TW202017567A - 用於治療及預防神經病症之組成物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化、及阿茲海默氏病等等之神經病症之組成物及方法。使用本文所述之該等組成物及方法，患有神經病症諸如與TAR-DNA結合蛋白(TDP)-43聚集相關之神經病症之患者可經投與細胞色素P450(CYP450)同功型51A1(CYP51A1)抑制劑，以便治療該病症之潛在病因及/或減輕該疾病之一或多個症狀，該抑制劑在本文亦稱為羊毛固醇14-α去甲基酶。該CYP51A1抑制劑可為小分子抗CYP51A1抗體或其抗原結合片段或者諸如干擾RNA分子之減弱CYP51A1表現之化合物。可使用本文所述之該等組成物及方法治療之患者包括表現突變型TDP-43同功型之患者，該突變型TDP-43同功型含有與TDP-43促進化聚集及毒性相關之突變。

Description

用於治療及預防神經病症之組成物及方法
本發明係關於治療性治療諸如人類患者之患者之神經病症之領域。
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)亦稱為路格里克氏病，為一種在診斷之後2至5年內使患者死亡的侵襲性、使人衰弱的神經病症。具有異質性臨床特徵之ALS患者ALS具有共同的潛在病理，即運動神經元損失，其限制了中樞神經系統有效調節隨意肌及不隨意肌活動的能力。另外，在無神經營養支持肌肉萎縮之情況下，動作惡化進一步加重。細胞及組織退化導致動作障礙，諸如手臂、腿部、及頸部束化及虛弱、吞咽困難、口齒不清、以及最終膈肌無法控制呼吸。仍然需要ALS以及各種其他神經病症之治療典範。
本揭露係關於用於治療諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症等等之神經病症之組成物及方法，該等神經病症包括神經肌肉病症及各種其他神經病狀。使用本文所述之組成物及方法，患有神經病症諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化(亦稱為額顳葉退化及額顳性失智症)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症(dementia parkinsonism ALS complex of Guam)、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、或遺傳性包涵體肌病變之患者可經投與細胞色素P450(CYP450)同功型51A1(CYP51A1)抑制劑，以便治療該病症之潛在病因及/或減輕該疾病之一或多個症狀，該抑制劑在本文亦稱為羊毛固醇14-α去甲基酶。
CYP51A1抑制劑可為例如小分子，諸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、環克座(cyproconazole)、伏立康唑(voriconazole)、氟康唑(fluconazole)、克黴唑(clotrimazol)、芬替康唑(fenticonazole)、氟環唑(epoxiconazole)、酮康唑(ketoconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、艾莎康唑(isavuconazole)、海參素A、茶皂素(theasaponin)、辣椒新苷(capsicosine)、樺葉烯三醇(betulafolientriol)、撲克拉(prochloraz)、普克利(propiconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)、去硫丙硫菌唑(prothioconazole-desthio)、得克利(tebuconazole)、三泰隆(triadimenol)、阿紮蘭司他(azalanstat)或其變體。在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為抗CYP51A1抗體或其抗原結合片段或者諸如干擾RNA分子之減弱CYP51A1表現之化合物。
可使用本文所述之組成物及方法治療之患者包括表現出及/或易於出現TAR-DNA結合蛋白(TDP)-43聚集的患者。可表現出或可易於表現出TDP-43聚集之患者之實例為表現含有使此蛋白易於聚集的突變的突變型TDP-43同功型。例如，可使用本文所述之組成物及方法治療之患者包括表現TDP-43同功型之患者，該TDP-43同功型具有選自與體內TDP-43聚集及毒性相關之Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D等等之突變。
在第一態樣中，本發明係關於一種藉由向患者提供治療有效量的CYP51A1抑制劑來治療患者諸如人類患者之神經病症之方法。
在另一態樣中，本發明係關於一種基於TDP-43聚集治療經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的患者諸如人類患者之神經病症之方法。在此態樣中，該方法可包括(i)確定該患者表現出或易於出現TDP-43聚集，及(ii)向該患者提供治療有效量的CYP51A1抑制劑。在一些實施例中，患者先前經確定為表現處或易於出現TDP-43聚集，且該方法包括向患者提供治療有效量的CYP51A1抑制劑。患者出現TDP-43聚集之感受性可例如藉由確定患者是否表現突變型TDP-43同功型來確定，該突變型TDP-43同功型含有與TDP-43聚集及毒性相關之突變，諸如選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D之突變。這可例如藉由確定自獲自患者之樣品中單離出之TDP-43同功型之胺基酸序列或藉由確定自獲自患者之樣品中單離出之TDP-43基因之核酸序列來進行。在一些實施例中，該方法包括自患者獲得樣品之步驟。
在另一態樣中，本發明係關於一種基於TDP-43表現治療經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的患者諸如人類患者之神經病症之方法。在此態樣中，該方法包括(i)確定患者表現TDP-43之突變體形式，其具有與TDP-43聚集相關之突變(例如，選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D之突變)，及(ii)向患者提供治療有效量的CYP51A1抑制劑。在一些實施例中，患者先前經確定為表現TDP-43之突變體形式，其具有與TDP-43聚集相關之突變，諸如Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、或N390D突變，且該方法包括向患者提供治療有效量的CYP51A1抑制劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種藉由以下確定患有神經病症之患者(例如，人類患者)是否有可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的方法：(i)確定患者是否表現出或易於出現TDP-43聚集；及(ii)若患者表現出或易於出現TDP-43聚集，則將患者鑑別為有可能受益於用CYP51A1抑制劑治療。在一些實施例中，該方法進一步包括以下步驟：(iii)通知患者其有可能受益於用CYP51A1抑制劑治療。患者出現TDP-43聚集之感受性可例如藉由確定患者是否表現突變型TDP-43同功型來確定，該突變型TDP-43同功型含有與TDP-43聚集及毒性相關之突變，諸如選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D之突變。這可例如藉由確定自獲自患者之樣品中單離出之TDP-43同功型之胺基酸序列或藉由確定自獲自患者之樣品中單離出之TDP-43基因之核酸序列來進行。在一些實施例中，該方法包括自患者獲得樣品之步驟。
在另一態樣中，本發明係關於一種藉由以下確定患有神經病症之患者(例如，人類患者)是否有可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的方法：(i)確定患者是否表現具有與TDP-43聚集相關之突變(例如，選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D之突變)的TDP-43突變體；及(ii)若患者表現TDP-43突變體，則將患者鑑別為有可能受益於用CYP51A1抑制劑治療。在一些實施例中，該方法進一步包括以下步驟：(iii)通知患者其有可能受益於用CYP51A1抑制劑治療。患者所表現之TDP-43同功型可例如藉由自獲自患者之樣品中單離出TDP-43蛋白並使用本文所述或此項技術中已知之分子生物技術對蛋白進行測序來評估。在一些實施例中，患者所表現之TDP-43同功型係藉由分析在TDP-43基因座處之患者基因型，例如藉由對獲自患者之樣品中之TDP-43基因進行測序來確定。在一些實施例中，該方法包括自患者獲得樣品之步驟。
在上文態樣中任一項之一些實施例中，藉由向患者投與CYP51A1抑制劑來向患者提供CYP51A1抑制劑。在一些實施例中，藉由投與在體內轉化成CYP51A1抑制劑之前藥來向患者提供CYP51A1抑制劑。
在上文態樣中任一項之一些實施例中，神經病症為神經肌肉病症，諸如選自以下之神經肌肉病症：肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、先天性肌無力症候群、先天性肌病變、痙攣性束化症候群、裘馨氏肌肉失養症、肝糖貯積病第二型、遺傳性痙攣性下身麻痹、包涵體肌炎、艾薩克斯症候群、凱恩斯-沙耶症候群、朗伯-伊頓肌無力症候群、粒線體肌病變、肌肉失養症、重症肌無力、肌強直性營養不良、周邊神經病變、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、僵硬人症候群、泰勒症候群、及格林-巴利症候群。在一些實施例中，神經病症為肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
在上文態樣中任一項之一些實施例中，神經病症選自額顳性退化(亦稱為額顳葉退化及額顳性失智症)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變。
在上文態樣中任一項之一些實施例中，CYP51A1抑制劑為CYP51A1活性之小分子拮抗劑。CYP51A1抑制劑可為例如由式(I )表示之化合物
Figure 02_image001
(I ) 其中n為1或2； X為氫、低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、或式Xa 基團：
Figure 02_image003
； Z為下式基團：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、或
Figure 02_image009
； Y為下式基團：
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
； RO 為低級烷基、COR4 、或C(R5 )=CHCOR4 ； R為Ro 或為OR"； R"為氫、低級烷基、低級烷醯基、(CH2 )1-6 -OH、(CH2 )1-6 -O(CH2 )1-6 -R6 、或(CH2 )1-6 -COR4 ； R1 及Ra 為氫、低級烷醯基、苯甲醯基、或(CH2 )1-6 -OH； R2 及Rb 為氫、Cl、Br、或CF3 ； R3 及R5 為氫或CH3 ； R4 為羥基、低級烷氧基、或N(R7 ,R8 )； R6 為氫、Rg 、OH、或COR4 ； R7 及R8 為氫或低級烷基； Rc 及Re 為氫、Cl、F、Br、或CF3 ； Rd 為氫或NH2 ； Rf 為氫、CH3 CONH-、NH2 COCH2 -、或R9 CH2 CH2 OCH2 CH2 O-； Rg 及R9 為苯基或經Cl、F、或Br取代之苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(I )之一些實施例中，n為1，R1 為氫，R2 為在2-吡啶基殘基之6位中的氯，且Y為在對位中經R取代之苯基。
在式(I )之一些實施例中，X為Xa ，Ra 為氫，Z為6-氯-2-吡啶基，且Y為在對位中經2-乙氧基乙氧基、2-苯乙氧基乙氧基、或甲氧基羰基甲氧基取代之苯基。
在式(I )之一些實施例中，化合物為甲基α,α'-[[[(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]亞胺基]二亞甲基]雙[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(RS)-6-氯-α-[[[(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基-苯乙基]胺基]甲基]-2-吡啶甲醇、α,α'-[[[對(2-乙氧基乙氧基)苯乙基]亞胺基]二亞甲基]雙[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(R)-6-溴-α-[[[(RS)-2-(6-溴-2-吡啶基)-2-羥乙基][(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]-胺基]甲基]-2-嘧啶甲醇、(R)-6-氯-α[[[(S)-2-(6-氯-2-吡啶基)-2-羥乙基][(R)-α-甲基-對(2-苯乙氧基乙氧基)苯乙基]胺基]甲基]-2-吡啶甲醇、或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(II )表示之化合物
Figure 02_image015
(II ) 其中n為1、2、3、或4，且m為0、1、2、3、4、或5； R1 為氫原子、羥基、或低級C1-6 烷氧基； R2 為氫原子或視情況經取代之直鏈或支鏈低級C1-6 烷基(例如，芳基低級烷基，諸如苯基低級烷基)；且 各X獨立地為氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、3,4-二-Cl、2,4-二-Cl、或低級C1-6 烷氧基，且其中含有X之苯基環視情況經稠合(以便形成例如萘基環)； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(1)、(2)、(3)、(13)、(14)、(15)、或(16)表示之化合物
Figure 02_image017
(1)
Figure 02_image019
(2)
Figure 02_image021
(3)
Figure 02_image023
(13)
Figure 02_image025
(14)
Figure 02_image027
(15)
Figure 02_image029
(16) 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，n為整數2，R1 為羥基，R2 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或異丁基，且X為氫原子或在3及4位中或在2及4位中經兩個氯原子二取代之苯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(III )表示之化合物
Figure 02_image031
(III ) 其中點線(---)為視情況選用之鍵； X為O或S； 當點線(---)為鍵時，A為—C(H)═、—C((C1 -C4 )烷基)═、—C(鹵基)═、或—N═，或當點線(---)不為鍵時，A為亞甲基或—CH((C1 -C4 )烷基)—； R1 、R10 、及R11 各自獨立地為H、鹵基、氰基、4-硝基、6-硝基或7-硝基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基； R2 為H； R3 為H或(C1 -C6 )烷基； R4 為H、甲基、乙基、正丙基、羥基(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、苯基(C1 -C4 )烷基、苯基羥基(C1 -C4 )烷基、(苯基)((C1 -C4 )-烷氧基)(C1 -C4 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C4 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C4 )烷基、或呋喃-2-基(C1 -C4 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C4 )烷基，其中該等R4 環獨立地在碳上經H、鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、羥基、胺基、氰基、或4,5-二氫-1H-咪唑-2-基單取代、二取代、或三取代；或 R4 為吡啶-2-基(C1 -C4 )烷基、吡啶-3-基(C1 -C4 )烷基、或吡啶-4-基(C1 -C4 )烷基；噻唑-2-基(C1 -C4 )烷基、噻唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或噻唑-5-基(C1 -C4 )烷基；咪唑-2-基(C1 -C4 )烷基、咪唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或咪唑-5-基(C1 -C4 )烷基；吡咯-2-基(C1 -C4 )烷基或吡咯-3-基(C1 -C4 )烷基；噁唑-2-基(C1 -C4 )烷基、噁唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或噁唑-5-基(C1 -C4 )烷基；吡唑-3-基(C1 -C4 )烷基、吡唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或吡唑-5-基(C1 -C4 )烷基；異噁唑-3-基(C1 -C4 )烷基、異噁唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或異噁唑-5-基(C1 -C4 )烷基；異噻唑-3-基(C1 -C4 )烷基、異噻唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或異噻唑-5-基(C1 -C4 )烷基；噠嗪-3-基(C1 -C4 )烷基或噠嗪-4-基(C1 -C4 )烷基；嘧啶-2-基(C1 -C4 )烷基、嘧啶-4-基(C1 -C4 )烷基、嘧啶-5-基(C1 -C4 )烷基、或嘧啶-6-基(C1 -C4 )烷基；吡嗪-2-基(C1 -C4 )烷基或吡嗪-3-基(C1 -C4 )烷基；1,3,5-三嗪-2-基(C1 -C4 )烷基；或吲哚-2-(C1 -C4 )烷基，其中該等前述R4 雜環視情況獨立地經鹵基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、羥基、氰基單取代或二取代，且該等取代基鍵合至碳；或 R4 為R15 -羰基氧基甲基，其中該R15 為苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或1,3,5-三嗪基，且其中該等前述R15 環視情況獨立地經鹵基、胺基、羥基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、或三氟甲基單取代或二取代，且該等單取代基或二取代基鍵合至碳； R5 為H、甲基、乙基、正丙基、羥甲基、或羥乙基； R6 為羧基、(C1 -C8 )烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基、C(O)NR8 R9 、或C(O)R12 ，其中 R8 為H、(C1 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基(C1 -C5 )烷基、羥基、或(C1 -C8 )烷氧基；且 R9 為H、環(C3 -C8 )烷基、環(C3 -C8 )烷基(C1 -C5 )烷基、環(C4 -C7 )烯基、環(C3 -C7 )烷基(C1 -C5 )烷氧基、環(C3 -C7 )烷基氧基、羥基、亞甲基-全氟(C1 -C8 )烷基、苯基、或雜環，其中該雜環為吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、哌喃基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、二氫苯并噻喃基、或四氫苯并噻唑基，其中該等雜環經碳-氮連接；或 R9 為(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基視情況經環(C4 -C7 )烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、或吲哚基單取代，且其中該(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基視情況另外獨立地經鹵基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、氰基、羧基、或(C1 -C4 )烷氧基羰基單取代或二取代；且 其中該等R9 環視情況獨立地在碳上經鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、羥基、羥基(C1 -C4 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 C4 )烷基、胺基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基、氰基、羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、胺甲醯基、甲醯基、或三氟甲基單取代或二取代，且該等R9 環可視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基或鹵基單取代或二取代； 視情況條件為任一R9 雜環上不包括四級化氮； R12 為N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、1-側氧基N-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基N-硫代嗎啉基、四氫噻唑-3-基、1-側氧基四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基四氫噻唑-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮呾-1-基、1,2-噁嗪烷-2-基、吡唑啶-1-基、異噁唑啶-2-基、異四氫噻唑-2-基、1,2-氧氮呾-2-基、噁唑啶-3-基、3,4二氫異喹啉-2-基、1,3-二氫異吲哚-2-基、3,4-二氫-2H-氫醌-1-基、2,3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基、2,3-二氫-苯并[1,4]-噻嗪-4-基、3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基、3,4-二氫-苯并[c][1,2]噁嗪-1-基、1,4-二氫-苯并[d][1,2]噁嗪-3-基、3,4-二氫-苯并[e][1,2]-噁嗪-2-基、3H-苯并[d]異噁唑-2-基、3H-苯并[c]異噁唑-1-基、或氮雜環庚烷-1-基， 其中該等R12 環視情況獨立地經鹵基、(C1 -C5 )烷基、(C1 -C5 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基、(C1 -C5 )烷氧基羰基(C1 C5 )烷基、(C1 C4 )烷氧基羰基胺基、羧基(C1 -C5 )烷基、胺甲醯基(C1 -C5 )烷基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基(C1 -C5 )烷基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基(C1 -C5 )烷基、羥基(C1 -C5 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、胺基(C1 C4 )烷基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基單取代、二取代、或三取代，且其中不多於兩個取代基係選自側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基，且側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基位於非芳族碳上；且 該等R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基或鹵基單取代或二取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(III )之一些實施例中，R8 及R9 連同其所鍵合之氮一起形成視情況稠合、視情況經取代之5員或6員雜環，諸如視情況經取代之哌嗪環(例如，4-羥基哌嗪環)。
在式(III )之一些實施例中，當R6 為(C1 -C5 )烷氧基羰基或苯甲基氧基羰基時，R1 為5-鹵基、5-(C1 -C4 )烷基、或5-氰基，且R4 為(苯基)(羥基)(C1 -C4 )烷基、(苯基)((C1 -C4 )烷氧基)(C1 -C4 )烷基、羥基甲基、或Ar(C1 -C2 )烷基，其中Ar為噻吩-2-基或噻吩-3-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基、或苯基，其中Ar視情況獨立地經鹵基單取代或二取代；條件為當R4 為苯甲基且R5 為甲基時，R12 不為4-羥基-哌啶-1-基，或當R4 為苯甲基且R5 為甲基時，R6 不為C(O)N(CH3 )2 。
在式(III )之一些實施例中，當R1 、R10 、及R11 為H時，R4 不為咪唑-4-基甲基、2-苯基乙基、或2-羥基-2-苯基乙基。
在式(III )之一些實施例中，當R8 及R9 兩者為正戊基時，R1 不為5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1 -C5 )烷基、5(C1 -C5 )烷氧基、或三氟甲基。
在式(III )之一些實施例中，當R12 為3,4二氫異氫醌-2-基時，3,4-二氫異氫醌-2-基未經羧基((C1 -C4 )烷基取代。
在式(III )之一些實施例中，當R8 為H且R9 為(C1 -C6 )烷基時，R9 未在其連接至NHR9 之氮原子N的碳上經羧基或(C1 -C4 )烷氧基羰基取代。
在式(III )之一些實施例中，當R6 為羧基且R1 、R10 、R11 、及R5 全部為H時，R4 不為苯甲基、H、(苯基)(羥基)甲基、甲基、乙基、或正丙基。
示範性式(III )化合物為屬於第一組化合物之化合物，在化合物中： R1 為5H、5-鹵基、5-甲基、5-氰基、或5-三氟甲基； R10 及R11 各自獨立地為H或鹵基； A為—C(H)═； R2 及R3 為H； R4 為H、甲基、苯基(C1 C2 )烷基，其中苯基獨立地經H、鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 C4 )烷氧基、三氟甲基、羥基、胺基、或氰基單取代或二取代，且其中R4 基團視情況另外經鹵基單取代；或 R4 為噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基；吡啶-2-基(C1 -C2 )烷基、吡啶-3-基(C1 -C2 )烷基、或吡啶-4-基(C1 -C2 )烷基；噻唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；咪唑-2-基(C1 -C2 )烷基、咪唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或咪唑-5-基(C1 -C2 )烷基；呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基；吡咯-2-基(C1 -C2 )烷基或吡咯-3-基(C1 -C2 )烷基；噁唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；吡唑-3-基(C1 -C2 )烷基、吡唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或吡唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噁唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噻唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；噠嗪-3-基(C1 -C2 )烷基或噠嗪-4-基(C1 -C2 )烷基；嘧啶-2-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-4-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-5-基(C1 -C2 )烷基、或嘧啶-6-基(C1 -C2 )烷基；吡嗪-2-基(C1 -C2 )烷基或吡嗪-3-基(C1 -C2 )烷基；或1,3,5-三嗪-2-基(C1 -C2 )烷基，其中前述R4 雜環視情況獨立地經鹵基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、或羥基單取代或二取代，且單取代基或二取代基鍵合至碳； R5 為H；且 R6 為C(O)NR8 R9 或C(O)R12 。
例如，可與本文所述之組成物及方法結合使用之式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中R4 環獨立地經H或氟單取代或二取代； R6 為C(O)R12 ；且 R12 為N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、1-側氧基N-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基N-硫代嗎啉基、四氫噻唑-3-基、1-側氧基四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基四氫噻唑-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮呾-1-基、1,2噁嗪烷-2-基、異噁唑啶-2-基、異四氫噻唑-2-基、1,2-氧氮呾-2-基、噁唑啶-3-基、1,3-二氫異吲哚-2-基、或氮雜環庚烷-1-基， R12 環視情況獨立地經鹵基、(C1 -C5 )烷基、(C1 -C5 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C5 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、單-N—(C1 C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基單取代或二取代，條件為僅R12 雜環四氫噻唑-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮呾-1-基、1,2-噁嗪烷-2-基、異噁唑啶-2-基、或噁唑啶-3-基視情況經側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基單取代或二取代；且 R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羥基亞胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(2-側氧基-2-四氫噻唑-3-基-乙基)-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苯甲基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3RS)-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-側氧基-2-((1RS)-側氧基-1-四氫噻唑-3-基)-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(2-氟-苯甲基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羥基-氮呾-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羥基亞胺基-氮呾-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、及5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(4-羥基亞胺基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R4 為H；且 R12 為四氫噻唑-3-基、1-側氧基-四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基、或噁唑啶-3-基、或者視情況獨立地經羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基單取代或二取代之R12 取代基，或 R12 為單取代或二取代吡咯啶-1-基，其中取代基獨立地為羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、(C1 -C5 )烷氧基、羥基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基、胺基(C1 -C3 )烷基、單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基、或單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基；且 R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基； (b) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為(3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基； (c) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基； (d) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為四氫噻唑-3-基；且 (e) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為1-側氧基-四氫噻唑-3-基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R4 為苯基甲基、噻吩-2-基甲基、或噻吩-3-基甲基，其中R4 環視情況經氟單取代或二取代；且 R12 為四氫噻唑-3-基、1-側氧基-四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基、或噁唑啶-3-基、或者視情況獨立地經羧基、或(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、或單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基單取代或二取代之R12 取代基 或 R12 為單取代或二取代氮呾-1-基、或單取代或二取代吡咯啶-1-基、或單取代或二取代哌啶-1-基，其中取代基獨立地為羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C5 )烷氧基亞胺基；且 R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為4-氟苯甲基； R12 為4-羥基哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (b) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為3-羥基哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (c) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為S； (d) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；R4 為苯甲基； R12 為3-羥基亞胺基-吡咯啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (e) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為2-氟苯甲基； R12 為4-羥基哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (f) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為(3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (g) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為3-羥基-氮呾-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (h) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為3-羥基亞胺基-氮呾-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)；且 (i) R1 為5氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為4-羥基亞胺基-哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)。
另外，示範性式(III )化合物為屬於第二組化合物之化合物，在化合物中： R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中R4 環獨立地經H或氟單取代或二取代； R6 為C(O)NR8 R9 ；且 R8 為H、(C1 -C5 )烷基、羥基、或(C1 -C4 )烷氧基；且 R9 為H、環(C4 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基(C1 -C5 )烷基、亞甲基-全氟(C1 -C3 )烷基、吡啶基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、哌啶基、苯并噻唑基、或二氫苯并噻喃基；或 R9 為(C1 -C5 )烷基，其中(C1 -C5 )烷基視情況經環(C4 -C6 )烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基、或1,1-二側氧基硫代嗎啉基取代，且其中(C1 -C5 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基視情況另外獨立地經鹵基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、氰基、羧基、或(C1 -C4 )烷氧基羰基單取代或二取代；其中R9 環視情況獨立地在碳上經鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基、胺甲醯基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、或胺甲醯基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為3-(二甲基胺基)丙基； (b) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為3-吡啶基； (c) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為2-羥基乙基；且 (d) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氟； R10 及R11 為H； R4 為4-氟苯基甲基； R8 為甲基；且 R9 為2-N-嗎啉基乙基。
另外，示範性式(III )化合物為屬於第三組化合物之化合物，在化合物中： R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中R4 環獨立地經H或氟單取代或二取代； R6 為C(O)NR8 R9 ；且 R8 為H、(C1 -C5 )烷基、羥基、或(C1 -C4 )烷氧基；且 R9 為(C1 -C4 )烷氧基，其中(C1 -C4 )烷氧基視情況經環(C4 -C6 )烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基、或1,1-二側氧基硫代嗎啉基取代，且其中(C1 -C5 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基視情況另外獨立地經鹵基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、氰基、羧基、或(C1 -C4 )烷氧基羰基單取代或二取代；其中R9 環視情況獨立地在碳上經鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基、胺甲醯基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、或胺甲醯基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為2-羥基乙氧基； (b) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為4-氟苯基甲基； R8 為甲基；且 R9 為甲氧基； (c) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為甲氧基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R1 為5-鹵基、5-甲基、5-氰基、或三氟甲基； R10 及R11 各自獨立地為H或鹵基； A為—C(H)═； R2 及R3 為H； R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中各環獨立地經H或氟單取代或二取代； R5 為H；且 R6 為(C1 -C5 )烷氧基羰基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R1 為5-鹵基、5-甲基、5-氰基、或三氟甲基； R10 及R11 各自獨立地為H或鹵基； A為—C(H)═； R2 及R3 為H； R4 為H、甲基、或苯基(C1 -C2 )烷基，其中苯基獨立地經H、鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、羥基、胺基、或氰基單取代或二取代，且其中苯基另外獨立地經H或鹵基單取代或二取代；或 R4 為噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3基(C1 -C2 )烷基；吡啶-2-基(C1 -C2 )烷基、吡啶-3-基(C1 -C2 )烷基、或吡啶-4-基(C1 -C2 )烷基；噻唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；咪唑-2-基(C1 -C2 )烷基、咪唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或咪唑-5-基(C1 -C2 )烷基；呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基；吡咯-2-基(C1 -C2 )烷基或吡咯-3-基(C1 -C2 )烷基；噁唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；吡唑-3-基(C1 -C2 )烷基、吡唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或吡唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噁唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噻唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；噠嗪-3-基(C1 -C2 )烷基或噠嗪-4基(C1 -C2 )烷基；嘧啶-2-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-4-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-5-基(C1 -C2 )烷基、或嘧啶-6-基(C1 -C2 )烷基；吡嗪-2-基(C1 -C2 )烷基或吡嗪-3-基(C1 -C2 )烷基；或1,3,5-三嗪-2-基(C1 -C2 )烷基，其中前述R4 雜環視情況獨立地經鹵基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、或羥基單取代或二取代，且單取代基或二取代基鍵合至碳； R5 為H；且 R6 為羧基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R10 及R11 為H；且 R4 為H。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中R1 為5-氯。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(IV )表示之化合物
Figure 02_image033
(IV ) 其中Ar為噻吩基、吡啶基、聯苯基、苯基、或經鹵基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、或全鹵基(低級)烷基中之一或多者取代之苯基； Y為CH或N； A、B、及C中之任一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為CH2 ；或A為氧，B為CH2 ，且C為直接鍵； Q為：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、或
Figure 02_image057
； W為-NR5 -、-O-、或-S(O)n -； X為-NO2 、-P-NR6 R7 、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、Ar、OR3 、或鹵素； P為直接鍵、-CHR11 -、或-CHR11 CHR12 -； R1 、R8 、R9 、及R10 獨立地為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R2 、R4 、R11 、R12 、及R14 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R3 及R13 獨立地為氫、低級烷基、(C2 -C8 )全鹵基烷醯基、或(C2 -C8 )烷醯基； R6 及R7 獨立地為氫、低級烷基、苯基、或經鹵基、全鹵基(低級)烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、或2-(低級)烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基，或者R6 及R7 連同NR6 R7 中之氮原子一起形成含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，該等雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、或由下式表示之取代基中之一或多者取代之苯基：
Figure 02_image063
R5 為低級烷基、低級烷氧基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基、(C2 -C8 )烷醯基中之一或多者取代之苯基； p為0、1、2、3、4、或5； n為0、1、或2； r為1或2；且 t為0、1、2、或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(IV )之一些實施例中，當R2 、R11 、或R12 連接至相鄰於-NR5 、-S(O)n 、或-O-之碳原子時，R2 、R11 、或R12 不為羥基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(V )表示之化合物
Figure 02_image065
(V ) 其中Y及Ar係如本文針對式(IV )所定義； A、B、或C中之一者為氧，且A、B、或C之其餘兩者為-CH2 -； T為=O、=NOR1 、=NNR1 R2 、或
Figure 02_image067
其中R1 為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基；且 R2 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(VI )表示之化合物
Figure 02_image069
(VI ) 其中Y、Ar、R1 、R2 、R6 、及R7 係如本文先前針對式(IV )所定義，且A、B、及C中之任一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為CH2 ；或A為氧，B為CH2 ，且C為直接鍵； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性式(VI )化合物為以下化合物，在化合物NR6 R7 形式為含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基-胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、或2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基；R5 為低級烷基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、或
Figure 02_image071
。
在式(VI )之一些實施例中，NR6 R7 為：
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、或
Figure 02_image079
其中Z為氫、(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、(C1 -C8 )全鹵基烷醯基、或經2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基取代之苯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(VII )表示之化合物
Figure 02_image081
(VII ) 其中A、B、及C中之一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為-CH2 -，或A、B、及C中之兩者為-CH2 -； 各Hal獨立地為鹵素，諸如Cl或F；且 Z為低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、或視情況經取代之苯基，諸如經2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4三唑-4-基取代之苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(VII )之一些實施例中，化合物選自：
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、及
Figure 02_image089
； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(VIII )表示之化合物
Figure 02_image091
(VIII ) 其中Ar為噻吩基、吡啶基、聯苯基、苯基、或經鹵基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、或全鹵基(低級)烷基中之一或多者取代之苯基； Q為：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、或
Figure 02_image057
； W為-NR5 -、-O-、或-S(O)n -； X為-NO2 、-P-NR6 R7 、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、Ar、OR3 、或鹵素； P為直接鍵、-CHR11 -、或-CHR11 CHR12 -； R8 、R9 、及R10 獨立地為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R4 、R11 、R12 、及R14 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R3 及R13 獨立地為氫、低級烷基、(C2 -C8 )全鹵基烷醯基、或(C2 -C8 )烷醯基； R6 及R7 獨立地為氫、低級烷基、苯基、或經鹵基、全鹵基(低級)烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、或2-(低級)烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基，或者R6 及R7 連同NR6 R7 中之氮原子一起形成含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，該等雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、或由下式表示之取代基中之一或多者取代之苯基：
Figure 02_image063
R5 為低級烷基、低級烷氧基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基、(C2 -C8 )烷醯基中之一或多者取代之苯基； p為0、1、2、3、4、或5； n為0、1、或2； r為1或2；且 t為0、1、2、或3。 R1 為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基；且 R2 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(IX )表示之化合物
Figure 02_image093
(IX ) 其中各X獨立地為鹵素，諸如F或Cl；且 R1 為視情況經一或兩個羥基部分或經一或兩個可在體內轉化成羥基部分的基團取代之直鏈或支鏈(C3 至C8 )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(IX )之一些實施例中，化合物由式(X )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image095
(X ) 其中各X獨立地為鹵素，諸如F或Cl；且 R2 為H或(C1 -C3 )烷基，且R3 為視情況經一個羥基部分或經可在體內轉化成羥基部分的基團取代之(C1 -C3 )烷基。
在式(X )之一些實施例中，化合物由式(XI )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image097
(XI ) 其中R5 為：
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、或
Figure 02_image125
。
在式(XI )之一些實施例中，化合物由式(XII )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image127
(XII ) 其中R9 為-H(C2 H5 )CH(R6 )CH3 或-H(CH3 )CH(R6 )CH3 ； R6 為OH或可在體內轉化成OH之基團。
在式(XII )之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image129
或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(IX )-(XII )之一些實施例中，化合物為對應結構式之酯，諸如磷酸酯。磷酸酯可為例如選自以下之磷酸酯：
Figure 02_image131
及
Figure 02_image133
； 其中z為0或1，R7 為(C1 -C6 )直鏈或支鏈烷基或H，f及n獨立地為0至6之整數，m為0或1，且W為H、CH2 、或Ar，且Ar為苯基、經鹵基、硝基、氰基、或三鹵基甲基取代之苯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XIII )表示之化合物
Figure 02_image135
(XIII ) 其中RO 為具有2至6個碳原子之烷基、具有3至6個碳原子之環烷基、其中環烷基具有3至6個碳原子且烷基部分具有1至3個碳原子的環烷基-烷基，該環烷基及環烷基-烷基視情況為經一或兩個具有1至3個碳原子之烷基取代之環； R為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、具有1至4個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷硫基、或硝基； R'為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、具有1至4個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷硫基、在環A之3位中之-CF3 、硝基、-CN、-COOR"、下式之視情況經取代之苯基：
Figure 02_image137
或在環A之4位中且具有下式之視情況經取代之苯氧基：
Figure 02_image139
R"為氫、具有1至4個碳原子之烷基、或陽離子，較佳為農業上可接受之陽離子，或R及R'一起表示經取代至該苯基環A之相鄰碳原子上的具有1或2個碳原子之伸烷基二氧基；且 YO 及Y獨立地為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、或具有1至4個碳原子之烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XIII )之一些實施例中，當RO 為正丁基時：(a) R及R'中之至少一者不為氫，且(b) R及R'不全為鹵基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為α-[芳基(伸烷基)m ]-α-[CR1 R2 -(CHR3 )n -R4 ]1H-1,2,4-三唑-1-乙醇(式(XIV-A ))或α-[芳基(伸烷基)m ]-α-[CR1 R2 -(CHR3 )n -R4 ]1H-咪唑-1-乙醇(式(XIV-B ))或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚，其中： R1 為C1-5 烷基，其未經取代或經鹵素、C1-5 -烷氧基、苯基-C1-3 烷氧基、苯氧基、C1-5 烷硫基、苯基-C1-3 烷硫基、或苯硫基取代，從而視情況選用之苯基可經C1-5 烷基、鹵素、經鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、或經鹵素取代之C1-5 烷氧基取代；或 為C2-5 烯基或C2-5 炔基，其未經取代或經鹵素取代；或 為環烷基，其未經取代或經C1-5 烷基取代；或 為苯基，其未經取代或經選自由鹵素及C1-5 烷基組成之群的取代基取代； R2 及R3 獨立地為H或具有R1 意義，從而R1 及R2 可連接在一起以形成C3-7 環烷基； m為0或1； n為0、1、或2；且 R4 為C3-7 環烷基，其未經取代或經C1-5 烷基取代。
式(XIV-A )或(XIV-B )(統稱為「式(XIV )」)之α-[芳基(伸烷基)m ]部分之芳基部分可為未取代或經取代之芳香族烴(例如，萘基，較佳苯基)、或藉由環碳原子之一連接之芳香族環(例如，具有1或2個來自群O、N、及S之雜原子之5員或6員環，較佳呋喃基、噻吩基、或吡啶基)且可未經取代或經取代。
式(XIV )中可存在之合適α-[芳基(伸烷基)m ]基團之實例為苯基、苯甲基、及α-C1-5 烷基苯甲基(例如，未取代或在苯基部分中經NO2 、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、或C1-5 烷氧基(未取代或經鹵化)、苯基、或苯氧基(未取代或經取代)單取代或多取代)。合適α-芳基之進一步實例為雜芳香族3-吡啶基、以及2-噻吩基及2-呋喃基，其可例如未取代或經鹵素或低級烷基單取代(例如5-Cl-2-噻吩基及5-第三丁基-2-呋喃基)。
例如，α-[芳基(伸烷基)m ]基團可為苯基、苯甲基、或者在苯基部分中經R5 、R6 、及/或R7 取代之α-C1-5 烷基苯甲基，其中： R5 及R6 獨立地為H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、或C1-5 烷氧基(例如，未取代或經鹵化)、苯基、或苯氧基(例如，未取代或經取代)、或NO2 ；且 R7 為H、C1-5 烷基、或鹵素。
在一些實施例中，由式(XIV )表示之化合物為由式(XV )表示之化合物
Figure 02_image141
(XV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、m、及n係如本文針對式(XIV )所定義，R8 為H或C1-5 烷基，且Y為CH或N； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，由式(XV )表示之化合物為由式(XVI )表示之化合物
Figure 02_image143
(XVI ) 其中R2 為氫或視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基,、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、或其類似基團)；且 R5 及R6 各自獨立地為氫或鹵素原子，諸如氯； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為2-(4-氯苯基)-3-環丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(4-氯苯基)-3-環丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(2,4-二氯苯基)-3-環丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、或2-(2,4-二氯苯基-3-環丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XVII )表示之化合物
Figure 02_image145
(XVII ) 其中R為視情況經1至3個各自獨立地選自鹵基及CF3 之取代基取代之苯基； R1 為C1 -C4 烷基； R2 為H或C1 -C4 烷基；且 「Het」藉由環碳原子連接至相鄰碳原子，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、及三嗪基； 「Het」可視情況經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基、CF3 、CN、NO2 、NH2 、-NH(C1 -C4 烷醯基)、或-NHCO2 (C1 -C4 烷基)取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XVII )之一些實施例中，「Het」選自2-吡啶基就及4-吡啶基、噠嗪基、2-嘧啶基及4-嘧啶基、吡嗪基、以及三嗪基，且可視情況經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基、CF3 、CN、NO2 、NH2 、-NH(C1 -C4 烷醯基)、或-NHCO2 (C1 -C4 烷基)取代。在一些實施例中，「Het」為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或三嗪基，且可視情況經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基、CF3 、NO2 、NH2 、或-NH(C1 -C4 烷醯基)取代。
在式(XVII )之一些實施例中，R為經取代之苯基部分，諸如2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、或4-溴-2,5-二氟苯基。在一些實施例中，R為經1至3個鹵基(較佳F或Cl)取代基取代之苯基。在一些實施例中，R為經1或2個鹵基(較佳F或Cl)取代基取代之苯基。在一些實施例中，R為2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟苯基、或2-氯苯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、或2-(2,4-二氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1-(1H,1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XVIII )表示之化合物
Figure 02_image147
(XVIII ) 其中R為視情況經取代之苯基(例如，經1至3個各自獨立地選自鹵基、-CF3 、及-OCF3 之取代基取代)； R1 為視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基(例如，C1 -C4 烷基)； R2 為H或視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基(例如，C1 -C4 烷基)； X為CH或N；且 Y為鹵素，諸如F或Cl； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
式(XVIII )中R之實例為2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基、及2-三氟甲氧基苯基。
在式(XVIII )之一些實施例中，化合物由式(XIX )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image149
(XIX ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
在式(XVIII )之一些實施例中，化合物由式(XX )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image151
(XX ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
在式(XVIII )之一些實施例中，化合物由式(XXI )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image153
(XXI ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXII )表示之化合物
Figure 02_image155
(XXII ) 其中R1 為視情況經取代之烷基、環烷基(例如，環戊基或環己基)、芳基(例如，苯基)、或芳基烷基(例如，苯甲基)；且 Y1 及Y2 各自獨立地為═CH-或═N-； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XXII )之一些實施例中，R1 為烷基、環烷基、視情況經取代之芳基、或視情況經取代之芳基烷基；且Y1 及Y2 兩者均為═CH-或兩者均為═N-。
在式(XXII )之一些實施例中，R1 為苯基或苯甲基，其視情況經以下中之一或多者取代：各自含有1至5個碳原子之鹵素、烷基、或鹵基烷基；各自含有1至4個碳原子之烷氧基或鹵基烷氧基；硝基；氰基；羥基；含有1至40個碳原子之烷硫基；乙烯基；苯基；或苯氧基。在一些實施例中，苯甲基之烷基部分未經取代或經含有1至4個碳原子之烷基、苯基、或氯苯基取代。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑選自：
Figure 02_image157
及
Figure 02_image159
、 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXIII )表示之化合物
Figure 02_image161
(XXIII ) 其中R1 、R2 、及R3 中之各者獨立地為由下式表示之芳基：
Figure 02_image163
n為0、1、2、3、4、或5(例如，0、1、或2)，且各R'獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 各X獨立地選自氫、視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)、或視情況經取代之芳基(例如，視情況經取代之苯基)； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。在一些實施例中，所有X取代基中碳原子總數為0至15之整數。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為選自以下之化合物：l-(參(間第三丁基苯基)甲基)咪唑、1-(參(對第三丁基苯基甲基)咪唑、1-(參(2,4-二氟苯基)甲基)-2,4,5-三甲基咪唑、1-(參(對氯苯基)甲基)-2-甲基-4,5-二苯基咪唑、1-(參(間甲苯基)甲基)-2-正丙基咪唑、及1-三苯甲基-2-甲基咪唑。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXIV )表示之化合物
Figure 02_image165
(XXIV ) 其中R、R1 、及R2 中之各者獨立地為氫、視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)、或視情況經取代且視情況稠合芳基(例如，視情況經取代之苯基)； X、X'、及X'''中之各者獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)、或視情況經取代且視情況稠合芳基(例如，視情況經取代之苯基)；且 n、n'、及n''中之各者獨立地為1、2、3、4、或5(例如，1、2、或3)； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XXIV )之一些實施例中，化合物由式(XXV )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image167
(XXV ) 其中X、X'、X'''、n、n'、及n''係如針對式(XXIV )所定義。
在式(XXIV )之一些實施例中，化合物由式(XXVI )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image167
(XXVI ) 其中X、X'、X'''、n、n'、及n''係如針對式(XXIV )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為1-(3,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,6-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,5-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、或其醫藥學上可接受之鹽，諸如其1,5-萘-二磺酸鹽或其鹽酸鹽。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXVII )表示之化合物
Figure 02_image169
(XXVII ) 其中A及B獨立地選自視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基，諸如具有1至4個碳原子之烷基)、視情況經取代之萘基、視情況經取代之聯苯基、及視情況經取代之苯基，且Z為CH或N； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XXVII )之一些實施例中，A及/或B為視情況經取代之苯基，諸如經以下中之一或多者取代之苯基：鹵素、硝基、烷基(例如，具有1至4個碳原子之烷基)、烷氧基(例如，具有1至4個碳原子之烷氧基)、鹵基烷基(例如，具有1至4個碳原子之鹵基烷基)、苯氧基、或苯基磺醯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXVIII )表示之化合物
Figure 02_image171
(XXVIII ) 其中R為視情況經取代之芳基諸如苯基、吡啶基、四氫哌喃基、降冰片基、C3 -C12 環烷基、或C5 -C8 環烯基，其各自可未經取代或經鹵素、硝基、苯氧基、烷基、胺基、烷氧基(例如，具有1至4個碳原子之烷氧基)、鹵基烷氧基(例如，具有1至4個碳原子之鹵基烷氧基)、或鹵基烷基(例如，具有1至4個碳原子之鹵基烷基)單取代至三取代； 各X獨立地為氟、氯、溴、或碘；且 各n獨立地為1、2、3、4、或5(例如，1、2、或3)； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XXVIII )之一些實施例中，化合物由式(XXIX )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image173
(XXIX ) 其中R及X係如針對式(XXVIII )所定義。
在式(XXVIII )之一些實施例中，化合物由式(XXX )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image175
(XXX ) 其中R係如針對式(XXVIII )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXI )表示之化合物
Figure 02_image177
(XXXI ) 其中環A及B中之各者獨立地視情況經取代且視情況為稠合芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基； 各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 n為1、2、3、4、或5(例如，1、2、或3)； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XXXI )之一些實施例中，化合物由式(XXXII )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image179
(XXXII ) 其中各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 各n獨立地為1、2、3、4、或5(例如，1、2、或3)。
在式(XXXII )之一些實施例中，化合物由式(XXXIII )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image181
(XXXIII ) 其中各X及n係如針對式(XXXII )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑由下式表示
Figure 02_image183
。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXIV )表示之化合物
Figure 02_image185
(XXXIV ) 其中各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 各n獨立地為1、2、3、4、或5(例如，1、2、或3)； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XXXIV )之一些實施例中，化合物由式(XXXV )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image187
(XXXV ) 其中各X及n係如針對式(XXXIV )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑由下式表示
Figure 02_image189
。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXVI )表示之化合物
Figure 02_image191
(XXXVI ) 其中Q選自由CH及N組成之群； Ar為視情況經取代、視情況稠合之芳基，諸如視情況稠合、視情況經取代之苯基，例如具有1至3個取代基之苯基，諸如1至3個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基； A係選自由以下組成之群： (a) 異硫氰酸基-N═C═S； (b) 下式胺基
Figure 02_image193
其中R1 及R2 各自獨立地選自由氫及低級烷基組成之群； (c) 下式基團
Figure 02_image195
其中X係選自由O及S組成之群，Y係選自由O及NH組成之群，m為0或1之整數，且R3 係選自由氫、低級烷基、單鹵基-(低級烷基)及二鹵基-(低級烷基)、苯基、及經取代之苯基組成之群，該經取代之苯基具有1至2個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基，視情況條件為： i) 當該X為S時，則該Y為NH且該m為1；且 ii) 當該Y為O且該m為1時，則該R3 不為氫；且 (d) 下式基團
Figure 02_image197
其中Z選自由直接鍵、CH2 、O、及N-R4 組成之群，其中R4 選自由以下組成之群：氫、低級烷基、羥基-(低級烷基)、(低級烷基氧基)-低級烷基、低級烷醯基、低級烷基磺醯基、苯基甲基磺醯基、低級烷基氧基羰基、低級烷基氧基羰基甲基、苯氧基羰基、胺基羰基、單(低級烷基)胺基羰基及二(低級烷基)胺基羰基、胺基羰基甲基、(低級烷基)胺基羰基甲基、(低級烷基)胺基硫基甲基、(低級烷硫基)硫基甲基、苯基、苯基甲基、苯甲醯基、及經取代之苯甲醯基，該經取代之苯甲醯基為具有1至2個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基之苯甲醯基；且R選自由氫及硝基組成之群，視情況條件為當該R為硝基時，則該A為胺基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXVII )表示之化合物
Figure 02_image199
(XXXVII ) 其中Q選自由N及CH組成之群； Ar選自由苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、及經取代之苯基組成之群，該經取代之苯基具有1至3個各自獨立地選自由鹵基、低級烷基、低級烷基氧基、及三氟甲基組成之群的取代基；且 基團Y選自由以下組成之群： 式-SO2 R1 基團，其中R1 選自由三氟甲基及芳基組成之群； 式-alk-R2 基團，其中alk選自由低級伸烷基及低級伸烯基組成之群，且R2 選自由氰基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、1-哌啶基、芳氧基、及芳基，條件為當R2 為苯基時，alk不為亞甲基； 下式基團
Figure 02_image201
其中n為0至6之整數，包含端點，X為O或S，且R3 選自由以下組成之群：氫、單鹵基低級烷基、二鹵基低級烷基及三鹵基低級烷基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、胺基低級烷基、單(低級烷基)胺基低級烷基及二(低級烷基)胺基低級烷基、(1-吡咯啶基)低級烷基、(1-嗎啉基)低級烷基、(1-哌啶基)低級烷基、芳基、芳基低級烷基、芳基低級烯基、及低級烷基氧基羰基低級烷基氧基，視情況條件為： (i) 當該R3 為胺基或低級烷基胺基時，該n不為0或1；且 (ii) 當該R3 為二(低級烷基)胺基或芳基時，該n不為0；及 下式基團
Figure 02_image203
其中m為1至6之整數，包含端點，A為O或NH，X為O或S，且R4 選自由以下組成之群：氫、低級烷基、低級烷基氧基、芳基、芳氧基、芳基低級烷基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、及1-哌啶基； 其中該芳基如前述定義中所使用，選自由苯基、經取代之苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、低級烷基噻吩基、及吡啶基組成之群，該經取代之苯基視情況為具有1至3個取代基之苯基環，該1至3個取代基各自獨立地選自由低級烷基、低級烷基氧基、鹵基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、低級烷基羰基胺基、硝基、及三氟甲基組成之群； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXVIII )表示之化合物
Figure 02_image205
(XXXVIII ) 其中X為氧或硫，R1 為視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基，且R2 為視情況經取代之苯基、苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基，條件為當R1 為甲基或苯基時，R2 為經取代之苯基或視情況經取代之苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XXXVIII )之一些實施例中，X選自由氧及硫組成之群，R1 選自由以下組成之群：具有1至10個碳原子之烷基；具有3或4個碳原子之烯基；具有3至5個碳原子之炔基；具有3至10個碳原子之環烷基；視情況經取代之苯基；式Ph(CH2 )n 之苯基烷基，其中n為1至5；具有9至11個碳原子之苯基烯基；式PhO(CH2 )n 之苯氧基烷基，其中n為2至5；及式PhS(CH2 )n 之苯硫基烷基，其中n為2至5，其中經取代之苯基核具有至少一個選自由鹵基、具有1或2個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷基、三鹵基甲基、氰基、甲硫基、硝基、及甲基磺醯基組成之群的取代基，且R2 選自由以下組成之群：式Ph(CH2 )n 之視情況經取代之苯基烷基，其中n為1至5；具有9至11個碳原子之苯基烯基；式PhO(CH2 )n 之苯氧基烷基，其中n為2至5；及式PhS(CH2 )n 之苯硫基烷基，其中n為2至5，其中經取代之苯基核具有至少一個選自由鹵基、具有1或2個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷基、三鹵基甲基、氰基、甲硫基、硝基、及甲基磺醯基組成之群的取代基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為撲克拉，由式(7)表示
Figure 02_image207
(7)。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXIXI )表示之化合物
Figure 02_image209
(XXXIX ) 其中Z為選自由以下組成之群的伸烷基：-CH2 CH2 -、-CH2-CH2 CH2-、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、及-CH2 CH(烷基)-，其中該烷基具有1至10個碳原子；且 Ar為視情況稠合、視情況經取代之芳基，諸如視情況稠合、視情況經取代之苯基、噻吩基、萘基、或茀基，例如各自視情況含有一或多個(例如，1至3個)取代基之苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、萘基、及茀基，諸如獨立地選自由鹵基、低級烷基、低級烷基氧基、氰基、及硝基組成之群的取代基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為普克利，由式(8)表示
Figure 02_image211
(8)。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XL )表示之化合物
Figure 02_image213
(XL ) 其中R1 及R2 各自獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳氧基烷基、視情況經取代之芳基、及視情況經取代之雜芳基；且 X為-SH、-SR3 、-SO-R3 、-SO2 -R3 、或-SO3 H，其中R3 為視情況經一或多個鹵素部分(例如，氟及/或氯)取代之烷基、視情況經一或多個鹵素部分(例如，氟及/或氯)取代之烯基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為丙硫菌唑，由式(8)表示
Figure 02_image215
(8)。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為去硫丙硫菌唑，由式(9)表示
Figure 02_image217
(9)。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XLI )表示之化合物
Figure 02_image219
(XLI ) 其中R1 為-CH═CH-X、-C≡C-X、或-CH2 -CH2 -X，其中X為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、或視情況經取代之芳基、芳烷基、芳氧基烷基或雜環； R2 為烷基、環烷基(例如，環丙基、環戊基、或環己基)、或視情況經取代之芳基； Z為Cl、CN、或OR3 ，其中R3 為氫、乙醯基、烷基、烯基、或芳烷基；且 Y為═N-或═CH-； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為得克利，由式(10)表示
Figure 02_image221
(10)。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XLII )表示之化合物
Figure 02_image223
(XLII ) 其中X1 為氫或烷基， X2 為氫或烷基， R1 為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基， R2 為氫或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基， R3 為氫或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基，且 Y為酮基或官能性酮基衍生物； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為三泰隆，由式(11)表示
Figure 02_image225
(11)。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XLIII )表示之化合物
Figure 02_image227
(XLIII ) 其中n為2或3； p為0、1、或2； q為0、1、或2； X為氧或S(O)t ，其中t為0、1、或2； 各R1 獨立地為鹵基、低級烷基、低級烷氧基、或三氟甲基； 各R2 獨立地為鹵基或低級烷基； R3 為硝基或-N(R5 )R6 ，其中 R5 為氫或低級烷基； R6 為氫、低級烷基、低級烷基磺醯基、或-C(Y)R7 ，其中Y為氧或硫，且R7 為氫、低級烷基、低級烷氧基、或-N(R8 )R9 ，其中R8 為氫或低級烷基，且R9 為氫、低級烷基、或低級烷氧基羰基；或 R5 及R6 與N一起為N-吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、或N-哌嗪基，其中該N-哌嗪基視情況在4位處經-C(O)R10 取代，其中R10 為氫、低級烷基、低級烷氧基、或胺基；且 R4 為氫或視情況經取代之低級烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLIV )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image229
(XLIV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLV )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image231
(XLV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLVI )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image233
(XLVI ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLVII )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image235
(XLVII ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLVIII )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image237
(XLVIII ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為阿紮蘭司他，由式(12)表示
Figure 02_image239
(12)。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、環克座、伏立康唑、氟康唑、克黴唑、芬替康唑、氟環唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海參素A、茶皂素、辣椒新苷、樺葉烯三醇、撲克拉、普克利、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、得克利、三泰隆、阿紮蘭司他、或其變體。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為抗體或其抗原結合片段，諸如特異性結合至CYP51A1及/或抑制CYP51A1催化活性之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為單株抗體或其抗原結合片段、多株抗體或其抗原結合片段、人源化抗體或其抗原結合片段、雙特異性抗體或其抗原結合片段、雙重可變免疫球蛋白域、單鏈Fv分子(scFv)、雙功能抗體、三功能抗體、奈米抗體、類抗體蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab')2 分子、及級聯二-scFv。在一些實施例中，抗體具有選自IgG、IgA、IgM、IgD、及IgE之同型。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為干擾RNA分子，諸如短干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、或短髮夾RNA(shRNA)。干擾RNA可例如藉由以下來抑制CYP51A1 mRNA轉錄物之表現：(i)黏合至CYP51A1 mRNA或前驅mRNA轉錄物，從而形成核酸雙螺旋；及(ii)促進CYP51A1 mRNA或前驅mRNA轉錄物之核酸酶介導之變性，及/或(iii)減慢、抑制、或防止CP51A1 mRNA轉錄物之轉譯，諸如藉由在空間上阻止功能性核糖體-RNA轉錄物複合物形成或以其他方式減弱功能性蛋白質產物自靶RNA轉錄物形成。
在一些實施例中，干擾RNA分子，諸如siRNA、miRNA、或shRNA，含有黏合至CYP51A1 RNA轉錄物(例如，mRNA或前驅mRNA轉錄物)之區段的反義部分，諸如黏合至CYP51A1 RNA轉錄物之具有與SEQ ID NO: 2之核酸序列有至少85%一致性(例如，與SEQ ID NO: 2之核酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的核酸序列的區段的部分。
在一些實施例中，干擾RNA分子，諸如siRNA、miRNA、或shRNA，含有具有與SEQ ID NO: 2之區段之核酸序列有至少85%序列一致性(例如，與SEQ ID NO: 2之區段之核酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的有義部分。
在一些實施例中，神經病症為肌肉萎縮性脊髓側索硬化症，且在向患者之投與CYP51A1抑制劑之後，患者表現出以下反應中之一或多者或全部： (i) 如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表(ALSFRS)或經修訂之ALSFRS(ALSFRS-R)所評估，病狀改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內患者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，患者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善)； (ii) 慢速肺活量增加，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內患者之慢速肺活量增加(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，患者之慢速肺活量增加)； (iii) 反復神經刺激時該患者表現出之遞減反應減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到減少(例如，在向患者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到減少)； (iv) 如例如藉由醫學研究委員會肌肉測試量表(如例如Jagtap等人, Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339 (2014)中所述，其揭露因涉及量測患者對神經疾病治療的反應而以引用方式併入本文)所評估，肌力改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到改善(例如，在向患者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到改善)； (v) 如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症專用生活品質(ALS專用QOL)問卷所評估，生活品質改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到患者之生活品質改善(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到患者之生活品質改善)； (vi) 肌肉痙攣之頻率及/或嚴重程度降低，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內痙攣頻率及/或嚴重程度降低(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，痙攣頻率及/或嚴重程度降低)；及/或 (vii) TDP-43聚集減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內TDP-43聚集減少(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，TDP-43聚集減少)。
在另一態樣中，本發明係關於一種含有CYP51A1抑制劑之套組。該套組可進一步含有藥品仿單，諸如指示套組使用者執行本發明上文態樣或實施例中任一項之方法的藥品仿單。該套組中之CYP51A1抑制劑可為小分子、抗體、其抗原結合部分、或干擾RNA分子，諸如上文及本文所述之小分子、抗體、其抗原結合片段、或干擾RNA分子。定義
如本文所用，術語「約」係指值在大於或小於正描述之值之10%內。例如，「約5 mg」之值係指4.5 mg至5.5 mg之量。
如本文所用，術語「親和力」係指兩個分子諸如配體與受體之間的結合相互作用的強度。如本文所用，術語「Ki 」意欲指代拮抗劑針對特定感興趣之分子的抑制常數，且表示為莫耳濃度(M)。拮抗劑-靶標相互作用之Ki 值可例如使用此項技術中已建立之方法確定。如本文所用，術語「Kd 」意欲指代解離常數，其可以例如自兩個分子之解離速率常數(kd )與兩個分子之締合速率常數(ka )之比獲得且表示為莫耳濃度(M)。受體-配體相互作用之Kd 值可例如使用此項技術中已建立之方法確定。可用於確定受體-配體相互作用之Kd 的方法包括例如經由生物感測器系統諸如BIACORE® 系統之使用的表面電漿子共振。
如本文所用，術語「益處」及「反應」在受試者諸如經歷治療神經病症之療法之人類受試者之背景下可互換使用，神經病症例如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化(亦稱為額顳葉退化及額顳性失智症)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變。術語「益處」及「反應」係指受試者病狀之任何臨床改善。在經歷使用本文所述之組成物及方法治療神經病症之受試者之背景下(例如，在經歷用本文所述之細胞色素P450同功型51A1(CYP51A1)抑制劑(諸如抑制性小分子、抗體、其抗原結合片段、或干擾RNA分子)治療本文所述之神經病症(諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症)之人類受試者之背景下)的示範性益處包括使疾病進展減慢或停止、以及抑制一或多個與該疾病相關之症狀。具體而言，在經歷用本文所述之CYP51A1抑制劑治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之患者(例如，人類患者)之背景下，臨床「益處」及「反應」之實例為：(i)如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表(ALSFRS)或經修訂之ALSFRS(ALSFRS-R)所評估，在投與CYP51A1抑制劑之後受試者之病狀改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內受試者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，受試者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善)；(ii)在投與CYP51A1抑制劑之後受試者之慢速肺活量增加，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內受試者之慢速肺活量增加(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，受試者之慢速肺活量增加)；(iii)反復神經刺激時該受試者表現出之遞減反應減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到減少(例如，在向受試者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到減少)；(iv)如例如藉由醫學研究委員會肌肉測試量表(如例如Jagtap等人, Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339 (2014)中所述，其揭露因涉及量測患者對神經疾病治療的反應而以引用方式併入本文)所評估，受試者之肌力改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到改善(例如，在向受試者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到改善)；(v)如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症專用生活品質(ALS專用QOL)問卷所評估，受試者之生活品質改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到受試者之生活品質改善(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到受試者之生活品質改善)；且(vi)受試者所表現出之肌肉痙攣之頻率及/或嚴重程度降低，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內痙攣頻率及/或嚴重程度降低(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，痙攣頻率及/或嚴重程度降低)。
如本文所用，術語「保守突變」、「保守取代」、或「保守胺基酸取代」係指一或多個胺基酸取代一或多個表現出類似物理化學性質諸如極性、靜電荷、及空間體積的不同胺基酸。以下表1中概述了20種天然存在之胺基酸中之各者之這些性質。 表1. 天然存在之胺基酸之代表性物理化學性質
Figure 108121819-A0304-0001
從此表顯而易見，保守胺基酸家族包括例如(i) G、A、V，L、I、P、及M；(ii) D及E；(iii) C、S、及T；(iv) H、K、及R；(v) N及Q；且(vi) F、Y、及W。因此，保守突變或取代為一個胺基酸取代同一胺基酸家族之成員的突變或取代(例如，Ser取代Thr或Lys取代Arg)。
如本文所用，術語「細胞色素P450同功型51A1」、「CYP51A1」、及「羊毛固醇14-α去甲基酶」可互換使用，且係指例如在人類受試者體內催化羊毛固醇轉化為4,4-二甲基膽甾-8(9),14,24-三烯-3β-醇的酶。術語「細胞色素P450同功型51A1」、「CYP51A1」、及「羊毛固醇14-α去甲基酶」不僅指野生型形式的CYP51A1，還指野生型CYP51A1蛋白之變體及其編碼核酸。野生型形式的人類CYP51A1之胺基酸序列及對應mRNA序列在本文中提供為SEQ ID NO: 1及2，其分別對應於GenBank登錄號AAC50951.1及NCBI參考序列號NM_000786.3。這些序列顯示於以下表2中。 表2. 野生型人類CYP5A1之胺基酸及mRNA核酸序列
Figure AA1
Figure AA2
Figure AA3
如本文所用，術語「細胞色素P450同功型51A1」、「CYP51A1」、及「羊毛固醇14-α去甲基酶」包括例如具有與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列有至少85%一致性(例如，與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的胺基酸序列的人類CYP51A1蛋白形式、及/或相對於野生型CYP51A1蛋白含有一或多個取代、插入、及/或缺失(例如，一或多個保守及/或非保守胺基酸取代，諸如多達5、10、15、20、25、或更多個保守或非保守胺基酸取代)的人類CYP51A1蛋白形式。類似地，如本文所用，術語「細胞色素P450同功型51A1」、「CYP51A1」、及「羊毛固醇14-α去甲基酶」包括例如編碼mRNA轉錄物的人類CYP51A1基因形式，該mRNA轉錄物具有與SEQ ID NO: 2之核酸序列有至少85%一致性(例如，與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的核酸序列。
如本文所用，術語「細胞色素P450同功型51A1抑制劑」、「CYP51A1抑制劑」、及「羊毛固醇14-α去甲基酶抑制劑」可互換使用，且係指抑制CYP51A1酶之活性的物質，諸如小分子、肽、及生物藥劑(例如，抗體及其抗原結合片段)。例如，此類型抑制劑可藉由(例如，藉助於抑制劑對CYP51A1活性位點的親和力)特異性結合CYP51A1酶來競爭性地抑制CYP51A1活性，從而阻止、阻礙、或停止CYP51A1之一或多種內源性受質進入酶之活性位點。抑制CYP51A1酶之活性的CYP51A1抑制劑之其他實例包括可在遠離活性位點的位點結合CYP51A1且藉由在抑制劑之結合時酶之空間構形之變化來減弱內源性受質與CYP51A1活性位點結合的物質，諸如小分子、肽、及生物藥劑(例如，抗體及其抗原結合片段)。除了涵蓋調節CYP51A1活性的物質外，術語「細胞色素P450同功型51A1抑制劑」、「CYP51A1抑制劑」、及「羊毛固醇14-α去甲基酶抑制劑」係指降低體內CYP51A1 mRNA轉錄物之濃度及/或穩定性的物質以及抑制功能性CYP51A1酶的物質。此類型抑制劑之實例為干擾RNA分子，諸如短干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、及短髮夾RNA(shRNA)。「細胞色素P450同功型51A1抑制劑」、「CYP51A1抑制劑」、及「羊毛固醇14-α去甲基酶抑制劑」之其他實例為減弱編碼CYP51A1之內源性基因之轉錄的物質，諸如小分子、肽、及生物藥劑(例如，抗體及其抗原結合片段)。
如本文所用，術語「劑量」係指向受試者投與以用於治療病症或病狀諸如治療或預防受試者(例如，人類受試者)之神經病症的治療劑諸如本文所述之CYP51A1抑制劑(例如，本文所述之抑制性小分子、抗體、其抗原結合片段、或干擾RNA分子)之量。如本文所述之治療劑可以單劑量或多劑量之形式投與以用於治療特定適應症。在各情況下，治療劑可使用治療劑之一或多個單位劑型投與。例如，單一劑量的1 mg治療劑可使用例如治療劑之兩個0.5 mg單位劑型、治療劑之4個0.25 mg單位劑型、治療劑之一個1 mg單位劑型、及其類似物劑型進行投與。
如本文所用，術語「內源性」描述天然存在於特定有機體(例如，人類)中或有機體內特定位置(例如，器官、組織、或細胞，諸如人類)中的分子(例如，代謝物，多肽，核酸、或輔因子)。
如本文所用，術語「外源性」描述不天然存在於特定有機體(例如，人類)中或有機體內特定位置(例如，器官、組織、或細胞，諸如人類)中的分子(例如，小分子，多肽，核酸、或輔因子)。外源性物質包括從體外源提供給有機體或提供給從有機體提取的培養物質的物質。
如本文所用，術語「干擾RNA」係指例如藉由以下來抑制靶RNA轉錄物之表現的RNA諸如短干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、或短髮夾RNA(shRNA)：(i)黏合至靶RNA轉錄物，從而形成核酸雙螺旋；及(ii)促進RNA轉錄物之核酸酶介導之變性，及/或(iii)減慢、抑制、或防止RNA轉錄物之轉譯，諸如藉由在空間上阻止功能性核糖體-RNA轉錄物複合物形成或以其他方式減弱功能性蛋白質產物自靶RNA轉錄物形成。如本文所述之干擾RNA可以以例如單股或雙股寡核苷酸之形式、或以含有編碼干擾RNA之轉基因的載體(例如，病毒載體)之形式提供給患者，諸如患有本文所述之神經病症之人類患者。示範性干擾RNA平台描述於例如Lam等人., Molecular Therapy-Nucleic Acids 4:e252 (2015)；Rao等人, Advanced Drug Delivery Reviews 61:746-769 (2009)；及Borel等人, Molecular Therapy 22:692-701 (2014)，其各自之揭露以全文引用之方式併入本文。
關於參考多核苷酸序列之「序列互補性百分比(%)」定義為在比對參考多核苷酸序列與候選序列且必要時引入間隙以達成最大序列互補性百分比之後，候選序列中與參考多核苷酸序列中之核酸互補的核酸之百分比。若給定核苷酸與如本文所述之參考核苷酸形成典型沃森-克里克鹼基對，則給定核苷酸被視為與參考核苷酸「互補」。為避免疑慮，在本揭露之上下文中，沃森-克里克鹼基對包括腺嘌呤-胸腺嘧啶、腺嘌呤-尿嘧啶、及胞嘧啶-鳥嘌呤鹼基對。在此上下文中，適當的沃森-克里克鹼基對被稱為「匹配」，而各未配對核苷酸及各錯誤配對核苷酸被稱為「失配」。可以熟習此項技術者之技能範圍內之多種方式，例如使用可公開獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、或Megalign軟體來達成比對以便確定核酸序列互補性百分比。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較之序列的全長內達成最大互補性所需之任何算法。作為說明，給定核酸序列A與給定核酸序列B的序列互補性百分比(其可以替代地表達為與給定核酸序列B具有一定互補性百分比的給定核酸序列A)計算如下： 100乘以(分數X/Y) 其中X為比對(例如，如藉由電腦軟體諸如BLAST所執行)中互補鹼基對的數目，其中程序為A與B之比對，且其中Y為B中核酸的總數。應理解，在核酸序列A之長度不等於核酸序列B之長度的情況下，A與B的序列互補性百分比將不等於B與A的序列互補性百分比。如本文所用，若查詢核酸序列與參考核酸序列具有100%序列互補性，則認為查詢核酸序列與參考核酸序列「完全互補」。
關於參考多核苷酸或多肽序列之「序列一致性百分比(%)」定義為在比對參考多核苷酸或多肽序列與候選序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比之後，候選序列中與參考多核苷酸或多肽序列中之核酸或胺基酸互補的核酸或胺基酸之百分比。可以熟習此項技術者之技能範圍內之多種方式，例如使用可公開獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、或Megalign軟體來達成比對以便確定核酸或胺基酸序列一致性百分比。熟習此項技術者可確定用於比對序列之適當參數，包括在所比較之序列的全長內實現最大比對所需之任何算法。例如，可以使用序列比較電腦程式BLAST生成序列一致性百分比值。作為說明，給定核酸或胺基酸序列A與、對於、或針對給定核酸或胺基酸序列B的序列一致性百分比(其可以替代地表達為與、對於、或針對給定核酸或胺基酸序列B具有一定互補性百分比的給定核酸或胺基酸序列A)計算如下： 100乘以(分數X/Y) 其中X為藉由序列比對程式(例如，BLAST)評分為一致匹配的核苷酸或胺基酸的數目，其中程式為A與B的比對，且其中Y為B中核酸的總數。應理解，在核酸或胺基酸序列A之長度不等於核酸或胺基酸序列B之長度的情況下，A與B的序列一致性百分比將不等於B與A的序列一致性百分比。
如本文在投與治療劑的上下文中所用，術語「定期」係指在治療期之時程內投與藥劑二或更多次(例如，每天、每週、每月、或每年二或更多次)。
如本文所用，術語「醫藥組成物」意謂含有向患者(諸如哺乳動物，例如人類)投與以預防、治療、或控制影像哺乳動物之特定疾病或病狀(諸如本文所述之神經病症)的治療性化合物之混合物。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之」係指該等化合物、材料、組成物、及/或劑型合適於接觸患者諸如哺乳動物(例如，人類)組織，而無過度毒性、刺激、過敏反應、及其他與合理的效益/風險比相稱的問題併發症。
如本文在治療性治療的上下文中所用，術語「提供(provide及providing)」係指將治療劑遞送至需要治療的受試者(例如，哺乳動物受試者，諸如人類)，諸如經歷本文所述之神經病症或處於其發展風險中的受試者。可以例如藉由向受試者直接投與治療劑，或藉由在向受試者投與前藥時投與可在體內轉化成治療劑的前藥來向有需要的受試者提供治療劑。示範性前藥包括但不限於酯、磷酸鹽、及在向受試者施用時易於水解的其他化學官能團。前藥包括此項技術中已知的前藥，諸如Vig等人, Adv. Drug Deliv. Rev. 65:1370-1385 (2013)及Huttunen等人, Pharmacol. Rev. 63:750-771 (2011)中所述的前藥，其各自揭露以全文引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「神經肌肉病症」係指影響一或多個神經元控制相關肌肉活動的能力的疾病。神經肌肉病症之實例為肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、先天性肌無力症候群、先天性肌病變、痙攣性束化症候群、裘馨氏肌肉失養症、肝糖貯積病第二型、遺傳性痙攣性下身麻痹、包涵體肌炎、艾薩克斯症候群、凱恩斯-沙耶症候群、朗伯-伊頓肌無力症候群、粒線體肌病變、肌肉失養症、重症肌無力、肌強直性營養不良、周邊神經病變、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、僵硬人症候群、泰勒症候群、及格林-巴利症候群等等。
如本文所用，術語「樣品」係指自患者單離出的樣本(例如，血液、血液組分(例如，血清或血漿)、尿液、唾液、羊水、腦脊液、組織(例如，胎盤或子宮肌層)、胰液、絨毛樣品、及細胞)。
如本文所用，片語「特異性結合」及「結合」係指確定蛋白及其他生物分子之異質性群體中例如藉由配體特別識別的特定蛋白之存在的結合反應。特異性結合至蛋白的配體(例如，蛋白、蛋白多醣或醣胺聚醣)將例如以小於100 nM之KD 結合至蛋白。例如，特異性結合至蛋白之配體可以至多100 nM(例如在1 pM與100 nM之間)之KD 結合至蛋白。不表現出特異性結合至蛋白或其域的配體將表現出對於該特定蛋白或其域大於100 nM(例如，大於200 nM、300 nM、400 nM、500 nM、600 nm、700 nM、800 nM、900 nM、1 µM、100 µM、500 µM、或1 mM)之KD 。可以使用多種檢定形式來確定配體對於特定蛋白的親和力。例如，常規使用固相ELISA檢定來鑑別特異性結合靶蛋白的配體。可用於確定特異性蛋白結合的檢定形式及條件之描述參見例如Harlow及Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988)以及Harlow及Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999)。
如本文所用，術語「受試者」及「患者」可互換使用，且係指接受針對治療或預防本文所述之神經疾病例如針對肌肉萎縮性脊髓側索硬化症的療法的有機體，諸如哺乳動物(例如，人類)。可接受針對治療或預防本文所述之神經疾病的療法或被視為需要該療法的患者包括以診斷為患有神經疾病及/或表現出該疾病之一或多個症狀的受試者(例如，人類受試者)以及處於發展該疾病風險的受試者。在本文所述之神經病症(諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症)之上下文中，可使用本揭露之組成物及方法治療之患者之實例為處於發展該疾病風險的患者，以及根據針對此疾病的El-Escorial診斷標準被分類為患有臨床確定、臨床很可能、臨床很可能(實驗室支持)、或臨床可能的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症的患者。可例如藉由以下方式將患者診斷為患有神經病症：(i)電診斷測試，包括肌電圖(EMG)及神經傳導速度(NCV)；(ii)血液及尿液研究，包括高解析血清蛋白電泳、甲狀腺及副甲狀腺激素水準、及重金屬24小時尿液收集；(iii)腰椎穿刺；X射線，包括磁共振成像；(iv)頸椎之脊髓攝影術；(v)肌肉及/或神經活檢；及/或(vi)全面的神經學評估。
可以使用多種臨床指標來將患者鑑別為處於發展特定神經疾病的「風險」。處於發展神經疾病的「風險」的患者(例如，人類患者)之實例包括(i)表現出或易於表現出TAR-DNA結合蛋白(TDP)-43聚集的受試者，及(ii)表現TDP-43之突變體形式的受試者，TDP-43之突變體形式含有與TDP-43聚集及毒性相關的突變，諸如選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D之突變，神經疾病諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變。根據本文所述之組成物及方法，處於發展肌肉萎縮性脊髓側索硬化症的「風險」的受試者可例如在第一次投與CYP51A1抑制劑之前表現出此等特徵之一或兩者。
如本文所用，術語「TAR-DNA結合蛋白-43」及「TDP-43」可互換使用，且係指例如在人類受試者體內參與調節HIV-1轉錄及選擇式剪接囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白(CFTR)前驅mRNA轉錄物的轉錄抑制蛋白。術語「TAR-DNA結合蛋白-43」及「TDP-43」不僅指野生型形式的TDP-43，還指野生型TDP-43蛋白之變體及其編碼核酸。野生型形式的人類TDP-43之胺基酸序列及對應mRNA序列在本文中提供為SEQ ID NO: 3及4，其分別對應於NCBI參考序列號NM_007375.3及NP_031401.1。這些序列顯示於以下表3中。 表3. 野生型人類TDP-43之胺基酸及核酸序列
Figure AA4
Figure AA5
Figure AA6
Figure AA7
如本文所用，術語「TAR-DNA結合蛋白-43」及「TDP-43」包括例如具有與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列有至少85%一致性(例如，與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的胺基酸序列的人類TDP-43蛋白形式、及/或相對於野生型TDP-43蛋白含有一或多個取代、插入、及/或缺失(例如，一或多個保守及/或非保守胺基酸取代，諸如多達5、10、15、20、25、或更多個保守或非保守胺基酸取代)的人類TDP-43蛋白形式。例如，可針對如本文所述之神經病症進行治療的患者包括表現TDP-43之具有與TDP-43聚集及毒性升高相關之突變諸如選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D之突變的形式的人類患者，神經疾病諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變。類似地，如本文所用，術語「TAR-DNA結合蛋白-43」及「TDP-43」包括例如編碼mRNA轉錄物的人類TDP-43基因形式，該mRNA轉錄物具有與SEQ ID NO: 4之核酸序列有至少85%一致性(例如，與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的核酸序列。
如本文在CYP51A1抑制劑諸如本文所述之抑制性小分子、抗體、其抗原結合片段、或干擾RNA分子之上下文中所用，術語「治療有效量」係指針對患有本文所述之神經疾病或處於發展該神經疾病的風險的受試者，視情況當結合另一藥劑投與時達成有益治療結果的抑制劑之量，神經疾病諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變。例如，術語本文所述之CYP51A1抑制劑之「治療有效量」包括視情況當結合另一藥劑投與時能夠達成以下的抑制劑之量：(i)如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表(ALSFRS)或經修訂之ALSFRS(ALSFRS-R)所評估，在投與CYP51A1抑制劑之後受試者之病狀改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內受試者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，受試者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善)；(ii)在投與CYP51A1抑制劑之後受試者之慢速肺活量增加，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內受試者之慢速肺活量增加(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，受試者之慢速肺活量增加)；(iii)反復神經刺激時該受試者表現出之遞減反應減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到減少(例如，在向受試者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到減少)；(iv)如例如藉由醫學研究委員會肌肉測試量表(如例如Jagtap等人, Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339 (2014)中所述，其揭露因涉及量測患者對神經疾病治療的反應而以引用方式併入本文)所評估，受試者之肌力改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到改善(例如，在向受試者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到改善)；(v)如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症專用生活品質(ALS專用QOL)問卷所評估，受試者之生活品質改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到受試者之生活品質改善(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到受試者之生活品質改善)；及/或(vi)受試者所表現出之肌肉痙攣之頻率及/或嚴重程度降低，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內痙攣頻率及/或嚴重程度降低(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，痙攣頻率及/或嚴重程度降低)。
如本文在神經病症之上下文中所用，術語「治療(treat或treatment)」係指治療性治療，其中目的為減慢、延遲、或停止例如人類受試者之神經病症之進展或發展。使用如本文所述之CYP51A1抑制劑(例如，使用本文所述之CYP51A1抑制性小分子、抗體、其抗原結合片段、或干擾RNA分子)成功治療受試者可以多種方式表現。可使用本文所述之組成物及方法達成之所要治療結果包括但不限於：(i)如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表(ALSFRS)或經修訂之ALSFRS(ALSFRS-R)所評估，在投與CYP51A1抑制劑之後受試者之病狀改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內受試者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，受試者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善)；(ii)在投與CYP51A1抑制劑之後受試者之慢速肺活量增加，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內受試者之慢速肺活量增加(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，受試者之慢速肺活量增加)；(iii)反復神經刺激時該受試者表現出之遞減反應減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到減少(例如，在向受試者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到減少)；(iv)如例如藉由醫學研究委員會肌肉測試量表(如例如Jagtap等人, Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339 (2014)中所述，其揭露因涉及量測患者對神經疾病治療的反應而以引用方式併入本文)所評估，受試者之肌力改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到改善(例如，在向受試者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到改善)；(v)如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症專用生活品質(ALS專用QOL)問卷所評估，受試者之生活品質改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到受試者之生活品質改善(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到受試者之生活品質改善)；(vi)受試者所表現出之肌肉痙攣之頻率及/或嚴重程度降低，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內痙攣頻率及/或嚴重程度降低(例如，在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，痙攣頻率及/或嚴重程度降低)；且(vii)患者所表現出之TDP-43聚集減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內TDP-43聚集減少(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向受試者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，TDP-43聚集減少)。
如本文所用，術語「治療期」係指可向患者投與治療劑諸如如本文所述之CYP51A1治療劑以便治療或預防神經病症的持續時間。如本文所述之治療期可具有數小時、數天、數週、數月、或數年的持續時間。
如本文所用，術語「烷基」係指單價的、視情況支鏈的烷基，諸如具有1至6個碳原子或更多的基團。該術語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、及其類似基團之基團例示。
如本文所用，術語「低級烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基。
如本文所用，術語「芳基」係指具有單個環(例如，苯基)或多個縮合環(例如，萘基)之具有自6至14個碳原子之不飽和芳香族碳環基團。較佳芳基包括苯基、萘基、菲基、及其類似基團。
如本文所用，術語「芳烷基」及「芳基烷基」可互換使用，且係指含有芳基部分之烷基。類似地，術語「芳基低級烷基」及其類似基團係指含有芳基部分之低級烷基。
如本文所用，術語「烷基芳基」係指具有芳基取代基之烷基，包括苯甲基、苯乙基、及其類似基團。
如本文所用，術語「雜芳基」係指單環雜芳香族或雙環或三環稠環雜芳香族基團。雜芳香族基團之特定實例包括視情況經取代之吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、l,3,4-噁二唑基、l,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、呔嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、呫噸基、苯并喹啉基、及其類似基團。
如本文所用，術語「烷基雜芳基」係指具有雜芳基取代基之烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、及其類似基團。
如本文所用，術語「低級烯基」係指較佳具有2至6個碳原子且具有至少1或2個烯基不飽和位點的烯基。示範性烯基為乙烯基(-CH=CH2 )、正-2-丙基(烯丙基，-CH2 CH=CH2 )、及其類似基團。
如本文所用，術語「烯基芳基」係指具有芳基取代基之烯基，包括2-苯基乙烯基及其類似基團。
如本文所用，術語「烯基雜芳基」係指具有雜芳基取代基之烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基及其類似基團。
如本文所用，術語「低級炔基」係指較佳具有2至6個碳原子且具有至少1-2個炔基不飽和位點的炔基，較佳炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)、及其類似基團。
如本文所用，術語「炔基芳基」係指具有芳基取代基之炔基，包括苯基乙炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「炔基雜芳基」係指具有雜芳基取代基之炔基，包括2-噻吩基乙炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有3至8個碳原子之單環環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、及其類似基團。
如本文所用，術語「低級環烷基」係指具有單個環(例如，環己基)或多個縮合環(例如，降冰片基)之具有自3至8個碳原子之飽和碳環基團。較佳環烷基包括環戊基、環己基、降冰片基、及其類似基團。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指其中一或多個環碳原子經雜原子諸如氮原子、氧原子、硫原子、及其類似原子置換的環烷基。示範性雜環烷基為吡咯啶基、哌啶基、側氧基哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、側氧基哌嗪基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、硫氮雜環庚烷基、二側氧基硫氮雜環庚烷基、azokanyl、四氫呋喃基、四氫哌喃基、及其類似基團。
如本文所用，術語「烷基環烷基」係指具有環烷基取代基之烷基，包括環己基甲基、環戊基丙基、及其類似基團。
如本文所用，術語「烷基雜環烷基」係指具有雜環烷基取代基之C1 -C6 -烷基，包括2-(1-吡咯啶基)乙基、4-嗎啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基、及其類似基團。
如本文所用，術語「羧基」係指基團-C(O)OH。
如本文所用，術語「烷基羧基」係指具有羧基取代基之C1 -C5 -烷基，包括2-羧基乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「醯基」係指基團-C(O)R，其中R可為例如C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他取代基。
如本文所用，術語「醯氧基」係指基團-OC(O)R，其中R可為例如C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他取代基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指基團-O-R，其中R為例如視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他取代基。示範性烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、及其類似基團。
如本文所用，術語「烷氧基羰基」係指基團-C(O)OR，其中R為例如氫、C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他可能的取代基。
如本文所用，術語「烷基烷氧基羰基」係指具有烷氧基羰基取代基之烷基，包括2-(苯甲基氧基羰基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「胺基羰基」係指基團-C(O)NRR'，其中R及R'各自可獨立地為例如氫、C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他取代基。
如本文所用，術語「烷基胺基羰基」係指具有胺基羰基取代基之烷基，包括2-(二甲基胺基羰基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「醯基胺基」係指基團-NRC(O)R'，其中R及R'各自可獨立地為例如氫、C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他取代基。
如本文所用，術語「烷基醯基胺基」係指具有醯基胺基取代基之烷基，包括2-(丙醯基胺基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「脲基」係指基團-NRC(O)NR'R"，其中R、R'、及R"各自可獨立地為例如氫、C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、C1 -C6 -烷基雜芳基、環烷基、或雜環烷基等其他取代基。示範性脲基進一步包括其中R'及R"連同其所連接之氮原子一起形成3-8員雜環烷基環的部分。
如本文所用，術語「烷基脲基」係指具有脲基取代基之烷基，包括2-(N'-甲基脲基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「胺基」係指基團-NRR'，其中R及R'各自可獨立地為例如氫、C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、C1 -C6 -烷基雜芳基、環烷基、或雜環烷基等其他取代基。示範性胺基進一步包括其中R及R'連同其所連接之氮原子一起可形成3-8員雜環烷基環的部分。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指具有胺基取代基之烷基，包括2-(1-吡咯啶基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「銨」係指帶正電荷的基團-N+ RR'R"，其中R、R'、及R"各自可獨立地為例如C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基芳基、C1 -C6 -烷基雜芳基、環烷基、或雜環烷基等其他取代基。示範性銨進一步包括其中R及R'連同其所連接之氮原子一起形成3-8員雜環烷基環的部分。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴、及碘原子。
如本文所用，術語「磺醯基氧基」係指基團-OSO2 -R，其中R選自氫、C1 -C6 -烷基、經鹵素取代之C1 -C6 -烷基例如-OSO2 -CF3 基團、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、及C1 -C6 -烷基雜芳基。
如本文所用，術語「烷基磺醯基氧基」係指具有磺醯基氧基取代基之烷基，包括2-(甲基磺醯基氧基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「磺醯基」係指基團「-SO2 -R」，其中R選自氫、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基、經鹵素取代之C1 -C6 -烷基例如-SO2 -CF3 基團、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基。
如本文所用，術語「烷基磺醯基」係指具有磺醯基取代基之烷基，包括2-(甲基磺醯基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「亞磺醯基」係指基團「-S(O)-R」，其中R選自氫、C1 -C6 -烷基、經鹵素取代之C1 -C6 -烷基例如-SO-CF3 基團、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基。
如本文所用，術語「烷基亞磺醯基」係指具有亞磺醯基取代基之C1 -C5 -烷基，包括2-(甲基亞磺醯基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「硫烷基」係指基團-S-R，其中R為例如烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他取代基。示範性硫烷基為甲基硫烷基、乙基硫烷基、及其類似基團。
如本文所用，術語「烷基硫烷基」係指具有硫烷基取代基之烷基，包括2-(乙基硫烷基)乙基及其類似基團。
如本文所用，術語「磺醯基胺基」係指基團-NRSO2 -R'，其中R及R'各自可獨立地為氫、C1 -C6 -烷基、芳基、雜芳基、C1 -C6 -烷基芳基、或C1 -C6 -烷基雜芳基等其他取代基。
如本文所用，術語「烷基磺醯基胺基」係指具有磺醯基胺基取代基之烷基，包括2-(乙基磺醯基胺基)乙基及其類似基團。
除非由個別取代基之定義另外限制，否則上文所述之基團如「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、及「雜芳基」等基團可視情況例如按原子價允許經一或多個取代基取代，諸如選自以下之取代基：烷基(例如，C1 -C6 -烷基)、烯基(例如，C2 -C6 -烯基)、炔基(例如，C2 -C6 -炔基)、環烷基、雜環烷基、烷基芳基(例如，C1 -C6 -烷基芳基)、烷基雜芳基(例如，C1 -C6 -烷基雜芳基、烷基環烷基(例如，C1 -C6 -烷基環烷基)、烷基雜環烷基(例如，C1 -C6 -烷基雜環烷基)、胺基、銨、醯基、醯氧基、醯基胺基、胺基羰基、烷氧基羰基、脲基、芳基、雜芳基、亞磺醯基、磺醯基、烷氧基、硫烷基、鹵素、羧基、三鹵基甲基、氰基、羥基、巰基、硝基、及其類似基團。在一些實施例中，取代為其中相鄰取代基經歷了閉環的取代，諸如涉及鄰位官能取代基的情況，因此形成例如內醯胺、內酯、環酐、縮醛、硫縮醛、及縮醛胺等等。
如本文所用，術語「視情況稠合」係指環狀化學基團可與環體系稠合，諸如環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基。可稠合至視情況稠合化合基團的示範性環體系包括例如吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲嗪基、萘啶基、喋啶基、二氫茚基、萘基(naphtyl)、1,2,3,4-四氫萘基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3,4,5-四氫苯并[b]氧雜環丁烷基(oxepinyl)、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基、苯并二氫哌喃基、及其類似基團。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留了形成鹽的非離子化親體化合物之所要生物活性的鹽，諸如本文所述之化合物之鹽。此類鹽之實例包括但不限於與無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、及其類似酸)形成之酸加成鹽，以及與有機酸諸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、撲酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、萘二磺酸、及聚半乳糖醛酸形成之鹽。化合物亦可呈醫藥學上可接受之四級鹽投與，諸如式-NR,R',R"+ Z- 之四級銨鹽，其中R、R'、及R"中之各者可獨立地為例如氫、烷基、苯甲基、C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C1 -C6 -烷基芳基、C1 -C6 -烷基雜芳基、環烷基、雜環烷基、或其類似基團，且Z為相對離子，諸如氯離子、溴離子、碘離子、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根、羧酸根(諸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、羥乙酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、酒石酸根、抗壞血酸根、肉桂酸根、杏仁酸根、及二苯基乙酸根)、或其類似離子。
如本文在CYP51A1抑制劑之上下文中所用，術語「變體」係指相對於參考藥劑含有一或多個修飾且(i)保留了抑制CYP51A1之能力和/或(ii)在體內轉化成抑制CYP51A1之藥劑的藥劑。在小分子CYP51A1抑制劑之上下文中，參考化合物之結構變體包括因一或多個取代基之包括及/或位置而與參考化合物不同的變體，以及作為參考化合物之異構物諸如結構異構物(例如位置異構物)或立體異構物(諸如，鏡像異構物或非鏡像異構物)的變體，以及參考化合物之前藥。在抗體或其抗原結合片段之上下文中，變體可相對於親體抗體或其抗原結合片段含有一或多個胺基酸取代，諸如一個或多個保守胺基酸取代。在干擾RNA分子之上下文中，變體可相對於親體干擾RNA分子含有一或多個核酸取代。
本文所述之結構組成物亦包括互變異構物、幾何異構物(例如，E/Z異構物及順式/反式異構物)、鏡像異構物、非鏡像異構物、及外消旋形式、以及其醫藥學上可接受之鹽。此類鹽包括例如與醫藥學上可接受之酸形成之酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、及對甲苯磺酸鹽。
如本文所用，未描述具有一個或多個立構中心之化合物之立體化學構形的化學結構式將被解釋為涵蓋所指示化合物之任何立體異構物、或一或多種此類立體異構物之混合物(例如，所指示之化合物之任一鏡像異構物或非鏡像異構物、或鏡像異構物之混合物(例如，外消旋混合物)、或非鏡像異構物之混合物)。如本文所用，具體描述具有一或多個立構中心之化合物之立體化學構形的化學結構式將被解釋為指代所示之特定立體異構物之實質上純的形式。「實質上純的」形式係指如例如使用此項技術中已知的層析術及核磁共振所評估，化合物之純度大於85%，諸如純度為85%至99%、85%至99.9%、85%至99.99%、或85%至100%，諸如純度為85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.9%、99.99%、99.999%、或100%。
如本文所用，術語「抗體」(Ab)係指以下免疫球蛋白分子，其特異性結合至特定抗原或與特定抗原有免疫反應性且包括多株抗體、單株抗體、基因工程化抗體、及以其他方式修飾之抗體形式，包括但不限於嵌合抗體、人源化抗體、異源綴合抗體(例如，雙特異性抗體、三特異性抗體及四特異性抗體、雙功能抗體、三功能抗體、及四功能抗體)、及抗體之抗原結合片段包括例如Fab'、F(ab')2 、Fab、Fv、rlgG、及scFv片段。在一些實施例中，免疫球蛋白分子之二或更多個部分例如經由醯胺鍵、硫醚鍵、碳-碳鍵、二硫鍵、或經由連接子諸如本文所述或此項技術中已知的連接子彼此共價鍵合。抗體亦包括類抗體蛋白支架，諸如第十纖網蛋白III型域(10 Fn3)，其含有結構及對抗體互補決定區(CDR)之溶劑可接觸性類似的BC、DE、及FG結構環。10 Fn3域之三級結構類似於IgG重鏈之可變區之三級結構，且熟習此項技術者可藉由用參考抗體之分別CDR-H1、CDR-H2、或CDR-H3區之殘基置換10 Fn3之BC、DE、及FG環之殘基來將例如參考抗體之CDR接枝至纖網蛋白支架上。
如本文所用，術語「抗原結合片段」係指抗體之保留了特異性結合至靶抗原的能力的一或多個片段。抗體之抗原結合功能可由全長抗體之片段執行。抗體片段可為Fab、F(ab')2 、scFv、SMIP、雙功能抗體、三功能抗體、親和體、奈米抗體、適體、或域抗體。術語抗體之「抗原結合片段」所涵蓋之結合片段之實例包括但不限於：(i) Fab片段，其為由VL 、VH 、CL 、及CH 1域組成之單價片段；(ii) F(ab')2 片段，其為包含在鉸鏈區由二硫鍵連接的兩個Fab片段之二價片段；(iii) Fd片段，其由VH 及CH 1域組成；(iv) Fv片段，其由抗體之單臂之VL 及VH 域組成；(v) dAb，其包括VH 及VL 域；(vi) dAb片段(Ward等人, Nature 341:544-546, 1989)，其由VH 域組成；(vii) dAb，其由VH 或VL 域組成；(viii)經單離之CDR；及(ix)可視情況由合成連接子連接的二或更多個經單離之CDR之組合。此外，儘管Fv片段之兩個域VL 及VH 係由單獨的基因編碼，但是其可使用重組方法由連接子連接，該連接子使其能夠被製成為VL 及VH 區配對以形成單價分子的單個蛋白鏈(稱為單鏈Fv (scFv)；參見例如Bird等人, Science 242:423-426, 1988及Huston等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883, 1988)。此等抗體片段可使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且該等片段可經篩選以與完整抗體相同之方式應用。抗原結合片段可藉由重組DNA技術、完整免疫球蛋白之酶促或化學切割、或在一些實施例中藉由此項技術已知的化學肽合成程序產生。
如本文所用，術語「雙特異性抗體」係指對至少兩個不同抗原具有結合特異性的單株、通常人類或人源化抗體。
如本文所用，術語「嵌合」抗體係指具有來源於一種有機體源(諸如大鼠或小鼠)之免疫球蛋白之可變域序列(例如，CDR序列)以及來源於不同有機體(例如，人類、另一靈長類動物、豬、山羊、兔、倉鼠、貓、狗、豚鼠、牛科成員(諸如黃牛、野牛、麋鹿、及犛牛等等)、乳牛、綿羊、馬、或野牛等等)之免疫球蛋白之恆定區的抗體。用於產生嵌合抗體之方法為此項技術中已知的。參見例如Morrison, 1985, Science 229(4719): 1202-7；Oi等人, 1986, BioTechniques 4:214-221；Gillies等人, 1985, J. Immunol. Methods 125:191-202；美國專利第5,807,715號、第4,816,567號、及第4,816,397號，其以引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「互補決定區」(CDR)係指輕鏈及重鏈可變域中存在之高變區。可變域之更高度保守部分稱為構架區(FR)。如此項技術中所理解，描繪抗體之高變區的胺基酸位置可根據上下文基此項技術中已知的各種定義而變化。可變域內之一些位置可被視為混合高變部分，因為根據一組標準，此等位置可被視為在高變區內，同時根據不同的一組標準，此等位置可被視為在高變區外。此等位置中之一或多者亦可存在於擴展的高變區中。本文所述之抗體可包含在此等混合高變位置中的修飾。天然重鏈及輕鏈可變域各自包含主要採用β-折疊組態的四個構架區，其由三個CDR連接，該等CDR形成連接β-折疊結構之環且在一些情況下形成β-折疊結構之一部分。各鏈中之CDR藉由以FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4次序之FR區緊密地保持在一起，且與其他抗體鏈之CDR一起促進抗體之靶結合位點之形成(參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987；其以引用之方式併入本文)。如本文所用，除非另外指出，否則免疫球蛋白殘基之編號係根據Kabat等人之免疫球蛋白胺基酸殘基編號體系進行。
如本文所用，術語「衍生化抗體」係指藉由化學反應進行修飾以便切割殘基或添加不是經單離之抗體天然的化學部分的抗體。衍生化抗體可藉由醣化、乙醯化、聚乙二醇化、磷酸化、醯胺化、藉由添加已知化學保護/阻隔基來衍生化、蛋白酶切割、連接至細胞配體或其他蛋白來獲得。可以藉由已知技術包括但不限於具體化學切割、乙醯化、甲醯化、衣黴素之代謝合成等使用已建立之程序進行多種化學修飾中之任一種。此外，例如使用琥珀抑制技術，衍生物可含有一或多種非天然胺基酸(參見例如美國專利第6,964,859號；其以引用之方式併入本文)。
如本文所用，術語「雙功能抗體」係指包含兩個多肽鏈之二價抗體，其中各多肽鏈包括由連接子連接之VH 及VL 域，該連接子太短(例如，由5個胺基酸構成之連接子)以致於不允許同一肽鏈上VH及VL域之分子內締合。此組態使各域與另一多肽鏈上之互補域配對，以便形成同源二聚體結構。因此，術語「三功能抗體」係指包含三個多肽鏈之三價抗體，各多肽鏈含有由連接子連接之一個VH域及一個VL域，該連接子極短(例如，由1-2個胺基酸構成之連接子)以致於不允許同一肽鏈內VH及VL域之分子內締合。為了折疊成它們的天然結構，以此方式組態之肽通常三聚化以便將相鄰肽鏈之VH及VL域定位成空間上彼此靠近以允許適當的折疊(參見Holliger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48, 1993；其以引用之方式併入本文)。
如本文所用，術語「構架區」或「FW區」包括與CDR相鄰的胺基酸殘基。FW區殘基可存在於例如人類抗體、齧齒動物衍生之抗體(例如，鼠類抗體)、人源化抗體、靈長類化抗體、嵌合抗體、抗體片段(例如，Fab片段)、單鏈抗體片段(例如，scFv片段)、抗體域、及雙特異性抗體等。
如本文所用，術語「異種特異性抗體」係指對至少兩個不同抗原具有結合特異性的單株、較佳人類或人源化抗體。傳統上，異種特異性抗體之重組產生係基於兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之共表現，其中兩條重鏈具有不同特異性(Milstein等人, Nature 305:537, 1983)。類似的程序揭示於例如WO 93/08829；美國專利第6,210,668號、第6,193,967號、第6,132,992號、第6,106,833號、第6,060,285號、第6,037,453號、第6,010,902號、第5,989,530號、第5,959,084號、第5,959,083號、第5,932,448號、第5,833,985號、第5,821,333號、第5,807,706號、第5,643,759號、第5,601,819號、第5,582,996號、第5,496,549號、第4,676,980號；WO 91/00360；WO 92/00373；EP 03089；Traunecker等人, EMBO J. 10:3655 (1991)；Suresh等人, Methods in Enzymology 121:210 (1986)，其以引用之方式併入本文。異種特異性抗體可包括在多特異性抗體中實現正確的鏈締合的Fc突變，如Klein等人, mAbs 4(6):653-663, 2012所述，其以引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「人類抗體」係指蛋白質之實質上每一部分(例如，CDR、構架、CL 、CH 域(例如，CH 1、CH 2、CH 3)、鉸鏈(VL 、VH ))在人體內實質上為非免疫性的，僅具有少量序列變化或變異。人類抗體可在人類細胞中(例如，藉由重組表現)、或藉由能夠表現功能性重排之人類免疫球蛋白(例如，重鏈及/或輕鏈)基因的非人類動物或原核或真核細胞產生。此外，當人類抗體為單鏈抗體時，其可包括天然人類抗體中不存在的連接肽。例如，Fv可包含連接重鏈可變區及輕鏈可變區的連接肽，諸如2至約8個甘胺酸或其他胺基酸殘基。此類連接肽被視為人類來源。人類抗體可藉由此項技術中已知之多種方法製成，包括使用衍生自人類免疫球蛋白序列之抗體文庫的噬菌體呈現方法。參見美國專利第4,444,887號及第4,716,111號、及PCT公開案WO 1998/46645、WO 1998/50433、WO 1998/24893、WO 1998/16654、WO 1996/34096、WO 1996/33735、及WO 1991/10741，其以引用之方式併入本文。人類抗體亦可使用不能表現功能性內源免疫球蛋白，但可表現人類免疫球蛋白基因之基因轉殖小鼠來產生。參見例如PCT公開案WO 98/24893、WO 92/01047、WO 96/34096、WO 96/33735、美國專利第5,413,923號、第5,625,126號、第5,633,425號、第5,569,825號、第5,661,016號、第5,545,806號、第5,814,318號、第5,885,793號、第5,916,771號、及第5,939,598號，其以引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「人源化」抗體係指以下形式之非人類(例如，鼠類)抗體，其為嵌合免疫球蛋白、其免疫球蛋白鏈或片段(諸如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2 、或抗體之其他靶結合子域)，其含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列。一般而言，人源化抗體將包含實質上所有的至少一個且通常兩個可變域，其中全部或實質上全部的CDR區對應於非人類免疫球蛋白之CDR區。全部或實質上全部的FR區亦可為人類免疫球蛋白序列之FR區。人源化抗體亦可包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常為人類免疫球蛋白共通序列。抗體人源化之方法為此項技術中已知的。參見例如Riechmann等人, Nature 332:323-7, 1988；Queen之美國專利第5,530,101號、第5,585,089號、第5,693,761號、第5,693,762號、及第6,180,370號；EP239400；PCT公開案WO 91/09967；美國專利第5,225,539號；EP592106；及EP519596，其以引用之方式併入本文。
如本文所述，術語「單株抗體」係指來源於單一純系(包括任何真核、原核、或噬菌體純系)之抗體，且並非其產生方法。
如本文所用，術語「多特異性抗體」係指針對多於一種靶抗原表現出親和力的抗體。多特異性抗體可具有與全免疫球蛋白分子類似的結構且包括Fc區，例如IgG Fc區。此類結構可包括但不限於IgG-Fv、IgG-(scFv)2 、DVD-Ig、(scFv)2 -(scFv)2 -Fc、及(scFv)2 -Fc-(scFv)2 。在IgG-(scFv)2 之背景下，scFv可連接至重鏈或輕鏈之N末端或C末端。示範性多特異性分子已由Kontermann, 2012, mAbs 4(2):182-197；Yazaki等人, 2013, Protein Engineering, Design & Selection 26(3):187-193；及Grote等人, 2012, Proetzel及Ebersbach(編), Antibody Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology 第901卷, 第16章:247-263；其以引用之方式併入本文。在一些實施例中，基於IgG或DVD或scFv之片段，抗體片段可為不具有Fc區之多特異性分子之組分。缺乏Fc區且可抗體或抗體片段可併入的示範性多特異性分子包括scFv二聚體(雙功能抗體)、三聚體(三功能抗體)、及四聚體(四功能抗體)、Fab二聚體(藉由黏合多肽或蛋白域之綴合物)、及Fab三聚體(經化學綴合)，其描由Hudson及Souriau, 2003, Nature Medicine 9:129-134描述，該文獻以引用之方式併入本文。
如本文所用，術語「靈長類化抗體」係指包含來自靈長類衍生之抗體的構架區及來自非靈長類來源之抗體之其他區諸如CDR及/或恆定區的抗體。用於產生靈長類化抗體之方法為此項技術中已知的。參見例如美國專利第5,658,570號、第5,681,722號、及第5,693,780號，其以引用之方式併入本文。例如，本文所述之靈長類化抗體或其抗原結合片段可藉由將非靈長類抗體或其抗原結合片段之CDR插入至含有一或多個靈長類框架區的抗體或其抗原結合片段中來產生。
如本文所用，術語「scFv」係指單鏈Fv抗體，其中抗體之重鏈及輕鏈之可變域經連接以形成一條鏈。scFv片段含有單個多肽鏈，其包括藉由連接子分開的抗體輕鏈(VL)可變區(例如，CDR-L1、CDR-L2、及/或CDR-L3)及抗體重鏈(VH)可變區(例如，CDR-H1、CDR-H2、及/或CDR-H3)。連接scFv片段之VL及VH區的連接子可為由蛋白胺基酸構成之肽連接子。可使用替代連接子以增加scFv片段對蛋白酶降解的抗性(例如，含有D-胺基酸之連接子)、增強scFv片段之溶解性(例如，親水性連接子，諸如含聚乙二醇之連接子或含有重複甘胺酸及絲胺酸殘基之多肽)、改善分子之生物物理學穩定性(例如，含有形成分子內或分子間二硫鍵的半胱胺酸殘基之連接子)、或減弱scFv片段之免疫原性(例如，含有醣化位點之連接子)。scFv分子為此項技術中已知的且描述於例如美國專利第5,892,019號；Flo等人, (Gene 77:51, 1989)；Bird等人, (Science 242:423, 1988)；Pantoliano等人, (Biochemistry 30:10117, 1991)；Milenic等人, (Cancer Research 51:6363, 1991)；及Takkinen等人, (Protein Engineering 4:837, 1991)中。scFv分子之VL及VH域可衍生自一或多種抗體分子。一般熟習此項技術者亦應理解，可以對本文所述之scFv分子之可變區進行修飾，使得它們的胺基酸序列與它們所衍生的抗體分子不同。例如，在一個實施例中，可以進行在胺基酸殘基處(例如，在CDR基/或構架殘基中)引起保守取代或變化的核苷酸或胺基酸取代。或者或另外，使用領域公認的技術對CDR胺基酸殘基進行突變以優化抗原結合。scFv片段描述於例如WO 2011/084714中，其以引用之方式併入本文。
本發明係關於用於治療神經病症諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症及其他神經肌肉病症、以及額顳性退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、基遺傳性包涵體肌病變等等之組成物及方法。具體而言，本發明提供細胞色素P450同功型51A1(CYP51A1)抑制劑，本文亦稱為羊毛固醇14-α去甲基酶，其可向患者(例如，人類患者)投與以治療或預防神經病症，諸如前述病狀中之一或多者。在治療性治療之背景下，CYP51A1抑制劑可向患者投與以減輕病症之一或多個症狀及/或補救與疾病相關之潛在分子病理，諸如抑制或預防TAR-DNA結合蛋白(TDP)-43之聚集。
本揭露係(部分地)基於發現CYP51A1抑制在體內調節TDP-43聚集。TDP-43聚集之抑制在罹患神經病症之患者中發揮有益的作用。許多病理學病狀與TDP-43存進化聚集及毒性相關，諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、IBMPFD、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變。不受機制限制，藉由投與CYP51A1抑制劑，罹患與TDP-43聚集及毒性相關之疾病的患者例如由於CYP51A1抑制劑誘導TDP-43聚集之抑制而受到治療。
有可能對如本文所述之CYP51A1抑制劑有反應的患者包括患有TDP-43聚集或處於出現TDP-43聚集之患者，諸如表現TDP-43之與體內TDP-43聚集及毒性相關之突變體形式的患者。與TDP-43聚集及毒性升高相關的TDP-43之此類突變之實例包括Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D等等。因此，本文所述之組成物及方法提供實現鑑別出有可能對CYP51A1抑制劑療法有反應的患者的另外臨床益處，以及因此用於治療此等患者之方法。
如下文進一步詳述，可與本發明之組成物及方法結合使用之CYP51A1抑制劑包括抑制性小分子，諸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、環克座、伏立康唑、氟康唑、克黴唑、芬替康唑、氟環唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海參素A、茶皂素、辣椒新苷、樺葉烯三醇、撲克拉、普克利、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、得克利、三泰隆、阿紮蘭司他、及其變體。在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為抗CYP51A1抗體或其抗原結合片段或者諸如干擾RNA分子之減弱CYP51A1表現之化合物。
以下部分提供了可與本文所揭示之組成物及方法結合使用之示範性CYP51A1抑制劑之描述。以下部分另外提供了各種示範性投與途徑及醫藥組成物之描述，該等投與途徑及醫藥組成物可用於遞送此等物質以用於治療神經病症。小分子 CYP51A1 抑制劑 LEK-935 及其變體
可與本文所述之組成物及方法結合使用之CYP51A1抑制劑包括CYP51A1活性之小分子拮抗劑。在本文中，CYP51A1抑制劑可為例如LEK-935，其由式(3)表示。
Figure 02_image021
(3)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的LEK-835變體。例如，可與本文所述之組成物及方法結合使用之CYP51A1抑制劑包括由式(I )表示者
Figure 02_image001
(I ) 其中n為1或2； X為氫、低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、或式Xa 基團：
Figure 02_image003
； Z為下式基團：
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、或
Figure 02_image009
； Y為下式基團：
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
； RO 為低級烷基、COR4 、或C(R5 )=CHCOR4 ； R為Ro 或為OR"； R"為氫、低級烷基、低級烷醯基、(CH2 )1-6 -OH、(CH2 )1-6 -O(CH2 )1-6 -R6 、或(CH2 )1-6 -COR4 ； R1 及Ra 為氫、低級烷醯基、苯甲醯基、或(CH2 )1-6 -OH； R2 及Rb 為氫、Cl、Br、或CF3 ； R3 及R5 為氫或CH3 ； R4 為羥基、低級烷氧基、或N(R7 ,R8 )； R6 為氫、Rg 、OH、或COR4 ； R7 及R8 為氫或低級烷基； Rc 及Re 為氫、Cl、F、Br、或CF3 ； Rd 為氫或NH2 ； Rf 為氫、CH3 CONH-、NH2 COCH2 -、或R9 CH2 CH2 OCH2 CH2 O-； Rg 及R9 為苯基或經Cl、F、或Br取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(I )之一些實施例中，n為1，R1 為氫，R2 為在2-吡啶基殘基之6位中的氯，且Y為在對位中經R取代之苯基。
在式(I )之一些實施例中，X為Xa ，Ra 為氫，Z為6-氯-2-吡啶基，且Y為在對位中經2-乙氧基乙氧基、2-苯乙氧基乙氧基、或甲氧基羰基甲氧基取代之苯基。
在式(I )之一些實施例中，化合物為甲基α,α'-[[[(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]亞胺基]二亞甲基]雙[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(RS)-6-氯-α-[[[(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基-苯乙基]胺基]甲基]-2-吡啶甲醇、α,α'-[[[對(2-乙氧基乙氧基)苯乙基]亞胺基]二亞甲基]雙[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(R)-6-溴-α-[[[(RS)-2-(6-溴-2-吡啶基)-2-羥乙基][(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]-胺基]甲基]-2-嘧啶甲醇、(R)-6-氯-α[[[(S)-2-(6-氯-2-吡啶基)-2-羥乙基][(R)-α-甲基-對(2-苯乙氧基乙氧基)苯乙基]胺基]甲基]-2-吡啶甲醇。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(II )表示之化合物
Figure 02_image241
(II ) 其中n為1至4之整數，且m為0至5之整數； R1 為氫原子、羥基、或低級C1-6 烷氧基； R2 為氫原子或視情況經取代之直鏈或支鏈低級C1-6 烷基(例如，芳基低級烷基，諸如苯基低級烷基)；且 各X獨立地為氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、3,4-二-Cl、2,4-二-Cl、或低級C1-6 烷氧基，且其中含有X之苯基環視情況經稠合(以便形成例如萘基環)； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(1)、(2)、(3)、(13)、(14)、(15)、或(16)表示之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
Figure 02_image017
(1)
Figure 02_image019
(2)
Figure 02_image021
(3)
Figure 02_image023
(13)
Figure 02_image025
(14)
Figure 02_image027
(15)
Figure 02_image029
(16)
在一些實施例中，n為整數2，R1 為羥基，R2 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或異丁基，且X為氫原子或在3及4位中或在2及4位中經2個氯原子二取代之苯基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性LEK-935變體為美國專利第4,800,206號及第7,560,474號中所述之化合物，其各自揭露均以全文引用之方式併入本文。CP-320626 及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為阿紮蘭司他，在本文由式(4)表示。
Figure 02_image243
(4)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的CP-320626變體，諸如由式(III )表示之化合物
Figure 02_image245
(III ) 其中點線(---)為視情況選用之鍵； X為O或S； 當點線(---)為鍵時，A為—C(H)═、—C((C1 -C4 )烷基)═、—C(鹵基)═、或—N═，或當點線(---)不為鍵時，A為亞甲基或—CH((C1 -C4 )烷基)—； R1 、R10 、或R11 各自獨立地為H、鹵基、氰基、4-硝基、6-硝基或7-硝基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基； R2 為H； R3 為H或(C1 -C6 )烷基； R4 為H、甲基、乙基、正丙基、羥基(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、苯基(C1 -C4 )烷基、苯基羥基(C1 -C4 )烷基、(苯基)((C1 -C4 )-烷氧基)(C1 -C4 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C4 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C4 )烷基、或呋喃-2-基(C1 -C4 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C4 )烷基，其中該等R4 環獨立地在碳上經H、鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、羥基、胺基、氰基、或4,5-二氫-1H-咪唑-2-基單取代、二取代、或三取代；或 R4 為吡啶-2-基(C1 -C4 )烷基、吡啶-3-基(C1 -C4 )烷基、或吡啶-4-基(C1 -C4 )烷基；噻唑-2-基(C1 -C4 )烷基、噻唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或噻唑-5-基(C1 -C4 )烷基；咪唑-2-基(C1 -C4 )烷基、咪唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或咪唑-5-基(C1 -C4 )烷基；吡咯-2-基(C1 -C4 )烷基或吡咯-3-基(C1 -C4 )烷基；噁唑-2-基(C1 -C4 )烷基、噁唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或噁唑-5-基(C1 -C4 )烷基；吡唑-3-基(C1 -C4 )烷基、吡唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或吡唑-5-基(C1 -C4 )烷基；異噁唑-3-基(C1 -C4 )烷基、異噁唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或異噁唑-5-基(C1 -C4 )烷基；異噻唑-3-基(C1 -C4 )烷基、異噻唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或異噻唑-5-基(C1 -C4 )烷基；噠嗪-3-基(C1 -C4 )烷基或噠嗪-4-基(C1 -C4 )烷基；嘧啶-2-基(C1 -C4 )烷基、嘧啶-4-基(C1 -C4 )烷基、嘧啶-5-基(C1 -C4 )烷基、或嘧啶-6-基(C1 -C4 )烷基；吡嗪-2-基(C1 -C4 )烷基或吡嗪-3-基(C1 -C4 )烷基；1,3,5-三嗪-2-基(C1 -C4 )烷基；或吲哚-2-(C1 -C4 )烷基，其中該等前述R4 雜環視情況獨立地經鹵基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、羥基、氰基單取代或二取代，且該等取代基鍵合至碳；或 R4 為R15 -羰基氧基甲基，其中該R15 為苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或1,3,5-三嗪基，且其中該等前述R15 環視情況獨立地經鹵基、胺基、羥基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、或三氟甲基單取代或二取代，且該等單取代基或二取代基鍵合至碳； R5 為H、甲基、乙基、正丙基、羥甲基、或羥乙基； R6 為羧基、(C1 -C8 )烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基、C(O)NR8 R9 、或C(O)R12 ，其中 R8 為H、(C1 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基(C1 -C5 )烷基、羥基、或(C1 -C8 )烷氧基；且 R9 為H、環(C3 -C8 )烷基、環(C3 -C8 )烷基(C1 -C5 )烷基、環(C4 -C7 )烯基、環(C3 -C7 )烷基(C1 -C5 )烷氧基、環(C3 -C7 )烷基氧基、羥基、亞甲基-全氟(C1 -C8 )烷基、苯基、或雜環，其中該雜環為吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、哌喃基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、二氫苯并噻喃基、或四氫苯并噻唑基，其中該等雜環經碳-氮連接；或 R9 為(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基視情況經環(C4 -C7 )烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、或吲哚基單取代，且其中該(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基視情況另外獨立地經鹵基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、氰基、羧基、或(C1 -C4 )烷氧基羰基單取代或二取代；且 其中該等R9 環視情況獨立地在碳上經鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、羥基、羥基(C1 -C4 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 C4 )烷基、胺基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基、氰基、羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、胺甲醯基、甲醯基、或三氟甲基單取代或二取代，且該等R9 環可視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基或鹵基單取代或二取代； 條件為任一R9 雜環上不包括四級化氮； R12 為N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、1-側氧基N-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基N-硫代嗎啉基、四氫噻唑-3-基、1-側氧基四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基四氫噻唑-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮呾-1-基、1,2-噁嗪烷-2-基、吡唑啶-1-基、異噁唑啶-2-基、異四氫噻唑-2-基、1,2-氧氮呾-2-基、噁唑啶-3-基、3,4二氫異喹啉-2-基、1,3-二氫異吲哚-2-基、3,4-二氫-2H-氫醌-1-基、2,3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基、2,3-二氫-苯并[1,4]-噻嗪-4-基、3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基、3,4-二氫-苯并[c][1,2]噁嗪-1-基、1,4-二氫-苯并[d][1,2]噁嗪-3-基、3,4-二氫-苯并[e][1,2]-噁嗪-2-基、3H-苯并[d]異噁唑-2-基、3H-苯并[c]異噁唑-1-基、或氮雜環庚烷-1-基， 其中該等R12 環視情況獨立地經鹵基、(C1 -C5 )烷基、(C1 -C5 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基、(C1 -C5 )烷氧基羰基(C1 C5 )烷基、(C1 C4 )烷氧基羰基胺基、羧基(C1 -C5 )烷基、胺甲醯基(C1 -C5 )烷基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基(C1 -C5 )烷基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基(C1 -C5 )烷基、羥基(C1 -C5 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基、胺基(C1 C4 )烷基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基單取代、二取代、或三取代，且其中不多於兩個取代基係選自側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基，且側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基位於非芳族碳上；且 該等R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基或鹵基單取代或二取代。
在式(III )之一些實施例中，當R6 為(C1 -C5 )烷氧基羰基或苯甲基氧基羰基時，R1 為5-鹵基、5-(C1 -C4 )烷基、或5-氰基，且R4 為(苯基)(羥基)(C1 -C4 )烷基、(苯基)((C1 -C4 )烷氧基)(C1 -C4 )烷基、羥基甲基、或Ar(C1 -C2 )烷基，其中Ar為噻吩-2-基或噻吩-3-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基、或苯基，其中Ar視情況獨立地經鹵基單取代或二取代；條件為當R4 為苯甲基且R5 為甲基時，R12 不為4-羥基-哌啶-1-基，或當R4 為苯甲基且R5 為甲基時，R6 不為C(O)N(CH3 )2 。
在式(III )之一些實施例中，當R1 、R10 、及R11 為H時，R4 不為咪唑-4-基甲基、2-苯基乙基、或2-羥基-2-苯基乙基。
在式(III )之一些實施例中，當R8 及R9 兩者為正戊基時，R1 不為5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1 -C5 )烷基、5(C1 -C5 )烷氧基、或三氟甲基。
在式(III )之一些實施例中，當R12 為3,4二氫異氫醌-2-基時，3,4-二氫異氫醌-2-基未經羧基((C1 -C4 )烷基取代。
在式(III )之一些實施例中，當R8 為H且R9 為(C1 -C6 )烷基時，R9 未在其連接至NHR9 之氮原子N的碳上經羧基或(C1 -C4 )烷氧基羰基取代。
在式(III )之一些實施例中，當R6 為羧基且R1 、R10 、R11 、及R5 全部為H時，R4 不為苯甲基、H、(苯基)(羥基)甲基、甲基、乙基、或正丙基。
示範性式(III )化合物為屬於第一組化合物之化合物，在化合物中： R1 為5H、5-鹵基、5-甲基、5-氰基、或5-三氟甲基； R10 及R11 各自獨立地為H或鹵基； A為—C(H)═； R2 及R3 為H； R4 為H、甲基、苯基(C1 C2 )烷基，其中苯基獨立地經H、鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 C4 )烷氧基、三氟甲基、羥基、胺基、或氰基單取代或二取代，且其中R4 基團視情況另外經鹵基單取代；或 R4 為噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基；吡啶-2-基(C1 -C2 )烷基、吡啶-3-基(C1 -C2 )烷基、或吡啶-4-基(C1 -C2 )烷基；噻唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；咪唑-2-基(C1 -C2 )烷基、咪唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或咪唑-5-基(C1 -C2 )烷基；呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基；吡咯-2-基(C1 -C2 )烷基或吡咯-3-基(C1 -C2 )烷基；噁唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；吡唑-3-基(C1 -C2 )烷基、吡唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或吡唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噁唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噻唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；噠嗪-3-基(C1 -C2 )烷基或噠嗪-4-基(C1 -C2 )烷基；嘧啶-2-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-4-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-5-基(C1 -C2 )烷基、或嘧啶-6-基(C1 -C2 )烷基；吡嗪-2-基(C1 -C2 )烷基或吡嗪-3-基(C1 -C2 )烷基；或1,3,5-三嗪-2-基(C1 -C2 )烷基，其中前述R4 雜環視情況獨立地經鹵基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、或羥基單取代或二取代，且單取代基或二取代基鍵合至碳； R5 為H；且 R6 為C(O)NR8 R9 或C(O)R12 。
例如，可與本文所述之組成物及方法結合使用之式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中R4 環獨立地經H或氟單取代或二取代； R6 為C(O)R12 ；且 R12 為N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、1-側氧基N-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基N-硫代嗎啉基、四氫噻唑-3-基、1-側氧基四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基四氫噻唑-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮呾-1-基、1,2噁嗪烷-2-基、異噁唑啶-2-基、異四氫噻唑-2-基、1,2-氧氮呾-2-基、噁唑啶-3-基、1,3-二氫異吲哚-2-基、或氮雜環庚烷-1-基， R12 環視情況獨立地經鹵基、(C1 -C5 )烷基、(C1 -C5 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C5 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、單-N—(C1 C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基單取代或二取代，條件為僅R12 雜環四氫噻唑-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮呾-1-基、1,2-噁嗪烷-2-基、異噁唑啶-2-基、或噁唑啶-3-基視情況經側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基單取代或二取代；且 R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括： 5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羥基亞胺基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(2-側氧基-2-四氫噻唑-3-基-乙基)-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苯甲基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3RS)-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-側氧基-2-((1RS)-側氧基-1-四氫噻唑-3-基)-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(2-氟-苯甲基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-((3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羥基-氮呾-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(3-羥基亞胺基-氮呾-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺、及5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苯甲基-2-(4-羥基亞胺基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R4 為H；且 R12 為四氫噻唑-3-基、1-側氧基-四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基、或噁唑啶-3-基、或者視情況獨立地經羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基單取代或二取代之R12 取代基，或 R12 為單取代或二取代吡咯啶-1-基，其中取代基獨立地為羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、(C1 -C5 )烷氧基、羥基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基、胺基(C1 -C3 )烷基、單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基、或單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基；且 R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基； (b) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為(3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基； (c) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基； (d) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為四氫噻唑-3-基；且 (e) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；且 R12 為1-側氧基-四氫噻唑-3-基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R4 為苯基甲基、噻吩-2-基甲基、或噻吩-3-基甲基，其中R4 環視情況經氟單取代或二取代；且 R12 為四氫噻唑-3-基、1-側氧基-四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基-四氫噻唑-3-基、或噁唑啶-3-基、或者視情況獨立地經羧基、或(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、或單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基單取代或二取代之R12 取代基 或 R12 為單取代或二取代氮呾-1-基、或單取代或二取代吡咯啶-1-基、或單取代或二取代哌啶-1-基，其中取代基獨立地為羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、羥基(C1 -C3 )烷基、胺基(C1 -C3 )烷基、單-N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基或二-N,N—(C1 -C3 )烷基胺基(C1 -C3 )烷基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C5 )烷氧基亞胺基；且 R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為4-氟苯甲基； R12 為4-羥基哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (b) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為3-羥基哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (c) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為順式-3,4-二羥基-吡咯啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為S； (d) R1 為5-氯； R10 及R11 為H；R4 為苯甲基； R12 為3-羥基亞胺基-吡咯啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (e) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為2-氟苯甲基； R12 為4-羥基哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (f) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為(3S,4S)-二羥基-吡咯啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (g) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為3-羥基-氮呾-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)； (h) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為3-羥基亞胺基-氮呾-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)；且 (i) R1 為5氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R12 為4-羥基亞胺基-哌啶-1-基；且 碳(a)之立體化學為(S)。
另外，示範性式(III )化合物為屬於第二組化合物之化合物，在化合物中： R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中R4 環獨立地經H或氟單取代或二取代； R6 為C(O)NR8 R9 ；且 R8 為H、(C1 -C5 )烷基、羥基、或(C1 -C4 )烷氧基；且 R9 為H、環(C4 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基(C1 -C5 )烷基、亞甲基-全氟(C1 -C3 )烷基、吡啶基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、哌啶基、苯并噻唑基、或二氫苯并噻喃基；或 R9 為(C1 -C5 )烷基，其中(C1 -C5 )烷基視情況經環(C4 -C6 )烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基、或1,1-二側氧基硫代嗎啉基取代，且其中(C1 -C5 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基視情況另外獨立地經鹵基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、氰基、羧基、或(C1 -C4 )烷氧基羰基單取代或二取代；其中R9 環視情況獨立地在碳上經鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基、胺甲醯基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、或胺甲醯基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為3-(二甲基胺基)丙基； (b) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為3-吡啶基； (c) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為2-羥基乙基；且 (d) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氟； R10 及R11 為H； R4 為4-氟苯基甲基； R8 為甲基；且 R9 為2-N-嗎啉基乙基。
另外，示範性式(III )化合物為屬於第三組化合物之化合物，在化合物中： R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中R4 環獨立地經H或氟單取代或二取代； R6 為C(O)NR8 R9 ；且 R8 為H、(C1 -C5 )烷基、羥基、或(C1 -C4 )烷氧基；且 R9 為(C1 -C4 )烷氧基，其中(C1 -C4 )烷氧基視情況經環(C4 -C6 )烯基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基、或1,1-二側氧基硫代嗎啉基取代，且其中(C1 -C5 )烷基或(C1 -C4 )烷氧基視情況另外獨立地經鹵基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、氰基、羧基、或(C1 -C4 )烷氧基羰基單取代或二取代；其中R9 環視情況獨立地在碳上經鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基、胺甲醯基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、或胺甲醯基單取代或二取代。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： (a) R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為2-羥基乙氧基； (b) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為4-氟苯基甲基； R8 為甲基；且 R9 為甲氧基； (c) 碳(a)之立體化學為(S)； R1 為5-氯； R10 及R11 為H； R4 為苯甲基； R8 為甲基；且 R9 為甲氧基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R1 為5-鹵基、5-甲基、5-氰基、或三氟甲基； R10 及R11 各自獨立地為H或鹵基； A為—C(H)═； R2 及R3 為H； R4 為H、苯基(C1 -C2 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C2 )烷基、呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基，其中各環獨立地經H或氟單取代或二取代； R5 為H；且 R6 為(C1 -C5 )烷氧基羰基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R1 為5-鹵基、5-甲基、5-氰基、或三氟甲基； R10 及R11 各自獨立地為H或鹵基； A為—C(H)═； R2 及R3 為H； R4 為H、甲基、或苯基(C1 -C2 )烷基，其中苯基獨立地經H、鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、羥基、胺基、或氰基單取代或二取代，且其中苯基另外獨立地經H或鹵基單取代或二取代；或 R4 為噻吩-2-基(C1 -C2 )烷基或噻吩-3基(C1 -C2 )烷基；吡啶-2-基(C1 -C2 )烷基、吡啶-3-基(C1 -C2 )烷基、或吡啶-4-基(C1 -C2 )烷基；噻唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；咪唑-2-基(C1 -C2 )烷基、咪唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或咪唑-5-基(C1 -C2 )烷基；呋喃-2-基(C1 -C2 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C2 )烷基；吡咯-2-基(C1 -C2 )烷基或吡咯-3-基(C1 -C2 )烷基；噁唑-2-基(C1 -C2 )烷基、噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；吡唑-3-基(C1 -C2 )烷基、吡唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或吡唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噁唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噁唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噁唑-5-基(C1 -C2 )烷基；異噻唑-3-基(C1 -C2 )烷基、異噻唑-4-基(C1 -C2 )烷基、或異噻唑-5-基(C1 -C2 )烷基；噠嗪-3-基(C1 -C2 )烷基或噠嗪-4基(C1 -C2 )烷基；嘧啶-2-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-4-基(C1 -C2 )烷基、嘧啶-5-基(C1 -C2 )烷基、或嘧啶-6-基(C1 -C2 )烷基；吡嗪-2-基(C1 -C2 )烷基或吡嗪-3-基(C1 -C2 )烷基；或1,3,5-三嗪-2-基(C1 -C2 )烷基，其中前述R4 雜環視情況獨立地經鹵基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、或羥基單取代或二取代，且單取代基或二取代基鍵合至碳； R5 為H；且 R6 為羧基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中： R10 及R11 為H；且 R4 為H。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之進一步示範性式(III )化合物包括以下化合物，在化合物中R1 為5-氯。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性CP-320606變體為美國專利第6,277,877號中所述之化合物，其揭露以全文引用之方式併入本文。伊曲康唑、泊沙康唑、及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的伊曲康唑、泊沙康唑、或其變體。例如，CYP51A1抑制劑可為由式(IV )表示之化合物
Figure 02_image033
(IV ) 其中Ar為噻吩基、吡啶基、聯苯基、苯基、或經鹵基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、或全鹵基(低級)烷基中之一或多者取代之苯基； Y為CH或N； A、B、及C中之任一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為CH2 ；或A為氧，B為CH2 ，且C為直接鍵； Q為：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、或
Figure 02_image057
； W為-NR5 -、-O-、或-S(O)n -； X為-NO2 、-P-NR6 R7 、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、Ar、OR3 、或鹵素； P為直接鍵、-CHR11 -、或-CHR11 CHR12 -； R1 、R8 、R9 、及R10 獨立地為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R2 、R4 、R11 、R12 、及R14 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R3 及R13 獨立地為氫、低級烷基、(C2 -C8 )全鹵基烷醯基、或(C2 -C8 )烷醯基； R6 及R7 獨立地為氫、低級烷基、苯基、或經鹵基、全鹵基(低級)烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、或2-(低級)烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基，或者R6 及R7 連同NR6 R7 中之氮原子一起形成含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，該等雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、或由下式表示之取代基中之一或多者取代之苯基：
Figure 02_image063
R5 為低級烷基、低級烷氧基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基、(C2 -C8 )烷醯基中之一或多者取代之苯基； p為0、1、2、3、4、或5； n為0、1、或2； r為1或2；且 t為0、1、2、或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(IV )之一些實施例中，當R2 、R11 、或R12 連接至相鄰於-NR5 、-S(O)n 、或-O-之碳原子時，R2 、R11 、或R12 不為羥基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑由式(V )表示
Figure 02_image065
(V ) 其中Y及Ar係如本文針對式(IV )所定義； A、B、或C中之一者為氧，且A、B、或C之其餘兩者為-CH2 -； T為=O、=NOR1 、=NNR1 R2 、或
Figure 02_image067
其中R1 為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基；且 R2 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑由式(VI )表示
Figure 02_image069
(VI ) 其中Y、Ar、R1 、R2 、R6 、及R7 係如本文先前針對式(IV )所定義，且A、B、及C中之任一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為CH2 ；或A為氧，B為CH2 ，且C為直接鍵。
與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性式(VI )化合物為以下化合物，在化合物NR6 R7 形式為含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基-胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、或2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基；R5 為低級烷基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、或
Figure 02_image071
。
在式(VI )之一些實施例中，NR6 R7 為：
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、或
Figure 02_image079
其中Z為氫、(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、(C1 -C8 )全鹵基烷醯基、或經2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基取代之苯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑由式(VII )表示
Figure 02_image081
(VII ) 其中A、B、及C中之一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為-CH2 -，或A、B、及C中之兩者為-CH2 -； 各Hal獨立地為鹵素，諸如Cl或F；且 Z為低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、或經2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4三唑-4-基取代之苯基。
在式(VII )之一些實施例中，化合物選自：
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、及
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑由式(VIII )表示
Figure 02_image091
(VIII ) 其中Ar為噻吩基、吡啶基、聯苯基、苯基、或經鹵基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、或全鹵基(低級)烷基中之一或多者取代之苯基； Q為：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、或
Figure 02_image057
； W為-NR5 -、-O-、或-S(O)n -； X為-NO2 、-P-NR6 R7 、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、Ar、OR3 、或鹵素； P為直接鍵、-CHR11 -、或-CHR11 CHR12 -； R8 、R9 、及R10 獨立地為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R4 、R11 、R12 、及R14 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R3 及R13 獨立地為氫、低級烷基、(C2 -C8 )全鹵基烷醯基、或(C2 -C8 )烷醯基； R6 及R7 獨立地為氫、低級烷基、苯基、或經鹵基、全鹵基(低級)烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、或2-(低級)烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基，或者R6 及R7 連同NR6 R7 中之氮原子一起形成含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，該等雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、或由下式表示之取代基中之一或多者取代之苯基：
Figure 02_image063
R5 為低級烷基、低級烷氧基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基、(C2 -C8 )烷醯基中之一或多者取代之苯基； p為0、1、2、3、4、或5； n為0、1、或2； r為1或2；且 t為0、1、2、或3； R1 為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基；且 R2 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(IX )表示之化合物
Figure 02_image093
(IX ) 其中各X獨立地為鹵素，諸如F或Cl；且 R1 為視情況經一或兩個羥基部分或經一或兩個可在體內轉化成羥基部分的基團取代之直鏈或支鏈(C3 至C8 )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(IX )之一些實施例中，化合物由式(X )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image095
(X ) 其中各X獨立地為鹵素，諸如F或Cl；且 R2 為H或(C1 -C3 )烷基，且R3 為視情況經一個羥基部分或經可在體內轉化成羥基部分的基團取代之(C1 -C3 )烷基。
在式(X )之一些實施例中，化合物由式(XI )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image097
(XI ) 其中R5 為：
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、或
Figure 02_image125
。
在式(XI )之一些實施例中，化合物由式(XII )或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚表示
Figure 02_image127
(XII ) 其中R9 為-H(C2 H5 )CH(R6 )CH3 或-H(CH3 )CH(R6 )CH3 ； R6 為OH或可在體內轉化成OH之基團。
在式(XII )之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image129
或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(IX )-(XII )之一些實施例中，化合物為對應結構式之酯，諸如磷酸酯。磷酸酯可為例如選自以下之磷酸酯：
Figure 02_image131
及
Figure 02_image133
； 其中z為0或1，R7 為(C1 -C6 )直鏈或支鏈烷基或H，f及n獨立地為0至6之整數，m為0或1，且W為H、CH2 、或Ar，且Ar為苯基、經鹵基、硝基、氰基、或三鹵基甲基取代之苯基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性伊曲康唑及泊沙康唑變體描述於美國專利第5,039,676號及第5,661,151號中，其各自揭露均以全文引用之方式併入本文。環克座及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的環克座或其變體，諸如由式(XIII )表示之化合物
Figure 02_image135
(XIII ) 其中RO 為具有2至6個碳原子之烷基、具有3至6個碳原子之環烷基、其中環烷基具有3至6個碳原子且烷基部分具有1至3個碳原子的環烷基-烷基，該環烷基及環烷基-烷基視情況為經一或兩個具有1至3個碳原子之烷基取代之環； R為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、具有1至4個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷硫基、或硝基； R'為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、具有1至4個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷硫基、在環A之3位中之-CF3 、硝基、-CN、-COOR"、下式之視情況經取代之苯基：
Figure 02_image137
或在環A之4位中且具有下式之視情況經取代之苯氧基：
Figure 02_image139
R"為氫、具有1至4個碳原子之烷基、或陽離子，較佳為農業上可接受之陽離子，或R及R'一起表示經取代至該苯基環A之相鄰碳原子上的具有1或2個碳原子之伸烷基二氧基；且 YO 及Y獨立地為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、或具有1至4個碳原子之烷氧基。
在式(XIII )之一些實施例中，當RO 為正丁基時：(a) R及R'中之至少一者不為氫，且(b) R及R'不全為鹵基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為α-[芳基(伸烷基)m ]-α-[CR1 R2 -(CHR3 )n -R4 ]1H-1,2,4-三唑-1-乙醇(式(XIV-A ))或α-[芳基(伸烷基)m ]-α-[CR1 R2 -(CHR3 )n -R4 ]1H-咪唑-1-乙醇(式(XIV-B ))或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 為C1-5 烷基，其未經取代或經鹵素、C1-5 -烷氧基、苯基-C1-3 烷氧基、苯氧基、C1-5 烷硫基、苯基-C1-3 烷硫基、或苯硫基取代，從而視情況選用之苯基可經C1-5 烷基、鹵素、經鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、或經鹵素取代之C1-5 烷氧基取代；或 為C2-5 烯基或C2-5 炔基，其未經取代或經鹵素取代；或 為環烷基，其未經取代或經C1-5 烷基取代；或 為苯基，其未經取代或經選自由鹵素及C1-5 烷基組成之群的取代基取代； R2 及R3 獨立地為H或具有R1 意義，從而R1 及R2 可連接在一起以形成C3-7 環烷基； m為0或1； n為0、1、或2；且 R4 為C3-7 環烷基，其未經取代或經C1-5 烷基取代。
式(XIV )之α-[芳基(伸烷基)m ]部分之芳基部分可為未取代或經取代之芳香族烴(例如，萘基，較佳苯基)、或藉由環碳原子之一連接之芳香族環(例如，具有1或2個來自群O、N、及S之雜原子之5員或6員環，較佳呋喃基、噻吩基、或吡啶基)且可未經取代或經取代。
式(XIV )中可存在之合適α-[芳基(伸烷基)m ]基團之實例為苯基、苯甲基、及α-C1-5 烷基苯甲基(例如，未取代或在苯基部分中經NO2 、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、或C1-5 烷氧基(未取代或經鹵化)、苯基、或苯氧基(未取代或經取代)單取代或多取代)。合適α-芳基之進一步實例為雜芳香族3-吡啶基、以及2-噻吩基及2-呋喃基，其可例如未取代或經鹵素或低級烷基單取代(例如5-Cl-2-噻吩基及5-第三丁基-2-呋喃基)。
例如，α-[芳基(伸烷基)m ]基團可為苯基、苯甲基、或者在苯基部分中經R5 、R6 、及/或R7 取代之α-C1-5 烷基苯甲基，其中： R5 及R6 獨立地為H、鹵素、C1-5 烷基、C2-5 烯基、C2-5 炔基、或C1-5 烷氧基(例如，未取代或經鹵化)、苯基、或苯氧基(例如，未取代或經取代)、或NO2 ；且 R7 為H、C1-5 烷基、或鹵素。
在一些實施例中，由式(XIV )表示之化合物為由式(XV )表示之化合物
Figure 02_image141
(XV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、m、及n係如本文針對式(XIV )所定義，R8 為H或C1-5 烷基，且Y為CH或N； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，由式(XV )表示之化合物為由式(XVI )表示之化合物
Figure 02_image143
(XVI ) 其中R2 為氫或視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基,、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基、或其類似基團)；且 R5 及R6 各自獨立地為氫或鹵素原子，諸如氯； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為2-(4-氯苯基)-3-環丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(4-氯苯基)-3-環丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇、2-(2,4-二氯苯基)-3-環丙基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、或2-(2,4-二氯苯基-3-環丙基-3-甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性環克座變體描述於美國專利第4,432,989號及第4,664,696號中，其各自揭露均以全文引用之方式併入本文。伏立康唑及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的伏立康唑或其變體，諸如由式(XVII )表示之化合物
Figure 02_image145
(XVII ) 其中R為視情況經1至3個各自獨立地選自鹵基及CF3 之取代基取代之苯基； R1 為C1 -C4 烷基； R2 為H或C1 -C4 烷基；且 「Het」藉由環碳原子連接至相鄰碳原子，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、及三嗪基；「Het」可視情況經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基、CF3 、CN、NO2 、NH2 、-NH(C1 -C4 烷醯基)、或-NHCO2 (C1 -C4 烷基)取代。
在式(XVII )之一些實施例中，「Het」選自2-吡啶基就及4-吡啶基、噠嗪基、2-嘧啶基及4-嘧啶基、吡嗪基、以及三嗪基，且可視情況經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基、CF3 、CN、NO2 、NH2 、-NH(C1 -C4 烷醯基)、或-NHCO2 (C1 -C4 烷基)取代。在一些實施例中，「Het」為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或三嗪基，且可視情況經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基、CF3 、NO2 、NH2 、或-NH(C1 -C4 烷醯基)取代。
在式(XVII )之一些實施例中，R為經取代之苯基部分，諸如2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、或4-溴-2,5-二氟苯基。在一些實施例中，R為經1至3個鹵基(較佳F或Cl)取代基取代之苯基。在一些實施例中，R為經1或2個鹵基(較佳F或Cl)取代基取代之苯基。在一些實施例中，R為2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2-氟苯基、或2-氯苯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、2-(2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇、或2-(2,4-二氟苯基)-3-(嘧啶-4-基)-1-(1H,1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XVIII )表示之化合物
Figure 02_image147
(XVIII ) 其中R為視情況經取代之苯基(例如，經1至3個各自獨立地選自鹵基、-CF3 、及-OCF3 之取代基取代)； R1 為視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基(例如，C1 -C4 烷基)； R2 為H或視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基(例如，C1 -C4 烷基)； X為CH或N；且 Y為鹵素，諸如F或Cl； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
式(XVIII )中R之實例為2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、4-溴-2,5-二氟苯基、及2-三氟甲氧基苯基。
在式(XVIII )之一些實施例中，化合物由式(XIX )表示
Figure 02_image149
(XIX ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
在式(XVIII )之一些實施例中，化合物由式(XX )表示
Figure 02_image151
(XX ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
在式(XVIII )之一些實施例中，化合物由式(XXI )表示
Figure 02_image153
(XXI ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性伏立康唑變體描述於例如美國專利第5,116,844號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。氟康唑及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的氟康唑或其變體，諸如由式(XXII )表示之化合物
Figure 02_image155
(XXII ) 其中R1 為視情況經取代之烷基、環烷基(例如，環戊基或環己基)、芳基(例如，苯基)、或芳基烷基(例如，苯甲基)；且 Y1 及Y2 各自獨立地為═CH-或═N-。
在式(XXII )之一些實施例中，R1 為烷基、環烷基、視情況經取代之芳基、或視情況經取代之芳基烷基；且Y1 及Y2 兩者均為═CH-或兩者均為═N-。
在式(XXII)之一些實施例中，R1為苯基或苯甲基，其視情況經以下中之一或多者取代：各自含有1至5個碳原子之鹵素、烷基、或鹵基烷基；各自含有1至4個碳原子之烷氧基或鹵基烷氧基；硝基；氰基；羥基；含有1至40個碳原子之烷硫基；乙烯基；苯基；或苯氧基。在一些實施例中，苯甲基之烷基部分未經取代或經含有1至4個碳原子之烷基、苯基、或氯苯基取代。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑選自：
Figure 02_image157
及
Figure 02_image159
。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性氟康唑變體描述於例如美國專利第4,416,682號及第4,404,216號中，其各自揭露均以全文引用之方式併入本文。克黴唑及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的克黴唑或其變體，諸如由式(XXIII )之化合物
Figure 02_image247
(XXIII ) 其中R1 、R2 、及R3 中之各者獨立地為由下式表示之芳基：
Figure 02_image163
n為0至5之整數(例如，0至2之整數)，且各R'獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 各X獨立地選自氫、視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)、或視情況經取代之芳基(例如，視情況經取代之苯基)； 或其醫藥學上可接受之鹽表示。在一些實施例中，所有X取代基中碳原子總數為0至15之整數。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為選自以下之化合物：l-(參(間第三丁基苯基)甲基)咪唑、1-(參(對第三丁基苯基甲基)咪唑、1-(參(2,4-二氟苯基)甲基)-2,4,5-三甲基咪唑、1-(參(對氯苯基)甲基)-2-甲基-4,5-二苯基咪唑、1-(參(間甲苯基)甲基)-2-正丙基咪唑、及1-三苯甲基-2-甲基咪唑。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXIV )表示之化合物
Figure 02_image165
(XXIV ) 其中R、R1 、及R2 中之各者獨立地為氫、視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)、或視情況經取代且視情況稠合芳基(例如，視情況經取代之苯基)； X、X'、及X'''中之各者獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)、或視情況經取代且視情況稠合芳基(例如，視情況經取代之苯基)；且 n、n'、及n''中之各者獨立地為1、2、3、4、或5(例如，1、2、或3)。
在式(XXIV )之一些實施例中，化合物由式(XXV )表示
Figure 02_image167
(XXV ) 其中X、X'、X'''、n、n'、及n''係如針對式(XXIV )所定義。
在式(XXIV )之一些實施例中，化合物由式(XXVI )表示
Figure 02_image167
(XXVI ) 其中X、X'、X'''、n、n'、及n''係如針對式(XXIV )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為1-(3,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,6-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,5-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-2-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(2,3-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、1-(3,4-二甲基苯基-苯基-4-吡啶基)-甲基-咪唑、或其醫藥學上可接受之鹽，諸如其1,5-萘-二磺酸鹽或其鹽酸鹽。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性克黴唑變體描述於例如美國專利第3,321,366號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。氟環唑及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的氟環唑或其變體，諸如由式(XXVII )表示之化合物
Figure 02_image169
(XXVII ) 其中A及B獨立地選自視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基，諸如具有1至4個碳原子之烷基)、視情況經取代之萘基、視情況經取代之聯苯基、及視情況經取代之苯基，且Z為CH或N。在一些實施例中，A及/或B為視情況經取代之苯基，諸如經以下中之一或多者取代之苯基：鹵素、硝基、烷基(例如，具有1至4個碳原子之烷基)、烷氧基(例如，具有1至4個碳原子之烷氧基)、鹵基烷基(例如，具有1至4個碳原子之鹵基烷基)、苯氧基、或苯基磺醯基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXVIII )表示之化合物
Figure 02_image171
(XXVIII ) 其中R為視情況經取代之芳基諸如苯基、吡啶基、四氫哌喃基、降冰片基、C3 -C12 環烷基、或C5 -C8 環烯基，其各自可未經取代或經鹵素、硝基、苯氧基、烷基、胺基、烷氧基(例如，具有1至4個碳原子之烷氧基)、鹵基烷氧基(例如，具有1至4個碳原子之鹵基烷氧基)、或鹵基烷基(例如，具有1至4個碳原子之鹵基烷基)單取代至三取代； 各X獨立地為氟、氯、溴、或碘；且 各n獨立地為1至5之整數(例如，1至3之整數)。
在式(XXVIII )之一些實施例中，化合物由式(XXIX )表示
Figure 02_image173
(XXIX ) 其中R及X係如針對式(XXVIII )所定義。
在式(XXVIII )之一些實施例中，化合物由式(XXX )表示
Figure 02_image175
(XXX ) 其中R係如針對式(XXVIII )所定義。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性氟環唑變體描述於例如美國專利第4,464,381號及第4,940,717號中，其各自揭露均以全文引用之方式併入本文。VNI 、 VNF 、及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為VNI(由本文之式(5)表示)或VNF(由本文之式(6)表示)。
Figure 02_image183
(5)
Figure 02_image189
(6)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的VNI或VNF變體。例如，CYP51A1抑制劑可為由式(XXXI )表示之化合物
Figure 02_image177
(XXXI ) 其中環A及B中之各者獨立地視情況經取代且視情況為稠合芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基； 各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 n為1至5之整數(例如，1至3之整數)。
在式(XXXI )之一些實施例中，化合物由式(XXXII )表示
Figure 02_image179
(XXXII ) 其中各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 各n獨立地為1至5之整數(例如，1至3之整數)。
在式(XXXII )之一些實施例中，化合物由式(XXXIII )表示
Figure 02_image181
(XXXIII ) 其中各X及n係如針對式(XXXII )所定義。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXIV )表示之化合物
Figure 02_image185
(XXXIV ) 其中各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基(例如，視情況經取代之低級烷基)；且 各n獨立地為1至5之整數(例如，1至3之整數)。
在式(XXXIV )之一些實施例中，化合物由式(XXXV )表示
Figure 02_image187
(XXXV ) 其中各X及n係如針對式(XXXIV )所定義。酮康唑及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的酮康唑或其變體，諸如由式(XXXVI )表示之化合物
Figure 02_image191
(XXXVI ) 其中Q選自由CH及N組成之群； Ar為視情況經取代、視情況稠合之芳基，諸如視情況稠合、視情況經取代之苯基，例如具有1至3個取代基之苯基，諸如1至3個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基； A係選自由以下組成之群： (a) 異硫氰酸基-N═C═S； (b) 下式胺基
Figure 02_image193
其中R1 及R2 各自獨立地選自由氫及低級烷基組成之群； (c) 下式基團
Figure 02_image195
其中X係選自由O及S組成之群，Y係選自由O及NH組成之群，m為0或1之整數，且R3 係選自由氫、低級烷基、單鹵基-(低級烷基)及二鹵基-(低級烷基)、苯基、及經取代之苯基組成之群，該經取代之苯基具有1至2個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基，視情況條件為： i) 當該X為S時，則該Y為NH且該m為1；且 ii) 當該Y為O且該m為1時，則該R3 不為氫；且 (d) 下式基團
Figure 02_image197
其中Z選自由直接鍵、CH2 、O、及N-R4 組成之群，其中R4 選自由以下組成之群：氫、低級烷基、羥基-(低級烷基)、(低級烷基氧基)-低級烷基、低級烷醯基、低級烷基磺醯基、苯基甲基磺醯基、低級烷基氧基羰基、低級烷基氧基羰基甲基、苯氧基羰基、胺基羰基、單(低級烷基)胺基羰基及二(低級烷基)胺基羰基、胺基羰基甲基、(低級烷基)胺基羰基甲基、(低級烷基)胺基硫基甲基、(低級烷硫基)硫基甲基、苯基、苯基甲基、苯甲醯基、及經取代之苯甲醯基，該經取代之苯甲醯基為具有1至2個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基之苯甲醯基；且R選自由氫及硝基組成之群，視情況條件為當該R為硝基時，則該A為胺基。
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為由式(XXXVII )表示之化合物
Figure 02_image199
(XXXVII ) 其中Q選自由N及CH組成之群； Ar選自由苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、及經取代之苯基組成之群，該經取代之苯基具有1至3個各自獨立地選自由鹵基、低級烷基、低級烷基氧基、及三氟甲基組成之群的取代基；且 基團Y選自由以下組成之群： 式-SO2 R1 基團，其中R1 選自由三氟甲基及芳基組成之群； 式-alk-R2 基團，其中alk選自由低級伸烷基及低級伸烯基組成之群，且R2 選自由氰基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、1-哌啶基、芳氧基、及芳基，條件為當R2 為苯基時，alk不為亞甲基； 下式基團
Figure 02_image201
其中n為0至6之整數，包含端點，X為O或S，且R3 選自由以下組成之群：氫、單鹵基低級烷基、二鹵基低級烷基及三鹵基低級烷基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、胺基低級烷基、單(低級烷基)胺基低級烷基及二(低級烷基)胺基低級烷基、(1-吡咯啶基)低級烷基、(1-嗎啉基)低級烷基、(1-哌啶基)低級烷基、芳基、芳基低級烷基、芳基低級烯基、及低級烷基氧基羰基低級烷基氧基，視情況條件為： (i) 當該R3 為胺基或低級烷基胺基時，該n不為0或1；且 (ii) 當該R3 為二(低級烷基)胺基或芳基時，該n不為0；及 下式基團
Figure 02_image203
其中m為1至6之整數，包含端點，A為O或NH，X為O或S，且R4 選自由以下組成之群：氫、低級烷基、低級烷基氧基、芳基、芳氧基、芳基低級烷基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、及1-哌啶基； 其中該芳基如前述定義中所使用，選自由苯基、經取代之苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、低級烷基噻吩基、及吡啶基組成之群，該經取代之苯基具有1至3個各自獨立地選自由低級烷基、低級烷基氧基、鹵基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、低級烷基羰基胺基、硝基、及三氟甲基組成之群的取代基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性酮康唑變體描述於例如美國專利第4,144,346號及第4,503,055號中，其各自揭露均以全文引用之方式併入本文。撲克拉及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為撲克拉，由下文式(7)表示。
Figure 02_image207
(7)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的撲克拉變體，諸如由式(XXXVIII )表示之化合物
Figure 02_image205
(XXXVIII ) 其中X為氧或硫，R1 為視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基，且R2 為視情況經取代之苯基、苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基，條件為當R1 為甲基或苯基時，R2 為經取代之苯基或視情況經取代之苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基。
在式(XXXVIII )之一些實施例中，X選自由氧及硫組成之群，R1 選自由以下組成之群：具有1至10個碳原子之烷基；具有3或4個碳原子之烯基；具有3至5個碳原子之炔基；具有3至10個碳原子之環烷基；視情況經取代之苯基；式Ph(CH2 )n 之苯基烷基，其中n為1至5；具有9至11個碳原子之苯基烯基；式PhO(CH2 )n 之苯氧基烷基，其中n為2至5；及式PhS(CH2 )n 之苯硫基烷基，其中n為2至5，其中經取代之苯基核具有至少一個選自由鹵基、具有1或2個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷基、三鹵基甲基、氰基、甲硫基、硝基、及甲基磺醯基組成之群的取代基，且R2 選自由以下組成之群：式Ph(CH2 )n 之視情況經取代之苯基烷基，其中n為1至5；具有9至11個碳原子之苯基烯基；式PhO(CH2 )n 之苯氧基烷基，其中n為2至5；及式PhS(CH2 )n 之苯硫基烷基，其中n為2至5，其中經取代之苯基核具有至少一個選自由鹵基、具有1或2個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷基、三鹵基甲基、氰基、甲硫基、硝基、及甲基磺醯基組成之群的取代基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性撲克拉變體描述於例如美國專利第4,080,462號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。普克利及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為普克利，由下文式(8)表示。
Figure 02_image211
(8)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的普克利變體，諸如由式(XXXIX )表示之化合物
Figure 02_image209
(XXXIX ) 其中Z為選自由以下組成之群的伸烷基：-CH2 CH2 -、-CH2-CH2 CH2-、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、及-CH2 CH(烷基)-，其中該烷基具有1至10個碳原子；且 Ar為視情況稠合、視情況經取代之芳基，諸如視情況稠合、視情況經取代之苯基、噻吩基、萘基、或茀基，例如各自視情況含有一或多個(例如，1至3個)獨立地選自由鹵基、低級烷基、低級烷基氧基、氰基、及硝基組成之群的取代基之苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、萘基、及茀基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性普克利變體描述於例如美國專利第4,079,062號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為丙硫菌唑，由下文式(8)表示。
Figure 02_image215
(8)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為去硫丙硫菌唑，由下文式(9)表示。
Figure 02_image217
(9)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的丙硫菌唑或去硫丙硫菌唑變體，諸如由式(XL )表示之化合物
Figure 02_image213
(XL ) 其中R1 及R2 各自獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳氧基烷基、視情況經取代之芳基、及視情況經取代之雜芳基；且 X為-SH、-SR3 、-SO-R3 、-SO2 -R3 、或-SO3 H，其中R3 為視情況經一或多個鹵素部分(例如，氟及/或氯)取代之烷基、視情況經一或多個鹵素部分(例如，氟及/或氯)取代之烯基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之芳基。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性丙硫菌唑及去硫丙硫菌唑變體描述於例如美國專利第5,789,430號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。得克利及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為得克利，由下文式(10)表示。
Figure 02_image221
(10)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的得克利變體，諸如由式(XLI )表示之化合物
Figure 02_image219
(XLI ) 其中R1 為-CH═CH-X、-C≡C-X、或-CH2 -CH2 -X，其中X為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、或視情況經取代之芳基、芳烷基、芳氧基烷基或雜環； R2 為烷基、環烷基(例如，環丙基、環戊基、或環己基)、或視情況經取代之芳基； Z為Cl、CN、或OR3 ，其中R3 為氫、乙醯基、烷基、烯基、或芳烷基；且 Y為═N-或═CH-； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性得克利變體描述於例如美國專利第4,507,140號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。三泰隆及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為三泰隆，由下文式(11)表示。
Figure 02_image225
(11)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的三泰隆變體，諸如由式(XLII )表示之化合物
Figure 02_image223
(XLII ) 其中X1 為氫或烷基， X2 為氫或烷基， R1 為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基， R2 為氫或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基， R3 為氫或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基，且 Y為酮基或官能性酮基衍生物； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性三泰隆變體描述於例如美國專利第3,912,752號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。阿紮蘭司他及其變體
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為阿紮蘭司他，由下文式(12)表示。
Figure 02_image239
(12)
在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為保留了CYP51A1抑制性活性的阿紮蘭司他變體，諸如由式(XLIII )表示之化合物
Figure 02_image227
(XLIII ) 其中n為2或3； p為0、1、或2； q為0、1、或2； X為氧或S(O)t ，其中t為0、1、或2； 各R1 獨立地為鹵基、低級烷基、低級烷氧基、或三氟甲基； 各R2 獨立地為鹵基或低級烷基； R3 為硝基或-N(R5 )R6 ，其中 R5 為氫或低級烷基； R6 為氫、低級烷基、低級烷基磺醯基、或-C(Y)R7 ，其中Y為氧或硫，且R7 為氫、低級烷基、低級烷氧基、或-N(R8 )R9 ，其中R8 為氫或低級烷基，且R9 為氫、低級烷基、或低級烷氧基羰基；或 R5 及R6 與N一起為N-吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、或N-哌嗪基，其中該N-哌嗪基視情況在4位處經-C(O)R10 取代，其中R10 為氫、低級烷基、低級烷氧基、或胺基；且 R4 為氫或視情況經取代之低級烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLIV )或表示
Figure 02_image229
(XLIV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLV )表示
Figure 02_image231
(XLV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLVI )表示
Figure 02_image233
(XLVI ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLVII )表示
Figure 02_image235
(XLVII ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
在式(XLIII )之一些實施例中，化合物由式(XLVIII )表示
Figure 02_image237
(XLVIII ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
可與本文所述之組成物及方法結合使用之示範性阿紮蘭司他變體描述於例如美國專利第5,158,949號中，其揭露以全文引用之方式併入本文。CYP51A1 抗體抑制劑
可與本文所述之組成物及方法結合使用之CYP51A1抑制劑包括抗體及其抗原結合片段，諸如特異性結合至CYP51A1及/或抑制CYP51A1催化活性者。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為單株抗體或其抗原結合片段、多株抗體或其抗原結合片段、人源化抗體或其抗原結合片段、雙特異性抗體或其抗原結合片段、雙重可變免疫球蛋白域、單鏈Fv分子(scFv)、雙功能抗體、三功能抗體、奈米抗體、類抗體蛋白支架、Fv片段、Fab片段、F(ab')2 分子、及級聯二-scFv。在一些實施例中，抗體具有選自IgG、IgA、IgM、IgD、及IgE之同型。CYP51A1 之干擾 RNA 抑制劑
可與本文所述之組成物及方法結合使用之CYP51A1抑制劑包括干擾RNA分子，諸如短干擾RNA(siRNA)分子、微小RNA(miRNA)分子、或短髮夾RNA(shRNA)分子。干擾RNA可例如藉由以下來抑制CYP51A1 mRNA轉錄物之表現：(i)黏合至CYP51A1 mRNA或前驅mRNA轉錄物，從而形成核酸雙螺旋；及(ii)促進CYP51A1 mRNA或前驅mRNA轉錄物之核酸酶介導之變性，及/或(iii)減慢、抑制、或防止CP51A1 mRNA轉錄物之轉譯，諸如藉由在空間上阻止功能性核糖體-RNA轉錄物複合物形成或以其他方式減弱功能性蛋白質產物自靶RNA轉錄物形成。
在一些實施例中，干擾RNA分子，諸如siRNA、miRNA、或shRNA，含有黏合至CYP51A1 RNA轉錄物(例如，mRNA或前驅mRNA轉錄物)之區段的反義部分，諸如黏合至CYP51A1 RNA轉錄物之具有與SEQ ID NO: 2之核酸序列有至少85%一致性(例如，與SEQ ID NO: 2之核酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%＜96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的核酸序列的區段的部分。
在一些實施例中，干擾RNA分子，諸如siRNA、miRNA、或shRNA，含有具有與SEQ ID NO: 2之區段之核酸序列有至少85%序列一致性(例如，與SEQ ID NO: 2之區段之核酸序列有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%＜96%、97%、98%、99%、99.9%、或100%一致性)的有義部分。
如本文所述之干擾RNA可以以例如單股或雙股寡核苷酸之形式、或以含有編碼干擾RNA之轉基因的載體(例如，病毒載體)之形式提供給患者，諸如患有本文所述之神經病症之人類患者。示範性干擾RNA平台描述於例如Lam等人, Molecular Therapy-Nucleic Acids 4:e252 (2015)；Rao等人, Advanced Drug Delivery Reviews 61:746-769 (2009)；及Borel等人, Molecular Therapy 22:692-701 (2014)，其各自之揭露以全文引用之方式併入本文。治療方法 抑制 CYP51A1 活性及 TDP-43 聚集以治療神經病症
使用本文所述之組成物及方法，罹患神經病症之患者可投與CYP51A1抑制劑，諸如本文所述之小分子、抗體、其抗原結合片段、或干擾RNA分子，以便治療病症及/或抑制與該病症相關之一或多個症狀。可使用本文所述之組成物及方法治療之示範性神經病症為但不限於肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、IBMPFD、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變，以及神經肌肉疾病諸如先天性肌無力症候群、先天性肌病變、痙攣性束化症候群、裘馨氏肌肉失養症、肝糖貯積病第二型、遺傳性痙攣性下身麻痹、包涵體肌炎、艾薩克斯症候群、凱恩斯-沙耶症候群、朗伯-伊頓肌無力症候群、粒線體肌病變、肌肉失養症、重症肌無力、肌強直性營養不良、周邊神經病變、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、僵硬人症候群、泰勒症候群、及格林-巴利症候群。
本揭露(部分)基於發現CYP51A1抑制劑，諸如本文所述之藥劑，能夠在體內減弱TDP-43聚集。TDP-43促進花聚集及毒性與各種神經疾病相關。CYP51A1抑制劑調節TDP-43聚集之發現提供了重要的治療益處。使用CYP51A1抑制劑，諸如本文所述之CYP51A1抑制劑，罹患神經病症或處於發展此一病狀之風險的患者可以補救疾病之潛在分子病因之方式進行治療。不受機制限制，本文所述之組成物及方法可用於例如藉由抑制促進病理學的TDP-43聚集來治療或預防此類神經病症。
另外，本文所述之組成物及方法提供了實現鑑別出並治療可能對CYP51A1抑制劑療法有反應的患者的有益特徵。例如，在一些實施例中，若患者經鑑別為可能對此形式的治療有反應，則向患者(例如，罹患本文所述之神經疾病例如肌萎縮側索硬化症或處於發展該疾病的風險的人類患者)投與CYP51A1抑制劑。可基於例如對TDP-43聚集的易感性來鑑別患者。在一些實施例中，基於患者所表現之TDP-43同功型，鑑別出可能對CYP51A1抑制劑治療有反應的患者。例如，表現具有選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D等等之突變的TDP-43同功型的患者相對於不表現此一TDP-43同功型的患者更可能發展TDP-43促進化聚集及毒性。使用本文所述之組成物及方法，可基於表現此一TDP-43同功型鑑別出可能對CYP51A1抑制劑療法有反應的患者，且隨後可向患者投與CYP51A1抑制劑以治療或預防一或多種神經病症，例如本文所述之一或多種神經病症。評估患者反應
此項技術中已知且本文所述之多種方法可用於確定患有神經病症之患者(例如，處於發展TDP-43聚集風險的患者，例如表現TDP-43之具有與TDP-43聚集及毒性相關之突變(例如，選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D之突變)的突變體形式對CYP51A1抑制有有利的反應。例如，用本文所述之CYP51A1抑制劑對患有神經疾病諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症進行之成功治療之信號在於： (i) 如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表(ALSFRS)或經修訂之ALSFRS(ALSFRS-R)所評估，病狀改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內患者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，患者之ALSFRS或ALSFRS-R分數改善)； (ii) 慢速肺活量增加，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內患者之慢速肺活量增加(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，患者之慢速肺活量增加)； (iii) 反復神經刺激時該患者表現出之遞減反應減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到減少(例如，在向患者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到減少)； (iv) 如例如藉由醫學研究委員會肌肉測試量表(如例如Jagtap等人, Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339 (2014)中所述，其揭露因涉及量測患者對神經疾病治療的反應而以引用方式併入本文)所評估，肌力改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到改善(例如，在向患者投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到改善)； (v) 如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症專用生活品質(ALS專用QOL)問卷所評估，生活品質改善，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到患者之生活品質改善(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週)或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，觀察到患者之生活品質改善)； (vi) 肌肉痙攣之頻率及/或嚴重程度降低，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內痙攣頻率及/或嚴重程度降低(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，痙攣頻率及/或嚴重程度降低)；及/或 (vii) TDP-43聚集減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內TDP-43聚集減少(例如，在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後約1天至約48週(例如，約2天至約36週、約4週至約24週、約8週至約20週、或約12週至約16週))或更長時間內，諸如在向患者初始投與CYP51A1抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、13週、14週、15週、16週、17週、18週、19週、20週、21週、22週、23週、24週、25週、26週、27週、28週、29週、30週、31週、32週、33週、34週、35週、36週、37週、38週、39週、40週、41週、42週、43週、44週、45週、46週、47週、48週、或更長時間內，TDP-43聚集減少)。投與及給藥途徑
本文所述之CYP51A1抑制劑(例如，抑制性小分子、抗體、其抗原結合片段、及干擾RNA分子)可藉由多種途徑向患者(例如，患有一或多個本文所述之神經病症之人類患者)投與。示範性給藥途徑為經口、透皮、皮下、鼻內、靜脈內、肌肉內、眼內、腸胃外、局部、鞘內、及腦室內投與。在任何給定病例中最合適的投與途徑將取決於投與之特定藥劑、患者、醫藥調配方法、投與方法(例如，投與動力學)、患者年齡、體重、性別、正治療之疾病之嚴重程度、患者飲食、及患者排泄率等因素。
治療組成物可用此項技術中已知之醫學裝置投與。例如，本文所述之治療組成物可用無針皮下注射裝置投與，諸如美國專利第5,399,163號、第5,383,851號、第5,312,335號、第5,064,413號、第4,941,880號、第4,790,824號、或第4,596,556號中所揭示之裝置。可與本文所述之投與途徑結合使用之植入物及模組之實例為以下所揭示者：美國專利第4,487,603號，該專利揭示一種用於以受控速率分配藥物之可植入微型輸注泵；美國專利第4.,4,486,194號，該專利揭示一種用於穿透皮膚投與藥物之治療裝置；美國專利第4,447,233號，該專利揭示一種用於以精確輸注速率遞送藥物之藥物輸注泵；美國專利第4,447,224號，該專利揭示一種用於持續藥物遞送之變流可植入輸注設備；美國專利第4,439,196號，該專利揭示一種具有多腔隔室之滲透藥物遞送系統；以及美國專利第4,475,196號，該專利揭示一種滲透藥物遞送系統。此等專利均因其涉及合適於向患者(例如，人類患者)投與治療劑的裝置而以引用之方式併入本文。各種其他此類植入物、遞送系統、及模組為熟習此項技術者所已知。醫藥組成物
合適於與本文所述之組成物及方法一起使用的CYP51A1抑制劑(例如，本文所述之小分子、抗體、其抗原結合片段、及干擾RNA分子)可調配成以合適於體內投與之生物相同形式向患者(諸如表現出TDP-43聚集或處於發展TDP-43聚集之風險的人類患者)投與之醫藥組成物。含有例如本文所述之CYP51A1抑制劑諸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、環克座、伏立康唑、氟康唑、克黴唑、芬替康唑、氟環唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海參素A、茶皂素、辣椒新苷、樺葉烯三醇、撲克拉、普克利、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、得克利、三泰隆、阿紮蘭司他或其變體、或本文所述之抗體、其抗原結合片段、或干擾RNA分子的醫藥組成物可另外含有合適的稀釋劑、載劑、或賦形劑。CYP51A1抑制劑可經調配以便例如經由上文所述之投與途徑中之任一或多者向受試者投與。在一般儲存及使用條件下，醫藥組成物可含有例如防腐劑以防止微生物生長。用於選擇及製備合適調配物之程序及成分描述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 第22版)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33)。
醫藥組成物可包括無菌水性溶液、分散液、或例如用於臨時製備無菌溶液或分散液之粉末。在所有情況下，該形式可使用此項技術中已知的技術進行滅菌，且可經流化至可容易地向需要治療之患者投與的程度。
醫藥組成物可單獨或與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合向患者(例如，人類患者)投與，例如，如本文所述，該一或多種醫藥學上可接受之載劑之比例可藉由化合物之溶解性、化合物之化學性質、及/或所選投與途徑等因素確定。實例
提出以下實例以向一般熟習此項技術這提供如何使用、製備、及評估本文所述之組成物及方法的描述，且意欲僅為本發明之範例，但不意欲限制發明者視為其發明之事物的範疇。實例 1. CYP51A1 調節 TDP-43 聚集之抑制 介紹
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)亦稱為路格裡克氏病，為一種在診斷之後2至5年內使患者死亡的侵襲性、使人衰弱的疾病。具有異質性臨床特徵之ALS患者ALS具有共同的潛在病理，即運動神經元損失，其限制了中樞神經系統有效調節隨意肌及不隨意肌活動的能力。另外，在無神經營養支持肌肉萎縮之情況下，動作惡化進一步加重。細胞及組織退化導致動作障礙，諸如手臂、腿部、及頸部束化及虛弱、吞咽困難、口齒不清、以及最終膈肌無法控制呼吸。
在細胞水準下，所有ALS病例中97%具有共同的病理學特徵，即在脊髓運動神經元包涵體中TAR-DNA結合蛋白(TDP)-43錯誤折疊並聚集。TDP-43為參與RNA剪接的DNA/RNA結合蛋白，且通常定位於細胞核，但可在細胞應激條件下易位至細胞質。TDP-43錯誤折疊及聚集之細胞核清除及細胞質累積為ALS之退化的運動神經元之標誌，但尚不清楚，毒性機制是否歸因於聚集依賴性TDP-43功能喪失或者聚集體是否帶來獲得毒性功能(toxic gain of function)。TDP-43之聚集體在離散的稱為應激顆粒的細胞域中累積，其亦富含翻譯上無活性的mRNA。在多種細胞類中觀察到應激顆粒，且認為它們與ALS及FTD之TDP-43依賴性毒性直接相關。DNA/RNA結合蛋白活性之功能障礙在ALS之易感運動神經元起決定性作用，因為家族性病例亦歸因於肉瘤中融合(Fused in Sarcoma，FUS)之蛋白之突變，該蛋白為目前已顯示參與基因靜默的DNA/RNA結合蛋白。臨床前研究表明，FUS突變促進獲得毒性功能，其可能導致運動神經元退化。
TDP-43基因(TARDBP)之突變亦與ALS之家族性形式有因果關係。共同的TDP-43突變被稱為Q331K，其中谷谷醯胺(Q)331突變為離胺酸(K)。此突變導致TDP-43蛋白質更易聚集且表現出毒性增強。最近的研究亦證明，Q331K突變可在TDP-43敲入小鼠中賦予獲得毒性功能，該小鼠表現出與額顳性失智症(FTD)中出現的認知缺陷及組織學異常類似的認知缺陷及組織學異常。FTD係指特徵在於額及顳皮質由於進行性神經元喪失而萎縮的一組退化性病症。由於FTD中腦部區域之功能性質受影響，最常見的症狀涉及人格、行為、及語言能力之顯著改變，且亦可能存在失去語言能力。FTD之病理學基礎似乎為基因諸如C9orf72、顆粒蛋白前體(GRN)、及MAPT之涉及多因素的突變，但已觀察到TDP-43、FUS、及tau聚集之細胞內包涵體。儘管ALS及FTD可具有不同的遺傳及分子觸發因素，且發生於不同的細胞型中，但是類似的蛋白錯誤折疊及退化機制可在多種疾病中起作用。
TDP-43之獲得毒性功能特徵可以在蛋白亦定位於應激顆粒的簡單模型有機體出芽酵母中忠實地再現。TDP-43之人類疾病突變增強了毒性，且酵母遺傳篩選顯示對人類保守的關鍵連接。因此，酵母模型為能夠改善毒性的小分子提供了穩健的基於細胞的篩選平台。為了驗證來自此類表型篩選的化合物，必須在哺乳動物神經元背景中測試化合物。為了開發出在ALS及FTD中發生的神經元損失之TDP-43相關哺乳動物模型，用人類野生型或Q331K突變體TDP-43轉染大鼠皮質神經元之初代培養物。將此等細胞與接受空表現載體對照的細胞進行比較。驗證研究證明，在培養物中隨時間推移，表現野生型或Q331K TDP-43的細胞更容易死亡。在此實例中所述之實驗中，此模型體系用於研究新的改善TDP-43毒性的治療方法。結果
從TDP-43酵母模型鑑別出具有已知作用模式之化合物，其恢復TDP-43表現酵母之活力(圖 1A )。氟康唑為已知抑制Erg11(酵母羊毛固醇14-α去甲基酶)之抗真菌劑(FIG.1B )。Erg11之抑制減少麥角固醇合成(酵母當量的膽固醇)，同時增加羊毛固醇水準，羊毛固醇為Erg11之受質(圖 1C )。Erg11之人類同源物為Cyp51A1，其為酶之細胞色素P450超家族之成員，但似乎未在異生物質之去毒中發揮作用。CYP51A1亦被稱為羊毛固醇14-α去甲基酶，其描述了它自羊毛固醇移除14-α-甲基以生成4,4-二甲基膽甾-8(9),14,24-三烯-3β-醇的功能，此為膽固醇生物合成途徑中的關鍵步驟。
為了評估CYP51A1在TDP-43病理學中的潛在作用，利用前述初代大鼠皮質神經元TDP-43模型測試已公開的抑制劑之功效(圖2)。與用空載體對照轉染之神經元相比，用野生型人類TDP-43轉染之大鼠皮質神經元表現出存活顯著減少，且此存活減少藉由用化合物(3)進行處理而部分減輕(圖3A及3B)。當應用於用Q331K突變體TDP-43轉染之細胞時，化合物(3)賦予類似的存活益處(圖4A及4B)。當應用於用野生型TDP-43轉染之細胞時，針對觀察到結構上有區別的化合物(4)在援救存活缺陷方面有類似作用(圖5A及5B)。此等研究證明，抑制酵母中之Erg11及抑制Cyp51A1具有從野生型及突變型TDP-43毒性援救出細胞的有益作用且促進細胞存活。此為首次證明抑制CYP51A1有益於治療及預防TDP-43病理過程，且代表了新穎的治療ALS的治療方法。實例 2. CYP51A1 抑制劑用於治療或預防人類患者之神經病症之使用
使用本文所述之組成物及方法，可向罹患神經病症或處於發展神經病症之患者投與CYP51A1抑制劑以治療疾病、減輕疾病之一或多個症狀、或減慢或預防疾病之發作，該神經病症諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、額顳性退化、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症(IBMPFD)、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、或遺傳性包涵體肌病變。CYP51A1抑制劑可為例如特異性結合至CYP51A1及/或抑制CYP51A1之酶活性的小分子、特異性結合至CYP51A1及/或抑制CYP51A1之活性的抗體或其抗原結合片段、或減少功能性CYP51A1之表現的物質諸如干擾RNA分子(例如，本文所述之siRNA、miRNA、或shRNA)。
在治療之前，可對患者進行一或多次分析測試，以確定他們的初始生活品質、肌力、肌肉功能、慢速肺活量、反復神經刺激時表現出之遞減反應等描述患者初始疾病狀態的參數。然後可諸如藉由經口、透皮、皮下、鼻內、靜脈內、肌肉內、眼內、腸胃外、局部、鞘內、及/或腦室內投與來向患者投與CYP51A1抑制劑。可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑組合地向患者投與CYP51A1抑制劑。可一次或複數次諸如在一或多天、週、月、或年之治療期之時程內定期向患者投與CYP51A1抑制劑。
為了確定患者對CYP51A1抑制劑療法的反應性，醫師可進行一或多次測試，以評估患者是否表現出以下臨床益處指示中之任一者： (i) 如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表(ALSFRS)或經修訂之ALSFRS(ALSFRS-R)所評估，病狀改善； (ii) 慢速肺活量增加，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內患者之慢速肺活量增加； (iii) 在反復神經刺激時患者表現出之遞減反應減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內觀察到減少； (iv) 如例如藉由醫學研究委員會肌肉測試量表(如例如Jagtap等人, Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339 (2014)中所述，其揭露因涉及量測患者對神經疾病治療的反應而以引用方式併入本文)所評估，肌力改善； (v) 如例如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症專用生活品質(ALS專用QOL)問卷所評估，生活品質改善； (vi) 肌肉痙攣之頻率及/或嚴重程度降低，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內痙攣頻率及/或嚴重程度降低；及/或 (vii) TDP-43聚集減少，諸如在投與CYP51A1抑制劑之後一或多天、週、或月內TDP-43聚集減少。實例 3. 確定患者對 CYP51A1 抑制劑療法有反應的可能性
使用本文所述之組成物及方法，可確定罹患神經疾病之患者(例如，人類患者)對CYP51A1抑制劑療法有反應的傾向。例如，醫師可從患有神經疾病諸如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或本文所述之另一神經病症之患者獲得樣品。然後，醫師可確定患者是否表現TDP-43之具有選自Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D等突變的同功型，因為此等突變與TDP-43聚集及毒性升高相關。這可藉由例如確定患者在TDP-43基因座處的基因型及/或藉由自獲自患者之生物樣品中單離出TDP-43蛋白並使用此項技術中已知的分子生物學技術對蛋白進行測序來完成。患者表現出TDP-43聚集及/或表現具有Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、或N390D突變之突變型TDP-43蛋白的發現可被視為患者可能對CYP51A1抑制劑療法有反應的指示。
在確定患者有可能對用CYP51A1抑制劑治療有反應之後，可向患者投與一或多種例如如上文實例2中所述之CYP51A1抑制劑。CYP51A1抑制劑可為小分子，諸如LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、環克座、伏立康唑、氟康唑、克黴唑、芬替康唑、氟環唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海參素A、茶皂素、辣椒新苷、樺葉烯三醇、撲克拉、普克利、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、得克利、三泰隆、阿紮蘭司他、或其變體。在一些實施例中，CYP51A1抑制劑為抗CYP51A1抗體或其抗原結合片段或者諸如干擾RNA分子之減弱CYP51A1表現之化合物。其他實施例
本說明書中提及之所有公開案、專利、及專利申請案均以引用之方式併入本文，達到如同明確及個別地指示將各個獨立公開案或專利申請案以引用之方式併入的相同程度。
雖然本發明已結合其特定實施例予以描述，但是應理解其能夠進行進一步修改，並且希望本申請案涵蓋本發明的通常遵循本發明原則並且包括與本發明之偏差的任何變化形式、應用或改造，該等偏差在本發明所屬技術之己知或習慣實務範圍內，並且可適用於如上闡明並且在申請專利範圍內出現之基本特徵。
其他實施例在申請專利範圍內。
圖 1A-1C 說明酵母TDP-43模型之活力因Erg11抑制劑氟康唑而恢復。(圖1A)Erg11抑制劑且抗真菌劑氟康唑之結構。(圖1B)使用刃天青還原端點，氟康唑拯救TDP-43表現酵母之活力。在分析之前，將氟康唑之2倍連續稀釋液施加至TDP-43表現酵母，達24小時。(圖1C)用氟康唑處理野生型酵母培養物8小時，之後針對羊毛固醇及麥角固醇進行HPLC分析。數據表示為基於在600 nm下培養物之光學密度、正規化為細胞質量的曲線下面積(AUC)。氟康唑處理減少麥角固醇，而同時引起Erg11受質羊毛固醇增加。
圖 2 顯示初代大鼠皮質神經元TDP-43野生型及Q331K突變體存活研究中所用之化合物之結構。
圖 3A 及 3B 說明化合物(3)促進用野生型TDP-43轉染之初代大鼠皮質神經元中的存活。將初代大鼠皮質神經元與作為形態標記物之紅色螢光蛋白(RFP)及對照(空載體)或野生型TDP-43表現質體共轉染且用媒劑(DMSO)或化合物(3)之滴定處理。(圖3A)神經元死亡風險曲線。各神經元之壽命藉由RFP信號喪失或死亡之形態指標(諸如軸突喪失及細胞起泡)來確定且用於生成轉染後死亡風險隨時間(h)推移之累積危險曲線。(圖3B)森林圖。各處理組(相對於TDP-43 DMSO組)之危險比藉由cox迴歸分析確定且用於生成森林圖。信賴區間(CI)不涵蓋1的危險比(HR)＜ 1表示相對於TDP-43 DMSO對照顯著減少神經元死亡之機率的處理。P，p值。
圖 4A 及 4B 說明化合物(3)促進用Q331K突變體 TDP-43轉染之初代大鼠皮質神經元中的存活。將初代大鼠皮質神經元與作為形態標記物之紅色螢光蛋白(RFP)及對照(空載體)或Q331K突變體TDP-43表現質體共轉染且用媒劑(DMSO)或化合物(3)之滴定處理。(圖3A)神經元死亡風險曲線。各神經元之壽命藉由RFP信號喪失或死亡之形態指標(諸如軸突喪失及細胞起泡)來確定且用於生成轉染後死亡風險隨時間(h)推移之累積危險曲線。(圖4B)森林圖。各處理組(相對於TDP-43 DMSO組)之危險比藉由cox迴歸分析確定且用於生成森林圖。信賴區間(CI)不涵蓋1的危險比(HR)＜ 1表示相對於TDP-43 DMSO對照顯著減少神經元死亡之機率的處理。P，p值。
圖 5A 及 5B 說明化合物(4)促進用野生型TDP-43轉染之初代大鼠皮質神經元中的存活。將初代大鼠皮質神經元與作為形態標記物之紅色螢光蛋白(RFP)及對照(空載體)或野生型TDP-43表現質體共轉染且用媒劑(DMSO)或化合物(4)之滴定處理。(圖5A)神經元死亡風險曲線。各神經元之壽命藉由RFP信號喪失或死亡之形態指標(諸如軸突喪失及細胞起泡)來確定且用於生成轉染後死亡風險隨時間(h)推移之累積危險曲線。(圖5B)森林圖。各處理組(相對於TDP-43 DMSO組)之危險比藉由cox迴歸分析確定且用於生成森林圖。信賴區間(CI)不涵蓋1的危險比(HR)＜ 1表示相對於TDP-43 DMSO對照顯著減少神經元死亡之機率的處理。P，p值。
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Claims (87)

  1. 一種治療人類患者之神經病症之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的CYP51A1抑制劑。
  2. 一種治療經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的人類患者之神經病症之方法，該方法包含： (i) 確定該患者易於出現TAR-DNA結合蛋白(TDP)-43聚集；且 (ii) 向該患者投與治療有效量的CYP51A1抑制劑。
  3. 一種治療經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的人類患者之神經病症之方法，其中該患者先前經確定為易於出現TDP-43聚集，該方法包含向該患者投與治療有效量的CYP51A1抑制劑。
  4. 一種治療經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的人類患者之神經病症之方法，該方法包含： (i) 確定該患者表現具有TDP-43之與TDP-43聚集相關之突變的突變體形式；且 (ii) 向該患者投與治療有效量的CYP51A1抑制劑。
  5. 一種治療經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療的人類患者之神經病症之方法，其中該患者先前經確定為表現TDP-43之具有與TDP-43聚集相關之突變的突變體形式，該方法包含向該患者投與治療有效量的CYP51A1抑制劑。
  6. 一種確定患有神經病症之人類患者是否可能受益於用CYP51A1抑制劑治療之方法，該方法包含： (i) 確定該患者易於出現TDP-43聚集； (ii) 將該患者鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療；且 (iii) 通知該患者其經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療。
  7. 一種確定患有神經病症之人類患者是否可能受益於用CYP51A1抑制劑治療之方法，該方法包含： (i) 確定該患者表現TDP-43之具有與TDP-43聚集相關之突變的突變體； (ii) 將該患者鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療；且 (iii) 通知該患者其經鑑別為可能受益於用CYP51A1抑制劑治療。
  8. 如申請專利範圍第4項、第5項、及第7項中任一項之方法，其中該突變係選自由以下組成之群：Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及N390D。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中該神經病症為神經肌肉病症。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該神經肌肉病症係選自由以下組成之群：肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、先天性肌無力症候群、先天性肌病變、痙攣性束化症候群、裘馨氏肌肉失養症、肝糖貯積病第二型、遺傳性痙攣性下身麻痹、包涵體肌炎、艾薩克斯症候群、凱恩斯-沙耶症候群、朗伯-伊頓肌無力症候群、粒線體肌病變、肌肉失養症、重症肌無力、肌強直性營養不良、周邊神經病變、脊髓延髓性肌肉萎縮症、脊髓性肌肉萎縮症、僵硬人症候群、泰勒症候群、及格林-巴利症候群。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該神經肌肉病症為肌肉萎縮性脊髓側索硬化症。
  12. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中該神經病症係選自由以下組成之群：額顳性退化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、路易氏體失智症、皮質基底核退化症、進行性核上性麻痺、關島型帕金森失智症ALS複合症、杭丁頓氏病、包涵體肌病變伴早發性柏哲德氏病及額顳性失智症、散發性包涵體肌炎、肌原纖維肌病變、拳擊手型失智症、慢性創傷性腦病、亞歷山大氏病、及遺傳性包涵體肌病變。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為結合至CYP51A1及/或抑制CYP51A1之酶活性的小分子。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(I )表示之化合物
    Figure 03_image001
    (I ) 其中n為1或2； X為氫、低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、或式Xa 基團：
    Figure 03_image003
    ； Z為下式基團：
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、或
    Figure 03_image009
    ； Y為下式基團：
    Figure 03_image011
    或
    Figure 03_image013
    ； RO 為低級烷基、COR4 、或C(R5 )=CHCOR4 ； R為Ro 或為OR"； R"為氫、低級烷基、低級烷醯基、(CH2 )1-6 -OH、(CH2 )1-6 -O(CH2 )1-6 -R6 、或(CH2 )1-6 -COR4 ； R1 及Ra 為氫、低級烷醯基、苯甲醯基、或(CH2 )1-6 -OH； R2 及Rb 為氫、Cl、Br、或CF3 ； R3 及R5 為氫或CH3 ； R4 為羥基、低級烷氧基、或N(R7 ,R8 )； R6 為氫、Rg 、OH、或COR4 ； R7 及R8 為氫或低級烷基； Rc 及Re 為氫、Cl、F、Br、或CF3 ； Rd 為氫或NH2 ； Rf 為氫、CH3 CONH-、NH2 COCH2 -、或R9 CH2 CH2 OCH2 CH2 O-； Rg 及R9 為苯基或經Cl、F、或Br取代之苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中n為1，R1 為氫，R2 為在2-吡啶基殘基之6位中的氯，且Y為在對位中經R取代之苯基。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中X為Xa ，Ra 為氫，Z為6-氯-2-吡啶基，且Y為在對位中經2-乙氧基乙氧基、2-苯乙氧基乙氧基、或甲氧基羰基甲氧基取代之苯基。
  17. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該化合物為甲基α,α'-[[[(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]亞胺基]二亞甲基]雙[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(RS)-6-氯-α-[[[(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基-苯乙基]胺基]甲基]-2-吡啶甲醇、α,α'-[[[對(2-乙氧基乙氧基)苯乙基]亞胺基]二亞甲基]雙[(RS)-6-氯-2-吡啶甲醇]、(R)-6-溴-α-[[[(RS)-2-(6-溴-2-吡啶基)-2-羥乙基][(R)-對(2-乙氧基乙氧基)-α-甲基苯乙基]-胺基]甲基]-2-嘧啶甲醇、(R)-6-氯-α[[[(S)-2-(6-氯-2-吡啶基)-2-羥乙基][(R)-α-甲基-對(2-苯乙氧基乙氧基)苯乙基]胺基]甲基]-2-吡啶甲醇。
  18. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(II )表示之化合物
    Figure 03_image250
    (II ) 其中n為1、2、3、或4，且m為0、1、2、3、4、或5； R1 為氫原子、羥基、或低級C1-6 烷氧基； R2 為氫原子或視情況經取代之直鏈或支鏈低級C1-6 烷基； 各X獨立地為氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、3,4-二-Cl、2,4-二-Cl、或低級C1-6 烷氧基，且其中含有各X之苯基環視情況經稠合； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  19. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(1)、(2)、(3)、(13)、(14)、(15)、或(16)表示之化合物:
    Figure 03_image017
    (1)
    Figure 03_image019
    (2)
    Figure 03_image021
    (3)
    Figure 03_image023
    (13)
    Figure 03_image025
    (14)
    Figure 03_image027
    (15)
    Figure 03_image029
    (16)。
  20. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中n為2，R1 為羥基，R2 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或異丁基，且X為氫原子或在3及4位中或在2及4位中經兩個氯原子二取代之苯基。
  21. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(III )表示之化合物
    Figure 03_image245
    (III ) 其中點線(---)為視情況選用之鍵； X為O或S； 當點線(---)為鍵時，A為—C(H)═、—C((C1 -C4 )烷基)═、—C(鹵基)═、或—N═，或當點線(---)不為鍵時，A為亞甲基或—CH((C1 -C4 )烷基)—； R1 、R10 、或R11 各自獨立地為H、鹵基、氰基、4-硝基、6-硝基或7-硝基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基； R2 為H； R3 為H或(C1 -C6 )烷基； R4 為H、甲基、乙基、正丙基、羥基(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基、苯基(C1 -C4 )烷基、苯基羥基(C1 -C4 )烷基、(苯基)((C1 -C4 )-烷氧基)(C1 -C4 )烷基、噻吩-2-基(C1 -C4 )烷基或噻吩-3-基(C1 -C4 )烷基、或呋喃-2-基(C1 -C4 )烷基或呋喃-3-基(C1 -C4 )烷基，其中該等R4 環獨立地在碳上經H、鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、三氟甲基、羥基、胺基、氰基、或4,5-二氫-1H-咪唑-2-基單取代、二取代、或三取代；或 R4 為吡啶-2-基(C1 -C4 )烷基、吡啶-3-基(C1 -C4 )烷基、或吡啶-4-基(C1 -C4 )烷基；噻唑-2-基(C1 -C4 )烷基、噻唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或噻唑-5-基(C1 -C4 )烷基；咪唑-2-基(C1 -C4 )烷基、咪唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或咪唑-5-基(C1 -C4 )烷基；吡咯-2-基(C1 -C4 )烷基或吡咯-3-基(C1 -C4 )烷基；噁唑-2-基(C1 -C4 )烷基、噁唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或噁唑-5-基(C1 -C4 )烷基；吡唑-3-基(C1 -C4 )烷基、吡唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或吡唑-5-基(C1 -C4 )烷基；異噁唑-3-基(C1 -C4 )烷基、異噁唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或異噁唑-5-基(C1 -C4 )烷基；異噻唑-3-基(C1 -C4 )烷基、異噻唑-4-基(C1 -C4 )烷基、或異噻唑-5-基(C1 -C4 )烷基；噠嗪-3-基(C1 -C4 )烷基或噠嗪-4-基(C1 -C4 )烷基；嘧啶-2-基(C1 -C4 )烷基、嘧啶-4-基(C1 -C4 )烷基、嘧啶-5-基(C1 -C4 )烷基、或嘧啶-6-基(C1 -C4 )烷基；吡嗪-2-基(C1 -C4 )烷基或吡嗪-3-基(C1 -C4 )烷基；1,3,5-三嗪-2-基(C1 -C4 )烷基；或吲哚-2-(C1 -C4 )烷基，其中該等前述R4 雜環視情況獨立地經鹵基、三氟甲基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、胺基、羥基、氰基單取代或二取代，且該等取代基鍵合至碳；或 R4 為R15 -羰基氧基甲基，其中該R15 為苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或1,3,5-三嗪基，且其中該等前述R15 環視情況獨立地經鹵基、胺基、羥基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、或三氟甲基單取代或二取代，且該等單取代基或二取代基鍵合至碳； R5 為H、甲基、乙基、正丙基、羥甲基、或羥乙基； R6 為羧基、(C1 -C8 )烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基、C(O)NR8 R9 、或C(O)R12 ，其中 R8 為H、(C1 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基、環(C3 -C6 )烷基(C1 -C5 )烷基、羥基、或(C1 -C8 )烷氧基；且 R9 為H、環(C3 -C8 )烷基、環(C3 -C8 )烷基(C1 -C5 )烷基、環(C4 -C7 )烯基、環(C3 -C7 )烷基(C1 -C5 )烷氧基、環(C3 -C7 )烷基氧基、羥基、亞甲基-全氟(C1 -C8 )烷基、苯基、或雜環，其中該雜環為吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、哌喃基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、二氫苯并噻喃基、或四氫苯并噻唑基，其中該等雜環經碳-氮連接；或 R9 為(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基，其中該(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基視情況經環(C4 -C7 )烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、異噁唑基、異噻唑基、哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三嗪基、或吲哚基單取代，且其中該(C1 -C6 )烷基或(C1 -C8 )烷氧基視情況另外獨立地經鹵基、羥基、(C1 -C5 )烷氧基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、氰基、羧基、或(C1 -C4 )烷氧基羰基單取代或二取代；且 其中該等R9 環視情況獨立地在碳上經鹵基、(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基、羥基、羥基(C1 -C4 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 C4 )烷基、胺基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基、氰基、羧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、胺甲醯基、甲醯基、或三氟甲基單取代或二取代，且該等R9 環可視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基或鹵基單取代或二取代； 視情況條件為任一R9 雜環上不包括四級化氮； R12 為N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、1-側氧基N-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基N-硫代嗎啉基、四氫噻唑-3-基、1-側氧基四氫噻唑-3-基、1,1-二側氧基四氫噻唑-3-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮呾-1-基、1,2-噁嗪烷-2-基、吡唑啶-1-基、異噁唑啶-2-基、異四氫噻唑-2-基、1,2-氧氮呾-2-基、噁唑啶-3-基、3,4二氫異喹啉-2-基、1,3-二氫異吲哚-2-基、3,4-二氫-2H-氫醌-1-基、2,3-二氫-苯并[1,4]噁嗪-4-基、2,3-二氫-苯并[1,4]-噻嗪-4-基、3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-基、3,4-二氫-苯并[c][1,2]噁嗪-1-基、1,4-二氫-苯并[d][1,2]噁嗪-3-基、3,4-二氫-苯并[e][1,2]-噁嗪-2-基、3H-苯并[d]異噁唑-2-基、3H-苯并[c]異噁唑-1-基、或氮雜環庚烷-1-基， 其中該等R12 環視情況獨立地經鹵基、(C1 -C5 )烷基、(C1 -C5 )烷氧基、羥基、胺基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺基、甲醯基、羧基、胺甲醯基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C3 )烷氧基、(C1 -C5 )烷氧基羰基、苯甲基氧基羰基、(C1 -C5 )烷氧基羰基(C1 C5 )烷基、(C1 C4 )烷氧基羰基胺基、羧基(C1 -C5 )烷基、胺甲醯基(C1 -C5 )烷基、單-N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基(C1 -C5 )烷基或二-N,N—(C1 -C5 )烷基胺甲醯基(C1 -C5 )烷基、羥基(C1 -C5 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -4 )烷基、胺基(C1 C4 )烷基、單-N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基或二-N,N—(C1 -C4 )烷基胺基(C1 -C4 )烷基、側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基單取代、二取代、或三取代，且其中不多於兩個取代基係選自側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基，且側氧基、羥基亞胺基、或(C1 -C6 )烷氧基亞胺基位於非芳族碳上；且 該等R12 環視情況另外獨立地經(C1 -C5 )烷基或鹵基單取代或二取代。
  22. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(IV )表示之化合物
    Figure 03_image033
    (IV ) 其中Ar為噻吩基、吡啶基、聯苯基、苯基、或經鹵基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、或全鹵基(低級)烷基中之一或多者取代之苯基； Y為CH或N； A、B、及C中之任一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為CH2 ；或A為氧，B為CH2 ，且C為直接鍵； Q為：
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、或
    Figure 03_image057
    ； W為-NR5 -、-O-、或-S(O)n -； X為-NO2 、-P-NR6 R7 、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、Ar、OR3 、或鹵素； P為直接鍵、-CHR11 -、或-CHR11 CHR12 -； R1 、R8 、R9 、及R10 獨立地為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R2 、R4 、R11 、R12 、及R14 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R3 及R13 獨立地為氫、低級烷基、(C2 -C8 )全鹵基烷醯基、或(C2 -C8 )烷醯基； R6 及R7 獨立地為氫、低級烷基、苯基、或經鹵基、全鹵基(低級)烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、或2-(低級)烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基，或者R6 及R7 連同NR6 R7 中之氮原子一起形成含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，該等雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、或由下式表示之取代基中之一或多者取代之苯基：
    Figure 03_image063
    R5 為低級烷基、低級烷氧基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基、(C2 -C8 )烷醯基中之一或多者取代之苯基； p為0、1、2、3、4、或5； n為0、1、或2； r為1或2；且 t為0、1、2、或3； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(V )表示之化合物
    Figure 03_image065
    (V ) 其中Y及Ar係如針對式(IV )所定義； A、B、或C中之一者為氧，且A、B、或C之其餘兩者為-CH2 -； T為=O、=NOR1 、=NNR1 R2 、或
    Figure 03_image067
    ； 其中R1 為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基；且 R2 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基。
  24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(VI )表示之化合物
    Figure 03_image069
    (VI ) 其中Y、Ar、R1 、R2 、R6 、及R7 係如針對式(IV )所定義，且A、B、及C中之任一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為CH2 ；或A為氧，B為CH2 ，且C為直接鍵。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中NR6 R7 為：
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、或
    Figure 03_image079
    ； 其中Z為氫、(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、(C1 -C8 )全鹵基烷醯基、或經2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基取代之苯基。
  26. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(VII )表示之化合物
    Figure 03_image081
    (VII ) 其中A、B、及C中之一者為氧，且A、B、及C中之其餘兩者為-CH2 -，或A、B、及C中之兩者為-CH2 -； 各Hal獨立地為Cl或F；且 Z為低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、或經2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4三唑-4-基取代之苯基。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該CYP51A1抑制劑係選自：
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、及
    Figure 03_image089
    。
  28. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(VIII )表示之化合物
    Figure 03_image091
    (VIII ) 其中Ar為噻吩基、吡啶基、聯苯基、苯基、或經鹵基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、或全鹵基(低級)烷基中之一或多者取代之苯基； Q為：
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、或
    Figure 03_image057
    ； W為-NR5 -、-O-、或-S(O)n -； X為-NO2 、-P-NR6 R7 、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、Ar、OR3 、或鹵素； P為直接鍵、-CHR11 -、或-CHR11 CHR12 -； R8 、R9 、及R10 獨立地為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R4 、R11 、R12 、及R14 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基； R3 及R13 獨立地為氫、低級烷基、(C2 -C8 )全鹵基烷醯基、或(C2 -C8 )烷醯基； R6 及R7 獨立地為氫、低級烷基、苯基、或經鹵基、全鹵基(低級)烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、或2-(低級)烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基中之一或多者取代之苯基，或者R6 及R7 連同NR6 R7 中之氮原子一起形成含有碳及1至4個選自N、O、及S之雜原子之未取代或經取代之5員或6員雜環基環體系，該等雜環基取代基為(C1 -C8 )烷醯基、低級烷基、低級烷氧基羰基、胺基羰基、N-低級烷基胺基羰基、N,N-二(低級烷基)胺基羰基、胺基硫代羰基、N-低級烷基胺基硫代羰基、N,N-二(低級烷基)胺基硫代羰基、低級烷基磺醯基、苯基取代之低級烷基磺醯基、N-低級烷基胺基、N,N-二(低級烷基)胺基、1,3-咪唑-1-基、2-低級烷基亞磺醯基-1,3-咪唑-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、1-低級烷基苯并咪唑-2-基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、(C2 -C8 )烷醯基、低級烷基、經一或多個羥基取代之低級烷基、低級烷氧基、1H,2,4-三唑-1-基、2-低級烷基-3-側氧基-1,2,4-三唑-4-基、或由下式表示之取代基中之一或多者取代之苯基：
    Figure 03_image063
    R5 為低級烷基、低級烷氧基、胺基、N,N-二低級烷基胺基、苯基、或經鹵基、全鹵基低級烷基、低級烷氧基、硝基、氰基、(C2 -C8 )烷醯基中之一或多者取代之苯基； p為0、1、2、3、4、或5； n為0、1、或2； r為1或2；且 t為0、1、2、或3； R1 為氫、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基；且 R2 為氫、羥基、低級烷基、或經一或多個羥基取代之低級烷基。
  29. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(IX )表示之化合物
    Figure 03_image093
    (IX ) 其中各X獨立地為F或Cl； R1 為視情況經一或兩個羥基部分或經一或兩個可在體內轉化成羥基部分的基團取代之直鏈或支鏈(C3 至C8 )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(X )表示之化合物
    Figure 03_image095
    (X ) 其中各X獨立地為F或Cl；且 R2 為H或(C1 -C3 )烷基，且R3 為視情況經一個羥基部分或經可在體內轉化成羥基部分的基團取代之(C1 -C3 )烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XI )表示之化合物
    Figure 03_image097
    (XI ) 其中R5 為：
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、或
    Figure 03_image125
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XII )表示之化合物
    Figure 03_image127
    (XII ) 其中R9 為-H(C2 H5 )CH(R6 )CH3 或-H(CH3 )CH(R6 )CH3 ； R6 為OH或可在體內轉化成OH之基團； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  33. 如申請專利範圍第29項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為：
    Figure 03_image129
    或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  34. 如申請專利範圍第29項至第33項中任一項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為所指示化合物之酯。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該酯為磷酸酯。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中該磷酸酯係選自
    Figure 03_image131
    及
    Figure 03_image133
    ； 其中z為0或1，R7 為(C1 -C6 )直鏈或支鏈烷基或H，f及n獨立地為0至6之整數，m為0或1，且W為H、CH2 、或Ar，且Ar為苯基、經鹵基、硝基、氰基、或三鹵基甲基取代之苯基。
  37. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XIII )表示之化合物
    Figure 03_image135
    (XIII ) 其中RO 為2至6個碳原子之烷基、3至6個碳原子之環烷基、其中環烷基具有3至6個碳原子且烷基部分具有1至3個碳原子的環烷基-烷基，該環烷基及環烷基-烷基視情況為經一或兩個1至3個碳原子之烷基取代之環； R為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、具有1至4個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷硫基、或硝基； R'為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、具有1至4個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷硫基、在環A之3位中之-CF3 、硝基、-CN、-COOR"、下式之視情況經取代之苯基：
    Figure 03_image137
    或在環A之4位中且具有下式之視情況經取代之苯氧基：
    Figure 03_image139
    R"為氫、具有1至4個碳原子之烷基、或陽離子，較佳為農業上可接受之陽離子，或R及R'一起表示經取代至該苯基環A之相鄰碳原子上的具有1或2個碳原子之伸烷基二氧基；且 YO 及Y獨立地為氫、氟、氯、溴、具有1至4個碳原子之烷基、或具有1至4個碳原子之烷氧基。
  38. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為α-[芳基(伸烷基)m ]-α-[CR1 R2 -(CHR3 )n -R4 ]1H-1,2,4-三唑-1-乙醇或α-[芳基(伸烷基)m ]-α-[CR1 R2 -(CHR3 )n -R4 ]1H-咪唑-1-乙醇或其醫藥學上可接受之鹽或酯，其中： R1 為C1-5 烷基，其未經取代或經鹵素、C1-5 -烷氧基、苯基-C1-3 烷氧基、苯氧基、C1-5 烷硫基、苯基-C1-3 烷硫基、或苯硫基取代，從而視情況選用之苯基可經C1-5 烷基、鹵素、經鹵素取代之C1-5 烷基、C1-5 烷氧基、或經鹵素取代之C1-5 烷氧基取代；或 為C2-5 烯基或C2-5 炔基，其未經取代或經鹵素取代；或 為環烷基，其未經取代或經C1-5 烷基取代；或 為苯基，其未經取代或經選自由鹵素及C1-5 烷基組成之群的取代基取代； R2 及R3 獨立地為H或具有R1 意義，從而R1 及R2 可連接在一起以形成C3-7 環烷基； m為0或1； n為0、1、或2；且 R4 為C3-7 環烷基，其未經取代或經C1-5 烷基取代。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XV )表示之化合物
    Figure 03_image141
    (XV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、m、及n係如申請專利範圍第35項中所定義，R8 為H或C1-5 烷基，且Y為CH或N； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XVI )表示之化合物
    Figure 03_image143
    (XVI ) 其中R2 為氫或視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基；且 R5 及R6 各自獨立地為氫或鹵素原子，諸如氯； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  41. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XVII )表示之化合物
    Figure 03_image145
    (XVII ) 其中R為視情況經1至3個各自獨立地選自鹵基及CF3 之取代基取代之苯基； R1 為C1 -C4 烷基； R2 為H或C1 -C4 烷基；且 「Het」藉由環碳原子連接至相鄰碳原子，選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、及三嗪基；「Het」可視情況經C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵基、CF3 、CN、NO2 、NH2 、-NH(C1 -C4 烷醯基)、或-NHCO2 (C1 -C4 烷基)取代； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  42. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XVIII )表示之化合物
    Figure 03_image147
    (XVIII ) 其中R為視情況經取代之苯基； R1 為視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基； R2 為H或視情況經取代之烷基，諸如視情況經取代之低級烷基； X為CH或N；且 Y為鹵素，諸如F或Cl； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XIX )表示之化合物
    Figure 03_image149
    (XIX ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
  44. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XX )表示之化合物
    Figure 03_image151
    (XX ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
  45. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXI )表示之化合物
    Figure 03_image153
    (XXI ) 其中R、R1 、R2 、X、及Y係如針對式(XVIII )所定義。
  46. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXII )表示之化合物
    Figure 03_image155
    (XXII ) 其中R1 為視情況經取代之烷基、環烷基、芳基、或芳基烷基；且 Y1 及Y2 各自獨立地為═CH-或═N-； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為選自以下之化合物：
    Figure 03_image157
    及
    Figure 03_image159
    。
  48. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXIII )表示之化合物
    Figure 03_image252
    (XXIII ) 其中R1 、R2 、及R3 中之各者獨立地為由下式表示之芳基：
    Figure 03_image163
    n為0至5之整數，且各R'獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基；且 各X獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、或視情況經取代之芳基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  49. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXIV )表示之化合物
    Figure 03_image165
    (XXIV ) 其中R、R1 、及R2 中之各者獨立地為氫、視情況經取代之烷基、或視情況經取代之芳基； X、X'、及X'''中之各者獨立地為氫、鹵素、視情況經取代之烷基、或視情況經取代之芳基；且 n、n'、及n''中之各者獨立地為1至5之整數。
  50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXV )表示之化合物
    Figure 03_image167
    (XXV ) 其中X、X'、X'''、n、n'、及n''係如針對式(XXIV )所定義。
  51. 如申請專利範圍第50項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXVI )表示之化合物
    Figure 03_image167
    (XXVI ) 其中X、X'、X'''、n、n'、及n''係如針對式(XXIV )所定義。
  52. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXVII )表示之化合物
    Figure 03_image169
    (XXVII ) 其中A及B獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之聯苯基、及視情況經取代之苯基，且Z為CH或N。
  53. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXVII )表示之化合物
    Figure 03_image171
    (XXVIII ) 其中R為視情況經取代之芳基諸如苯基芳基諸如苯基、吡啶基、四氫哌喃基、降冰片基、C3 -C12 環烷基、或C5 -C8 環烯基，其各自可未經取代或經鹵素、硝基、苯氧基、烷基、胺基、烷氧基、鹵基烷氧基、或鹵基烷基單取代至三取代； 各X獨立地為氟、氯、溴、或碘；且 各n獨立地為1至5之整數。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXIX )表示之化合物
    Figure 03_image173
    (XXIX ) 其中R及X係如針對式(XXVIII )所定義。
  55. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXI )表示之化合物
    Figure 03_image177
    (XXXI ) 其中環A及B中之各者獨立地視情況經取代且視情況為稠合芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基； 各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基；且 n為1至5之整數。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXII )表示之化合物
    Figure 03_image179
    (XXXII ) 其中各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基；且 各n獨立地為1至5之整數。
  57. 如申請專利範圍第56項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXIII )表示之化合物
    Figure 03_image181
    (XXXIII ) 其中各X及n係如針對式(XXXII) 所定義。
  58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中該CYP51A1為：
    Figure 03_image183
    。
  59. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXIV )表示之化合物
    Figure 03_image185
    (XXXIV ) 其中各X獨立地為鹵素或視情況經取代之烷基；且 各n獨立地為1至5之整數。
  60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXV )表示之化合物
    Figure 03_image187
    (XXXV ) 其中各X及n係如針對式(XXXIV )所定義。
  61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為：
    Figure 03_image189
    。
  62. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXVI )表示之化合物
    Figure 03_image191
    (XXXVI ) 其中Q選自由CH及N組成之群； Ar為視情況經取代、視情況稠合之芳基，諸如視情況稠合、視情況經取代之苯基，例如具有1至3個取代基之苯基，諸如1至3個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基； A係選自由以下組成之群： (a) 異硫氰酸基-N═C═S； (b) 下式胺基
    Figure 03_image193
    其中R1 及R2 各自獨立地選自由氫及低級烷基組成之群； (c) 下式基團
    Figure 03_image195
    其中X係選自由O及S組成之群，Y係選自由O及NH組成之群，m為0或1之整數，且R3 係選自由氫、低級烷基、單鹵基-(低級烷基)及二鹵基-(低級烷基)、苯基、及經取代之苯基組成之群，該經取代之苯基具有1至2個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基，視情況條件為： i) 當該X為S時，則該Y為NH且該m為1；且 ii) 當該Y為O且該m為1時，則該R3 不為氫；且 (d) 下式基團
    Figure 03_image197
    其中Z選自由直接鍵、CH2 、O、及N-R4 組成之群，其中R4 選自由以下組成之群：氫、低級烷基、羥基-(低級烷基)、(低級烷基氧基)-低級烷基、低級烷醯基、低級烷基磺醯基、苯基甲基磺醯基、低級烷基氧基羰基、低級烷基氧基羰基甲基、苯氧基羰基、胺基羰基、單(低級烷基)胺基羰基及二(低級烷基)胺基羰基、胺基羰基甲基、(低級烷基)胺基羰基甲基、(低級烷基)胺基硫基甲基、(低級烷硫基)硫基甲基、苯基、苯基甲基、苯甲醯基、及經取代之苯甲醯基，該經取代之苯甲醯基為具有1至2個獨立地選自由鹵基、低級烷基、及低級烷基氧基組成之群的取代基之苯甲醯基；且R選自由氫及硝基組成之群，視情況條件為當該R為硝基時，則該A為胺基。
  63. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXVII )表示之化合物
    Figure 03_image199
    (XXXVII ) 其中Q選自由N及CH組成之群； Ar選自由苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、及經取代之苯基組成之群，該經取代之苯基具有1至3個各自獨立地選自由鹵基、低級烷基、低級烷基氧基、及三氟甲基組成之群的取代基；且 基團Y選自由以下組成之群： 式-SO2 R1 基團，其中R1 選自由三氟甲基及芳基組成之群； 式-alk-R2 基團，其中alk選自由低級伸烷基及低級伸烯基組成之群，且R2 選自由氰基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、1-哌啶基、芳氧基、及芳基，條件為當R2 為苯基時，alk不為亞甲基； 下式基團
    Figure 03_image201
    其中n為0至6之整數，包含端點，X為O或S，且R3 選自由以下組成之群：氫、單鹵基低級烷基、二鹵基低級烷基及三鹵基低級烷基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、胺基低級烷基、單(低級烷基)胺基低級烷基及二(低級烷基)胺基低級烷基、(1-吡咯啶基)低級烷基、(1-嗎啉基)低級烷基、(1-哌啶基)低級烷基、芳基、芳基低級烷基、芳基低級烯基、及低級烷基氧基羰基低級烷基氧基，視情況條件為： (i) 當該R3 為胺基或低級烷基胺基時，該n不為0或1；且 (ii) 當該R3 為二(低級烷基)胺基或芳基時，該n不為0；及 下式基團
    Figure 03_image203
    其中m為1至6之整數，包含端點，A為O或NH，X為O或S，且R4 選自由以下組成之群：氫、低級烷基、低級烷基氧基、芳基、芳氧基、芳基低級烷基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、芳基胺基、單(芳基低級烷基)胺基及二(芳基低級烷基)胺基、1-吡咯啶基、1-嗎啉基、及1-哌啶基； 其中該芳基選自由苯基、經取代之苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、低級烷基噻吩基、及吡啶基組成之群，該經取代之苯基具有1至3個各自獨立地選自由低級烷基、低級烷基氧基、鹵基、胺基、單(低級烷基)胺基及二(低級烷基)胺基、低級烷基羰基胺基、硝基、及三氟甲基組成之群的取代基。
  64. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由(XXXVIII )表示之化合物
    Figure 03_image205
    (XXXVIII ) 其中X為氧或硫，R1 為視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基，且R2 為視情況經取代之苯基、苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基，條件為當R1 為甲基或苯基時，R2 為經取代之苯基或視情況經取代之苯基烷基、苯基烯基、苯氧基烷基、或苯硫基烷基。
  65. 如申請專利範圍第64項之方法，其中X選自由氧及硫組成之群，R1 選自由以下組成之群：具有1至10個碳原子之烷基；具有3或4個碳原子之烯基；具有3至5個碳原子之炔基；具有3至10個碳原子之環烷基；視情況經取代之苯基；式Ph(CH2 )n 之苯基烷基，其中n為1至5；具有9至11個碳原子之苯基烯基；式PhO(CH2 )n 之苯氧基烷基，其中n為2至5；及式PhS(CH2 )n 之苯硫基烷基，其中n為2至5，其中經取代之苯基核具有至少一個選自由鹵基、具有1或2個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷基、三鹵基甲基、氰基、甲硫基、硝基、及甲基磺醯基組成之群的取代基，且R2 選自由以下組成之群：式Ph(CH2 )n 之視情況經取代之苯基烷基，其中n為1至5；具有9至11個碳原子之苯基烯基；式PhO(CH2 )n 之苯氧基烷基，其中n為2至5；及式PhS(CH2 )n 之苯硫基烷基，其中n為2至5，其中經取代之苯基核具有至少一個選自由鹵基、具有1或2個碳原子之烷氧基、具有1至4個碳原子之烷基、三鹵基甲基、氰基、甲硫基、硝基、及甲基磺醯基組成之群的取代基。
  66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為撲克拉。
  67. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XXXIX )表示之化合物
    Figure 03_image209
    (XXXIX ) 其中Z為選自由以下組成之群的伸烷基：-CH2 CH2 -、-CH2-CH2 CH2-、-CH(CH3 )CH(CH3 )-、及-CH2 CH(烷基)-，其中該烷基具有1至10個碳原子；且 Ar為視情況稠合、視情況經取代之芳基，諸如視情況稠合、視情況經取代之苯基、噻吩基、萘基、或茀基，例如各自視情況含有一或多個(例如，1至3個)獨立地選自由鹵基、低級烷基、低級烷基氧基、氰基、及硝基組成之群的取代基之苯基、噻吩基、鹵基噻吩基、萘基、及茀基。
  68. 如申請專利範圍第67項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為普克利。
  69. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XL )表示之化合物
    Figure 03_image213
    (XL ) 其中R1 及R2 各自獨立地選自視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳氧基烷基、視情況經取代之芳基、及視情況經取代之雜芳基；且 X為-SH、-SR3 、-SO-R3 、-SO2 -R3 、或-SO3 H，其中R3 為視情況經一或多個鹵素部分(例如，氟及/或氯)取代之烷基、視情況經一或多個鹵素部分(例如，氟及/或氯)取代之烯基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之芳基。
  70. 如申請專利範圍第69項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為丙硫菌唑或去硫丙硫菌唑。
  71. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XLI )表示之化合物
    Figure 03_image219
    (XLI ) 其中R1 為-CH═CH-X、-C≡C-X、或-CH2 -CH2 -X，其中X為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環烷基、或視情況經取代之芳基、芳烷基、芳氧基烷基或雜環； R2 為烷基、環烷基(例如，環丙基、環戊基、或環己基)、或視情況經取代之芳基； Z為Cl、CN、或OR3 ，其中R3 為氫、乙醯基、烷基、烯基、或芳烷基；且 Y為═N-或═CH-； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  72. 如申請專利範圍第71項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為得克利。
  73. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XLII )表示之化合物
    Figure 03_image223
    (XLII ) 其中X1 為氫或烷基， X2 為氫或烷基， R1 為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基， R2 為氫或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基， R3 為氫或烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、或視情況經取代之芳基或芳烷基，且 Y為酮基或官能性酮基衍生物； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  74. 如申請專利範圍第73項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為三泰隆。
  75. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為由式(XLIII )表示之化合物
    Figure 03_image227
    (XLIII ) 其中n為2或3； p為0、1、或2； q為0、1、或2； X為氧或S(O)t ，其中t為0、1、或2； 各R1 獨立地為鹵基、低級烷基、低級烷氧基、或三氟甲基； 各R2 獨立地為鹵基或低級烷基； R3 為硝基或-N(R5 )R6 ，其中 R5 為氫或低級烷基； R6 為氫、低級烷基、低級烷基磺醯基、或-C(Y)R7 ，其中Y為氧或硫，且R7 為氫、低級烷基、低級烷氧基、或-N(R8 )R9 ，其中R8 為氫或低級烷基，且R9 為氫、低級烷基、或低級烷氧基羰基；或 R5 及R6 與N一起為N-吡咯啶基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、或N-哌嗪基，其中該N-哌嗪基視情況在4位處經-C(O)R10 取代，其中R10 為氫、低級烷基、低級烷氧基、或胺基；且 R4 為氫或視情況經取代之低級烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、或醚。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該由式(XLIII )表示之化合物為由式(XLIV )表示之化合物
    Figure 03_image229
    (XLIV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
  77. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該由式(XLIII )表示之化合物為由式(XLV )表示之化合物
    Figure 03_image231
    (XLV ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
  78. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該由式(XLIII )表示之化合物為由式(XLVI )表示之化合物
    Figure 03_image233
    (XLVI ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
  79. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該由式(XLIII )表示之化合物為由式(XLVII )表示之化合物
    Figure 03_image235
    (XLVII ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
  80. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該由式(XLIII )表示之化合物為由式(XLVIII )表示之化合物
    Figure 03_image237
    (XLVIII ) 其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、n、p、及q係如針對式(XLIII )所定義。
  81. 如申請專利範圍第75項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為阿紮蘭司他。
  82. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑選自由以下組成之群：LEK-935、CP-320626、伊曲康唑、泊沙康唑、環克座、伏立康唑、氟康唑、克黴唑、芬替康唑、氟環唑、酮康唑、雷夫康唑、艾莎康唑、海參素A、茶皂素、辣椒新苷、樺葉烯三醇、撲克拉、普克利、丙硫菌唑、去硫丙硫菌唑、得克利、三泰隆、阿紮蘭司他、及其變體。
  83. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP51A1抑制劑為特異性結合至CYP51A1及/或抑制CYP51A1催化活性的抗體或其抗原結合片段。
  84. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該CYP61A1抑制劑為干擾RNA分子。
  85. 如申請專利範圍第84項之方法，其中該干擾RNA分子為短干擾RNA、微小RNA、或短髮夾RNA。
  86. 如申請專利範圍第1項至第5項及第8項至第85項中任一項之方法，其中該神經肌肉病症為肌肉萎縮性脊髓側索硬化症，且在該CYP51A1抑制劑向該患者之該投與之後，該患者表現出以下反應中之一或多者或全部： (i) 如使用肌肉萎縮性脊髓側索硬化症功能評定量表或經修訂之ALSFRS所評估，病狀改善； (ii) 慢速肺活量增加； (iii) 反復神經刺激時該患者表現出之遞減反應減少； (iv) 肌力改善； (v) 生活品質改善； (vi) 肌肉痙攣之頻率及/或嚴重程度降低；及/或 (vii) TDP-43聚集減少。
  87. 一種包含CYP51A1抑制劑及藥品仿單之套組，其中該藥品仿單指示該套組之使用者根據如申請專利範圍第1項至第5項及第8項至第85項中任一項之方法向患者投與該CYP51A1抑制劑。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021247916A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Azetidine and spiroazetidine compounds and uses thereof
WO2021247893A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaromatic amide compounds and uses thereof
WO2021247910A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Amino alcohol compounds and uses thereof
WO2023107630A2 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kineta, Inc. Amino alcohol compounds and uses thereof

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321366A (en) 1965-11-15 1967-05-23 Dow Chemical Co Fungicidal methods and compositions
US3912752A (en) 1972-01-11 1975-10-14 Bayer Ag 1-Substituted-1,2,4-triazoles
US4079062A (en) 1974-11-18 1978-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazole derivatives
US4080462A (en) 1974-12-13 1978-03-21 The Boots Company Limited Fungicidal compositions containing substituted imidazoles
US4144346A (en) 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4503055A (en) 1979-03-26 1985-03-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
GB2078719B (en) 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
US4432989A (en) 1980-07-18 1984-02-21 Sandoz, Inc. αAryl-1H-imidazole-1-ethanols
EP0052424B2 (en) 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
DE3262386D1 (en) 1981-06-06 1985-03-28 Pfizer Ltd Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
DE3218130A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethyloxirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
CH658654A5 (de) 1983-03-04 1986-11-28 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel die diese verbindungen enthalten.
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
US5807715A (en) 1984-08-27 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
CA1287061C (en) 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5892019A (en) 1987-07-15 1999-04-06 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Production of a single-gene-encoded immunoglobulin
DE3807951A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Basf Ag Fungizide imidazolylmethyloxirane
US6010902A (en) 1988-04-04 2000-01-04 Bristol-Meyers Squibb Company Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
GB8819308D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE3909708A1 (de) 1989-03-23 1990-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper
ES2096590T3 (es) 1989-06-29 1997-03-16 Medarex Inc Reactivos biespecificos para la terapia del sida.
US5413923A (en) 1989-07-25 1995-05-09 Cell Genesys, Inc. Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
SG48759A1 (en) 1990-01-12 2002-07-23 Abgenix Inc Generation of xenogenic antibodies
TW212184B (zh) 1990-04-02 1993-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5039676A (en) 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
ATE204902T1 (de) 1990-06-29 2001-09-15 Large Scale Biology Corp Melaninproduktion durch transformierte mikroorganismen
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
EP0546073B1 (en) 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0557300B1 (en) 1990-10-29 1997-11-19 Chiron Corporation Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
US5158949A (en) 1990-12-20 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3-dioxolane derivatives as cholesterol-lowering agents
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
IE922437A1 (en) 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
DE4207475A1 (de) 1992-03-10 1993-09-16 Goldwell Ag Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
AU5322494A (en) 1992-10-02 1994-04-26 Trustees Of Dartmouth College Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein
DE4337197C1 (de) 1993-10-30 1994-08-25 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore
US5661151A (en) 1993-12-21 1997-08-26 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
DE69527050T2 (de) 1994-03-07 2003-02-13 Medarex Inc Bispezifische moleküle mit klinischer verwendbarkeit
DE19528046A1 (de) 1994-11-21 1996-05-23 Bayer Ag Triazolyl-Derivate
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6037453A (en) 1995-03-15 2000-03-14 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
ES2169299T3 (es) 1996-09-03 2002-07-01 Gsf Forschungszentrum Umwelt Procedimiento para la destruccion de celulas tumorales contaminantes en transplantes de celulas madre utilizando anticuerpos especificos.
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
ES2301183T3 (es) 1996-12-03 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Anticuerpo completamente humano que se une al receptor del egfr.
RU2224766C2 (ru) 1997-04-14 2004-02-27 Микромет Аг Способ получения рецепторов для человеческих антигенов и их применение
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
US6964859B2 (en) 2001-10-16 2005-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Suppressor tRNA system
EP1546105A1 (en) 2002-07-17 2005-06-29 Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
CA2575563A1 (en) * 2004-08-12 2006-02-23 Wyeth Combination therapy for diabetes, obesity, and cardiovascular diseases using gdf-8 inhibitors
US20090048199A1 (en) * 2007-03-09 2009-02-19 Hiberna Corporation Hibernation-Related Genes and Proteins, Activators and Inhibitors Thereof and Methods of Use
WO2008124131A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-16 The John Hopkins University Antifungal agents as neuroprotectants
US20110319459A1 (en) * 2007-06-14 2011-12-29 Osta Biotechnologies Compounds and Methods for Treating Cancer and Diseases of the Central Nervous System
WO2010015040A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Powmri Ltd Therapy and prevention of tdp-43 proteinopathy
WO2011084714A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Biogen Idec Ma Inc. STABILIZED ANTI-TNF-ALPHA scFv MOLECULES OR ANTI-TWEAK scFv MOLECULES AND USES THEREOF
CA2806238A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Coyote Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating neurodegenerative diseases
CN105326843B (zh) * 2014-08-08 2020-10-16 杭州雷索药业有限公司 伏立康唑在制备治疗或预防癫痫药物中的应用

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