydrátu· Výsledná směs se míchá další hodinu· Ke směsi se po dávkách přidá 0,154 g hydrogenuhličitanu sodného· Smě8 se zahřeje к teplotě varu, odbarví se aktivním uhlím, zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se na filtru promyje vodou (celkem 25 ml). Vyrobí se 0,835 g (60,5 %) titulní sloučeniny, t. t. 152 až 155 °C· Po rekrystalizaci z malého množství isopropylalkoholu produkt taje při 160 až 162 °C. θ23Η28Ν2θ5 = 412,5.
Příklad 24
Výroba 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Postupuje se stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 23 8 tím, že jako výchozí sloučenina se použije 2-acetonyl-3',4,4',5-tetrametoxybenzofenon. Titulní sloučenina taje při 158 až 159 °C po rekryetalizeci z absolutního etanolu. C20H22N2°4 = 354,4.
Příklad 25
Výroba 1 -(4-chlorfeny1)-4-mety1-5-ety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodia zepinu
Postupuje se stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 23 s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije 2-(1-etylacetonyl)-4,5-dimetoxy-4'-chlorbenzofenon· Titulní sloučenina po rekrystalizaci z isopropylalkoholu taje při 160 až 162 °C. CgQ^ClKgO^ s = 356,9.
P ř í к 1 a d 26
Výroba 1-(2-chlorfenyl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Směs 10,37 g (28,9 mmolů) 2-(1-etylácetony1)-4,5-dimetoxy-2 chlorbenzofenonu, 10,5 ml ledové kyseliny octové a 2,65 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na 95 °C za míchání. Směs se ochladí na 60 °C« Ke směsi se přidá 2,14 ml 98% hydrazinhydrátu (po dávkách), přičemž se teplota reakční směsi zvyšuje na 85 °C. Po 30 minutách se ke směsi přidá roztok 1,44 g hydroxidu sodného ve 4,5 ml vody, pak následuje přidání 10 ml metanolu. Výsledný roztok se vlije do 130 ml vody. Oddělený 5H-2,3-benzodiazepinový derivát se izoluje. Vyrobí se 9,04 g (88 %) titulní sloučeniny, t. t. 129 až 131 °C. *
- 356,9. Surový produkt se může rakrystalovat, například z etanolu· Produkt s nejvyšším stupněm čistoty taje při 147 až 149 °C. Rhodeninová sůl titulní sloučeniny (C20H22C1Ji2O2 . . SCN = 425,95) taje při 169 až 171 °C po rekrystalizaci z isopropylalkoholu.
Příklad 27
Výrobě 1-fenyl-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu .
Postupuje se stejným způsobem, jek je popsáno v příkladu 26 s tím rozdílem, že se jako výchozí sloučenina použije 2-ecetonyl-4’,5-dimetoxybenzofenon. Titulní sloučenina po rekrystalizeci z metanolu, dimetylformamidu a vody taje při 169 ež 170 °C. С|зН|з^2°2 “ = 294,4.
Příklad 28
Výroba 1-benzyl-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
К horkému roztoku 0,75 g (2,4 mmolu) benzy1-(2-acetony1-4,5-dimetoxyfenyl)ketonu ve 20 ml isopropylalkoholu se přidá 0,13 ol 98% hydrazinhydrátu. Směs se vaří 1 hodinu. Potom se směs zahustí na jednu pětinu svého původního objemu, přičemž ee odděluje titulní sloučenina ve formě krystalické látky, která taje při 116 až 118 °C. c^^20N2°2 a 3θ®»4.
Příklad 29
Výroba 1-(2-jodfenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Směs 2,26 g (5,32 mmolu) 2-acetonyl- 4,5-dimetoxy-2'-jodbenzofenonu, 20 ml metanolu a 0,75 ml čistého (100%) hydrazinhydrátu se vaří 20 minut. Směs se odpaří. Odparek se rozmíchá s vodou a zfiltruje. Výsledný 1-(2-hydrazonopropyl)-4,5-dimetoxy-2 '-jodbenzofenon (2,2 g) se rozpustí ve 20 ml metanolu, který je nasycen chlorovodíkem, a roztok se odpaří. Odparek se zalkalizuje roztokem 5% vodného hydroxidu sodného. Oddělený 5И-2,3-benzodiazepinový derivát se odfiltruje a promyje pěti dávkami vody po 3 ml. Vyrobí se 1,57 g (71 %) titulní sloučeniny, t. t. 115 až 117 °C (sloučenina se smrětuje při 78 °C). C18Hl7IK202 · • HgO 3 438,3. Hydrochlorid titulní sloučeniny (Ο^θΗ^θΙΝ^Ο^ΟΙ » 456,7) se rozkládá při 166 až 168 °C po rekrystalizaci z etanolu a éteru.
Příklad 30
Výroba 1-(2-chlorfenyl)-4-metyl-7,8-dietoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Postupuje se stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 29 s tím rozdílem, Že se jako výchozí sloučenina použije 2-acetony1-4,5-dietoxy-2'-chlorbenzofenon. Titulní sloučenina taje při 150 až 152 °C po rekrystalizaci z isopropylalkoholu. C2qH21C1íí202 « 356,9.
Příklad 31
Výroba hydrochloridu 1-(2-chlorfenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiasepinu
I
Postupuje se stejným způsobem, jek je popsáno v příkladu 26 s tím rozdílem, že se, jako výchozí sloučenina použije 2-acetonyl-4,5-dimetoxy-2'-chlorbenzofenon. Výsledný surový 1-(2-chlorfenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin se zpracuje s absolutním etanolem, který obsahuje kyselinu chlorovodíkovou. Vyrobí se tak čistý hydrochlorid. C18H18C1IÍ2°2 * C1 = 365>3· Titulní sloučenina se rozkládá při 186 až 188 °C po rekrystelizaci z absolutního etanolu a éteru.
Příklad 32
Výroba hydrochloridu 1-(2-jodfeoyl)-4-meeyl-5-ety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Postupuje se stjOým způsobem jako v příkladu 26 s tím rozdílem, že jako výchozí sloučenina se použije 2-(1-etylaceooryl)44,5ddimeoo3y-2'-oddbenzofenon. Výsledný'surový 1-(2-jodfeoyl)44-metyl55ettyl77>8-dietooyr-5H-2,3-beozodiazepio se zpracuje s absolutním etanolem, který obsahuje kyselinu chlorovodíkovou, čímž se vyrobí čistý hydroohlorid. C20-22I^N2°2C1 = ^84,8» Titulní sloučenina se rozkládá při 168 až 170 °C po rekurzy talizaci z .absolutního etanolu a éteru·
Příklad 33
Výroba 1 i(2-fluorf eryrl)44-metyl77,8-.dieeooyy-5H-2,3-benzodiazepiou
Postupuje se.steOiým způsobem, jak je popsáno v příkladu 26 s tím rozdílem, že jako vých<^i^:í sloučenina se pouHje 2-lcetooyl-4,5-dlmeeooy-2'-floorbenzofeooo· Výsledný surový 1-(2-fluorfnyrl)4--metyl77,8-diet0oty55H-2,3-benzodilzepio se zpracuje s isopropylalkoholem který obsahuje kyselinu chlorovodíkovou, čímž se vyrobí čistý . hyciгoohlorid· CθΗ^gFN2O^<^!L = = 348,8. Titulní sloučenina taje při 175 až 178 °C po rekurysalizaci z isopropylalkoholu a éteru·
P ř íkl a d 34
Výroba 1-(3,4-dimetooqryeinD-4,7 ,84trimeetl-5-etyl-H)-2,4-eenzodiazepinl ml absolutního etanolu, který obsahuje kyselinu chlorovodíkovou, se přidá k 1,33 g surového 1-(3,44dimeto2orfenot)-4,7,8-ešimetyl-·54ety45Hl2,3-benzodilzepiol, sloučeniny vyrobené způsobem popsaným v příkladu 1. Výsledný oranžová červený roztok se'odpaří· Zbytek se rozpuutí v 5 ml vody. K roztoku se přidá 0,5 g rhodanidu amoomého. Odddlená látka se odfiltruje, promrje se šesti dávkami vody po 2 ' ml a Vyrobí se 1,48 g surového rhodanidu 1-(3,4^^6^30^60^)-4,7 ,8-tr metyl- eyy--5H-23 3bbenzodi alpinu, t· t. 132 ež 134 °C, Po rekurysalizaci z isopropylalkoholu taje sůl při 142 až 144 °C· čistá titulní sloučenina se z ^krystalovaného rhodanidu uvolní působením hydroxidu amornného nebo elkálie· С22-26^°2 * -2° = 568,5· Produkt rekrystalovaoý z isopropylelkoholu a vody se smršiuje při 79 °C·
Příklad 35
Vymstění 1-feotУ-4-meeyl-5-ett1-7,8-dimθtoχt-5H2 ^-benzodiazepinu přes rhodanid
Postupuje se stejým způsobem, jak je popsáno v příkladu 34 s tím rozdílem, že jako '^chosbží sloučenina se používá surový 1-feotУ-4-metyl-5-ety477,8-dimeto:>t)55H-2,3-beozo4 diezepin· čistý rhodanid této sloučeniny po rekurysalizaci z absolutního metanolu taje při 175 ež 177 °C· Báze uvolněná z šhodlnidl obsahuje krystalovou vodu (CgQ^e^gjNjOg · HgO = = 340,4) a smštuje se od 77 °C (po šekxytt81izlci z etanolu e vody)·
Příklad 36
Výroba 1-benzz1^,5-dimeeyl-7,8-dímetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Směs 1,11 g (4,1 mnolu) 1-benzal-3,4-dimetyl66,7-dimetoxyÍ3Ccroomenu, 5,5 ml isopropylalkoholu a 0,25 ml (5,2 mnohi) 98% hydrazdntydřátu se 3 hodiny vaří. Pot^oo se reakční směs деЫаН. Titulní sloučenina se z reakční směsi odděluje ' v čistém stavu. ^20^22^2®2 ~ 322,4, t. t. 136 až 138 °C (po rekystalizaci z 1.stropylaltohobi).
IaocCu?omtnlvá sloučenina, která se používá jeko výchozí sloučenina, se vyrábí následujícím způsobe·:
t
Směs 2,08 g (10 шиоИ) řlfa-oetyl-3,lddimel0Jyf enylacetonu, 1,36 g (10 odooů) fenyloctové kyseliny a 20 g kyseliny polyfosforečné se udržuje 10 minut na teplotě 100 °C. Hustá, medu podobná rea^ní směs se rozpuusí ve 100 ml vody. žlutě. hnědý roztok se upraví pevným uhličiannem sodným tak, aby jeho pH bylo 6. Vyrobí se 2,16 g (73 %) surového 1'lbensall3>4dd0oetyl66ld-0imetoxyilccrl0oenu. Po rekrysselizaci z etanolu taje tato sloučenina při 158 až 160 °C.
Příklad 37
Výroba 1 ibenzyl-4imetyl-5-etyl-7 ,lídimetooy-5Hi2,3ibenzodiazepinu
Postupuje se tak, jak je popsáno v příkladu 36 s tím rozdílem, že jeko výchozí sloučenina se pouHje 1-btnnea-3l0otyll4-etyl66,d-0it6loyytlcchl0otn. Titulní sloučenina po rtkryβtaliztci z i stropy laikovo lu taje při 133 až 135 °C. Cg,^4^2°2 s 336,4.
Příklad 38
Výroba 1 1(3,4lddoetl:ofeInl)l4lmetyl-5-etyl77-·hddoODyl-8-olttloyl5H-2,3lbenzldiřzepdnu
a) 34,5 ml 98% tydrazíntydrátu se během pěti minut ' přidá po kapkách k míchanému roztoku 115 g (0,325 molu) 1-(3,4-ίdoetoэoгУeeyll-310βtyl14-tty177oteloзy1-6H12-btnzlpyran16-onu ve 115 ml ·. ledové kyseliny octové. Během této operace se teplota roztoku utožuje na 80 až I00 °C. Roztok se ne jednu hodinu vloží do vodní lázně (9° až 100 °C), potom se zředí 140 ml vodného 2% roztoku hydroxidu sodného a ochladí; 5^2,3-^^0(818zepinový derivát se odd^í ve formě ' krémové krystalické sloučeniny. Pevná látka se ldίilУr8jt, promyje se čtyřmi dávkami po 50 ml vody a vysuuí. Získá se 111,7 g surového pnduktu, t. t. 2W až 212 °C. P^d čištění surového protalctu se tento rospuusí ve 223 ml Hmetylfonaamtou při 100 až 130 °C· Roztok se odbarví 2 g aktívn^o uhK. UhK se odfiltuje, promyje se třemi dávkami po 50 ml dimetylfomamidu. Roztok se zředí 1 300 ml vody (destilované), přičemž se čistý produkt odd^oje ve formě krystalů. Vyrobí se ^0,35 g (94 %) titutoí stoučenlny, t. t. 210 až 212 °C. Stu^n čistoty tohoto produlctu podle plynové ctatomotolrtaie je >99 %· C21H24N2°4 = 368,4. .
Н^госЫ.огМ produktu (Cgj po ^^^βίοΐΐι^ΐ z i stropy lalkoho^ se rozkládá při 218 ež 220 °C.
b) K míchané suspenzi 4,35 g (0,01 molu) 1-(3|4·dlio·tolofftnl)-3-1mtyl-1-·tyl-61Cydrl^t-7-netOJqr-2-tenzopyril8шabroodd8 v 15 ml 50% vodné kyseliny octová se při teplotě 80 až 100 °C po kapkách přtoá 1,2 ml 98% tydrazdntydrátu. Směs se zaseje na 90 až 100 °C. Při ř^ění 200 mí 10% váného rozteku chloridu siného se tvoří surový produkt. Surový prodiUct se může vyyiisdt přesrážením vodou z ίdmeУyfltπřamidlvého nebo eУřmoldckéCo rlstlk8. Výtěžek se potybuje v rozmezí 92 až' 95 %· Produkt taje pří 210 až 212 °C. ИЧ smíchi^ se tll8δeninl8, ^terá tyla vyrobena ^dle způsobu ad s), netylé pozorována deprese teploty tání.
c) Postupuje se tak, jak je popsáno pod bodem a) s tím rozdílem, že ledová kyselina octová se nahradí desetinásobným objemem metanolu. Po jednohodinovám varu se roztok odpaří. Odparek, zpracovaný popřípadě a vodou, se rekrystaluje z dimetylformamidu a vody tak, jak je popsáno pod bodem a). Vyrobí se titulní sloučenina ve výtěžku 95 Teplota tání titulní sloučeniny je 210 až 212 °C.
Příklady 39 až 44
Následující hydroxyfenyl-5H-2,3-benzodiazepinové deriváty se vyrábějí způsoby a) až c) popsanými v příkladu 38.
Příklad 39; 1~(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, θ£Ι^24^2θ4 = 568,4, t. t. 130 až 132 °C (etanol a voda).
Příklad 40í 1-(4-metoxy-3-hydroxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-metoxy-8-hydroxy-5M-2,3-benzodiazepin, = 354,4, t. t. 143 až 145 °C (etanol a voda).
Chloristan sloučeniny (C20H24N2°4 · C^°4^ se p0 r®krystalizaci z isopropylalkoholu rozkládá při 196 až 198 °C.
Příklad 41: 1-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-hydroxy-8-metoxy-5H-2,3-benzodiazepin, ^20^22^2^4 = 554,4, t. t. 210 ež 212 °C za rozkladu (dimetylformamid a voda).
Příklad 42: 1 - (3,4-dihydroxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-hydroxy-8-metozy-5H-2,3-benzodiezepin, ci9H20N2°4 s 540,4, t. t. 254 až 255 °C za rozkladu (dimetylformamid a voda).
Hydrobromid této sloučeniny (C.gH^.ÍUO.Br) po rekrystalizaci z etylacetátu taje při 206 ež 208 °C.
Příklad 43: 1-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dihydroxy-5H-2,3-benzodiazepin, ΰ)9Η20Ν2θ4 = 540,4, t. t. 252 až 253 °C za rozkladu (dimetylformamid a .voda).
Hydrogensíran této sloučeniny (ci9H21/2°4 rozkládá při 195 ei 198 °C. X
HSO^) po rekrystalizaci z etylacetátu se
Příklad 44: 1-(3,4-dihydroxyfenyl)-4-metyl-5-ety1-7,8-dihydroxy-5H-2,3-benzodiazepin, C18^18^2^4 = 526,3, t. t. 250 až 251 °C sa rozkladu (dimetylformamid a voda).
Hydrochlorid této sloučeniny (C^gH^^N^O^Cl) se po rekřystalisaci z iaopropylalkoholu rozkládá při 268 až 270 °C.<
P ř í к 1 a d 45 ·ί 50 f \
Acetylace 1-aryl-5H-2,3-benzodiazepinů obecného'vzorce 1, které obsahují fenolicxou hydroxylovou skupinu (skupiny) \ mmolů výchozí sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje fenolickou hydroxyloýou skupinu (skupiny), se suspenduje v 5 ml suchého pyridinu při 20 ež 2^ °C. К suspenzi ze . přidá 50% nadbytek anhydridu kyseliny octové, vypočtený na počet hydroxylových skupin.
Směs se jen nepatrně zahřeje, čímž se pevná látka rychle rozpustí· Reakční směs se udržuje 5 až 20 hodin na 20 až 25 °C. Potom seýecetylovaný produkt vysráží přidáním 50 ml vody. Surový produkt se 8 výhodou rekrystaluje z isopropylalkoholu nébo vadného isopropylal* koholu.
236456 14
Ve shora uvedeném zpracování se může místo anhydridu kyseliny octové použít acetylchlorid. Pyridinové prostředí lze nahradit například trietylaminem nebo roztokem uhličitanu alkalického kovu v dimetylformamidu, acetonu nebo benzenu·
Shora uvedeným způsobem se vyrábějí následující sloučeniny:
Příklad 45: 1 -(3,4-dimet03cyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-acetoxy-8-metoxy-5H-2,3-benaodlazepln, t. t. 175 ež 176 °C.
Příklad 46: 1-(3-metoxy-4-ecetoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-metoxy-8-acetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, t. t. 178 až 180 °C.
Příklad 47: 1 -(4-metoxy-3-acetoxyfenyl)-4-metyl-5-etylw-7-acetoxy-8-metoxy-5H-2,3-benzodiazepin, t< t. 168 až 170 °C.
Příklad 48: 1-(3,4-diacetoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-acetoxy-8-metoxy-5H-2,3-benzodiazepin, t. t. 153 až 155 °C.
Příklad 49: 1-(3-metoxy-4-acetoxyfenyl)-4-metyl-5-ety1-7,8-diacetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, t. t. 162 až 164 °C«
Příklad 50: 1 - (3,4-diacetoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7,8-dÍBcetoxy-5H-2,3-benzodiazepin, t. t. 120 až 122 °C.
Příklad 51
Výroba 1 -(4-metoxy-3-hydroxyf enyl)-4-metyl-5-etyl-7-hydroxy-8-metoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Směs 0,44 g 1-(4-metoxy-3-Bcetoxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-ecetoxy-8-metoxy-5H-2,3-benzodiazepinu (vyrobeného jak je popsáno v příkladu 47)/8 ml etanolu, 8 ml vody a 0,4 g hydroxidu draselného se míchá 15 minut v dusíkové atmosféře. К roztoku se přidá 50 ml 20% vodného roztoku chloridu sodného a 0,6^g chloridu amonného. Vysrážená pevná látka se oddělí a rekrysteluje se ze 7,5 ml 20% vodného dimetylformamidu. Vyrobí se 0,23 g čistého 1-(4-metoxy-3-hydroxyfenyl)-4-metyl-5-etyl-7-hydroxy-8-metoxy-5H-2,3-benzodiazepinu. Produkt se rozkládá při 210 ež 212 °C. Teto sloučenině je identická s produktém^ který byl vyroben v příkladu 41 * Smícháním těchto dvou produkty nedojde к depresi v teplotě tání.
P ř í к 1..a d 52
Výroba 1—(3,4-dimetoxyfenyl)-5-ety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepinu
Ety1-1-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-ety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepin-4-karboxylát (sloučenina vyrobená podle příkladu 16) se hydrolyzuje na 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-etyl7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepin-4-karboxylovou kyselinu, která se rozkládá při 133 až 135 °C. Tato sloučenina se v horkém dimetylformamidu rychle dekarboxyluje. Vyrobí se tak titulní sloučenina, která po rekrystalizaci z isopropylalkoholu taje při 159 ež 161 °C, C2)H24K2O4 = 368,4. .
Příklad 53
Výrobě 1-(3,4-dimetoxyfenyl)-4-fonml-55etyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepinu
K míchané suspenzi 19,1 g (0,05 molu) 1-(3,4-dimeeolyletnl)----ettl-e-etolle ,8-dimeeoэχ-5H-e,3-benzodiezepinu ve 150 ml 80% vodného dioxenu při vnitřní teplotě 84 až 87 °C se přidá 6,05 g kysličníku seleničitého během 1,5 hodiny. Kovový selen se z reakční směsi odstraní čeřením, žlutý roztok se ve vakuu odpsřř.’ Hustý, medu podobný odparek se míchá ee 100 ml vody, přičemž se titulní sloučenina odddluje ve formě žlutého prášku. Produkt se odfiltruje, promyje se pěti dávkami vody po 10 qil a vysuší se ve vakuu. Vyrobí se 19,3 g (96 %) surového 1-(3,4-dime0lχyftn l)-4-formy l-5-ttyl77,8-dimeto:ye-5He2,3ebenzodiezepinu, t. t. 103 až 105 °C. Po rtkr7ltolizaci z acetonu a cyklohexanu produkt taje při 108 až 110 °C. ^22¾4¾°5 = 39<6»45·
P ř í k 1 a d у 54 až 62
Fenolická Rydroa^lová skupina 1 -(3,4-dimtOoxyft^l)e4-mθtyl-5-ttye7eoydΓlχy-8-meto:ι^-5H-e2 3-benzodiazepins, sloučeniny vyrobené v příkladu 38, se alkylu je nebo aralkyluje známým způsobem. Vviábějí' se tak následuujcí produkty:
Příklad 54: 1-(3,4-dtmθtoзχУennl)-4-mθtyl-5-ety-7eěUol0le“--metoэy-5H-2J3-ětnzldiazepin, С25Н32^2°4 = 424»9> t· t. 147 až 150 °C (isopropylalkohoo).
Příklad 55: 1-(3τ4-dimetoxyУetnl)-4-metyl-5-etye77t.ilopoplo:ιye-8-metoxy-5H-2,3-ětnzodiazepin, ^4¾0¾^ = 410,5, * t. 109 až 111 °C (isopropylalkohho).
Příklad 56: 1-(3,4^теЮэфТ ein!) -4^6^-5^171-7 -(3-dimt0ylвmtnopropoχl) -8-metoxy-5H-2,3-ětnzodiaztpin, C26H35N3°4 = 453,6, t. t. 126 ež 128 °C (isopropylalkohol).
Příklad 57: 1-(3,4-dimetoзχl‘etnl)-4-meeyl-5-etyl-7-stk. butoxy-8-metoxy-5H-2,3-benzoc^iazep^n, C25H32N2°4 ~ 425,5, t. t. 130 až 132 °C (50% vodný etano!).
Příklad 58: 1 -(3,4-dimetOlχУftnl))-4-meeyl-5-e0yl77ttloy-8--me0oxy-5H-2,3-ěenzldiaztpin, C23H28N2O4 = 396,4, t. t. 125 až 127 °C (50% vodný etanoo).
Příklad 59: 1 -(3,4-dimθto:χfftnyl)-4-metyl-5-elye7--poolo:)ye-8-metoxy-5H-2,3-ětnzodiθzepin, C24H30H2O4 = 410,5, t. t. 110 až 112 °C (50% vodný etanol)·
Příklad 60: 1 -(3,4-dimetoxyfeny1) -4-meeol-5-eeyl-7-( 2-dtttyaaminletlxy) -^8-^m^tox^-5H-2,3-ěenzodiazepin ve formě dicOllrcOllridu, Cg^HH^NHoClg = 540,5, t. t. 159 až 162 °C za rozkladu (isoprlpylalkohol).
Příklad 61: 1-(3,4-dime0lxyfenll-)-4-иetyl-5-elye7--(C-chlěrbezly0oyy)-B·ttelo:)le-5H-2,3-ěenzldiazepin, C2gH2gClNgCH = 493o* o. 150 151 °C (80% vodný ^anol-.
Příklad 62: 1 e(3,4-dimetoχlfeny1)-4-metyl-5-ety-7--kabtololymetoэle-8-mttcxy-5He -2,3-ětnzldiazepin,. C2hH30N2°8 = 454»5» t. t. 141 ež 142 .°C (50% vodný etano).
Příklad 63
-(3-chlorf enyU-4-wetyl-7,8-dimatoxy-5H-2,3-benzodiazepin
I. Směu 22 g (0,044 molu) 1-(3-chlorfenyl333-»bty3-6,7-dibe0o:iq3-2-benzopyriliumNydrogebeulfátu. í/2 H^SO^· 2HgO (to to 175 ·ζ 178 °C>6 100 ml Норгору1е1ко^1и a 6,5 ml (0,13 molu) 98 ' až 100% hydrezinhydrátu ue vaří za míchání 1 hodinu pod zpětným chladičem: reakční uměu ue stane světlou a vzniká roztok. Vylučování krystalů ub ukončí při 0 °C v průběhu 10 až 15 hodin. Potom následuje fiiraece, nato pak prommyí 3krát 30 ml vody; vlhký produkt, který obsahuje ještě málo lydP8zinsaifátl, promrje ue 100 ml horká vody a potom uuší. VýtWeta 7,6 g = 52,5 %6 toploto eání: 163 až 166 °C. po překr^tatovtaí z iBopropylalkoholu ue získá 6,8 až 7,0 g uloučeniny uvedené v nadpiae, která taje při 166 až 168 °C, CgHjCLIROg = ' 328,8.
Hydroohlorid v nadpiae uvedené ulomeniny: C. θΗ^θΟΙ^Ο^Ι = 365,3; rozkládá ue při teplotě tání 185 až 187 °C (ifloproJpl8rkoOl0-зbyl8cceet).
Pooto^^e-i ae, Jak Je uvedeno ahora, ale ze pouHtí Jako výchozí uloučeniny 1-(3зcllorfbnyl)з3-ιnbty3-6,7-dlbe0o:yy23beenropyriiiuiclloridl (rozkládá ue za teploty tání 127 až 129 °C) a jako prostředí meXanoXu, zíuká ue u výtěžkem 60 % v nadpis uvedená tlolčbInLnr. PpoUjce-i ue jako reakčního prostředí 2 až 3náuobný přebytek ledové kyseliny octové, οΐΒίοίΗΤί ue rea^irt ul.ožky při 0 až 20 °C a reatae ue provádí při 70 až 90 °C. Potom ue reakční umče zředí vodou a postupuje ue dále utejně, Jek bylo před . ,ϋ popsáno. ČLutá tlolčenina uvedená v na^pne ue zíuká u 64% výtěžkem.
Pooto^^en ue, jak Je uvedeno uhora, avšak za . pooHtí . jako výchozí uloučeniny 1-(3-chloгfθnyl)з3-mety366,7-iimt0oyз23bbenzopyriiiuiperclloгátl (teplota tání 219 až 221 °C) a . jako reakčního . prostředí etano^, zíuká ue žlutá, v nedplue uvedená umučeni na ve výtěžku 45 ež 50 %· II.
II. Směu 4,15 g (0,01 molu) 1-(3-cHorfenylзЗ-ibeyl66,3-dimθ0oэy-2-bbnzopprililiperchlorátu, . 20 ml itopropylalkoholl a 0,96 g (0,03 molu) bydrazinu ue vaří 2 hodiny pod upětným chladičem, načež ue reakční umše zahnut. Zbytek ue zředit 50 ml vody a zahřeje ež k varu. Surový produkt ue filtouje ua horka a pro^je 3krát 10 ml horké vody. Po vy^šení a rekrystalizaci z 18 ml i^o^opy^l^^^ ue zíuká 1,58 g (48 %) v ned]^iue uvedené Teplota tání: 166 až 168 °C, CgH^ClNO = 328,8.
a) 1-(3 ι4-diiaeoχyfa]nl)з4-.ie ty 1-5-0 ty388tiooroopy35HH26>3-eenoodiasapin
4,5 g (0,01 molu) 1-(3,4-diiato:χУ>elnl)з3зieayl-4зatyl-7-tooгoopyl-2-eenzopyriliuiз porchlorátu ue urapanduje v 25 ml itopropylrlkoholl. K ^spenz! ue přidá 1 m (0,02 molu) 98% hydrazinhydrátu a uražu ue vaří pod zpětným chladičem jednu hodinu. Zíukaný roztok ue odppaí a zbytek ue vyjme vodou. Vyloučí ue tvětlažlltá pryukyřičná hmota, která ue rozpmtí v itopгopylalkoholl a ochlazením a přidáním vody ue přivede ke kry8telizrci. Zíuksná ^o^enina = 364,49) taje při 73 až 75 °C.
b) 1 з(2-chloraθryřl)44-tnetyl-8,i-aetylθnd0oyз5HH-2,3baθnzodiazapin
3,0 g (0,01 molu) 1-(2-chloraezyLl)43-ilety3-7,8-lild'droxy-HH-2,3-eenzodiθzapinl (C^Hj-jClNO = 30(0,73, teplota tání': rozklad při 255 až 258 °C). a 5,2 g bezvodého uhličitanu dгatelnélo ue ^upa^uje ve 200 ml iβeylθtylkatonl. K penzi ué přidá 0,8 ml (0,011 molu) ieaylLanjodidl e vaří ue 20hodin. Po ochlazení ue fiirnje, roztok ue odpaaí,. ubytek ue rozpuití v 60 ml chloroformu a chloroformový roztok ue extrahuje třikrát 40 ml roztoku hydroxidu uodného e 40 ml vody. Organická vrut^va ue odvodní a vyčeei aktivním uhlím a Odppří. Zbytek ue překulyuBlizuje z 50% etano!! Zíuká ue v ^dp^e uvedená ulou^nlma (C.^CClNg^ = ' 31 »76 6, která toje při 140 až 141 °C.
Příklad 64
- (3-chlorfeny1) -4,5-dimety1-7, θ-diin etoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Směs 2,18 g 1-(3-chlorfenyl)-3,4-dimetyl-6,7-dimetoxy-2-benzopyriliumperchlorátu (teplota tání: 222 až 224 °C za rozkladu), 50 ml absolutního etanolu a 2 ml 98% hydrazinhydrátu se zahřívá 1 hodinu, reakční směs se odpaří a smíchá s 60 ml horké vody· Filtruje se za horka a promyje třikrát 6 ml vody. Získá se 1,7 g surové v nadpise uvedené sloučeniny, která taje při >51 až 153 °C, C^H^CINgO^ = 342,8, teplota tání: 156 až 158 °C (z isopropylalkoholu).
Příklad 65
1-(3-fluorfenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Vychází se z 3,98 g 1-(3-fluorfenyl)-3-mety1-6,7-dimetoxy-2-benzopyriliumperchlorátu (teplota tání: 228 až 230 °C), 100 ml absolutního etanolu a 2 ml 98% hydrazinhydrátu a v ostatním se postupuje podle příkladu 64. Získá se 2,56 g surová, v nadpise uvedené sloučeniny, která má teplotu tání při 130 až 134 °C, C^gH^FNgOg = 312,3, teplota tání: 138 až 140 °C (z isopropylalkoholu).
Příklad 66
1-(3-fluorfenyl)-4-metyl-5-eiyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin ~л /ychází se z 1,75 g 1-(3-fluorfenyl)-3-metyl-4-βty1-6,7-dimetoxy-2-benzopyriliumperchlorátu (teplota tání: 237 až 240 °C za rozkladu), 35 ml absolutního etanolu a 0,9 ml 100% hydrazinu a v ostatním se postupuje podle příkladu 64. Získá se 1,42 g surového produktu, C20H2|FN2O2 = 340,4, teplota tání: 122 až 124 °C (etanol - voda).
Příklad 67
1-(2-metoxyfenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benaodiazepin
Vychází se z 3,0 g 1-(2-metoxyfenyl)-3-metyl-6,7-dimetoxy-2-benzopyriliumperchlorátu (teplota tání: 198 až 200 °C), 60 ml isopropylalkoholu a 2,5 ml 98% hydrazinhydrátu a v o8tatním se postupuje podle'příkladu 64. Získá se 1 ,7 g amorfní, poněkud měkké, surové sloučeniny uvedené v nadpise, 9^20N2°3 = ^24,4, teplota tání: 119 až 121 °C (z isopropylalkoholu).
Příklad 68
-(3-trifluormetyl-fenyl)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Vychází se ze 3,37 g 1 -(3-trifluormetylfenyl)-3-metyl-6,7-dimetoxy-2-benzopyriliumperchlorátu (teplota tání: 212 až 214 °C), 50 ml isopropylalkoholu a 1,2 ml 100% hydrazin^ydrátu e v ostatním se postupuje podle příkladu 64. Získá se 2,39 g surové v nadpise uvedené sloučeniny, která taje při 123 až 130 °C, θι 9^7^3^2°2 s 362,35, teplota tání: 134 až 135 °C (etanol - voda).
Příklad 69
1-(2-furyl)-4--ety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepin
VycHází se ze 3,5 g 1-(2-furyl)---mety-66,7-dimeOoyr2-beenzopyriiUumchloridu (teplota tání: 14- ež 145 °C, 60 -1 absolutního etanolu a 2,1 -1 100% hydrazinhydrátu a v ostatní- se postupuje podle příkladu 64. . Získá se 2,18 g surové, v nadpise uvedené sloučeniny, ci6Hi6N2°3 = 2^^4,3, teplota ^ání: 155 až 157 °C (di-etyfor-na-id - voda).
Příklad 70
1-(3-(-etooyfeny l)-4--etyl-7,-diinietojy-5H-2,3-benzodiazepin
Vychází se z 5,0 g 1 -(3--eeooyfenyl)-3--eeyl-6l--d—nθOooy)-2bben£opyriiiu-perchloráeu (teplota tání: počínaje 236 °C se srnršluje, při 240 až 241 se rozkládá), 100 rnl absolutního etanolu a 1,8 -1 100% hydrazinhydrátu a v ostatní- se postupuje podle příkladu 64. Získá se 2,16 g surové, v nadpise uvedené sloučeniny, která taje při 128 až 131 °C, ^9^0^2% * = 3?4,4, teplota tání: 133 ež 135 °C (z isopropylalkoholu).
Příklad 71
1-(3-eierofeny1)-4--€0ι1-7,8-di-etooy-5H-2,3-benzodiazepin
Vychází se z 8,05 g 1-(3--^-^^1)-3-belyl-6)d-—beOol-2--benoopyriliiπíperchlorátu (teplota tání: 243 až 245 °C), 100 -1 absolutního etanolu a 3,0 -1 100% ^darazinhy^^átu a v ostatní- se postupuje podle ' příkladu 64. Získá se 6,13 g surové, v nadpise uvedené sloučeniny, která se rozkládá při 185 až 188 °C, C^gH^N^O^ 339,36, teplota tání: 196 až 198 °C (dimetyior-íamid - voda). ‘
Překlad 72
-(2-ti enyD-^-rne ty1-7,8-dioe tooy-5H-2,3-benzodiaseplnchlorhydrát
Vychází se z 1,6 g 1-(2-ieeyyD-3-^^1-6-7--018 toy-22bbenzopyriiiu-chloridu (teplota tání: 124 až 125 °C), 25 -1 absolutního etanolu.a 0,8 -1 100% hydrazinhydrátu e v.ostatním se postupuje podle příkladu 64. Získá se . 0,65 g surové báze sloučeniny uvedené v nadpise, která se od 88 °C s-réžuje. Protože se.obtížné čistí, připravuje se z ní sůl kyseliny chlorovo7:íkové6 C “ 336,85r toploto tání' 188 až 190 °C (etanol - aceton).
P ř í k 1 a d ' 73
-(2-e-eel1) -4-iebel-5-etyl-6, e-di-etooy-ýH-Ž, 3-bbnzo—azbpinhldrochlor-7
Vychází se z 3,30 g 1-(2-tbenyl)з--mbty-4-belyl.66)7i—metol--2-benoipyriliimchloгi7u (teplota tání: 121 ež 124 °O, 60 -1 -tanolu a 1,5 -]l 100% hydrazinhydrátu a v ostatnse postupuje pdle příkladu 72. Získá se - 1,64 g čisté, v nadpise uvedené sloučeniny, G18221N2°2SC3· = 564,9, teplota tání: 147 až 149 °C (etanol - aceton).
Příklad 74
A) Tablety obsahující 10 mg 1 ~(3-chlorfenyl-)-4-metyl-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiezepinu
Složení jedné tablety:
| Účinná látka | 10,0 mg | |
| Stearát hořečnatý | 1,2 | mg |
| Ta lek | 3,6 | mg |
| Želatina | 3 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 10 | mg |
| Kukuřičný Škrob | 12,2 | mg |
| Laktóza | 80 | mg |
120 mg
B) Dražé obsahující 10 mg 1-(3-chlorfenyl)-4-mety1-7,8-dimetoxy-5H-2,3-benzodiazepinu
Složení jednoho jádra dražé:
Účinná látka Stearát hořečnatý Laktóza Kukuřičný Škrob mg
0,5 mg mg mg
Polyvinylpyrrolidon
2,5 mg mg
Jádro dražé se ovrství obvyklým způsobem cukrem a talkem a potom se vyleStí za použití včelího vosku· Jedno dražé má potom hmotnost 70 mg·
Grandaxin, který je jedinou známou sloučeninou obdobné struktury, je na trhu dostupný v tabletách, obsahujících po 50 mg účinné látky; na rozdíl od toho je pro nejúčinnějSÍ sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu dostačující, jestliže jí tableta obsahuje pouze 10 mg·
V následujících tabulkách 3 a 4 bude demonstrován účinek některých sloučenin z příkladů 63 až 73 při testu bojového chování a při umocnění vlivu narkotik; tyto testy již byly popsány v předcházejícím testu.
Test bojového
Tabulka 3
Sloučenina (č. příkladu)
Obecné chování (100 mg/kg i.p. e resp. 200 mg/kg p.o. myším) m^kg p.o.
chování myší
Relativní účinnost
| Grandaxin | snížení SMA | 64 | 1.0 |
| 63 | silné snížení SMA | 16 | 4,0 |
| 64 | snížení SMA | 50 | 1.3 |
| 65 | snížení SMA | 37 | ’ .7 |
| 66 | snížení SMA | 40 | 1,6 |
| 67 | snížení SMA | 36 | 1.8 |
| 68 | silné snížení SMA | 22 | 2.9 |
| 69 | snížení SMA | 50 | 1.3 |
| 70 | silné snížení SMA | 50 | ' .3 |
SMA = spontánní mooorická aktivita
Tabulka 4
Sloučenina w (č. příkladu) Dávka Účinek umocňující vliv narkotik u mm§í (mg/kg Zív^ení (%). Relativní účinnost
| Grandaxin | 12,5 | 17 | 1.0 |
| 25 | 81 | 1.0 | |
| 50 | 114 | 1.0 | |
| 100 | 239 | 1.0 | |
| 63 | 12,5 | 135 | 7.94 |
| 25 | 344 | 4.25 | |
| 64 | 50 | 90 | 0,79 |
| 100 | 218 | 0.91 | |
| 65 | 50 | 205 | 1 .80 |
| 100 | 384 | 1 .60 | |
| 66 | 25 | 204 | 2.52 |
| 50 | 347 | 3.04 | |
| 67 | 25 | 234 | 2.89 |
| 68 | '2.5 | 150 | 8.82 |
| 25 | 294 | 3.63 | |
| 69 | 25 | 250 | 3.09 |
| 70 | '2.5 | 140 | 8.24 |
| 25 | 300 | 3.70 |
Brzdění agresivity (Fighting behaviour test”)
| “50 eg/kg p.o. na eeyích | LD50 eg/kg ρ·ο· na eeyích | Terapeutický index | |
| Grandaxin | 64 | 1 650 | 25 |
| Sloučenina 63 | 16 | 1 250 | 78 |
| Sloučenina 68 | 23 | 1 200 | 52 |
Zrneeáení spontánní moOorické aktivity (SMA) na mediích (nové pokusné údaje)
| “50 | “50 | Terapeutický index | |
| eg/kg | mg/kg | ||
| ρ·ο· | peo. | ||
| Grandaxin | 22 | 1 650 | 75 |
| Sloučenina 63 | 6,2 | 1 250 | 201 |
| Sloučenina 68 | 8.5 | 1 200 | 141 |
Údaje toxicity
| ED50 | LD50 | “50 | Ы)сл 50 |
| e^kg | e^kg | mg/kg | mg/kg |
| p.o. na | i.p. na | ‘ ρ·ο· na | i.p. na |
| eyyích | eyich | krysách | krysách |
| Grandaxin | 1 650 | 280 | 1 430 | 400 | |
| Sloučenina | 63 | 1 250 | 330 | přes 2 000 | 670 |
| Sloučenina | 68 | 1 200 | 300 | - | - |
Claims (6)
- PŘEDMĚT V veKl r2 RR41. Způsob výroby 5H-223-benzodiezepinovélo kterém derivátu obecného vzorce II / •C^CÍ r/R (I), znamená fenylovou skupinu, která je případné slb8tiluováol alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovým! atomy, triУloš.metylovol skupinou, nitroskupinou, 1 až 3 atomy helogenu a/nebo alespoň jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy a 1 až 3 hydroxylovými skupinami, nebo pětičeernou nebo Sestičeernou heterocyklickou skupinu s jedním cyklem obsвhuljcí 1 až 2 atomy kyslíku nebo síry, znamená llktlovol skupinu s 1 až 4 uhlkovými aeomy, hytooxymetylovou skupinl, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo klгboxyelkoxylovou skupinu s 1 až 4 u^llíkovými atomy v alkoxylové skupině, znamená vodík, alkylové skupinu s 1 až 4 uHXfkovýml atomy nebo fenylovou skupinu případně substiuuovanou 1 až 3 ^^xyle^mi skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atomy, znamená vodík hydroxyyovol skupiny aí-ty^vou skupinu s 1 až 3 uW-íkovými atam^ llkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, s 1 až 3 uhyíkovými atomy v alkylové skupině a znamená vodík lydro^lovou skupinu, al.kyyovou alkoxylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo halogen s podmínkou, že jestliže1 2R znamená 3,4-dimetoxyfenylovou skupinu, R znamená metylovou skupinu, R α znamená ethylovou skupinl, potom rP a r4 neznamenej meto^lovou skupiny jeho adičnícl solí s kyselinami, vyznačený tím, že se uvede v reakci 1,5-diketoo nebo dialkylamioollkooylovou skupinu v llkooylové skupině a skupinu s 1 až 3 uhlíkovými leomy, nebo obecného vzorce II (II), ve kterém R, R', R2, RP a R* maj výěe uvedený význam,
- 2-benzopprriiová sůl obecného vzorce IIIR (III), ve kterém R, R2, R^ e R^ mej výše uvedený význam β X znamená chloridový, brornidový, jodidový, tetrefluorborátový, tetrechlorželeznátanový, hexachlorcinniitý, hydrogenníranový, dihydrogensíranový nebo ihloristenový cniont, nebo 6-H-benzopyra-6-on obecného vzorce IVR12 4 ve kterém R, R , R a R* mají výše uvedený význam, v polárním rozpoultšdle s 1 cž 5 moly hydrazinu, hydrazinhydrátu nebo cdiiní soli hydrazinu s kyselinou, přičemž se posledně uvedená látka s výhodou vytvoří v reakční směsi a v případě, že se jeko výchozí látky pouHje sloučeniny obecného vzorce II, přidá se po reakci k reckiní směsi minerální kyselina a případně se ze získané sloučeniny obecného vzorce I vyrobí dkylecí, alkanoolecí, oxidací, redukcí nebo dekarbooylácí jiná sloučenina obecného vzorce I, ' v rozsahu významů výše uvedených substituentů, a/nebo se uvedená sloučenina převede na její adiční sůl s kyselinou, popřípadě se uvolní z její adiiní soli s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako polárního rozpouštědla pouHje vody, alkoholu s I až 4 atomy uhlíku, karboz^ylové kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku, dioxanu, dimetylforaamidu, pyridinu nebo jejich směsí.
- 3· Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se . reakce výchozích sloučenin obecných vzorců II, III e IV s hydrezinem, hydrazinhydrátem nebo solí hydrazinu s kerboxylovou kyselinou s 1 až 3 atomy uhlíku provádí.při teplotě -20 až 120 °C, s výhodou 60 až 100 °C.
- 4. Způsob podle bodů 1 ež 3, vyznačený tím, že se jako minerální kyseliny, která se přidává k rea^ní směsi po reakci, pouHje kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučeniny pouHje sloučeniny obecného vzorce III, přičemž se minerální kyselina, která se při reakci uvolňuje, váže nadbytkem hydra zinu nebo hydrazinhydrátu, hydroxidem alkalického kovu, uMičianeem alkalického kovu, hydrogenuuxičiaanem alkalického kovu nebo organickou bází.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačený tím, že se jako organické báze pouHje pyridinu nebo toietyCaminu·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1426A HU179018B (en) | 1978-10-19 | 1978-10-19 | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236456B2 true CS236456B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10996876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797020A CS236456B2 (en) | 1978-10-19 | 1979-10-16 | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322346A (cs) |
| JP (1) | JPS5592377A (cs) |
| AT (1) | AT373589B (cs) |
| AU (1) | AU532079B2 (cs) |
| BE (1) | BE879404A (cs) |
| BG (1) | BG60270B1 (cs) |
| CA (1) | CA1125749A (cs) |
| CH (1) | CH643835A5 (cs) |
| CS (1) | CS236456B2 (cs) |
| DD (1) | DD146596A5 (cs) |
| DE (1) | DE2940483A1 (cs) |
| DK (1) | DK155327C (cs) |
| ES (1) | ES485163A1 (cs) |
| FI (1) | FI66604C (cs) |
| FR (1) | FR2439189A1 (cs) |
| GB (1) | GB2034706B (cs) |
| GR (1) | GR74034B (cs) |
| HU (1) | HU179018B (cs) |
| IT (1) | IT1220947B (cs) |
| NL (1) | NL190552C (cs) |
| NO (1) | NO152048C (cs) |
| PL (1) | PL124063B1 (cs) |
| SE (1) | SE439919B (cs) |
| SU (1) | SU1402258A3 (cs) |
| YU (1) | YU41887B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
| HU191702B (en) * | 1984-06-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
| HU195788B (en) * | 1986-05-21 | 1988-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH01311400A (ja) * | 1988-06-09 | 1989-12-15 | Kyocera Corp | 発光標識体の点灯方法 |
| JPH0251568U (cs) * | 1988-10-07 | 1990-04-11 | ||
| JPH0324693U (cs) * | 1989-07-18 | 1991-03-14 | ||
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU208429B (en) * | 1991-05-03 | 1993-10-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity |
| US5939412A (en) * | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| JP3497164B2 (ja) * | 1991-06-28 | 2004-02-16 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 |
| US6458784B1 (en) | 1994-06-29 | 2002-10-01 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| EP0726256A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-14 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
| SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | Egis Gy�Gyszergy�R Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| DE19604919A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
| ZA972746B (en) * | 1996-04-04 | 1998-10-09 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU9600871D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| HUP9701284A3 (en) * | 1997-07-24 | 2005-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Use of 2,3-benzodiazepine derivatives for producing pharmaceutical compositions for treating and prophylacting illnesses and conditions connected with the endogene opioide system |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| FR2824065A1 (fr) * | 2001-04-26 | 2002-10-31 | Neuro3D | Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| ES2285245T3 (es) * | 2002-09-13 | 2007-11-16 | Motac Neuroscience Limited | Tratamiento de la disquinesia con 2,3-benzodiazapinas. |
| EP1539135B1 (en) * | 2002-09-17 | 2007-04-25 | Motac Neuroscience Limited | Treatment of dyskinesia |
| AU2003293405A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-23 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7-methoxy-8-hydroxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US6638928B1 (en) * | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| CA2525273C (en) * | 2003-05-16 | 2012-04-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| US7541355B2 (en) * | 2005-05-23 | 2009-06-02 | Vela Acquisition Corporation | Conversion process for 2,3-benzodiazepine enantiomers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| GB1202579A (en) * | 1966-12-09 | 1970-08-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmacologically active new isoquinoline derivative and process for preparing same |
| ZA712798B (en) * | 1970-11-06 | 1972-02-23 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same |
-
1978
- 1978-10-19 HU HU78GO1426A patent/HU179018B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-03 YU YU2410/79A patent/YU41887B/xx unknown
- 1979-10-04 AT AT0647279A patent/AT373589B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 DE DE19792940483 patent/DE2940483A1/de active Granted
- 1979-10-12 SE SE7908481A patent/SE439919B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-15 BE BE1/9569A patent/BE879404A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 AU AU51817/79A patent/AU532079B2/en not_active Ceased
- 1979-10-16 FI FI793209A patent/FI66604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 CH CH929279A patent/CH643835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-16 FR FR7925698A patent/FR2439189A1/fr active Granted
- 1979-10-16 CS CS797020A patent/CS236456B2/cs unknown
- 1979-10-17 DD DD79216290A patent/DD146596A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-17 GR GR60290A patent/GR74034B/el unknown
- 1979-10-18 NO NO793349A patent/NO152048C/no unknown
- 1979-10-18 BG BG045206A patent/BG60270B1/bg unknown
- 1979-10-18 GB GB7936185A patent/GB2034706B/en not_active Expired
- 1979-10-18 CA CA337,955A patent/CA1125749A/en not_active Expired
- 1979-10-18 JP JP13471879A patent/JPS5592377A/ja active Granted
- 1979-10-18 PL PL1979219034A patent/PL124063B1/pl unknown
- 1979-10-18 IT IT7926579A patent/IT1220947B/it active
- 1979-10-18 NL NLAANVRAGE7907692,A patent/NL190552C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 ES ES485163A patent/ES485163A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 DK DK440179A patent/DK155327C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-18 SU SU792832177A patent/SU1402258A3/ru active
-
1980
- 1980-09-26 US US06/191,811 patent/US4322346A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
| IL100449A (en) | N-acylated-1-(4-aminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| DE68908374T2 (de) | Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel. | |
| DE3023626A1 (de) | 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika | |
| NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
| GB2297749A (en) | 1-[2-(substituted vinyl)]-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| JPH04282374A (ja) | 新規５ｈ−ベンゾジアゼピン誘導体、それを含有してなる製剤組成物、およびそれらの製造方法 | |
| SU1402251A3 (ru) | Способ получени производных 3-фенил-2-пропенамина в виде геометрических изомеров или их смесей, а также фармакологически приемлемых солей | |
| HU191702B (en) | New process for preparing 1-aryl-5 h-2,3-benzodiazepines | |
| DD146046A5 (de) | Verfahren zur herstellung von auronderivaten | |
| US3503990A (en) | 6-aryl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole derivatives | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| US3304304A (en) | Quinazolone derivatives | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HU177341B (en) | Process for producing new substituted hexahydro-benzopirano-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridines | |
| US4783455A (en) | Substituted pyrimidoindoles and diazepinoindoles useful as hypoglycaemics | |
| JPS6245870B2 (cs) | ||
| US4622327A (en) | 2H-azeto[2,1-a]-isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO784094L (no) | 3-di-n-propyl-acetoxy-benzodiazepin-2-oner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| DE69612413T2 (de) | 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepinderivative verwendbar zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, sowie Benzopyrylium Intermediate zu ihrer Herstellung | |
| US4880818A (en) | 1-Acyl-4-[1-(4-quinolinyl)-hydrazin-2-ylidene]piperidines and their use as hypotensive agents | |
| US3669983A (en) | Pyrazolothiazepines and isoxazolothiazepines | |
| JPS634545B2 (cs) | ||
| DK160307B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrolooe3,4-eaaoe1,4aadiazepin-2(1h)-on-derivater |