JPH02174791A - ニツコマイシン誘導体、ニツコマイシン誘導体の抗真菌性組成物及びアゾール抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ニッコマイシン、Ｗ導体、ニッコマイシン誘
導体を含有する抗真菌性組成物、ニッコマイシン誘導体
及びアゾール抗真菌剤を殺菌有効量て含んでなる抗真菌
剤組成物、そのような組成物の製造法、及びそのような
組成物の治療学的有効量を投与することによる菌類（ｆ
ｕｎｇｉ）の感染の処置法に関する。 菌類の細胞壁物質の合成に対する禁止化合物（シンター
ゼ禁止剤）は、農業的に重要な菌類に対してかなりの効
果を有することが最近報告された（そのような化合物の
製造及び精製に関する記述に関して米国特許第４．３１
５．９２２号及び第４．１５８．６０８号、更に米国特
許第４．５８５゜７６１号及び第４，５５２．９５４号
を参照）。これらの特許に記述されている試剤、即ちポ
リオキシンとして公知の同様の試剤を一緒に含むニッコ
マイシンは菌類の細胞壁におけるキチンの合成を妨害す
ることによって作用することが知られている。人間にと
って医学的に重要な菌類はその細胞壁中に種々の量のキ
チンも有するから、キチン・シンターゼ禁止剤がそのよ
うな菌類の生長を禁止しうるかどうかの決定のために実
験が行なわれているＥヘクター（Ｈｅｃｔｏｒ）及びパ
ツパギアニス（Ｐａｐｐａｇｉａｎｉｓ）、Ｊ、バクチ
リオル（Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、）１５４：４８８〜４９
８（１９８３）、及びヘクター及びブラウン（Ｂｒａｕ
ｎ）、アンチミクロビアル・工−ジエンツ・ケモセル（
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏ
ｔｈｅｒ、）、２９　：　３８９−３９４　（１９８６
）１゜初期の研究では、ある種の菌例えば鵞口逅カンジ
ダ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）がキチン・シ
ンターゼ禁止剤に対して鈍感であると報告された［参照
、不イダー（Ｎａｉｄｅｒ）ら、アンチミクロビアル・
エージエンツ・ケモセル、２４ニア８７〜７９６　（１
９８３）］。続いて鵞口漬カンジダはポリオキシンより
もニッコマイシンに対して敏感であることが発見された
（参照、ヤダン（Ｙａｄａｎ）ら、Ｊ、バクチリオル（
Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、）、１６０：８８４〜８８８　（
１９８４）］。 全く驚くことに、今回抗真菌活性アゾールと組合せＩ；
ニッコマイシン誘導体は人間及び人間以外の動物におけ
る菌の感染を、非経口的並びに経口的適用及び投与によ
り処置するのに有効であることが発見された。 相乗作用的研究で示されるように、達成された抗菌作用
はニッコマイシン誘導体と抗真菌性アゾールとの組合せ
に基づいて相乗作用的でもある。 従って本発明はニッコマイシン誘導体とアゾール抗真菌
剤の殺菌有効量を含んでなる新規なニッコマイシン誘導
体及び抗真菌剤の組成物に関する。 本発明のニッコマイシン誘導体は一般式（Ｎ）ＣＨ。 を表わし、但しＸ′はいずれかの飽和又は不飽和の有機
基、特に天然のアミノ酸に由来する基、特に ［式中、Ｒｎは を表わし、 Ｒ曹はＨを表わし、及び Ｒｙは基 である〕 によって表わされる。なお式（Ｎ）におけるＸ′はアル
キル、好ましくはＣＩ−ＣＩアルキル、アリル、好まし
くはＣ６〜ｃｐｓアリール、アラルキノ１好ましくはＣ
６〜Ｃ３，アリール−Ｃ，−Ｃ，アルキルも表わす。 更に本発明は一般式（Ｎ′） ＨＯＯＨ １式中、Ｒｎは する基であり； Ｃ） ＲｖはＨを示し、 Ｒｙは基 そして を表わし、 ａ）ＲｖはＨ又は−ＣＨ，−Ｘを示し、但しＸはＨ１ア
ルキル、好ましくはＣ８〜Ｃ。 アルキル、アリール、好ましくはＣ６〜Ｃ１１ｌアリー
ル、アラルキル、好ましくはＣ６〜Ｃ＋Ｚアリール−Ｃ
，−Ｃ，アルキル、或いはいずれか他の飽和又は不飽和
の有機基であり、そしてＲＹは−ＣＨ，Ｘを示し、但し
Ｘは上述の意味を有し： ｂ）ＲｗはＨを示し、そして ＲＹは −ＣＨ，−ＣＩ−Ｘ　’ ＮＨ！ を示し、但しＸ′はいずれかの飽和又は不飽和の有機基
、特に天然のアミノ酸及びホモフェニルアラニンの誘導
体に由来ＯＮＨ。 　　ＮＨ ＣＩ。 を示し、但しＸ及びＸ′はａ）及びｂ）のもとで前述し
た意味を有しそしてＸは更に におけるＸ′は １ｓＯＨ ｄ） の意味を有さず、 ＲｗはＨを示し、モして ＲＹは に前述した意味を有し； ｃ’）Ｒｎ’はＨを示しそしてＲｖ’はｄ’） ０　　　　　　０　ＮＨ。 Ｘ及びＸ′はａ）及びｂ）のもと に上述した意味を有し； Ｒｎ’はＨを示しそしてＲｖ’は の意味を有し、但し ａ’）Ｒｎ’はＨ又はＣＨ，−Ｘを示しモしてＲｖ’は
−ＣＨ！−Ｘを示し、 なおＸはａ）のもとに前述した意 味を有し； ｂ’）Ｒｎ’はＨを表わしそしてＲｖ’は−ＣＨ，−Ｃ
Ｈ−Ｘ’ 自 ＮＨオ を意味し、なおＸ′はｂ）のもと を表わし、但しＸはａ）のもとに 上述した意味及び ＣＩ を有する］ ニッコマイシン誘導体に関し、 （Ｎ“） 或いは一般式 ＨＯＯＣ １式中、Ｒｘは複素環族を含むいずれかの有機基、特に
一般式−ＮＨ−Ｒｘの基を示し、但しＲｘはアルキル、
好ましくはＣ，−Ｃ，アルキル、アリール、好ましくは
Ｃ，〜Ｃ１，アリール、Ｃ６〜Ｃ０−芳香族一０１〜Ｃ
，アルキル、フェニル、置換されたフェニル、或いは更
に好ましくは ０Ｈ −Ｎ−ＣＨ。 ＮＨ−Ｃ−ＮＨｚ ＮＨ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ！ ＮＨ−Ｃ−ＮＨ。 −ＮＨ−Ｃ）ｌｘ−ＣＨｚ−ＯＨ である］ のニッコマイシン誘導体に関する。 本発明の好適な目的は、上述したニッコマイシン誘導体
及び更に特に本明細書に参考文献として引用される英国
特許第１，３５１，５４２号、カナダ国特許第２２５．
５０４号及び第９４６，３９１号、オーストラリア固持
ＰＭ５４２，１１０号及び第５５１．４１１号、米国特
許第４，３０１，１６６号、第４，３８１，３０６号、
第４，２４６．２７４号、第４，２３８，４９８号、第
４，２０７，３２８号、及び第３，９６８．２２９号、
及び独国公開特許第３．２４２．２４９号に記述されて
いるアゾール抗真菌剤を含有する抗真菌剤組成物である
。 本発明の他の好適な具体例は、上に定義した種類のニッ
コマイシン誘導体及び以下の節に記述するアゾール抗真
菌剤を含有する抗真菌剤組成物である。 ａ）一般式 ％式％ ［式中、Ａは窒素原子又はＣＨ基を表わし、Ｂは窒素原
子又はＣＨ基を表わし、 Ｘは水素又はアルキルを表わし、 Ｙはアルキル、アルケニル、又はアルキニル、或いはＸ
が水素を表わすならば随時置換されたベンジルを表わし
、そして Ｒは随時置換されたフェニル又は基 Ａｌｋ’ Ｒ’−Ｃ Ａｌｋ” を表わし、但し Ａｌｋ’はアルキルを表わし、そして Ａｌｋ”はアルキルを表わし、又は Ａｌｋ’及びＡｌｋ”は−緒になって脂環族環を表わし
、そして Ｒ１はアルキル、アルケニル或いはそれぞれ［Ｒ６を換
すしたフェニル、フェニルアルキル、フェノキシ、フェ
ニルチオ、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル
、ベンジロキシ又はベンジルチオを表わす］ のジアゾリルアルキル−カルビノール及びその生理学的
に許容しうる酸付加塩。 式（りの化合物は時に２つの不斉炭素原子を有する。こ
の場合それらは２つの幾何異性体形で存在しうる。 式（１）の置換されたジアゾリルアルキル−カルビノー
ルは式 ［式中、Ｂ、Ｒ，Ｘ及びＹは上述の意味を有する１ のアゾリル−オキシランを、希釈剤の存在下に及び適当
ならば塩基の存在下に、式 ［式中、Ａは上述した意味を有する］ のアゾールと反応させる方法で得られる。 好ましくは、式（１）において Ａは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｂは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｘは水素或いは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル
を表わし、 Ｙは炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル；或いはＸ
が水素を表わすならば、それぞれ炭素数３〜６の直鎖又
は分岐鎖アルケニル又はアルキニル又はフェニル部分が
随時同一の又は異なる置換基でモノ、ジ又はトリ置換さ
れたベンジルを表わし、但し言及しうる置換基はハロゲ
ン、炭素数１〜４のアルキル、それぞれ炭素数ｌ〜４の
アルコキシ及びアルキルチオ、それぞれ炭素数１又は２
及び同一の又は異なるハロゲン原子好ましくは弗素及び
塩素原子数１〜５のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコ
キシ及びハロゲノアルキルチオ、ニトロ及びシアノであ
り；そして Ｒは随時同一の又は異なる置換基でモノ、ジ又はトリ置
換されＩ；フェニルを表わし、但し言及しうる好適な置
換基はハロゲン、炭素数ｌ〜４のアルキル、それぞれ炭
素数１〜４のアルコキシ及びアルキルチオ、それぞれ炭
素数１又は２及び同一の又は異なるノ１０ゲン原子例え
ば好ましくは弗素及び塩素原子数１〜５のハロゲノアル
キル、ハロゲノアルコキシ及ヒハロゲノアルキルチオ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル
、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルコキシカルボニ
ル、炭素数ｌ〜４のヒドロキシミノアルキル、各アルキ
ル部分の炭素数が１〜４のアルコキシミノアルキル、及
びそれぞれ随時／１０ゲン及び／又は炭素数１又は２の
アルキルで置換されたフェニル、フェノキシ、ベンジル
及びベンジロキシであり、或いは Ｒは好ましくは基 Ａｌｋ’ Ｒ’　−Ｃ− Ａｌｋ” を表わし、但し Ａｌｋ’は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わし、そして Ａｌｋ”は炭素数ｌ〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わし、或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ”はそれらが結合する炭素原子と一
緒になって３〜７員脂環族環を表わし：そして Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数
２〜４のアルケニル、或いはフェニル、アルキル部分の
炭素数が１〜４のフェニルアルキル、フェノキシ、フェ
ニルチオ、アルキル部分の炭素数が１〜４のフェノキシ
アルキル、アルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルチ
オアルキル、それぞれ随時７工二ル部分が同一の又は異
なる置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたベンジロキシ
又はベンジルチオを表わし、但し好適で可能な置換基は
Ｒに対してすでに言及したフェニルに対する置換基であ
る。 式（１）の特に好適な化合物は、 Ａが窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｂが窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｘが水素或いは炭素数ｌ〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
を表わし、 Ｙが炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル、或いはＸ
が水素を表わす時アリル、メタリル、プロハキル、メチ
ルプロハキル、又はフェニル部分が随時同一の又は異な
る置換基でモノ又はジ置換されているベンジルを表わし
、但し言及しうる置換基は弗素、塩素、臭素、メチル、
イソプロピル、Ｌｅｒｔ−ブチル、メトキシ、メチルチ
オ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリ
フルオルメチルチオ、ニトロ及びシアノでアリ； Ｒが随時同一の又は異なる置換基でモノ又はジ置換され
たフェニルを表わし、但し言及しうる置換基が弗素、塩
素、臭素、メチル、イソプロピル、Ｌｅｒｔ−ブチル、
メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメチル、トルフル
オルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシミノメチル
、１−ヒドロキシミノエチル、メトキシミノメチル、ｌ
−メトキシミノエチル、及びそれぞれ随時弗素、塩素又
はメチルで置換されたフェニル、フェノキシ、ベンジル
及びベンジロキシであり；或いは Ｒが基 Ａｌｋ’ Ｒ’　−Ｃ− Ａｌｋ” を表わし、但し Ａｌｋ’がメチル又はエチルを表わし；そして Ａｌｋ”がメチル又はエチルを表わし；或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ”はそれらが結合する炭素原子と一
緒になってシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシルを表わし：そしてＲ１がメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉプロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、或い
はフェニル部分が随時同一の又は異なるＲ換基でモノ又
はジ置換されたフェニル、ベンジル、フェネチル、フェ
ノキシ、フェニルチオ、フェノキシメチル、フェノキシ
エチル、フェニルチオメチル、フェニルチオエチル、ベ
ンジロキシ又はベンジルチオを表わし、但し可能な置換
基はＲに対してすでに言及したフェニルに対する置換基
である、 ものである。 置換基Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＲがこれらの置換基に対して
すでに好適なものとして言及した意味を有する式（１）
の酸付加生成物及び置換ジアゾリルアルキル−カルビノ
ールも本発明による好適な化合物である。 ａ）、ｂ）、Ｃ）、ｄ）及びｅ）のもとに言及するアゾ
ールに添加しうる好適な酸はハロゲン化水素酸例えば塩
酸及びハロゲン化臭素酸特に塩酸、及び更に燐酸、硝酸
、単官能性及び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカル
ボン酸例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、７マル酸、
酒石酒、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、
及びスルホン酸例えばｏ−トルエンスルホンａ及ヒｌ　
、５−ナフタレンジスルホン酸を含む。 ｂ）一般式 ［式中、Ａｌｋ’は直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、
そして Ａｌｋ’は直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ”は−緒になって脂環族環を表わし
、 Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｙは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｒはそれぞれ随時置換されたフェニル、フェニルアルキ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、フェノキシアルキル、
フェニルチオアルキル、ベンジロキシ又はベンジルチオ
を表わす】の置換された１、３−ジアゾリル−２−プロ
パツール及びその生理学的に許容しうる酸付加塩。 式（■′）の置換された１、３−ジアゾリル−２−プロ
パツールは式 ｃ式中、Ａｌｋ’、Ａｌｋ”　　Ｒ及びＸは上述した意
味を有する１ の２−アゾリルメチル−オキシランを希釈剤の存在下及
び適当ならば塩基の存在下に式 ［式中、Ｙは上述した意味を有する］ のアゾールと反応させる方法によって得られる。 適当ならば、次いで得られた式（■′）の化合物に酸を
添加することができる。 更にＲがそれぞれ随時置換されたフェニルチオ、フェニ
ルチオアルキル又はベンジルチオを表わす一般式（■″
）の化合物は常法によって対応するＳｏ又はＳＯ１誘導
体に酸化することができる。 式（Ｉ゛）は本発明のこの節ｂ）による置換された１、
３−ジアゾリル−２−プロパツールの一般的な定義を提
供する。好ましくはこの式において、 Ａｌｋ”は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わし、そして Ａｌｋ″は炭素数ｌ〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表
わし、或いは Ａｌｋ’及びＡｌｋ”は−緒になって３〜７員脂環族環
を表わし；そして Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｙは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｒはフェニル、アルキル部分の炭素数が１〜４のフェニ
ルアルキル、フェノキシ、フェニルチオ、アルキル部分
の炭素数が１〜４のフェノキシアルキル、アルキル部分
の炭素数が１〜４のフェニルチオアルキル、それぞれ随
時フェニル部分が同一の又は異なる置換基でモノ、ジ又
はトリ置換されたベンジロキシ又はベンジルチオを表わ
し、但し言及しうる好適な置換基はハロゲン、炭素数１
〜４のアルキル、それぞれ炭素数１〜４のアルコキシ及
びアルキルチす、それぞれ炭素数１又は２及び同一の又
は異なるハロゲン原子例えば好ましくは弗素及び塩素原
子数１〜５のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及
びハロゲノアルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシカルボニル、アルキル部分の炭素数が１
〜４のアルコキシカルボニル、炭素数１〜４のヒドロキ
シミノアルキル、各アルキル部分の炭素数が１〜４のア
ルコキシミノアルキル、及びそれぞれ随時ハロゲン及び
／又は炭素数１又は２のアルキルで置換されたフェニル
、フェノキシ、ベンジル及びベンジロキシである。 式（Ｉ′）の特に好適な化合物は、 Ａｌｋ’がメチル又はエチルを表わし；そしてＡｌｋ”
がメチル又はエチルを表わし；或いはＡｌｋ’及びＡｌ
ｋ”はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表わし； Ｘが窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｙが窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｒがそれぞれフェニル部分が随時同一の又は異なる置換
基でモノ又はジ置換されたフェニル、ベンジル、フェネ
チル、フェノキシ、７エ二ルチオ、フェノキシメチル、
フェノキシエチル、フェニルチオメチル、フェニルチオ
エチル、ベンジロキシ又はベンジルチオを表わし、但し
言及しうる置換基が弗素、塩素、臭素、メチル、イソプ
ロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、メチルチオ、ト
リフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリフルオ
ルメチルチオ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ヒドロキシミノメチル、ｌ−ヒドロキシミノエチ
ル、メトキシミノメチル、１−メトキシミノエチル、及
びそれぞれ随時弗素、塩素又はメチルで置換されたフェ
ニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジロキシである、 ものである。 置換基Ａｌｋ’、Ａｌｋ”、Ｘ、Ｙ及びＲがこれらの置
換基に対して好適なものとしてすでに言及した意味を有
する式（Ｉ′）の酸の付加生成物及びそれらの置換され
た１、３−ジアゾリル−２＝プロパツールも本発明によ
る好適な化合物である。 Ｃ）式（■“） Ｒ Ｈ２ Ｅ式中、Ａ「は随時置換されたアリール又は随時置換さ
れたヘテロアリールを表わし、Ｒは水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、トリアルキルシリル、随時置換
されたフェニルアルキル又はアシル基を表わし、Ｘは窒
素原子又はＣＨ基を表わし、モしてＹは窒素原子又はＣ
Ｈ基を表わす］ の置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチル
−カルビノール誘導体及びその酸付加塩は、本発明に従
って用いた時良好な抗微生物、特に抗真菌性を有する。 本発明に従って使用しうる式（Ｉ“）の置換されたアゾ
リルシクロプロピル−アゾリルメチル−カルビノール誘
導体はある指示分野において良好な作用スペクトルを示
す。 置換されたアゾリルシクロプロピル−アゾリルメチルカ
ルビノール誘導体は一般に式（Ｉ＃）によって定義され
る。この式において、 Ａ「は好ましくは随時１つ又はいくつかの、同一の又は
異なる置換基を有するフェニルを表わし、但し好適なも
のとして言及しうる置換基はハロゲン：それぞれ炭素数
１〜４のアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ；それ
ぞれ炭素数１〜２及び同一の又は異なるハロゲン原子例
えば弗素及び塩素数１〜５のハロゲノアルキル、ハロゲ
ノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ；並びにそれぞ
れ随時炭素数ｌ又は２のアルキル及び／又はハロゲンで
置換されているフェニル又はフェノキシであり、モして
Ａｒは更にナフチル及び随時１つ又はいくつかの同一の
又は異なる置換基及びヘテロ原子としての窒素、酸素及
び／又は硫黄を有する５又は６員のへテロ芳香族を表わ
し、但し好適である置換基は上述した７エ二ルの置換基
であり： Ｒは好ましくは水素、炭素数ｌ〜４の直鎖又は分岐鎖ア
ルキル、それぞれ炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アルケ
ニル及びアルケニル、各アルキル残基の炭素数がｌ〜４
のトリアルキルシリル、アルキル残基の炭素数が１〜４
のアルキルカルボニルを表わし、そしてＲは随時１つ又
はいくつかの、同一の又は異なる置換基を有し且つアル
キル残基の炭素数がｌ〜２であるフェニルアルキルを表
わし、但し好適である適当な置換基はＡｒに対してすで
に言及したフェニルの置換基であり；そしてＸ及びＹは
本発明の定義において示した意味を表わす。 式（Ｉ“）の特に好適な化合物は、 Ａｒが随時１〜３つ、特にｌ又は２つの、同一の又は異
なる置換基を有するフェニルを表わし、但し言及しうる
置換基は弗素、塩素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ
−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリプルオルメチル
、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、及
びそれぞれ随時弗素、塩素及び／又はメチルで置換され
たフェニル又はフェノキシであり；更にＡ「がナフチル
を表わし、またそれぞれ随時ｌ又は２つの、同一の又は
異なる置換基を有するフリル、チエニル、ピリジニル又
はピリミジニルを表わし、但し適当な置換基は上述した
フェニルの置換基であり；Ｒ１が水素、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、アリル、プロパギル、トリメチルシリル、メチルカ
ルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル
、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イ
ソブチルカルボニルを表わし、また随時１〜３つ、特に
ｌ又は２つの同一の又は異なる置換基を有するベンジル
を表わし、但し好適である適当な置換基はＡｒに対して
すでに言及したフェニルの置換基であり；そして Ｘ及びＹが本発明の定義において示した意味を表わす、 ものである。 本発明のこの節による好適な化合物は、Ａｒ５Ｒ，Ｘ及
びＹがこれらの基に対して好適なものとしてすでに言及
した意味を有する酸の付加生成物及びその置換されたア
ゾリルシクロプロピル−アゾリルメチルカルビノール誘
導体でもある。 ｄ）式（■−） ＯＲ’ １式中、Ａｒは随時置換されたアリール又は随時置換さ
れたヘテロアリールを表わし、Ｒ１は水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、トリアルキルシリル、随時置
換されたフェニルアルキル又はアシル基を表わし、Ｒ１
はハロゲン、シアノ、チオシアノ、アルキルカルボニロ
キシ、アルキルカルボニルチオ又は基−Ｘ−Ｒ”及び−
ＮＲ’Ｒ’、並びにＡ「が随時置換されたヘテロアリー
ルを表わす時水素を表わし、 Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アル
コキシアルボニルアルキル、随時置換されたアリール、
随時置換されたアラルキル、又は式 ％式％ Ｒ１及びＲ＠は同一でも異なってもよく且ろ水素又はア
ルキルを表わし、またそれらが結合する窒素原子と一緒
になって随時能のへテロ原子を含有する随時置換された
脂環族環を表わし、 Ｘは酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ！基を表わし、そして Ｙは窒素原子又はＣＨ基を表わす］ の置換されたアゾリルメチル−シクロプロピル−カルビ
ノール誘導体及びその酸付加塩は良好な抗真菌性活性を
有する。 本発明のこの節で使用しうる式（Ｉ〜）の置換されたア
ゾリルメチル−シクロプロピル−カルビノール誘導体は
ある指示分野において良好な作用スペクトルを示す。 本発明による置換されたアゾリルメチル−シクロプロピ
ル−カルビノール誘導体は一般に式（■〜）によって定
義される。この式において、Ａ「は好ましくは随時１つ
又はいくつかの、同一の又は異なる置換基を有するフェ
ニルを表わし、但し好適なものとして言及しうる置換基
はハロゲン；それぞれ炭素数１〜４のアルキル、アルコ
キシ及びアルキルチオ；それぞれ炭素数１〜２及び同一
の又は異なるハロゲン原子例えば弗素及び塩素の数１〜
５のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲ
ノアルキルチオ：並びにそれぞれ随時炭素数ｌ又は２の
アルキル及び／又はハロゲンで置換されているフェニル
又はフェノキシであり、そしてＡｒは更にナフチル及び
随時１つ又はいくつかの同一の又は異なる置換基及びペ
テロ原子としての窒素、酸素及び／又は硫黄を有する５
又は６員のへテロ芳香族を表わし、但し好適である置換
基は上述したフェニルの置換基であり； Ｒ１は好ましくは水素、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖
アルキル、それぞれ炭素数２〜４の直鎖又は分岐鎖アル
ケニル及びアルケニル、各アルキル残基の炭素数が１〜
４のトリアルキルシリル、アルキル残基の炭素数がｌ〜
４のアルキルカルボニルを表わし、モしてＲ１はアルキ
ル部分の炭素数が１又は２であり且つ随時同一の又は異
なる置換基でモノ又はポリ置換されたフェニルアルキル
を表わし、但し好適な置換基はＡ「に対してすでに言及
したフェニル置換基であり、 Ｒ２は好ましくは弗素、塩素、臭素、シアノ、チオシア
ノ、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカルボニ
ロキシ、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルカル
ボニルチオ、又は基−Ｘ−Ｒ３及び−ＮＲ’Ｒ’を表わ
し、但し Ｒ３は好ましくは炭素数１−１８の直鎖又は分岐鎖アル
キル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜１８
の直鎖又は分岐鎖アルケニル、炭素数２〜１８の直鎖又
は分岐鎖アルキニル、炭素数１−１８のヒドロキシアル
キル、アルキルチオ部分の炭素数が１〜６及びアルキル
部分の炭素数が１〜６のアルキルチオアルキル、アルキ
ル部分の炭素数がｌ〜１８のカルボキシアルキル、アル
コキシ部分の炭素数が１〜６及びアルキル部分の炭素数
が１〜６のアルコキシカルボニルアルキル、及びそれぞ
れ随時同一の又は異なる置換基でモノ又はポル置換され
たフェニル又はアルキル部分の炭素数が１〜２のフェニ
ルアルキルを表わし、但しそれぞれの場合に好適な置換
基はＡｒに対して好適なものとして言及したフェニル置
換基であり、或いは Ｒ３は式 ％式％ Ｒ４及びＲ６は互いに独立に好ましくは水素或いは炭素
数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは Ｒ４及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て好ましくは随時炭素数ｌ〜４のアルキル又はアルキル
部分の炭素数が１〜４のアルキルカルボニルで置換され
且つ酸素、硫黄及び／又は窒素を更なるヘテロ原子とし
て含有していてよい５又は６員環を表わし、そして Ｘは好ましくはＡｒが随時置換された５又は６員へテロ
芳香族を表わす時に水素を表わし、そして Ｙは好ましくは窒素又はＣＨ基を表わす。 式（Ｉ〜）の特に好適な化合物は、 Ａｒが随時１〜３つ、特にｌ又は２つの、同一の又は異
なる置換基を有するフェニルを表わし、但し言及しうる
置換基は弗素、塩素、メチル、イソプロピル、　ｔｅｒ
ｔ−ブチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオルメチ
ル、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメチルチオ、
及びそれぞれ随時弗素、塩素及び／又はメチルで置換さ
れたフェニル又はフェノキシであり；更にＡｒがナフチ
ルを表わし、またそれぞれ随時ｌ又は２つの、同一の又
は異なる置換基を有するフリル、チエニル、ピリジニル
又はピリミジニルを表わし、但し適当な置換基は上述し
Ｉ；フェニルの置換基であり；Ｒ１が水素、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、アリノ呟　プロパギル、トリメチルシリル、メ
チルカルボニル ピルカルボニル、インブチルカルボニル、ｎ−ブチルカ
ルボニル、インブチルカルボニルを表わし、また随時ｌ
〜３つ、特にｌ又は２つの同一の又は異なる置換基を有
するベンジルを表わし、但し好適である適当な置換基は
Ａ「に対してすでに言及したフェニルの置換基であり、 Ｒ雪が弗素、塩素、臭素、シアノ、チオシアノ、メチル
カルボニロキシ、エチルカルボニロキシ、ｎ−プロピル
カルボニロキシ、イソプロピルカルボニロキシ、ｎ−ブ
チルカルボニロキシ、インブチルカルボニロキシ、メチ
ルカルボニルチオ、エチルカルボニルチオ、ｎ−プロピ
ルカルボニルチオ、イソプロピルカルボニルチオ、ｎ−
ブチルカルボニルチオ、インブチルカルボニルチオ或い
は基−Ｘ−Ｒ３又は−ＮＲ’Ｒ’を表わし、但し Ｒ３が炭素数１−１２の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素
数５〜７のシクロアルキル、炭素数２〜１２の直鎖又は
分岐鎖アルケニル、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖ア
ルキニル、炭素数１−１２のヒドロキシアルキル、アル
キルチオ部分の炭素数が１〜４及びアルキル部分の炭素
数が１〜４のアルキルチオアルキル；アルキル部分の炭
素数１−１２のカルボキシアルキル、アルコキシ部分の
炭素数が１〜４及びアルキル部分の炭素数が１〜４のア
ルコキシカルボニルアルキル、そしてそれぞれ随時Ａｒ
に対して特に好適なものとしてすでに上述した同一の又
は異なる置換基でモノ−トリｉｔａ、特にモノ又はジ置
換されたフェニル又はベンジルを表わし、或いは Ｒ３が式 ％式％ Ｒ４及びＲ５が互いに独立に水素、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチル
を表わし、或いは Ｒ４及びＲ１がそれらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、それぞれ随時メチル、エチル、メチルカルボニル又
はエチルカルボニルで置換されたピペリジニル、ピペラ
ジニル又はモル７オリニルを表わし、そして Ｘが酸素、硫黄、ＳＯ基又はＳＯ！基を表わし、そして
更に Ｒ２が、Ａ「が上述した随時置換されたヘテロ芳香族の
１つを表わす場合に水素も表わし、そして Ｙが窒素又はＣＨ基を表わす、 ものであり、本発明による他の好適な化合物はＡｒ％Ｒ
Ｉ％Ｒ１及びＹはこれらの基に対して好適なものとして
すでに言及した意味を有する式（１〜）の酸付加塩及び
それらの置換されたアゾリルメチル−シクロプロピル−
カルボニル誘導体である。 本発明に従って使用しうる置換されたアゾリルメチル−
シクロプロピル−カルビノール誘導体及びその酸付加塩
は過去に記述されていない。それらは−膜内に公知の方
法で製造することができる。 ｅ）一般式

【式中　Ｒ１はアルキル又は基Ａｒ−Ｙ−を表わし、 Ａｒは随時置換されたアリールを表わし、Ｙは直接結合
°或いは基−ＣＨ，−−ＣＨｚＣＨｔ−−ＯＣＨｉ−−
５ＣＨ，−−ＣＨ−ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−を表わし、 Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表わし、 Ｚは酸素又はＮＯＲ”基を表わし、モしてＲ２は水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、随時置換されたア
ラルキル又は随時置換されたシクロアルキルアルキルを
表わす】のヒドロキシエチル−アゾール誘導体及びその
酸付加塩は本発明の目的に対して良好な抗真菌性を有す
る。 式（Ｉ”’）の化合物は不斉炭素原子を有し、従って２
つの光学異性体形で得ることができる。 本発明のこの節に従って使用しうる式（Ｉ”’）のヒド
ロキシエチル−アゾール誘導体はある指示する分野にお
いて良好な作用スペクトルを有する。 式（Ｉ−）は本発明のヒドロキシエチル−アゾール誘導
体の一般的な定義を与える。好ましくは、この式におい
て Ｒ１は炭素数ｌ〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル或いは基
Ａｒ−Ｙを表わし、 Ａｒはナフチル、或いは随時同一の又は異なる置換基で
モノ置換又はポリ置換されているフェニルを表わし、但
し言及しうる好適な置換基は、ハロゲン、炭素数１〜４
のアルキル、それぞれ炭素数１又は２のアルコキシ及び
アルキルチす、ニトロ、それぞれ炭素数ｌ又は２及び同
一の又は異なるハロゲン原子例えば好ましくは弗素及び
塩素原子数１〜５のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコ
キシ及びハロゲノアルコキシ、−ＣＨ−ＮＯＲ”基、及
びそれぞれ随時ハロゲン及び／又は炭素数１又は２のア
ルキルで置換されたフェニル、フェノキシ、ベンジル及
びベンジロキシであり；Ｘは窒素原子又は−ＣＨ基を表
わし： Ｙは直接の結合或いは基−ＣＨ。 ＣＨ２ＣＨｔ　　　　０ＣＨｚ　　　　５ＣＨｘＣＨ−
ＣＩ−又は−Ｃ＝Ｃ−を表わし；そしてＲ１は水素、炭
素数ｌ〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル、それぞれ炭素数
２〜６のアルケニル又はアルキニル、又はアルキル基部
分の炭素数が１又は２であり且つ随時同一の又は異なる
置換基でモノ又はポリ置換されたフェニルアルキルを表
わし、但しフェニルの可能な置換基はＡｒの場合にすで
に言及したフェニルの置換基であり；或いは Ｒ２はシクロアルキル部分の炭素数が５又は６であり且
つ随時同一の又は異なる炭素数１〜３のアルキル基でモ
ノ、ジ又はトリ置換されたシクロアルキルメチルを表わ
す。 式（■″″）の特に好適な化合物は、 Ｒ１が炭素数１〜６の直鎖アルキル又は基Ａｒ−Ｙ−を
表わし； Ａ「がす７チルを表わし、或いは随時同一の又は異なる
置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニルを表わし
、但し言及しうる置換基は弗素、塩素、メチル、トリフ
ルオルメチル、トリフルオルメトキシ、トリフルオルメ
チルチオ、メトキシミノメチル、エトキシミノメチル及
びアリロキシミノメチル、そしてそれぞれ随時塩素及び
／又はメチルで置換されたフェニル、フェノキシ、ベン
ジル及びベンジロキシであり； Ｘが窒素原子又はＣＨ基を表わし； Ｙが直接の結合或いは−ＣＨｘ　　　　Ｃ８ｚ　Ｃ）Ｉ
　２０ＣＨｚ　　　　５ＣＨ２ＣＨ−ＣＨ−１又は−Ｃ
＝Ｃ−を表わし；そして ２が酸素又は基ＮＯＲ”を表わし、但しＲ２が水素、メ
チル、エチル、ロープロピル、ｎ−ブチル、アリル又は
プロパルギルを表わし、或いは随時弗素、塩素、メチル
、トリフルオルメチル及びトリフルオルメトキシを含ん
でなる群からの同一の又は異なる置換基でモノ、ジ又は
トリ置換されたベンジルを表わし、或いは随時メチル又
はエチルで置換されたシクロヘキシルメチルを表わす、 ものである。 本発明の他の好適な具体例は、上述したニッコマイシン
誘導体からなる群から選択されるニッコマイシン誘導体
及び随時抗真菌活性で随時経口的に適用しうるアゾール
を殺菌有効量で含んでなる組成物である。 更に、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾ
ール、クロトリマゾール、ミコナゾール、ビホナゾール
、１−（４−クロルフェニル）−２メチル−２−メトキ
シミノ−メチル−１−（１゜２．４−トリアゾル−１−
イル−メチル）−１−プロパツール、１−（４−クロル
フェニル）−３゜３−ジメチル−２−（１，２，４−）
リアゾル−ｌイル−メチル）−２，ブタノール及び４−
（フルオルフェニル）−（１−メチルスルフィニル−１
−シクロプロピル−（１，２，４−１リアゾル−１−イ
ル−メチル）−メタノールからなる群から選択されるア
ゾール抗真菌剤を含んでなる抗真菌性組成物は好適であ
る。 本発明による抗真菌性組成物は、ニッコマイシン誘導体
及びアゾール抗真菌剤をｌ：ｌ〜３０：１、好ましくは
１ｌ−１０：ｌの比で殺菌有効量含有する。 上述したニッコマイシン誘導体及びケトコナゾル、イト
ラコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミ
コナゾール、ビホナゾール、１〜（４−１０ルフエニル
）−２−メチル−２−メトキシミノ−メチル−１−（１
，２，４−）リアゾール−１−イル−メチル）−１−プ
ロパツール、１−（４−クロルフェニル）−３，３−ジ
メチル−２−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メ
チル）−２−ブタノール及び４−（フルオルフェニル）
−（１−メチルスルフィニル−１−シクロプロピル−（
１，２，４−１−リアゾル−１−イル−メチル）−メタ
ノールからなる群から選択されるアゾール抗真菌剤の殺
菌有効量を含んでなる本発明による抗真菌剤組成物、及
び更にニッコマイシン２及び１−（４−クロルフェニル
）−２−メチル−２−メトキシミノメチル１−（１，２
，３−１リアゾル−１−イル−メチル−１−プロパツー
ル、１−（４−クロルフェニル）−３，３−ジメチル−
２−（１，２，４−）リアゾル−１−イル−メチル）−
２−ブタノール及び／又は４−（フルオルフェニル）−
（１−メチルスルフィニル−１−シクロプロピル）−（
１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−メタノ
ールを殺菌有効量で含んでなる抗真菌性組成物も好適で
ある。本発明の更なる具体例は菌の感染した人間又は動
物の治療上の処置に用いるための、抗真菌活性で随時経
口的に適用しうるアゾールと組合せた上述した如きニッ
コマイシン誘導体である。 更に本発明の更なる具体例は、菌類の感染した人間又は
動物の治療学的処置法に用いるための、抗真菌活性で随
時経口的に適用しうるアゾールと組合せた上に定義した
ニッコマイシン誘導体である。 また本発明は、抗真菌活性の製薬学的組成物の製造に対
して、抗真菌活性で随時経口的に適用しうるアゾールと
組合せて上に定義したニッコマイシン誘導体を使用する
こと及びニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤の
殺菌剤有効量の組合せ物を、製薬学的組成物の製造に有
用な固体又は液体希釈剤及び／又は担体又は他の助剤と
混合することを含んでなり、但し該ニッコマイシン誘導
体とアゾール抗真菌剤が好ましくはｌ：ｌ〜３０：ｌの
比で存在する抗真菌活性の製薬学的組成物の製造法に関
する。 最後に本発明はニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真
菌剤の治療学的有効量を人間又は人間以外の動物に投与
することを含んでなる菌の感染した人間又は人間以外の
動物の九置法に関する。 更に特に本発明は上述した種類のニッコマイシン誘導体
及びアゾール抗菌剤を人間又は人間以外の動物にｌ”ｌ
ｏｏＯｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくはｌ０＝１００＋
ｅｇ／体重ｋｇ／日投与することを含んでなる方法に関
する。この方法はニッコマイシン及びアゾールをｌ：ｌ
〜３０：ｌ、好ましくは３：１−１０：ｌの比で投与す
ることを含んでなる場合も好適である。 好ましくは本発明の組成物は経口的に投与されるが、非
経口的に又は噴霧した調製物の吸入によって投与しても
よい。 ニッコマイシン誘導体及びその同族体に対する実験項 ニツコマイ・ンンＸのアルデビド及びケトンでのＮ−ア
ルキル化（第１表、一般法） ニッコマイシンＸＩＯミリモルをＨ２０／メタノール混
合物１００−に溶解し、そしてメタノール２０−に溶解
したアルデヒド又はケトン５０〜１００ミリモルを添加
した。３０分間撹拌した後、反応混合物にＮａＢ　Ｈｓ
ＣＮ　　Ｉ　Ｏ〜１５ミリモルを添加した。 この混合物を反応が完結するまで（ＴＬＣで監視）終夜
撹拌した。過剰なＮａＢＨ，ＣＮを氷酢酸の添加により
除去した。混合物を濃縮して蒸発乾固し、水でそしゃく
した。粉末生成物をＬＨ−２０（エタノール／Ｈ，Ｏ−
１：　ｌ）でのクロマトグラフィーに供した。多くの場
合モノ及びジアルキル化生成物はアルデヒドとの反応の
場合同時に生成した。それらをクロマトグラフィーによ
り互いに分離した。 ニッコマイシンＸのホルミル基の誘導体化（第２表、−
膜性） ニッコマイシンＸ　（４，９５２）１０ミリモルをＨ２
０／メタノール混合物４０ｍ１２に懸濁させ、そしてメ
タノール２０−に溶解したヒドラジン１５ｄを添加しｔ
；、ｐＨを酢酸Ｎａ溶液（５０％ｗ／ｖ）の添加によっ
て５．５に保った。 反応混合物を室温で撹拌した。反応を、ｎ−プロパツー
ル／Ｈ２０／酢酸−６０：４０：０．５を用いてセルロ
ース上で監視した。混合物を濃縮して蒸発乾固し、エー
テル／ＴＨＦでそしゃくした。 生成物をセルロース（ｎ−プロパツール／Ｈ，０／酢Ｍ
＝７０／３０１０．５）でのクロマトグラフィーに供し
た。 同定：’Ｈ−ＮＭＲ ニッコマイシンＸのインシアネートでの誘導体化（第３
表、−膜性） ニッコマイシンＸ　　１０ミリモル（４，９５７）をＤ
ＭＦ７５−に溶解し、インシアネート１０ａ＋Ｍを添加
した。反応混合物を室温で撹拌した。反応を、ｎ−グロ
パノール／Ｈオ０／酢酸−７０／３０１０．５を用いて
セルロース上で監視した。必要ならばインシアネートを
更に２ｍＭ添加した。 生成物をＨ，Ｏ／メタノールのグラジェントを用いる改
変したスチレン／ＤＶＢＩＪ’ｌ脂でのクロマトグラフ
ィーに供した。 同定：’Ｈ−ＮＭＲ ニッコマイシンＸのα−アミノｌｔ［応ｔｔエステルの
Ｎ−アシル化（第４表） Ｌ−アラニン−ニッコマイシンＸ ニッコマイシンＸ　　Ｏ，１ミリモルをＤＭＦ／Ｈ，０
混合物（２：ｌ）１．２−に溶解し、そして氷冷しなが
らトリエチルアミン２０μＱを添加した。 次いでＤＭＦｏ、５１１１１２中Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラ
ニン０ＮＰ−エステル０．１１ミリモル（３３■）及び
ヒドロキシベンズトリアゾール１３．５■を添加した。 反応を、ｎ−プロパツール／Ｈ２０／酢＃−６０：　４
０　：　０．５又は８０　：　２０　：　０．５を用い
るセルロースでのＴＬＣにより監視した。 混合物を終夜撹拌した。反応が完結した後、ＤＭＦ／Ｈ
，Ｏ混合物を高真空下に除去し、試料を（高真空下に）
乾燥した。これを水中に入れ、第１にエーテルで、次い
で酢酸エチルで抽出して、残存するＤＭＦ、ヒドロキシ
ベンズトリアゾール及びニトロフェノールを実質的に除
去した（ｐＨを６〜７に維持）。次いで水性相を蒸発に
より濃縮し、高真空下に乾燥した。 トリペプチドからＢｏａ保護基を開裂する！こめに、生
成物を氷冷しながらＣＨ２ＣＱｔ／　Ｔ　Ｆ　Ａ　−１
：ｌに溶解し、そして溶液を室温にもっていった（ＴＬ
Ｃで監視）。開裂が完結した時、混合物を蒸発により濃
縮し、残存するＴＦＡをトルエンと共沸的に除去し、そ
して生成物を高真空下に乾燥し　Ｉこ　。 生成物をエタノール／　Ｈ、Ｏ／酢酸−５０＝５０　：
　０．１を用いるＬＨ−２０のクロマトグラフィーに供
した（２回）。’Ｈ−ＮＭＲで純粋なトリペプチド２０
■を得た。 同定：’Ｈ−ＮＭＲ ニッコマイシンＣｘの、ａ−アミノ酸反応性エステルで
のＮ−アシル化（第５表、例） ホモフェニルアラニンニッコマイシンＸＣｘ０．５ミリ
モル（１４３，５ｑ）をＤＭＦ／１ｉｚｏ混合物（２：
　１）６−に溶解し、氷冷しながらトリエチルアミン７
０／７Ｉ２を添加した。次いでＤＭＦ６−中Ｎ−Ｂｏｃ
−ホモフェニルアラニン０ＮＰ−エステル０．５５ミリ
モル（４４■）を添加した。 一部沈澱した成分は混合物を終夜撹拌した時に溶解した
。 反応を、ｎ−グロパノール／　Ｈ！　０　／酢酸−６０
：４０：０．５又は８０　：　２０　：　Ｏ−５を用い
るセルロースでのＴＬＣにより監視した。 反応が完結した時（ｐＨを６〜７に維持）、ＤＭＦ／Ｈ
，Ｏ混合物を分離し、試料を高真空下に乾燥した。生成
物を、ニッコマイシンＸのσ−アミノ酸反応性誘導体で
のＮ−アシル化と同一の方法で地理し、ＴＦＡを開裂さ
せた。 生成物をエタノール／　Ｈ！　Ｏ／酢酸−５０＝５０　
：　０．１を用いるＬＨ−２０でのクロマトグラフィー
に供した。 収量：Ｏ，１２５ｊ（−全収率５５％）同定：’Ｈ−Ｎ
ＭＲ ニッコマイシンＣｚのσ−アミノ反応性エステルでのＮ
−アシル化（第７表） Ｎ−メチルホモフェニルアラニンニッコマイシンＣｚ　
Ｏ，５ミリモル（１４３，５ｑ）をＤＭＦ／Ｈ！Ｏ（２
：　１）４−に溶解し、トリエチルアミン７０Ｉ４を水
冷しながら添加した。次いでＤＭＦ５−中Ｎ−メチルＬ
−ホモフェニルアラニン０ＮＰ−エステル０，５５ミリ
モルを添加しＩ；。 一部沈澱した成分は混合物を終夜撹拌した時に溶解した
。 反応をｎ−プロパツール／Ｈｚｏ／酢酸−６０：４０：
０．５又は８０：２０：０．２を用いるセルロースでの
ＴＬＣにより監視した。 反応が完結した時（ｐＨを６〜７に維持）、ＤＭＦ／Ｈ
，Ｏ混合物を除去し、試料を高真空下に乾燥した。生成
物を、ニッコマイシンＸのａ−アミノ酸反応性エステル
でのＮ−アシル化と同一の方法で処理し、そしてＴＦＡ
を開裂させた。 生成物をＨ，Ｏ／酢酸−９９，９１０，１を用いるＬＨ
−２０でのクロマトグラフィーに供した。 収率は３５％であった。 同定：’Ｈ−ＮＭＲ Ｈ−メチルニッコマイシンＺ ベンズアルデヒド／　Ｎ　ａＢ　ＨＩＣＮでの還元的ア
ルキル化により製造したＮ−ベンジルニッコマイシン２
１ミリモルを、ホルマリン５ｍ１２を添加したＭｅＯＨ
１００ｍ１２中酸化白金１００？ｊの存雀下に接触水素
化した。 溶媒を高真空下に除去した。 Ｎ−メチル−Ｎ−ペンジルニツコマイシ１ン２１．６ｍ
Ｍを、メタノール２５ｎｔｌ及び酢酸５０パ中パラジウ
ム黒１２の存在下に水素化した。触媒を炉別し、溶媒を
留去した。 Ｎ−メチルニッコ・マイシンのａ−アミノ基は一部（３
０％）ラセミ化した。 同定：　’Ｈ−ＮＭＲ。 第１表 ニッコマイシンＸのアルデヒド及びケトンでのＮ−アル
キル化 Ｒ。 物理的データ ーＣ，Ｈ。 Ｃ５Ｈｔ −４ｓｏＣｓＨｔ −Ｃ４）１ｓ ＣｔＨ１ｓ ＣｔＨＩｍ −ＣＨ，−ＣＨ掌ＣＨ−ＣＨ３ −Ｃ，Ｈ１−ＯＨ １’Ｊｌ。 −Ｃ，Ｉ（。 Ｃ５Ｈｙ Ｈ −Ｃ，Ｈ。 Ｈ −ｃ、Ｈｔｓ Ｈ Ｈ 第２表 ニッコマイシンＸのホルミル基の誘導体化物理的データ −ＣＨ３ ＣＨ。 ／ Ｎ ＼ ＣＨ。 ＮＨ−Ｃ−ＮＨ。 ＮＨ ＮＨ−Ｃ−ＮＨＩ ＮＨ−Ｃ−ＮＨＩ −ＮＨ−ＣＨｚ ＣＨ，−ＯＨ Ｒ３ 物理的デ タ 第３表 ニッコマイシンＸのインシアネートでの誘導体化物理的
データ ーＣＩ。 ゝＣｔ 第４表 第５表 ニッコマイシンＸのａ−アミノ酸反応性エステルでニッ
コマイシンＣ８のα−アミ ノ酸反応性エステル のＮ−アシル化 でのＮ−アシル化 ａ−ＮＪの立体配置 物理的データ ０　Ｎｌ＋。 データで確認 α−ＮＨ，の立体配置 物理的データ Ｈ −ＣＨ。 −ＣＨ。 ＣＨ。 ／ ＣＨ ＼ ＣＨ。 ＣＨｔ−Ｃ ＼ ＣＩ。 ＣＨ、−ＣＩ　３ ／ ＣＩ ＼ ＣＨ。 −ＣＨ ５−ＣＨ。 −ＣＨ２−ＣＨＩ−５−ＣＨＩ （Ｃ１（ｚ）ｓ 　　１ｌ −（ＣＨ，）３−Ｎ−Ｃ−ＣＨ３ ＩＩ （ＣＨ２）３−Ｎ−Ｃ−ＮＨ２ −（ＣＨり４ ＣＨ，−Ｃ−ＮＨ２ −（ＣＨｘ）＊−Ｃｏｏ）！ −ＣＨ，０ｌ −ｃｏ、＆ｏｕ　　Ｌ ＣＨＩｕＯ−ＣＨ２＠　　Ｌ −ＣＨ！−ＣＨ１０ｔ −ＣＨ，”ＣＨべＤＤ −ＣＨ！−ＣＨ，＜ＩＩ＞　　Ｄ／Ｌ −ＣＨ，−ＣＨイＩ）−０ＨＤ／Ｌ ＣＨ，−ＣＨ，００ＣＨ３Ｄ／Ｌ −こ０ −ＣＩ、　　　　　　　　　　　Ｄ／Ｌ−ＣＨ，−ｏ＜
Ｉ）　　Ｄ／Ｌ ！旦」 ニッコマイシンＣｘの酸反応性エステルでのＮ−アシル
化 ＮＨの立体配置 物理的データ データで確認 ＣＨ，−Ｎ−ＣＨ３ ＨＣＨｓ 第７表 データで確認 σ−ＮＨの立体配置：　Ｄ／Ｌ Ｈ３ データで確認 Ｎ−メチルニッコマイシン２ 本発明による組成物は、本発明によって使用することが
でき、抗微生物作用、特に強力な抗真菌作用を示す。そ
れらは特に皮膚糸状菌及びイースト菌並びに二相菌に対
して例えばカンジダ異種、例えば鵞口漬カンジダ、表皮
菌異種、例えば有毛表皮糸状菌、アスペルギルス属種例
えば黒色麹菌クロカビ及び明色麹菌ケムカビ、白解菌異
種、例えば毛癒白癖菌、小胞子菌種、例えば猫小胞子菌
、及びトルロプシス異種、例えばトルロプシス・グラブ
ラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　　ｇｌａｂｒａｔａ）に
対して非常に広範な抗真菌作用スペクトルを示す。これ
らの微生物の列挙は決して微生物を限定するものでなく
、単なる例示である。そのような菌類はコクシジオイデ
ス・イミチス（Ｃ。 ｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ　　１ｍ１ｔｉｓ）、ヒストプラ
ズマ・カブスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ　　ｃａ
ｐｓｕｌａｔｕｍ）、北アメリカ分芽菌（ＢＩａｓｔｏ
ｍｙｃｅｓ　　ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉＳ）及びブラジ
ル・バラコクシジオイデス菌（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉ
ｏｉｄｅｓ　　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）も含む。 人間の医学の分野で言及しうる例は、毛癒白廖菌、及び
他の白癖菌種、小胞子菌異種、有毛表皮糸状菌、イース
ト薗、二相菌並びにカビ及びカンジダ異種によって引き
起こされる表皮真菌症及び全身的真菌症で゛ある。 獣医学の分野で言及しうる例は、すべての表皮真菌症及
び全身的真菌症、特に上述した病原菌によるものである
。 本発明は、無毒性で不活性な製薬学的に適当な賦形剤の
ほかに、本発明による１種又はそれ以上の活性化合物を
含有する或いは本発明による１種又はそれ以上の活性化
合物からなる製薬学的調製物並びにこれらの調製物の製
造法に関する。 また、本発明は投与単位における製薬学的調製物を含む
。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤、被覆
された錠剤、カプセル剤、大割、坐薬及びアンプル剤で
存在することを意味し、その活性化合物の含有量は個々
の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例え
ば個々の投薬量のＬ　２．３または４倍或いは個々の投
薬量の％、ＳまたはＺを含有することができる。個々の
投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量、そ
して通常１日当りの投薬量の全部、半分、にまたはｙに
対応する量を含有する。 無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。 好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された錠剤、
カプセル剤、大割、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並
びにスプレーを挙げることができる。 錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、先割及び粒剤は活
性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含有
することができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例
えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトール及ヒシリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシ
メチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビ
ニルピロリドン、（ｃ）付湿剤、例えばグリセリン、（
ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭酸ナト
リウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）
湿潤剤、例えばエチルアルコールまたはグリセリンモノ
ステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベン
トナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリ
ン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシウム及び
固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）
に示した物質の混合物。 錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、先割及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、この場合に使用し得る
埋め込み組成物は重合体状物質及びロウである。 また活性化合物またはその複数は随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形で存在して
いてもよい。 生薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪、高級エステル（例えば
Ｃ１，−脂肪酸によるＣ。 アルコール）或いはこれらの物質の混合物を含有するこ
とができる。 軟こう、塗布剤、クリーム及びゲルは、活性化合物又は
その複数に加えて通常の賦形剤例えば動物及び植物脂、
ワックス、パラフィン、殿粉、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、シリカ、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの物
質の混合物を含有しうる。 粉剤及びスプレーは、活性化合物又はその複数に加えて
通、常の賦形剤例えばラクトース、タルク、シリカ、水
酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末
又はこれらの物質の混合物を含有しうる。スプレーは更
に通常の噴射剤、例えばクロルフルオルカーボンを含む
ことができる。 溶液及び乳液は通常の賦形剤例えば溶媒、可溶化剤及び
乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、ベンジルアルコール、安息香ｍ
ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、雨
京豆油、モロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴ
マ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラ
ヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビタンの脂肪酸エステル、或いはこれらの物質
の混合物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。 非経口投与のた°めに、溶液及び乳液は血液等張である
無菌形で作ることもできる。 懸濁液は通常の賦形剤例えば液体希釈剤、例えば水、エ
チルアルコ−チル、プロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化インステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結
晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベント
ナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合
物を活性物質又はその複数に加えて含有しうる。 上記の調製物形は、着色剤、保存剤、更に臭い改良及び
風味改良添加剤、例えばペパーミント油及びユーカリ油
、そして甘味剤、例えばサッカリンを含有していてもよ
い。 治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約０．１
〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％の
濃度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。 また、上記の製薬学的調製物には本発明による化合物に
加えて他の薬剤的に活性な化合物を含有することができ
る。 上記の製薬学的調製物は普通の公知の方法に従って、例
えば活性化合物またはその複数を賦形剤またはその複数
を混合することによって製造される。 本発明は、人間及び獣類の医学において、上述した病気
の予防、軽減及び／又は治療のために、本発明の活性化
合物、及び本発明の活性化合物１種又はそれ以上を含有
する製薬学的組成物を使用することを含む。 本活性化合物又は製薬学的調製物は、局所的、経口的、
非経口的、腹腔内及び直腸的に、好ましくは非経口的及
び特に静脈内に投与することができ、そして噴霧するこ
とができる。 一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、随時活性化合物またはその複数を随時数回に
分けて約１０〜約３００、好ましくは５０〜２００ｍｇ
／ｋｇ体重７２４時間の合計量で投与することが有利で
あることがわかった。 しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
特にそのことは処置を受ける患者の性質及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物及び薬剤の投与の特質並びに投
与を行う時点または間隔に依存するであろう。かくして
成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少ない
量を用いて十分であり、−力値の場合には活性化合物の
上記量を超えなければならないこともある。特定の必要
な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識に基づき容易に決定
することができる。 次の実験は、構造式 ％式％ を有するペイ（Ｂａｙ）Ｒ６９６６として公知のニッコ
マイシン誘導体の活性のスペクトルを評価するために行
なった。 方法 試験管内試験 すべての試験を、ミクロ力価板（９６ウエル板）を用い
且つイースト窒素基剤媒体又はサブロウ（Ｓａｂｏｕｒ
ａｕｄ）デキストローズ汁媒体を用いて行なっＩ；。こ
の媒１体にニッコマイシンを直接溶解し、次いで容量１
００μαずつを用いてミクロ力価板中で連続的に希釈し
た。すべての菌分離物を細胞２０．０００／ｍａの濃度
に調節し、この懸濁液１００μＱを各複製ウェルに添加
した。すべての分離物を３０℃で培養した。但し北アメ
リカ分芽菌は３７℃で培養した。グレートを４８時間で
読みとり、一方北アメリカ分芽菌を９６時間で読みとっ
た。プレートは、濁り（生長）の証拠が肉眼で見えない
最低濃度（μｇ／ｍＱとして表示）として判定される終
点を肉眼で読みとった。 生体内試験 生体内実験を、肺の分芽菌のネズミによるモデルを用い
て行なった。ニルの高キチン性北アメリカ分芽菌種１３
８９のイースト相を、雌のスイス−ウェブスター・マウ
スに４．９Ｘ１０’ｃｆｕの感染投与量で静脈内注射し
た。４８時間遅れて治療を開始した。１０匹のマスク群
には、０．Ｉｎ＋Ｑの経口Ｂ、１．Ｄ、中寒天賦形剤（
対照群）、５１１１ｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、又は５
０ｍｇ／に９のベイＲ６９６６を与えた。治療は１０日
間であり、次いで動物を死亡させた（第１図）。 結果と議論 ＭＩＣ決定の結果（第１表）は、広範な医学的に重要な
菌類の、ニッコマイシン誘導体ペイＲ６９６６に対する
敏感性を示す。ニルの高キチン性菌の北アメリカ分芽菌
は最も敏感であり、一方２種のカンジダ分離物はその敏
感性において非常に異なった。高キチン性であるが、ニ
ルでない菌のクリプトコツカス・ネオ７オルマンズ（Ｃ
ｒｙｐｔｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）及
び明色麹菌ケムカビはこの物質に対して適度ないし高度
の耐性を示す。 第１表 ベイＲ６９６６に対するＭ２Ｃ本 ９１１１１％　　　　　　　　　　　　　Ｍ　Ｉ　Ｃ（
μ９／ｍＱ　）鵞口癒カンジダ　　　　　　　　　　　
　　５００カンジダ・トロとカリス　　　　　　　　　
＞８．０００（Ｃａｎｄｉｄａ　ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ
）クリプトコツカス・ネオフォルマンズ　　〉５００北
アメリ力分芽菌　　　　　　　　　　　　１２０烟色麹
菌ケムカビ　　　　　　　　　　　＞ｓ、ｏｏ。 ＊ＭＩＣは北アメリカ分芽菌の９６時間を除いて４８時
間で読んだ。 分芽菌のモデルを用いる生存実験は高キチン性ニル菌が
投薬量依存的に生体内で敏感であり、高い致命的な投与
量で感染させた動物の場合に５０１１１９／に９で処置
した動物が良好に生存した。 総合すると、データはこの種のニッコマイシン誘導体が
選択した菌、特に高キチン性ニル種のものに対して有効
であることを示す。 上記開示に基づけば、同業者にとって種々の変形が想起
されると思われる。従って上記実施例は単なる例示とし
て見なすべきであり、また本発明の範囲は特許請求の範
囲によってだけ制限されるべきであるということが意図
される。 本発明の特徴及び態様は以下の通りである＝１、一般式
（Ｎ） ［０ ＯＨ ［式中、Ｒ１は を表わし、 ＲｗはＨを表わし、及び Ｒ３１は基 ＣＨ。 を表わし、 但しＸ′はいずれかの飽和又は不飽 和の有機基、 特に である］ 特に天然のアミノ酸に由来する基、 のニッコマイシン誘導体。 ２、Ｘ′がアルキル、好ましくはＣ，−Ｃ，アルキル、
アリール、好ましくはＣ６〜Ｃ１，アリール、アラルキ
ル、好ましくはＣ６〜Ｃ１，アリール−ＣＩ〜Ｃ６アル
キルである上記ｌの一般式（Ｎ）のニッコマイシン誘導
体。 ３、一般式（Ｘ′） ＨＯＯＨ ［式中、Ｒ１は を表わし、 ａ）Ｒ，はＨ又は−ＣＨ，−Ｘを示し、但しＸはＨ１ア
ルキル、好ましくはＣ，−Ｃ，アルキル、アリール、好
ましくはＣ，〜Ｃ１ｌアリール、アラルキル、好ましく
はＣ１〜ＣＩ！アリール−Ｃ１〜Ｃ，アルキル、或いは
いずれか他の飽和又は不飽和の有機基であり、モしてＲ
１は を示し、但しＸは上述の意味を有し； ｂ）Ｒ，はＨを示し、そして Ｒ１は ＣＨ，Ｘ −ＣＨ！−ＣＨ−Ｘ″ ＮＨ。 を示し、但しＸ′はいずれかの飽和又は不飽和の有機基
、特に天然のアミノ酸及びホモフェニルアラニンの誘導
体に由来する基であり；ｃ）Ｒ，はＨを示し、そして Ｒ１は基 Ｃ−Ｘ、　−Ｃ−Ｃ８−Ｘ’　　又は　−〇−ＣＨ−Ｘ
’０　　　　０Ｎ８２　　　　　　　０ＮＨＣＨ１ を示し、但しＸ及びＸ′はａ）及びｂ）のもとで前述し
た意味を有しそしてＸは更に におけるＸ″は Ｏ ＮＨ。 前述した意味を有し： ｂ’）Ｒ，’はＨを表わしそしてＲ１′は−ＣＨ，−Ｃ
Ｈ−Ｘ’ ＮＨ。 を意味し、なおＸ″はｂ）のもとに前述した意味を有し
； ＣＨ３０Ｈ ＣＨ，ＯＨ の意味を有さず、 ｄ）Ｒ＝はＨを示し、モして Ｒ１は 及び−Ｃ−ＣＨ−Ｘ’　を示し、但しＸ及びＸ′０　８
Ｈ。 はａ）及びｂ）のもとに上述した意味を有し；ｄ’）Ｒ
，’はＨを示しそしてＲ，″はの意味を有し、但し ａ’）Ｒ，’はＨ又はＣＨ，−Ｘを示しそしてＲ９は−
ＣＨ！−Ｘを示し、なおＸはａ）のもとにを表わし、但
しＸはａ）のもとに上述した意味及び Ｉ を有する１ ニッコマイシン誘導体。 ４、一般式（Ｎ“） −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ。 ＮＨ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ。 −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ！ Ｎ　Ｈ−ＣＨｔ　　ＣＨ！　　ＯＨ ［式中、Ｒｏは複素環族を含むいずれかの有機基、特に
一般式−ＮＨ−Ｒ，の基を示し、但しＲ、ｌ　はアルキ
ル、好ましくはＣ，−Ｃ，アルキル、アリール、好まし
くはＣ６〜Ｃ２，アリール、Ｃ，〜Ｃ１１−芳香族−０
１〜Ｃ，アルキル、フェニル、置換されたフェニル、或
いは更に好ましくは ０Ｈ −Ｎ−ＣＨ。 である］ のニッコマイシン誘導体。 ５、上記１〜４のニッコマイシン誘導体及び随時アゾー
ル抗真菌性剤を殺菌有効量で含んでなる抗真菌性組成物
。 ６、ニッコマイシン誘導体及び随時抗真菌活性で随時経
口的に適用しうるアゾールを殺菌有効量で含んでなる上
記５の抗真菌性組成物。 ７．ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾー
ル、クロトリマゾール、ミコナゾール、ピホナゾール、
１−（４−クロルフェニル）−２−メチル−２−メトキ
シミノ−メチル−１−（１゜２．４−トリアゾル−１−
イル−メチル）−ｌ−グロパノール、１−（４−クロル
フェニル）−３゜３−ジメチル−２−（１，２，４−１
−リアゾル−１−イル−メチル）−２−ブタノール及び
４〜（フルオルフェニル’）−（１−メチルスルフィニ
ル−１−シクロプロピル−（１，２，４−トリアゾル−
１−イル−メチル）−メタノールからなる群から選択さ
れるアゾール抗真菌剤を含んでなる上記５及び６の抗真
菌剤組成物。 ８、ニッコマイシン誘導体及びケトフナゾール、イトラ
フナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、ミコ
ナゾール、ビホナゾール、１−（４クロルフエニル）−
２−メチル−２−メトキシミノ−メチル−１−（１，２
，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−１−プロパツ
ール、１−（４クロルフエニル）−３，３−’；メチル
ー２（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）２
−ブタノール及び４−（フルオルフェニル）−（＋−メ
チルスルフィニル−１−シクロプロピル−（１，２，４
−トリアゾル−１−イル−メチル）−メタノールからな
る群から選択されるアゾール抗真菌剤を殺菌有効量で含
んでなる上記５．６及び７の抗真菌性組成物。 ９、ニッコマイシン誘導体及び１−（４−クロルフェニ
ル）−２−メチル−２−メトキシミノ−メチル−１−（
１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１−プロ
パツール、１−（４−クロルフェニル）−３，３−ジメ
チル−２−（１，２゜４−トリアゾル−１−イル−メチ
ル）−２−ブタノール及び４−（フルオルフェニル）−
（１−メチルスルフィニル−１−シクロプロピル＝（ｌ
。 ２．４−トリアゾル−１−イル−メチル）−メタノール
を殺菌有効量で含んでなる上記５．６．７及び８の抗真
菌性組成物。 １０、ニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を、
ｌ：１〜３０：１．好ましくは３：１−１０：ｌの比で
殺菌有効量含有する上記５〜９の抗真菌性組成物。 １１、菌類の感染した人間又は動物の治療学的処置法に
用いるための、抗真菌活性で随時経口的に適用しうるア
ゾールと組合せた上記１〜４のニッコマイシン誘導体。 １２、抗真菌活性の製薬学的組成物の製造に対して、抗
真菌活性で随時経口的に適用しうるアゾールと組合せて
上記ｌ〜４のニッコマイシン誘導体を使用すること。 １３、上記１〜４のニッコマイシン誘導体及びアゾール
抗真菌剤の殺菌剤有効量の組合せ物を、製薬学的組成物
の製造に有用な固体又は液体希釈剤及び／又は担体又は
他の助剤と混合することを含んでなり、但し該ニッコマ
イシン誘導体とアゾール抗真菌剤が好ましくはｌ：ｌ〜
３０：１の比で存在する抗真菌活性の製薬学的組成物の
製造法。 １４、上記ｌ〜４のニッコマイシン誘導体及びアゾ外の
動物に投与することを含んでなる菌の感染した人間又は
人間以外の動物の処置法。 １５、ニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤のｌ
−１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは１０〜１００
ｍ９／体重ｋｇ／日を人間動物に投与することを含んで
なる上記１４の方法。 ＋６．ニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤をＩ
ＩＩ〜３０：ｌの比で投与することを含んでなる上記１
５の方法。 １７、ニッコマイシン誘導体及びアゾール抗真菌剤を経
口投与することを含んでなる上記１４〜１６の方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は二７コマイシン誘導体の活性の、生体内試験に
おける評価結果を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｎ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｎ） ［式中、Ｒｎは ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｒ＿ｗはＨを表わし、及び Ｒ＿ｙは基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ を表わし、但しＸ′はいずれかの飽和又は不飽和の有機
   基、特に天然のアミノ酸に由来する基、特に ▲数式、化学式、表等があります▼ である］ のニツコマイシン誘導体。 ２、抗真菌活性で随時経口的に適用しうるアゾールと組
   合せて、菌に感染した人間又は動物の治療学的処置法に
   使用するための特許請求の範囲第１項記載のニツコマイ
   シン誘導体。