JPH08269050A - 新規なインドリン化合物の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ５−ＨＴ_３拮抗剤として有用なインドリン化
合物の新規な製造方法及びその製造中間体を提供する。 【構成】 一般式（２）で示されるインドリン化合物と
一般式（４）で示されるカルボン酸化合物を縮合するこ
とより成る、一般式（１）で示されるインドリン化合物
の製造方法及びその製造中間体として有用なインドリン
化合物（２）の光学活性体。 〔式中、Ｒ^１は置換基を有してもよいフェニル基又は芳
香族複素環基を表し、Ｒ^２は水素、ハロゲン、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルバモイ
ル基又は低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^３は
４，５，６，７−テトラビロインドール−５（もしくは
６）−イル基を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、５−ＨＴ₃ 拮抗剤とし
て有用なインドリン化合物の新規な製造方法及びその製
造中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】

一般式（１）

【０００３】

【化６】

【０００４】（式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいフェ
ニル基又は芳香族複素環基を表し、Ｒ² は水素、ハロゲ
ン、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、カルバモイル基又は低級アルコキシカルボニル基を
表し、Ｒ³ は式

【０００５】

【化７】

【０００６】を表す。）で示されるインドリン化合物
は、優れた５−ＨＴ₃ 受容体拮抗作用を有し５−ＨＴ₃
受容体拮抗剤として有用である（ＰＣＴ／ＪＰ９４／０
１６２２）。また、上記インドリン化合物（１）の製造
中間体である一般式（２）

【０００７】

【化８】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ。）で
示されるインドリン化合物は、特開昭５２−１２１６２
号公報等においてその一部の化合物のラセミ混合物が知
られているがその光学活性体については知られていな
い。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
インドリン化合物（１）の新規な製造方法及びその製造
中間体として有用なインドリン化合物（２）の光学活性
体を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（２）

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいフェ
ニル基又は芳香族複素環基を表し、Ｒ ² は水素、ハロゲ
ン、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、カルバモイル基又は低級アルコキシカルボニル基を
表す。）で示されるインドリン化合物と一般式（４）

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｒ³ は基

【００１５】

【化１１】

【００１６】を表す。）で示されるカルボン酸化合物を
縮合することを特徴とする一般式（１）

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ
である。）で示されるインドリン化合物の製造方法であ
る。

【００１９】本発明において、置換基を有するフェニル
基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等
の低級アルキル基、ヒドロキシ基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ等の低級アルコキシ
基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン原子、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、アルキルカルバモイル基、カルバ
モイル基、スルファモイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ニトロ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ
等のアシルアミノ基等が挙げられる。芳香族複素環基と
しては、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、フラ
ン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イ
ソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノリン、
イソキノリン等からできる一価の基が挙げられる。

【００２０】インドリン化合物（２）とカルボン酸化合
物（４）の縮合は、アミド結合形成に通常使用される適
当な縮合剤を用い直接反応させるか、又は、カルボン酸
化合物（４）を適当な反応性誘導体、例えば酸クロライ
ドに変換した後インドリン化合物（２）と反応させるこ
とにより行う。縮合反応に用いる溶媒としては、反応に
関与しないものであればよく、クロロホルム、ジクロル
メタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等が挙げられ
る。

【００２１】インドリン化合物（２）は、公知の方法、
例えば特開昭５２−１２１６２号公報に記載の方法又は
必要に応じ通常有機合成に用いられる方法により保護、
脱保護を行ない公知の方法に準じた方法で製造すること
ができる。

【００２２】また、インドリン化合物（１）の光学活性
体は、光学活性なインドリン化合物（２）及びカルボン
酸化合物（４）を用いて製造するか、インドリン化合物
（１）の光学異性体混合物と光学活性な酸の塩の分別再
結晶、インドリン化合物（１）のクロマトグラフィーに
よる分離、その他の一般的に用いられる方法で光学分割
して製造することができる。

【００２３】インドリン化合物（２）の光学活性体であ
る一般式（３）

【００２４】

【化１３】

【００２５】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じ。）で
示される光学活性なインドリン化合物は、インドリン化
合物（２）の光学異性体混合物を一般的に用いられる方
法により光学分割し製造することができる。

【００２６】Ｒ¹ がヒドロキシ基で置換したフェニル基
であるインドリン化合物（２）及び（３）は、Ｒ¹ がメ
トキシ基で置換したフェニル基であるインドリン化合物
（２）及び（３）をそれぞれ三臭化ホウ素と反応させて
製造することもできる。Ｒ²がヒドロキシ基であるイン
ドリン化合物（２）及び（３）は、Ｒ² がメトキシ基で
あるインドリン化合物（２）及び（３）を三臭化ホウ素
と反応させて製造することもできる。

【００２７】

【実施例】

［参考例１］（＋）−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸塩酸塩 ：６規定塩酸３５０ｍｌに
４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−５
−カルボン酸エチルエステル８４ｇを溶解し、２時間加
熱還流した。減圧濃縮し、残渣にアセトン２００ｍｌを
加え析出結晶を濾取、乾燥して、４，５，６，７−テト
ラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸 塩酸塩
６９ｇを得た。チオニルクロライド７５ｍｌ中に、上
記４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−
５−カルボン酸 塩酸塩５４ｇを混合し１時間加熱還流
した。この反応溶液を濃縮して得た残渣を、撹拌氷冷
下、インドリン５０ｇとトリエチルアミン３８ｍｌを溶
解したクロロホルム溶液５００ｍｌに添加した。一夜室
温で撹拌した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液３００
ｍｌで洗浄し、乾燥濃縮した。この残渣に、酢酸エチル
を加え析出した結晶を濾取し５−（２、３−ジヒドロイ
ンドール−１−イル）カルボニル−４，５，６，７−テ
トラヒドロベンズイミダゾール７１ｇを得た。この５−
（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）カルボニル
−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール７
０ｇを５０℃のＭｅＯＨ２．２ｌに溶解し、（＋）−ジ
ベンゾイル酒石酸４７ｇを５０℃のＭｅＯＨ２．２ｌに
溶解した溶液と混合した。室温に一夜放置し、析出した
結晶を濾取した。４規定塩酸２００ｍｌ中にこの結晶を
加え、よく撹拌し、析出物をエーテルで抽出洗浄した。
水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出
物をクロロホルムとエタノールの混合溶媒（４：１）で
抽出した。抽出溶液を乾燥、濃縮し油状残渣を得た。こ
の残渣をＭｅＯＨ３００ｍｌに溶解し、（＋）−ジベン
ゾイル酒石酸４０ｇをＭｅＯＨ８００ｍｌに溶解した溶
液と混合した。室温に一夜放置し析出した結晶を濾取し
た。４規定塩酸２００ｍｌ中にこの結晶を加え、よく撹
拌し、析出不溶物をエーテルで抽出洗浄した。水層を水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、析出物をクロ
ロホルムとエタノールの混合溶媒（４：１）で抽出し
た。抽出溶液を乾燥、濃縮し、白色粉末の（−）−５−
（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）カルボニル
−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール２
４ｇを得た。

【００２８】［α］Ｄ＝−１８°（Ｃ＝０．２５，Ｍｅ
ＯＨ）。

【００２９】上記（−）−５−（２、３−ジヒドロイン
ドール−１−イル）カルボニル−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンズイミダゾール２４ｇを６規定塩酸１２０
ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。この反応溶液を減
圧乾固して得た残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性にし、エチルエーテルで抽出洗浄し
た。次いで水層を塩酸で酸性としてから減圧濃縮し、Ｎ
ａＣｌを含む白色粉末の表題化合物を得た。上記塩酸塩
水溶液の旋光性は（＋）であった。

【００３０】［参考例２］３−（３−メトキシフェニル）インドリン ：ｍ−アニス
アルデヒド９０ｇ、（メトキシメチル）トリフェニルホ
スホニウムクロリド２５０ｇ及びテトラヒドロフラン８
００ｍｌを混合懸濁し、氷冷下この混合溶液にカリウム
ｔｅｒｔブトキシド８２．５ｇを添加し、室温で２時間
撹拌した。この反応溶液を氷水中に注ぎ、ＴＨＦを留去
後酢酸エチルで抽出した。この抽出溶液を重曹水で洗
い、乾燥濃縮し残渣にヘキサンを加え、析出物を濾別し
た。このろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１の混合溶媒で溶出し、メチル（３−メトキシスチリ
ル）エーテル９０ｇを得た。上記メチル（３−メトキシ
スチリル）エーテル９０ｇをエタノール１００ｍｌに溶
解し、加熱還流下、フェニルヒドラジン５９．３ｇ、エ
タノール８００ｍｌ及び濃塩酸５３ｍｌの混合溶液に滴
下し、滴下後さらに２時間加熱還流した。反応混合物を
室温まで冷却し、水、食塩及び少量の酢酸エチルを加え
て撹拌し、析出した結晶を濾取した。この結晶をクロロ
ホルムに溶解し希塩酸及び重曹水で洗浄し乾燥濃縮して
得た残渣にトルエンを加え一時間加熱還流後冷却し析出
した結晶を濾取し、３−（３−メトキシフェニル）イン
ドール８９．６ｇを得た。

【００３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８〜６．９
（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（４Ｈ，ｍ），７．３〜
７．５（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．２１
（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００３２】上記３−（３−メトキシフェニル）インド
ール１０ｇ、６規定塩酸７００ｍｌ及びエタノール３０
０ｍｌを混合し加熱還流下、亜鉛末１００ｇを少量ずつ
添加し、添加後、５時間加熱還流した。この反応溶液を
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としてクロロホル
ムで抽出した。この抽出溶液を濃縮し残渣を希塩酸に溶
解し、エーテルで洗浄した。この水層を水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し、乾燥濃縮
して表題化合物４．９ｇを得た。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：３．５０（３Ｈ，ｓ），３．８（１Ｈ，
ｂｒ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，
ｔ），４．４６（１Ｈ，ｔ），６．６〜７．０（６Ｈ，
ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．２〜７．３（１Ｈ，
ｍ）。

【００３４】［参考例３］（＋）−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾ
ール−５−カルボン酸塩酸塩 ：ＣＲＯＡＴＩＣＡ ＣＨ
ＥＭＩＣＡ ＡＣＴＡ ４５，２９７〜３１２（１９７
３）に記載されている方法に準じてベンズイミダゾール
−５−カルボン酸 メチルエステルを、接触還元し、
４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−５
−カルボン酸 メチルエステルを得た。この４，５，
６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボ
ン酸 メチルエステルを用い、参考例１と同様にしてＮ
ａＣｌを含む白色粉末の（＋）−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸 塩酸塩
を得た。このＮａＣｌを含む（＋）−４，５，６，７−
テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸 塩
酸塩の白色粉末１．２ｇをチオニルクロライド２ｍｌと
混合し１時間加熱還流した。この反応溶液の過剰のチオ
ニルクロライドを留去し、残渣にエタノール３ｍｌを加
え一夜放置した。このエタノール溶液に重曹水を加え弱
塩基性とし、クロロホルムエタノール混合溶液で抽出し
た。有機層を乾燥濃縮し下記旋光度を示す（＋）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸 エチルエステル０．５５ｇを得た。

【００３５】［α］Ｄ＝＋３９．５°（ｃ＝０．９９，
ＭｅＯＨ）。

【００３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：１．２８（３Ｈ，ｔ），１．８５〜２．
０５（１Ｈ，ｍ），２．１５〜２．３０（１Ｈ，ｍ），
２．５５〜２．９５（５Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，
ｑ），４．１〜４．４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（１
Ｈ，ｓ）。

【００３７】ｍｐ：１１３．８〜１１４．４℃。

【００３８】この（＋）−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンズイミダゾール−５−カルボン酸 エチルエステ
ル０．３ｇを６規定塩酸２ｍｌに溶解し１．５時間加熱
還流し、次いで減圧乾固して表題化合物を得た。

【００３９】ｍｐ：２４５〜２４８℃。

【００４０】［α］Ｄ ＝＋１５．８°（ｃ＝１．２
５，ＭｅＯＨ）。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，Ｄ₂ Ｏ，２７０
ＭＨｚ）：２．００〜２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２０
〜２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７０〜３．１５（５Ｈ，
ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ）。

【００４２】［実施例１］（＋）−３−フェニルインドリン ：３−フェニルインド
リン６ｇとトリエチルアミン１３．４ｍｌを塩化メチレ
ンに溶解混合し、氷冷撹拌下、この溶液に、Ｎ−トシル
−Ｄ−プロリルクロライド１１．０ｇの塩化メチレン溶
液３０ｍｌを滴下した。この反応溶液を室温に戻し２時
間撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水で抽
出洗浄した。このクロロホルム層を乾燥濃縮して油状残
渣を得た。この油状残渣は、二種光学異性体の混合物で
あり、ＴＬＣ（ＴＬＣプレート シリカゲル ６０Ｆ２
５４メルク社製、展開溶媒トルエン：酢酸エチル＝５：
１）で、この異性体二種が分離して観察された。この油
状残渣にトルエンを加え、析出した白色結晶をろ取し
た。この結晶を酢酸エチルで再結晶、濾取し、上記ＴＬ
Ｃの下部成分（３−フェニル−１−（Ｎ−トシル−Ｄ−
プロリル）−インドリンの光学異性体の一方）の結晶
５．０６ｇを得た。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ），２．０〜
２．３（３Ｈ．ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．４〜
３．６（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ），４．５
２（１Ｈ，ｔ），４．６〜４．８（２Ｈ，ｍ），６．９
〜７．１（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（８Ｈ，ｍ），
７．７４（２Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ）。

【００４４】上記で得た３−フェニル−１−（Ｎ−トシ
ル−Ｄ−プロリル）−インドリン５．０ｇを酢酸４０ｍ
ｌと濃塩酸１５ｍｌの混合溶液に懸濁し、６時間加熱還
流した。この反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで抽出洗
浄した後、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし
てジエチルエーテルで抽出した。この抽出溶液を乾燥濃
縮して、黄色結晶の表題化合物１．５２ｇを得た。

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：３．５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０（１
Ｈ，ｔ），３．９３（１Ｈ，ｔ），４．４９（１Ｈ，
ｔ），６．６〜６．８（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，
ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．２〜７．４（５Ｈ，
ｍ）。［α］Ｄ ＝＋５２．３°（ｃ＝０．２６，Ｍｅ
ＯＨ）。

【００４６】［実施例２］（＋）−３−（３−メトキシフェニル）インドリン ：３
−フェニルインドリンの代わりに参考例２で得た３−
（３−メトキシフェニル）インドリンを用いた以外は実
施例１とほぼ同様にして、表題化合物を得た。この
（＋）−３−（３−メトキシフェニル）インドリンの ¹
Ｈ−ＮＭＲは、参考例２で得た３−（３−メトキシフェ
ニル）インドリンの ¹Ｈ−ＮＭＲと同じであった。

【００４７】［α］Ｄ＝＋５９．４°（ｃ＝０．１０，
ＭｅＯＨ）。

【００４８】［実施例３］（＋）−３−（３−ヒドロキシフェニル）インドリン ：
実施例２で得た（＋）−３−（３−メトキシフェニル）
インドリン３．０ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解
し、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１モル／ｌ）４
０ｍｌに−７０℃で滴下した。室温に戻し一夜撹拌後氷
水を加え、ついで重曹でＰＨ９とし、クロロホルムとエ
タノールの混合溶媒で抽出した。乾燥濃縮し、残渣にエ
ーテルを加え析出した結晶を濾取し、表題化合物２．７
ｇを得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：３．４６（１Ｈ，ｔ），３．９１（１
Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｔ），３．５〜５．０（１
Ｈ，ｂｒ），６．６〜６．８（４Ｈ，ｍ），６．８〜
７．０（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．３（２Ｈ，ｍ）。

【００５０】［α］Ｄ＝＋４６．４°（ｃ＝０．３０，
ＭｅＯＨ）。

【００５１】［実施例４］（＋）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン ：
参考例２とほぼ同様にして３−（４−メトキシフェニ
ル）インドリンを得た。この３−（４−メトキシフェニ
ル）インドリンを用い、実施例１とほぼ同様にして
（＋）−３−（４−メトキシフェニル）インドリンを得
た。

【００５２】［α］Ｄ＝＋４０．６°（ｃ＝０．２８，
ＭｅＯＨ）。

【００５３】この（＋）−３−（４−メトキシフェニ
ル）インドリンを用い、実施例３とほぼ同様にして表題
化合物を得た。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：１．５〜２．５（１Ｈ，ｂｒ），３．４
５（１Ｈ，ｔ），３．９１（１Ｈ，ｔ），４．４４（１
Ｈ，ｔ），６．６〜６．８（４Ｈ，ｍ），６．９１（１
Ｈ，ｄｄ），７．０〜７．２（３Ｈ，ｍ）。

【００５５】［α］Ｄ＝＋３２．１°（ｃ＝０．３７，
ＭｅＯＨ）。

【００５６】［実施例５］３−（２−ヒドロキシフェニル）インドリン ：参考例２
とほぼ同様にして３−（２−メトキシフェニル）インド
リンを得た。この３−（２−メトキシフェニル）インド
リンを用い、実施例１とほぼ同様にして（−）−３−
（２−メトキシフェニル）インドリンを得た。

【００５７】［α］Ｄ＝−３２．３°（ｃ＝０．３０，
ＭｅＯＨ）。

【００５８】この（−）−３−（２−メトキシフェニ
ル）インドリンを用い、実施例３とほぼ同様にして表題
化合物を得た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，
２７０ＭＨｚ）：３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．８６
（１Ｈ，ｔ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ），６．７〜６．
９（４Ｈ，ｍ），７．０〜７．３（４Ｈ，ｍ）。

【００６０】［実施例６］５−［（３−フェニルインドリン−１−イル）カルボニ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾー
ル ：４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール
−５−カルボン酸 塩酸塩（ラセミ体）４４０ｍｇとチ
オニルクロライド３ｍｌを混合し、３０分間加熱還流し
た。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロ
ホルム３ｍｌに溶解した。氷冷撹拌下、この溶液に、ク
ロロホルム２ｍｌに溶解した３−フェニルインドリン
（ラセミ体）０．２ｇとトリエチルアミン０．４２ｍｌ
を加えた。室温に戻し２時間撹拌した後、飽和重曹水を
加え、クロロホルムで抽出し、乾燥濃縮して白色残渣を
得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して精製し、４種光学異性体の混合物である表題
化合物２００ｍｇを得た。

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，
２７０ＭＨｚ）：２．０〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．５
〜３．２（５Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．９〜７．１（２Ｈ，
ｍ），７．１〜７．４（６Ｈ，ｍ），７．４９（０．５
Ｈ，ｓ），７．５１（０．５Ｈ，ｓ），８．３４（１
Ｈ，ｄ）。

【００６２】ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
ＯＤ ４．６Φ×５０ｍｍ ダイセル化学工業（株）
製、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝６：
１、流速；０．８ｍｌ／分）：リテンションタイム
９．４３分、１０．９７分、１９．２４分、３３．９６
分。

【００６３】［実施例７］５−［（３−フェニルインドリン−１−イル）カルボニ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾー
ル ：参考例１で得た（＋）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸 塩酸塩１１
ｇを含む白色粉末とチオニルクロライド８０ｍｌを混合
し、２時間加熱還流した。この反応溶液を減圧濃縮し、
得られた残渣をクロロホルム２００ｍｌに溶解した。実
施例１で製造した（＋）−３−フェニルインドリン７．
９ｇをクロロホルム５０ｍｌに溶解し、氷冷下、上記ク
ロロホルム溶液に加えた。次いでこの反応溶液に、クロ
ロホルム２０ｍｌに溶解したトリエチルアミン８．２ｍ
ｌを２時間掛けて滴下した。この反応溶液を室温に戻し
２時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで
抽出し、乾燥濃縮して白色残渣を得た。この残渣に酢酸
エチルを加え析出した結晶を濾取し、クロロホルムと酢
酸エチルの混合溶媒から２回再結晶し、表題化合物１２
ｇを得た。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：１．９〜２．２（２Ｈ，ｍ），２．５〜
３．２（５Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．９〜７．１（２Ｈ，
ｍ），７．１〜７．４（６Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ
ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ）。

【００６５】ＨＰＬＣ（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
ＯＤ ４．６Φ×５０ｍｍ ダイセル化学工業（株）
製、溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝６：
１、流速：０．８ｍｌ／分）：リテンションタイム １
９．２４分。

【００６６】［実施例８］５−［（３−（３−ヒドロキシフェニル）インドリン−
１−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンズイミダゾール ：参考例１で得た（＋）−４，
５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カ
ルボン酸 塩酸塩３．０ｇを含む白色粉末とチオニルク
ロライド５０ｍｌを混合し、２時間加熱還流した。この
反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム５
０ｍｌに溶解した。実施例３で製造した（＋）−３−
（３−ヒドロキシフェニル）インドリン２．７１ｇをテ
トラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、上記クロ
ロホルム溶液に加えた。この反応溶液を室温に戻し一夜
撹拌した後、飽和重曹水で塩基性とし、クロロホルムと
エタノールの混合溶媒で抽出し、乾燥濃縮して白色残渣
を得た。この残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶を濾
取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム：エタノール＝１０：１の混合
溶媒で溶出し、表題化合物１．８ｇを得た。

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ，２７０ＭＨｚ）：１．７〜１．９（１Ｈ，ｍ），
１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．６（２Ｈ，
ｍ），２．７〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．１
（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．５〜
４．７（２Ｈ，ｍ），６．５〜６．７（３Ｈ，ｍ），
６．９〜７．１（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．３（２Ｈ，
ｍ），７．４１（１Ｈ、ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ），
９．４０（１Ｈ，ｓ），１１．６（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００６８】［実施例９］５−［（３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン−
１−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンズイミダゾール ：実施例８において（＋）−３−
（３−ヒドロキシフェニル）インドリンの代わりに、実
施例４で得た（＋）−３−（４−ヒドロキシフェニル）
インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題化
合物を得た。

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ，２７０ＭＨｚ）：１．６〜１．８（１Ｈ，ｍ），
１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．６（２Ｈ，
ｍ），２．６〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．１
（１Ｈ，ｍ），３．９〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．５〜
４．７（２Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ），６．９〜
７．１（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ），７．２０
（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ、ｓ），８．１９（１
Ｈ，ｄ），９．３５（１Ｈ，ｓ），１１．６（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。

【００７０】［実施例１０］５−［（３−（２−ヒドロキシフェニル）インドリン−
１−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンズイミダゾール ：実施例８において（＋）−３−
（３−ヒドロキシフェニル）インドリンの代わりに、実
施例５で得た３−（２−ヒドロキシフェニル）インドリ
ンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化合物を
得た。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ，２７０ＭＨｚ）：１．６〜１．９（１Ｈ，ｍ），
１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．６（２Ｈ，
ｍ），２．６〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．８〜３．１
（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．５〜
４．７（１Ｈ，ｍ），４．８〜５．０（１Ｈ，ｍ），
６．７〜７．３（７Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），
８．２０（１Ｈ，ｄ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．
６（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００７２】［実施例１１］５−［（３−（３−メトキシフェニル）インドリン−１
−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール ：実施例８において（＋）−３−
（３−ヒドロキシフェニル）インドリンの代わりに、実
施例２で得た（＋）−３−（３−メトキシフェニル）イ
ンドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題の化
合物を得た。

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ，２７０ＭＨｚ）：１．７〜１．９（１Ｈ，ｍ），
１．９〜２．１（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（２Ｈ，
ｍ），２．７〜２．８（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．５
（１Ｈ，ｍ），３．７（３Ｈ，ｓ），４．０〜４．２
（１Ｈ，ｍ），４．６〜４．８（２Ｈ，ｍ），６．７〜
６．９（３Ｈ，ｍ），６．９〜７．０（２Ｈ，ｍ），
７．１〜７．３（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ， ｄ），１１．６（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００７４】［実施例１２］５−［（３−フェニルインドリン−１−イル）カルボニ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾー
ル ：４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール
−５−カルボン酸 塩酸塩（ラセミ体）４４０ｍｇとチ
オニルクロライド２ｍｌを混合し、３０分間加熱還流し
た。この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロ
ホルム３ｍｌに溶解した。この溶液に、氷冷撹拌下、実
施例１で製造した（＋）−３−フェニルインドリン０．
２ｇをクロロホルム２ｍｌに溶解し加えた。室温で一夜
撹拌後、トリエチルアミン０．４２ｍｌを滴下し、次い
で室温に戻し２時間撹拌した。この反応溶液に飽和重曹
水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥濃縮して白色残
渣を得た。この残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製し、２種光学異性体の混合物である
表題化合物２３０ｍｇを得た。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：２．０〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．５〜
３．２（５Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．９〜７．１（２Ｈ，
ｍ），７．１〜７．４（６Ｈ，ｍ），７．４９（０．５
Ｈ，ｓ），７．５１（０．５Ｈ，ｓ），８．３４（１
Ｈ，ｄ）。

【００７６】ＨＰＬＣ（カラム；ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡ
Ｋ Ｃ１８（ＳＧ１２０） ４．６Φ×１５０ｍｍ、溶
出溶媒；５０ｍＭ（ＮＨ₄ ）₂ ＨＰＯ₄ 水溶液：ＭｅＯ
Ｈ＝１：１、流速；０．８ｍｌ／分、温度；３５℃：リ
テンションタイム：３３．２分、３５．７分。

【００７７】上記２種光学異性体混合物である表題化合
物を少量ずつ上記ＨＰＬＣに付し、リテンションタイム
３５．７分である遅く溶出される成分を集めた。この溶
出溶液を濃縮して得た残渣をクロロホルムとエタノール
の混合溶媒に溶解し、重曹水で洗浄後減圧濃縮して黄色
残渣を得た。この残渣に酢酸エチルを加え析出した結晶
を濾取した。この結晶は上記ＨＰＬＣおよびＮＭＲにお
いて実施例７で得た化合物と同一であった。

【００７８】［実施例１３］５−［（５−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−１
−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール ：参考例２と同様にして製造した５
−メトキシ−３−フェニルインドリンから実施例３と同
様にしてラセミ体の５−ヒドロキシ−３−フェニルイン
ドリンを製造した。ついで実施例８において（＋）−３
−（３−ヒドロキシフェニル）インドリンの代わりに、
ラセミ体の５−ヒドロキシ−３−フェニルインドリンを
用いた以外はほぼ同様に操作して、表題化合物を得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ，２７０ＭＨｚ）：１．６〜１．９（１Ｈ，ｍ），
１．９〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．５〜２．８（４Ｈ，
ｍ），２．８〜３．０（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．２
（１Ｈ，ｍ），４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．３３
（１Ｈ，ｓ），６．５９（０．５Ｈ，ｄ），６．６０
（０．５Ｈ，ｄ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．
３９（０．５Ｈ，ｓ），７．４１（０．５Ｈ，ｓ），
８．０２（１Ｈ，ｄ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１４．
２（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００８０】［実施例１４］５−［（７−ヒドロキシ−３−フェニルインドリン−１
−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール ：参考例２と同様にして製造した７
−メトキシ−３−フェニルインドリンから実施例３と同
様にしてラセミ体の７−ヒドロキシ−３−フェニルイン
ドリンを製造した。ついで実施例８において（＋）−３
−（３−ヒドロキシフェニル）インドリンの代わりに、
ラセミ体の７−ヒドロキシ−３−フェニルインドリンを
用いた以外はほぼ同様に操作して、表題化合物を得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ，２７０ＭＨｚ）：１．７〜２．０（１Ｈ，ｍ），
２．０〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．４〜２．８（４Ｈ，
ｍ），３．０〜３．３（１Ｈ，ｍ），４．１〜４．３
（１Ｈ，ｍ），４．６〜４．８（２Ｈ，ｍ），６．４２
（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），７．０１（１
Ｈ，ｄ），７．２〜７．５（６Ｈ，ｍ），１１．５６
（０．５Ｈ，ｓ），１１．５８（０．５Ｈ，ｓ），１
１．６（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００８２】［実施例１５］５−［（３−（４−フルオロフェニル）インドリン−１
−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール ：参考例２と同様にして３−（４−
フルオロフェニル）インドリン（ラセミ体）を製造し
た。ついで、実施例７において（＋）−３−フェニルイ
ンドリンの代わりに、この３−（４−フルオロフェニ
ル）インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表
題化合物を得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：２．０〜２．２（１Ｈ，ｍ），２．５〜
３．２（５Ｈ，ｍ），３．９〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．９〜７．１（４Ｈ，
ｍ），７．１〜７．２（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．３
（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１
Ｈ，ｄ）。

【００８４】［実施例１６］５−［（３−（３−フルオロフェニル）インドリン−１
−イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール ：参考例３と同様にして３−（３−
フルオロフェニル）インドリン（ラセミ体）を製造し
た。ついで実施例７において（＋）−３−フェニルイン
ドリンの代わりに、この３−（３−フルオロフェニル）
インドリンを用いた以外はほぼ同様に操作して、表題化
合物を得た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：２．０〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．５〜
３．２（５Ｈ，ｍ），３．９〜４．２（１Ｈ，ｍ），
４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．８〜７．２（５Ｈ，
ｍ），７．２〜７．４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，
ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ）。

【００８６】［実施例１７］５−［（７−フルオロ−３−フェニルインドリン−１−
イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンズイミダゾール ：参考例２と同様にして７−フルオロ
−３−フェニルインドリン（ラセミ体）を製造した。つ
いで実施例６において３−フェニルインドリン（ラセミ
体）の代わりに、この７−フルオロ−３−フェニルイン
ドリン（ラセミ体）を用いた以外はほぼ同様に操作し
て、表題化合物を得た。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：１．９〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．６〜
３．２（５Ｈ，ｍ），４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ），
４．４〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．８〜６．９（１Ｈ，
ｍ），６．９〜７．１（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．２
（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（３Ｈ，ｍ），７．４９
（０．５Ｈ ，ｓ），７．５０（０．５Ｈ，ｓ）。

【００８８】［実施例１８］５−［（５−フルオロ−３−フェニルインドリン−１−
イル）カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンズイミダゾール ：参考例２と同様にして５−フルオロ
−３−フェニルインドリン（ラセミ体）を製造した。つ
いで実施例６において３−フェニルインドリン（ラセミ
体）の代わりに、この５−フルオロ−３−フェニルイン
ドリン（ラセミ体）を用いた以外はほぼ同様に操作し
て、表題化合物を得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ，２
７０ＭＨｚ）：１．９〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．５〜
３．２（５Ｈ，ｍ），４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ），
４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ），６．６〜６．８（１Ｈ，
ｍ），６．９〜７．０（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．２
（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（３Ｈ，ｍ），７．４８
（０．５Ｈ ，ｓ），７．５０（０．５Ｈ，ｓ），８．
３０（１Ｈ，ｍ）。

【００９０】［実施例１９］（＋）−３−（４−メトキシフェニル）インドリン ：参
考例２とほぼ同様にして３−（４−メトキシフェニル）
インドリンを得た。この３−（４−メトキシフェニル）
インドリンを用い、実施例１とほぼ同様にして表題化合
物を得た。

【００９１】［α］Ｄ＝＋４０．６°（ｃ＝０．２８，
ＭｅＯＨ）。

【００９２】［実施例２０］（−）−３−（２−メトキシフェニル）インドリン ：参
考例２とほぼ同様にして３−（２−メトキシフェニル）
インドリンを得た。この３−（２−メトキシフェニル）
インドリンを用い、実施例１とほぼ同様にして表題化合
物を得た。

【００９３】［α］Ｄ＝−３２．３°（ｃ＝０．３０，
ＭｅＯＨ）。

【００９４】

【発明の効果】本発明により、優れた５−ＨＴ₃ 受容体
拮抗作用を有するインドリン化合物（１）を容易に製造
することができる。

【００９５】また、光学活性なインドリン化合物（３）
を用いることにより、より優れた５−ＨＴ₃ 受容体拮抗
作用を示す光学活性なインドリン化合物（１）を容易に
選択的に製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２０９ 409/14 ２０９ 409/14 ２０９ 413/14 ２０９ 413/14 ２０９ 417/14 ２０９ 417/14 ２０９ // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＮ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＮ (Ｃ０７Ｄ 403/06 209:12 235:08） Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいフェニル基又は芳
   香族複素環基を表し、Ｒ² は水素、ハロゲン、低級アル
   キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルバモイ
   ル基又は低級アルコキシカルボニル基を表す。）で示さ
   れるインドリン化合物と一般式 【化２】 （式中、Ｒ³ は基 【化３】 を表す。）で示されるカルボン酸化合物を縮合すること
   を特徴とする一般式 【化４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じである。）で
   示されるインドリン化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がフェニル基で、Ｒ² が水素である
   請求項１記載のインドリン化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がヒドロキシフェニル基で、Ｒ² が
   水素である請求項１記載のインドリン化合物の製造方
   法。
4. 【請求項４】 一般式 【化５】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は、前記と同じである。）で示さ
   れる光学活性なインドリン化合物。
5. 【請求項５】 （＋）−３−フェニルインドリン、
   （＋）−３−（３−メトキシフェニル）インドリン、
   （＋）−３−（３−ヒドロキシフェニル）インドリン、
   （＋）−３−（４−ヒドロキシフェニル）インドリン又
   は（−）−３−（２−メトキシフェニル）インドリンで
   ある請求項４記載の光学活性なインドリン化合物。