DK160307B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrolooe3,4-eaaoe1,4aadiazepin-2(1h)-on-derivater - Google Patents

Description

DK 160307 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,7-dihydro-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(1H)-on-derivater med den i indledninqen til krav 1 viste almene formel I, hvor R, R , 2 3 δ 5 R , R og R har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1 * s kendetegnende del angivne.

De omhandlede pyrrolodiazepiner er nyttige som an- tikonvulsiviske midler og som angstdæmpende midler.

10 Ifølge opfindelsen fremstilles der med fordel en i forbindelse med formel I hvor R er metyl, R er hydrogen, 2 3 R er hydrogen eller metyl, R er hydrogen, klor eller 4 fluor og R er hydroxy.

Ligeledes ifølge opfindelsen kan der med særlig for- 15 del fremstilles en forbindelse med formel I hvori R er me- 1 2 3 tyl, R er hydrogen, R er hydrogen eller metyl, R er hy- 4 drogen eller klor og R er hydroxy.

1,4-Diazepin kondenseret på en pyrrolring er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 826.925. Disse forbindelser 20 afviger strukturelt fra de her omhandlede forbindelser ved tilstedeværelsen af en metylengruppe i stedet for en gruppe >CH0H i 3-stillingen. Farmakologisk giver indføringen af en hydroxygruppe på C-3 anledning til en klasse af forbindelser, som uventet er mere aktive som krampeløsnende 25 og angstdaempende midler end de nærmest beslægtede tidligere kendte forbindelser som har et hydrogenatom ved C-3, og de er væsentligt mindre toxiske og overraskende frie for inducerende virkning.

I praksis gennemfører man trin a) i reaktionsfølgen, 30 dvs. omsætning af jodacetamidderivatet med hydroxylamin, ved at omsætte jodacetamidderivatet med et overskud af hydroxylamin, fortrinsvis fremstillet in situ ved tilsætning af et alkalimetalhydroxyd til en vandig opløsning af hydro-xylamin-hydroklorid i en lavtkogende alkanol. Når reaktio-35 nen, som overvåges ved tyndlagskromatografering, er tilendebragt, udvindes mellemproduktet hydroxylaminoacetamid med formel III på konventionel måde, fx afdampning af reakti- 2

DK 160307 B

onsopløsningsmidlet og vask af den vundne remanens, eller kraftig fortynding af reaktionsblandingen med saltet vand og udvinding af det dannede bundfald. Om ønsket renses den således vundne forbindelse ved krystallisation eller den 5 kan anvendes som sådan i trin b) i reaktionen, ringslutningen til N-oxyd. Denne ringslutning går gennem to trin. I det første omdannes hydroxylaminoacetamidderivatet med formlen III til et diazepiniumsalt-mellemprodukt med formlen

CH3 ^OH

o-·· ved opvarmning og fortrinsvis tilbagesvalingskogning af 20 en suspension af hydroxylaminoacetamidderivatet (formel III) i en lavere alkanol i nærværelse af en stærk syre HX. Syrer der hensigtsmæssigt anvendes i dette trin er fx saltsyre, svovlsyre eller metansulfonsyre. I trin b) omdannes det som mellemprodukt vundne diazepiniumsalt, udvun-25 det ved krystallisation fra det alkoholiske opløsningsmiddel, med eller uden forudgående karakterisering, til N-oxydet med formlen IV ved behandling med vandige baser såsom vandige opløsninger af alkalimetalhydroxyder eller -karbonater. Omlejring i trin c) af N-oxydet med formel IV 30 med eddikesyreanhydrid sker let ved suspendering af N-oxydet i eddikesyreanhydrid ved stuetemperatur. I almindelighed opvarmes reaktionsblandingen imidlertid i få minutter for at fuldføre reaktionen. Det resulterende 3-acetoxyderi-vat med formlen V, som udvindes ved krystallisation fra 35 reaktionsopløsningsmidlet underkastes derpå om ønsket i trin d) mild alkalisk hydrolyse til dannelse af en slut- 4 3

DK 160307 B

forbindelse med formel I hvor R er OH. Dette hydrolysetrin kan simpelt hen gennemføres ved at opvarme 3-acetoxy-derivatet med formlen V med en ækvimolær mængde af et alka-limetalhydroxyd i vandige alkoholiske opløsningsmidler.

5 Desuden, hvis der ønskes en forbindelse med formlen I, hvori R er en lavere alkylgruppe, kan den også fremstilles ved at gå ud fra en forbindelse med formlen II hvori 2 R er hydrogen, og underkaste enten 3-acetoxymellemproduk-tet med formel V eller N-oxydet med formel IV vundet ved 10 den ovenfor beskrevne fremgangsmåde, en sædvanlig alkyle-ringsprocedure før man yderligere behandler disse mellemprodukter som beskrevet ovenfor.

I førstnævnte tilfælde gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt ved at bringe 3-acetoxymellemproduktet i kon- 2 2 15 takt med et alkylhalogenid R X hvor R er en lavere alkylgruppe som defineret ovenfor og X er klor, brom eller jod, i nærværelse af en stærk base, fx et alkalimetalamid, --hydrid, -hydroxyd, eller -alkoxyd, og ved at man efter alkyleringsreaktionens afslutning tilsætter vand for at 20 udføre deacetylering. I det sidstnævnte tilfælde, dvs. når alkyleringsreaktionen gennemføres på N-oxyderne med formlen IV, gennemføres reaktionen mere hensigtsmæssigt i vandig alkali.

De som udgangsmaterialer benyttede jodacetamidderiva-25 ter med formel II fremstilles let ud fra de tilsvarende klor-acetamidderivater med formlen ?2 ^A--co-ch9ci

R’VJ VII

30 /-^C=0 0-·' 35

DK 160307 B

4 - ved omsætning med et alkalimetal jodid i ætanol eller acetone i overensstemmelse med Finkelsteinreaktion. Kloracetamidderi-vaterne med formlen VII kan fremstilles ved omsætning af kloreddikesyreklorid med en 3-aroyl-4-aminopyrrolforbindel-5 se med formlen •rI 9

^.NHR

R'V_ VIII

/—

10 CH3 I

C>-r3 12 3 hvor R, R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger. Disse sidstnævnte forbindelser kan vindes-ved alkylering ved 1 ^ - pyrrolnitrogenatomet og om ønsket også ved amin-nitrogenato- met i det tilsvarende 3-aroyl-4-aminopyrrolderivat med for- 2 mel VIII, hvor R og R er hydrogen, fremstillet ved omsætning af et α-aminonitril med formlen

20 R1 2-CH-CN

L2 med en B-diketon med formlen 25 CH3-CO-CH2-CO_^> R3 35 3 2 ifølge konventionelle metoder; i disse formler har R og R de i krav 1 angivne betydninger.

3

De omhandlede forbindelser med formel I (herunder formel V) har antikonvulsivisk og angstlindrende virkning.

DK 160307 B

5

Til bedømmelse af den antikonvulsiviske virkning er de omhandlede forbindelser blevet underkastet antipentylentetra-zol-bioanalyse hos mus. Forsøgene er blevet udført ved i det væsentlige at følge den metodologi der er beskrevet af 5 Berger i J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468, (1952). Nærmere bestemt blev en fatal dosis af pentylentetrazol (140 mg/kg s.c.) indgivet til grupper hver på 10 mus, behandlet 30 minutter før indgift af krampefremkaldende stof med en udvalgt dosis af den potentielle krampestillende forbindelse. En af disse 1Q grupper, kontrolgruppen, modtog ikke det krampestillende men alene det krampefremkaldende middel. Da dyrene i kontrolgruppen døde inden for 30 minutter blev effektiviteten af de afprøvede forbindelser ved hver af de afprøvede doser udtrykt som antallet af dyr i gruppen som stadig var i live 15 2 timer efter indgiften af pentylentetrazol, ud af det totale antal dyr i gruppen (10).

Ved at afprøve hver forbindelse i forskellige doser beregnedes den tilsvarende ED^Q-værdi, dvs. den dosis hvori 50% af de behandlede dyr er beskyttede. Resultaterne vundet 20 ved disse forsøg er angivet i den følgende tabel A.

Tabel A

Forbindelse ifølge eksempel nr. ED50 ρ·ο.

9 7,5 25 10 7,5 11 5

Den samme prøve gennemførtes også med 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,4-e][1,4]-diazepin-2(IH)-on med form-30 len IX

35 6

DK 160307 B

? _ N—

HjC-NT^^f pH, IX

V=ic-«K

' til

Denne forbindelse, som er den mest aktive forbindelse blandt de pyrrolodiazepiner der er beskrevet i det belgiske 10 ...

patentskrift nr. 826.925, viste sig at være mindst to gange mindre aktiv end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser; idet forbindelsens ED^Q-værdi beregnet på samme måde som for de foreliggende forbindelser er 15 mg/kg p.o.

15

De omhandlede forbindelsers angstlindrende virkning vistes først ved at underkaste forbindelserne prøve for "benzodiazepinreceptorer" både in vitro og in vivo. Det er for nyligt opdaget at der eksisterer specifikke bindingssteder for benzodiazepiner i centralnervesystemet som virker 20 ved fremkaldelsen af benzodiazepinernes angstlindrende egenskaber, og det er demonstreret (se fx S. Lippa et al., Pharmacol. Biochem. & Behaviour, bind 9, 853-856 (1978) og H.

Mohler og T. Okada, Brit. J. Psychiat., 133, 261-268 (1978)) 3 at et stofs evne til at fortrænge H-diazepam fra dets spe- 25 o cifikke rottehjernereceptorer, både in vivo og in vitro, er signifikant korreleret med dets angstlindrende egenskaber.

Forsøgene in vitro gennemførtes ved at følge den metode der er beskrevet af H. Mohler og T. Okada i Life Sciences bind 20^ 2101-2110 (1977) mens forsøgene in vivo gennemfør-^ tes i overensstemmelse med de procedurer der er illustreret af S. Lippa et al. i Pharmacol. Biochem. & Behaviour, bind 9, side 853-856 (1978) .

Resultaterne vundet ved disse prøver med nogle repræsentative forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen og med 35 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin- 2-(lH)-on, forbindelsen kendt fra belgisk patentskrift nr. 826.925, er opstillet i følgende tabel B.

7

DK 160307 B

Tabel B

Forbindelse ifølge in vitro Ki in vivo % inhi- eksempel nr. bering ved 1 mg/kg p.o, 5 45,9 x 10~9 -45 5 11 2,82 x 1θ“9 -54 3,7-dihydro-6,7-dimetyl- 5-fenylpyrrolo-[3,4-e]- [l,4]diazepin-2(lH)-on 97 x 10 -33 1 q De omhandlede forbindelsers angstlindrende virkning bekræftedes derpå ved hjælp af resultater vundet ved andre dyreforsøg. Nærmere bestemt blev de omhandlede forbindelsers evne til at forøge en straffet reaktion i en konfliktsituation, en procedure med høj værdi til forudsigelse af lægemidlers angst-lindrende virkning, fastslået ved at afprøve disse forbindelser på rotter i overensstemmelse med den metode der er beskrevet af I. Geller og J. Seifter i Psychopharmacologia 1, 482 (1960). I korte træk går denne prøve ud på at rotter trænes til at trykke en vægtarm for at opnå en foderbelønning, og 20 hver rotte udviser en karakteristisk og ganske stabil hyppighed for presning af vægtarmen. Under et lydsignal med få minutters varighed, som præsenteres lejlighedsvis, vil hvert tryk på vægtarmen give en foderbelønning men vil være ledsaget af et kort elektrisk stød. Der udvikles snart en konfliktsi- 2^ tuation mellem rottens ønske om at få foder og dens frygt for stød. Hyppigheden af trykning af vægtarmen under den straffede periode, i fravær af lægemiddelbehandling, er kraftigt reduceret, og hver rotte udvikler en karakteristisk reaktionsmønster under konfliktperioden.

2Q De udførte forsøg viste at de omhandlede forbindelser, når de blev indgivet ad oral vej til disse trænede dyr, var i stand til mærkbart at øge rotternes reaktion under konfliktperioden i doser som ikke påvirkede den karakteristiske hyppighed af vægtarmstrykning under den konfliktløse forsøgsdel.

21- En anden adfærdsprøve som bekræftede de omhandlede forbindelsers angstlindrende egenskaber var den såkaldt "tæmningsvirknings-prøve" gennemført på naturligt arrige og aggressive aber.

DK 160307 B

8 Tæmningsvirkningen på aber er en af de mest meningsfulde og pålidelige parametre hvormed en forbindelses angst-lindrende egenskaber kan undersøges. Et lægemiddel som antages at være et angstlindrende middel men ikke et CNS-depres-santmiddel må i virkeligheden befri dyrene fra angst men lade dem reagere normalt på ydre stimuli, dvs. de må ændre dyrenes naturligt fjendtlige og aggressive adfærd i doser hvori der ikke forekommer CNS-depressant-bivirkninger. En sand tæmningseffekt, som en indikation for en forbindelses ^ angstlindrende egenskaber som ikke kan tilskrives CNS-depres-sion, opnås når dyrene bliver føjelige og venlige således at de modtager føde fra iagttagerens hånd. Ved denne prøve udviste forbindelserne ifølge omstående eksempler 10 og 11 ved en oral dosis på 1 mg/kg en sand -tæmningseffekt hos ^ mindst 50% af de behandlede dyr. Desuden viste de her omhandlede forbindelser sig, i modsætning til tidligere kendte forbindelser, at være fri for induceringsaktivitet.

Mens nærmere bestemt 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenyl-pyrrolo[3,4-e][l,4]diazepin-2(lH)-on beskrevet i belgisk pa-2Q tentskrift nr. 826.925 potentierede den sovetid der frem-kaldtes af hexobarbital hos rotter startende ud fra 1 mg/kg p.o., så udviste forbindelserne ifølge omstående eksempler 5 og 11, afprøvet under de samme betingelser, ikke nogen po-tentierende effekt selv ved højere doser. Dette betragtes som en indikation på manglende tilstedeværelse af inducerende aktivitet. Disse gunstige farmakologiske egenskaber ved de her omhandlede forbindelser er ledsaget af en lav toxicitet, der er lavere end for de hidtil kendte forbindelser. Mens eksempelvis den akutte orale toxicitet for den tidligere kend-te forbindelse 3,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4- e][l,4]diazepin-2(lH)-on hos mus er ca. 500 mg/kg, så er den akutte orale toxicitet for forbindelsen ifølge det omstående eksempel 5 mellem 600 og 700 mg/kg og den tilsvarende værdi for forbindelsen ifølge omstående eksempel 11 ligger over 20.000 mg/kg.

Det fremgår af det ovenfor angivne at de her omhandlede forbindelser er velegnede som antikonvulsiviske og angstlindrende midler. Med henblik på en sådan anvendelse kan de 35

DK 160307 B

9 omhandlede forbindelser indarbejdes i farmaceutiske præparater .

Velegnede farmaceutiske præparater indeholder de omhandlede, hidtil ukendte forbindelser, i blanding eller forening med organiske eller uorganiske, faste eller flydende 5 farmaceutiske excipienter og kan anvendes til enteral eller parenteral indgift. Velegnede excipienter er forbindelser som ikke reagerer med de omhandlede hidtil ukendte forbindelser som fx vand, gelatine, laktose, stivelser, magniumstearat, ^ g talkum, vegetabilske olier, benzylalkohol, polyalkylenglyko-ler eller andre kendte medicinske excipienser. De omhandlede forbindelser kan indgives ad forskellige veje, fx oralt, intra-muskulært eller intravenøst. Til oral indgift indarbejdes forbindelserne i sådanne former som tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, granulater, sirupper, eliksirer og opløsnin-15 ger. Til intravenøs eller intramuskulær indgift indarbejdes de aktive ingredienser i injicerbare dosisformer. Sådanne præparater formuleres på i teknikken kendt måde.

Doseringsforskriften for de omhandlede forbindelser 2g i forbindelse med antikonvulsant eller angstlindrende behandling vil afhænge af forskellige faktorer som indbefatter den pågældende anvendte forbindelse, indgiftsvejen, og den type behandling der ønskes. Der kan imidlertid opnås gode resultater ved indgift af de omhandlede forbindelser i en daglig dosis på mellem ca. 0,05 og ca. 3 mg/kg fortrinsvis i delte 25 doser. Det er imidlertid klart at daglige doser udover de ovenfor angivne grænser også kan anvendes i afhængighed af individuelle betingelser hos det individ, der skal behandles.

I overensstemmelse hermed kan de omhandlede forbindel-^ ser indarbejdes i terapeutiske præparater som indeholder fra ca. 2,5 til ca. 150 mg af en af de omhandlede forbindelser som aktiv bestanddel sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. I det følgende er angivet illustrerende farmaceutiske præparater, hvori de omhandlede forbindelser kan anvendes.

35

DK 160307 B

10

Fremstilling af et tabletpræparat

Pr. tablet 5- (2-klorfenyl)-l, 7-d.ihydro-3-hyd.roxy- 1,6,7-trimetylpyrrolo[ 3,4-e][1,4]diaze-5 pin-2(lH)-on 25 mg stivelse 25 mg "Aerosil" ®V 200 1,25 mg magniumstearat 1 mg laktose efter behov til 180 mg 10

Fremstilling af kapselpræparat 5-(2-klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(IH)-on 20 mg stivelse 20 mg .j ^ magniumstearat 1 mg laktose efter behov til 180 mg

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

20

Eksempel 1 N-(4-Benzoyl-l,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)-2-hydroxylamino- acetamid__ ____ 64 g natriumhydroxyd sattes til en opløsning af 111 25 g hydroxylamin-hydroklorid x 370 ml vand og den vundne opløsning fortyndedes med 3500 ml ætanol. Derpå tilsattes der 124,5 g N-(4-benzoyl-l,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)-2-jodacet-amid og den vundne suspension omrørtes under nitrogenstrøm i ca. 48 timer. Reaktionsblandingen filtreredes for at fjerne ^ saltene og filtratet koncentreredes til tørhed ved pumpen.

Remanensen vaskedes med en lille mængde vand og krystalliseredes fra ætylacetat hvorved der vandtes 82,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 140-142°C.

35

Eksempel 2 11

DK 160307 B

1,2,3,7-Tetrahydro-4-hydroxy-6,7-dimetyl-2-oxo-5-fenylpyrro- lo[3,4-e][1,4]diazepiniumklorid_ 79,4 g af den i eksempel 1 vundne forbindelse suspen- 5 deredes i 3700 ml isopropanol indeholdende 2,1% saltsyre og kogtes under tilbagesvaling i 2 timer under omrøring. Reak-tionsbalndingen afkøledes derpå til 0°C og et første udbytte på 61 g af den i overskriften angivne forbindelse, som udkrystalliseredes, udvandtes ved filtrering. Et andet udbytte 10 o på 9 g vandtes ved at koncentrere modervæskerne til et lille rumfang. Smp. 220-223°C under sønderdeling.

Eksempel 3 15 1,7-Dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrol[3,5-e](1,4]diazepin- 2 (IH) -on-4-oxyd____ 140 g af den ifølge eksempel 2 vundne forbindelse opløstes i 1400 ml vand, den vundne opløsning klaredes ved filtrering og bragtes til pH 9 ved tilsætning af Na2CC>3 under 20 omrøring. Derpå sattes der 400 g NaCl til suspensionen og omrøringen fortsattes i yderligere 60 minutter. Den i overskriften angivne forbindelse som udfældedes blev derpå udvundet ved filtrering, udbytte 113 g, smp. 255-258°C.

25 Eksempel 4 3-Acetoxy-l,7-dihydro-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4-e](1,4]— diazepin-2(IH)-on__

Den i eksempel 3 vundne forbindelse suspenderedes i 500 ml eddikesyreanhydrid og reaktionstemperaturen hævedes til 75°C i få minutter. Reaktionsblandingen opvarmedes til

85°C i 20 minutter under omrøring og afkøledes derpå til 0°C

og det krystallinske bundfald opsamledes hvorved der vandtes 117 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 255- -c 256°C.

35

Eksempel 5 12

DK 160307 B

1.7- Dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetyl-5-fenylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(IH)-on___

Til en suspension af 40 g af den i eksempel 4 vundne 5 n forbindelse i 2000 ml ætanol afkølet til 5°C sattes under omrøring 128 ml IN NaOH. Efter 10 minutter afkøledes reaktionsblandingen til ca. 4°C og fik lov at stå ved denne temperatur natten over. Derefter sattes der lidt efter lidt CO 2 til opløsningen for at sænke pH til ca. 8. Ætanol afdampedes 10 ved pumpen og den vundne remanens vaskedes først med vand og derpå med metanol og krystalliseredes fra ætanol hvorved der vandtes 30 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 243°C under sønderdeling.

15 _

Eksempel 6 1.7- Dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetyl-5-fenylpyrrolof 3,4-e]- [1,4]diazepin-2(IH)-on_ 25 g af den ifølge eksempel 4 fremstillede forbindelse 20 sattes lidt efter lidt til en suspension af natriumamid fremstillet ud fra 2,2 g natrium i 900 ml flydende ammoniak og blandingen omrørtes i 30 minutter. Derpå dryppedes 40 ml metyl jodid ind i blandingen og omrøringen fortsattes indstil fuldstændig afdampning af ammoniak. Derpå fortyndedes reak-25 tionsblandingen med vand og den olieagtige suspension ekstra- heredes med ætylacetat. Ætylacetatopløsningen vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes til tørhed. Remanensen krystalliseredes til sidst fra ætanol hvorved der vandtes 10,5 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 179-181°C. 30

Eksempel 7 N-[4-(2-Klorbenzoyl)-1,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)]-2-hydroxyl- aminoacetamid_

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ved at følge i det væsentlige samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1 idet dog reaktionstiden blev forlænget til 72 timer. Den i overskriften angivne forbindelse udvandtes 13

DK 160307 B

derpå ved at fortynde reaktionsblandingen med vand (5 gange det oprindelige rumfang) indeholdende 5,5 kg natriumklorid og filtrering af det udkrystalliserede bundfald. Smp. 166-168°C under sønderdeling.

5

Eksempel 8 5-(2-Klorfenyl-l,7-dihydro-6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(lH)-on-4-oxyd_ 38 ml metansulfonsyre sattes til en suspension af 137 10 g af den i eksempel 7 vundne forbindelse i 3000 ml ætanol og reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 11 timer.

Derpå afdampedes opløsningsmidlet ved pumpen og remanensen blev optaget i vand. Opløsningen blev gjort alkalisk med

Na-CO.,, saltet med NaCl og ekstraheret med ætylacetat. Den 15 £ J

organiske ekstrakt tørredes over Na2SO^ og koncentreredes til tørhed hvorved der vandtes en rå remanens som vaskedes med æter og krystalliseredes fra ætanol/æter hvilket gav 115 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 220°C under sønderdeling.

20

Eksempel 9 5-(2-Klorfenyl)-3-acetoxy-l,7-dihydro-6,7-dimetylpyrrolo[3,4- e 1 [ 1,4 ] diazepin-2 (IH) -on ______________________ 25 Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 4, men ved at gå ud fra den i eksempel 8 fremstillede forbindelse. Smp. 244-246°C, udbytte 59,5%.

30 Eksempel 10 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-6,7-dimetylpyrrolo- [3,4-e][1,4]diazepin-2(IH)-on_

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ved i det væsentlige at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 5, men ved at gå ud fra den ifølge eksempel 9 fremstillede forbindelse. Smp. 201-203°C.

Eksempel 11 14

DK 160307 B

5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrolo- [3,4-e][1/4]diazepin-2(IH)-on_

Ved at følge den fremgangsmåde der er beskrevet i eksem-5 pel 6 men ved at gå ud fra den ifølge eksempel 9 fremstillede forbindelse vandtes den i overskriften angivne forbindelse med smp. 178-180°C.

Eksempel 12 10 ----------- 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(lH)-on-4-oxyd_

En suspension af 130 g N-[4-(2-klorbenzoyl)-l,5-dime-tyl(IH)-pyrrol-3-yl]-2-hydroxylaminoacetamid i en opløsning 15 af 250 ml svovlsyre i 2400 ml vand opvarmedes til 80°C i 1 time. Reaktionsbalndingen afkøledes til 20°C, klaredes ved filtrering, fortyndedes med 1500 ml vand og filtreredes atter. Den sure opløsning blev derpå forsigtig gjort alkalisk ved tilsætning af Na2CC>2 og ekstraheredes med kloroform. Ved kon-20 centrering af de organiske ekstrakter til tørhed under vakuum ved stuetemperatur udvandtes der 80 g af den i overskriften angivne forbindelse.

Eksempel 13 25 1 5-(2-Klorfenyl-1,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]— diazepin-2(IH)-on-4-oxyd_

En opløsning af 27 g natriumhydroxyd i 4700 ml vand sattes under omrøring til 165 g 5-(2-klorfenyl)-l,7-dihydro- 6,7-dimetylpyrrolo[3,4-e][1,4 ]-diazepin-2(IH)-on-4-oxyd fint suspenderet i 940 ml ætanol. Derpå tilsattes der 54,7 ml di-metylsuflat i løbet af 10 minutter idet temperaturen holdtes ved ca. 20°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved denne temperatur i 2 timer hvorpå de uopløselige bestanddele skiltes fra under vakuumfiltrering. Den klare opløsning saltedes med NaCl og ekstraheredes med kloroform. Den organiske ekstrakt tørredes over Na2SO^ og koncentreredes til tørhed under vakuum ved 25-30°C. Remanensen vaskedes med ætylæter hvorved der 15

DK 160307 B

vandtes 135 g af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 198-200°C (fra isopropanol).

Eksempel 14 5 3-Acetoxy-5-(2-klorfenyl)-1,7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrolo- [ 3,4-e] [1,4] diazepin-2 (IH) -on__ 160 g af den ifølge eksempel 13 vundne forbindelse suspenderedes i 660 ml eddikesyreanhydrid og reaktionskolben neddyppedes i et vandbad ved 55°C. Efter omrøring i 15 minut- 10 ter koncentreredes reaktionsblandmgen til tørhed under vakuum og den vundne remanens blev optaget i kogende ætanol og behandlet med trækul. Ved at koncentrere til et rumfang på 600 ml og afkøling udkrystalliseredes den ifølge overskriften angivne forbindelse i en mængde på 103 g med smp. 202-15 2 0 4 °C.

Eksempel 15 5-(2-Klorfenyl)-1,7-dihydro-3-hydroxy-l,6,7-trimetylpyrrolo- 20 [3,4-e][1,4]diazepin-2(lH)-on_

Til en suspension af 200 g 3-acetoxy-5-(2-klorfenyl)-1, 7-dihydro-l,6,7-trimetylpyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(IH)-on i 1500 ml ætanol sattes 557 ml IN natriumhydroxyd idet temperaturen holdtes mellem 0 og 5°C. Efter omrøring ved 5°C 25 il time udhældtes suspensionen lidt efter lidt i en opløsning af 2 kg NaCl i 7500 ml vand og det dannede bundfald opsamledes ved filtrering under vakuum og vaskedes først med vand og derpå med kold metanol hvorved der vandtes 160 g af den i overskriften angivne forbindelse. Yderligere 17 g vandtes 30 ved at ekstrahere filtratet med ætylacetat og afdampe ekstraktionsopløsningsmidlet. Smp. 182-183°C (fra ætylacetat).

35 16

DK 160307 B

Fremstilling af det som udgangsmateriale anvendte jodacetamid- derivat med formel II_

Eksempel 16 N-(4-Benzoy1-1,5-dimety1(IH)pyrrol-3-yl)-2-j odacetamid 5 a) 4-Aming-3-benzgYl-2-metyl2Yrrol.

0,04 mol aminoacetonitril og 0,04 mol benzoylacetone kogtes under tilbagesvaling i 4 timer i 30 ml vandfri benzen i nærværelse af 100 mg p-toluensulfonsyre. Efter afkøling 1Q filtreredes reaktionsblandingen og opløsningsmidlet afdampedes for at give en olieagtig remanens som opløstes i en ætanolopløsning indeholdende 0,041 mol natriumætoxyd. Blandingen fik lov at stå i 12 timer ved stuetemperatur og det dannede faste bundfald udvandtes ved filtrering, 15 b) N-_{ 4^BenzgYl-5-metYlXlH)_2Yrrgl-3-yl 1'2-klgracetamid 0,019 mol 4-amino-3-benzoyl-2-metylpyrrol opløstes i 40 ml vand og opløsningen behandles med 0,1 g trækul og filtreredes. 0,067 mol kloracetylklorid og 58,1 ml vandig 20 NaOH (20% vægt/rumfang) sattes separat og samtidigt i løbet af 1 time til den under omrøring værende opløsning. Reaktionsblandingen holdtes under en inaktiv atmosfære og ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Den i overskriften angivne forbindelse, der udkrystalliserede spontant fra reaktionsblandingen, op-25 samledes ved filtrering.

o) N-|4-Benzoyl-li5-dimetYlXlH|pyrrol-3-γ1)_-2-kloracetamid 0,019 mol N-(4-benzoyi)-5-metyl(lH)-pyrrol-3-yl)-2- kloracetamid opløstes i 60 ml butan-2-on og 4,5 g K9C0-. og 30 z j 0,037 mol dimetylsulfat sattes til den vundne opløsning. Reaktionsblandingen holdtes ved tilbagesvalingstemperatur i 5 timer og ved stuetemperatur natten over. En inaktiv atmosfære blev opretholdt gennem hele processen. De uorganiske salte filtreredes fra og den klare opløsning inddampedes under 35 vakuum hvorved der vandtes en remanens som ved krystallisation fra ætanol gav den i overskriften angivne forbindelse.

17

DK 160307 B

d) N-j^-Benzoyl-l^S-dimetyl^H^pyrrol-S-yl)- 2-jodacetamid 0,741 mol N-(4-benzoyl-l,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)- 2-kloracetamid og 1,62 mol kaliumjodid kogtes under tilbagesvaling i 3400 ml ætanol i 5 timer under omrøring. Derpå af-5 køledes reaktionsbalndingen, de uorganiske salte filtreredes fra og opløsningsmidlet afdampedes under vakuum. Den vundne remanens rensedes ved vask først med vand og derpå med kold ætanol. Smp. 135-137°C, udbytte 87%.

10 Eksempel 17 N-(4-(2-Klorbenzoyl)-1,5-dimetyl(lH)pyrrol-3-yl)-2-jodacet- amid_________

Den i overskriften angivne forbindelse fremstilledes ^ ved at følge de fremgangsmåder der er beskrevet i eksempel 16, men ved at gå ud fra (2-klorbenzoyl)-acetone i stedet for benzoylacetone. Smp. 155-157°C.

20 25 30 35

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,7-dihy- dropyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(1H)-on-derivater med den 5 almene formel R2 R1 ! ^ \ .N— Cf -f 1 2\ 4

10 R-N7 3 CH-R V/^=^C=Ny/ 1 4 i U-r3 15 hvor R er metyl, ætyl, propyl, 1-metylætyl, butyl, 1-mety1- propyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetylætyl, R^ er hydrogen, 2 metyl, ætyl eller fenyl, R er hydrogen, metyl, ætyl, propyl, 1- metylætyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1- 3 2Q dimetylætyl, R er hydrogen, klor, fluor, brom, tnfluormetyl eller metoxy og R^ er hydroxy eller acetoxy, kendetegnet ved at man a) omsætter et N-(4-aroyl-5-metyl-(1H)pyrrol-3-yl)- 2- jodacetamid med formlen R2

25 IT R^ N-COCH2I R_n/ TT c»>^r .. iQh*s 12 3 hvor R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, med hydroxylamin til dannelse af det tilsvarende N-(4-aroyl-5-metyl-(lH)pyrrol-3-yl)-2-hydroxylaminoacetamid med formlen 35 DK 160307 B SN-COCH 0 NHOH 2 Λ-™ III b) ringslutter det vundne mellemprodukt med formlen 10 in til dannelse af et N-oxyd med formlen )CH2 /—k9=N. iv

15 CH3 0 c) omlejrer forbindelsen med formel IV ved at behand- 20 le den med eddikesyreanhydrid til dannelse af en 3-acetoxy-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin med formlen R-N^ I CH0CCHo V

25 V^^€ = N// 0 1 2 3 30 hvor R, R , R og R har de ovenfor angivne betydninger og derefter om ønsket d) foretager mild alkalisk hydrolyse, hvilken fremgangsmåde yderligere er karakteriseret ved at man, dersom man ønsker en forbindelse med formel I hvori 2 35. er metyl, ætyl, propyl, 1-metylætyl, butyl, 1-metylpro-pyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetylætyl, kan fremstille DK 160307 B 2 den ud fra et jodacetamidderivat med formel II hvor R er hydrogen, og underkaste enten 3-acetoxyderivatet med formel V eller N-oxydet med formel IV vundet ved den ovenfor definerede generelle fremgangsmåde en sædvanlig alky-5 lering før yderligere behandling af disse mellemprodukter som angivet ovenfor.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med den almene formel 1 2 I, hvor R er metyl, R er hydrogen, R er hydrogen eller me- 3 10 tyl og R er hydrogen, klor eller fluor.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at der fremstilles en forbindelse med den almene formel 1 2 I, hvor R er metyl, R er hydrogen, R er hydrogen eller me-3 tyl og R er hydrogen eller klor. 15 25 30 35