PT1539135E

PT1539135E - Tratamento da discinesia.

Info

Publication number: PT1539135E
Application number: PT03748249T
Authority: PT
Inventors: Brotchie Jonathan; Alan Crossman; Michael Hill; Montague Silverdale
Original assignee: Motac Neuroscience Ltd
Priority date: 2002-09-17
Filing date: 2003-09-01
Publication date: 2007-07-12
Also published as: JP2006502234A; ATE360415T1; EP1539135B1; DE60313474D1; DK1539135T3; CA2499200A1; CY1106759T1; EP1539135A1; WO2004026299A1; AU2003267557B2; US20060069039A1; DE60313474T2; AU2003267557A1; CN1681491A; CN100502856C; ES2286453T3

Description

ΡΕ1539135 1 DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DA DISCINESIA" A presente invenção relaciona-se com a utilização de um composto de fórmula I no fabrico de um medicamento para o tratamento de discinesias que surgem como um efeito secundário de L-DOPA ou agonistas de dopamina utilizados no tratamento de parkinsonismo.

As discinesias são perturbações do movimento involuntárias anormais. Os movimentos anormais podem mani-festar-se como coreia (movimentos involuntários, rápidos, irregulares, sacudidos que podem afectar a face, braços, pernas ou tronco), balismo (movimentos involuntários semelhantes à coreia mas de natureza mais violenta e impetuosa), distonia (contracções musculares prolongadas, que normalmente provocam torção e movimentos repetitivos ou posturas ou posições anormais) ou atetose (movimentos involuntários repetitivos, lentos, sinuosos, contorcidos, que são especialmente graves nas mãos).

As perturbações do movimento e outras devidas a disfunção dos gânglios basais e estruturas cerebrais relacionadas têm grande importância socio-económica. Essas perturbações podem ocorrer como consequência de uma doença hereditária ou adquirida, neurodegeneração idiopática ou 2 ΡΕ1539135 podem ser iatrogénicas. O espectro de perturbações é muito diversificado, variando desde as associadas a pobreza do movimento (acinesia, hipocinesia, bradicinesia) e hipertonia (e.g. doença de Parkinson, algumas formas de distonia) até às perturbações do movimento involuntário (hipercinesias ou discinesias e.g. doença de Huntington, discinesia induzida por levodopa, balismo e algumas formas de distonia). O parkinsonismo é uma perturbação do movimento bem conhecida compreendendo uma sindroma caracterizada por lentidão de movimento (bradicinesia), rigidez e/ou tremor. Os sintomas de parkinsonismo são observados numa variedade de patologias, mais vulgarmente no parkinsonismo idiopático (i.e., doença de Parkinson) mas também na sequência do tratamento de esquizofrenia, exposição a toxinas/fármacos e trauma crânio-encefálico. Na doença de Parkinson a patologia primária é a degeneração dos neurónios dopami-nérgicos da substantia nigra, pars compacta.

Os tratamentos sintomáticos mais amplamente utilizados para o parkinsonismo utilizam agentes de substituição de dopamina (e.g. L-DOPA e agonistas dos receptores de dopamina). Uma forma corrente em que surgem discinesias é como um efeito secundário da terapêutica de substituição de dopamina para parkinsonismo e outras perturbações do movimento relacionadas com os gânglios basais. A discinesia pode ser observada quando o doente está a receber terapêutica de substituição de dopamina (no 3 ΡΕ1539135 caso de coreia e/ou distonia) ou mesmo já depois da terapêutica (em que prevalece a distonia). Em última análise, estes efeitos secundários limitam gravemente a utilizada dos tratamentos dopaminérgicos.

Outro problema associado aos agentes de substituição de dopamina (e.g. L-DOPA e agonistas dos receptores de dopamina) é o "desgaste" da eficácia anti-parkinsoniana do tratamento.

Foram feitas muitas tentativas para desenvolver agentes que vão impedir o desenvolvimento de, e/ou tratar, discinesias embora essas tentativas tenham tido êxito limitado. Existe portanto a necessidade de desenvolver modos através dos quais possam ser tratadas as discinesias.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção é proporcionada a utilização de um composto de fórmula geral I:

em que X é 0 ou CH2; R2, R3, FU e R5 são independentemente H, alquilo inferior e 4 ΡΕ1539135 R2 e R3 e/ou R4 e R5 conjuntamente podem ser um grupo com a seguinte fórmula (II) :

Re D

(II) em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e são H, alquilo inferior ou são alquilo e estão ligados para formar um anel de ciclopentilo ou ciclo-hexilo; no fabrico de um medicamento para o tratamento de dis-cinesia, que surge como efeito secundário do L-DOPA ou agonistas de dopamina utilizados no tratamento de parkinsonismo.

Por "discinesia" significa-se movimentos involuntários anormais que estão associados a perturbações de regiões do cérebro conhecidas como os gânglios basais. A discinesia pode ser uma "discinesia induzida por levodopa" que surge como uma complicação do tratamento da doença de Parkinson (a doença mais comum dos gânglios basais) . A discinesia pode manifestar-se fisicamente em duas formas, coreia e distonia. A coreia consiste em movimentos involuntários, contínuos, sem objectivo, abruptos, rápidos, curtos, com interrupções e irregulares que passam de uma parte do corpo para outra. A distonia refere-se a contracções musculares prolongadas que causam torção e movimentos repetitivos ou posturas anormais. 5 ΡΕ1539135

As discinesias podem ser distinguidas de ataxia ou catalepsia. A ataxia está normalmente associada a doenças de uma parte do cérebro chamada cerebelo, ou das suas ligações. É caracterizada por fraca coordenação motora. Há um andar incerto e a fala arrastada, que podem fazer com que a pessoa pareça "bêbeda". A catalepsia é, mais uma vez, uma patologia diferente que é impossível confundir com discinesias. Está normalmente associada a doenças psicóticas. É caracterizada por inactividade, resposta diminuída aos estímulos, e uma tendência para manter uma postura imóvel. Os membros tendem a permanecer na posição em que são colocados qualquer que ela seja. Assim, os termos discinesia (incluindo coreia e distonia), ataxia e catalepsia referem-se a doenças distintas e separadas. Têm diferentes manifestações físicas e causas diferentes. A presente invenção baseia-se em investigação realizada pelos inventores relacionada com a actividade de sulfamatos anticonvulsivos de fórmula geral I. Surpreendentemente verificaram que esses compostos têm eficácia para redução de discinesias.

Os compostos preferidos de fórmula geral I são descritos em pormenor na US 4 582 916, US 4 5123 006, US 6 420 369, US 6 559 293, US 6 583 172 e EP-B-0 138 441. Os compostos descritos nestes documentos podem ser utilizados de acordo com a presente invenção e são aqui incorporados 6 ΡΕ1539135 por citação. Em conformidade compostos preferidos que podem ser utilizados de acordo com a invenção incluem: sulfamato de (tetra-hidro-2H-piran-2-il) metano; sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose (ver adiante); ou metilsulfamato de 2,3:4,5-bis-0- (1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose.

Um composto mais preferido é o topiramato ou um seu análogo ou derivado funcional. 0 topiramato é um monossacárido substituído por sulfamato que se destina a utilização como um fármaco anti-epiléptico. 0 topiramato é quimicamente designado como sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-β-D-frutopiranose. 0 topiramato é vendido com a marca registada "Topamax®". 0 topiramato tem a seguinte fórmula estrutural:

pH2OSO^NHj 0 topiramato é um pó cristalino branco com um sabor amargo. 0 topiramato é mais solúvel em soluções alcalinas contendo hidróxido de sódio ou fosfato de sódio e tendo um pH de 9 a 10. É livremente solúvel em acetona, clorofórmio, sulfóxido de dimetilo e etanol. A solubilidade em água é de 9,8 mg/mL. A sua solução saturada tem um pH de 7 ΡΕ1539135 6,3. 0 topiramato tem a fórmula molecular C12H21NO8S e um peso molecular de 339,36. A utilização de compostos de acordo com a invenção para 0 tratamento de discinesias é uma invenção inteiramente nova. Os mecanismos neuronais básicos que estão subjacentes à epilepsia e discinesias são diferentes. Não seria de esperar que compostos tais como o topiramato fossem eficazes em discinesias e isto, portanto, representa um passo inventivo.

Foi recentemente descrito um ensaio clínico de topiramato na patologia conhecida como tremor essencial (Connor, G. S., Neurology 2002; 59:132-134) em que foi registado um melhoramento médio de 25% do tremor. É importante, portanto, fazer a distinção entre este relatório e a presente invenção.

Em primeiro lugar, o tremor essencial não está relacionado com as perturbações do movimento que são objecto das presentes reivindicações. Especificamente, não está relacionado com a doença de Parkinson, embora possa estar presente tremor como parte da tríade clássica de sintomas daquela patologia (Burne et al.; J. Clín.

Neurosci., 2002; 9:237-242) nem está relacionado com patologias tais como doença de Huntington, doença de Wilson, paralisia supranuclear progressiva (PSP), distonia, etc. ΡΕ1539135 0 tremor essencial difere da doença de Parkinson de muitas formas. 0 que é importante é que não existe neuropatologia conhecida no tremor essencial, ao passo que a base patológica da doença de Parkinson está bem estabelecida como sendo a degeneração da substantia nigra, pars compacta do mesencéfalo. Tanto quanto são conhecidas, as duas patologias são mediadas por mecanismos cerebrais diferentes. Além disso, as duas patologias têm um perfil farmacológico diferente. Por exemplo, o L-DOPA, que é utilizado no tratamento da doença de Parkinson, não tem valor no tratamento do tremor essencial. Por outro lado, o tremor essencial frequentemente responde a doses baixas de álcool, o que não acontece com a doença de Parkinson.

Em segundo lugar, a presente invenção relaciona-se não com o tratamento da doença de Parkinson propriamente dita, mas de discinesias que se desenvolvem como uma complicação do tratamento no longo prazo com L-DOPA ou agonistas de dopamina. Não há provas de que o tremor essencial e as discinesias estejam de qualquer forma relacionadas em termos da sua causa, das vias cerebrais envolvidas ou do seu perfil farmacológico clinico.

Os compostos de acordo com a invenção, por exemplo, o topiramato, são úteis para o tratamento de discinesia associada a tratamento com L-DOPA de parkin-sonismo ou doença de Parkinson. 0 levodopa é um aminoácido aromático. 0 nome químico do levodopa ou L-DOPA é ácido (-)-L-a-amino-β-(3, 4- 9 ΡΕ1539135 di-hidroxibenzeno) propanóico. 0 L-DOPA tem a fórmula molecular C9H11NO4 e um peso molecular de 197,2. Quimicamente, o levodopa é (-)-3-(3,4-di-hidroxi-fenil)-L-alanina. É um composto cristalino incolor, ligeiramente solúvel em água e insolúvel em álcool. 0 L-DOPA tem a seguinte fórmula estrutural:

HO

Como o L-DOPA é um aminoácido, é normalmente administrado aos doentes em associação com carbidopa para o tratamento da doença e síndroma de Parkinson. 0 nome químico do carbidopa é mono-hidrato do ácido (-)-L-a-hidrazino-a-metil-β-(3,4-di-hidroxibenzeno) propanóico. 0 carbidopa tem a fórmula empírica C10H14N2O4.H2O e um peso molecular de 244,3. 0 carbidopa anidro tem um peso molecular de 226,3. Sinemet® é uma associação de carbidopa e levodopa para o tratamento de doença e síndroma de Parkinson. Sinemet® está descrito nas patentes U.S. 4 832 957 e 4 900 755, cujo teor é aqui dado como incorporado por citação. A fórmula estrutural do carbidopa é:

10 ΡΕ1539135

Além disso, os compostos de acordo com a invenção são úteis para o tratamento de discinesias associadas ao tratamento com ropinirole. O ropinirole é um agonista de dopamina não ergolina comercializado com a marca comercial Requip®. O ropinirole é o sal cloridrato ou monocloridrato de 4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e tem uma fórmula empírica de Ci6H24N20 .HC1. O peso molecular do ropinirole é 296,84 (260,38 como a base livre). O ropinirole está descrito nas patentes U.S. números 4 452 808 e 4 824 860, cujo teor é aqui dado como incorporado por citação. A fórmula estrutural do ropinirole é:

Os compostos de acordo com a invenção também são úteis para o tratamento de discinesias associadas ao tratamento com pramipexole. O nome químico do pramipexole é dicloridrato do mono-hidrato de (S)-2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-β-(propilamino)-benzotiazole. O dicloridrato de pramipexole é comercializado com a marca comercial Mirapex®. O dicloridrato de pramipexole tem a fórmula empírica CioHi7N3S.2HC1.H20 e um peso molecular de 302,27. A síntese do pramipexole está descrita nas patente U.S. 4 843 086 e 4 886 812, cujo teor é aqui dado como incorporado por 11 ΡΕ1539135 citação. A fórmula estrutural do dicloridrato de prami-pexole é:

Os compostos também podem ser utilizados para o tratamento de discinesias associadas ao tratamento com cabergolina. 0 nome químico da cabergolina é cloridrato de 1-adamantanamina. Tem um peso molecular de 187,71 e uma fórmula molecular de CioHisNCl. A fórmula estrutural da cabergolina é:

Os compostos também podem ser utilizados para o tratamento de discinesias associadas ao tratamento com bromocriptina. 0 mesilato de bromocriptina é comercializado com a marca comercial Parlodel®. O nome químico do mesilato de bromocriptina é Ergotamano-3',6',18-triona, 2-bromo-12'-hidroxi-2'-(1-metil-etil)-5'-(2-metilpropil)-, (5'a)-mono-metanossulfonato. 0 peso molecular do mesilato de bromocriptina é 750,70 e tem uma fórmula empírica de C32H40BrN5O5 .CH4SO3. A fórmula estrutural do mesilato de bromocriptina é: 12 ΡΕ1539135

Os compostos também podem ser utilizados para o tratamento de discinesias associadas ao tratamento com lisurida. 0 nome quimico da lisurida é hidrogenomaleato de R(+)-N'-[(8a)-9,10-didesidro-6-metilergolin-8-il]-N,N-di-etilureia. O lisurida tem um peso molecular de 338,45 e a fórmula empírica C20H26N4O. A fórmula estrutural da lisurida

Os compostos também podem ser utilizados para o tratamento de discinesias associadas ao tratamento com pergolida. 0 nome químico do mesilato de pergolida é 13 ΡΕ1539135 monometanossulfonato de 8β-[(metiltio)metil]-6-propiler-golina. 0 mesilato de pergolida é comercializado com a marca comercial Permax®. 0 Permax tem a fórmula empírica C19H26N2SCH4O3S e um peso molecular de 410,59. A sintese do mesilato de pergolida está descrita nas patentes U.S. números 4 797 405 e 5 114 948, cujo teor é aqui dado como incorporado por citação. A fórmula estrutural do mesilato de pergolida é:

CHaSOaH

Os compostos também podem ser utilizados para o tratamento de discinesias associadas ao tratamento com apomorfina. A apomorfina tem a fórmula empírica Ci7Hi7N02 e um peso molecular de 267,33. A fórmula estrutural da apomorfina é:

14 ΡΕ1539135 É preferido que as discinesias associadas aos agentes de tratamento acima referidos sejam tratadas com topiramato. Numa forma de realização especifica da presente invenção, o topiramato é utilizado para o tratamento de discinesia associada ao tratamento com L-DOPA ou com apomorfina.

Os compostos são especialmente úteis para tratamento de discinesia causada por agentes utilizados para tratar perturbações do movimento tais como parkinsonismo. A este respeito uma utilização das composições é no tratamento de efeitos secundários discinéticos associados à terapêutica com L-DOPA ou agonistas de dopamina para o parkinsonismo.

Os compostos podem ser utilizados para tratar discinesias existentes mas também podem ser utilizados quando é considerado medicamente que é necessário tratamento profiláctico, por exemplo, quando é considerado necessário iniciar terapêutica com L-DOPA e se teme que se possam desenvolver discinesias.

Os compostos podem ser utilizados para tratar discinesia como monoterapêutica (i.e., utilização do composto só); como um coadjuvante de composições para impedir efeitos secundários discinéticos causados pela composição (e.g. com um coadjuvante de L-DOPA ou apomorfina administrados para tratar doentes de Parkinson) ou alternativamente os compostos podem ser administrados em 15 ΡΕ1539135 associação com outros tratamentos que também reduzem discinesia (e.g. antagonistas de receptores de opióides β, antagonistas de adrenorreceptores a2, antagonistas de canabinóides CBi, antagonistas de receptores de NMDA, antagonistas de receptores colinérgicos, agonistas de receptores H3 de histamina e lesão do globo pálido/núcleo subtalâmico/estimulação cerebral profunda).

Os compostos também podem ser utilizados como um coadjuvante ou em associação com terapêuticas conhecidas. Por exemplo, verificou-se que a associação de L-DOPA com topiramato resulta no tratamento de perturbações do movimento tais como doença de Parkinson com efeitos secundários discinéticos significativamente reduzidos.

As composições da invenção podem tomar várias formas diferentes dependendo, em especial, do modo em que a composição se destina a ser utilizada. Assim, por exemplo, a composição pode estar na forma de um pó, comprimido, cápsula, liquido, pomada, creme, gel, hidrogel, aerossol, produto para pulverização, micela, penso transdérmico, lipossoma ou qualquer outra forma adequada que pode ser administrada a uma pessoa ou animal. Entender-se-á que o veículo da composição da invenção deve ser um que seja bem tolerado pelo indivíduo a quem é administrado e permita a administração dos compostos ao cérebro. A composição da invenção pode ser utilizada de diversas maneiras. Por exemplo, pode ser necessária a 16 ΡΕ1539135 administração sistémica caso em que o composto pode estar contido no seio de uma composição que pode, por exemplo, ser ingerida oralmente na forma de um comprimido, cápsula ou liquido. Alternativamente a composição pode ser administrada por injecção na circulação sanguínea. As injecções podem ser intravenosas (bolus ou perfusão) ou subcutâneas (bolus ou perfusão). Os compostos podem ser administrados por inalação (e.g. intranasalmente).

Os compostos também podem ser administrados centralmente por meio de administração intracerebral, intracerebroventricular ou intratecal. 0 composto também pode ser incorporado num dispositivo de libertação lenta ou retardada. Esses dispositivos podem, por exemplo, ser inseridos na ou sob a pele e o composto pode ser libertado ao longo de semanas ou até de meses. Esse tipo de dispositivo pode ser especialmente útil para doentes com discinesia de longo prazo tais como doentes em terapêutica contínua com L-DOPA para o tratamento de parkinsonismo. Os dispositivos podem ser especialmente vantajosos quando é utilizado um composto que normalmente requereria administração frequente (e.g. pelo menos a ingestão diária de um comprimido ou injecção diária) .

Entender-se-á que a quantidade necessária de um composto é determinada pela actividade biológica e biodisponibilidade que por sua vez depende do modo de 17 ΡΕ1539135 administração, das propriedades físico-químicas do composto utilizado e se o composto está a ser utilizado como monoterapêutica ou numa terapêutica de associação. A frequência de administração será também influenciada pelos factores acima referidos e especialmente a semi-vida do composto no organismo do indivíduo a ser tratado.

As dosagens óptimas a ser administradas podem ser determinadas pelos especialistas na matéria, e vão variar com o composto específico em utilização, a concentração da preparação, o modo de administração e o avanço do estado patológico. Factores adicionais dependentes do indivíduo específico a ser tratado, incluindo a idade, peso, género e dieta do indivíduo, e o momento da administração, irão resultar na necessidade de ajustar dosagens.

Procedimentos conhecidos, tais como os utilizados convencionalmente pela indústria farmacêutica (e.g. experimentação in vivo, ensaios clínicos, etc.), podem ser utilizados para estabelecer formulações específicas de composições e regimes terapêuticos exactos (tais como doses diárias dos compostos e a frequência de administração).?

Genericamente, pode utilizar-se uma dose diária entre 0,01 pg/kg de peso corporal e 1,0 g/kg de peso corporal de um composto (e.g. topiramato) para o tratamento de discinesia dependendo de qual o composto específico que é utilizado. Mais preferencialmente, a dose diária está entre 0,01 mg/kg de peso corporal e 100 mg/kg de peso corporal. 18 ΡΕ1539135

As doses diárias podem ser administradas numa única administração (e.g. um comprimido diário para consumo oral ou como uma injecção diária única). Alternativamente, o composto utilizado pode requerer administração duas ou mais vezes por dia. Como exemplo, o topiramato para tratamento de discinesia induzida por L-DOPA em doentes com doença de Parkinson pode ser administrado como duas (ou mais dependendo da gravidade da discinesia) doses diárias entre 25 mg e 5000 mg em forma de comprimidos. Um doente que recebe tratamento pode tomar uma primeira dose ao acordar e depois uma segunda dose no fim do dia (se estiver num regime de duas doses) ou depois a 3 ou 4 horas de intervalo. Alternativamente, pode ser utilizado um dispositivo de libertação lenta para proporcionar doses óptimas ao doente sem a necessidade de administrar doses repetidas.

Esta invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção e um veiculo farmaceu-ticamente aceitável. Numa forma de realização, a quantidade do composto (e.g. topiramato) é uma quantidade desde cerca de 0,01 mg a cerca de 800 mg. Noutra forma de realização, a quantidade é desde cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg. Quando o composto é topiramato, a quantidade de topiramato pode ser uma quantidade desde cerca de 0,01 mg a cerca de 250 mg; preferencialmente cerca de 0,1 mg a cerca de 60 mg; e mais preferencialmente cerca de 1 mg a cerca de 20 mg. 19 ΡΕ1539135

Em mais uma forma de realização, o veículo é um líquido e a composição é uma solução. Noutra forma de realização, o veículo é um sólido e a composição é um comprimido. Noutra forma de realização, o veículo é um gel e a composição é um supositório.

Esta invenção proporciona uma composição farmacêutica preparada por combinação de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula geral I são preferencialmente combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável antes da administração.

Esta invenção proporciona um processo para a produção de uma composição farmacêutica compreendendo a combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I e de um veículo farmaceuticamente aceitável.

Na presente invenção "quantidade terapeuticamente eficaz" é qualquer quantidade de um composto ou composição que, quando administrada a um indivíduo que sofre de uma doença contra a qual os compostos são eficazes, provoca redução, remissão ou regressão da doença. Um "indivíduo" é um vertebrado, mamífero, animal doméstico ou ser humano.

Na prática desta invenção o "veículo farmaceu- 20 ΡΕ1539135 ticamente aceitável" é qualquer veículo fisiológico conhecido pelas pessoas com conhecimentos correntes da matéria útil na formulação de composições farmacêuticas.

Numa forma de realização, o veículo farmacêutico pode ser um líquido e a composição farmacêutica estaria na forma de uma solução. Noutra forma de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável é um sólido e a composição está na forma de um pó ou comprimido. Em ainda outra forma de realização, o veículo farmacêutico é um gel e a composição está na forma de um supositório ou creme. Numa outra forma de realização o composto ou composição pode ser formulado como parte de um penso transdérmico farmaceuticamente aceitável.

Um veículo sólido pode incluir um ou mais substâncias que também podem actuar como agentes aroma-tizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchimentos, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode ser um material encapsulante. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura íntima coma substância activa finamente dividida. Em comprimidos, a substância activa está misturada com um veículo tendo as necessárias propriedades de compressão em proporções adequadas e compactada na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferencialmente contêm até 99% da substância activa. Os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, 21 ΡΕ1539135 talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica.

Os veículos líquidos são utilizados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. A substância activa pode ser dissolvida ou suspensa num líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos e gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos aceitáveis tais como solubilizantes, emulsionantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores ou osmorre-guladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parentérica incluem água (parcialmente contendo aditivos como acima, e.g. derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hidroxilados e álcoois poli-hidroxilados, e.g. glicóis) e os seus derivados, e óleos (e.g. óleo de côco fraccionado e óleo de amendoim). Para administração parentérica, o veículo também pode ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os veículos líquidos estéreis são úteis em composições em forma líquida estéreis para administração parentérica. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto haloge-nado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável. 22 ΡΕ1539135

As composições farmacêuticas liquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas por exemplo por injecção intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal ou subcutânea. As soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. Os compostos podem ser preparados como uma composição sólida estéril que pode ser dissolvida ou suspensa no momento da administração utilizando água estéril, soro fisiológico ou outro meio injectável estéril apropriado. Veículos pretendem incluir os aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, corantes e revestimentos necessários e inertes.

Os compostos de fórmula geral I podem ser administrados oralmente na forma de uma solução ou suspensão estéril contendo outros solutos ou agentes de suspensão (por exemplo, suficiente soro fisiológico ou glucose para tornar a solução isotónica), sais biliares, acácia, gelatina, monooleato de sorbitano, polissorbato 80 (ésteres oleatos de sorbitol e os seus anidridos copolimerizados com óxido de etileno) e outros semelhantes.

Um composto de fórmula geral I também pode ser administrado oralmente em forma de composição liquida ou sólida. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires e suspensões. As formas úteis 23 ΡΕ1539135 para administração parentérica incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

Os compostos podem ser combinados com um veiculo farmaceuticamente aceitável e outro agente terapeuticamente activo antes da administração. 0 outro agente terapeuticamente activo pode ser para o tratamento de parkinsonismo (incluindo doença de Parkinson).

Noutra forma de realização da presente invenção, o composto pode ser combinado com um veiculo farmaceuti-camente aceitável e outro agente terapeuticamente activo, em que esse agente é um agente antipsicótico utilizado para o tratamento de psicoses, antes da administração. A invenção será adicionalmente ilustrada pelo Exemplo e com referência aos seguintes desenhos, em que: A Figura 1 é uma representação gráfica da evolução de uma incapacidade parkinsoniana (Figura IA) e discinesia (Figura 1B) na sequência da administração de levodopa em saguis lesionados com MPTP na presença e na ausência de topiramato. A Figura 2 é uma representação gráfica de uma incapacidade parkinsoniana aditiva (Figura 2A) e discinesia (Figura 2B) na sequência da administração de levodopa no período de tempo 0-1 hora pós-administração em saguis lesionados com MPTP na presença e na ausência de topiramato. 24 ΡΕ1539135 A Figura 3 é uma representação gráfica de uma incapacidade parkinsoniana aditiva (Figura 3A) e discinesia (Figura 3B) na sequência da administração de levodopa no período de tempo 1-2 horas pós-administração em saguis lesionados com MPTP na presença e na ausência de topiramato. A Figura 4 é uma representação gráfica de uma incapacidade parkinsoniana aditiva (Figura 4A) e discinesia (Figura 4B) na sequência da administração de levodopa no período de tempo 2-3 horas pós-administração em saguis lesionados com MPTP na presença e na ausência de topiramato. EXEMPLO 1

TOPIRAMATO REDUZ DISCINESIA INDUZIDA POR L-DOPA

Primata lesionado com MPTP: A l-metil-4-fenil-tetra-hidropiridina (MPTP), quando administrada a primatas não seres humanos, é tóxica selectivamente para células de dopamina e produz um modelo animal da doença de Parkinson. O primata lesionado com MPTP representa o melhor modelo animal da doença de Parkinson e discinesia induzida por L-DOPA, a forma mais comum de discinesia encontrada na situação clínica. A patologia, sintomatologia e resposta de sintomas aos tratamentos e 25 ΡΕ1539135 produção de efeitos secundários após tratamento são muito semelhantes no primata lesionado com MPTP às observadas em doentes com doença de Parkinson. Assim, quando não tratados, os primatas lesionados com MPTP apresentam sintomas parkinsonianos tais como gama de movimento reduzida, velocidade de movimento reduzida (bradicinesia) e uma postura anormal, curvada, parkinsoniana. De relevância especial para esta invenção é que, quando tratados repetidamente com L-DOPA, os primatas lesionados com MPTP desenvolvem o efeito secundário de discinesia induzida por L-DOPA de uma forma que é essencialmente indistinguível da que se observa em doentes com doença de Parkinson (Nash J. E. et al., Exp. Neurol. 2000, 165:136-42; Kanda T. et ai., Exp. Neurol. 2000, 162:321-7; Bibbiani F. et al., Neurology 2001, 57:1829-34; Konitsiotis S. et al., Neurology 2000, 54:1589-95; Blanchet P. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290:1034-40; Hille C. J. et al., Exp. Neurol. 2001, 172:189-98; Henry B. et al., Exp. Neurol. 2001, 171:139-46; e Fox S. H. et al., Mov. Disord. 2001, 16:642-50).

Preparação do modelo de sagui lesionado com mptp da doença de Parkinson e discinesia induzida por L-DOPA.

Realizou-se um estudo com seis saguis adultos (Callithrix jacchus) para avaliar a aptidão do topiramato para reduzir a discinesia, especificamente a discinesia induzida por L-DOPA. Os saguis foram tornados parkinsonianos por injecção subcutânea de 2 mg/kg de MPTP durante 5 dias consecutivos. Os saguis foram deixados recuperar 26 ΡΕ1539135 durante 18 semanas até o seu parkinsonismo estar estável. 0 grau de actividade e incapacidade antes e depois do tratamento com MPTP foram avaliados utilizando uma combinação de escalas que medem a actividade locomotora, mobilidade, bradicinesia e postura (ver adiante) . Os animais foram tratados com L-DOPA (12 mg/kg duas vezes por dia durante 6 semanas) para os preparar para provocar discinesia. Os animais tinham recebido uma variedade de terapêuticas anti-parkinsonianas antes do presente estudo. Houve um período de limpeza de 2 semanas entre o completar de qualquer outro estudo e o começo do presente estudo.

Pormenores da administração de fármacos 0 topiramato ou veículo foi administrado oralmente num volume de 5 mL/kg através de uma seringa na gaiola onde o animal estava alojado. Os animais foram imediatamente transferidos para uma gaiola experimental (60 cm x 55 cm x 75 cm, com a poleiro a 25 cm do chão da gaiola) para avaliação comportamental.

Em cada dia todos os animais também receberam L-DOPA (15 mg/kg).

Avaliação do comportamento O comportamento foi avaliado durante 6 horas pós administração do fármaco. 27 ΡΕ1539135

Foi realizada uma bateria de ensaios compor- tamentais: 1) Discinesia - determinações não paramétricas baseadas na seguinte escala:

Classificação da discinesia: 0 = Ausente, 1 = Fraca, rápida, presente em menos do que 30% do período de observação, 2 = Moderada, não interferindo com a actividade normal, presente em mais do que 30% do período de observação, 3 = Acentuada, por vezes interferindo com a actividade normal, presente em menos do que 70% do período de observação, 4 = Grave, contínua, substituindo a actividade normal, presente em mais do que 70% do período de observação. 2) Incapacidade parkinsoniana - determinações não paramétricas baseadas nas seguintes escalas: a) Classificação da gama de movimento: 0 = sem movimento, 1 = movimento da cabeça no chão da gaiola, 2 = movimento dos membros, mas sem locomoção, no chão da gaiola, 3 = movimento da cabeça ou tronco na parede da gaiola ou no poleiro, 4 = movimento dos membros, mas sem locomoção, na parede da gaiola ou no poleiro, 5 = andar pelo chão da gaiola ou comer do comedouro no chão, 6 = pular no chão da gaiola, 7 = trepar à parede ou poleiro, 8 = subir e descer pelas paredes da gaiola ou ao longo do poleiro, 9 = correr, 28 ΡΕ1539135 saltar, trepar entre as paredes/poleiro/tecto da gaiola, utilizar os membros numa gama ampla de movimento e actividade. A pontuação atribuída foi a máxima atingida em cada período de observação de 10 minutos. b) Classificação da bradicinesia: 0 = velocidade e iniciação de movimento normais, 1 = leve lentidão do movimento, 2 = lentidão moderada, dificuldade em iniciar e manter o movimento, congelação acentuada, 3 = acinético, incapaz de se movimentar, com episódios de congelação prolongados . A pontuação atribuída era representativa do comportamento durante o período de observação. c) Classificação da anormalidade da postura: 0 = normal, direita, mantém a cabeça para cima, equilíbrio normal, 1 = anormal, agachado, cabeça para baixo, pode perder o equilíbrio. A pontuação atribuída era representativa do comportamento durante o período de observação d) Classificação de incapacidade parkinsoniana: Uma combinação das pontuações de mobilidade, bradicinesia e postura de acordo com a fórmula [18 - (Gama de movimento *2) + (Bradicinesia * 3) + (Postura * 9) ] para dar uma classificação global da incapacidade parkinsoniana. 29 ΡΕ1539135

Os ensaios comportamentais 1 e 2 (discinesia e incapacidade parkinsoniana, respectivamente) foram efectu-ados durante 10 minutos cada 30 minutos no decurso de 3 horas, por análise post hoc de gravações em vídeo por um observador desconhecedor do tratamento. A pontuação atribuída/conseguida em cada período de tempo de 10 minutos foi apresentada tal como definido acima.

Os resultados estão apresentados na Figura IA e 1B: Cada ponto de dados representa a pontuação média do grupo de animais (n=6). O eixo de Y está marcado de tal forma que as pontuações da incapacidade parkinsoniana estão apresentadas como 0 (nenhuma), 9 (fraca), 18 (moderada), 27 (acentuada) e 36 (grave) . Figura 1B: Cada ponto de dados representa a pontuação média do grupo de animais (n=6). O eixo de Y está marcado de tal forma que as pontuações da discinesia estão apresentadas como 0 (nenhuma), 1 (fraca), 2 (moderada), 3 (acentuada) e 4 (grave).

Análise dos dados de discinesia

Foram recolhidos dados para cada período de uma hora quanto à gravidade da discinesia e foram analisados com um teste de Wilcoxon para dados emparelhados (o software utilizado foi o Prism versão 3.0, GraphPad Software Inc). Os resultados apresentados nas Figuras 2, 3 e 4 mostram o efeito do tratamento com topiramato em saguis lesionados com MPTP após o tratamento com levodopa no período de tempo de 0-1 hora, 1-2 horas e 2-3 horas pós-administração, respectivamente. 30 ΡΕ1539135

Os resultados demonstram ainda que na sequência da administração de topiramato e L-DOPA se observou menos discinesia em comparação com L-DOPA só. A Figura 2 mostra a incapacidade parkinsoniana aditiva (Figura 2A) e discinesia (Figura 2B) após a administração de levodopa no período de tempo de 0-1 hora após a administração em saguis lesionados com MPTP na presença ou na ausência de topiramato. Figura 2A: Os dados estão apresentados como dados individuais de cada animal, com uma média para o grupo (linha horizontal). As pontuações de incapacidade parkinsoniana foram calculadas por acumulação de ambas as pontuações obtidas em cada período de uma hora (máximo de 72). O eixo de Y está marcado de tal modo que as pontuações de incapacidade parkinsoniana são apresentadas como 0 (nenhuma), 9 fraca), 18 (moderada), 27 (acentuada) e 36 (grave). Os dados foram analisados utilizando o teste de Wilcoxon para dados emparelhados, P>0,05. Figura 2B: Os dados estão apresentados como dados individuais de cada animal, com uma média para o grupo (linha horizontal). As pontuações de discinesia foram calculadas por acumulação de ambas as pontuações obtidas em cada período de uma hora (máximo de 72). O eixo de Y está marcado de tal modo que as pontuações de discinesia são apresentadas como 0 (nenhuma), 1 (fraca), 2 (moderada), 3 (acentuada) e 4 (grave). Os dados foram analisados utilizando o teste de Wilcoxon para dados emparelhados, *P<0,05. 31 ΡΕ1539135 A Figura 3 mostra a incapacidade parkinsoniana aditiva (Figura 3A) e discinesia (Figura 3B) após a administração de levodopa no período de tempo de 1-2 horas pós administração em saguis lesionados com MPTP na presença ou na ausência de topiramato. Os pormenores das Figuras 3A e 3B são os mesmos que os das Figuras 2A e 2B. A Figura 4 mostra a incapacidade parkinsoniana aditiva (Figura 4A) e discinesia (Figura 4B) na sequência da administração de levodopa no período de tempo de 2-3 horas pós administração em saguis lesionados com MPTP na presença ou na ausência de topiramato. Os pormenores das Figuras 3A e 3B são os mesmos que os das Figuras 3A e 3B excepto que na Figura 4B os dados analisados tinham um valor de P>0,05 no teste de Wilcoxon para dados emparelhados. 0 teste de Wilcoxon para dados emparelhados é um teste não paramétrico para comparar dois grupos emparelhados. Também é chamado teste de Wilcoxon de igualdade de distribuições para dados emparelhados. 0 teste de Wilcoxon analisa só as diferenças entre as determinações emparelhadas para cada indivíduo. 0 valor de P responde a esta pergunta: Se a diferença média globalmente for realmente zero, qual é a probabilidade de uma amostragem aleatória resultar numa diferença média tão afastada de zero (ou mais) como a observada neste experiência? Se o valor de P é pequeno, pode pôr-se de parte a ideia de que a 32 ΡΕ1539135 diferença é uma coincidência e concluir em vez disso que as populações têm médias diferentes. É este o caso neste exemplo, P<0,05, (í.e., uma probabilidade de menos de 1 em 20 de os resultados serem apenas uma coincidência). O teste de Wilcoxon é o teste estatístico mais apropriado para avaliar se as diferenças entre os níveis de discinesia nos animais são diferentes quando recebem topiramato em comparação com veículo com a actual concepção do estudo. Todos os animais receberam topiramato e veículo. O teste de Wilcoxon computa a diferença entre os dois valores para cada animal individual (um com topiramato, o outro com veículo) e analisa as diferenças. O teste de Wilcoxon não assume que essas diferenças são amostradas de uma distribuição gaussiana, isto é importante dado que a discinesia é uma estatística não paramétrica, não há garantia de que as pontuações da discinesia vão ser distribuídas de modo gaussiano.

Os resultados demonstram que após a administração de topiramato e L-DOPA, se observou menos discinesia em comparação só com L-DOPA (Figura 1B, 2B e 3B) . Também demonstram que embora alivie a discinesia, o topiramato não tem efeito notável na actividade anti-parkinsoniana de L-DOPA (Figuras IA, 2A, 3A e 4A).

Um especialista na matéria entenderá prontamente que os métodos e resultados específicos discutidos no Exemplo são meramente ilustrativos da invenção tal como descrita de forma mais completa nas reivindicações anexas. 33 ΡΕ1539135

REFERÊNCIAS

Bibbiani, F. et al., "Serotonin 5-HT1A agonist improves motor complications in rodent and primate parkinsonian models" Neurology 57: 1829-34 (2001).

Blanchet, P. J. et al., "Differing effects of N-metil-D-aspartate receptor subtype selective antagonists on dyskinesias in levodopa-treatedl-metil-4-fenil-tetra-hydropyridine monkeys" J. Pharmacol. Exp. Ther. 290: 1034-40 (1999).

Burne et al.; "The contribution of tremor studies to diagnosis of Parkinsonian and essential tremor: a statistical evaluation" J. Clin. Neurosci., 9(3): 237-242 (2002) .

Connor, G. S., "A double-blind placebo-controlled trial of topiramate treatment for essential tremor" Neurology 59: 132-134 (2002) .

Fox, S. H. et al., "Neural mechanisms underlying peak-dose dyskinesia induced by levodopa and apomorphine are distinct: evidence from the effects of the alpha (2) adrenoceptor antagonist tidazoxan" Mov. Disord. 16: 642-50 (2001) . 34 ΡΕ1539135

Henry, B. et al., "Mud- and delta-opioid receptor antagonists reduce levodopa-induced dyskinesia in the MPTP-lesioned primate model of Parkinson's disease" Exp. Neurol. 171: 139-46 (2001).

Hille, C. J. et al., "Antiparkinsonian action of a delta opioid agonist in rodent and primate models of Parkinson's disease" Exp. Neurol. 172: 189-98 (2001).

Kanda, T. et al., "Combined use of the adenosine A(2A) antagonist KW-6002 with l-dopa or with selective Dl or D2 dopamine agonists increases antiparkinsonian activity but not dyskinesia in MPTP-treated monkeys" Exp. Neurol. 162: 321-7 (2000) .

Konitsiotis, S. et al., "AMPA receptor blockade improves levodopa-induced discinesia in MPTP monkeys" Neurology 54: 1589-95 (2000).

Nash, J. E. et al., "Antiparkinsonian actions of ifenprodil in the MPTP-lesioned marmoset model of Parkinson's disease" Exp. Neurol. 165: 136-42 (2000).

Lisboa, 2 de Julho de 2007

Claims

ΡΕ1539135 ι REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula ge- ral I:

R2 X\ CH^OSOgNMR em que X é 0 ou CH2; R2, R3, R4 e R5 são independentemente H, alquilo inferior e R2 e R3 e/ou R4 e R5 conjuntamente podem ser um grupo com a seguinte fórmula (II):

em que R6 e R7 são iguais ou diferentes e são H, alquilo inferior ou são alquilo e estão ligados para formare um anel de ciclopentilo ou ciclo-hexilo; no fabrico de um medicamento para o tratamento de discinesia que surge como efeito secundário de L-DOPA ou agonistas de dopamina utilizados no tratamento de parkinsonismo. 2 ΡΕ1539135
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o composto é topiramato.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a L-DOPA ou agonista de dopamina é selec-cionado do grupo que consiste em ropinirole, pramipexole, cabergolina, bromocriptina, lisurida, pergolida e apo-morfina.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o L-DOPA ou agonista de dopamina é L-DOPA. Lisboa, 2 de Julho de 2007