DK160307B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrolooe3,4-eaaoe1,4aadiazepin-2(1h)-on-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrolooe3,4-eaaoe1,4aadiazepin-2(1h)-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK160307B DK160307B DK245182A DK245182A DK160307B DK 160307 B DK160307 B DK 160307B DK 245182 A DK245182 A DK 245182A DK 245182 A DK245182 A DK 245182A DK 160307 B DK160307 B DK 160307B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- methyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UMDMOUPSFIQQIK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-1,4-diazepin-2-one Chemical class O=C1CN=CC=CN1 UMDMOUPSFIQQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 dimethylethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAMJAOQFYZREOM-UHFFFAOYSA-N [I].CC(N)=O Chemical compound [I].CC(N)=O RAMJAOQFYZREOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical class NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 claims 1
- LMWSZIOBAYQHHH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-3-yl acetate Chemical compound C1=NC(OC(=O)C)=CN=C2C=NC=C21 LMWSZIOBAYQHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- GXQVAUDUEWLDNA-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxyamino)acetamide Chemical compound NC(=O)CNO GXQVAUDUEWLDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CNWSHOJSFGGNLC-UHFFFAOYSA-N premazepam Chemical compound C=1N(C)C(C)=C2C=1NC(=O)CN=C2C1=CC=CC=C1 CNWSHOJSFGGNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical class N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 CVBUKMMMRLOKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAIACGOWCBRING-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]1=CC=CNC(=O)C1 Chemical compound [O-][N+]1=CC=CNC(=O)C1 LAIACGOWCBRING-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- JMYGWEDIYIXTFL-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-1,5-dimethylpyrrol-3-yl)-2-iodoacetamide Chemical compound ICC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JMYGWEDIYIXTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- ZDJJKOOESFJHGL-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-c]diazepine Chemical class N1=CC=CC2=NC=CC2=N1 ZDJJKOOESFJHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- APPNFPAQYIBGLU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-methyl-1h-pyrrol-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound N1C=C(N)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C APPNFPAQYIBGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYOGOPKDBEFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1Cl CYPYOGOPKDBEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSCXAYXHAGZJPZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-6,7-dimethyl-5-phenyl-3,5-dihydro-1h-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-1-ium-2-one;chloride Chemical compound [Cl-].ON1CC(=O)[NH2+]C2=CN(C)C(C)=C2C1C1=CC=CC=C1 KSCXAYXHAGZJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010012373 Depressed level of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N aminoacetonitrile Chemical compound NCC#N DFNYGALUNNFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- KGZTZUTZHFJDAW-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-1,5-dimethylpyrrol-3-yl)-2-(hydroxyamino)acetamide Chemical compound ONCC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KGZTZUTZHFJDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOSOKJAXSFXOMF-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoyl-1,5-dimethylpyrrol-3-yl)-2-chloroacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WOSOKJAXSFXOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTRBSRRNXWQTM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chlorobenzoyl)-1,5-dimethylpyrrol-3-yl]-2-(hydroxyamino)acetamide Chemical compound ONCC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl JLTRBSRRNXWQTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQYRPCAJKCGEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chlorobenzoyl)-1,5-dimethylpyrrol-3-yl]-2-iodoacetamide Chemical compound ICC(=O)NC1=CN(C)C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl XWQYRPCAJKCGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000036578 sleeping time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000005236 sound signal Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 160307 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,7-dihydro-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(1H)-on-derivater med den i indledninqen til krav 1 viste almene formel I, hvor R, R , 2 3 δ 5 R , R og R har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1 * s kendetegnende del angivne.
De omhandlede pyrrolodiazepiner er nyttige som an- tikonvulsiviske midler og som angstdæmpende midler.
10 Ifølge opfindelsen fremstilles der med fordel en i forbindelse med formel I hvor R er metyl, R er hydrogen, 2 3 R er hydrogen eller metyl, R er hydrogen, klor eller 4 fluor og R er hydroxy.
Ligeledes ifølge opfindelsen kan der med særlig for- 15 del fremstilles en forbindelse med formel I hvori R er me- 1 2 3 tyl, R er hydrogen, R er hydrogen eller metyl, R er hy- 4 drogen eller klor og R er hydroxy.
1,4-Diazepin kondenseret på en pyrrolring er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 826.925. Disse forbindelser 20 afviger strukturelt fra de her omhandlede forbindelser ved tilstedeværelsen af en metylengruppe i stedet for en gruppe >CH0H i 3-stillingen. Farmakologisk giver indføringen af en hydroxygruppe på C-3 anledning til en klasse af forbindelser, som uventet er mere aktive som krampeløsnende 25 og angstdaempende midler end de nærmest beslægtede tidligere kendte forbindelser som har et hydrogenatom ved C-3, og de er væsentligt mindre toxiske og overraskende frie for inducerende virkning.
I praksis gennemfører man trin a) i reaktionsfølgen, 30 dvs. omsætning af jodacetamidderivatet med hydroxylamin, ved at omsætte jodacetamidderivatet med et overskud af hydroxylamin, fortrinsvis fremstillet in situ ved tilsætning af et alkalimetalhydroxyd til en vandig opløsning af hydro-xylamin-hydroklorid i en lavtkogende alkanol. Når reaktio-35 nen, som overvåges ved tyndlagskromatografering, er tilendebragt, udvindes mellemproduktet hydroxylaminoacetamid med formel III på konventionel måde, fx afdampning af reakti- 2
DK 160307 B
onsopløsningsmidlet og vask af den vundne remanens, eller kraftig fortynding af reaktionsblandingen med saltet vand og udvinding af det dannede bundfald. Om ønsket renses den således vundne forbindelse ved krystallisation eller den 5 kan anvendes som sådan i trin b) i reaktionen, ringslutningen til N-oxyd. Denne ringslutning går gennem to trin. I det første omdannes hydroxylaminoacetamidderivatet med formlen III til et diazepiniumsalt-mellemprodukt med formlen
CH3 ^OH
o-·· ved opvarmning og fortrinsvis tilbagesvalingskogning af 20 en suspension af hydroxylaminoacetamidderivatet (formel III) i en lavere alkanol i nærværelse af en stærk syre HX. Syrer der hensigtsmæssigt anvendes i dette trin er fx saltsyre, svovlsyre eller metansulfonsyre. I trin b) omdannes det som mellemprodukt vundne diazepiniumsalt, udvun-25 det ved krystallisation fra det alkoholiske opløsningsmiddel, med eller uden forudgående karakterisering, til N-oxydet med formlen IV ved behandling med vandige baser såsom vandige opløsninger af alkalimetalhydroxyder eller -karbonater. Omlejring i trin c) af N-oxydet med formel IV 30 med eddikesyreanhydrid sker let ved suspendering af N-oxydet i eddikesyreanhydrid ved stuetemperatur. I almindelighed opvarmes reaktionsblandingen imidlertid i få minutter for at fuldføre reaktionen. Det resulterende 3-acetoxyderi-vat med formlen V, som udvindes ved krystallisation fra 35 reaktionsopløsningsmidlet underkastes derpå om ønsket i trin d) mild alkalisk hydrolyse til dannelse af en slut- 4 3
DK 160307 B
forbindelse med formel I hvor R er OH. Dette hydrolysetrin kan simpelt hen gennemføres ved at opvarme 3-acetoxy-derivatet med formlen V med en ækvimolær mængde af et alka-limetalhydroxyd i vandige alkoholiske opløsningsmidler.
5 Desuden, hvis der ønskes en forbindelse med formlen I, hvori R er en lavere alkylgruppe, kan den også fremstilles ved at gå ud fra en forbindelse med formlen II hvori 2 R er hydrogen, og underkaste enten 3-acetoxymellemproduk-tet med formel V eller N-oxydet med formel IV vundet ved 10 den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, en sædvanlig alkyle-ringsprocedure før man yderligere behandler disse mellemprodukter som beskrevet ovenfor.
I førstnævnte tilfælde gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt ved at bringe 3-acetoxymellemproduktet i kon- 2 2 15 takt med et alkylhalogenid R X hvor R er en lavere alkylgruppe som defineret ovenfor og X er klor, brom eller jod, i nærværelse af en stærk base, fx et alkalimetalamid, --hydrid, -hydroxyd, eller -alkoxyd, og ved at man efter alkyleringsreaktionens afslutning tilsætter vand for at 20 udføre deacetylering. I det sidstnævnte tilfælde, dvs. når alkyleringsreaktionen gennemføres på N-oxyderne med formlen IV, gennemføres reaktionen mere hensigtsmæssigt i vandig alkali.
De som udgangsmaterialer benyttede jodacetamidderiva-25 ter med formel II fremstilles let ud fra de tilsvarende klor-acetamidderivater med formlen ?2 ^A--co-ch9ci
R’VJ VII
30 /-^C=0 0-·' 35
DK 160307 B
4 - ved omsætning med et alkalimetal jodid i ætanol eller acetone i overensstemmelse med Finkelsteinreaktion. Kloracetamidderi-vaterne med formlen VII kan fremstilles ved omsætning af kloreddikesyreklorid med en 3-aroyl-4-aminopyrrolforbindel-5 se med formlen •rI 9
^.NHR
R'V_ VIII
/—
10 CH3 I
C>-r3 12 3 hvor R, R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger. Disse sidstnævnte forbindelser kan vindes-ved alkylering ved 1 ^ - pyrrolnitrogenatomet og om ønsket også ved amin-nitrogenato- met i det tilsvarende 3-aroyl-4-aminopyrrolderivat med for- 2 mel VIII, hvor R og R er hydrogen, fremstillet ved omsætning af et α-aminonitril med formlen
20 R1 2-CH-CN
L2 med en B-diketon med formlen 25 CH3-CO-CH2-CO_^> R3 35 3 2 ifølge konventionelle metoder; i disse formler har R og R de i krav 1 angivne betydninger.
3
De omhandlede forbindelser med formel I (herunder formel V) har antikonvulsivisk og angstlindrende virkning.
DK 160307 B
5
Til bedømmelse af den antikonvulsiviske virkning er de omhandlede forbindelser blevet underkastet antipentylentetra-zol-bioanalyse hos mus. Forsøgene er blevet udført ved i det væsentlige at følge den metodologi der er beskrevet af 5 Berger i J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468, (1952). Nærmere bestemt blev en fatal dosis af pentylentetrazol (140 mg/kg s.c.) indgivet til grupper hver på 10 mus, behandlet 30 minutter før indgift af krampefremkaldende stof med en udvalgt dosis af den potentielle krampestillende forbindelse. En af disse 1Q grupper, kontrolgruppen, modtog ikke det krampestillende men alene det krampefremkaldende middel. Da dyrene i kontrolgruppen døde inden for 30 minutter blev effektiviteten af de afprøvede forbindelser ved hver af de afprøvede doser udtrykt som antallet af dyr i gruppen som stadig var i live 15 2 timer efter indgiften af pentylentetrazol, ud af det totale antal dyr i gruppen (10).
Ved at afprøve hver forbindelse i forskellige doser beregnedes den tilsvarende ED^Q-værdi, dvs. den dosis hvori 50% af de behandlede dyr er beskyttede. Resultaterne vundet 20 ved disse forsøg er angivet i den følgende tabel A.
Tabel A
Forbindelse ifølge eksempel nr. ED50 ρ·ο.
9 7,5 25 10 7,5 11 5
Den samme prøve gennemførtes også med 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]-diazepin-2(IH)-on med form-30 len IX
35 6
DK 160307 B
? _ N—
HjC-NT^^f pH, IX
V=ic-«K
' til
Denne forbindelse, som er den mest aktive forbindelse blandt de pyrrolodiazepiner der er beskrevet i det belgiske 10 ...
patentskrift nr. 826.925, viste sig at være mindst to gange mindre aktiv end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser; idet forbindelsens ED^Q-værdi beregnet på samme måde som for de foreliggende forbindelser er 15 mg/kg p.o.
15
De omhandlede forbindelsers angstlindrende virkning vistes først ved at underkaste forbindelserne prøve for "benzodiazepinreceptorer" både in vitro og in vivo. Det er for nyligt opdaget at der eksisterer specifikke bindingssteder for benzodiazepiner i centralnervesystemet som virker 20 ved fremkaldelsen af benzodiazepinernes angstlindrende egenskaber, og det er demonstreret (se fx S. Lippa et al., Pharmacol. Biochem. & Behaviour, bind 9, 853-856 (1978) og H.
Mohler og T. Okada, Brit. J. Psychiat., 133, 261-268 (1978)) 3 at et stofs evne til at fortrænge H-diazepam fra dets spe- 25 o cifikke rottehjernereceptorer, både in vivo og in vitro, er signifikant korreleret med dets angstlindrende egenskaber.
Forsøgene in vitro gennemførtes ved at følge den metode der er beskrevet af H. Mohler og T. Okada i Life Sciences bind 20^ 2101-2110 (1977) mens forsøgene in vivo gennemfør-^ tes i overensstemmelse med de procedurer der er illustreret af S. Lippa et al. i Pharmacol. Biochem. & Behaviour, bind 9, side 853-856 (1978) .
Resultaterne vundet ved disse prøver med nogle repræsentative forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og med 35 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin- 2-(lH)-on, forbindelsen kendt fra belgisk patentskrift nr. 826.925, er opstillet i følgende tabel B.
7
DK 160307 B
Tabel B
Forbindelse ifølge in vitro Ki in vivo % inhi- eksempel nr. bering ved 1 mg/kg p.o, 5 45,9 x 10~9 -45 5 11 2,82 x 1θ“9 -54 3,7-dihydro-6,7-dimetyl- 5-fenylpyrrolo-[3,4-e]- [l,4]diazepin-2(lH)-on 97 x 10 -33 1 q De omhandlede forbindelsers angstlindrende virkning bekræftedes derpå ved hjælp af resultater vundet ved andre dyreforsøg. Nærmere bestemt blev de omhandlede forbindelsers evne til at forøge en straffet reaktion i en konfliktsituation, en procedure med høj værdi til forudsigelse af lægemidlers angst-lindrende virkning, fastslået ved at afprøve disse forbindelser på rotter i overensstemmelse med den metode der er beskrevet af I. Geller og J. Seifter i Psychopharmacologia 1, 482 (1960). I korte træk går denne prøve ud på at rotter trænes til at trykke en vægtarm for at opnå en foderbelønning, og 20 hver rotte udviser en karakteristisk og ganske stabil hyppighed for presning af vægtarmen. Under et lydsignal med få minutters varighed, som præsenteres lejlighedsvis, vil hvert tryk på vægtarmen give en foderbelønning men vil være ledsaget af et kort elektrisk stød. Der udvikles snart en konfliktsi- 2^ tuation mellem rottens ønske om at få foder og dens frygt for stød. Hyppigheden af trykning af vægtarmen under den straffede periode, i fravær af lægemiddelbehandling, er kraftigt reduceret, og hver rotte udvikler en karakteristisk reaktionsmønster under konfliktperioden.
2Q De udførte forsøg viste at de omhandlede forbindelser, når de blev indgivet ad oral vej til disse trænede dyr, var i stand til mærkbart at øge rotternes reaktion under konfliktperioden i doser som ikke påvirkede den karakteristiske hyppighed af vægtarmstrykning under den konfliktløse forsøgsdel.
21- En anden adfærdsprøve som bekræftede de omhandlede forbindelsers angstlindrende egenskaber var den såkaldt "tæmningsvirknings-prøve" gennemført på naturligt arrige og aggressive aber.
DK 160307 B
8 Tæmningsvirkningen på aber er en af de mest meningsfulde og pålidelige parametre hvormed en forbindelses angst-lindrende egenskaber kan undersøges. Et lægemiddel som antages at være et angstlindrende middel men ikke et CNS-depres-santmiddel må i virkeligheden befri dyrene fra angst men lade dem reagere normalt på ydre stimuli, dvs. de må ændre dyrenes naturligt fjendtlige og aggressive adfærd i doser hvori der ikke forekommer CNS-depressant-bivirkninger. En sand tæmningseffekt, som en indikation for en forbindelses ^ angstlindrende egenskaber som ikke kan tilskrives CNS-depres-sion, opnås når dyrene bliver føjelige og venlige således at de modtager føde fra iagttagerens hånd. Ved denne prøve udviste forbindelserne ifølge omstående eksempler 10 og 11 ved en oral dosis på 1 mg/kg en sand -tæmningseffekt hos ^ mindst 50% af de behandlede dyr. Desuden viste de her omhandlede forbindelser sig, i modsætning til tidligere kendte forbindelser, at være fri for induceringsaktivitet.
Mens nærmere bestemt 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenyl-pyrrolo[3,4-e][l,4]diazepin-2(lH)-on beskrevet i belgisk pa-2Q tentskrift nr. 826.925 potentierede den sovetid der frem-kaldtes af hexobarbital hos rotter startende ud fra 1 mg/kg p.o., så udviste forbindelserne ifølge omstående eksempler 5 og 11, afprøvet under de samme betingelser, ikke nogen po-tentierende effekt selv ved højere doser. Dette betragtes som en indikation på manglende tilstedeværelse af inducerende aktivitet. Disse gunstige farmakologiske egenskaber ved de her omhandlede forbindelser er ledsaget af en lav toxicitet, der er lavere end for de hidtil kendte forbindelser. Mens eksempelvis den akutte orale toxicitet for den tidligere kend-te forbindelse 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4- e][l,4]diazepin-2(lH)-on hos mus er ca. 500 mg/kg, så er den akutte orale toxicitet for forbindelsen ifølge det omstående eksempel 5 mellem 600 og 700 mg/kg og den tilsvarende værdi for forbindelsen ifølge omstående eksempel 11 ligger over 20.000 mg/kg.
Det fremgår af det ovenfor angivne at de her omhandlede forbindelser er velegnede som antikonvulsiviske og angstlindrende midler. Med henblik på en sådan anvendelse kan de 35
DK 160307 B
9 omhandlede forbindelser indarbejdes i farmaceutiske præparater .
Velegnede farmaceutiske præparater indeholder de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser, i blanding eller forening med organiske eller uorganiske, faste eller flydende 5 farmaceutiske excipienter og kan anvendes til enteral eller parenteral indgift. Velegnede excipienter er forbindelser som ikke reagerer med de omhandlede hidtil ukendte forbindelser som fx vand, gelatine, laktose, stivelser, magniumstearat, ^ g talkum, vegetabilske olier, benzylalkohol, polyalkylenglyko-ler eller andre kendte medicinske excipienser. De omhandlede forbindelser kan indgives ad forskellige veje, fx oralt, intra-muskulært eller intravenøst. Til oral indgift indarbejdes forbindelserne i sådanne former som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, sirupper, eliksirer og opløsnin-15 ger. Til intravenøs eller intramuskulær indgift indarbejdes de aktive ingredienser i injicerbare dosisformer. Sådanne præparater formuleres på i teknikken kendt måde.
Doseringsforskriften for de omhandlede forbindelser 2g i forbindelse med antikonvulsant eller angstlindrende behandling vil afhænge af forskellige faktorer som indbefatter den pågældende anvendte forbindelse, indgiftsvejen, og den type behandling der ønskes. Der kan imidlertid opnås gode resultater ved indgift af de omhandlede forbindelser i en daglig dosis på mellem ca. 0,05 og ca. 3 mg/kg fortrinsvis i delte 25 doser. Det er imidlertid klart at daglige doser udover de ovenfor angivne grænser også kan anvendes i afhængighed af individuelle betingelser hos det individ, der skal behandles.
I overensstemmelse hermed kan de omhandlede forbindel-^ ser indarbejdes i terapeutiske præparater som indeholder fra ca. 2,5 til ca. 150 mg af en af de omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. I det følgende er angivet illustrerende farmaceutiske præparater, hvori de omhandlede forbindelser kan anvendes.
35
DK 160307 B
10
Fremstilling af et tabletpræparat
Pr. tablet 5- (2-klorfenyl)-l, 7-d.ihydro-3-hyd.roxy- 1,6,7-trimetylpyrrolo[ 3,4-e][1,4]diaze-5 pin-2(lH)-on 25 mg stivelse 25 mg "Aerosil" ®V 200 1,25 mg magniumstearat 1 mg laktose efter behov til 180 mg 10
Fremstilling af kapselpræparat 5-(2-klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(IH)-on 20 mg stivelse 20 mg .j ^ magniumstearat 1 mg laktose efter behov til 180 mg
Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.
20
Eksempel 1 N-(4-Benzoyl-l,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)-2-hydroxylamino- acetamid__ ____ 64 g natriumhydroxyd sattes til en opløsning af 111 25 g hydroxylamin-hydroklorid x 370 ml vand og den vundne opløsning fortyndedes med 3500 ml ætanol. Derpå tilsattes der 124,5 g N-(4-benzoyl-l,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)-2-jodacet-amid og den vundne suspension omrørtes under nitrogenstrøm i ca. 48 timer. Reaktionsblandingen filtreredes for at fjerne ^ saltene og filtratet koncentreredes til tørhed ved pumpen.
Remanensen vaskedes med en lille mængde vand og krystalliseredes fra ætylacetat hvorved der vandtes 82,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 140-142°C.
35
Eksempel 2 11
DK 160307 B
1,2,3,7-Tetrahydro-4-hydroxy-6,7-dimetyl-2-oxo-5-fenylpyrro- lo[3,4-e][1,4]diazepiniumklorid_ 79,4 g af den i eksempel 1 vundne forbindelse suspen- 5 deredes i 3700 ml isopropanol indeholdende 2,1% saltsyre og kogtes under tilbagesvaling i 2 timer under omrøring. Reak-tionsbalndingen afkøledes derpå til 0°C og et første udbytte på 61 g af den i overskriften angivne forbindelse, som udkrystalliseredes, udvandtes ved filtrering. Et andet udbytte 10 o på 9 g vandtes ved at koncentrere modervæskerne til et lille rumfang. Smp. 220-223°C under sønderdeling.
Eksempel 3 15 1,7-Dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,5-e](1,4]diazepin- 2 (IH) -on-4-oxyd____ 140 g af den ifølge eksempel 2 vundne forbindelse opløstes i 1400 ml vand, den vundne opløsning klaredes ved filtrering og bragtes til pH 9 ved tilsætning af Na2CC>3 under 20 omrøring. Derpå sattes der 400 g NaCl til suspensionen og omrøringen fortsattes i yderligere 60 minutter. Den i overskriften angivne forbindelse som udfældedes blev derpå udvundet ved filtrering, udbytte 113 g, smp. 255-258°C.
25 Eksempel 4 3-Acetoxy-l,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4-e](1,4]— diazepin-2(IH)-on__
Den i eksempel 3 vundne forbindelse suspenderedes i 500 ml eddikesyreanhydrid og reaktionstemperaturen hævedes til 75°C i få minutter. Reaktionsblandingen opvarmedes til
85°C i 20 minutter under omrøring og afkøledes derpå til 0°C
og det krystallinske bundfald opsamledes hvorved der vandtes 117 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 255- -c 256°C.
35
Eksempel 5 12
DK 160307 B
1.7- Dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(IH)-on___
Til en suspension af 40 g af den i eksempel 4 vundne 5 n forbindelse i 2000 ml ætanol afkølet til 5°C sattes under omrøring 128 ml IN NaOH. Efter 10 minutter afkøledes reaktionsblandingen til ca. 4°C og fik lov at stå ved denne temperatur natten over. Derefter sattes der lidt efter lidt CO 2 til opløsningen for at sænke pH til ca. 8. Ætanol afdampedes 10 ved pumpen og den vundne remanens vaskedes først med vand og derpå med metanol og krystalliseredes fra ætanol hvorved der vandtes 30 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 243°C under sønderdeling.
15 _
Eksempel 6 1.7- Dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetyl-5-fenylpyrrolof 3,4-e]- [1,4]diazepin-2(IH)-on_ 25 g af den ifølge eksempel 4 fremstillede forbindelse 20 sattes lidt efter lidt til en suspension af natriumamid fremstillet ud fra 2,2 g natrium i 900 ml flydende ammoniak og blandingen omrørtes i 30 minutter. Derpå dryppedes 40 ml metyl jodid ind i blandingen og omrøringen fortsattes indstil fuldstændig afdampning af ammoniak. Derpå fortyndedes reak-25 tionsblandingen med vand og den olieagtige suspension ekstra- heredes med ætylacetat. Ætylacetatopløsningen vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes til tørhed. Remanensen krystalliseredes til sidst fra ætanol hvorved der vandtes 10,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 179-181°C. 30
Eksempel 7 N-[4-(2-Klorbenzoyl)-1,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)]-2-hydroxyl- aminoacetamid_
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ved at følge i det væsentlige samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 idet dog reaktionstiden blev forlænget til 72 timer. Den i overskriften angivne forbindelse udvandtes 13
DK 160307 B
derpå ved at fortynde reaktionsblandingen med vand (5 gange det oprindelige rumfang) indeholdende 5,5 kg natriumklorid og filtrering af det udkrystalliserede bundfald. Smp. 166-168°C under sønderdeling.
5
Eksempel 8 5-(2-Klorfenyl-l,7-dihydro-6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(lH)-on-4-oxyd_ 38 ml metansulfonsyre sattes til en suspension af 137 10 g af den i eksempel 7 vundne forbindelse i 3000 ml ætanol og reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 11 timer.
Derpå afdampedes opløsningsmidlet ved pumpen og remanensen blev optaget i vand. Opløsningen blev gjort alkalisk med
Na-CO.,, saltet med NaCl og ekstraheret med ætylacetat. Den 15 £ J
organiske ekstrakt tørredes over Na2SO^ og koncentreredes til tørhed hvorved der vandtes en rå remanens som vaskedes med æter og krystalliseredes fra ætanol/æter hvilket gav 115 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 220°C under sønderdeling.
20
Eksempel 9 5-(2-Klorfenyl)-3-acetoxy-l,7-dihydro-6,7-dimetylpyrrolo[3,4- e 1 [ 1,4 ] diazepin-2 (IH) -on ______________________ 25 Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 4, men ved at gå ud fra den i eksempel 8 fremstillede forbindelse. Smp. 244-246°C, udbytte 59,5%.
30 Eksempel 10 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetylpyrrolo- [3,4-e][1,4]diazepin-2(IH)-on_
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ved i det væsentlige at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 5, men ved at gå ud fra den ifølge eksempel 9 fremstillede forbindelse. Smp. 201-203°C.
Eksempel 11 14
DK 160307 B
5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrolo- [3,4-e][1/4]diazepin-2(IH)-on_
Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksem-5 pel 6 men ved at gå ud fra den ifølge eksempel 9 fremstillede forbindelse vandtes den i overskriften angivne forbindelse med smp. 178-180°C.
Eksempel 12 10 ----------- 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(lH)-on-4-oxyd_
En suspension af 130 g N-[4-(2-klorbenzoyl)-l,5-dime-tyl(IH)-pyrrol-3-yl]-2-hydroxylaminoacetamid i en opløsning 15 af 250 ml svovlsyre i 2400 ml vand opvarmedes til 80°C i 1 time. Reaktionsbalndingen afkøledes til 20°C, klaredes ved filtrering, fortyndedes med 1500 ml vand og filtreredes atter. Den sure opløsning blev derpå forsigtig gjort alkalisk ved tilsætning af Na2CC>2 og ekstraheredes med kloroform. Ved kon-20 centrering af de organiske ekstrakter til tørhed under vakuum ved stuetemperatur udvandtes der 80 g af den i overskriften angivne forbindelse.
Eksempel 13 25 1 5-(2-Klorfenyl-1,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(IH)-on-4-oxyd_
En opløsning af 27 g natriumhydroxyd i 4700 ml vand sattes under omrøring til 165 g 5-(2-klorfenyl)-l,7-dihydro- 6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4 ]-diazepin-2(IH)-on-4-oxyd fint suspenderet i 940 ml ætanol. Derpå tilsattes der 54,7 ml di-metylsuflat i løbet af 10 minutter idet temperaturen holdtes ved ca. 20°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved denne temperatur i 2 timer hvorpå de uopløselige bestanddele skiltes fra under vakuumfiltrering. Den klare opløsning saltedes med NaCl og ekstraheredes med kloroform. Den organiske ekstrakt tørredes over Na2SO^ og koncentreredes til tørhed under vakuum ved 25-30°C. Remanensen vaskedes med ætylæter hvorved der 15
DK 160307 B
vandtes 135 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 198-200°C (fra isopropanol).
Eksempel 14 5 3-Acetoxy-5-(2-klorfenyl)-1,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrolo- [ 3,4-e] [1,4] diazepin-2 (IH) -on__ 160 g af den ifølge eksempel 13 vundne forbindelse suspenderedes i 660 ml eddikesyreanhydrid og reaktionskolben neddyppedes i et vandbad ved 55°C. Efter omrøring i 15 minut- 10 ter koncentreredes reaktionsblandmgen til tørhed under vakuum og den vundne remanens blev optaget i kogende ætanol og behandlet med trækul. Ved at koncentrere til et rumfang på 600 ml og afkøling udkrystalliseredes den ifølge overskriften angivne forbindelse i en mængde på 103 g med smp. 202-15 2 0 4 °C.
Eksempel 15 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrolo- 20 [3,4-e][1,4]diazepin-2(lH)-on_
Til en suspension af 200 g 3-acetoxy-5-(2-klorfenyl)-1, 7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(IH)-on i 1500 ml ætanol sattes 557 ml IN natriumhydroxyd idet temperaturen holdtes mellem 0 og 5°C. Efter omrøring ved 5°C 25 il time udhældtes suspensionen lidt efter lidt i en opløsning af 2 kg NaCl i 7500 ml vand og det dannede bundfald opsamledes ved filtrering under vakuum og vaskedes først med vand og derpå med kold metanol hvorved der vandtes 160 g af den i overskriften angivne forbindelse. Yderligere 17 g vandtes 30 ved at ekstrahere filtratet med ætylacetat og afdampe ekstraktionsopløsningsmidlet. Smp. 182-183°C (fra ætylacetat).
35 16
DK 160307 B
Fremstilling af det som udgangsmateriale anvendte jodacetamid- derivat med formel II_
Eksempel 16 N-(4-Benzoy1-1,5-dimety1(IH)pyrrol-3-yl)-2-j odacetamid 5 a) 4-Aming-3-benzgYl-2-metyl2Yrrol.
0,04 mol aminoacetonitril og 0,04 mol benzoylacetone kogtes under tilbagesvaling i 4 timer i 30 ml vandfri benzen i nærværelse af 100 mg p-toluensulfonsyre. Efter afkøling 1Q filtreredes reaktionsblandingen og opløsningsmidlet afdampedes for at give en olieagtig remanens som opløstes i en ætanolopløsning indeholdende 0,041 mol natriumætoxyd. Blandingen fik lov at stå i 12 timer ved stuetemperatur og det dannede faste bundfald udvandtes ved filtrering, 15 b) N-_{ 4^BenzgYl-5-metYlXlH)_2Yrrgl-3-yl 1'2-klgracetamid 0,019 mol 4-amino-3-benzoyl-2-metylpyrrol opløstes i 40 ml vand og opløsningen behandles med 0,1 g trækul og filtreredes. 0,067 mol kloracetylklorid og 58,1 ml vandig 20 NaOH (20% vægt/rumfang) sattes separat og samtidigt i løbet af 1 time til den under omrøring værende opløsning. Reaktionsblandingen holdtes under en inaktiv atmosfære og ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Den i overskriften angivne forbindelse, der udkrystalliserede spontant fra reaktionsblandingen, op-25 samledes ved filtrering.
o) N-|4-Benzoyl-li5-dimetYlXlH|pyrrol-3-γ1)_-2-kloracetamid 0,019 mol N-(4-benzoyi)-5-metyl(lH)-pyrrol-3-yl)-2- kloracetamid opløstes i 60 ml butan-2-on og 4,5 g K9C0-. og 30 z j 0,037 mol dimetylsulfat sattes til den vundne opløsning. Reaktionsblandingen holdtes ved tilbagesvalingstemperatur i 5 timer og ved stuetemperatur natten over. En inaktiv atmosfære blev opretholdt gennem hele processen. De uorganiske salte filtreredes fra og den klare opløsning inddampedes under 35 vakuum hvorved der vandtes en remanens som ved krystallisation fra ætanol gav den i overskriften angivne forbindelse.
17
DK 160307 B
d) N-j^-Benzoyl-l^S-dimetyl^H^pyrrol-S-yl)- 2-jodacetamid 0,741 mol N-(4-benzoyl-l,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)- 2-kloracetamid og 1,62 mol kaliumjodid kogtes under tilbagesvaling i 3400 ml ætanol i 5 timer under omrøring. Derpå af-5 køledes reaktionsbalndingen, de uorganiske salte filtreredes fra og opløsningsmidlet afdampedes under vakuum. Den vundne remanens rensedes ved vask først med vand og derpå med kold ætanol. Smp. 135-137°C, udbytte 87%.
10 Eksempel 17 N-(4-(2-Klorbenzoyl)-1,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)-2-jodacet- amid_________
Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ^ ved at følge de fremgangsmåder der er beskrevet i eksempel 16, men ved at gå ud fra (2-klorbenzoyl)-acetone i stedet for benzoylacetone. Smp. 155-157°C.
20 25 30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,7-dihy- dropyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(1H)-on-derivater med den 5 almene formel R2 R1 ! ^ \ .N— Cf -f 1 2\ 4
10 R-N7 3 CH-R V/^=^C=Ny/ 1 4 i U-r3 15 hvor R er metyl, ætyl, propyl, 1-metylætyl, butyl, 1-mety1- propyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetylætyl, R^ er hydrogen, 2 metyl, ætyl eller fenyl, R er hydrogen, metyl, ætyl, propyl, 1- metylætyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1- 3 2Q dimetylætyl, R er hydrogen, klor, fluor, brom, tnfluormetyl eller metoxy og R^ er hydroxy eller acetoxy, kendetegnet ved at man a) omsætter et N-(4-aroyl-5-metyl-(1H)pyrrol-3-yl)- 2- jodacetamid med formlen R2
25 IT R^ N-COCH2I R_n/ TT c»>^r .. iQh*s 12 3 hvor R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med hydroxylamin til dannelse af det tilsvarende N-(4-aroyl-5-metyl-(lH)pyrrol-3-yl)-2-hydroxylaminoacetamid med formlen 35 DK 160307 B SN-COCH 0 NHOH 2 Λ-™ III b) ringslutter det vundne mellemprodukt med formlen 10 in til dannelse af et N-oxyd med formlen )CH2 /—k9=N. iv
15 CH3 0 c) omlejrer forbindelsen med formel IV ved at behand- 20 le den med eddikesyreanhydrid til dannelse af en 3-acetoxy-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin med formlen R-N^ I CH0CCHo V
25 V^^€ = N// 0 1 2 3 30 hvor R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og derefter om ønsket d) foretager mild alkalisk hydrolyse, hvilken fremgangsmåde yderligere er karakteriseret ved at man, dersom man ønsker en forbindelse med formel I hvori 2 35. er metyl, ætyl, propyl, 1-metylætyl, butyl, 1-metylpro-pyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetylætyl, kan fremstille DK 160307 B 2 den ud fra et jodacetamidderivat med formel II hvor R er hydrogen, og underkaste enten 3-acetoxyderivatet med formel V eller N-oxydet med formel IV vundet ved den ovenfor definerede generelle fremgangsmåde en sædvanlig alky-5 lering før yderligere behandling af disse mellemprodukter som angivet ovenfor.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med den almene formel 1 2 I, hvor R er metyl, R er hydrogen, R er hydrogen eller me- 3 10 tyl og R er hydrogen, klor eller fluor.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med den almene formel 1 2 I, hvor R er metyl, R er hydrogen, R er hydrogen eller me-3 tyl og R er hydrogen eller klor. 15 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8117184 | 1981-06-04 | ||
| GB8117184 | 1981-06-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK245182A DK245182A (da) | 1982-12-05 |
| DK160307B true DK160307B (da) | 1991-02-25 |
| DK160307C DK160307C (da) | 1991-07-29 |
Family
ID=10522285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK245182A DK160307C (da) | 1981-06-04 | 1982-06-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrolooe3,4-eaaoe1,4aadiazepin-2(1h)-on-derivater |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4402970A (da) |
| EP (1) | EP0066762B1 (da) |
| JP (1) | JPS57212184A (da) |
| AT (1) | ATE16594T1 (da) |
| AU (1) | AU551695B2 (da) |
| CA (1) | CA1178583A (da) |
| DE (1) | DE3267543D1 (da) |
| DK (1) | DK160307C (da) |
| ES (1) | ES8307809A1 (da) |
| GR (1) | GR76455B (da) |
| IE (1) | IE53343B1 (da) |
| IL (1) | IL65896A (da) |
| PH (1) | PH18767A (da) |
| ZA (1) | ZA823701B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508730A (en) * | 1982-09-08 | 1985-04-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 1,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-one derivatives a process for preparing them and their use as anticonvulsant and anti-anxiety agents |
| US4517195A (en) * | 1984-07-02 | 1985-05-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines and pharmaceutical compositions thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1300114B (de) * | 1963-05-29 | 1969-07-31 | American Home Prod | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-2-(2'-hydroxylamino-acetamido)-benzophenon |
| NL298071A (da) * | 1963-06-04 | |||
| US3553210A (en) * | 1968-12-16 | 1971-01-05 | Parke Davis & Co | 3-methyl-8-phenylpyrazolo(4,3-e)(1,4)diazepin-5(1h)-one, 7-oxide compounds |
| US3553207A (en) * | 1968-12-16 | 1971-01-05 | Parke Davis & Co | Phenylpyrazolodiazepinone compounds |
| GB1433103A (en) * | 1974-03-20 | 1976-04-22 | Lepetit Spa | Pharmacologically active pyrrolodiazepines |
-
1982
- 1982-05-17 GR GR68184A patent/GR76455B/el unknown
- 1982-05-20 AU AU83870/82A patent/AU551695B2/en not_active Ceased
- 1982-05-22 DE DE8282104487T patent/DE3267543D1/de not_active Expired
- 1982-05-22 AT AT82104487T patent/ATE16594T1/de active
- 1982-05-22 EP EP82104487A patent/EP0066762B1/en not_active Expired
- 1982-05-24 US US06/381,272 patent/US4402970A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-27 IL IL65896A patent/IL65896A/xx unknown
- 1982-05-27 ZA ZA823701A patent/ZA823701B/xx unknown
- 1982-05-31 PH PH27383A patent/PH18767A/en unknown
- 1982-06-01 DK DK245182A patent/DK160307C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-03 ES ES512811A patent/ES8307809A1/es not_active Expired
- 1982-06-03 CA CA000404438A patent/CA1178583A/en not_active Expired
- 1982-06-03 JP JP57095597A patent/JPS57212184A/ja active Granted
- 1982-06-03 IE IE1336/82A patent/IE53343B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0066762A3 (en) | 1983-04-27 |
| IE821336L (en) | 1982-12-04 |
| PH18767A (en) | 1985-09-20 |
| JPH0378397B2 (da) | 1991-12-13 |
| CA1178583A (en) | 1984-11-27 |
| ES512811A0 (es) | 1983-08-01 |
| AU551695B2 (en) | 1986-05-08 |
| IL65896A (en) | 1985-08-30 |
| US4402970A (en) | 1983-09-06 |
| EP0066762B1 (en) | 1985-11-21 |
| IE53343B1 (en) | 1988-10-26 |
| ES8307809A1 (es) | 1983-08-01 |
| GR76455B (da) | 1984-08-10 |
| ZA823701B (en) | 1983-03-30 |
| DK245182A (da) | 1982-12-05 |
| EP0066762A2 (en) | 1982-12-15 |
| JPS57212184A (en) | 1982-12-27 |
| AU8387082A (en) | 1982-12-09 |
| DK160307C (da) | 1991-07-29 |
| ATE16594T1 (de) | 1985-12-15 |
| DE3267543D1 (de) | 1986-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS236456B2 (en) | Method of 5h-2,3-benzodiazepine derivative production | |
| EP0022078B1 (de) | Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| FI72970B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-aminosubstituerade pyridazinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet. | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| FR2537584A1 (fr) | Pyrazoloquinoleines substituees particulieres, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques contenant ces composes et leur application therapeutique | |
| DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| LU82853A1 (fr) | Composes de benzodiazepine et leur utilisation comme produits pharmaceutiques | |
| SU1169538A3 (ru) | Способ получени трициклических соединений | |
| DK160307B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrolooe3,4-eaaoe1,4aadiazepin-2(1h)-on-derivater | |
| Vega et al. | Synthesis of 1H‐[1, 2] diazepino [4, 5‐b] indole derivatives | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| CZ2004639A3 (cs) | Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| HU204257B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1376941A3 (ru) | Способ получени производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей | |
| EP1192152A1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JP2001512731A (ja) | ＡＭＰＡ／Ｋａｉｎａｔｅ受容体阻害剤としての１，３−ジオキソロ／４，５−Ｈ／２，３／ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US4508730A (en) | 1,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(3H)-one derivatives a process for preparing them and their use as anticonvulsant and anti-anxiety agents | |
| SU1473710A3 (ru) | Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей | |
| NL7809726A (nl) | Nieuwe tetracyclische verbindingen. | |
| EP0446140A1 (fr) | Nouvelles pyrrolo[1,2-a]thiéno[3,2-f]diazépines[1,4], leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2007395C1 (ru) | Способ получения 5н-дибенз [b,f]азепинов | |
| KR880001659B1 (ko) | 1,7-디하이드로-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2-(1H)-온 유도체 및 이의 중간체의 제조방법 | |
| AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
| NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |