BR112020025987A2 - composições e métodos para tratamento e prevenção de distúrbios neurológicos - Google Patents

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Bhaumik Pandya
Daniel Tardiff
Jeff PIOTROWSKI
Matthew Lucas
Bertrand Le BOURDONNEC
Kenneth Rhodes
Robert Scannevin
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Yumanity Therapeutics, Inc.
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Abstract

"COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS". A invenção fornece composições e métodos para o tratamento de distúrbios neurológicos, como esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal e doença de Alzheimer, entre outros. Ao usar as composições e métodos descritos neste instrumento, um paciente com um distúrbio neurológico, tal como um distúrbio neurológico associado à agregação da proteína de ligação de TAR-DNA (TDP)-43, pode ser administrado com um inibidor da isoforma 51A1 do citocromo P450 (CYP450) (CYP51A1), referido também neste instrumento como lanosterol 14-alfa demetilase, de modo a tratar uma etiologia subjacente do distúrbio e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença. O inibidor de CYP51A1 pode ser uma molécula pequena, anticorpo anti-CYP51A1 ou fragmento de ligação ao antígeno deste, ou um composto, tal como uma molécula de RNA interferente, que atenua a expressão de CYP51A1. Os pacientes que podem ser tratados usando as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles que expressam uma isoforma de TDP-43 mutante contendo uma mutação associada à agregação promovida por TDP-43 e toxicidade.

Description

"COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS". Listagem de Sequência
[001] O presente pedido contém uma Listagem de Sequência, que foi submetida eletronicamente no formato ASCII e está incorporada por meio deste a título de referência em sua totalidade. A referida cópia ASCII, criada em 19 de junho de 2019, tem o nome 51061- 029WO2_Sequence_Listing_6.19.19_ST25 e tem 18.129 bytes. Campo da Invenção
[002] A invenção se refere ao campo do tratamento terapêutico de distúrbios neurológicos em pacientes, tais como pacientes humanos. Antecedentes da Invenção
[003] A esclerose lateral amiotrófica (ALS), também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença neurológica agressiva e debilitante na qual os pacientes afetados morrem em 2 a 5 anos após o diagnóstico. A ALS se apresenta com características clínicas heterogêneas, mas tem uma patologia subjacente comum de perda de neurônios motores que limita a capacidade do sistema nervoso central de regular efetivamente a atividade muscular voluntária e involuntária. Além disso, sem suporte trófico neuronal os músculos começam a atrofiar, exacerbando ainda mais a deterioração motora. A degeneração celular e dos tecidos resulta em deficiência motora, como fasciculações e enfraquecimento nos braços, pernas e pescoço, dificuldade em engolir, fala arrastada e, por fim, falha dos músculos do diafragma que controlam a respiração. Permanece a necessidade de um paradigma de tratamento para ALS, bem como vários outros distúrbios neurológicos. Sumário da Invenção
[004] A presente divulgação se refere a composições e métodos para o tratamento de distúrbios neurológicos, como esclerose lateral amiotrófica, entre outros, incluindo distúrbios neuromusculares e várias outras condições neurológicas. Usando as composições e métodos descritos neste documento, um paciente com um distúrbio neurológico, como esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal (também referida como degeneração lobar frontotemporal e demência frontotemporal), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, complexo ALS/Parkinson/Demência de Guam, doença de Huntington, miopatia de corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite esporádica de corpos de inclusão, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander ou miopatia do corpo de inclusão hereditária pode ser administrada com um inibidor da isoforma 51A1 do citocromo P450 (CYP450) (CYP51A1), também referida neste documentoo como lanosterol 14-alfa desmetilase, de modo a tratar uma etiologia subjacente da doença e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença.
[005] O inibidor de CYP51A1 pode ser, por exemplo, uma molécula pequena, como LEK-935, CP-320626, itraconazol, posaconazol, ciproconazol, voriconazol, fluconazol, clotrimazol, fenticonazol, epoxiconazol, cetoconazol, ravuconazol, holoturina A, teasaponina, capsicosina, betulafolientriol, procloraz, propiconazol, protioconazol, protioconazol-destio, tebuconazol, triadimenol, azalanstat e seus variantes. Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um anticorpo anti-CYP51A1 ou fragmento de ligação ao antígeno deste, ou um composto, tal como uma molécula de RNA interferente, que atenua a expressão de CYP51A1.
[006] Pacientes que podem ser tratados usando as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles que exibem, e/ou que estão propensos a desenvolver, agregação de proteína de ligação de TAR-DNA (TDP)-43. Exemplos de pacientes que podem exibir ou podem ser propensos a exibir agregação de TDP-43 são aqueles que expressam uma isoforma TDP-43 mutante contendo uma mutação que torna esta proteína suscetível à agregação. Por exemplo, os pacientes que podem ser tratados usando as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles que expressam uma isoforma de TDP-43 com uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D, entre outros que estão associados com agregação de TDP-43 e toxicidade in vivo.
[007] Em um primeiro aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente, como um paciente humano, ao fornecer ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1.
[008] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente, como um paciente humano, identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1 com base na agregação de TDP-43. Neste aspecto, o método pode incluir (i) determinar que o paciente exibe, ou está propenso a desenvolver, agregação de TDP-43 e (ii) fornecer ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1. Em algumas modalidades, foi previamente determinado que o paciente exibe, ou está propenso a desenvolver, agregação de TDP-43 e o método inclui fornecer ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1. A suscetibilidade do paciente a desenvolver agregação de TDP-43 pode ser determinada, por exemplo, determinando se o paciente expressa uma isoforma de TDP-43 mutante contendo uma mutação que está associada com agregação e toxicidade de TDP-43, como uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D. Isto pode ser realizado, por exemplo, determinando a sequência de aminoácidos de uma isoforma de TDP-43 isolada de uma amostra obtida do paciente ou determinando a sequência de ácido nucleicos de um gene de TDP-43 isolado de uma amostra obtida do paciente. Em algumas modalidades, o método inclui a etapa de obtenção da amostra do paciente.
[009] Em um aspecto adicional, a invenção apresenta um método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente, como um paciente humano, identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1 com base na expressão de TDP-43. Neste aspecto, o método inclui (i) determinar que o paciente expressa uma forma mutante de TDP-43 com uma mutação associada à agregação de TDP-43 (por exemplo, uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D), e (ii) fornecer ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1. Em algumas modalidades, foi previamente determinado que o paciente expressa uma forma de TDP-43 mutante com uma mutação associada à agregação de TDP-43, como uma mutação Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S ou N390D, e o método inclui fornecer ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1.
[0010] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para determinar se um paciente (por exemplo, um paciente humano) com um distúrbio neurológico é propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1 (i) determinando se o paciente apresenta, ou é propenso a desenvolver, agregação de TDP-43 e (ii) identificar o paciente como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1 se o paciente exibir, ou estiver propenso a desenvolver, agregação de TDP-43. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a etapa de (iii) informar ao paciente se ele ou ela provavelmente se beneficiará do tratamento com um inibidor de CYP51A1. A suscetibilidade do paciente a desenvolver agregação de TDP-43 pode ser determinada, por exemplo, determinando se o paciente expressa uma isoforma de TDP-43 mutante contendo uma mutação que está associada com agregação e toxicidade de TDP-43, como uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D. Isto pode ser realizado, por exemplo, determinando a sequência de aminoácidos de uma isoforma de TDP-43 isolada de uma amostra obtida do paciente ou determinando a sequência de ácido nucleicos de um gene de TDP-43 isolado de uma amostra obtida do paciente. Em algumas modalidades, o método inclui a etapa de obtenção da amostra do paciente.
[0011] Em outro aspecto, a invenção apresenta um método para determinar se um paciente (por exemplo, um paciente humano) com um distúrbio neurológico é propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1 (i) determinando se o paciente expressa um TDP- 43 mutante com uma mutação associada à agregação de TDP-43 (por exemplo, uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D) e (ii) identificar o paciente como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1 se o paciente expressar um TDP-43 mutante. Em algumas modalidades, o método inclui ainda a etapa de (iii) informar ao paciente se ele ou ela provavelmente se beneficiará do tratamento com um inibidor de CYP51A1. A isoforma de TDP-43 expressa pelo paciente pode ser avaliada, por exemplo, pela proteína TDP-43 isolada de uma amostra obtida do paciente e sequenciamento da proteína usando técnicas de biologia molecular descritas neste documento ou conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, a isoforma de TDP-43 expressa pelo paciente é determinada pela análise do genótipo do paciente no locus TDP-43, por exemplo, por sequenciamento do gene TDP-43 em uma amostra obtida do paciente. Em algumas modalidades, o método inclui a etapa de obtenção da amostra do paciente.
[0012] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima, o inibidor de CYP51A1 é fornecido ao paciente por administração do inibidor de CYP51A1 ao paciente. Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é fornecido ao paciente pela administração de um pró-fármaco que é convertido in vivo no inibidor de CYP51A1.
[0013] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima, o distúrbio neuromuscular é um distúrbio neuromuscular, como um distúrbio neuromuscular selecionado de esclerose lateral amiotrófica, síndrome miastênica congênita, miopatia congênita, cãibra, síndrome de fasciculação, distrofia muscular de Duchenne, doença de armazenamento de glicogênio tipo II, paraplegia espástica hereditária, miosite de corpos de inclusão, Síndrome de Isaac, síndrome de Kearns- Sayre, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, miopatia mitocondrial, distrofia muscular, miastenia gravis, distrofia miotônica, neuropatia periférica, atrofia muscular espinhal e bulbar, atrofia muscular espinhal, síndrome de pessoa rígida, síndrome de Troyer e síndrome de Guillain- Barré. Em algumas modalidades, o distúrbio neurológico é a esclerose lateral amiotrófica.
[0014] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima, o distúrbio neurológico é selecionado de degeneração frontotemporal (também referida como degeneração lobar frontotemporal e demência frontotemporal), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, complexo ALS/Parkinson/Demência de Guam, doença de Huntington, miopatia de corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite de corpos de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia hereditária de corpos de inclusão.
[0015] Em algumas modalidades de qualquer um dos aspectos acima, o inibidor de CYP51A1 é um antagonista de molécula pequena da atividade de CYP51A1. O inibidor de CYP51A1 pode ser, por exemplo, um composto representado pela fórmula (I)
(I) em que n é 1 ou 2; X é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi-alquila inferior ou um grupo Xa da fórmula:
; Z é um grupo da fórmula:
; ; ou ; Y é um grupo da fórmula:
ou ; RO é alquila inferior, COR4 ou C(R5)=CHCOR4; R é Ro ou é OR"; R" é hidrogênio, alquila inferior, alcanoíla inferior, (CH2)1-6-OH, (CH2)1-6- O(CH2)1-6-R6 ou (CH2)1-6-COR4; R1 e Ra são hidrogênio, alcanoíla inferior, benzoíla ou (CH2)1-6-OH; R2 e Rb são hidrogênio, Cl, Br ou CF3; R3 e R5 são hidrogênio ou CH3; R4 é hidróxi, alcóxi inferior ou N(R7, R8); R6 é hidrogênio, Rg, OH ou COR4; R7 e R8 são hidrogênio ou alquila inferior; Rc e Re são hidrogênio, Cl, F, Br ou CF3;
Rd é hidrogênio ou NH2; Rf é hidrogênio, CH3CONH-, NH2COCH2- ou R9CH2CH2OCH2CH2O-; Rg e R9 são fenila ou fenila substituída por Cl, F ou Br; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] Em algumas modalidades da fórmula (I), n é 1, R1 é hidrogênio, R2 é cloro na posição 6 de um resíduo 2-piridila e Y é fenila substituída na posição p por R.
[0017] Em algumas modalidades da fórmula (I), X é Xa; Ra é hidrogênio; Z é 6-cloro-2-piridila e Y é fenila substituída na posição p por 2-etoxietóxi, 2-fenetoxietóxi ou metoxicarbonilmetóxi.
[0018] Em algumas modalidades da fórmula (I), o composto é metila α,α'-[[[(R)-p-(2-etoxietóxi)-α-metilfen-etil]imino]dimetileno]bis[(RS)-6- cloro-2-piridinametanol]; (RS)-6-cloro-α-[[[(R)-p-(2-etoxietóxi)-α-metil- fenetil]amino]metil]-2-piridinametanol; α,α'-[[[p-(2- etoxietóxi)fenetil]imino]dimetileno]bis[(RS)-6-cloro-2-piridinametanol]; (R)-6-bromo-α-[[[(RS)-2-(6-bromo-2-piridil)-2-hidroxietil][(R)-p-(2- etoxietóxi)-α-metilfenetil]-amino]metil]-2-piridimidinametanol; (R)-6- cloro-α[[[(S)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietil][(R)-.alfa.-metil-p-(2- fenetoxietóxi)fenetil]amino]metil]-2-piridinametanol, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0019] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (II) (II) em que n é 1, 2, 3 ou 4 e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; R1 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila ou grupo alcóxi C 1-6 inferior; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituída (por exemplo, um grupo arila alquila inferior, tal como um grupo fenila alquila inferior); e cada X é independentemente flúor, cloro, bromo, grupo hidroxila, grupo trifluorometila, 3,4-di-Cl, 2,4-di-Cl ou grupo alcóxi C1-6 inferior, e em que o anel fenila contendo o X é opcionalmente fundido (de modo a formar, por exemplo, um anel naftila); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0020] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (1), (2), (3), (13), (14), (15) ou (16) (1) (2) (3) (13) (14)
(15) (16) ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0021] Em algumas modalidades, n é 2, R1 é um grupo hidroxila, R2 um grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila ou isobutila e X é um átomo de hidrogênio ou fenila dissubstituída por dois átomos de cloro no posições 3 e 4 ou nas posições 2 e 4.
[0022] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (III) (III) em que a linha pontilhada (---) é uma ligação opcional; X é O ou S; A é —C(H)═, —C((C1-C4)alquila)═, —C(halo)═ ou —N═, quando a linha pontilhada (---) for uma ligação ou A for metileno ou — CH((C1-C4)alquila)—, quando a linha pontilhada (---) não for uma ligação; R1, R10e R11 são, independentemente, H, halo, ciano, 4-, 6- ou 7-nitro, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila; R2 é H;
R3 é H ou (C1-C6)alquila; R4 é H, metila, etila, n-propila, hidróxi(C1-C3)alquila, (C1- C3)alcóxi(C1-C3)alquila, fenil(C1-C4)alquila, fenil-hidróxi(C1-C4)alquila, (fenil)((C1-C4)-alcóxi)(C1-C4)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C4)alquila ou fur- 2- ou 3-il(C1-C4)alquila em que os anéis de R4 são mono, di ou trissubstituído independentemente no carbono por H, halo, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, trifluorometila, hidróxi, amino, ciano ou 4,5-di- hidro-1H-imidazol-2-ila; ou R4 é pirid-2-, -3- ou -4-il(C1-C4)alquila, tiazol-2-, -4- ou -5- il(C1-C4)alquila, imidazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, pirrol-2- ou -3- il(C1-C4)alquila, oxazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, pirazol-3-, -4- ou -5- il(C1-C4)alquila, isoxazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, isotiazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, piridazin-3- ou -4-il(C1-C4)alquila, pirimidin-2-, -4-, -5- ou -6-il(C1-C4)alquila, pirazin-2- ou -3-il(C1-C4)alquila, 1,3,5-triazin-2- il(C1-C4)alquila; ou indol-2-(C1-C4)alquila, em que os R4 heterociclos precedentes são opcionalmente mono ou dissubstituídos independentemente por halo, trifluorometila, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, amino, hidróxi ou ciano e os substituintes estão ligados ao carbono; ou R4 é R15-carboniloximetila, em que R15 é fenila, tiazolila, imidazolila, 1H-indolila, furila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou 1,3,5-triazinila e em que os anéis R15 precedentes são opcionalmente mono ou dissubstituídas independentemente por halo, amino, hidróxi, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi ou trifluorometila e os mono ou dissubstituintes estão ligados ao carbono; R5 é H, metila, etila, n-propila, hidroximetila ou hidroxietila; R6 é carbóxi, (C1-C8)alcoxicarbonila, benziloxicarbonila, C(O)NR8R9 ou C(O)R12 em que R8 é H, (C1-C6)alquila, ciclo(C3-C6)alquila, ciclo(C3-
C6)alquila(C1-C5)alquila, hidróxi ou (C1-C8)alcóxi; e R9 é H, ciclo(C3-C8)alquila, ciclo(C3-C8)alquila(C1-C5)alquila, ciclo(C4-C7)alquenila, cyclo(C3-C7)alquila(C1-C5)alcóxi, ciclo(C3- C7)alquilóxi, hidróxi, metileno-perfluorado(C1-C8)alquila, fenila ou um heterociclo, em que o heterociclo é piridila, furila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, piranila, piridinila, piridinila, piperidinila, morfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5,- triazinila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, tiocromanila ou tetra-hidrobenzotiazolila em que os anéis heterociclos são ligados a carbono-nitrogênio; ou R9 é (C1-C6)alquila ou (C1-C8)alcóxi em que (C1-C6)alquila ou (C1-C8)alcóxi é opcionalmente monossubstituído por ciclo(C4-C7)alquen- 1-ila, fenila, tienila, piridila, furila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, piranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5- triazinila ou indolila e em que (C1-C6)alquila ou (C1-C8)alcóxi são opcional, adicional e independentemente mono ou dissubstituídos por halo, hidróxi, (C1-C5)alcóxi, amino, mono-N- ou di-N,N-(C1- C5)alquilamino, ciano, carbóxi ou (C1-C4)alcoxicarbonila; e em que os anéis R9 são opcionalmente mono ou dissubstituídos independentemente no carbono com halo, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, hidróxi, hidróxi(C1-C4)alquila, amino(C1- C4)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino(C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi(C1C4)alquila, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1- C4)alquilamino, ciano, carbóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila, carbamoila, formila ou trifluorometila e os anéis R9 podem ser opcional e adicionalmente mono ou dissubtituídos independentemente por (C 1- C5)alquila ou halo;
opcionalmente com a condição de que nenhum nitrogênio quaternizado em qualquer heterociclo R9 seja incluído; R12 é morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1- dioxotiomorfolino, tiazolidin-3-ila, 1-oxotiazolidin-3-ila, 1,1- dioxotiazolidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, piperazin-1-ila, piperazin-4-ila, azetidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, pirazolidin-1-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolidin-2-ila, 1,2-oxazetidin-2-ila, oxazolidin-3- ila, 3,4di-hidroisoquinolin-2-ila, 1,3-di-hidrolsoindol-2-ila, 3,4-di-hidro- 2H-quinol-1-ila, 2,3- di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-ila, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]-tiazina-4-ila, 3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-ila, 3,4-di-hidro- benzo[c][1,2]oxazin-1-ila, 1,4-di-hidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-ila, 3,4-di- hidro-benzo[e][ 1,2]-oxazin-2-ila, 3H-benzo[d]isoxazol-2-ila, 3H- benzo[c]isoxazol-1-ila ou azepan-1-ila, em que os anéis R12 são opcionalmente mono, di ou trissubstituídos independentemente por halo, (C1-C5)alquila, (C1- C5)alcóxi, hidróxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilamino, formila, carbóxi, carbamoila, mono-N— ou di-N,N—(C1- C5)alquilcarbamoila, (C1-C6)alcóxi(C1-C3)alcóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila, benziloxicarbonila, (C1-C5)alcoxicarbonila(C1C5)alquila, (C1C4)alcoxicarbonilamino, carbóxi(C1-C5)alquila, carbamoila(C1- C5)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilcarbamoila(C1-C5)alquila, hidróxi(C1-C5)alquila, (C1-C4)alcóxi(C1-4)alquila, amino(C1C4)alquila, mono-N—ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino(C1-C4)alquila, oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino e e que no máximo dois substituintes são selecionados entre oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino e oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxiimino estão no carbono não aromático; e os anéis R12 são opcional e adicionalmente mono ou dissubstituídos independentemente por (C1-C5)alquila ou halo; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Em algumas modalidades da fórmula (III), R8 e R9, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente fundido e opcionalmente substituído, tal como um anel de piperazina opcionalmente substituído (por exemplo, um 4 anel -hidroxipiperazina).
[0024] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R6 é (C1- C5)alcoxicarbonila ou benziloxicarbonila então R1 é 5-halo, 5-(C1- C4)alquila ou 5-ciano e R4 é (fenil)(hidróxi)(C1-C4)alquila, (fenil)((C1- C4)alcóxi)(C1-C4)alquila, hidroximetila ou Ar(C1-C2)alquila, em que Ar é tien-2- ou -3-ila, fur-2- ou -3-ila ou fenila em que o Ar é opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituído por halo; desde que quando R4 for benzila e R5 for metila, R12 não seja 4-hidróxi-piperidin-1- ila ou quando R4 for benzila e R5 for metila R6 não seja C(O)N(CH3)2.
[0025] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R1, R10 e R11 são H, R4 não é imidazol-4-ilmetila, 2-feniletila ou 2-hidróxi-2- feniletila.
[0026] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R8 e R9 são n-pentila, nenhum R1 é 5-cloro, 5-bromo, 5-ciano, 5(C1-C5)alquila, 5(C1-C5)alcóxi ou trifluorometila.
[0027] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R12 é 3,4dihidroisoquinol-2-ila, o 3,4-dihidroisoquinol-2-ila não é substituída por carbóxi((C1-C4)alquila.
[0028] Em algumas modalidades da formula (III), quando R8 é H e R9 é (C1-C6)alquila, R9 não é substituída por carbóxi ou (C1- C4)alcoxicarbonila no carbono que está ligado ao átomo de nitrogênio N de NHR9.
[0029] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R6 é carbóxi e R1, R10, R11 e R5 são todos H, então R4 não é benzila, H, (fenila)(hidróxi)metila, metila, etila ou n-propila.
[0030] Os compostos exemplares de fórmula (III) são aqueles pertencentes a um terceiro grupo de compostos nos quais: R1 é 5H, 5-halo, 5-metila, 5-ciano ou 5-trifluorometila; R10 e R11 são cada um independentemente H ou halo; A é —C(H)═; R2 e R3 são H; R4 é H, metila, fenila(C1C2)alquila, em que os grupos fenila são independentemente mono- ou dissubstituídos por H, halo, (C1- C4)alquila, (C1C4)alcóxi, trifluorometila, hidróxi, amino ou ciano e em que os grupos R4 são opcionalmente adicionalmente monossubstituído por halo; ou R4 é tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, pirid-2-, -3- ou -4-il(C1- C2)alquila, tiazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, imidazol-2-, -4- ou -5-il(C1- C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, pirrol-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, oxazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, pirazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, isoxazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, isotiazol-3-, -4- ou -5-ia(C1- C2)alquila, piridazin-3- ou -4-il(C1-C2)alquila, pirimidin-2-, -4-, -5- ou -6- il(C1-C2)alquila, pirazin-2-ou -3-il(C1-C2)alquila ou 1,3,5-triazin-2-il(C1- C2)alquila em que os heterociclos R4 precedentes são opcionalmente mono- ou dissubstituídos independentemente por halo, trifluorometila, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, amino ou hidróxi e os mono- ou dissubstituintes são ligados a cabin; R5 é H; e R6 é C(O)NR8R9 ou C(O)R12. Por exemplo, compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R4 é H, fenil(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1-C2)alquila em que os anéis R4 são mono- ou dissubstituídos independentemente por H ou fluoro; R6 é C(O)R12; e
R12 é morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1- dioxotiomorfolino, tiazolidin-3-ila, 1-oxotiazolidin-3-ila, 1,1- dioxotiazolidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1- ila, piperazin-1-ila, piperazin-4-ila, azetidin-1-ila, 1,2oxazinan-2-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolidin-2-ila, 1,2-oxazetidin-2-ila, oxazolidin-3-ila, 1,3-di- hidroisoindol-2-ila, ou azepan-1-ila, os anéis R12 são opcionalmente mono- ou dissubstituído independentemente com halo, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, hidróxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilamino, formila, carbóxi, carbamoila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilcarbamoila, (C1- C5)alcoxicarbonila, hidróxi(C1-C5)alquila, amino(C1-C4)alquila, mono- N— ou di-N,N—(C1C4)alquilamino(C1-C4)alquila, oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino com a condição de que apenas os heterociclos R12 tiazolidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, piperazin-4- ila, azetidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, isoxazolidin-2-ila, ou oxazolidin-3- ila são opcionalmente mono- ou di-substituídos com oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino; e os anéis R12 são opcional e adicionalmente mono ou dissubstituídos independentemente por (C1-C5)alquila.
[0031] Compostos exemplares adicionais de fórmula (III), que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem: acido 5-cloro-1H-indol-2- carboxílico [(1S)-benzil-2-(3-hidroxilmino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]- amida, 5-cloro-1H-indol- ácido 2-carboxílico [2-(cis-3,4-di-hidróxi- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [2- ((3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H- indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-(cis-3,4- di-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2- oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [2-(1,1-dioxo- tiazoildin-3-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico (2- oxo-2-tiazolidin-3-il-etil)-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-
carboxílico[(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]- amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-((3RS)- hidróxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5cloro-1H-indol-2- carboxílico [2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-tiazolidin-3-il)-etil]-amida, ácido 5- cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-(2-fluoro-benzil)-2-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indole-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-((3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-2- oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-(3- hidróxi-imino-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida e ácido 5-cloro-1H-indol-2- carboxílico [(1S)-benzil-2-(4-hidróxi-imino-piperidin-1-il) -2-oxo-etil]- amida.
[0032] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R4 é H; e R12 é tiazolidin-3-ila, 1-oxo-tiazolidin-3-ila, 1,1-dioxo-tiazolidin-3-ila ou oxazolidin-3-ila ou os R12 substituintes opcionalmente mono- ou dissubstituído independentemente com carbóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila, hidróxi(C1-C3)alquila, amino(C1-C3)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1- C3)alquilamino(C1-C3)alquila ou R12 é mono- ou dissubstituído pirrolidin-1-ila em que os substituintes são independentemente carbóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila, (C1-C5)alcóxi, hidróxi, hidróxi(C1-C3)alquila, amino, amino(C1-C3)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C3)alquilamino(C1-C3)alquila ou mono-N— ou di-N,N—(C1- C4)alquilamino; e os anéis R12 são opcionalmente adicionalmente dissubstituídos independentemente por (C1-C5)alquila.
[0033] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é cis-3,4-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; (b) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é (3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; (c) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é 1,1-dioxo-tiazolidin-3-ila; (d) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é tiazolidin-3-ila; e (e) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é 1-oxo-tiazolidin-3-ila.
[0034] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R4 é fenilmetila, tien-2- ou -3-ilmetila em que os anéis R4 são opcionalmente mono- ou dissubstituídos por fluoro; e R12 é tiazolidin-3-ila, 1-oxo-tiazolidin-3-ila, 1,1-dioxo-tiazolidin-3-ila ou oxazolidin-3-ila ou os substituintes R12 opcionalmente mono- ou dissubstituídos independentemente por carbóxi ou (C1- C5)alcoxicarbonila, hidróxi(C1-C3)alquila, amino(C1-C3)alquila ou mono- N- ou di-N,N-(C1-C3)alquilamino(C1-C3)alquila ou R12 é azetidin-1-ila mono- ou di-substituída ou pirrolidin-1-ila mono- ou dissubstituída ou piperidin-1-ila mono- ou di-substituída, em que os substituintes são independentemente carbóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila,
hidróxi(C1-C3)alquila, amino(C1-C3)alquila, mono-N- ou di-N,N-(C1- C3)alquilami(C1-C3)alquila, hidróxi, (C1-C5)alcóxi, amino, mono-N- ou di- N,N-(C1-C5)alquilamino, oxo, hidroxilmino ou (C1-C5)alcoxilmino; e os anéis R12 são opcional e adicionalmente mono ou dissubstituídas independentemente por (C1-C5)alquila.
[0035] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é 4-fluorobenzila; R12 é 4-hidroxipiperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (b) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidroxipiperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (c) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é cis-3,4-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; a estereoquímica do carbono (a) é S; (d) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidróxi-imino-pirrolidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (e) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é 2-fluorobenzila;
R12 é 4-hidroxipiperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (f) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é (3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (g) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidróxi-azetidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (h) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidróxi-imino-azetidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); e (i) R1 é 5cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 4-hidróxi-imino-piperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S).
[0036] Além disso, os compostos exemplares de fórmula (III) são aqueles pertencentes a um segundo grupo de compostos nos quais:
[0037] R4 é H, fenil(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1-C2)alquila em que os anéis R4 são mono- ou dissubstituídas independentemente por H ou fluoro;
[0038] R6 é C(O)NR8R9; e
[0039] R8 é H, (C1-C5)alquila, hidróxi ou (C1-C4)alcóxi; e
[0040] R9 é H, ciclo(C4-C6)alquila, ciclo(C3-C6)alquila(C1-C5)alquila,
metileno-perfluorado(C1-C3)alquila, piridila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, piperidinila, benzotiazolila ou tiocromanila; ou
[0041] R9 é (C1-C5)alquila em que o (C1-C5)alquila é opcionalmente substituída com ciclo(C4-C6)alquenila, fenila, tienila, piridila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolinila, ou 1,1-dioxotiomorfolinila e em que o (C1-C5)alquila ou (C1-C4)alcóxi é opcionalmente, adicionalmente, independentemente mono- ou dissubstituída com halo, hidróxi, (C1- C5)alcóxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilamino, ciano, carbóxi, ou (C1-C4)alcoxicarbonila; em que os anéis R9 são opcionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente no carbono com halo, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, hidróxi, amino, mono- N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino, carbamoila, (C1-C5)alcoxicarbonila ou carbamoila.
[0042] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 3-(dimetilamino)propila; (b) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 3-piridila; (c) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro;
R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 2-hidroxietila; e (d) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-fluoro; R10 e R11 são H; R4 é 4-fluorofenilmetila; R8 é metila; e R9 é 2-morfolinoetila.
[0043] Além disso, os compostos exemplares de fórmula (III) são aqueles pertencentes a um terceiro grupo de compostos nos quais:
[0044] R4 é H, fenila(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-ila(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-ila(C1-C2)alquila em que os anéis R4 são mono- ou dissubstituídas independentemente por H ou fluoro;
[0045] R6 é C(O)NR8R9; e
[0046] R8 é H, (C1-C5)alquila, hidróxi ou (C1-C4)alcóxi; e
[0047] R9 é (C1-C4)alcóxi em que o (C1-C4)alcóxi é opcionalmente substituída com ciclo(C4-C6)alquenila, fenila, tienila, piridila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolinila, ou 1,1-dioxotiomorfolinila e em que o (C1-C5)alquila ou (C1-C4)alcóxi é opcionalmente, adicionalmente, independentemente mono- ou dissubstituída com halo, hidróxi, (C1- C5)alcóxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilamino, ciano, carbóxi, ou (C1-C4)alcoxicarbonila; em que os anéis R9 são opcionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente no carbono com halo, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, hidróxi, amino, mono- N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino, carbamoila, (C1-C5)alcoxicarbonila ou carbamoila.
[0048] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 2-hidroxietóxi; (b) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é 4-fluorofenilmetila; R8 é metila; e R9 é metóxi; (c) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é metóxi;
[0049] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R1 é 5-halo, 5-metila, 5-ciano ou trifluorometila; R10 e R11 são cada um independentemente H ou halo; A é —C(H)═; R2 e R3 são H; R4 é H, fenil(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou 3-il(C1- C2)alquila em que os anéis são mono- ou dissubstituída independentemente por H ou fluoro; R5 é H; e
R6 é (C1-C5)alcoxicarbonila.
[0050] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R1 é 5-halo, 5-metila, 5-ciano ou trifluorometila; R10 e R11 são cada um independentemente H ou halo; A é —C(H)═; R2 e R3 são H; R4 é H, metila ou fenila(C1-C2)alquila, em que os grupos fenila são mono- ou di-substituídas independentemente com H, halo, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, trifluorometila, hidróxi, amino ou ciano e em que os grupos fenila são adicionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente H ou halo; ou R4 é tien-2- ou -3il(C1-C2)alquila, pirid-2-, -3- ou -4-il(C1-C2)alquila, tiazol- 2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, imidazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, pirrol-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, oxazol-2-, -4- ou -5- il(C1-C2)alquila, pirazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, isoxazol-3-, -4- ou - 5-il(C1-C2)alquila, isotiazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, piridazin-3- ou - 4il(C1-C2)alquila, pirimidin-2-, -4-, -5- ou -6-il(C1-C2)alquila, pirazin-2- ou -3-il(C1-C2)alquila ou 1,3,5-triazin-2-il(C1-C2)alquila em que os heterociclos R4 anteriores são opcionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente com halo, trifluorometila, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, amino ou hidróxi e o mono- ou dissubstituintes estão ligados a carbono; R5 é H; e R6 é carbóxi.
[0051] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R10 e R11 são H; e
R4 é H.
[0052] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que R1 é 5-cloro.
[0053] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (IV) (IV) em que Ar é tienila, piridila, bifenila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, nitro, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou per-halo alquila(inferior); Y é CH ou N; qualquer um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são CH2; ou A é oxigênio, B é CH2 e C é uma ligação direta; Q é: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou ; W é -NR5-, -O- ou -S(O)n-; X é -NO2, -P-NR6R7, , , Ar, OR3 ou halogênio; P é uma ligação direta, -CHR11- ou -CHR11CHR12 -;
R1, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; R2, R4, R11, R12 e R14 são hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; R3 e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, (C2 -C8) per-haloalcanoíla ou (C2 -C8) alcanoíla;
[0054] R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila(inferior),(C2 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior ou 2- alquila(inferior)-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou R6 e R7 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio em NR6 R7 formam sistemas de anel heterociclila de 5 ou 6 membros substituídas ou não substituídas contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos entre N, O e S, sendo os substituintes de heterociclila, (C1 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila inferior, N, N-di(alquila inferior)amino carbonila, aminotiocarbonila, N- alquilaminotiocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior)aminotiocarbonila, alquila sulfonila inferior, alquila sulfonila inferior fenila-substituída, N-alquilamino inferior, N,N-di(alquila inferior)amino, 1,3-imidazol-1-ila, 2-alquilsulfenila inferior-1,3-imidazol- 1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila, 1- alquilbenzimidazol inferior-2-ila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, (C2-C8) alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H,2,4-triazol-1-ila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou um substituinte representado pela fórmula:
[0055] R5 é um alquila inferior, alcóxi inferior, amino, N,N-di- alquilamino inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, ciano, (C2 - C8)alcanoíla; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; n é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; e t é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] Em algumas modalidades da fórmula (IV), quando R2, R11, ou R12 está ligado a um átomo de carbono adjacente a -NR5, -S(O)n ou -O-, o R2, R11, ou R12 não é hidróxi.
[0057] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (V) (V) em que Y e Ar são conforme definidos para a fórmula (IV) neste documento; um entre A, B ou C é oxigênio e os dois restantes entre A, B ou C são - CH2-; T é =O, =NOR1, =NNR1 R2 ou em que R1 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; e R2 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (VI) (VI) em que Y, Ar, R1, R2, R6 e R7 (IV) neste documento, e qualquer um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são CH 2 ou A é oxigênio, B é CH2 e C é uma ligação direta; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059] Composto exemplar de fórmula (VI) para uso em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são aqueles em que NR6 R7 forma sistemas de anel heterociclila não substituídas ou substituídas de 5 ou 6 membros contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos de N, O e S, os substituintes heterociclila sendo (C1 -C8) alcanoíla, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior)aminocarbonila, aminotiocarbonila, N-alquilaminotiocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior)aminotiocarbonila, alquila inferior sulfonila, alquila inferior substituída com fenila sulfonila, N-alquila inferior-amino, N,N-di(alquila inferior)amino, 1,3-imidazol-1-ila, 2-alquila inferior-sulfenila-1,3-imidazol-1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila, 1-alquilbenzimidazol-2-ila inferior, fenila, fenila substituída por um ou mais dentre halo, per-halo alquila inferior, (C2 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H, 2,4-triazol-1-ila ou 2- alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila; R5 é um alquila inferior, amino, N,N-di-alquilamino inferior, ou .
[0060] Em algumas modalidades da fórmula (VI), o NR6R7 é: ; ; ; ou em que Z é hidrogênio, (C1 -C8) alcanoíla, alquila inferior, (C1 -C8)per- haloalcanoíla ou fenila substituída por 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4- triazol-4-ila.
[0061] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (VII) (VII) em que um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são -CH2- ou dois entre A, B e C são -CH2-; cada Hal é independentemente um halogênio, como Cl ou F; e Z é alquila inferior, (C2 -C8)alcanoíla ou fenila opcionalmente substituída, como fenila substituída por 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4triazol-4-ila; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0062] Em algumas modalidades da fórmula (VII), o composto é selecionado a partir de: ; ;
;e ; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (VIII) (VIII) em que Ar é tienila, piridila, bifenila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, nitro, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou per-halo alquila(inferior); Q é: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou ; W é -NR5-, -O- ou -S(O)n-;
X é -NO2, -P-NR6R7, , , Ar, OR3 ou halogênio;
[0064] P é uma ligação direta, -CHR11- ou -CHR11CHR12 -;
[0065] R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[0066] R4, R11, R12 e R14 são hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi;
[0067] R3 e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, (C2 -C8) per-haloalcanoíla ou (C2 -C8) alcanoíla;
[0068] R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquil(inferior),(C2 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior ou 2- alquil(inferior)-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou R6 e R7 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio em NR6 R7 formam sistemas de anel heterociclila de 5 ou 6 membros substituídas ou não substituídas contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos entre N, O e S, sendo os substituintes de heterociclila, (C1 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila inferior, N,N-di(alquil inferior)amino carbonila, aminotiocarbonila, N- alquilaminotiocarbonila inferior, N,N-di(alquil inferior)aminotiocarbonila, alquila sulfonila inferior, alquila sulfonila inferior fenila-substituída, N- alquilamino inferior, N,N-di(alquil inferior)amino, 1,3-imidazol-1-ila, 2- alquilsulfenila inferior-1,3-imidazol-1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila, 1-alquilbenzimidazol inferior-2-ila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, (C2 -C8) alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H,2,4-triazol-1-ila, 2-alquila inferior- 3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou um substituinte representado pela fórmula:
[0069] R5 é um alquila inferior, alcóxi inferior, amino, N,N-di- alquilamino inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, ciano, (C2 - C8)alcanoíla; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; n é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; e t é 0, 1, 2 ou 3; R1 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; e R2 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0070] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (IX) (IX) em que cada X é independentemente um halogênio, como F ou Cl; e
[0071] R1 é um grupo (C3 a C8) alquila de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída por uma ou duas porções hidróxi ou por um ou dois grupos conversíveis in vivo em porções hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] Em algumas modalidades da fórmula (IX), o composto é representado pela fórmula (X)
(X) em que cada X é independentemente um halogênio, como F ou Cl; e
[0073] R2 é H ou (C1 -C3) alquila e R3 é (C1 -C3) alquila opcionalmente substituída por uma porção hidróxi ou por um grupo conversível in vivo em uma porção hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0074] Em algumas modalidades da fórmula (X), o composto é representado pela fórmula (XI) (XI) em que R5 é: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou ; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0075] Em algumas modalidades da fórmula (XI), o composto é representado pela fórmula (XII)
(XII) em que R9 é -H(C2H5)CH(R6)CH3 ou -H(CH3)CH(R6)CH3; R6 é OH ou um grupo conversível in vivo em OH; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em algumas modalidades da fórmula (XII), o composto é: ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] Em algumas modalidades das fórmulas (IX) - (XII), o composto é um éster da fórmula estrutural correspondente, tal como um éster de fosfato. O éster de fosfato pode ser, por exemplo, um éster de fosfato selecionado de e ; em que z é 0 ou 1, R7 é um grupo (C1 -C6) alquila de cadeia linear ou ramificada ou H, f e n são independentemente um número inteiro de 0 a 6, m é zero ou 1 e W é H, CH2 Ar e/ou Ar é fenila, fenila substituída por halo, nitro, ciano ou tri-halometila.
[0078] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XIII)
(XIII) em que RO é alquila de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquila-alquila em que o cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono e a porção alquila de 1 a 3 átomos de carbono, em que o cicloalquila e cicloalquila-alquila são opcionalmente substituídas no anel por um ou dois grupos alquila de 1 a 3 átomos de carbono;
[0079] R é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono ou nitro;
[0080] R' é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -CF3 na posição 3 do Anel A, nitro, -CN, -COOR", um grupo fenila opcionalmente substituída da fórmula: ou um grupo fenóxi opcionalmente substituído na posição 4 do Anel A e tendo a fórmula:
[0081] R" é hidrogênio, alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou um cátion, de preferência um cátion agricolamente aceitável, ou R e R' juntos representam alquilenodióxi de 1 ou 2 átomos de carbono substituídos em átomos de carbono adjacentes do Anel A de fenila; e
[0082] YO e Y são independentemente hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0083] Em algumas modalidades da fórmula (XIII), quando RO é n- butila: (a) pelo menos um de R e R' é diferente de hidrogênio e (b) R e R' não são ambos halo.
[0084] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um α- [aril (alquileno)m]-α-[CR1R2 -(CHR3)n-R4 ]1H-1,2,4-triazol-1-etanol (fórmula (XIV-A)) ou um α-[aril(alquileno)m]-α-[CR1R2 -(CHR3)n-R4]1H- imidazol-1-etanol (fórmula (XIV-B)), ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C1-5 alquila, substituída ou não substituída por halogênio, por C1-5 - alcóxi, por fenila-C1-3 alcóxi, por fenóxi, por C1-5 alquiltio, por fenila-C1-3 alquiltio ou por feniltio, por meio do qual grupos fenila podem ser substituídos por C1-5 alquila, halogênio, C1-5 alquila substituída por halogênio, C1-5 alcóxi ou C1-5 alcóxi substituída por halogênio; ou é C2-5 alquenila ou C2-5 alquinila, substituída ou não substituída por halogênio; ou é cicloalquila, substituída ou não substituída por C1-5 alquila; ou é fenila, não substituída ou substituída por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e C1-5 alquila; R2 e R3, independentemente, são H ou têm uma significância de R1, por meio do qual R1 e R2 podem ser unidos para formar um grupo C3-7 cicloalquila; m é 0 ou 1; n é 0, 1 ou 2; e R4 é C3-7 cicloalquila, substituída ou não substituída por C1-5 alquila.
[0085] A porção arila na porção α-[aril(alquilen)m] da fórmula (XIV- A) ou (XIV-B) (coletivamente "fórmula (XIV)") pode ser um hidrocarboneto aromático (por exemplo, naftila, preferencialmente fenila) não substituído ou substituído, ou um anel heteroaromático ligado por um de seus átomos de carbono do anel (por exemplo um anel de 5 ou 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos do grupo O, N e S, de preferência furila, tienila ou piridila), e pode ser não substituído ou substituído.
[0086] Exemplos de grupos α-[aril(alquileno)m] adequados que podem estar presentes na fórmula (XIV) são fenila, benzila e α-C1-5 alquilbenzila (por exemplo, não substituída, mono- ou múltiplo- substituída na porção fenila por NO2, halogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, ou C1-5 alcóxi (não substituída ou halogenado), fenila ou fenóxi, não substituída ou substituída). Outros exemplos de grupos α-arila adequados são o grupo heteroaromático 3-piridila e 2- tienila e 2-furila, que podem ser, por exemplo, não substituídas ou mono- substituídas por halogênio ou alquila inferior (por exemplo, 5-Cl- 2-tienila e 5-terc.butil-2-furila).
[0087] Por exemplo, o grupo α-[aril(alquileno)m] pode ser fenila, benzila ou α-C1-5 alquilbenzila substituída na porção fenila por R5, R6 e/ou R7, em que: R5 e R6, independentemente, são H; halogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, ou C1-5 alcóxi, (por exemplo, não substituída ou halogenado), fenila ou fenóxi (por exemplo, não substituída ou substituída) ou NO2; e R7 é H, C1-5 alquila ou halogênio.
[0088] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula (XIV) é um composto representado pela fórmula (XV) (XV) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m e n são como definidos para a fórmula (XIV) neste documento, R8 é H ou C1-5 alquila, e Y é CH ou N; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0089] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula (XV) é um composto representado pela fórmula (XVI) (XVI) em que R2 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila ou semelhantes); e R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio ou um átomo de halogênio, tal como cloro; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0090] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 2-(4- clorofenil)-3-ciclopropil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol, 2-(4- clorofenil)-3-ciclopropil-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol, 2- (2,4-di-clorofenil)-3-ciclopropil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol, ou 2- (2,4-di-clorofenil-3-ciclopropil-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
[0091] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XVII) (XVII) em que R é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados entre halo e CF3; R1 é C1 -C4 alquila; R2 é H ou C1 -C4 alquila; e "Het", que está ligado ao átomo de carbono adjacente por um átomo de carbono do anel, é selecionado entre piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila. "Het" pode ser opcionalmente substituída por C1 - C4 alquila, C1 -C4 alcóxi, halo, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1-C4 alcanoíla)
ou -NHCO2 (C1 -C4 alquila); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0092] Em algumas modalidades da fórmula (XVII), "Het" é selecionado de 2- e 4-piridinila, piridazinila, 2- e 4-pirimidinila, pirazinila e triazinila e pode ser opcionalmente substituída por C1 -C4 alquila, C1 - C4 alcóxi, halo, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1 -C4 alcanoíla) ou -NHCO2 (C1 -C4 alquila). Em algumas modalidades, "Het" é piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou triazinila e pode ser opcionalmente substituída por C1 -C4 alquila, C1 -C4 alcóxi, halo, CF3, NO2, NH2 ou -NH(C1 -C4 alcanoíla).
[0093] Em algumas modalidades da fórmula (XVII), R é uma porção fenila substituída, como 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- iodofenila, 2-trifluorometilfenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2- cloro-4-fluorofenila, 2-fluoro-4-clorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4,6- trifluorofenila ou 4-bromo-2,5-difluorofenila. Em algumas modalidades, R é um grupo fenila substituída por 1 a 3 substituintes halo (de preferência F ou Cl). Em algumas modalidades, R é um grupo fenila substituída por 1 ou 2 substituintes halo (de preferência F ou Cl). Em algumas modalidades, R é 2,4-di-fluorofenila, 2,4-di-clorofenila, 2- fluorofenila ou 2-clorofenila.
[0094] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 2-(2,4- di-fluorofenila)-3-(piridin-2-ila)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ila)butan-2-ol, 2- (2,4-difluorofenila)-3-(piridin-4-ila)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ila)butan-2-ol, ou 2-(2,4-di-fluorofenila)-3-(pirimidin-4-ila)-1-(1H,1,2,4-triazol-1- ila)butan-2-ol.
[0095] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XVIII) (XVIII)
em que R é fenila opcionalmente substituída (por exemplo, substituída por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de -CF3 e -OCF3); R1 é alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, C1-C4 alquila); R2 é H ou alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, C1 -C4 alquila); X é CH ou N; e Y é um halogênio, como F ou Cl; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0096] Exemplos de R na fórmula (XVIII) são 2-fluorofenila, 4- fluorofenila, 2-clorofenila, 4-clorofenila, 2-bromofenila, 2-iodofenila, 2-tri- fluorometilfenila, 2,4-di-clorofenila, 2,4-di-fluorofenila, 2 -cloro-4- fluorofenila, 2-fluoro-4-clorofenila, 2,5-di-fluorofenila, 2,4,6-tri- fluorofenila, 4-bromo-2,5-di-fluorofenila e 2-tri-fluorometoxifenila.
[0097] Em algumas modalidades da fórmula (XVIII), o composto é representado pela fórmula (XIX) (XIX) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definido para a fórmula (XVIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0098] Em algumas modalidades da fórmula (XVIII), o composto é representado pela fórmula (XX) (XX) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definido para a fórmula (XVIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Em algumas modalidades da fórmula (XVIII), o composto é representado pela fórmula (XXI) (XXI) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definido para a fórmula (XVIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00100] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 2-(2,4- di-fluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é (2R,3S)-2-(2,4-di- fluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00101] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXII) (XXII) em que R1 é um grupo alquila opcionalmente substituída, cicloalquila (por exemplo, ciclopentila ou ciclohexila), arila (por exemplo, fenila) ou arilalquila (por exemplo, benzila); e Y1 e Y2 são, independentemente, ═CH- ou ═N-; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00102] Em algumas modalidades da fórmula (XXII), R1 é alquila, cicloalquila, arila opcionalmente substituída ou arilalquila opcionalmente substituída; e Y1 e Y2 são ambos ═CH- ou ambos ═N-.
[00103] Em algumas modalidades da fórmula (XXII), R1 é fenila ou benzila, opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, alquila ou haloalquila, cada um contendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxi ou haloalcóxi, cada um contendo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidróxi, alquiltio contendo de 1 a 40 átomos de carbono, vinila,
fenila ou fenóxi. Em algumas modalidades, a porção alquila do benzila é não substituída ou substituída por alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, fenila ou clorofenila.
[00104] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é selecionado a partir de: e , ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00105] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXIII) (XXIII) em que cada R1 , R2 e R3 é, independentemente, um grupo arila representado pela fórmula: n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 0, 1 ou 2) e cada R 'é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e cada X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída) ou arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila opcionalmente substituída); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o número total de átomos de carbono em todos os substituintes X é um número inteiro de 0 a 15.
[00106] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto selecionado de l-(tris(m-terc-butilfenil)metil)imidazol, 1-(tris(p- terc-butilfenil metil)imidazol, 1-(his(2,4-di-fiourofenil) metil)-2,4,5-tri- metilimidazol, 1-(tris(p-clorofenil)metil)-2-metil-4,5-di-fenilimidazona, 1- (tris(m-tolil)metil)-2-n-propilimidazol-ol e 1-tritil-2-metilimidazol.
[00107] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXIV) (XXIV) em que cada um de R, R1 e R2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída) ou arila opcionalmente substituída e opcionalmente fundido (por exemplo, fenila opcionalmente substituída); cada um de X, X' e X''' é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída) ou arila opcionalmente substituída e opcionalmente fundido (por exemplo, fenila opcionalmente substituída); e cada um de n, n' e n'' é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00108] Em algumas modalidades da fórmula (XXIV), o composto é representado pela fórmula (XXV)
(XXV) em que X, X ', X''', n, n 'e n'' são conforme definidos para a fórmula (XXIV); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00109] Em algumas modalidades da fórmula (XXIV), o composto é representado pela fórmula (XXVI) (XXVI) em que X, X ', X''', n, n 'e n'' são conforme definidos para a fórmula (XXIV); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00110] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 1-(3,4- Di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1-(2,4-di-metilfenil-fenil-2- piridil)-metil-imidazol, 1-(2,6-di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1- (2,4-di-metilfenil-fenil-4-piridil)-metil-imidazol, 1-(3,4-di-metilfenil-fenil-4- piridil)-metil-imidazol, 1-(2,5-di-metilfenil-fenil-4-piridil)- -metil-imidazol, 1-(2,3-di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1-(2,3-di-metilfenil-fenil- 2-piridil)-metil-imidazol, 1- (2,3-di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1-(2,3-di-metilfenil-fenil-4-piridil)-metil-imidazol, 1-(3,4-di-metilfenil-fenil- 4-piridil)-metil-imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal 1,5-naftaleno-dissulfonato do mesmo ou o sal cloridrato do mesmo.
[00111] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXVII) (XXVII) em que A e B são independentemente selecionados a partir de alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída, tal como alquila de 1 a 4 átomos de carbono), naftila opcionalmente substituída, bifenila opcionalmente substituída e fenila opcionalmente substituída e Z é CH ou N; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00112] Em algumas modalidades da fórmula (XXVII), A e/ou B é um grupo fenila opcionalmente substituída, tal como um grupo fenila substituída por um ou mais de halogênio, nitro, alquila (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), alcóxi (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), haloalquila (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), fenóxi ou fenilsulfonila.
[00113] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXVIII) (XXVIII) em que R é arila opcionalmente substituída, tal como fenila, piridila, tetra-hidropiranila, norbornila, C3-C12 cicloalquila ou C5-C8 cicloalquenila, cada um dos quais pode ser não substituída ou monossubstituída a trissubstituída por halogênio, nitro, fenóxi, alquila, amino, alcóxi (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), haloalcóxi (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), ou haloalquila (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono); cada X é, independentemente, flúor, cloro, bromo ou iodo; e cada n é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00114] Em algumas modalidades da fórmula (XXVIII), o composto é representado pela fórmula (XXIX) (XXIX) em que R e X são conforme definidos para a fórmula (XXVIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00115] Em algumas modalidades da fórmula (XXVIII), o composto é representado pela fórmula (XXX) (XXX) em que R é conforme definido para a fórmula (XXVIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00116] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXI) (XXXI) em que cada um dos anéis A e B são, independentemente, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituídas e opcionalmente fundidos;
cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e n é 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00117] Em algumas modalidades da fórmula (XXXI), o composto é representado pela fórmula (XXXII) (XXXII) em que cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e cada n é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00118] Em algumas modalidades da fórmula (XXXII), o composto é representado pela fórmula (XXXIII) (XXXIII) em que cada X e n são conforme definidos para a fórmula (XXXII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00119] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é representado pela fórmula: .
[00120] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXIV) (XXXIV) cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e cada n é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00121] Em algumas modalidades da fórmula (XXXIV), o composto é representado pela fórmula (XXXV)
(XXXV) em que cada X e n são conforme definidos para a fórmula (XXXIV); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00122] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é representado pela fórmula: .
[00123] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXVI) (XXXVI)
em que Q é selecionado do grupo que consiste em CH e N;
[00124] Ar é um grupo arila opcionalmente substituída, opcionalmente fundido, tal como um grupo fenila opcionalmente fundido, opcionalmente substituída, por exemplo, um grupo fenila com 1 a 3 substituintes, tal como 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior;
[00125] A é selecionado do grupo que consiste em: (a) um grupo isotiocianato -N═C═S; (b) um grupo amino da fórmula em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior; (c) um grupo da fórmula em que X é selecionado do grupo que consiste em O e S, Y é selecionado do grupo que consiste em O e NH, m é o número inteiro 0 ou 1 e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, mono e di-halo-(alquila inferior), fenila e fenila substituída, em que o referido fenila substituída tem 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior, opcionalmente desde que: i) quando o referido X é S, o referido Y é NH e o referido m é 1; e ii) quando o referido Y é O e o referido m é 1, o referido R3 é diferente de hidrogênio; e (d) um grupo da fórmula em que Z é selecionado do grupo que consiste em uma ligação direta, CH2, O e N-R4, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, hidróxi- (alquila inferior), (alquilóxi inferior)- alquila inferior, alcanoíla inferior, alquilsulfonila inferior, fenilmetilsulfonila, alquiloxicarbonila inferior, alquiloxicarbonilmetila inferior, fenoxicarbonila, aminocarbonila, mono e di(alquil inferior)aminocarbonila, aminocarbonilmetila, (alquil inferior)aminocarbonilmetila, (alquil inferior)aminotioxometila, (alquiltio inferior)tioxometila, fenila, fenilmetila, benzoíla e benzoíla substituída, em que o referido benzoíla substituída é benzoíla com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior; e R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e nitro, opcionalmente, desde que, quando o referido R for nitro, o referido A seja amino; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00126] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXVII) (XXXVII) em que Q é selecionado do grupo que consiste em N e CH;
[00127] Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila, tienila, halotienila e fenila substituída, em que o fenila substituída com 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila inferior, alquilóxi inferior e trifluorometila; e o grupo Y é selecionado do grupo que consiste em: um grupo da fórmula -SO2R1, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em trifluorometila e arila;
um grupo de fórmula -alq-R2, em que alq é selecionado do grupo que consiste em alquileno inferior e alquenileno inferior e R2 é selecionado do grupo que consiste em ciano, amino, mono e di(alquil inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquil inferior)amino, 1-pirrolidinila, 1- morfolinila, 1-piperidinila, arilóxi e arila, desde que alq seja diferente de metileno quando R2 for fenila; um grupo da fórmula em que n é um número inteiro de 0 a 6 inclusive, X é O ou S e R 3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, mono, di e tri-halo alquila inferior, amino, mono e di(alquil inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquil inferior)amino, amino alquila inferior, mono e di(alquil inferior)amino alquila inferior, (1-pirrolidinil)alquila inferior, (1- morfolinil)alquila inferior, (1-piperidinil)alquila inferior, arila, arila alquila inferior, arila alquenila inferior e alquiloxicarbonila alquilóxi inferior, opcionalmente desde que: (i) o referido n seja diferente de 0 ou 1 quando o referido R 3 é amino ou alquilamino inferior; e (ii) o referido n seja diferente de 0 quando o referido R3 é di(alquil inferior)amino ou arila; e um grupo da fórmula em que m é um número inteiro de 1 a 6 inclusive, A é O ou NH, X é O ou S e R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquilóxi inferior, arila, arilóxi, arila alquila inferior, amino, mono e di(alquila inferior)amino, arilamino, mono e di(arila alquila inferior)amino, 1-pirrolidinila, 1-morfolinila e 1-piperidinila; em que o referido arila, conforme usado nas definições anteriores, é selecionado do grupo que consiste em fenila, fenila substituída, tienila, halotienila, alquiltienila inferior e piridinila, em que o referido fenila substituída é um anel fenila que tem de 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquilóxi inferior, halo, amino, mono e di(alquil inferior)amino, alquilcarbonilamino inferior, nitro e trifluorometila; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00128] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXVIII) (XXXVIII) em que X é oxigênio ou enxofre, R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila, fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída e R2 é fenila, fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída, desde que quando R1 for metila ou fenila R2 é fenila substituída ou fenilalquila, fenilalquenila, fenóxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00129] Em algumas modalidades da fórmula (XXXVIII), X é selecionado do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila de 1 a 10 átomos de carbono, alquenila de 3 ou 4 átomos de carbono, alquinila de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 10 átomos de carbono, fenila opcionalmente substituída, fenilalquila, da fórmula Ph(CH2)n onde n é 1 a 5, fenilalqueni de 9 a 11 átomos de carbono, fenóxialquila da fórmula PhO(CH2)n onde n é 2 a 5 e feniltioalquila da fórmula PhS(CH2)n onde n é 2 a 5, em que o núcleo de fenila substituída tem pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, alcóxi de 1 ou
2 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halometila, ciano, metiltio, nitro e metilsulfonila e R2 é selecionado do grupo que consiste em fenilalquila opcionalmente substituída, da fórmula Ph(CH2)n onde n é 1 a 5, fenilalquenila de 9 a 11 átomos de carbono, fenóxialquila da fórmula PhO(CH2)n onde n é 2 a 5 e feniltioalquila da fórmula PhS(CH2)n onde n é 2 a 5, em que o núcleo fenila substituída tem pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, alcóxi de 1 ou 2 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halometila, ciano, metiltio, nitro e metilsulfonila.
[00130] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é procloraz, representado pela fórmula (7) (7).
[00131] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXIX) (XXXIX) em que Z é um alquileno selecionado do grupo que consiste de - CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)- e -CH2CH(alquila)-, em que o alquila tem de 1 a cerca de 10 átomos de carbono; e Ar é um grupo arila opcionalmente fundido, opcionalmente substituída, tal como um fenila, tienila, naftila ou fluorenila opcionalmente fundido, opcionalmente substituída, por exemplo, fenila, tienila, halotienila, naftila e fluorenila, cada um deles contendo opcionalmente um ou mais (por exemplo, 1 a 3) substituintes, como substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, alquila inferior, alquilóxi inferior, ciano e nitro; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00132] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é propiconazol, representado pela fórmula (8) (8).
[00133] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XL) (XL) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aroxialquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; e X é -SH, -SR3, -SO-R3, -SO2-R3 ou -SO3H, em que R3 é alquila que é opcionalmente substituída por uma ou mais porções de halogênio (por exemplo, flúor e/ou cloro), alquenila que é opcionalmente substituída por uma ou mais porções de halogênio (por exemplo, flúor e/ou cloro), aralquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00134] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é protioconazol, representado pela fórmula (8) (8).
[00135] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é protioconazol-destio, representado pela fórmula (9) (9).
[00136] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XLI) (XLI) em que R1 é -CH ═CH-X, -C≡C-X ou-CH2-CH2-X, em que X é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila ou arila opcionalmente substituída, aralquila, arilóxi alquila ou heterociclo; R2 é alquila, cicicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila) ou arila opcionalmente substituída; Z é Cl, CN ou OR3, em que R3 é hidrogênio, acetila, alquila, alquenila ou aralquila; e Y é ═N- ou ═CH-, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00137] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é tebuconazol, representado pela fórmula (10)
(10).
[00138] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XLII) (XLII) em que X1 é hidrogênio ou um grupo alquila, X2 é hidrogênio ou um grupo alquila, R1 é um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, R2 é hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, R3 é hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, e Y é um grupo cetônico ou um derivado cetônico funcional; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00139] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é triadimenol, representado pela fórmula (11) (11).
[00140] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XLIII) (XLIII) em que n é 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1, ou 2; X é oxigênio ou S(O)t em que t é 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente halo, alquila inferior, alcóxi inferior ou trifluorometila; cada R2 é independentemente halo ou alquila inferior; R3 é nitro ou -N(R5)R6 onde R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonila inferior ou C(Y)R7 onde Y é oxigênio ou enxofre e R7 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou -N(R8)R9 onde R8 é hidrogênio ou alquila inferior e R9 é hidrogênio, alquilo inferior ou alcoxicarbonila inferior; ou R5 e R6, juntamente com N, são pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, em que piperazino é opcionalmente substituída na posição 4 por -C(O)R10 onde R10 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou amino; e R4 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00141] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLIV)
(XLIV) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00142] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLV) (XLV) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00143] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLVI) (XLVI) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00144] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLVII)
(XLVII) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00145] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLVIII) (XLVIII) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00146] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é azalanstat, representado pela fórmula (12) (12).
[00147] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é LEK- 935, CP-320626, itraconazol, posaconazol, ciproconazol, voriconazol, fluconazol, clotrimazol, fenticonazol, epoxiconazol, cetoconazol, ravuconazol, holoturina A, teasaponina, capsicosina, betulafolientriol, procloraz, propiconazol, protioconazol, protioconazol-destio, tebuconazol, triadimenol, azalanstat e seus variantes.
[00148] Em algumas modlidades, o inibidor de CYP51A1 é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste, como um que se liga especificamente a CYP51A1 e/ou inibe a atividade catalítica de CYP51A1. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste é um anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno deste, um anticorpo policlonal ou fragmento de ligação ao antígeno deste, um anticorpo humanizado ou fragmento de ligação ao antígeno deste, um anticorpo biespecífico ou ligação ao antígeno fragmento deste, um domínio de imunoglobulina variável dupla, uma molécula Fv de cadeia única (scFv), um diacorpo, um triacorpo, um nanocorpo, uma estrutura de proteína semelhante a um anticorpo, um fragmento Fv, um fragmento Fab, uma molécula F(ab')2 e um di-scFv em tandem. Em algumas modalidades, o anticorpo tem um isotipo selecionado de IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.
[00149] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma molécula de RNA interferente, como um RNA interferente curto (siRNA), micro RNA (miRNA) ou RNA em hairpin curto (shRNA). O RNA interferente pode suprimir a expressão de um transcrito de mRNA de CYP51A1, por exemplo, por meio de (i) emparelhamento com um mRNA de CYP51A1 ou transcrito de pré-mRNA, formando assim um duplex de ácido nucleico; e (ii) promover a degradação mediada por nuclease do mRNA de CYP51A1 ou transcrito de pré-mRNA e/ou (iii) retardar, inibir ou prevenir a tradução de um transcrito de mRNA de CP51A1, tal como por impedir estericamente a formação de um ribossomo funcional complexo de transcrição de RNA ou de outra forma atenuando a formação de um produto de proteína funcional a partir do transcrito de RNA alvo.
[00150] Em algumas modalidades, a molécula de RNA interferente, como o siRNA, miRNA ou shRNA, contém uma porção anti-sense que se anela a um segmento de um transcrito de RNA de CYP51A1 (por exemplo, mRNA ou transcrito pré-mRNA), como uma porção que anela a um segmento de um transcrito de RNA de CYP51A1 tendo uma sequência de ácido nucleico que é pelo menos 85% idêntica à sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 2 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% <96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntica à sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 2).
[00151] Em algumas modalidades, a molécula de RNA interferente, como o siRNA, miRNA ou shRNA, contém uma porção de sentido com pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de ácido nucleico de um segmento de SEQ ID NO: 2 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% <96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntico a a sequência de ácido nucleico de um segmento de SEQ ID NO: 2).
[00152] Em algumas modalidades, o distúrbio neurológico é esclerose lateral amiotrófica e, após a administração do inibidor de CYP51A1 ao paciente, o paciente exibe uma ou mais, ou todas, das seguintes respostas: (i) uma melhora na condição avaliada usando a escala de avaliação funcional da esclerose lateral amiotrófica (ALSFRS) ou a ALSFRS revisada (ALSFRS-R), como uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do paciente em um ou mais dias, semanas, ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do paciente dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); (ii) um aumento na capacidade vital lenta, como um aumento na capacidade vital lenta do paciente dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, um aumento na capacidade vital lenta do paciente em cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente, tal como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas s, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); (iii) uma redução nas respostas decrementais exibidas pelo paciente após a estimulação nervosa repetitiva, como uma redução que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma redução que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente); (iv) uma melhoria na força muscular, avaliada, por exemplo, por meio da escala de teste muscular do Medical Research Council (conforme descrito, por exemplo, em Jagtap et al., Ann.
Indian.
Acad.
Neurol. 17:336-339 (2014), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência no que se refere à medição da resposta do paciente ao tratamento de doenças neurológicas), como uma melhora que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de
20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente); (v) uma melhoria na qualidade de vida, conforme avaliado, por exemplo, usando o questionário de qualidade de vida específica da esclerose lateral amiotrófica (QOL específica de ALS), como uma melhoria na qualidade de vida do paciente observada em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); (vi) uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras musculares, como uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição na cãibra frequência e/ou gravidade dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas s, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); e/ou (vii) uma diminuição na agregação de TDP-43, como uma diminuição na agregação de TDP-43 dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição na agregação de TDP-43 em cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente, tal como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente.
[00153] Em outro aspecto, a invenção apresenta um kit contendo um inibidor de CYP51A1. O kit pode ainda conter uma bula, como uma que instrui um usuário do kit a realizar o método de qualquer um dos aspectos ou modalidades da invenção acima. O inibidor de CYP51A1 no kit pode ser uma molécula pequena, anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno deste, ou molécula de RNA interferente, como uma molécula pequena, anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno deste ou molécula de RNA interferente descrita acima e neste documento. Definições
[00154] Conforme usado neste documento, o termo "cerca de" se refere a um valor que está dentro de 10% acima ou abaixo do valor que está sendo descrito. Por exemplo, um valor de "cerca de 5 mg" refere- se a uma quantidade que é de 4,5 mg a 5,5 mg.
[00155] Conforme usado neste documento, o termo "afinidade" se refere à força de uma interação de ligação entre duas moléculas, como um ligante e um receptor. O termo "Ki", conforme usado neste documento, pretende referir-se à constante de inibição de um antagonista para uma molécula de interesse particular e é expresso como uma concentração molar (M). Os valores de Ki para interações antagonista-alvo podem ser determinados, por exemplo, usando métodos estabelecidos na técnica. O termo "Kd", conforme usado neste documento, destina-se a referir-se à constante de dissociação, que pode ser obtida, por exemplo, a partir da razão da constante de taxa para a dissociação das duas moléculas (kd) para a constante de taxa para a associação das duas moléculas (ka) e é expresso como uma concentração molar (M). Os valores de Kd para interações receptor- ligante podem ser determinados, por exemplo, usando métodos estabelecidos na técnica. Os métodos que podem ser usados para determinar o Kd de uma interação receptor-ligante incluem ressonância plasmônica de superfície, por exemplo, através do uso de um sistema biossensor, como um sistema BIACORE®.
[00156] Conforme usado neste documento, os termos "benefício" e "resposta" são usados alternadamente no contexto de um sujeito, como um sujeito humano em terapia para o tratamento de um distúrbio neurológico, por exemplo, esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal (também referida como degeneração lobar frontotemporal e demência frontotemporal), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, complexo ALS/Parkinson/Demência de Guam, doença de Huntington, miopatia de corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite de corpos de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia hereditária de corpos de inclusão.
Os termos “benefício” e “resposta” referem-se a qualquer melhoria clínica na condição do sujeito.
Benefícios exemplificativos no contexto de um sujeito em tratamento para um distúrbio neurológico usando as composições e métodos descritos neste documento (por exemplo, no contexto de um sujeito humano em tratamento para um distúrbio neurológico descrito neste documento, como esclerose lateral amiotrófica, com uma isoforma 51A1 do citocromo P450 (CYP51A1) descrito neste documento, como uma pequena molécula inibidora, anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno ou molécula de RNA interferente) incluem a desaceleração e parada da progressão da doença, bem como a supressão de um ou mais sintomas associados doença.
Particularmente, no contexto de um paciente (por exemplo, um paciente humano) em tratamento para esclerose lateral amiotrófica com um inibidor de CYP51A1 descrito neste documento, exemplos de "benefícios" e "respostas" clínicos são (i) uma melhoria na condição do sujeito conforme avaliado usando a escala de avaliação funcional da esclerose lateral amiotrófica (ALSFRS) ou o ALSFRS revisado (ALSFRS-R) após a administração do inibidor de CYP51A1, como uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do sujeito em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do sujeito dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); (ii) um aumento na capacidade vital lenta do sujeito após a administração do inibidor de CYP51A1, como um aumento na capacidade vital lenta do sujeito dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, um aumento na capacidade vital lenta do sujeito dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do Inibidor de CYP51A1 para o sujeito); (iii) uma redução nas respostas decrementais exibidas pelo sujeito após a estimulação nervosa repetitiva, como uma redução que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma redução que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); (iv) uma melhoria na força muscular do sujeito, conforme avaliado, por exemplo, por meio da escala de teste muscular do Medical Research Council (conforme descrito, por exemplo, em Jagtap et al., Ann.
Indian.
Acad.
Neurol. 17:336-339 (2014), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência no que se refere à medição da resposta do paciente ao tratamento de doenças neurológicas), como uma melhora que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de
20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao sujeito); (v) uma melhora na qualidade de vida do sujeito, conforme avaliado, por exemplo, usando o questionário de qualidade de vida específica da esclerose lateral amiotrófica (QV específica de ALS), como uma melhora na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma melhoria na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); e (vi) uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras musculares exibidas pelo sujeito, como uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição na frequência e/ou gravidade da cãibra dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito).
[00157] Conforme usado neste documento, os termos "mutação conservativa", "substituição conservativa" ou "substituição conservativa de aminoácidos" referem-se a uma substituição de um ou mais aminoácidos por um ou mais aminoácidos diferentes que exibem propriedades físico-químicas semelhantes, como polaridade, carga eletrostática e volume estérico.
Estas propriedades são resumidas para cada um dos vinte aminoácidos de ocorrência natural na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1. Propriedades físico-químicas representativas de aminoácidos de ocorrência natural Caráter Código Código Polaridade eletrostático Volume Aminoácido de 3 de 1 da cadeia em pH Estérico† Letras Letra lateral fisiológico (7,4) Alanina Ala A não polar neutro pequeno Arginina Arg R polar catiônico grande Asparagina Asn N polar neutro intermediário Ácido Asp D polar aniônico intermediário aspártico Cisteína Cys C não polar neutro intermediário Ácido Glu E polar aniônico intermediário glutâmico Glutamina Gln Q polar neutro intermediário Glicina Gly G não polar neutro pequeno Ambas as formas neutra e Histidina His H polar catiônica em grande equilíbrio em pH 7,4 Isoleucina Ile I não polar neutro grande Leucina Leu L não polar neutro grande Lisina Lys K polar catiônico grande Metionina Met M não polar neutro grande Fenilalanina Phe F não polar neutro grande Prolina Pro P não polar neutro intermediário Serina Ser S polar neutro pequeno Treonina Thr T polar neutro intermediário
Caráter Código Código Polaridade eletrostático Volume Aminoácido de 3 de 1 da cadeia em pH Estérico† Letras Letra lateral fisiológico (7,4) Triptofano Trp W não polar neutro volumoso Tirosina Tyr Y polar neutro grande Valina Val V não polar neutro intermediário † com base no volume em A3: 50-100 é pequeno, 100-150 é intermediário, 150-200 é grande e >200 é volumoso
[00158] A partir desta tabela é apreciado que as famílias de aminoácidos conservativas incluem, por exemplo, (i) G, A, V, L, I, P e M; (ii) D e E; (iii) C, S e T; (iv) H, K e R; (v) N e Q; e (vi) F, Y e W. Uma mutação ou substituição conservativa é portanto aquela que substitui um aminoácido por um membro da mesma família de aminoácidos (por exemplo, uma substituição de Thr por Ser ou Arg por Lys).
[00159] Conforme usado neste documento, os termos “isoforma 51A1 do citocromo P450,” “CYP51A1” e “lanosterol 14-alfa desmetilase” são usados indistintamente e referem-se à enzima que catalisa a conversão de lanosterol em 4,4-dimetilcolesta-8(9),14,24-trien-3β-ol, por exemplo, em sujeitos humanos. Os termos "isoforma 51A1 do citocromo P450", "CYP51A1" e "lanosterol 14-alfa desmetilase" referem-se não apenas às formas de tipo selvagem de CYP51A1, mas também a variantes de proteínas CYP51A1 de tipo selvagem e ácidos nucleicos que codificam as mesmas. A sequência de aminoácidos e a sequência de mRNA correspondente de uma forma de tipo selvagem de CYP51A1 humano são fornecidas neste documento como SEQ ID NOs: 1 e 2, que correspondem ao No. de Acesso do GenBank AAC50951.1 e Sequência de Referência NCBI NO. NM_000786.3, respectivamente. Essas sequências são mostradas na Tabela 2, abaixo. Tabela 2. Sequências de aminoácidos e de ácido nucleico de mRNA de CYP5A1 humano de tipo selvagem
SEQ Sequência ID NO.
MLLLGLLQAGGSVLGQAMEKVTGGNLLSMLLIACAFTLSLVYLIRLAAG HLVQLPAGVKSPPYIFSPIPFLGHAIAFGKSPIEFLENAYEKYGPVFSFT MVGKTFTYLLGSDAAALLFNSKNEDLNAEDVYSRLTTPVFGKGVAYDV PNPVFLEQKKMLKSGLNIAHFKQHVSIIEKETKEYFESWGESGEKNVFE
ALSELIILTASHCLHGKEIRSQLNEKVAQLYADLDGGFSHAAWLLPGWL 1 PLPSFRRRDRAHREIKDIFYKAIQKRRQSQEKIDDILQTLLDATYKDGRP
LTDDEVAGMLIGLLLAGQHTSSTTSAWMGFFLARDKTLQKKCYLEQKT VCGENLPPLTYDQLKDLNLLDRCIKETLRLRPPIMIMMRMARTPQTVAG YTIPPGHQVCVSPTVNQRLKDSWVERLDFNPDRYLQDNPASGEKFAY VPFGAGRHRCIGENFAYVQIKTIWSTMLRLYEFDLIDGYFPTVNYTTMIH TPENPVIRYKRRSK GUGACGCACGGGGUGGCGCGCGUGGGACCCGAGGGGUGGGGCU GGGUUUAGUAGGAGACCUGGGGCAAGGCCCCCUGUGGACGACCA UCUGCCAGCUUCUCUCGUUCCGUCGAUUGGGAGGAGCGGUGGC GACCUCGGCCUUCAGUGUUUCCGACGGAGUGAAUGGCGGCGGC GGCUGGGAUGCUGCUGCUGGGCUUGCUGCAGGCGGGUGGGUCG GUGCUGGGCCAGGCGAUGGAGAAGGUGACAGGCGGCAACCUCUU GUCCAUGCUGCUGAUCGCCUGCGCCUUCACCCUCAGCCUGGUCU ACCUGAUCCGUCUGGCCGCCGGCCACCUGGUCCAGCUGCCCGCA GGGGUGAAAAGUCCUCCAUACAUUUUCUCCCCAAUUCCAUUCCUU GGGCAUGCCAUAGCAUUUGGGAAAAGUCCAAUUGAAUUUCUAGAA AAUGCAUAUGAGAAGUAUGGACCUGUAUUUAGUUUUACCAUGGUA GGCAAGACAUUUACUUACCUUCUGGGGAGUGAUGCUGCUGCACU GCUUUUUAAUAGUAAAAAUGAAGACCUGAAUGCAGAAGAUGUCUA CAGUCGCCUGACAACACCUGUGUUUGGGAAGGGAGUUGCAUACG AUGUGCCUAAUCCAGUUUUCUUGGAGCAGAAGAAAAUGUUAAAAA GUGGCCUUAACAUAGCCCACUUUAAACAGCAUGUUUCUAUAAUUG AAAAAGAAACAAAGGAAUACUUUGAGAGUUGGGGAGAAAGUGGAG AAAAAAAUGUGUUUGAAGCUCUUUCUGAGCUCAUAAUUUUAACAG
CUAGCCAUUGUUUGCAUGGAAAGGAAAUCAGAAGUCAACUCAAUG 2 AAAAGGUAGCACAGCUGUAUGCAGAUUUGGAUGGAGGUUUCAGC
CAUGCAGCCUGGCUCUUACCAGGUUGGCUGCCUUUGCCUAGUUU CAGACGCAGGGACAGAGCUCAUCGGGAAAUCAAGGAUAUUUUCU AUAAGGCAAUCCAGAAACGCAGACAGUCUCAAGAAAAAAUUGAUG ACAUUCUCCAAACUUUACUAGAUGCUACAUACAAGGAUGGGCGUC CUUUGACUGAUGAUGAAGUAGCAGGGAUGCUUAUUGGAUUACUC UUGGCAGGGCAGCAUACAUCCUCAACUACUAGUGCUUGGAUGGG CUUCUUUUUGGCCAGAGACAAAACACUUCAAAAAAAAUGUUAUUU AGAACAGAAAACAGUCUGUGGAGAGAAUCUGCCUCCUUUAACUUA UGACCAGCUCAAGGAUCUAAAUUUACUUGAUCGCUGUAUAAAAGA AACAUUAAGACUUAGACCUCCUAUAAUGAUCAUGAUGAGAAUGGC CAGAACUCCUCAGACUGUGGCAGGGUAUACCAUUCCUCCAGGAC AUCAGGUGUGUGUUUCUCCCACUGUCAAUCAAAGACUUAAAGACU CAUGGGUAGAACGCCUGGACUUUAAUCCUGAUCGCUACUUACAG GAUAACCCAGCAUCAGGGGAAAAGUUUGCCUAUGUGCCAUUUGG AGCUGGGCGUCAUCGUUGUAUUGGGGAAAAUUUUGCCUAUGUUC AAAUUAAGACAAUUUGGUCCACUAUGCUUCGUUUAUAUGAAUUUG AUCUCAUUGAUGGAUACUUUCCCACUGUGAAUUAUACAACUAUGA UUCACACCCCUGAAAACCCAGUUAUCCGUUACAAACGAAGAUCAA AAUGAAAAAGGUUGCAAGGAACGAAUAUAUGUGAUUAUCACUGUA AGCCACAAAGGCAUUCGAAGAGAAUGAAGUGUACAAAACAACUCU
SEQ Sequência ID NO.
UGUAGUUUACUGUUUUUUUAAGUGUGUAAUUCUAAAAGCCAGUU UAUGAUUUAGGAUUUUGUUAACUGAAUGGUUCUAUCAAAUAUAAU AGCAUUUGAAACAUUUUCUAAUAGUUAUGAUACUUAUACAUGUGC UUUCAGGAAGUUCCUUGGUGAAACAAUUGUUGAGGGGGGAUCUA GGUAAUUGGCAGAUUCUAAAUAAUAUAAUUUCCAGAUAGUAAUUU UAAGAGUACUCAUCGCUCUUGCCAAAUAAGUUCAGGGUAUUCAAA UCUUGGACUAGUCCUGCAAGGUAUAAAGAAUAAAAAUCCCAGUGA GAUACUUGGAAACCACAGUUUAUUAUUAUUUAUCUGGGCAAUUAU UGUGUGUGUGAGGAUGGAAGGGUAGGGAAUAAUCGAACAUCUAA AGCCUUGAAUAAGAGAAUACUAAUUGUUUUGGUAUGAUGAUACUC AGAAAUGGAGAUAUUAUAGGAAAAAGAAAUCCUUUGGAAUUUUAA CUAAAAUCACUGCAUAUGGGAAAUUAAGAGAUCCAGGACCAUAUU UGAUAAGAGUUCCUAAAAAUAAUGUAAUUAUUAAUGCUAAAGACU GCUCAUGUAUCUUGAUCUAAUUACUAAAUAAUUACAUAUUUAUUU ACCUGAUAAAUAUGUAUCUAGUUCUACAAGGUCACAUUUAUGUGG AAGUCCAAAGUCAAGUCCUUAGGGGAUAAUUUUGUUUUGGCUCA GUUGUUCCCUGCUUCCUUUUUUUUUUUUUUUUUUUGAGAUGGAG UCUCGCUCUGUUGCCCAGGCUGGAGUGCAGUGGUGCGAUCUCA GCUCACUGCAUCCUCUGCCUCCCGGGUUCAAGCAAUUCUCUGCC UCAGCCUCCCAAGUAGUUGGGAUUACAGGCACCUGCCACCAUGC CUGGCUAAUUUUUUGUAUUUUUAGUAGAGACGGGGGUUUCACUA UGUUGGCUAGGCUGGUCUUGAACUCCUGACCUCGUGAUCCACCC GCCUUGGCCUCCCAAAGUGCUGGGAUUACAGGCAUGAGCCACCG CACCUGGCCUUCCCUGCUUCCUCUCUAGAAUCCAAUUAGGGAUG UUUGUUACUACUCAUAUUGAUUAAAACAGUUAACAAACUUUUUUC UUUUUAAAAUGUGAGAUCAGUGAACUCUGGUUUUAAGAUAAUCUG AAACAAGGUCCUUGGGAGUAAUAAAAUUGGUCACAUUCUGUAAAG CACAUUCUGUUUAGGAAUCAACUUAUCUCAAAUUGUAACUCGGGG CCUAACUAUAUGAGAUGGCUGAAAAAAUACCACAUCGUCUGUUUU CACUAGGUGAUGCCAAAAUAUUUUGCUUUAUGUAUAUUACAGUUC UUUUUAAAACACUGGAAGACUCAUGUUAAACUCUAAUUGUGAAGG CAGAAUCUCUGCUAAUUUUUCAGAUUAAAAUUCUCUUUGAAAAAA UACA
[00160] Os termos "isoforma 51A1 do citocromo P450", "CYP51A1" e "lanosterol 14-alfa desmetilase", conforme usado neste documento, incluem, por exemplo, formas da proteína CYP51A1 humana que têm uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 85% idêntica sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1) e/ou formas da proteína CYP51A1 humana que contêm uma ou mais substituições, inserções e/ou deleções (por exemplo, uma ou mais substituições de aminoácidos conservativas e/ou não conservativas,
como até 5, 10, 15, 20, 25 ou mais, substituições de aminoácidos conservativas ou não conservativas) em relação a uma proteína CYP51A1 de tipo selvagem. Da mesma forma, os termos "isoforma 51A1 do citocromo P450", "CYP51A1" e "lanosterol 14-alfa desmetilase", conforme usado neste documento, incluem, por exemplo, formas do gene CYP51A1 humano que codifica um transcrito de mRNA com uma sequência de ácido nucleico que está em pelo menos 85% idêntica à sequência de ácido nucleico da SEQ ID NO: 2 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2).
[00161] Conforme usado neste documento, os termos "inibidor de isoforma 51A1 do citocromo P450", "inibidor de CYP51A1" e "inibidor de lanosterol 14-alfa desmetilase" são usados indistintamente e referem- se a substâncias, como pequenas moléculas, peptídeos e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno destes), que suprimem a atividade da enzima CYP51A1. Os inibidores deste tipo podem, por exemplo, inibir competitivamente a atividade de CYP51A1 ligando-se especificamente à enzima CYP51A1 (por exemplo, em virtude da afinidade do inibidor para o sítio ativo de CYP51A1), impedindo, suprimir ou interrompendo a entrada de um ou mais substratos endógenos de CYP51A1 no sítio ativo da enzima. Exemplos adicionais de inibidores de CYP51A1 que suprimem a atividade da enzima CYP51A1 incluem substâncias, como pequenas moléculas, peptídeos e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno destes), que podem ligar CYP51A1 em um sítio distal do sítio ativo e atenuar a ligação de substratos endógenos ao sítio ativo de CYP51A1 por meio de uma mudança na conformação espacial da enzima após a ligação do inibidor. Além de englobar substâncias que modulam a atividade de CYP51A1, os termos
"inibidor de isoforma 51A1 do citocromo P450", "inibidor de CYP51A1" e "inibidor de lanosterol 14-alfa desmetilase" referem-se a substâncias que reduzem a concentração e/ou estabilidade dos transcritos de mRNA de CYP51A1 in vivo, bem como aqueles que suprimem a tradução da enzima CYP51A1 funcional. Exemplos de inibidores desse tipo são moléculas de RNA interferentes, como RNA interferente curto (siRNA), micro RNA (miRNA) e RNA em hairpin curto (shRNA). Exemplos adicionais de "inibidores de isoforma 51A1 do citocromo P450", "inibidores de CYP51A1" e "inibidores de lanosterol 14-alfa demetilase" são substâncias, como moléculas pequenas, peptídeos e agentes biológicos (por exemplo, anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno destes), que atenuam a transcrição de um gene endógeno que codifica CYP51A1.
[00162] Conforme usado neste documento, o termo "dose" refere-se à quantidade de um agente terapêutico, como um inibidor de CYP51A1 descrito neste documento (por exemplo, uma pequena molécula inibitória, anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno ou molécula de RNA interferente descrita neste documento) que é administrado a um sujeito para o tratamento de um distúrbio ou condição, como para tratar ou prevenir um distúrbio neurológico em um sujeito (por exemplo, um sujeito humano). Um agente terapêutico conforme descrito neste documento pode ser administrado em uma dose única ou em doses múltiplas para o tratamento de uma indicação particular. Em cada caso, o agente terapêutico pode ser administrado usando uma ou mais formas de dosagem unitária do agente terapêutico. Por exemplo, uma única dose de 1 mg de um agente terapêutico pode ser administrada usando, por exemplo, duas formas de dosagem unitária de 0,5 mg do agente terapêutico, quatro formas de dosagem unitária de 0,25 mg do agente terapêutico, uma única forma de dosagem unitária de 1 mg do agente terapêutico e semelhantes.
[00163] Conforme usado neste documento, o termo "endógeno" descreve uma molécula (por exemplo, um metabólito, polipeptídeo, ácido nucleico ou cofator) que é encontrada naturalmente em um organismo específico (por exemplo, um humano) ou em um sítio específico dentro de um organismo (por exemplo, um órgão, um tecido ou uma célula, como uma célula humana).
[00164] Conforme usado neste documento, o termo "exógeno" descreve uma molécula (por exemplo, uma pequena molécula, polipeptídeo, ácido nucleico ou cofator) que não é encontrada naturalmente em um organismo específico (por exemplo, um humano) ou em um sítio específico dentro de um organismo (por exemplo, um órgão, um tecido ou uma célula, como uma célula humana). Os materiais exógenos incluem aqueles que são fornecidos de uma fonte externa a um organismo ou a matéria cultivada extraída deste.
[00165] Conforme usado neste documento, o termo "RNA interferente" refere-se a um RNA, como um RNA interferente curto (siRNA), micro RNA (miRNA) ou RNA em hairpin curto (shRNA) que suprime a expressão de um transcrito de RNA alvo, por exemplo, por meio de (i) emparelhamento com o transcrito de RNA alvo, formando assim um duplex de ácido nucleico; e (ii) promover a degradação mediada por nuclease do transcrito de RNA alvo e/ou (iii) retardar, inibir ou prevenir a tradução de um transcrito de RNA, tal como por impedir estericamente a formação de um ribossomo funcional complexo de transcrição de RNA ou de outra forma atenuando a formação de um produto de proteína funcional a partir do transcrito de RNA alvo. RNAs de interferência, como descritos neste documento, podem ser fornecidos a um paciente, tal como um paciente humano com um distúrbio neurológico descrito neste documento, na forma de, por exemplo, um oligonucleotídeo de fita simples ou dupla, ou na forma de um vetor (por exemplo, um vetor viral) contendo um transgene que codifica o RNA interferente. Plataformas de RNA interferentes exemplares são descritas, por exemplo, em Lam et al., Molecular Therapy - Nucleic Acids 4: e252 (2015); Rao et al., Advanced Drug Delivery Reviews 61: 746-769 (2009); e Borel et al., Molecular Therapy 22: 692-701 (2014), as divulgações de cada um dos quais são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
[00166] "Porcentagem (%) de complementaridade de sequência" em relação a uma sequência polinucleotídica de referência é definida como a porcentagem de ácidos nucleicos em uma sequência candidata que são complementares aos ácidos nucleicos na sequência polinucleotídica de referência, após o alinhamento das sequências e a introdução de lacunas, se necessário, para atingir a porcentagem de complementaridade de sequência máxima. Um determinado nucleotídeo é considerado "complementar" a um nucleotídeo de referência, conforme descrito neste documento, se os dois nucleotídeos formarem pares de bases Watson-Crick canônicos. Para evitar dúvidas, os pares de bases Watson-Crick no contexto da presente divulgação incluem pares de bases adenina-timina, adenina-uracila e citosina- guanina. Um par de bases Watson-Crick adequado é referido neste contexto como uma "correspondência", enquanto cada nucleotídeo desemparelhado, e cada nucleotídeo emparelhado incorretamente, é referido como uma "incompatibilidade". O alinhamento para fins de determinação da porcentagem de complementaridade de sequência de ácido nucleico pode ser alcançado de várias maneiras que estão dentro das capacidades de um versado na técnica, por exemplo, usando software de computador publicamente disponível, como software BLAST, BLAST-2, ou Megalign. Aqueles versados na técnica podem determinar parâmetros apropriados para o alinhamento de sequências, incluindo quaisquer algoritmos necessários para atingir a complementaridade máxima sobre o comprimento total das sequências sendo comparadas. A título de ilustração, a porcentagem de complementaridade de sequência de uma determinada sequência de ácido nucleico, A, para uma determinada sequência de ácido nucleico, B, (que pode alternativamente ser expressa como uma determinada sequência de ácido nucleico, A que tem uma certa porcentagem de complementaridade para uma determinada sequência de ácido nucleico, B) é calculada da seguinte forma: 100 multiplicado por (a porção X/Y) onde X é o número de pares de bases complementares em um alinhamento (por exemplo, conforme executado por software de computador, como BLAST) no alinhamento desse programa de A e B, e onde Y é o número total de ácidos nucleicos em B. Será apreciado que, onde o comprimento da sequência de ácido nucleico A não é igual ao comprimento da sequência de ácido nucleico B, a porcentagem de complementaridade de sequência de A para B não será igual à porcentagem de complementaridade de sequência de B para A. Conforme usado neste documento, uma sequência de ácido nucleico de consulta é considerada "completamente complementar" a uma sequência de ácido nucleico de referência se a sequência de ácido nucleico de consulta tiver 100% de complementaridade de sequência com a sequência de ácido nucleico de referência.
[00167] "Porcentagem (%) de identidade de sequência" em relação a uma sequência polinucleotídica ou polipeptídica de referência é definida como a porcentagem de ácidos nucleicos ou aminoácidos em uma sequência candidata que são idênticas aos ácidos nucleicos ou aminoácidos na sequência polinucleotídica ou polipeptídica de referência, após o alinhamento das sequências e a introdução de lacunas, se necessário, para atingir a porcentagem de identidade de sequência máxima. O alinhamento para fins de determinação da porcentagem de identidade de sequência de ácido nucleico ou aminoácido pode ser alcançado de várias maneiras que estão dentro das capacidades de um versado na técnica, por exemplo, usando software de computador publicamente disponível, como software BLAST, BLAST-2, ou Megalign. Aqueles versados na técnica podem determinar parâmetros apropriados para o alinhamento de sequências, incluindo quaisquer algoritmos necessários para atingir o alinhamento máximo sobre o comprimento total das sequências sendo comparadas. Por exemplo, os valores percentuais de identidade de sequência podem ser gerados usando o programa de computador de comparação de sequência BLAST. A título de ilustração, a porcentagem de identidade de sequência de uma determinada sequência de ácido nucleico ou aminoácido, A, para, com, ou contra uma determinada sequência de ácido nucleico ou aminoácido, B, (que pode alternativamente ser expressa como uma determinada sequência de ácido nucleico ou aminoácido, A que tem uma certa porcentagem de identidade para, com, ou contra uma determinada sequência de ácido nucleico ou aminoácido, B) é calculada da seguinte forma: 100 multiplicado por (a porção X/Y) onde X é o número de nucleotídeos ou aminoácidos marcados como correspondências idênticas por um programa de alinhamento de sequência (por exemplo, BLAST) no alinhamento desse programa de A e B, e onde Y é o número total de ácidos nucleicos em B. Será apreciado que onde o comprimento da sequência de ácido nucleico ou aminoácidos A não é igual ao comprimento da sequência de ácido nucleico ou aminoácidos B, a porcentagem de identidade de sequência de A para B não será igual à porcentagem de identidade de sequência de B para A.
[00168] Conforme usado neste documento no contexto da administração de um agente terapêutico, o termo "periodicamente" refere-se à administração do agente duas ou mais vezes ao longo de um período de tratamento (por exemplo, duas ou mais vezes ao dia, semanalmente, mensalmente ou anualmente).
[00169] Conforme usado neste documento, o termo "composição farmacêutica" significa uma mistura contendo um composto terapêutico a ser administrado a um paciente, como um mamífero, por exemplo, um humano, a fim de prevenir, tratar ou controlar uma doença ou condição particular que afeta o mamífero, como um distúrbio neurológico descrito neste documento.
[00170] Conforme usado neste documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são adequados para contato com os tecidos de um paciente, como um mamífero (por exemplo, um humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e outras complicações do problema proporcionais a uma relação risco/benefício razoável.
[00171] Conforme usado neste documento no contexto de tratamento terapêutico, os termos "fornecer" e "proporcionar" referem- se à distribuição de um agente terapêutico a um sujeito (por exemplo, um sujeito mamífero, como um humano) em necessidade de tratamento, como um sujeito experimentando ou em risco de desenvolver um distúrbio neurológico descrito neste documento. Um agente terapêutico pode ser fornecido a um sujeito em necessidade deste, por exemplo, por administração direta do agente terapêutico ao sujeito, ou por administração de um pró-fármaco que é convertido in vivo no agente terapêutico após administração do pró-fármaco ao sujeito. Pró-fármacos exemplificativos incluem, sem limitação, ésteres, fosfatos e outras funcionalidades químicas suscetíveis a hidrólise após administração a um sujeito. Os pró-fármacos incluem aqueles conhecidos na técnica, como os descritos, por exemplo, em Vig et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 65:1370-1385 (2013), e Huttunen et al., Pharmacol. Rev. 63:750-771
(2011), cujas divulgações são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade.
[00172] Conforme usado neste documento, o termo "distúrbio neuromuscular" refere-se a uma doença que prejudica a capacidade de um ou mais neurônios de controlar a atividade de um músculo associado. Exemplos de distúrbios neuromusculares são esclerose lateral amiotrófica, síndrome miastênica congênita, miopatia congênita, cãibra, síndrome de fasciculação, distrofia muscular de Duchenne, doença de armazenamento de glicogênio tipo II, paraplegia espástica hereditária, miosite de corpos de inclusão, Síndrome de Isaac, síndrome de Kearns-Sayre, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, miopatia mitocondrial, distrofia muscular, miastenia gravis, distrofia miotônica, neuropatia periférica, atrofia muscular espinhal e bulbar, atrofia muscular espinhal, síndrome de pessoa rígida, síndrome de Troyer e síndrome de Guillain-Barré, entre outros.
[00173] Conforme usado neste documento, o termo "amostra" refere- se a uma espécime (por exemplo, sangue, componente do sangue (por exemplo, soro ou plasma), urina, saliva, líquido amniótico, líquido cefalorraquidiano, tecido (por exemplo, placentário ou miometrial), líquido pancreático, amostra de vilosidade coriônica e células) isolada de um paciente.
[00174] Conforme usado neste documento, as frases "se liga especificamente" e "se liga" referem-se a uma reação de ligação que é determinante da presença de uma proteína particular em uma população heterogênea de proteínas e outras moléculas biológicas que são reconhecidas, por exemplo, por um ligante com particularidade. Um ligante (por exemplo, uma proteína, proteoglicano ou glicosaminoglicano) que se liga especificamente a uma proteína se ligará à proteína, por exemplo, com um KD inferior a 100 nM. Por exemplo, um ligante que se liga especificamente a uma proteína pode se ligar à proteína com um KD de até 100 nM (por exemplo, entre 1 pM e 100 nM). Um ligante que não exibe ligação específica a uma proteína ou um domínio desta exibirá um KD superior a 100 nM (por exemplo, superior a 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nm, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 µM, 100 µM, 500 µM ou 1 mM) para essa proteína particular ou domínio desta. Uma variedade de formatos de ensaio podem ser usados para determinar a afinidade de um ligante para uma proteína específica. Por exemplo, os ensaios de ELISA em fase sólida são rotineiramente usados para identificar ligantes que se ligam especificamente a uma proteína alvo. Ver, por exemplo, Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988) e Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999), para uma descrição de formatos de ensaio e condições que podem ser usados para determinar a ligação de proteína específica.
[00175] Conforme usado neste documento, os termos "sujeito" e "paciente" são usados indistintamente e se referem a um organismo, como um mamífero (por exemplo, um humano) que recebe terapia para o tratamento ou prevenção de uma doença neurológica descrita neste documento, por exemplo, para esclerose lateral amiotrófica. Pacientes que podem receber terapia, ou que são considerados em necessidade de terapia, para o tratamento ou prevenção de uma doença neurológica descrita neste documento incluem sujeitos (por exemplo, sujeitos humanos) que foram diagnosticados como tendo a doença neurológica e/ou que apresentam um ou mais sintomas da doença, bem como aqueles em risco de desenvolver a doença. No contexto de um distúrbio neurológico descrito neste documento, como esclerose lateral amiotrófica, exemplos de pacientes que podem ser tratados usando as composições e métodos da presente divulgação são aqueles que estão em risco de desenvolver a doença, bem como aqueles que são classificados como tendo esclerose lateral amiotrófica clinicamente definida, clinicamente provável, clinicamente provável (com suporte laboratorial) ou clinicamente possível de acordo com os critérios diagnósticos El-Escorial para esta doença. Um paciente pode ser diagnosticado como tendo um distúrbio neurológico, por exemplo, por meio de (i) testes de eletrodiagnóstico incluindo eletromiografia (EMG) e velocidade de condução nervosa (NCV); (ii) estudos de sangue e urina, incluindo eletroforese de proteínas séricas de alta resolução, níveis de hormônio da tireoide e paratireoide e coleta de urina de 24 horas para metais pesados; (iii) punção lombar; raios-x, incluindo imagens de ressonância magnética; (iv) mielograma da coluna cervical; (v) biópsia de músculo e/ou nervo; e/ou (vi) avaliação neurológica completa.
[00176] Uma variedade de indicadores clínicos pode ser usada para identificar um paciente como “em risco” de desenvolver uma doença neurológica específica. Exemplos de pacientes (por exemplo, pacientes humanos) que estão "em risco" de desenvolver uma doença neurológica, como esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência parkinsonismo complexo ALS de Guam, doença de Huntington, miopatia por corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite por corpos de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia por corpos de inclusão esporádica, incluem (i) sujeitos exibindo ou propensos a exibir agregação de proteína de ligação de TAR-DNA (TDP)-43, e (ii) sujeitos que expressam uma forma mutante de TDP-43 contendo uma mutação associada à agregação e toxicidade de TDP-43, como uma mutação selecionada dentre Q331K, M337V, Q343R,
N345K, R361S e N390D. Os sujeitos que estão "em risco" de desenvolver esclerose lateral amiotrófica podem exibir uma ou ambas dessas características, por exemplo, antes da primeira administração de um inibidor de CYP51A1 de acordo com as composições e métodos descritos neste documento.
[00177] Conforme usado neste documento, os termos "proteína de ligação de TAR-DNA-43" e "TDP-43" são usados indistintamente e referem-se à proteína repressora da transcrição envolvida na modulação da transcrição do HIV-1 e splicing alternativo da transcrição de pré-mRNA de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), por exemplo, em sujeitos humanos. Os termos "proteína de ligação de TAR-DNA-43" e "TDP-43" referem-se não apenas a formas de tipo selvagem de TDP-43, mas também a variantes de proteínas TDP-43 de tipo selvagem e ácidos nucleicos que as codificam. A sequência de aminoácidos e a sequência de mRNA correspondente de uma forma de tipo selvagem de TDP-43 humano são fornecidas neste documento como SEQ ID NOs: 3 e 4, que correspondem à Sequência de Referência NCBI NOs. NM_007375.3 e NP_031401.1, respectivamente. Essas sequências são mostradas na Tabela 3, abaixo. Tabela 3. Sequências de aminoácidos e de ácido nucleico de TDP-43 humano de tipo selvagem
SEQ Sequência ID NO.
MSEYIRVTEDENDEPIEIPSEDDGTVLLSTVTAQFPGACGLRYRNPVSQ CMRGVRLVEGILHAPDAGWGNLVYVVNYPKDNKRKMDETDASSAVKV KRAVQKTSDLIVLGLPWKTTEQDLKEYFSTFGEVLMVQVKKDLKTGHS
KGFGFVRFTEYETQVKVMSQRHMIDGRWCDCKLPNSKQSQDEPLRS 3 RKVFVGRCTEDMTEDELREFFSQYGDVMDVFIPKPFRAFAFVTFADDQ
IAQSLCGEDLIIKGISVHISNAEPKHNSNRQLERSGRFGGNPGGFGNQG GFGNSRGGGAGLGNNQGSNMGGGMNFGAFSINPAMMAAAQAALQS SWGMMGMLASQQNQSGPSGNNQNQGNMQREPNQAFGSGNNSYSG SNSGAAIGWGSASNAGSGSGFNGGFGSSMDSKSSGWGM GGUGGGCGGGGGGAGGAGGCGGCCCUAGCGCCAUUUUGUGGGA
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SEQ Sequência ID NO.
CCACGGUUACAGCCCAGUUUCCAGGGGCGUGUGGGCUUCGCUAC AGGAAUCCAGUGUCUCAGUGUAUGAGAGGUGUCCGGCUGGUAGA AGGAAUUCUGCAUGCCCCAGAUGCUGGCUGGGGAAAUCUGGUGU AUGUUGUCAACUAUCCAAAAGAUAACAAAAGAAAAAUGGAUGAGA CAGAUGCUUCAUCAGCAGUGAAAGUGAAAAGAGCAGUCCAGAAAA CAUCCGAUUUAAUAGUGUUGGGUCUCCCAUGGAAAACAACCGAAC AGGACCUGAAAGAGUAUUUUAGUACCUUUGGAGAAGUUCUUAUG GUGCAGGUCAAGAAAGAUCUUAAGACUGGUCAUUCAAAGGGGUU UGGCUUUGUUCGUUUUACGGAAUAUGAAACACAAGUGAAAGUAAU GUCACAGCGACAUAUGAUAGAUGGACGAUGGUGUGACUGCAAAC UUCCUAAUUCUAAGCAAAGCCAAGAUGAGCCUUUGAGAAGCAGAA AAGUGUUUGUGGGGCGCUGUACAGAGGACAUGACUGAGGAUGAG CUGCGGGAGUUCUUCUCUCAGUACGGGGAUGUGAUGGAUGUCUU CAUCCCCAAGCCAUUCAGGGCCUUUGCCUUUGUUACAUUUGCAG AUGAUCAGAUUGCGCAGUCUCUUUGUGGAGAGGACUUGAUCAUU AAAGGAAUCAGCGUUCAUAUAUCCAAUGCCGAACCUAAGCACAAU AGCAAUAGACAGUUAGAAAGAAGUGGAAGAUUUGGUGGUAAUCCA GGUGGCUUUGGGAAUCAGGGUGGAUUUGGUAAUAGCAGAGGGG GUGGAGCUGGUUUGGGAAACAAUCAAGGUAGUAAUAUGGGUGGU GGGAUGAACUUUGGUGCGUUCAGCAUUAAUCCAGCCAUGAUGGC UGCCGCCCAGGCAGCACUACAGAGCAGUUGGGGUAUGAUGGGCA UGUUAGCCAGCCAGCAGAACCAGUCAGGCCCAUCGGGUAAUAAC CAAAACCAAGGCAACAUGCAGAGGGAGCCAAACCAGGCCUUCGGU UCUGGAAAUAACUCUUAUAGUGGCUCUAAUUCUGGUGCAGCAAU UGGUUGGGGAUCAGCAUCCAAUGCAGGGUCGGGCAGUGGUUUUA AUGGAGGCUUUGGCUCAAGCAUGGAUUCUAAGUCUUCUGGCUGG GGAAUGUAGACAGUGGGGUUGUGGUUGGUUGGUAUAGAAUGGU GGGAAUUCAAAUUUUUCUAAACUCAUGGUAAGUAUAUUGUAAAAU ACAUAUGUACUAAGAAUUUUCAAAAUUGGUUUGUUCAGUGUGGAG UAUAUUCAGCAGUAUUUUUGACAUUUUUCUUUAGAAAAAGGAAGA GCUAAAGGAAUUUUAUAAGUUUUGUUACAUGAAAGGUUGAAAUAU UGAGUGGUUGAAAGUGAACUGCUGUUUGCCUGAUUGGUAAACCA ACACACUACAAUUGAUAUCAAAAGGUUUCUCCUGUAAUAUUUUAU CCCUGGACUUGUCAAGUGAAUUCUUUGCAUGUUCAAAACGGAAAC CAUUGAUUAGAACUACAUUCUUUACCCCUUGUUUUAAUUUGAACC CCACCAUAUGGAUUUUUUUCCUUAAGAAAAUCUCCUUUUAGGAGA UCAUGGUGUCACAGUGUUUGGUUCUUUUGUUUUGUUUUUUAACA CUUGUCUCCCCUCAUACACAAAAGUACAAUAUGAAGCCUUCAUUU AAUCUCUGCAGUUCAUCUCAUUUCAAAUGUUUAUGGAAGAAGCAC UUCAUUGAAAGUAGUGCUGUAAAUAUUCUGCCAUAGGAAUACUGU CUACAUGCUUUCUCAUUCAAGAAUUCGUCAUCACGCAUCACAGGC CGCGUCUUUGACGGUGGGUGUCCCAUUUUUAUCCGCUACUCUUU AUUUCAUGGAGUCGUAUCAACGCUAUGAACGCAAGGCUGUGAUA UGGAACCAGAAGGCUGUCUGAACUUUUGAAACCUUGUGUGGGAU UGAUGGUGGUGCCGAGGCAUGAAAGGCUAGUAUGAGCGAGAAAA GGAGAGAGCGCGUGCAGAGACUUGGUGGUGCAUAAUGGAUAUUU UUUAACUUGGCGAGAUGUGUCUCUCAAUCCUGUGGCUUUGGUGA GAGAGUGUGCAGAGAGCAAUGAUAGCAAAUAAUGUACGAAUGUUU UUUGCAUUCAAAGGACAUCCACAUCUGUUGGAAGACUUUUAAGUG AGUUUUUGUUCUUAGAUAACCCACAUUAGAUGAAUGUGUUAAGUG AAAUGAUACUUGUACUCCCCCUACCCCUUUGUCAACUGCUGUGAA
SEQ Sequência ID NO.
UGCUGUAUGGUGUGUGUUCUCUUCUGUUACUGAUAUGUAAGUGU GGCAAUGUGAACUGAAGCUGAUGGGCUGAGAACAUGGACUGAGC UUGUGGUGUGCUUUGCAGGAGGACUUGAAGCAGAGUUCACCAGU GAGCUCAGGUGUCUCAAAGAAGGGUGGAAGUUCUAAUGUCUGUU AGCUACCCAUAAGAAUGCUGUUUGCUGCAGUUCUGUGUCCUGUG CUUGGAUGCUUUUUAUAAGAGUUGUCAUUGUUGGAAAUUCUUAA AUAAAACUGAUUUAAAUAAUAUGUGUCUUUGUUUUGCAGCCCUGA AUGCAAAGAAUUCAUAGCAGUUAAUUCCCCUUUUUUGACCCUUUU GAGAUGGAACUUUCAUAAAGUUUCUUGGCAGUAGUUUAUUUUGC UUCAAAUAAACUUAUUUGAAAAGUUGUCUCAAGUCAAAUGGAUUC AUCACCUGUCAUGCAUUGACACCUGAUACCCAGACUUAAUUGGUA UUUGUUCUUGCAUUGGCCAAAGUGAAAAUUUUUUUUUUUCUUUU GAAAUCUAGUUUUGAAUAAGUCUGGGUGACCGCACCUAAAAUGG UAAGCAGUACCCUCCGGCUUUUUCUUAGUGCCUCUGUGCAUUUG GGUGAUGUUCUAUUUACAUGGCCUGUGUAAAUCUCCAUUGGGAA GUCAUGCCUUCUAAAAAGAUUCUUAUUUGGGGGAGUGGGCAAAA UGUUGAUUAUUUUCUAAUGCUUUGUAGCAAAGCAUAUCAAUUGAA AAGGGAAUAUCAGCACCUUCCUAGUUUGGGAUUUGAAAAGUGGA AUUAAUUGCAGUAGGGAUAAAGUAGAAGAAACCACAAAUUAUCUU GUGCCUGAAAUCCAUUAAGAGGCCUGAUAGCUUUAAGAAUUAGG GUGGGUUGUCUGUCUGGAAGUGUUAAGUGGAAUGGGCUUUGUC CUCCAGGAGGUGGGGGAAUGUGGUAACAUUGAAUACAGUUGAAU AAAAUCGCUUACAAAACUCACACUCUCACAAUGCAUUGUUAAGUA UGUAAAAGCAAUAACAUUGAUUCUCUGUUGUACUUUUUUGUAACU AAUUCUGUGAGAGUUGAGCUCAUUUUCUAGUUGGAAGAAUGUGA UAUUUGUUGUGUUGGUAGUUUACCUAAUGCCCUUACCUAAUUAG AUUAUGAUAAAUAGGUUUGUCAUUUUGCAAGUUACAUAAACAUUU AUCAAUGAAGUCAUCCUUUAGACUUGUAAUCGCCACAUUGUUUCA UUAUUCAGUUUCCUCUGUAAAGGGAUCUUGAGUUGUUUUAAUUU UUUUUUUCUGCAUCUGAAUCUGCAUGAUUUCCAAACCCUGUACCA UCUGAAUUUUGCAUUUUAGCACUUGCACUAUUACUCAGCAGCAGU AACAUGGUAACACUUAAAAUGGUACUCGGGGACCUCCAAAGACUA AACUGACAAGCCUUCAAGGAGCCCAGGGGUAAGUUAACUUGUCAA CGGCAUGGUUUAAUCCCUUCUUUACACUUGUGUAAAUUUCAGUU ACUGGUCAUAGAAGGCUUUCAAUGUUGAGUGGCCUUUUAUUAAC AUGUUUAUGGUACUGCAUAGAUACGGGUAUUUAUUUUACCCUAA GAAGAUUUUGAAGUUUAAAAGUACUUAAACUAUUUGGCAAAGAUU UGUUUUUAAAAAUCUAUUUGGUCAAUCUAAAUGCAUUCAUUCUAA AAAAUUUUUUGAACCAGAUAAAUAAAAUUUUUUUUUGACACCACAA AAAAAAAAAAAAAAAAAA
[00178] Os termos "proteína de ligação de TAR-DNA- 43" e "TDP-43" conforme usado neste documento, incluem, por exemplo, formas da proteína TDP-43 humana que têm uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 85% idêntica sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3) e/ou formas da proteína TDP-43 humana que contêm uma ou mais substituições, inserções e/ou deleções (por exemplo, uma ou mais substituições de aminoácidos conservativas e/ou não conservativas, como até 5, 10, 15, 20, 25 ou mais, substituições de aminoácidos conservativas ou não conservativas) em relação a uma proteína TDP-43 de tipo selvagem. Por exemplo, pacientes que podem ser tratados para um distúrbio neurológico como descrito neste documento, tal como esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência parkinsonismo, complexo ALS de Guam, doença de Huntington, miopatia por corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite por corpos de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia por corpos de inclusão hereditária, incluindo pacientes humanos que expressam uma forma de TDP-43 com uma mutação associada a elevada agregação e toxicidade de TDP-43, como uma mutação selecionada dentre Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D. Da mesma forma, os termos "proteína de ligação de TAR-DNA-43" e "TDP-43", conforme usado neste documento, incluem, por exemplo, formas do gene TDP-43 humano que codifica um transcrito de mRNA com uma sequência de ácido nucleico que está em pelo menos 85% idêntica à sequência de ácido nucleico da SEQ ID NO: 4 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntica à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4).
[00179] Conforme usado neste documento no contexto de um inibidor de CYP51A1, como uma pequena molécula inibitória, anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno ou molécula de RNA interferente descrita neste documento, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade do inibidor que, opcionalmente quando administrado em combinação com um outro agente, atinge um resultado de tratamento benéfico para um sujeito que tem ou está em risco de desenvolver uma doença neurológica descrita neste documento, como esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência parkinsonismo complexo ALS de Guam, doença de Huntington, miopatia de corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite esporádica de corpos de inclusão, miopatia miofibrilar, encefalopatia pugilística de Alexander doença e miopatia hereditária de corpos de inclusão.
Por exemplo, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um inibidor de CYP51A1 descrito neste documento inclui quantidades do inibidor que, opcionalmente, quando administrado em combinação com outro agente, é capaz de atingir (i) uma melhoria na condição do sujeito conforme avaliado usando a escala de avaliação funcional da esclerose lateral amiotrófica (ALSFRS) ou o ALSFRS revisado (ALSFRS-R) após a administração do inibidor de CYP51A1, como uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do sujeito em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do sujeito dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas,
10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); (ii) um aumento na capacidade vital lenta do sujeito após a administração do inibidor de CYP51A1, como um aumento na capacidade vital lenta do sujeito dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, um aumento na capacidade vital lenta do sujeito dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do Inibidor de CYP51A1 para o sujeito); (iii) uma redução nas respostas decrementais exibidas pelo sujeito após a estimulação nervosa repetitiva, como uma redução que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma redução que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); (iv) uma melhoria na força muscular do sujeito, conforme avaliado, por exemplo, por meio da escala de teste muscular do Medical Research Council (conforme descrito, por exemplo, em Jagtap et al., Ann.
Indian.
Acad.
Neurol. 17:336-339 (2014), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência no que se refere à medição da resposta do paciente ao tratamento de doenças neurológicas), como uma melhora que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de
4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao sujeito); (v) uma melhora na qualidade de vida do sujeito, conforme avaliado, por exemplo, usando o questionário de qualidade de vida específica da esclerose lateral amiotrófica (QV específica de ALS), como uma melhora na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma melhoria na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); e (vi) uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras musculares exibidas pelo sujeito, como uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição na frequência e/ou gravidade da cãibra dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito).
[00180] Conforme usado neste documento no contexto de um distúrbio neurológico, os termos "tratar" ou "tratamento" referem-se ao tratamento terapêutico, em que o objetivo é retardar, atrasar ou interromper a progressão ou o desenvolvimento de um distúrbio neurológico, por exemplo, em um sujeito humano.
O tratamento bem- sucedido de um sujeito usando um inibidor de CYP51A1 conforme descrito neste documento (por exemplo, usando uma pequena molécula inibidora de CYP51A1, anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno deste ou molécula de RNA interferente descrita neste documento) pode se manifestar de uma variedade de maneiras.
Os resultados de tratamento desejados que podem ser alcançados usando as composições e métodos descritos neste documento incluem, sem limitação, (i) uma melhoria na condição do sujeito conforme avaliado usando a escala de avaliação funcional da esclerose lateral amiotrófica (ALSFRS) ou o ALSFRS revisado (ALSFRS-R) após a administração do inibidor de CYP51A1, como uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do sujeito em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do sujeito dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); (ii) um aumento na capacidade vital lenta do sujeito após a administração do inibidor de CYP51A1, como um aumento na capacidade vital lenta do sujeito dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, um aumento na capacidade vital lenta do sujeito dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do Inibidor de CYP51A1 para o sujeito); (iii) uma redução nas respostas decrementais exibidas pelo sujeito após a estimulação nervosa repetitiva, como uma redução que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma redução que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de
20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 nós eks, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); (iv) uma melhoria na força muscular do sujeito, conforme avaliado, por exemplo, por meio da escala de teste muscular do Medical Research Council (conforme descrito, por exemplo, em Jagtap et al., Ann.
Indian.
Acad.
Neurol. 17:336-339 (2014), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência no que se refere à medição da resposta do paciente ao tratamento de doenças neurológicas), como uma melhora que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao sujeito); (v) uma melhora na qualidade de vida do sujeito, conforme avaliado, por exemplo, usando o questionário de qualidade de vida específica da esclerose lateral amiotrófica (QV específica de ALS), como uma melhora na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma melhoria na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas , de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia , 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas , 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito); (vi) uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras musculares exibidas pelo sujeito, como uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição na frequência e/ou gravidade da cãibra dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas , 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito) ; e (vii) uma diminuição na agregação de TDP-43 exibida pelo paciente, como uma diminuição na agregação de TDP-43 em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição em TDP-43 agregação dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas ), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito, como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias,
6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas , 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 4 2 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao sujeito.
[00181] Tal conforme usado neste documento, o termo "período de tratamento" refere-se a uma duração de tempo durante a qual um paciente pode ser administrado com um agente terapêutico, tal como um inibidor de CYP51A1 conforme descrito neste documento, de modo a tratar ou prevenir um distúrbio neurológico. Os períodos de tratamento descritos neste documento podem ter uma duração de várias horas, dias, semanas, meses ou anos.
[00182] Conforme usado neste documento, o termo "alquila" refere- se a grupos alquila monovalentes, opcionalmente ramificados, tais como aqueles tendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou mais. Este termo é exemplificado por grupos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila e semelhantes.
[00183] Conforme usado neste documento, o termo "alquila mais baixo" refere-se a um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono.
[00184] Tal conforme usado neste documento, o termo "arila" refere- se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono com um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). O arila preferido inclui fenila, naftila, fenantrenila e semelhantes.
[00185] Conforme usado neste documento, os termos "aralquila" e "alquilarila" são usados indistintamente e se referem a um grupo alquila contendo uma porção arila. Da mesma forma, os termos "alquilarila inferior" e semelhantes referem-se a grupos alquila inferior contendo uma porção de arila.
[00186] Conforme usado neste documento, o termo "alquilarila" refere-se a grupos alquila tendo um substituinte arila, incluindo benzila, fenetila e semelhantes.
[00187] Tal conforme usado neste documento, o termo "heteroarila" refere-se a um heteroaromático monocíclico, ou um grupo heteroaromático de anel fundido bicíclico ou tricíclico. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem opcionalmente piridila, pirrolila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3- dihidrobenzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, 3H- indolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2-b]piridila, pirido[4,3- b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetrahidroquinolila, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazolila, xantenila, benzoquinolila, e semelhantes.
[00188] Conforme usado neste documento, o termo "alquila- heteroarila" refere-se a grupos alquila tendo um substituinte heteroarila, incluindo 2-furilmetila, 2-tienilmetila, 2-(1H-indol-3-il)etila e semelhantes.
[00189] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquenila inferior" refere-se a grupos alquenila preferencialmente com 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2 sítios de insaturação do alquenila. Grupos alquenila exemplificativos são (-CH=CH2) de etenila,
n-2-propenil (alil, -CH2CH=CH2) e semelhantes.
[00190] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquenilarila" refere-se a grupos alquenila possuindo um substituinte arila, incluindo 2-fenilvinilo e semelhantes.
[00191] Conforme usado neste documento, o termo "alquenil heteroarila" refere-se a grupos alquenila tendo um substituinte heteroarila, incluindo 2-(3-piridinil)vinila e semelhantes.
[00192] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquinila inferior" refere-se a grupos alquinila preferencialmente tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1-2 sítios de insaturação de alquinila, grupos alquinila preferidos incluem (-C≡CH) de etinila, (- CH2C≡CH) de propargila e semelhantes.
[00193] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquinilarila" refere-se a grupos alquinila possuindo um substituinte arila, incluindo feniletinila e semelhantes.
[00194] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquinil heteroarila" refere-se a grupos alquinila possuindo um substituinte heteroarila, incluindo 2-tieniletinila e semelhantes.
[00195] Tal conforme usado neste documento, o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila monocíclico possuindo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e semelhantes.
[00196] Tal conforme usado neste documento, o termo "cicloalquila inferior" refere-se a um grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono com um único anel (por exemplo, ciclohexila) ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, norbornila). Cicloalquila preferido inclui ciclopentila, ciclohexila, norbornila e semelhantes.
[00197] Conforme usado neste documento, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila no qual um ou mais átomos de carbono do anel são substituídas por um heteroátomo, tal como um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e semelhantes. Grupos heterocicloalquila exemplificativos são pirrolidinila, piperidinila, oxopiperidinila, morfolinila, piperazinila, oxopiperazinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila, tiazepanila, dioxotiazepanila, azocanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila e semelhantes.
[00198] Conforme usado neste documento, o termo "alquilcicloalquila" refere-se a grupos alquila tendo um substituinte cicloalquila, incluindo ciclohexilmetila, ciclopentilpropila e semelhantes.
[00199] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquila- heterocicloalquila" refere-se a grupos C1-C6-alquila tendo um substituinte heterocicloalquila, incluindo 2-(1-pirrolidinil)etila, 4- morfolinilmetila, (1-metil-4-piperidinil)metila e semelhantes.
[00200] Conforme usado neste documento, o termo "carbóxi" refere- se ao grupo -C(O)OH.
[00201] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilcarbóxi" refere-se a grupos C1-C5-alquila possuindo um substituinte carbóxi, incluindo 2-carboxietila e semelhantes.
[00202] Tal conforme usado neste documento, o termo "acila" refere- se ao grupo -C(O)R, em que R pode ser, por exemplo, C 1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquila arila ou C1-C6-alquil heteroarila entre outros substituintes.
[00203] Tal conforme usado neste documento, o termo "acilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)R, em que R pode ser, por exemplo, C1-C6- alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila ou C1-C6-alquil heteroarila, entre outros substituintes.
[00204] Tal conforme usado neste documento, o termo "alcóxi" refere-se ao grupo -O-R, em que R é, por exemplo, um grupo alquila opcionalmente substituída, tal como um C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquila arila ou C1-C6-alquil heteroarila, entre outros substituintes.
Grupos alcóxi exemplificativos incluem, a título de exemplo, metóxi, etóxi, fenóxi e semelhantes.
[00205] Tal conforme usado neste documento, o termo "alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(O)OR, em que R é, por exemplo, hidrogênio, C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila ou C1-C6- alquila heteroarila, entre outros substituintes possíveis.
[00206] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilalcoxicarbonila" refere-se a grupos alquila com um substituinte alcoxicarbonila, incluindo 2-(benziloxicarbonil)etila e semelhantes.
[00207] Tal conforme usado neste documento, o termo "aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NRR', em que cada um de R e R' pode ser independentemente, por exemplo, hidrogênio, C1-C6- alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila ou C1-C6-alquil heteroarila, entre outros substituintes.
[00208] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilaminocarbonila" refere-se a grupos alquila com um substituinte aminocarbonila, incluindo 2-(dimetilaminocarbonil)etila e semelhantes.
[00209] Tal conforme usado neste documento, o termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R', em que cada um de R e R' pode ser independentemente, por exemplo, hidrogênio, C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila ou C1-C6-alquil heteroarila, entre outros substituintes.
[00210] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilacilamino" refere-se a grupos alquila com um substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etila e semelhantes.
[00211] Tal conforme usado neste documento, o termo "ureido" refere-se ao grupo -NRC(O)NR'R", em que cada um de R, R' e R" pode ser independentemente, por exemplo, hidrogênio, C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila, C1-C6-alquil heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, entre outros substituintes. Grupos ureido exemplificativos incluem ainda porções em que R' e R", juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-8 membros.
[00212] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilureido" refere-se a grupos alquila com um substituinte ureido, incluindo 2-(N'- metilureido)etila e semelhantes.
[00213] Tal conforme usado neste documento, o termo "amino" refere-se ao grupo -NRR', em que cada um de R e R' pode ser independentemente, por exemplo, hidrogênio, C1-C6- alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila, C1-C6-alquil heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, entre outros substituintes. Grupos amino exemplificativos incluem ainda porções em que R e R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel heterocicloalquila de 3-8 membros.
[00214] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilamino" refere-se a grupos alquila tendo um substituinte amino, incluindo 2-(1- pirrolidinila)etila e semelhantes.
[00215] Tal conforme usado neste documento, o termo "amônio" refere-se a um grupo carregado positivamente -N+RR'R", em que cada um de R, R' e R" pode ser independentemente, por exemplo, C 1-C6- alquila, C1-C6-alquila arila, C1-C6-alquil heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, entre outros substituintes. Grupos amônio exemplificativos incluem ainda porções em que R e R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocicloalquila de 3-8 membros.
[00216] Conforme usado neste documento, o termo "halogênio" refere-se a átomos de fluoro, cloro, bromo e iodo.
[00217] Tal conforme usado neste documento, o termo "sulfonilóxi" refere-se a um grupo -OSO2-R em que R é selecionado de hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com halogênios, por exemplo,
um grupo -OSO2-CF3, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila e C1-C6-alquil heteroarila.
[00218] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilsulfonilóxi" refere-se a grupos alquila possuindo um substituinte sulfonilóxi, incluindo 2-(metilsulfonilóxi)etila e semelhantes.
[00219] Tal conforme usado neste documento, o termo "sulfonila" refere-se ao grupo "-SO2-R" em que R é selecionado a partir de hidrogênio, arila, heteroarila, C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com halogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, C1-C6-alquil arila ou C1-C6-alquil heteroarila.
[00220] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilsulfonila" refere-se a grupos alquila com um substituinte sulfonila, incluindo 2-(metilsulfonil)etila e semelhantes.
[00221] Tal conforme usado neste documento, o termo "sulfinila" refere-se a um grupo "-S(O)-R" em que R é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com halogênios, por exemplo, um grupo -SO-CF3, arila, heteroarila, C1-C6- alquil arila ou C1- C6-alquil heteroarila.
[00222] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilsulfinila" refere-se a grupos C1-C5-alquila com um substituinte sulfinila, incluindo 2-(metilsulfinil)etila e semelhantes.
[00223] Tal conforme usado neste documento, o termo "sulfanila" refere-se a grupos -S-R, em que R é, por exemplo, alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquil arila ou C1-C6-alquil heteroarila, entre outros substituintes. Grupos sulfanila exemplificativos são metilsulfanila, etilsulfanila e semelhantes.
[00224] Conforme usado neste documento, o termo "alquil sulfanila" refere-se a grupos alquila tendo um substituinte sulfanila, incluindo 2- (etilsulfanil)etila e semelhantes.
[00225] Conforme usado neste documento, o termo "sulfonilamino"
refere-se a um grupo -NRSO2-R', em que cada um de R e R' pode independentemente ser hidrogênio, C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1- C6-alquil arila ou C1-C6-alquil heteroarila, entre outros substituintes.
[00226] Tal conforme usado neste documento, o termo "alquilsulfonilamino" refere-se a grupos alquila com um substituinte sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonilamino)etila e semelhantes.
[00227] A menos que de outra forma restringido pela definição do substituinte individual, os grupos acima apresentados, como grupos "alquila", "alquenila", "alquinila", "arila" e "heteroarila" etc. podem ser opcionalmente substituídas, por exemplo, com um ou mais substituintes, conforme a valência permite, como um substituinte selecionado a partir de alquila (por exemplo, C1-C6-alquila), alquenila (por exemplo, C2-C6- alquenila), alquinila (por exemplo, C2-C6-alquinila), cicloalquila, heterocicloalquila, alquila arila (por exemplo, C1-C6-alquil arila), alquil heteroarila (por exemplo, C1-C6-alquil heteroarila, alquil cicloalquila (por exemplo, C1-C6-alquil cicloalquila), alquil heterociloalila (por exemplo, C1-C6-alquil heterocicloalquila), amino, amônio, acila, acilóxi, acilamino, aminocarbonila, alcoxicarbonila, ureido, arila, heteroarila, sulfinila, sulfonila, alcóxi, sulfanila, halogênio, carbóxi, trihalometila, ciano, hidróxi, mercapto, nitro e semelhantes. Em algumas modalidades, a substituição é aquela em que substituintes vizinhos sofreram fechamento de anel, como situações em que substituintes funcionais vicinais estão envolvidos, formando assim, por exemplo, lactamas, lactonas, anidridos cíclicos, acetais, tioacetais e aminais, entre outros.
[00228] Tal conforme usado neste documento, o termo "opcionalmente fundido" refere-se a um grupo químico cíclico que pode ser fundido com um sistema de anel, tal como cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Sistemas de anéis exemplificativos que podem ser fundidos a um grupo químico opcionalmente fundido incluem, por exemplo, indolila, isoindolila,
benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, indazolila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, fthalazinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, indolizinila, naftiridinila, pteridinila, indanila, naftila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila, indolinila, isoindolinila, 2,3,4,5- tetrahidrobenzo[b]oxepinila, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenila, cromanila e semelhantes.
[00229] Tal conforme usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal, tal como um sal de um composto descrito neste documento, que retém a atividade biológica desejada do composto parental não ionizado a partir do qual o sal é formado. Exemplos de tais sais incluem, mas não estão restritos a sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes) e sais formados com ácidos orgânicos, como o acético ácido, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico e ácido poligalacturônico. Os compostos também podem ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de amônio quaternário da fórmula -NR,R',R" +Z-, em que cada um de R, R' e R" podem ser independentemente, por exemplo, hidrogênio, alquila, benzila, C1-C6- alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C1-C6-alquila arila, C1-C6-alquila heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila ou semelhantes, e Z é um contraíon, tal como cloreto, brometo, iodeto, -O- alquila, toluenossulfonato, sulfonato de metila, sulfonato, fosfato, carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartarato, ascorbato, cinamoato, mandeloato e difenilacetato) ou semelhantes.
[00230] Conforme usado neste documento no contexto de um inibidor de CYP51A1, o termo "variante" refere-se a um agente contendo uma ou mais modificações em relação a um agente de referência e que (i) retém a capacidade de inibir CYP51A1 e/ou (ii) é convertido em vivo em um agente que inibe CYP51A1. No contexto de inibidores de CYP51A1 de molécula pequena, as variantes estruturais de um composto de referência incluem aquelas que diferem do composto de referência pela inclusão e/ou localização de um ou mais substituintes, bem como variantes que são isômeros de um composto de referência, como isômeros estruturais (por exemplo, regioisômeros) ou estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros ou diastereômeros), bem como pró-drogas de um composto de referência. No contexto de um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste, uma variante pode conter uma ou mais substituições de aminoácidos, como uma ou mais substituições de aminoácidos conservativas, em relação ao anticorpo de origem ou fragmento de ligação ao antígeno deste. No contexto de uma molécula de RNA interferente, uma variante pode conter uma ou mais substituições de ácido nucleico em relação a uma molécula de RNA interferente de origem.
[00231] As composições estruturais descritas neste documento também incluem os tautômeros, isômeros geométricos (por exemplo, isômeros E/Z e isômeros cis/trans), enantiômeros, diastereômeros e formas racêmicas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Tais sais incluem, por exemplo, sais de adição de ácido formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, como cloridrato, bromidrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metanossulfonato, benzenossulfonato, e sais de para- toluenossulfonato.
[00232] Tal conforme usado neste documento, as fórmulas estruturais químicas que não representam a configuração estereoquímica de um composto com um ou mais estereocentros serão interpretadas como abrangendo qualquer um dos estereoisômeros do composto indicado, ou uma mistura de um ou mais desses estereoisômeros (por exemplo, qualquer um dos enantiômeros ou diastereômeros do composto indicado, ou uma mistura dos enantiômeros (por exemplo, uma mistura racêmica) ou uma mistura dos diastereômeros). Tal conforme usado neste documento, as fórmulas estruturais químicas que representam especificamente a configuração estereoquímica de um composto com um ou mais estereocentros serão interpretadas como referindo-se à forma substancialmente pura do estereoisômero particular mostrado. As formas "substancialmente puras" referem-se a compostos com pureza superior a 85%, como uma pureza de 85% a 99%, 85% a 99,9%, 85% a 99,99% ou 85% a 100%, como uma pureza de 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9%, 99,99%, 99,999% ou 100%, conforme avaliado, por exemplo, usando técnicas de cromatografia e ressonância magnética nuclear conhecidas na técnica.
[00233] Tal conforme usado neste documento, o termo "anticorpo" (Ab) refere-se a uma molécula de imunoglobulina que se liga especificamente a, ou é imunologicamente reativa com, um antígeno particular e inclui formas policlonais, monoclonais, geneticamente modificadas e de outra forma modificadas de anticorpos, incluindo, mas não se limitando a, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos heteroconjugados (por exemplo, anticorpos bi-tri- e quad- específicos, diacorpos, triacorpos e tetracorpos) e fragmentos de anticorpos de ligação ao antígeno, incluindo, por exemplo, Fab', F(ab')2, fragmentos Fab, Fv, rlgG e scFv. Em algumas modalidades, duas ou mais porções de uma molécula de imunoglobulina são covalentemente ligadas uma à outra, por exemplo, através de uma ligação amida, uma ligação tioéter, uma ligação carbono-carbono, uma ponte dissulfeto, ou por um ligante, tal como um ligante descrito neste documento ou conhecido na técnica. Os anticorpos também incluem estruturas de proteínas semelhantes a anticorpos, tais como o décimo domínio de fibronectina tipo III(10Fn3), que contém BC, DE e alças estruturais FG semelhantes em estrutura e acessibilidade a solvente a regiões determinantes de complementaridade de anticorpos (CDRs). A 10 estrutura terciária do domínio Fn3 se assemelha à da região variável da cadeia pesada de IgG, e um versado na técnica pode enxertar, por exemplo, os CDRs de um anticorpo de referência no esqueleto de 10 fibronectina, substituindo os resíduos de BC, DE, e loops FG de Fn3 com resíduos das regiões CDR-H1, CDR-H2 ou CDR-H3, respectivamente, do anticorpo de referência.
[00234] O termo "fragmento de ligação ao antígeno", tal conforme usado neste documento, refere-se a um ou mais fragmentos de um anticorpo que retém a capacidade de se ligar especificamente a um antígeno alvo. A função de ligação ao antígeno de um anticorpo pode ser executada por determinados fragmentos de um anticorpo de comprimento total. Os fragmentos de anticorpo podem ser um Fab, F(ab')2, scFv, SMIP, diacorpo, um triacorpo, um afficorpo, um nanocorpo, um aptâmero ou um anticorpo de domínio. Exemplos de fragmentos de ligação abrangidos pelo termo "fragmento de ligação ao antígeno" de um anticorpo incluem, mas não estão limitados a: (i) um fragmento Fab, um fragmento monovalente que consiste nos domínios VL, VH, CL, e CH1; (ii) um fragmento de F(ab')2 , um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região de dobradiça; (iii) um fragmento Fd consistindo em domínios VH e CH1; (iv) um fragmento Fv consistindo em domínios VL e VH de um braço único de um anticorpo, (v) um dAb incluindo domínios VH e VL; (vi) um fragmento dAb (Ward et al., Nature 341:544-546, 1989), que consiste em um domínio VH; (vii) um dAb que consiste de um domínio VH ou um VL; (viii) uma CDR isolada; e (ix) uma combinação de dois ou mais CDRs isoladas que podem opcionalmente ser unidas por um ligante sintético. Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, eles podem ser unidos, usando métodos recombinantes, por um ligante que permite que sejam feitos como uma única cadeia de proteína em que as regiões VL e VH emparelhem para formar moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia simples (scFv); ver, por exemplo, Bird et al., Science 242: 423-426, 1988, e Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879- 5883, 1988). Estes fragmentos de anticorpo podem ser obtidos utilizando técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica, e os fragmentos podem ser triados quanto à utilidade da mesma maneira que os anticorpos intactos. Os fragmentos de ligação ao antígeno podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinante, clivagem enzimática ou química de imunoglobulinas intactas ou, em algumas modalidades, por procedimentos de síntese química de peptídeos conhecidos na técnica.
[00235] Conforme usado neste documento, o termo "anticorpos biespecíficos" refere-se a anticorpos monoclonais, muitas vezes humanos ou humanizados que têm especificidades de ligação para pelo menos dois antígenos diferentes.
[00236] Tal conforme usado neste documento, o termo anticorpo "quimérico" refere-se a um anticorpo com sequências de domínio variável (por exemplo, sequências de CDR) derivadas de uma imunoglobulina de um organismo fonte, como rato ou camundongo, e regiões constantes derivadas de uma imunoglobulina de um organismo diferente (por exemplo, um humano, outro primata, porco, cabra, coelho, hamster, gato, cachorro, porquinho-da-índia, membro da família bovidae (como gado, bisão, búfalo, alce e iaque, entre outros), vaca,
ovelha, cavalo ou bisão, entre outros). Os métodos para produzir anticorpos quiméricos são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Morrison, 1985, Science 229 (4719): 1202-7; Oi et al, 1986, BioTechniques 4: 214-221; Gillies et al, 1985, J. Immunol. Methods 125:191-202; U.S. Pat. Nºs. 5.807.715; 4.816.567; e 4.816.397; incorporado neste documento por referência.
[00237] Tal conforme usado neste documento, o termo "região determinante de complementaridade" (CDR) refere-se a uma região hipervariável encontrada nos domínios variáveis da cadeia leve e da cadeia pesada. As porções mais altamente conservadas de domínios variáveis são denominadas regiões de framework (FRs). Como é apreciado na técnica, as posições de aminoácidos que delineiam uma região hipervariável de um anticorpo podem variar, dependendo do contexto e das várias definições conhecidas na técnica. Algumas posições dentro de um domínio variável podem ser vistas como posições hipervariáveis híbridas em que essas posições podem ser consideradas como estando dentro de uma região hipervariável sob um conjunto de critérios, enquanto são consideradas fora de uma região hipervariável sob um conjunto diferente de critérios. Uma ou mais dessas posições também podem ser encontradas em regiões hipervariáveis estendidas. Os anticorpos descritos neste documento podem compreender modificações nestas posições hipervariáveis híbridas. Os domínios variáveis das cadeias pesadas e leves nativas compreendem, cada um, quatro regiões estruturais que adotam principalmente uma configuração de folha β, conectada por três CDRs, que formam alças que conectam e, em alguns casos, fazem parte da estrutura de folha β. As CDRs em cada cadeia são mantidos juntos em estreita proximidade pelas regiões FR na ordem FR1-CDR1-FR2- CDR2-FR3-CDR3-FR4 e, com as CDRs das outras cadeias de anticorpo, contribuem para a formação da ligação ao sítio local de anticorpos (ver Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institute of Health, Bethesda, Md. 1987; incorporado neste documento por referência). Conforme utilizado neste documento, a numeração de resíduos de aminoácidos de imunoglobulina é feita de acordo com o sistema de numeração de resíduos de aminoácidos de imunoglobulina de Kabat et al., a menos que indicado de outra forma.
[00238] Tal conforme usado neste documento, o termo "anticorpos derivatizados" refere-se a anticorpos que são modificados por uma reação química de modo a clivar resíduos ou adicionar porções químicas não nativas a um anticorpo isolado. Os anticorpos derivados podem ser obtidos por glicosilação, acetilação, peguilação, fosforilação, amidação, derivatização por adição de grupos de proteção/bloqueio químicos conhecidos, clivagem proteolítica, ligação a um ligante celular ou outra proteína. Qualquer uma de uma variedade de modificações químicas pode ser realizada por técnicas conhecidas, incluindo, sem limitação, clivagem química específica, acetilação, formilação, síntese metabólica de tunicamicina, etc. usando procedimentos estabelecidos. Além disso, o derivado pode conter um ou mais aminoácidos não naturais, por exemplo, usando tecnologia de supressão de âmbar (ver, por exemplo, Patente U.S. Nº 6.964.859; incorporada neste documento por referência).
[00239] Tal conforme usado neste documento, o termo "diacorpos" refere-se a anticorpos bivalentes compreendendo duas cadeias polipeptídicas, em que cada cadeia polipeptídica inclui domínios VH e VL unidos por um ligante peptídico que é muito curto (por exemplo, um ligante composto por cinco aminoácidos) para permitir associação intramolecular de domínios VH e VL na mesma cadeia peptídica. Esta configuração força cada domínio a emparelhar com um domínio complementar em outra cadeia polipeptídica de modo a formar uma estrutura homodimérica. Consequentemente, o termo "triacorpos"
refere-se a anticorpos trivalentes compreendendo três cadeias de peptídeos, cada uma das quais contém um domínio VH e um domínio VL unido por um ligante que é excessivamente curto (por exemplo, um ligante composto de 1-2 aminoácidos) para permitir associação intramolecular de domínios VH e VL dentro da mesma cadeia peptídica. A fim de dobrar em sua estrutura nativa, os peptídeos configurados desta forma tipicamente trimerizam de modo a posicionar os domínios VH e VL das cadeias de peptídeos vizinhas espacialmente proximais entre si para permitir o dobramento adequado (ver Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-48,1993; incorporado neste documento por referência).
[00240] Conforme usado neste documento, o termo "região estrutural" ou "região FW" inclui resíduos de aminoácidos que são adjacentes às CDRs. Os resíduos da região FW podem estar presentes, por exemplo, em anticorpos humanos, anticorpos derivados de roedores (por exemplo, anticorpos murinos), anticorpos humanizados, anticorpos primatizados, anticorpos quiméricos, fragmentos de anticorpos (por exemplo, fragmentos Fab), fragmentos de anticorpos de cadeia única (por exemplo, fragmentos scFv), domínios de anticorpo e anticorpos biespecíficos, entre outros.
[00241] Conforme usado neste documento, o termo "anticorpos heteroespecíficos" refere-se a anticorpos monoclonais, preferencialmente humanos ou humanizados que têm especificidades de ligação para pelo menos dois antígenos diferentes. Tradicionalmente, a produção recombinante de anticorpos biespecíficos baseia-se na co-expressão de dois pares de cadeia pesada-cadeia leve de imunoglobulina, em que as duas cadeias pesadas têm especificidades diferentes (Milstein e Cuello, Nature, 305:537, 1983). Procedimentos semelhantes são divulgados, por exemplo, em WO 93/08829, U.S. Pat. Nºs. 6.210.668; 6.193.967; 6.132.992; 6.106.833;
6.060.285; 6.037.453; 6.010.902; 5.989.530; 5.959.084; 5.959.083;
5.932.448; 5.833.985; 5.821.333; 5.807.706; 5.643.759, 5.601.819;
5.582.996, 5.496.549, 4.676.980, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991), Suresh et al., Methods in Enzymology 121: 210 (1986); incorporado neste documento por referência. Os anticorpos heteroespecíficos podem incluir mutações Fc que reforçam a associação de cadeia correta em anticorpos multiespecíficos, conforme descrito por Klein et al, mAbs 4 (6): 653-663, 2012; incorporado neste documento por referência.
[00242] Tal conforme usado neste documento, o termo "anticorpo humano" refere-se a um anticorpo em que substancialmente todas as partes da proteína (por exemplo, CDR, framework, domínios CL, CH (por exemplo, CH1, CH2, CH3), dobradiça, (VL, VH)) é substancialmente não imunogênico em humanos, com apenas pequenas alterações ou variações de sequência. Um anticorpo humano pode ser produzido em uma célula humana (por exemplo, por expressão recombinante), ou por um animal não humano ou uma célula procariótica ou eucariótica que é capaz de expressar genes de imunoglobulina humana funcionalmente rearranjada (por exemplo, cadeia pesada e/ou cadeia leve). Além disso, quando um anticorpo humano é um anticorpo de cadeia única, ele pode incluir um peptídeo ligante que não é encontrado em anticorpos humanos nativos. Por exemplo, um Fv pode compreender um peptídeo ligante, tal como dois a cerca de oito glicina ou outros resíduos de aminoácidos, que conecta a região variável da cadeia pesada e a região variável da cadeia leve. Tais peptídeos de ligação são considerados de origem humana. Os anticorpos humanos podem ser feitos por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, incluindo métodos de exibição de fago usando bibliotecas de anticorpos derivadas de sequências de imunoglobulina humana. Ver Patentes U.S. Nºs.
4.444.887 e 4.716.111; e publicações PCT WO 1998/46645; WO
1998/50433; WO 1998/24893; WO 1998/16654; WO 1996/34096; WO 1996/33735; e WO 1991/10741; incorporado neste documento por referência. Anticorpos humanos também podem ser produzidos utilizando camundongos transgênicos que são incapazes de expressar imunoglobulinas endógenas funcionais, mas que podem expressar genes de imunoglobulina humana. Ver, por exemplo, publicações PCT WO 98/24893; WO 92/01047; WO 96/34096; WO 96/33735; Patentes U.S. Nºs. 5.413.923; 5.625, 126; 5.633.425; 5.569.825; 5.661.016;
5.545.806; 5.814.318; 5.885.793; 5.916.771; e 5.939.598; incorporado neste documento por referência.
[00243] Tal conforme usado neste documento, o termo anticorpos "humanizados" refere-se a formas de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) que são imunoglobulinas quiméricas, cadeias de imunoglobulinas ou fragmentos destas (tais como Fv, Fab, Fab ', F (ab')2 ou outros subdomínios de anticorpos de ligação ao alvo) que contêm sequências mínimas derivadas de imunoglobulina não humana. Em geral, o anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos de pelo menos um, e tipicamente dois, domínios variáveis, nos quais todas ou substancialmente todas as regiões CDR correspondem às de uma imunoglobulina não humana. Todas ou substancialmente todas as regiões FR também podem ser aquelas de uma sequência de imunoglobulina humana. O anticorpo humanizado pode também compreender, pelo menos, uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc), normalmente a sequência consenso de uma imunoglobulina humana. Os métodos de humanização de anticorpos são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Riechmann et al., Nature 332: 323-7, 1988; Patentes U.S. Nºs: 5.530.101; 5.585.089; 5.693.761;
5.693.762; e 6.180.370 de Queen et al; EP239400; Publicação PCT WO 91/09967; Patente U.S. Nº 5.225.539; EP592106; e EP519596; incorporado neste documento por referência.
[00244] Conforme usado neste documento, o termo "anticorpo monoclonal" refere-se a um anticorpo que é derivado de um único clone, incluindo qualquer clone eucarionte, procarionte, ou de fago, e não ao método pelo qual ele é produzido.
[00245] Tal conforme usado neste documento, o termo "anticorpos multiespecíficos" refere-se a anticorpos que exibem afinidade para mais de um antígeno alvo. Os anticorpos multiespecíficos podem ter estruturas semelhantes às moléculas de imunoglobulina completas e incluem regiões Fc, por exemplo, regiões Fc de IgG. Essas estruturas podem incluir, mas não se limitam a, IgG-Fv, IgG-(scFv)2, DVD-Ig, (scFv)2-(scFv)2-Fc e (scFv)2-Fc-(scFv)2. No caso de IgG- (scFv)2, o scFv pode ser anexado ao terminal N ou ao terminal C da cadeia pesada ou da cadeia leve. Moléculas multiespecíficas exemplificativas foram revisadas por Kontermann, 2012, mAbs 4(2):182-197, Yazaki et al, 2013, Protein Engineering, Design & Selection 26(3):187-193, e Grote et al, 2012, em Proetzel & Ebersbach (eds.), Antibody Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology vol. 901, capítulo 16: 247-263; incorporado neste documento por referência. Em algumas modalidades, os fragmentos de anticorpo podem ser componentes de moléculas multiespecíficas sem regiões Fc, com base em fragmentos de IgG ou DVD ou scFv. Moléculas multiespecíficas exemplificativas que carecem de regiões Fc e nas quais anticorpos ou fragmentos de anticorpos podem ser incorporados incluem dímeros scFv (diacorpos), trímeros (triacorpos) e tetrâmeros (tetracorpos), dímeros Fab (conjugados por polipeptídeo adesivo ou domínios proteicos) e trímeros Fab (quimicamente conjugados), são descritos por Hudson e Souriau, 2003, Nature Medicine 9: 129-134; incorporado neste documento por referência.
[00246] Tal conforme usado neste documento, o termo "anticorpo primatizado" refere-se a um anticorpo que compreende regiões de framework de anticorpos derivados de primatas e outras regiões, tais como regiões CDRs e/ou constantes, de anticorpos de uma fonte não primata. Os métodos para produzir anticorpos primatizados são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, as Patentes U.S. Nºs
5.658.570; 5.681.722; e 5.693.780; incorporado neste documento por referência. Por exemplo, um anticorpo primatizado ou fragmento de ligação ao antígeno deste descrito neste documento pode ser produzido inserindo as CDRs de um anticorpo não primata ou fragmento de ligação ao antígeno deste em um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que contém uma ou mais regiões de framework de um primata.
[00247] Tal conforme usado neste documento, o termo "scFv" refere- se a um anticorpo Fv de cadeia única em que os domínios variáveis da cadeia pesada e da cadeia leve de um anticorpo foram unidos para formar uma cadeia. Os fragmentos scFv contêm uma única cadeia polipeptídica que inclui a região variável de uma cadeia leve de anticorpo (VL) (por exemplo, CDR-L1, CDR-L2 e/ou CDR-L3) e a região variável de uma cadeia pesada de anticorpo (VH) (por exemplo, CDR- H1, CDR-H2 e/ou CDR-H3) separados por um ligante peptídico. O ligante peptídico que une as regiões VL e VH de um fragmento scFv pode ser um ligante peptídico composto de aminoácidos proteinogênicos. Ligantes peptídicos alternativos podem ser usados para aumentar a resistência do fragmento scFv à degradação proteolítica (por exemplo, ligantes peptídicos contendo D-aminoácidos), a fim de aumentar a solubilidade do fragmento scFv (por exemplo, ligantes peptídicos hidrofílicos, como ligantes peptídicos contendo polietilenoglicol ou polipeptídeos contendo resíduos de glicina e serina em repetição), para melhorar a estabilidade biofísica da molécula (por exemplo, um ligante peptídico contendo resíduos de cisteína que formam ligações dissulfeto intramoleculares ou intermoleculares), ou para atenuar a imunogenicidade do fragmento scFv (por exemplo,
ligantes peptídicos contendo sítios de glicosilação). As moléculas de scFv são conhecidas na técnica e são descritas, por exemplo, na patente U.S. 5.892.019, Flo et al., (Gene 77:51, 1989); Bird et al., (Science 242: 423, 1988); Pantoliano et al., (Biochemistry 30: 10117, 1991); Milenic et al., (Cancer Research 51: 6363, 1991); e Takkinen et al., (Protein Engineering 4: 837, 1991). Os domínios VL e VH de uma molécula de scFv podem ser derivados de uma ou mais moléculas de anticorpo. Também será entendido por um versado na técnica que as regiões variáveis das moléculas de scFv descritas neste documento podem ser modificadas de modo que variem na sequência de aminoácidos da molécula de anticorpo da qual foram derivadas. Por exemplo, em uma modalidade, as substituições de nucleotídeos ou aminoácidos que levam a substituições conservativas ou mudanças em resíduos de aminoácidos podem ser feitas (por exemplo, em CDR e/ou resíduos de framework). Alternativamente ou adicionalmente, as mutações são feitas em resíduos de aminoácidos CDR para otimizar a ligação ao antígeno usando técnicas reconhecidas na técnica. Os fragmentos scFv são descritos, por exemplo, em WO 2011/084714; incorporado neste documento por referência. Breve Descrição das Figuras
[00248] FIGS. 1A - 1C demonstram que a viabilidade de um modelo de levedura TDP-43 é restaurada pelo inibidor Erg11, fluconazol. (FIG. 1A) Estrutura do inibidor Erg11 e antifúngico, fluconazol. (FIG. 1B) O fluconazol resgata a viabilidade da levedura que expressa TDP-43 usando um desfecho de redução de resazurina. Uma diluição em série de 2 vezes de fluconazol foi aplicada a levedura que expressa TDP-43 por 24 horas antes da análise. (FIG. 1C) Culturas de levedura de tipo selvagem foram tratadas com fluconazol por oito horas antes da análise de HPLC para lanosterol e ergosterol. Os dados são expressos como a área sob a curva (AUC) normalizada para a massa celular com base na densidade óptica de culturas a 600 nm. O tratamento com fluconazol reduz o ergosterol, ao mesmo tempo que leva a um aumento no substrato Erg11, o lanosterol.
[00249] FIG. 2 mostra as estruturas de compostos usados em estudos de sobrevivência de mutante Q331K e neurônio cortical primário de rato TDP-43 tipo selvagem.
[00250] FIGS. 3A e 3B demonstram que o composto (3) promove a sobrevivência em neurônios corticais de rato primários transfectados com TDP-43 de tipo selvagem. Neurônios corticais primários de rato foram co-transfectados com uma proteína fluorescente vermelha (RFP) como um marcador morfológico e controle (vetor vazio) ou plasmídeos de expressão de TDP-43 de tipo selvagem e tratados com veículo (DMSO) ou uma titulação do composto (3). (FIG. 3A) Gráficos de risco de morte de neurônios. O tempo de vida de cada neurônio foi determinado pela perda de sinal RFP ou indicadores morfológicos de morte, como perda de neuritos e bolhas de células e usados para gerar gráficos de risco cumulativo de risco de morte ao longo do tempo (horas) pós-transfecção. (FIG. 3B) Forest plots (gráficos em floresta). Razões de risco para cada grupo de tratamento (em relação ao grupo TDP-43 DMSO) foram determinados por análise de regressão cox e usados para gerar forest plots (gráficos em floresta). Razões de risco (HR) <1 em que o intervalo de confiança (CI) não abrange 1 representam tratamentos que reduzem significativamente a probabilidade de morte de neurônios em relação ao controle TDP-43 DMSO. P, valor p.
[00251] FIGS. 4A e 4B demonstram que o composto (3) promove a sobrevivência em neurônios corticais primários de rato transfectados com Q331K mutante TDP-43. Neurônios corticais primários de rato foram co-transfectados com uma proteína fluorescente vermelha (RFP) como um marcador morfológico e controle (vetor vazio) ou plasmídeos de expressão de TDP-43 Q331K e tratados com veículo (DMSO) ou uma titulação do composto (3). (FIG. 4A) Gráficos de risco de morte de neurônios. O tempo de vida de cada neurônio foi determinado pela perda de sinal RFP ou indicadores morfológicos de morte, como perda de neuritos e bolhas de células e usados para gerar gráficos de risco cumulativo de risco de morte ao longo do tempo (horas) pós- transfecção. (FIG. 4B) Forest plots (gráficos em floresta). Razões de risco para cada grupo de tratamento (em relação ao grupo TDP-43 DMSO) foram determinados por análise de regressão cox e usados para gerar forest plots (gráficos em floresta). Razões de risco (HR) <1 em que o intervalo de confiança (CI) não abrange 1 representam tratamentos que reduzem significativamente a probabilidade de morte de neurônios em relação ao controle TDP-43 DMSO. P, valor p.
[00252] FIGS. 5A e 5B demonstram que o composto (4) promove a sobrevivência em neurônios corticais de rato primários transfectados com TDP-43 de tipo selvagem. Neurônios corticais primários de rato foram co-transfectados com uma proteína fluorescente vermelha (RFP) como um marcador morfológico e controle (vetor vazio) ou plasmídeos de expressão de TDP-43 de tipo selvagem e tratados com veículo (DMSO) ou uma titulação do composto (4). (FIG. 5A) Gráficos de risco de morte de neurônios. O tempo de vida de cada neurônio foi determinado pela perda de sinal RFP ou indicadores morfológicos de morte, como perda de neuritos e bolhas de células e usados para gerar gráficos de risco cumulativo de risco de morte ao longo do tempo (horas) pós-transfecção. (FIG. 5B) Forest plots (gráficos em floresta). Razões de risco para cada grupo de tratamento (em relação ao grupo TDP-43 DMSO) foram determinados por análise de regressão cox e usados para gerar forest plots (gráficos em floresta). Razões de risco (HR) <1 em que o intervalo de confiança (CI) não abrange 1 representam tratamentos que reduzem significativamente a probabilidade de morte de neurônios em relação ao controle TDP-43 DMSO. P, valor p.
Descrição Detalhada
[00253] A presente invenção apresenta composições e métodos para o tratamento de doenças neurológicas, como esclerose lateral amiotrófica e outras doenças neuromusculares, bem como degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência parkinsonismo complexo ALS de Guam, doença de Huntington, miopatia por corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite por corpos de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia por corpos de inclusão hereditária entre outros. Particularmente, a invenção fornece inibidores da isoforma 51A1 do citocromo P450 (CYP51A1), também referidos neste documento como lanosterol 14-alfa desmetilase, que podem ser administrados a um paciente (por exemplo, um paciente humano) de modo a tratar ou prevenir um distúrbio neurológico, tal como uma ou mais das condições anteriores. No contexto do tratamento terapêutico, o inibidor de CYP51A1 pode ser administrado ao paciente para aliviar um ou mais sintomas do distúrbio e/ou para remediar uma patologia molecular subjacente associada à doença, como para suprimir ou prevenir a agregação de proteína de ligação TAR-DNA (TDP)-43.
[00254] A divulgação neste documento é baseada, em parte, na descoberta de que a inibição de CYP51A1 modula a agregação de TDP- 43 in vivo. A supressão da agregação de TDP-43 exerce efeitos benéficos em pacientes que sofrem de um distúrbio neurológico. Muitas condições patológicas foram correlacionadas com agregação e toxicidade promovida por TDP-43, como esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal,
paralisia supranuclear progressiva, demência parkinsonismo complexo ALS de Guam, Doença de Huntington, IBMPFD, miosite esporádica de corpos de inclusão, miopatia miofibrilar, demência pugilistica, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia hereditária de corpos de inclusão. Sem ser limitado pelo mecanismo, pela administração de um inibidor de CYP51A1, os pacientes que sofrem de doenças associadas à agregação e toxicidade de TDP-43 podem ser tratados, por exemplo, devido à supressão da agregação de TDP-43 induzida pelo inibidor de CYP51A1.
[00255] Pacientes suscetíveis a responder à inibição de CYP51A1, conforme descrito neste documento, incluem aqueles que têm ou estão em risco de desenvolver agregação de TDP-43, como aqueles que expressam uma forma mutante de TDP-43 associada com agregação de TDP-43 e toxicidade in vivo. Exemplos de tais mutações em TDP-43 que foram correlacionadas com elevada agregação e toxicidade de TDP-43 incluem Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D, entre outros. As composições e métodos descritos neste documento fornecem, assim, o benefício clínico adicional de permitir a identificação de pacientes que são suscetíveis de responder à terapia com inibidor de CYP51A1, bem como processos para tratar esses pacientes em conformidade.
[00256] Conforme descrito em mais detalhes abaixo, os inibidores de CYP51A1 úteis em conjunto com as composições e métodos da invenção incluem pequenas moléculas inibidoras, tais como LEK-935, CP-320626, itraconazol, posaconazol, ciproconazol, voriconazol, fluconazol, clotrimazol, fenticonazol, epoxiconazol, cetoconazol, ravuconazol, isavuconazol, holoturina A, teasaponina, capsicosina, betulafolientriol, procloraz, propiconazol, protioconazol, protioconazol- destio, tebuconazol, triadimenol, azalanstate e variantes destes. Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um anticorpo anti-
CYP51A1 ou fragmento de ligação ao antígeno deste, ou um composto, tal como uma molécula de RNA interferente, que atenua a expressão de CYP51A1.
[00257] As seções a seguir fornecem uma descrição de inibidores de CYP51A1 exemplificativos que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos divulgados neste documento. As seções abaixo fornecem adicionalmente uma descrição de várias vias de administração exemplificativas e composições farmacêuticas que podem ser usadas para a distribuição dessas substâncias para o tratamento de um distúrbio neurológico. Inibidores de pequenas moléculas de CYP51A1 LEK-935 e Variantes Destes
[00258] Os inibidores de CYP51A1 que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem antagonistas de moléculas pequenas da atividade de CYP51A1. O inibidor de CYP51A1 pode ser, por exemplo, LEK-935, representado pela fórmula (3), neste documento.
(3)
[00259] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de LEK-835 que retém a atividade inibidora de CYP51A1. Por exemplo, os inibidores de CYP51A1 úteis em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles representados pela fórmula (I) (I) em que n é 1 ou 2;
X é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi-alquila inferior ou um grupo Xa da fórmula: ; Z é um grupo da fórmula: ; ; ou ; Y é um grupo da fórmula: ou ; RO é alquila inferior, COR4 ou C(R5)=CHCOR4; R é Ro ou é OR"; R" é hidrogênio, alquila inferior, alcanoíla inferior, (CH2)1-6-OH, (CH2)1-6- O(CH2)1-6-R6 ou (CH2)1-6-COR4; R1 e Ra são hidrogênio, alcanoíla inferior, benzoíla ou (CH2)1-6-OH; R2 e Rb são hidrogênio, Cl, Br ou CF3; R3 e R5 são hidrogênio ou CH3; R4 é hidróxi, alcóxi inferior ou N(R7, R8); R6 é hidrogênio, Rg, OH ou COR4; R7 e R8 são hidrogênio ou alquila inferior; Rc e Re são hidrogênio, Cl, F, Br ou CF3; Rd é hidrogênio ou NH2; Rf é hidrogênio, CH3CONH-, NH2COCH2- ou R9CH2CH2OCH2CH2O-; Rg e R9 são fenila ou fenila substituída por Cl, F ou Br; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável deste.
[00260] Em algumas modalidades da fórmula (I), n é 1, R1 é hidrogênio, R2 é cloro na posição 6 de um resíduo 2-piridila e Y é fenila substituída na posição p por R.
[00261] Em algumas modalidades da fórmula (I), X é Xa; Ra é hidrogênio; Z é 6-cloro-2-piridila e Y é fenila substituída na posição p por 2-etoxietóxi, 2-fenetoxietóxi ou metoxicarbonilmetóxi.
[00262] Em algumas modalidades da fórmula (I), o composto é metila α,α'-[[[(R)-p-(2-etoxietóxi)-α-metilfen-etil]imino]dimetileno]bis[(RS)-6- cloro-2-piridinametanol]; (RS)-6-cloro-α-[[[(R)-p-(2-etoxietóxi)-α-metil- fenetil]amino]metil]-2-piridinametanol; α,α'-[[[p-(2- etoxietóxi)fenetil]imino]dimetileno]bis[(RS)-6-cloro-2-piridinametanol]; (R)-6-bromo-α-[[[(RS)-2-(6-bromo-2-piridil)-2-hidroxietil][(R)-p-(2- etoxietóxi)-α-metilfenetil]-amino]metil]-2-piridimidinametanol; (R)-6- cloro-α[[[(S)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietil][(R)-.alfa.-metil-p-(2- fenetoxietóxi)fenetil]amino]metil]-2-piridinametanol.
[00263] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (II) (II) em que n é um inteiro de 1 a 4 e m é um inteiro de 0 a 5; R1 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila ou grupo alcóxi C1-6 inferior; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior C1-6 linear ou ramificado opcionalmente substituída (por exemplo, um grupo aril alquila inferior, tal como um grupo fenil alquila inferior); e cada X é independentemente flúor, cloro, bromo, grupo hidroxila, grupo trifluorometila, 3,4-di-Cl, 2,4-di-Cl ou grupo alcóxi C1-6 inferior, e em que o anel fenila contendo o X é opcionalmente fundido (de modo a formar, por exemplo, um anel naftila); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável deste.
[00264] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (1), (2), (3), (13), (14), (15), ou (16), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou éter deste.
(1) (2) (3) (13) (14) (15) (16)
[00265] Em algumas modalidades, n é um número inteiro 2, R1 é um grupo hidroxila, R2 um grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila ou isobutila e X é um átomo de hidrogênio ou fenila dissubstituída por 2 átomos de cloro no posições 3 e 4 ou nas posições 2 e 4.
[00266] Variantes exemplificativas de LEK-935 que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são aqueles compostos descritos nas Patentes U.S. Nºs
4.800.206 e 7.560.474, as divulgações de cada uma das quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. CP-320626 e Variantes Destes
[00267] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é CP- 320626, representado pela fórmula (4) neste documento.
(4)
[00268] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de CP-320626 que retém a atividade inibitória de CYP51A1, como um composto representado pela fórmula (III) (III) em que a linha pontilhada (---) é uma ligação opcional; X é O ou S; A é —C(H)═, —C((C1-C4)alquila)═, —C(halo)═ ou —N═, quando a linha pontilhada (---) for uma ligação ou A for metileno ou —CH((C1- C4)alquila)—, quando a linha pontilhada (---) não for uma ligação; R1, R10 ou R11 são cada um independentemente H, halo, ciano, 4-, 6-, ou 7-nitro, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila; R2 é H;
R3 é H ou (C1-C6)alquila; R4 é H, metila, etila, n-propila, hidróxi(C1-C3)alquila, (C1-C3)alcóxi(C1- C3)alquila, fenil(C1-C4)alquila, fenil-hidróxi(C1-C4)alquila, (fenil)((C1-C4)- alcóxi)(C1-C4)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C4)alquila ou fur-2- ou 3-il(C1- C4)alquila em que os anéis de R4 são mono, di ou trissubstituída independentemente no carbono por H, halo, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, trifluorometila, hidróxi, amino, ciano ou 4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-ila; ou R4 é pirid-2-, -3- ou -4-il(C1-C4)alquila, tiazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, imidazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, pirrol-2- ou -3-il(C1-C4)alquila, oxazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, pirazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, isoxazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, isotiazol-3-, -4- ou -5-il(C1- C4)alquila, piridazin-3- ou -4-il(C1-C4)alquila, pirimidin-2-, -4-, -5- ou -6- il(C1-C4)alquila, pirazin-2- ou -3-il(C1-C4)alquila, 1,3,5-triazin-2-il(C1- C4)alquila; ou indol-2-(C1-C4)alquila, em que os R4 heterociclos precedentes são opcionalmente mono ou dissubstituídas independentemente por halo, trifluorometila, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, amino, hidróxi ou ciano e os substituintes estão ligados ao carbono; ou R4 é R15-carboniloximetila, em que R15 é fenila, tiazolila, imidazolila, 1H- indolila, furila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou 1,3,5-triazinila e em que os anéis R15 precedentes são opcionalmente mono ou dissubstituídas independentemente por halo, amino, hidróxi, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi ou trifluorometila e os mono ou dissubstituintes estão ligados ao carbono; R5 é H, metila, etila, n-propila, hidroximetila ou hidroxietila; R6 é carbóxi, (C1-C8)alcoxicarbonila, benziloxicarbonila, C(O)NR8R9 ou C(O)R12 em que R8 é H, (C1-C6)alquila, ciclo(C3-C6)alquila, ciclo(C3-C6)alquila(C1-
C5)alquila, hidróxi ou (C1-C8)alcóxi; e R9 é H, ciclo(C3-C8)alquila, ciclo(C3-C8)alquil(C1-C5)alquila, ciclo(C4- C7)alquenila, ciclo(C3-C7)alquil(C1-C5)alcóxi, ciclo(C3-C7)alquilóxi, hidróxi, metileno-perfluorado(C1-C8)alquila, fenila ou um heterociclo, em que o heterociclo é piridila, furila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, piranila, piridinila, piridinila, piperidinila, morfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5,-triazinila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, tiocromanila ou tetra-hidrobenzotiazolila em que os anéis heterociclos são ligados a carbono-nitrogênio; ou R9 é (C1-C6)alquila ou (C1-C8)alcóxi em que (C1-C6)alquila ou (C1- C8)alcóxi é opcionalmente monossubstituída por ciclo(C4-C7)alquen-1- ila, fenila, tienila, piridila, furila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, piranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5- triazinila ou indolila e em que (C1-C6)alquila ou (C1-C8)alcóxi são opcional, adicional e independentemente mono ou dissubstituídas por halo, hidróxi, (C1-C5)alcóxi, amino, mono-N- ou di-N,N-(C1- C5)alquilamino, ciano, carbóxi ou (C1-C4)alcoxicarbonila; e em que os anéis R9 são opcionalmente mono ou dissubstituídas independentemente no carbono com halo, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, hidróxi, hidróxi(C1-C4)alquila, amino(C1-C4)alquila, mono-N— ou di- N,N—(C1-C4)alquilamino(C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi(C1C4)alquila, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino, ciano, carbóxi, (C1- C5)alcoxicarbonila, carbamoila, formila ou trifluorometila e os anéis R9 podem ser opcional e adicionalmente mono ou dissubtituídos independentemente por (C1-C5)alquila ou halo; com a condição de que nenhum nitrogênio quaternizado em qualquer heterociclo R9 seja incluído;
R12 é morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tiazolidin-3-ila, 1-oxotiazolidin-3-ila, 1,1-dioxotiazolidin-3-ila, pirrolidin-1- ila, piperidin-1- ila, piperazin-1-ila, piperazin-4-ila, azetidin-1-ila, 1,2- oxazinan-2-ila, pirazolidin-1-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolidin-2-ila, 1,2- oxazetidin-2-ila, oxazolidin-3-ila, 3,4di-hidroisoquinolin-2-ila, 1,3-di- hidrolsoindol-2-ila, 3,4-di-hidro-2H-quinol-1-ila, 2,3- di-hidro- benzo[1,4]oxazin-4-ila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]-tiazina-4-ila, 3,4-di- hidro-2H-quinoxalin-1-ila, 3,4-di-hidro-benzo[c][1,2]oxazin-1-ila, 1,4-di- hidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-ila, 3,4-di-hidro-benzo[e][ 1,2]-oxazin-2-ila, 3H-benzo[d]isoxazol-2-ila, 3H-benzo[c]isoxazol-1-ila ou azepan-1-ila, em que os anéis R12 são opcionalmente mono, di ou trissubstituídas independentemente por halo, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, hidróxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilamino, formila, carbóxi, carbamoila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilcarbamoila, (C1- C6)alcóxi(C1-C3)alcóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila, benziloxicarbonila, (C1- C5)alcoxicarbonil(C1C5)alquila, (C1C4)alcoxicarbonilamino, carbóxi(C1- C5)alquila, carbamoil(C1-C5)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1- C5)alquilcarbamoil(C1-C5)alquila, hidróxi(C1-C5)alquila, (C1-C4)alcóxi(C1- 4)alquila, amino(C1C4)alquila, mono-N—ou di-N,N—(C1- C4)alquilamino(C1-C4)alquila, oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino e que no máximo dois substituintes são selecionados entre oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino e oxo, hidroxilmino ou (C1- C6)alcoxiimino estão no carbono não aromático; e os anéis R12 são opcional e adicionalmente mono ou dissubstituídas independentemente por (C1-C5)alquila ou halo.
[00269] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R6 é (C1- C5)alcoxicarbonila ou benziloxicarbonila então R1 é 5-halo, 5-(C1- C4)alquila ou 5-ciano e R4 é (fenil)(hidróxi)(C1-C4)alquila, (fenil)((C1- C4)alcóxi)(C1-C4)alquila, hidroximetila ou Ar(C1-C2)alquila, em que Ar é tien-2- ou -3-ila, fur-2- ou -3-ila ou fenila em que o Ar é opcionalmente independentemente mono- ou dissubstituída por halo; desde que quando R4 for benzila e R5 for metila, R12 não seja 4-hidróxi-piperidin-1- ila ou quando R4 for benzila e R5 for metila R6 não seja C(O)N(CH3)2.
[00270] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R1, R10 e R11 são H, R4 não é imidazol-4-ilmetila, 2-feniletila ou 2-hidróxi-2- feniletila.
[00271] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R8 e R9 são n-pentila, nenhum R1 é 5-cloro, 5-bromo, 5-ciano, 5(C1-C5)alquila, 5(C1-C5)alcóxi ou trifluorometila.
[00272] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R12 é 3,4dihidroisoquinol-2-ila, o 3,4-dihidroisoquinol-2-ila não é substituída por carbóxi((C1-C4)alquila.
[00273] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R8 é H e R9 é (C1-C6)alquila, R9 não é substituída por carbóxi ou (C1- C4)alcoxicarbonila no carbono que está ligado ao átomo de nitrogênio N de NHR9.
[00274] Em algumas modalidades da fórmula (III), quando R6 é carbóxi e R1, R10, R11 e R5 são todos H, então R4 não é benzila, H, (fenil)(hidróxi)metila, metila, etila ou n-propila.
[00275] Os compostos exemplificativos de fórmula (III) são aqueles pertencentes a um terceiro grupo de compostos nos quais: R1 é 5H, 5-halo, 5-metila, 5-ciano ou 5-trifluorometila; R10 e R11 são cada um independentemente H ou halo; A é —C(H)═; R2 e R3 são H; R4 é H, metila, fenil(C1C2)alquila, em que os grupos fenila são independentemente mono- ou dissubstituídas por H, halo, (C1- C4)alquila, (C1C4)alcóxi, trifluorometila, hidróxi, amino ou ciano e em que os grupos R4 são opcionalmente adicionalmente monossubstituída por halo; ou
R4 é tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, pirid-2-, -3- ou -4-il(C1-C2)alquila, tiazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, imidazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, pirrol-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, oxazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, pirazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, isoxazol-3-, - 4- ou -5-il(C1-C2)alquila, isotiazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, piridazin- 3- ou -4-il(C1-C2)alquila, pirimidin-2-, -4-, -5- ou -6-il(C1-C2)alquila, pirazin-2-ou -3-il(C1-C2)alquila ou 1,3,5-triazin-2-il(C1-C2)alquila em que os heterociclos R4 precedentes são opcionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente por halo, trifluorometila, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, amino ou hidróxi e os mono- ou dissubstituintes são ligados a cabin; R5 é H; e R6 é C(O)NR8R9 ou C(O)R12. Por exemplo, compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R4 é H, fenila(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3- il(C1-C2)alquila em que os anéis R4 são mono- ou dissubstituída independentemente com H ou fluoro; R6 é C(O)R12; e R12 é morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tiazolidin-3-ila, 1-oxotiazolidin-3-ila, 1,1-dioxotiazolidin-3-ila, pirrolidin-1- ila, piperidin-1- ila, piperazin-1-ila, piperazin-4-ila, azetidin-1-ila, 1,2oxazinan-2-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolidin-2-ila, 1,2-oxazetidin-2- ila, oxazolidin-3-ila, 1,3-di-hidroisoindol-2-ila, ou azepan-1-ila, os anéis R12 são opcionalmente mono- ou dissubstituída independentemente com halo, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, hidróxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilamino, formila, carbóxi, carbamoila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilcarbamoila, (C1- C5)alcoxicarbonila, hidróxi(C1-C5)alquila, amino(C1-C4)alquila, mono-
N— ou di-N,N—(C1C4)alquilamino(C1-C4)alquila, oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino com a condição de que apenas os R 12 heterociclos tiazolidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, piperazin-4- ila, azetidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, isoxazolidin-2-ila, ou oxazolidin-3- ila são opcionalmente mono- ou dissubstituídas com oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino; e os anéis R12 são opcional e adicionalmente mono ou dissubstituídas independentemente por (C1-C5)alquila.
[00276] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem:
[00277] Ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzila-2-(3- hidroxilmino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, 5-cloro-1H-indol- ácido 2- carboxílico [2-(cis-3,4-di-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [2-((3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2- oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-(cis- 3,4- di-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2- carboxílico [2-(1,1-dioxo-tiazoildin-3-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro- 1H-indol-2-carboxílico (2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil)-amida, ácido 5-cloro- 1H-indol-2-carboxílico[(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- 2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2- ((3RS)-hidróxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5cloro-1H-indol-2- carboxílico [2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-tiazolidin-3-il) -etil]-amida, ácido 5- cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-(2-fluoro-benzil)-2-(4-hidróxi- piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indole-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-((3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-(3-hidróxi-azetidin-1-il)-2- oxo-etil]-amida, ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico [(1S)-benzil-2-(3- hidróxi-imino-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida e ácido 5-cloro-1H-indol-2- carboxílico [(1S)-benzil-2-(4-hidróxi-imino-piperidin-1-il) -2-oxo-etil]-
amida.
[00278] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R4 é H; e R12 é tiazolidin-3-ila, 1-oxo-tiazolidin-3-ila, 1,1-dioxo-tiazolidin-3-ila ou oxazolidin-3-ila ou os R12 substituintes opcionalmente mono- ou dissubstituída independentemente com carbóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila, hidróxi(C1-C3)alquila, amino(C1-C3)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1- C3)alquilamino(C1-C3)alquila ou R12 é mono- ou dissubstituída pirrolidin- 1-ila em que os substituintes são independentemente carbóxi, (C1- C5)alcoxicarbonila, (C1-C5)alcóxi, hidróxi, hidróxi(C1-C3)alquila, amino, amino(C1-C3)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C3)alquilamino(C1- C3)alquila ou mono-N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino; e os anéis R12 são opcionalmente adicionalmente dissubstituídas independentemente com (C1-C5)alquila.
[00279] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é cis-3,4-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; (b) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é (3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; (c) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é 1,1-dioxo-tiazolidin-3-ila; (d) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e
R12 é tiazolidin-3-ila; e (e) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; e R12 é 1-oxo-tiazolidin-3-ila.
[00280] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R4 é fenilmetila, tien-2- ou -3-ilmetila em que os anéis R4 são opcionalmente mono- ou dissubstituídas por fluoro; e R12 é tiazolidin-3- ila, 1-oxo-tiazolidin-3-ila, 1,1-dioxo-tiazolidin-3-ila ou oxazolidin-3-ila ou os substituintes R12 opcionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente com carbóxi ou (C1-C5)alcoxicarbonila, hidrox(C1- C3)alquila, amino(C1-C3)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(C1- C3)alquilamino(C1-C3)alquila ou R12 é azetidin-1-ila mono- ou di- substituída ou pirrolidin-1-ila mono- ou dissubstituída ou piperidin-1-ila mono- ou di-substituída, em que os substituintes são independentemente carbóxi,(C1-C5)alcoxicarbonila, hidróxi(C1- C3)alquila, amino(C1-C3)alquila, mono-N- ou di-N,N-(C1-C3)alquilami(C1- C3)alquila, hidróxi, (C1-C5)alcóxi, amino, mono-N- ou di-N, N-(C1- C5)alquilamino, oxo, hidroxilmino ou (C1-C5)alcoxilmino; e os anéis R12 são opcional e adicionalmente mono ou dissubstituídas independentemente por (C1-C5)alquila.
[00281] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é 4-fluorobenzila; R12 é 4-hidroxipiperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S);
(b) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidroxipiperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (c) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é cis-3,4-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; a estereoquímica do carbono (a) é (S); (d) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidróxi-imino-pirrolidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (e) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é 2-fluorobenzila; R12 é 4-hidroxipiperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (f) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é (3S,4S)-di-hidróxi-pirrolidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (g) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidróxi-azetidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); (h) R1 é 5-cloro;
R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 3-hidróxi-imino-azetidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S); e (i) R1 é 5cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R12 é 4-hidróxi-imino-piperidin-1-ila; e a estereoquímica do carbono (a) é (S).
[00282] Além disso, os compostos exemplares de fórmula (III) são aqueles pertencentes a um segundo grupo de compostos nos quais: R4 é H, fenil(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1- C2)alquila em que os anéis R4 são mono- ou dissubstituída independentemente com H ou fluoro; R6 é C(O)NR8R9; e R8 é H, (C1-C5)alquila, hidróxi ou (C1-C4)alcóxi; e R9 é H, ciclo(C4-C6)alquila, ciclo(C3-C6)alquil(C1-C5)alquila, metileno- perfluorado(C1-C3)alquila, piridila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, piperidinila, benzotiazolila ou tiocromanila; ou R9 é (C1- C5)alquila em que o (C1-C5)alquila é opcionalmente substituída com ciclo(C4-C6)alquenila, fenila, tienila, piridila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1- oxotiomorfolinila, ou 1,1-dioxotiomorfolinila e em que o (C1-C5)alquila ou (C1-C4)alcóxi é opcionalmente, adicionalmente, independentemente mono- ou dissubstituída com halo, hidróxi, (C1-C5)alcóxi, amino, mono- N— ou di-N,N—(C1-C5)alquilamino, ciano, carbóxi, ou (C1- C4)alcoxicarbonila; em que os anéis R9 são opcionalmente mono- ou dissubstituída independentemente no carbono com halo, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, hidróxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino, carbamoila, (C1-C5)alcoxicarbonila ou carbamoila.
[00283] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 3-(dimetilamino)propila; (b) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 3-piridila; (c) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 2-hidroxietila; e (d) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-fluoro; R10 e R11 são H; R4 é 4-fluorofenilmetila; R8 é metila; e R9 é 2-morfolinoetila.
[00284] Além disso, os compostos exemplares de fórmula (III) são aqueles pertencentes a um terceiro grupo de compostos nos quais: R4 é H, fenil(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1- C2)alquila em que os anéis R4 são mono- ou dissubstituída independentemente com H ou fluoro; R6 é C(O)NR8R9; e R8 é H, (C1- C5)alquila, hidróxi ou (C1-C4)alcóxi; e R9 é (C1-C4)alcóxi em que o (C1- C4)alcóxi é opcionalmente substituída com ciclo(C4-C6)alquenila, fenila,
tienila, piridila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolinila, ou 1,1- dioxotiomorfolinila e em que o (C1-C5)alquila ou (C1-C4)alcóxi é opcionalmente, adicionalmente, independentemente mono- ou dissubstituída com halo, hidróxi, (C1-C5)alcóxi, amino, mono-N— ou di- N,N—(C1-C5)alquilamino, ciano, carbóxi, ou (C1-C4)alcoxicarbonila; em que os anéis R9 são opcionalmente mono- ou dissubstituída independentemente no carbono com halo, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, hidróxi, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino, carbamoila, (C1-C5)alcoxicarbonila ou carbamoila.
[00285] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: (a) R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é 2-hidroxietóxi; (b) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é 4-fluorofenilmetila; R8 é metila; e R9 é metóxi; (c) a estereoquímica do carbono (a) é (S); R1 é 5-cloro; R10 e R11 são H; R4 é benzila; R8 é metila; e R9 é metóxi;
[00286] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R1 é 5-halo, 5-metila, 5-ciano ou tri-fluorometila; R10 e R11 são cada um independentemente H ou halo; A é —C(H)═; R2 e R3 são H; R4 é H, fenil(C1-C2)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou 3-il(C1- C2)alquila em que os anéis são mono- ou dissubstituída independentemente por H ou fluoro; R5 é H; e R6 é (C1-C5)alcoxicarbonila.
[00287] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R1 é 5-halo, 5-metila, 5-ciano ou tri-fluorometila; R10 e R11 são cada um independentemente H ou halo; A é —C(H)═; R2 e R3 são H; R4 é H, metila ou fenila(C1-C2)alquila, em que os grupos fenila são mono- ou dissubstituídas independentemente com H, halo, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, tri-fluorometila, hidróxi, amino ou ciano e em que os grupos fenila são adicionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente H ou halo; ou R4 é tien-2- ou -3il(C1-C2)alquila, pirid-2-, -3- ou -4-il(C1-C2)alquila, tiazol- 2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, imidazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, fur-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, pirrol-2- ou -3-il(C1-C2)alquila, oxazol-2-, -4- ou -5- il(C1-C2)alquila, pirazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, isoxazol-3-, -4- ou - 5-il(C1-C2)alquila, isotiazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C2)alquila, piridazin-3- ou - 4il(C1-C2)alquila, pirimidin-2-, -4-, -5- ou -6-il(C1-C2)alquila, pirazin-2- ou
-3-il(C1-C2)alquila ou 1,3,5-triazin-2-il(C1-C2)alquila em que os heterociclos R4 anteriores são opcionalmente mono- ou dissubstituídas independentemente com halo, tri-fluorometila, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, amino ou hidróxi e o mono- ou dissubstituintes estão ligados a carbono; R5 é H; e R6 é carbóxi.
[00288] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que: R10 e R11 são H; e R4 é H.
[00289] Outros exemplos de compostos de fórmula (III) que podem ser usados em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem aqueles em que R1 é 5-cloro.
[00290] Variantes exemplares de CP-320606 que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são aqueles compostos descritos na Patente US Nº. 6.277.877, a divulgação da qual é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Itraconazol, Posaconazol e suas variantes
[00291] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 itraconazol, posaconazol ou uma variante do mesmo que retém a atividade inibidora de CYP51A1. Por exemplo, o inibidor de CYP51A1 pode ser um composto representado pela fórmula (IV) (IV) em que Ar é tienila, piridila, bifenila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, nitro, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou per-
haloalquila(inferior); Y é CH ou N; qualquer um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são CH2; ou A é oxigênio, B é CH2 e C é uma ligação direta; Q é:
; ; ;
; ;
; ; ; ;
ou ; W é -NR5-, -O- ou -S(O)n-;
X é -NO2, -P-NR6R7, , , Ar, OR3 ou halogênio; P é uma ligação direta, -CHR11- ou -CHR11CHR12 -; R1, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; R2, R4, R11, R12 e R14 são hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; R3 e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, (C2 -C8) per-haloalcanoíla ou (C2 -C8) alcanoíla; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila(inferior),(C2 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior ou 2-alquil(inferior)-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou R6 e R7 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio em NR6 R7 formam sistemas de anel heterociclila de 5 ou 6 membros substituídas ou não substituídas contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos entre N, O e S, sendo os substituintes de heterociclila, (C1 - C8)alcanoíla, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N- alquilaminocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior)amino carbonila, aminotiocarbonila, N-alquilaminotiocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior) aminotiocarbonila, alquila sulfonila inferior, alquil sulfonila inferior fenila-substituída, N-alquilamino inferior, N, N-di(alquila inferior)amino, 1,3-imidazol-1-ila, 2-alquilsulfenila inferior-1,3-imidazol- 1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila, 1- alquilbenzimidazol inferior-2-ila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, (C2 -C8) alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H,2,4-triazol-1-ila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou um substituinte representado pela fórmula: R5 é um alquila inferior, alcóxi inferior, amino, N,N-di-alquilamino inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, ciano, (C2 -C8)alcanoíla; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e n é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; e t é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00292] Em algumas modalidades da fórmula (IV), quando R2, R11, ou R12 está ligado a um átomo de carbono adjacente a -NR5, -S(O)n ou -O-, o R2, R11, ou R12 não é hidróxi.
[00293] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é representado pela fórmula (V)
(V)
[00294] Em que Y e Ar são conforme definidos para a fórmula (IV) neste documento; um entre A, B ou C é oxigênio e os dois restantes entre A, B ou C são - CH2-; T é =O, =NOR1, =NNR1 R2 ou em que R1 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; e R2 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi.
[00295] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é representado pela fórmula (VI) (VI) em que Y, Ar, R1, R2, R6 e R7 (IV) neste documento, e qualquer um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são CH 2 ou A é oxigênio, B é CH2 e C é uma ligação direta.
[00296] Composto exemplar de fórmula (VI) para uso em conjunto com as composições e métodos aqui descritos são aqueles em que NR6 R7forma sistemas de anel heterociclila não substituídas ou substituídas de 5 ou 6 membros contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos de N, O e S, os substituintes heterociclila sendo (C1 - C8)alcanoíla, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N- alquilaminocarbonila inferior, N, N-di (alquila inferior) aminocarbonila,
aminotiocarbonila, N-alquilaminotiocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior) aminotiocarbonila, alquila inferior sulfonila, alquila inferior substituída com fenila sulfonila, N-alquila inferior-amino, N, N-di (alquila inferior) amino, 1,3-imidazol-1-ila, 2-alquila inferior-sulfenila-1, 3- imidazol-1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4- triazol-4-ila, 1-alquilbenzimidazol-2-ila inferior, fenila, fenila substituída por um ou mais dentre halo, perhalo alquila inferior, (C2 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H, 2,4-triazol-1-ila ou 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4- triazol-4-ila; R5 é um alquila inferior, amino, N,N-di-alquilamino inferior, ou .
[00297] Em algumas modalidades da fórmula (VI), o NR6R7 é: ; ; ; ou em que Z é hidrogênio, (C1 -C8) alcanoíla, alquila inferior, (C1 -C8)per- haloalcanoíla ou fenila substituída por 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4- triazol-4-ila.
[00298] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é representado pela fórmula (VII) (VII) em que um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são -CH2- ou dois entre A, B e C são -CH2-; cada Hal é independentemente um halogênio, como Cl ou F; e
Z é alquila inferior, (C2 -C8)alcanoíla ou fenila substituída por 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4triazol-4-ila.
[00299] Em algumas modalidades da fórmula (VII), o composto é selecionado a partir de: ; ; ;e .
[00300] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é representado pela fórmula (VIII) (VIII) em que Ar é tienila, piridila, bifenila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, nitro, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou per- haloalquila(inferior);
Q é:
; ; ;
; ;
; ; ; ;
ou ; W é -NR5-, -O- ou -S(O)n-;
X é -NO2, -P-NR6R7, , , Ar, OR3 ou halogênio; P é uma ligação direta, -CHR11- ou -CHR11CHR12 -; R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; R4, R11, R12 e R14 são hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; R3 e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, (C2 -C8) per-haloalcanoíla ou (C2 -C8) alcanoíla; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila(inferior),(C2 -C8)alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior ou 2-alquil(inferior)-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou R6 e R7 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio em NR6 R7 formam sistemas de anel heterociclila de 5 ou 6 membros substituídas ou não substituídas contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos entre N, O e S, sendo os substituintes de heterociclila, (C1 - C8)alcanoíla, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N-
alquilaminocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior)amino carbonila, aminotiocarbonila, N-alquilaminotiocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior)amino carbonila, alquil sulfonila inferior, alquil sulfonila inferior fenila-substituída, N-alquilamino inferior, N,N-di(alquil inferior)amino, 1,3-imidazol-1-ila, 2-alquilsulfenil inferior-1,3-imidazol-1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila, 1- alquilbenzimidazol inferior-2-ila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, (C2 -C8) alcanoíla, alquila inferior, alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H,2,4-triazol-1-ila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou um substituinte representado pela fórmula: R5 é um alquila inferior, alcóxi inferior, amino, N,N-di-alquilamino inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, ciano, (C2 -C8)alcanoíla; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e n é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; e t é 0, 1, 2 ou 3; R1 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; e R2 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi.
[00301] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (IX)
(IX) em que cada X é independentemente um halogênio, como F ou Cl; e R1 é um grupo (C3 a C8) alquila de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituída por uma ou duas porções hidróxi ou por um ou dois grupos conversíveis in vivo em porções hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00302] Em algumas modalidades da fórmula (IX), o composto é representado pela fórmula (X) (X) em que cada X é independentemente um halogênio, como F ou Cl; e R2 é H ou (C1 -C3) alquila e R3 é (C1 -C3)alquila opcionalmente substituída por uma porção hidroxila ou por um grupo conversível in vivo em uma porção hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00303] Em algumas modalidades da fórmula (X), o composto é representado pela fórmula (XI) (XI) em que R5 é: ; ; ; ; ; ;
; ; ; ; ; ; ; ou ; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00304] Em algumas modalidades da fórmula (XI), o composto é representado pela fórmula (XII) (XII) em que R9 é -H(C2H5)CH(R6)CH3 ou -H(CH3)CH(R6)CH3; R6 é OH ou um grupo conversível in vivo em OH; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00305] Em algumas modalidades da fórmula (XII), o composto é: ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00306] Em algumas modalidades das fórmulas (IX) - (XII), o composto é um éster da fórmula estrutural correspondente, tal como um éster de fosfato. O éster de fosfato pode ser, por exemplo, um éster de fosfato selecionado de e ;
em que z é 0 ou 1, R7 é um grupo (C1 -C6) alquila de cadeia linear ou ramificada ou H, f e n são independentemente um número inteiro de 0 a 6, m é zero ou 1 e W é H, CH2 Ar e/ou Ar é fenila, fenila substituída por halo, nitro, ciano ou tri-halometila.
[00307] Variantes exemplares de itraconazol e posaconazol úteis em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos nas Patentes US Nºs. 5.039.676 e 5.661.151, as divulgações de cada uma das quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. Ciproconazol e suas variantes do mesmo
[00308] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 ciproconazol ou uma variante do mesmo que retém a atividade inibitória de CYP51A1, tal como um composto representado pela fórmula (XIII) (XIII) em que RO é alquila de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquila-alquila em que o cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono e a porção alquila de 1 a 3 átomos de carbono, em que o cicloalquila e cicloalquila-alquila são opcionalmente substituídas no anel por um ou dois grupos alquila de 1 a 3 átomos de carbono; R é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono ou nitro; R' é hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -CF3 na posição 3 do Anel A, nitro, -CN, -COOR", um grupo fenila opcionalmente substituída da fórmula:
ou um grupo fenóxi opcionalmente substituída na posição 4 do Anel A e tendo a fórmula: R" é hidrogênio, alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou um cátion, de preferência um cátion agricolamente aceitável, ou R e R' juntos representam alquilenodióxi de 1 ou 2 átomos de carbono substituídas em átomos de carbono adjacentes do Anel A de fenila; e YO e Y são independentemente hidrogênio, fluoro, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono. Em algumas modalidades da fórmula (XIII), quandoRO é n-butila: (a) pelo menos um de R e R' é diferente de hidrogênio e (b) R e R' não são ambos halo.
[00309] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um α- [arila (alquileno)m]-α-[CR1R2 -(CHR3)n-R4 ]1H-1,2,4-triazol-1-etanol (fórmula (XIV-A)) ou um α-[arila(alquileno)m]-α-[CR1R2 -(CHR3)n-R4]1H- imidazol-1-etanol (fórmula (XIV-B)), ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C1-5 alquila, substituída ou não substituída por halogênio, por C1-5 - alcóxi, por fenil-C1-3 alcóxi, por fenóxi, por C1-5 alquiltio, por fenil-C1-3 alquiltio ou por feniltio, por meio do qual grupos fenila podem ser substituídas por C1-5 alquila, hlogênio, C1-5 alquila substituída por halogênio, C1-5 alcóxi ou C1-5 alcóxi substituída por halogênio; ou é C2-5 alquenila ou C2-5 alquinila, substituída ou não substituída por halogênio; ou é cicloalquila, substituída ou não substituída por C1-5 alquila; ou é fenila, não substituída ou substituída por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e C1-5 alquila;
R2 e R3, independentemente, são H ou têm uma significância de R1, por meio do qual R1 e R2 podem ser unidos para formar um grupo C3-7 cicloalquila; m é 0 ou 1; n é 0, 1 ou 2; e R4 é C3-7 cicloalquila, substituída ou não substituída por C1-5 alquila.
[00310] A porção arila na porção α-[aril (alquilen)m] da fórmula (XIV) pode ser um hidrocarboneto aromático (por exemplo, naftila, preferencialmente fenila) não substituída ou substituída, ou um anel heteroaromático ligado por um de seus átomos de carbono do anel (por exemplo um anel de 5 ou 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos do grupo O, N e S, de preferência furila, tienila ou piridila), e pode ser não substituída ou substituída.
[00311] Exemplos de grupos α-[aril(alquileno)m] adequados que podem estar presentes na fórmula (XIV) são fenila, benzila e α-C1-5 alquilbenzila (por exemplo, não substituída, mono- ou múltiplo- substituída na porção fenila por NO2, halogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, ou C1-5 alcóxi (não substituída ou halogenado), fenila ou fenóxi, não substituída ou substituída). Outros exemplos de grupos α-arila adequados são o grupo heteroaromático 3-piridila e 2- tienila e 2-furila, que podem ser, por exemplo, não substituídas ou mono- substituídas por halogênio ou alquila inferior (por exemplo, 5-Cl- 2-tienila e 5-terc.butil-2-furila).
[00312] Por exemplo, o grupo α-[aril (alquileno)m] pode ser fenila, benzila ou α-C1-5 alquilbenzila substituída na porção fenila por R5, R6 e/ou R7, em que: R5 e R6, independentemente, são H; halogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, ou C1-5 alcóxi, (por exemplo, não substituída ou halogenado), fenila ou fenóxi (por exemplo, não substituída ou substituída) ou NO2; e
R7 é H, C1-5 alquila ou halogênio.
[00313] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula (XIV) é um composto representado pela fórmula (XV) (XV) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m e n são como definidos para a fórmula (XIV) neste documento, R8 é H ou C1-5 alquila, e Y é CH ou N; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00314] Em algumas modalidades, o composto representado pela fórmula (XVI) é um composto representado pela fórmula (XV) (XVI) em que R2 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, metila, etila, n- propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, seg-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila ou semelhantes); e R5 e R6 são, independentemente, hidrogênio ou um átomo de halogênio, tal como cloro; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00315] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 2-(4- clorofenil)-3-ciclopropil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol,2-(4- clorofenil)-3-ciclopropil-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ol, 2- (2,4-di-clorofenil)-3-ciclopropil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, ou 2- (2,4-di-clorofenil-3-ciclopropil-3-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
[00316] Variantes exemplares de ciproconazol úteis em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos nas Patentes US Nºs. 4.432.989 e 4.664.696, as divulgações de cada uma das quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. Voriconazol e suas variantes do mesmo
[00317] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 voriconazol ou uma variante do mesmo que retém a atividade inibitória de CYP51A1, tal como um composto representado pela fórmula (XVII) (XVII) em que R é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados entre halo e CF3; R1 é C1 -C4 alquila; R2 é H ou C1 -C4 alquila; e "Het", que está ligado ao átomo de carbono adjacente por um átomo de carbono do anel, é selecionado entre piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila. “Het" pode ser opcionalmente substituída por C1 - C4 alquila, C1 -C4 alcóxi, halo, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1 -C4 alcanoíla) ou -NHCO2 (C1 -C4 alquila); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00318] Em algumas modalidades da fórmula (XVII), "Het" é selecionado de 2- e 4-piridinila, piridazinila, 2- e 4-pirimidinila, pirazinila e triazinila, e pode ser opcionalmente substituída por C1 -C4 alquila, C1 -C4 alcóxi, halo, CF3, CN, NO2, NH2, -NH(C1 -C4 alcanoíla) ou -NHCO2 (C1 -C4 alquila). Em algumas modalidades, "Het" é piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou triazinila e pode ser opcionalmente substituída por C1 -C4 alquila, C1 -C4 alcóxi, halo, CF3, NO2, NH2 ou -NH(C1 -C4 alcanoíla).
[00319] Em algumas modalidades da fórmula (XVII), R é uma porção fenila substituída, como 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-
iodofenila, 2-tri-fluorometilfenila, 2,4-di-clorofenila , 2,4-di-fluorofenila, 2- cloro-4-fluorofenila, 2-fluoro-4-clorofenila, 2,5-di-fluorofenila, 2,4,6-tri- fluorofenila ou 4-bromo-2,5-di-fluorofenila. Em algumas modalidades, R é um grupo fenila substituída por 1 a 3 substituintes halo (de preferência F ou Cl). Em algumas modalidades, R é um grupo fenila substituída por 1 ou 2 substituintes halo (de preferência F ou Cl). Em algumas modalidades, R é 2,4-di-fluorofenila, 2,4-di-clorofenila, 2-fluorofenila ou 2-clorofenila.
[00320] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 2-(2,4- di-fluorofenil)-3-(piridin-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, 2-(2,4-di- fluorofenil)-3-(piridin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, ou 2-(2,4- di-fluorofenil)-3-(pirimidin-4-il)-1-(1H,1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
[00321] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XVIII) (XVIII) em que R é fenila opcionalmente substituída (por exemplo, substituída por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de -CF3 e -OCF3); R1 é alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, C1-C4 alquila); R2 ou alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída (por exemplo, C1 -C4 alquila); X é CH ou N; e Y é um halogênio, como F ou Cl; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00322] Exemplos de R na fórmula (XVIII) são 2-fluorofenila, 4- fluorofenila, 2-clorofenila, 4-clorofenila, 2-bromofenila, 2-iodofenila, 2-tri- fluorometilfenila, 2,4-di-clorofenila, 2,4-di-fluorofenila, 2 -cloro-4-
fluorofenila, 2-fluoro-4-clorofenila, 2,5-di-fluorofenila, 2,4,6-tri- fluorofenila, 4-bromo-2,5-di-fluorofenila e 2-tri-fluorometoxifenila.
[00323] Em algumas modalidades da fórmula (XVIII), o composto é representado pela fórmula (XIX) (XIX) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definidos para a fórmula (XVIII).
[00324] Em algumas modalidades da fórmula (XVIII), o composto é representado pela fórmula (XX) (XX) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definidos para a fórmula (XVIII).
[00325] Em algumas modalidades da fórmula (XVIII), o composto é representado pela fórmula (XXI) (XXI) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definidos para a fórmula (XVIII).
[00326] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 2-(2,4- di-fluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2 - ol, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é (2R,3S)-2-(2,4-di- fluorofenil)-3-(5-fluoropirimidin-4-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00327] Variantes exemplares de voriconazol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 5.116.844, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Fluconazol e suas variantes do mesmo
[00328] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 fluconazol ou uma variante do mesmo que retém a atividade inibitória de CYP51A1, tal como um composto representado pela fórmula (XXII) (XXII) em que R1 é um grupo alquila opcionalmente substituída, cicloalquila (por exemplo, ciclopentila ou ciclohexila), arila (por exemplo, fenila) ou arilalquila (por exemplo, benzila); e Y1 e Y2 são, independentemente, ═CH- ou ═N-; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00329] Em algumas modalidades da fórmula (XXII), R1 é alquila, cicloalquila, arila opcionalmente substituída ou arilalquila opcionalmente substituída; e Y1 e Y2 são ambos ═CH- ou ambos ═N-.
[00330] Em algumas modalidades da fórmula (XXII), R1 é fenila ou benzila, opcionalmente substituída por um ou mais de halogênio, alquila ou haloalquila, cada um contendo de 1 a 5 átomos de carbono, alcóxi ou haloalcóxi, cada um contendo de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidróxi, alquiltio contendo de 1 a 40 átomos de carbono, vinila, fenila ou fenóxi. Em algumas modalidades, a porção alquila do benzila é não substituída ou substituída por alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono, fenila ou clorofenila.
[00331] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é selecionado a partir de:
e . Variantes exemplares de fluconazol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nºs. 4.416.682 e 4.404.216, as divulgações de cada uma das quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. Clotrimazol e suas variantes do mesmo
[00332] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 clotrimazol ou uma variante do mesmo que retém a atividade inibitória de CYP51A1, tal como um composto representado pela fórmula (XXIII) (XXIII) em que cada R1 ,R2 e R3 é, independentemente, um grupo arila representado pela fórmula: n é um número inteiro de 0 a 5 (por exemplo, um número inteiro de 0 a 2) e cada R' é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e cada X é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída) ou arila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila opcionalmente substituída); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o número total de átomos de carbono em todos os substituintes X é um número inteiro de 0 a 15.
[00333] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto selecionado de l-(tris(m-terc-butilfenil)metil)imidazol, 1-(tris(p- terc-butilfenil metil)imidazol, 1-(his(2,4-di-fiourofenil) metil)-2,4,5-tri- metilimidazol, 1-(tris(p-clorofenil)metil)-2-metil-4,5-di-fenilimidazona, 1- (tris(m-tolil)metil)-2-n-propilimidazol-ol e 1-tritil-2-metilimidazol.
[00334] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXIV) (XXIV) em que cada um de R, R1 e R2é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída) ou arila opcionalmente substituída e opcionalmente fundido (por exemplo, fenila opcionalmente substituída); cada um de X, X' e X''' é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída) ou arila opcionalmente substituída e opcionalmente fundido (por exemplo, fenila opcionalmente substituída); e cada um de n, n' e n'' é independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5 (por exemplo, 1, 2 ou 3).
[00335] Em algumas modalidades da fórmula (XXIV), o composto é representado pela fórmula (XXV)
(XXV) em que X, X', X''', n, n' e n'' são conforme definidos para a fórmula (XXIV).
[00336] Em algumas modalidades da fórmula (XXIV), o composto é representado pela fórmula (XXVI) (XXVI) em que X, X', X''', n, n' e n'' são conforme definidos para a fórmula (XXIV).
[00337] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é 1-(3,4- Di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1-(2,4-di-metilfenil-fenil-2- piridil)-metil-imidazol, 1-(2,6-di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1- (2,4-di-metilfenil-fenil-4-piridil)-metil-imidazol, 1-(3,4-di-metilfenil-fenil-4- piridil)-metil-imidazol, 1-(2,5-di-metilfenil-fenil-4-piridil)- -metil-imidazol, 1-(2,3-di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1-(2,3-di-metilfenil-fenil- 2-piridil)-metil-imidazol, 1- (2,3-di-metilfenil-fenil-2-piridil)-metil-imidazol, 1-(2,3-di-metilfenil-fenil-4-piridil)-metil-imidazol, 1-(3,4-di-metilfenil-fenil- 4-piridil)-metil-imidazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o sal 1,5-naftaleno-dissulfonato do mesmo ou o cloridrato sal.
[00338] Variantes exemplares de clotrimazol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 3.321.366, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Epoxiconazol e suas variantes do mesmo
[00339] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 epoxiconazol ou uma variante do mesmo que retém a atividade inibitória de CYP51A1, tal como um composto representado pela fórmula (XXVII) (XXVII) em que A e B são independentemente selecionados a partir de alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída, tal como alquila de 1 a 4 átomos de carbono), naftila opcionalmente substituída, bifenila opcionalmente substituída e fenila opcionalmente substituída, e Z é CH ou N. Em algumas modalidades, A e/ou B é um grupo fenila opcionalmente substituída, tal como um grupo fenila substituída por um ou mais de halogênio, nitro, alquila (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), alcóxi (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), haloalquila (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), fenóxi ou fenilsulfonila.
[00340] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXVIII) (XXVIII) em que R é arila opcionalmente substituída, tal como fenila, piridila, tetra-hidropiranila, norbornila, C3-C12 cicloalquila ou C5-C8 cicloalquenila, cada um dos quais pode ser não substituída ou monossubstituída a trissubstituída por halogênio, nitro, fenóxi, alquila, amino, alcóxi ( por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), haloalcóxi
(por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono), ou haloalquila (por exemplo, de 1 a 4 átomos de carbono); cada X é, independentemente, flúor, cloro, bromo ou iodo; e cada n é independentemente um número inteiro de 1 a 5 (por exemplo, um número inteiro de 1 a 3).
[00341] Em algumas modalidades da fórmula (XXVIII), o composto é representado pela fórmula (XXIX) (XXIX) em que R e X são conforme definidos para a fórmula (XXVIII).
[00342] Em algumas modalidades da fórmula (XXVIII), o composto é representado pela fórmula (XXX) (XXX) em que R é como definido para a fórmula (XXVIII).
[00343] Variantes exemplares de epoxiconazol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nºs. 4.464.381 e 4.940.717, as divulgações de cada uma das quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. VNI, VNF e suas variantes dos mesmos
[00344] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é VNI, representado pela fórmula (5), neste documento, ou VNF, representado pela fórmula (6), neste documento.
(5) (6)
[00345] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de VNI ou VNF que retém a atividade inibidora de CYP51A1. Por exemplo, o inibidor de CYP51A1 pode ser um composto representado pela fórmula (XXXI) (XXXI) em que cada um dos anéis A e B são, independentemente, arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída e opcionalmente fundido; cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e n é um número inteiro de 1 a 5 (por exemplo, um número inteiro de 1 a 3).
[00346] Em algumas modalidades da fórmula (XXXI), o composto é representado pela fórmula (XXXII) (XXXII) em que cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e cada n é independentemente um número inteiro de 1 a 5 (por exemplo, um número inteiro de 1 a 3).
[00347] Em algumas modalidades da fórmula (XXXII), o composto é representado pela fórmula (XXXIII) (XXXIII) em que cada X e n são conforme definidos para a fórmula (XXXII).
[00348] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXIV)
(XXXIV) em que cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída (por exemplo, alquila inferior opcionalmente substituída); e cada n é independentemente um número inteiro de 1 a 5 (por exemplo, um número inteiro de 1 a 3).
[00349] Em algumas modalidades da fórmula (XXXIV), o composto é representado pela fórmula (XXXV) (XXXV) em que cada X e n são conforme definidos para a fórmula (XXXIV). Cetoconazol e suas variantes do mesmo
[00350] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 ketoconazol ou uma variante do mesmo que retém a atividade inibitória de CYP51A1, tal como um composto representado pela fórmula (XXXVI)
(XXXVI) em que Q é selecionado do grupo que consiste em CH e N; Ar é um grupo arila opcionalmente substituída, opcionalmente fundido, tal como um grupo fenila opcionalmente fundido, opcionalmente substituída, por exemplo, um grupo fenila com 1 a 3 substituintes, tal como 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior; A é selecionado do grupo que consiste em: (a) um grupo isotiocianato -N═C═S; (b) um grupo amino da fórmula em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior; (c) um grupo da fórmula em que X é selecionado do grupo que consiste em O e S, Y é selecionado do grupo que consiste em O e NH, m é o número inteiro 0 ou 1 e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, mono e di-halo-(alquila inferior), fenila e fenila substituída, em que o referido fenila substituída tem 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior, opcionalmente desde que: i) quando o referido X é S, o referido Y é NH e o referido m é 1; e ii) quando o referido Y é O e o referido m é 1, o referido R 3 é diferente de hidrogênio; e (d) um grupo da fórmula em que Z é selecionado do grupo que consiste em uma ligação direta, CH2, O e N-R4, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, hidróxi- (alquila inferior), (alquilóxi inferior)- alquila inferior, alcanoíla inferior, alquilsulfonila inferior, fenilmetilsulfonila, alquiloxicarbonila inferior, alquiloxicarbonilmetila inferior, fenoxicarbonila, aminocarbonila, mono e di(alquil inferior)aminocarbonila, aminocarbonilmetila, (alquil inferior)aminocarbonilmetila, (alquil inferior)aminotioxometila, (alquiltio inferior) tioxometila, fenila, fenilmetila, benzoíla e benzoíla substituída, em ue o referido benzoíla substituída é benzoíla com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior; e R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e nitro, opcionalmente, desde que, quando o referido R for nitro, o referido A seja amino.
[00351] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXVII) (XXXVII) em que Q é selecionado do grupo que consiste em N e CH; Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila, tienila, halotienila e fenila substituída, em que o fenila substituída com 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila inferior, alquilóxi inferior e tri-fluorometila; e o grupo Y é selecionado do grupo que consiste em: um grupo da fórmula -SO2R1, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em tri-fluorometila e arila; um grupo de fórmula -alq-R2, em que alq é selecionado do grupo que consiste em alquileno inferior e alquenileno inferior e R2 é selecionado do grupo que consiste em ciano, amino, mono e di(alquil inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquil inferior)amino, 1-pirrolidinila, 1- morfolinila, 1-piperidinila, arilóxi e arila, desde que alq seja diferente de metileno quando R2 for fenila; um grupo da fórmula em que n é um número inteiro de 0 a 6 inclusive, X é O ou S e R 3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, mono, di e tri-halo alquila inferior, amino, mono e di(alquil inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquil inferior)amino, amino alquila inferior, mono e di(alquil inferior)amino alquila inferior, (1-pirrolidinil)alquila inferior, (1- morfolinil)alquila inferior, (1-piperidinil)alquila inferior, arila, arila alquila inferior, arila alquenila inferior e alquiloxicarbonila alquilóxi inferior, opcionalmente desde que: (i) o referido n seja diferente de 0 ou 1 quando o referido R3 é amino ou alquilamino inferior; e (ii) o referido n seja diferente de 0 quando o referido R3 for di(alquila inferior)amino ou arila; e um grupo da fórmula em que m é um número inteiro de 1 a 6 inclusive, A é O ou NH, X é O ou S e R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquilóxi inferior, arila, arilóxi, arila alquila inferior, amino, mono e di(alquil inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquil inferior)amino, 1-pirrolidinila, 1-morfolinila e 1-piperidinila; em que o referido arila, como usado nas definições anteriores, é selecionado do grupo que consiste em fenila, fenila substituída, tienila, halotienila, alquiltienila inferior e piridinila, em que o referido fenila substituída tem de 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquilóxi inferior, halo, amino, mono e di(alquila inferior)amino, alquilcarbonilamino inferior, nitro e tri-fluorometila.
[00352] Variantes exemplares de ketoconazol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nºs. 4.144.346 e
4.503.055, as divulgações de cada uma das quais são incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. Procloraz e suas variantes do mesmo
[00353] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é procloraz, representado pela fórmula (7), abaixo.
(7)
[00354] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de procloraz que retém a atividade inibitória de CYP51A1, como um composto representado pela fórmula (XXXVIII) (XXXVIII)
em que X é oxigênio ou enxofre, R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila, fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída e R2 é fenila, fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída, desde que quando R1 for metila ou fenila R2 é fenila substituída ou fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída.
[00355] Em algumas modalidades da fórmula (XXXVIII), X é selecionado do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila de 1 a 10 átomos de carbono, alquenila de 3 ou 4 átomos de carbono, alquinila de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 10 átomos de carbono, fenila opcionalmente substituída, fenilalquila, da fórmula Ph(CH2)n onde n é 1 a 5, fenilalqueni de 9 a 11 átomos de carbono, fenoxialquila da fórmula PhO(CH2)n onde n é 2 a 5 e feniltioalquila da fórmula PhS(CH2)n onde n é 2 a 5, em que o núcleo de fenila substituída tem pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, alcóxi de 1 ou 2 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halometila, ciano, metiltio, nitro e metilsulfonila eR2 é selecionado do grupo que consiste em fenilalquila opcionalmente substituída, da fórmula Ph(CH2)n onde n é 1 a 5, fenilalqueila de 9 a 11 átomos de carbono, fenoxialquila da fórmula PhO(CH2)n onde n é 2 a 5 e feniltioalquila da fórmula PhS(CH2)n onde n é 2 a 5, em que o núcleo fenila substituída tem pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, alcóxi de 1 ou 2 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halometila, ciano, metiltio, nitro e metilsulfonila.
[00356] Variantes exemplares de procloraz que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 4.080.462, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Propiconazol e suas variantes do mesmo
[00357] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é propiconazol, representado pela fórmula (8), abaixo.
(8)
[00358] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de propiconazol que retém a atividade inibitória de CYP51A1, como um composto representado pela fórmula (XXXIX) (XXXIX) em que Z é um alquileno selecionado do grupo que consiste -CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-,-CH(CH3)CH(CH3) e -CH2CH(alquila)-, em que o alquila tem de 1 a cerca de 10 carbonos átomos; e Ar é um grupo arila opcionalmente fundido, opcionalmente substituída, tal como um fenila, tienila, naftila ou fluorenila opcionalmente fundido, opcionalmente substituída, por exemplo, fenila, tienila, halotienila, naftila e fluorenila, cada um deles contendo opcionalmente um ou mais (por exemplo, 1 a 3) substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, alquila inferior, alquilóxi inferior, ciano e nitro.
[00359] Variantes exemplares de propiconazol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 4.079.062,
cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Protioconazol, Protioconazol-destio e suas variantes do mesmo
[00360] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é propiconazol, representado pela fórmula (8), abaixo.
(8)
[00361] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é propiconazol-destio, representado pela fórmula (9), abaixo.
(9)
[00362] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de protioconazol ou protioconazol-destio que retém a atividade inibitória de CYP51A1, como um composto representado pela fórmula (XL) (XL) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aroxialquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; e
X é -SH, -SR3, -SO-R3, -SO2-R3 ou -SO3H, em que R3 is alquila que é opcionalmente substituída por uma ou mais porções de halogênio (por exemplo, flúor e/ou cloro), alquenila que é opcionalmente substituída por uma ou mais porções de halogênio (por exemplo, flúor e/ou cloro), aralquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída.
[00363] Variantes exemplares de protioconazol e protioconazol- destio que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 5.789.430, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Tebuconazol e suas variantes do mesmo
[00364] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é tebuconazol, representado pela fórmula (10), abaixo.
(10)
[00365] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de tebuconazol que retém a atividade inibitória de CYP51A1, como um composto representado pela fórmula (XLI) (XLI) em que R1 é -CH ═CH-X, -C≡C-X ou-CH2-CH2-X, em que X é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila ou arila opcionalmente substituída, aralquila, arilóxi alquila ou heterociclo; R2 é alquila, cicicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila) ou arila opcionalmente substituída;
Z é Cl, CN ou OR3, em que R3 hidrogênio, acetila, alquila, alquenila ou aralquila; e Y é ═N- ou ═CH-, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00366] Variantes exemplares de tebuconazol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 4.507.140, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Triadimenol e suas variantes dos mesmos
[00367] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é triadimenol, representado pela fórmula (11), abaixo.
(11)
[00368] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de triadimenol que retém a atividade inibitória de CYP51A1, como um composto representado pela fórmula (XLII) (XLII) em que X1 é hidrogênio ou um grupo alquila, X2 é hidrogênio ou um grupo alquila, R1 é um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, R2 é hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila,
R3 é hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, e Y é um grupo cetônico ou um derivado cetônico funcional. ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00369] Variantes exemplares de triadimenol que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 3.912.752, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Azalanstat e suas variantes dos mesmos
[00370] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é azalanstat, representado pela fórmula (12), abaixo.
(12)
[00371] Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é uma variante de azalanstat que retém a atividade inibitória de CYP51A1, como um composto representado pela fórmula (XLIII) (XLIII) em que n é 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1, ou 2; X é oxigênio ou S(O)t em que t é 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente halo, alquila inferior, alcóxi inferior ou tri- fluorometila; cada R2 é independentemente halo ou alquila inferior;
R3 é nitro ou -N(R5)R6 onde R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonila inferior ou C(Y)R7 onde Y é oxigênio ou enxofre e R7 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou -N(R8)R9 onde R8 é hidrogênio ou alquila inferior e R9 é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxicarbonila inferior; ou R5 e R6, juntamente com N, são pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, em que piperazino é opcionalmente substituída na posição 4 por -C(O)R10 onde R10 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou amino; e R4 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00372] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLIV) (XLIV) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
[00373] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLV) (XLV) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
[00374] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLVI) (XLVI) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
[00375] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLVII) (XLVII) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
[00376] Em algumas modalidades da fórmula (XLIII), o composto é representado pela fórmula (XLVIII) (XLVIII) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
[00377] Variantes exemplares de azalanstat que podem ser usadas em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento são descritos, por exemplo, na Patente US Nº. 5.158.949, cuja divulgação é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. Inibidores de anticorpos do CYP51A1
[00378] Os inibidores de CYP51A1 úteis em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, tais como aqueles que se ligam especificamente a CYP51A1 e/ou inibem a atividade catalítica de CYP51A1. Em algumas modalidades, o anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo é um anticorpo monoclonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo policlonal ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo humanizado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, um anticorpo biespecífico ou ligação ao antígeno fragmento deste, um domínio de imunoglobulina variável dupla, uma molécula Fv de cadeia única (scFv), um diacorpo, um triacorpo, um nanocorpo, um esqueleto de proteína semelhante a um anticorpo, um fragmento Fv, um fragmento Fab, uma molécula F(ab')2 e um di-scFv em tandem. Em algumas modalidades, o anticorpo tem um isotipo selecionado de IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Inibidores de RNA de interferência do CYP51A1
[00379] Os inibidores de CYP51A1 úteis em conjunto com as composições e métodos descritos neste documento incluem moléculas de RNA de interferência, tais como moléculas de RNA de interferência curtas (siRNA), moléculas de micro RNA (miRNA) ou moléculas de RNA em hairpin curto (shRNA). O RNA interferente pode suprimir a expressão de um transcrito de mRNA de CYP51A1, por exemplo, por meio de (i) emparelhamento com um mRNA de CYP51A1 ou transcrito de pré-mRNA, formando assim um duplex de ácido nucleico; e (ii) promover a degradação mediada por nuclease do mRNA de CYP51A1 ou transcrito de pré-mRNA e/ou (iii) retardar, inibir ou prevenir a tradução de um transcrito de mRNA de CP51A1, tal como por impedir estericamente a formação de um ribossomo funcional complexo de transcrição de RNA ou de outra forma atenuando a formação de um produto de proteína funcional a partir do transcrito de RNA alvo.
[00380] Em algumas modalidades, a molécula de RNA interferente, como o siRNA, miRNA ou shRNA, contém uma porção anti-sense que se anela a um segmento de um transcrito de RNA de CYP51A1 (por exemplo, mRNA ou transcrito pré-mRNA), como uma porção que anela a um segmento de um transcrito de RNA de CYP51A1 tendo uma sequência de ácido nucleico que é pelo menos 85% idêntica à sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 2 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% <96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntica à sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 2).
[00381] Em algumas modalidades, a molécula de RNA interferente, como o siRNA, miRNA ou shRNA, contém uma porção de sentido com pelo menos 85% de identidade de sequência com a sequência de ácido nucleico de um segmento de SEQ ID NO: 2 (por exemplo, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% <96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% ou 100% idêntico a a sequência de ácido nucleico de um segmento de SEQ ID NO: 2).
[00382] RNAs de interferência, como descritos neste documento, podem ser fornecidos a um paciente, tal como um paciente humano com um distúrbio neurológico descrito neste documento, na forma de, por exemplo, um oligonucleotídeo de fita simples ou dupla, ou na forma de um vetor (por exemplo, um vetor viral) contendo um transgene que codifica o RNA interferente. Plataformas de RNA interferentes exemplares são descritas, por exemplo, em Lam et al., Molecular Therapy - Nucleic Acids 4: e252 (2015); Rao et al., Advanced Drug Delivery Reviews 61: 746-769 (2009); e Borel et al., Molecular Therapy 22: 692-701 (2014), as divulgações de cada um dos quais são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade. Métodos de Tratamento
Supressão da atividade de CYP51A1 e agregação de TDP-43 para tratar distúrbios neurológicos
[00383] Usando as composições e métodos descritos neste documento, um paciente que sofre de um distúrbio neurológico pode ser administrado com um inibidor de CYP51A1, como uma pequena molécula, anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou molécula de RNA interferente descrito neste documento, de modo a tratar o distúrbio e/ou para suprimir um ou mais sintomas associados ao distúrbio. Distúrbios neurológicos exemplares que podem ser tratados usando as composições e métodos descritos neste documento são, sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência parkismo complexo ALS de Guaminson, Doença de Huntington, IBMPFD, miosite de corpo de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia de corpo de inclusão hereditária, bem como doenças neuromusculares, como síndrome miastênica congênita, miopatia muscular congênita, síndrome de cãibrase distrofia, doença de armazenamento de glicogênio tipo II, paraplegia espástica hereditária, miosite de corpos de inclusão, Síndrome de Isaac, síndrome de Kearns- Sayre, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, miopatia mitocondrial, distrofia muscular, miastenia gravis, distrofia miotônica, neuropatia periférica, espinhal e atrofia muscular bulbar, atrofia muscular espinhal, síndrome da pessoa rígida, síndrome de Troyer e síndrome de Guillain- Barré.
[00384] A presente divulgação é baseada, em parte, na descoberta de que os inibidores de CYP51A1, como os agentes descritos neste documento, são capazes de atenuar a agregação de TDP-43 in vivo. A agregação e toxicidade promovidas por TDP-43 têm sido associadas a várias doenças neurológicas. A descoberta de que os inibidores de CYP51A1 modulam a agregação de TDP-43 fornece um benefício terapêutico importante. Usando um inibidor de CYP51A1, como um inibidor de CYP51A1 descrito neste documento, um paciente que sofre de um distúrbio neurológico ou em risco de desenvolver tal condição pode ser tratado de uma maneira que remedia uma etiologia molecular subjacente da doença. Sem ser limitado pelo mecanismo, as composições e métodos descritos neste documento podem ser usados para tratar ou prevenir tais condições neurológicas, por exemplo, suprimindo a agregação de TDP-43 que promove a patologia.
[00385] Além disso, as composições e métodos descritos neste documento fornecem a característica benéfica de permitir a identificação e o tratamento de pacientes que são susceptíveis de responder à terapia com o inibidor de CYP51A1. Por exemplo, em algumas modalidades, um paciente (por exemplo, um paciente humano sofrendo de ou em risco de desenvolver uma doença neurológica descrita neste documento, como esclerose lateral amiotrófica) é administrado um inibidor de CYP51A1 se o paciente for identificado como tendo probabilidade de responder a essa forma de tratamento. Os pacientes podem ser identificados como tal com base, por exemplo, na suscetibilidade à agregação de TDP-43. Em algumas modalidades, o paciente é identificado como provavelmente respondendo ao tratamento com o inibidor de CYP51A1 com base na isoforma de TDP-43 expressa pelo paciente. Por exemplo, pacientes que expressam isoformas de TDP-43 com uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D, entre outros, são mais propensos a desenvolver agregação promovida por TDP-43 e toxicidade em relação a pacientes que não expressam tais isoformas de TDP-43. Usando as composições e métodos descritos neste documento, um paciente pode ser identificado como propenso a responder à terapia com inibidor de
CYP51A1 com base na expressão de tal isoforma de TDP-43, e pode ser subsequentemente administrado um inibidor de CYP51A1 de modo a tratar ou prevenir um ou mais distúrbios neurológicos, como um ou mais dos distúrbios neurológicos descritos neste documento. Avaliação da resposta do paciente
[00386] Uma variedade de métodos conhecidos na técnica e descritos neste documento podem ser usados para determinar se um paciente com um distúrbio neurológico (por exemplo, um paciente em risco de desenvolver agregação de TDP-43, tal como um paciente que expressa uma forma mutante de TDP-43 tendo uma mutação associada com agregação elevada de TDP-43 e toxicidade, por exemplo, uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D) está respondendo favoravelmente à inibição de CYP51A1. Por exemplo, o tratamento bem-sucedido de um paciente com uma doença neurológica, como esclerose lateral amiotrófica, com um inibidor de CYP51A1 descrito neste documento pode ser sinalizado por: (i) uma melhora na condição avaliada usando a escala de avaliação funcional da esclerose lateral amiotrófica (ALSFRS) ou a ALSFRS revisada (ALSFRS-R), como uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do paciente em um ou mais dias, semanas, ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora na pontuação ALSFRS ou ALSFRS-R do paciente dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); (ii) um aumento na capacidade vital lenta, como um aumento na capacidade vital lenta do paciente dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, um aumento na capacidade vital lenta do paciente em cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente, tal como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas s, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); (iii) uma redução nas respostas decrementais exibidas pelo paciente após a estimulação nervosa repetitiva, como uma redução que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1 (por exemplo, uma redução que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente); (iv) uma melhoria na força muscular, avaliada, por exemplo, por meio da escala de teste muscular do Medical Research Council (conforme descrito, por exemplo, em Jagtap et al., Ann.
Indian.
Acad.
Neurol. 17:336-339 (2014), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência no que se refere à medição da resposta do paciente ao tratamento de doenças neurológicas), como uma melhora que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de
20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente); (v) uma melhoria na qualidade de vida, conforme avaliado, por exemplo, usando o questionário de qualidade de vida específica da esclerose lateral amiotrófica (QOL específica de ALS), como uma melhoria na qualidade de vida do paciente observada em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma melhora na qualidade de vida do sujeito que é observada dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, tal como dentro de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); (vi) uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras musculares, como uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição na cãibra frequência e/ou gravidade dentro de cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente, como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas s, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente); e/ou (vii) uma diminuição na agregação de TDP-43, como uma diminuição na agregação de TDP-43 dentro de um ou mais dias,
semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1 (por exemplo, uma diminuição na agregação de TDP-43 em cerca de 1 dia a cerca de 48 semanas (por exemplo, dentro de cerca de 2 dias a cerca de 36 semanas, de cerca de 4 semanas a cerca de 24 semanas, de cerca de 8 semanas a cerca de 20 semanas, ou de cerca de 12 semanas a cerca de 16 semanas), ou mais, após a administração inicial do inibidor CYP51A1 ao paciente, tal como em 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas ou mais, após a administração inicial do inibidor de CYP51A1 ao paciente. Vias de Administração e Dosagem
[00387] Os inibidores de CYP51A1 (por exemplo, pequenas moléculas inibitórias, anticorpos, fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos e moléculas de RNA interferentes) descritos neste documento podem ser administrados a um paciente (por exemplo, um paciente humano com um ou mais distúrbios neurológicos descritos neste documento) por uma variedade de vias. As vias de administração exemplificativas são a administração oral, transdérmica, subcutânea, intranasal, intravenosa, intramuscular, intraocular, parenteral, tópica, intratecal e intracerebroventricular. A via mais adequada para administração em qualquer caso dependerá do agente particular a ser administrado, do paciente, métodos de formulação farmacêutica,
métodos de administração (por exemplo, cinética de administração), idade do paciente, peso corporal, sexo, gravidade das doenças a serem tratadas, a dieta do paciente e a taxa de excreção do paciente, entre outros fatores.
[00388] As composições terapêuticas podem ser administradas com dispositivos médicos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, as composições terapêuticas descritas neste documento podem ser administradas com um dispositivo de injeção hipodérmica sem agulha, tal como os dispositivos divulgados nas Patentes US Nºs. 5.399.163;
5.383.851; 5.312.335; 5.064.413; 4.941.880; 4.790.824; ou 4.596.556. Exemplos de implantes e módulos úteis em conjunto com as vias de administração descritas neste documento são aqueles descritos na Patente US Nº. 4.487.603, que divulga uma bomba de microinfusão implantável para dispensar medicação a uma taxa controlada; Patente US Nº. 4.486.194, que divulga um dispositivo terapêutico para administrar medicamentos através da pele; Patente US Nº. 4.447.233, que divulga uma bomba de infusão de medicamento para administrar medicamento a uma taxa de infusão precisa; Patente US Nº. 4.447.224, que divulga um aparelho de infusão implantável de fluxo variável para administração contínua de fármacos; Patente US Nº. 4.439.196, que divulga um sistema de entrega osmótica de fármacos com compartimentos de múltiplas câmaras; e Patente US Nº. 4.475.196, que divulga um sistema de entrega osmótica de drogas. Estas patentes são incorporadas neste documento por referência, pois dizem respeito a dispositivos adequados para a administração de um agente terapêutico a um paciente (por exemplo, um paciente humano). Vários outros implantes, sistemas de entrega e módulos são conhecidos dos versados na técnica. Composições Farmacêuticas
[00389] Os inibidores de CYP51A1 (por exemplo, pequenas moléculas, anticorpos, fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos e moléculas de RNA interferentes descritas neste documento) adequados para uso com as composições e métodos descritos neste documento podem ser formulados em composições farmacêuticas para administração a um paciente, como um ser humano paciente exibindo ou em risco de desenvolver agregação de TDP-43, em uma forma biologicamente compatível adequada para administração in vivo. Uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, um inibidor de CYP51A1 descrito neste documento, como LEK-935, CP-320626, itraconazol, posaconazol, ciproconazol, voriconazol, fluconazol, clotrimazol, fenticonazol, epoxiconazol, cetoconazol, tavucuronazol, holoturina A, capsicosina, betulafolientriol, procloraz, propiconazol, protioconazol, protioconazol-destio, tebuconazol, triadimenol, azalanstat, ou uma variante do mesmo, ou um anticorpo, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou molécula de RNA interferente descrito neste documento, pode conter adicionalmente um diluente adequado, carreador ou excipiente. Os inibidores de CYP51A1 podem ser formulados para administração a um sujeito, por exemplo, por meio de qualquer uma ou mais das vias de administração descritas acima. Sob condições normais de armazenamento e uso, uma composição farmacêutica pode conter um conservante, por exemplo, para prevenir o crescimento de micro-organismos. Os procedimentos e ingredientes para a seleção e preparação de formulações adequadas são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22a ed.) e em The United States Pharmacopeia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33).
[00390] As composições farmacêuticas podem incluir soluções aquosas estéreis, dispersões ou pós, por exemplo, para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis. Em todos os casos, a forma pode ser esterilizada usando técnicas conhecidas na técnica e pode ser fluidificada até o ponto que pode ser facilmente administrado a um paciente em necessidade de tratamento.
[00391] Uma composição farmacêutica pode ser administrada a um paciente, por exemplo, um paciente humano, sozinho ou em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, como descrito neste documento, a proporção dos quais pode ser determinada pela solubilidade do composto, o produto químico natureza do composto e/ou a via de administração escolhida, entre outros fatores. Exemplos
[00392] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer aos versados na técnica uma descrição de como as composições e métodos descritos neste documento podem ser usados, feitos e avaliados, e se destinam a ser puramente exemplares da invenção e não são pretendem limitar o escopo do que os inventores consideram sua invenção. Exemplo 1. A inibição de CYP51A1 modula a agregação de TDP-43 Introdução
[00393] A esclerose lateral amiotrófica (ALS), também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença agressiva e debilitante na qual os pacientes afetados morrem dentro de dois a cinco anos após o diagnóstico. A ALS se apresenta com características clínicas heterogêneas, mas tem uma patologia subjacente comum de perda de neurônios motores que limita a capacidade do sistema nervoso central de regular efetivamente a atividade muscular voluntária e involuntária. Além disso, sem suporte trófico neuronal os músculos começam a atrofiar, exacerbando ainda mais a deterioração motora. A degeneração celular e dos tecidos resulta em deficiência motora, como fasciculações e enfraquecimento nos braços, pernas e pescoço, dificuldade em engolir, fala arrastada e, por fim, falha dos músculos do diafragma que controlam a respiração.
[00394] No nível celular, 97% de todos os casos de ALS têm a característica patológica comum de proteína agregada de ligação TAR- DNA (TDP) -43 mal dobrado e agregado em inclusões de neurônios motores espinhais. O TDP-43 é uma proteína de ligação de DNA/RNA envolvida no splicing de RNA e é tipicamente localizada no núcleo, mas pode ser translocada para o citoplasma em condições de estresse celular. A eliminação nuclear e o acúmulo citoplasmático de TDP-43 mal dobrado e agregado são marcas de neurônios motores em degeneração em ALS, mas ainda não está claro se o mecanismo de toxicidade é devido à perda dependente de agregação da função de TDP-43 ou se os agregados adquirem ganho de função tóxico. Os agregados de TDP- 43 se acumulam em domínios celulares discretos, conhecidos como grânulos de estresse, que também são enriquecidos com mRNAs translacionalmente inativos. Grânulos de estresse são observados em vários tipos celulares e acredita-se que estejam diretamente relacionados à toxicidade dependente de TDP-43 em ALS e FTD. Disfunção na atividade da proteína de ligação de DNA/RNA desempenha um papel crucial em neurônios motores suscetíveis em ALS, como casos familiares também foram rastreados para mutações na proteína fundida in Sarcoma (FUS), uma proteína de ligação de DNA/RNA que recentemente foi mostrado para estar envolvidos no silenciamento de genes. Estudos pré-clínicos sugerem que as mutações FUS promovem um ganho de função tóxico que pode ser causador da degeneração do neurônio motor.
[00395] Mutações no gene TDP-43 (TARDBP) também foram causalmente associadas a formas familiares de ALS. Uma mutação TDP-43 comum é conhecida como Q331K, na qual a glutamina (Q) 331 foi mutada para uma lisina (K). Esta mutação resulta em uma proteína TDP-43 que é mais propensa à agregação e exibe toxicidade aumentada. Um estudo recente também demonstrou que a mutação Q331K pode conferir um ganho de função tóxico em um camundongo knock-in TDP-43, que exibe déficits cognitivos e anormalidades histológicas semelhantes às que ocorrem na demência frontotemporal (FTD). FTD refere-se a um grupo de doenças degenerativas que são caracterizadas por atrofia nos córtices frontal e temporal devido à perda progressiva de neurônios. Devido à natureza funcional das regiões cerebrais afetadas na FDT, os sintomas mais comuns envolvem alterações perceptíveis na personalidade, comportamento e habilidade linguística e também podem apresentar perda da fala. A base patológica da FTD parece ser multifatorial envolvendo mutações em genes como C9orf72, progranulina (GRN) e MAPT, mas inclusões intracelulares de TDP-43 agregado, FUS e tau foram observadas. Embora ALS e FTD possam ter diferentes gatilhos genéticos e moleculares e ocorrer em diferentes tipos de células, mecanismos semelhantes de dobramento incorreto de proteínas e degenerativos podem operar em várias doenças.
[00396] O ganho tóxico de recursos de função do TDP-43 pode ser fielmente recapitulado no organismo modelo simples, levedura em formação, onde a proteína também se localiza em grânulos de estresse. Mutações de doenças humanas no TDP-43 aumentam a toxicidade e as telas genéticas de leveduras revelaram conexões importantes que são conservadas para os humanos. O modelo de levedura, portanto, fornece uma plataforma robusta de triagem baseada em células para pequenas moléculas capazes de melhorar a toxicidade. Para validar compostos de tais telas fenotípicas, é imperativo testar os compostos em um contexto neuronal de mamífero. Em um esforço para desenvolver modelos de perda de neurônios relacionados a TDP-43 em mamíferos que ocorre em ALS e FTD, culturas primárias de neurônios corticais de rato foram transfectadas com TDP-43 de tipo selvagem humano ou mutante Q331K. Estas células foram comparadas com células que receberam um controle de vetor de expressão vazio. Estudos de validação demonstraram que as células que expressam o tipo selvagem ou Q331K TDP-43 são mais suscetíveis a morrer ao longo do tempo em cultura. Nos experimentos descritos neste exemplo, este sistema modelo é usado para interrogar novas abordagens terapêuticas para melhorar a toxicidade de TDP-43. Resultados
[00397] A partir do modelo de levedura TDP-43, um composto com modo de ação conhecido foi identificado que restaurou a viabilidade para a levedura que expressa TDP-43 (FIG. 1A). Fluconazol é um antifúngico conhecido por inibir a Erg11, a levedura lanosterol 14-alfa desmetilase (FIG. 1B). A inibição de Erg11 reduz a síntese de ergosterol (levedura equivalente ao colesterol), enquanto aumenta os níveis de lanosterol, o substrato de Erg11 (FIG. 1C). O homólogo humano de Erg11 é Cyp51A1, um membro da superfamília de enzimas do citocromo P450, mas não parece ter um papel na desintoxicação de xenobióticos. CYP51A1 também é conhecido como lanosterol 14-alfa desmetilase, que descreve sua função na remoção do grupo 14-alfa-metila de lanosterol para gerar 4,4-dimetilcolesta-8 (9), 14,24-trien-3β-ol, que é uma etapa crítica na via biossintética do colesterol.
[00398] Para avaliar o papel potencial do CYP51A1 na patologia de TDP-43, os modelos TDP-43 de neurônio cortical de rato primário mencionados acima foram utilizados para testar a eficácia de inibidores publicados (FIG. 2). Neurônios corticais de rato transfectados com TDP- 43 humano de tipo selvagem exibiram uma redução significativa na sobrevivência em comparação com neurônios transfectados com controle de vetor vazio, e esta redução na sobrevivência foi parcialmente aliviada pelo tratamento com o composto (3) (FIGS. 3A e 3B). Uma sobrevivência semelhante adequada foi conferida pelo composto (3) quando aplicado a células transfectadas com mutante Q331K TDP-43 (FIGS. 4A e 4B). Um efeito semelhante no resgate de um déficit de sobrevivência foi observado para um composto estruturalmente diferenciado (4) quando aplicado a células transfectadas com TDP-43 de tipo selvagem (FIGS. 5A e 5B). Estes estudos demonstram que a inibição de Erg11 em levedura e inibição de Cyp51A1 tem um efeito benéfico de resgate de células do tipo selvagem e toxicidade de TDP-43 mutante e promove a sobrevivência celular. Esta é a primeira demonstração de que a inibição de CYP51A1 é benéfica no tratamento e prevenção de processos patológicos TDP-43 e representa uma nova abordagem terapêutica para o tratamento de ALS. Exemplo 2. Uso de um inibidor de CYP51A1 para o tratamento ou prevenção de um distúrbio neurológico em um paciente humano
[00399] Usando as composições e métodos descritos neste documento, um paciente que sofre ou está em risco de desenvolver um distúrbio neurológico, como esclerose lateral amiotrófica, degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, complexo ALS-parkinson-demência, doença de Huntington, miopatia por corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal (IBMPFD), miosite por corpos de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander ou miopatia por corpos de inclusão hereditária, pode ser administrou um inibidor de CYP51A1 para tratar a doença, aliviar um ou mais sintomas da doença ou retardar ou prevenir o início da doença. O inibidor de CYP51A1 pode ser, por exemplo, uma pequena molécula que se liga especificamente a um/ou inibe a atividade enzimática de CYP51A1, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a e/ou inibe a atividade de CYP51A1, ou substância que reduz a expressão de CYP51A1 funcional, como uma molécula de RNA interferente (por exemplo, uma molécula de siRNA, miRNA ou shRNA descrita neste documento).
[00400] Antes do tratamento, o paciente pode ser submetido a um ou mais testes analíticos para determinar sua qualidade de vida inicial, força muscular, função muscular, capacidade vital lenta, respostas decrementais exibidas na estimulação nervosa repetitiva, entre outros parâmetros que descrevem o estado inicial da doença do paciente. O paciente pode então ser administrado com um inibidor de CYP51A1, como por meio de administração oral, transdérmica, subcutânea, intranasal, intravenosa, intramuscular, intraocular, parenteral, tópica, intratecal e/ou intracerebroventricular. O inibidor de CYP51A1 pode ser administrado ao paciente em combinação com um ou mais excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. O inibidor de CYP51A1 pode ser administrado ao paciente uma vez ou uma pluralidade de vezes, tal como periodicamente ao longo de um período de tratamento de um ou mais dias, semanas, meses ou anos.
[00401] Para determinar a capacidade de resposta do paciente à terapia com inibidor de CYP51A1, um médico pode realizar um ou mais testes a fim de avaliar se o paciente apresenta alguma das seguintes indicações de benefício clínico: (i) uma melhoria na condição avaliada usando a escala funcional de avaliação da esclerose lateral amiotrófica (ALSFRS) ou ALSFRS revisada (ALSFRS-R); (ii) um aumento na capacidade vital lenta, como um aumento na capacidade vital lenta do paciente dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1; (iii) uma redução nas respostas decrementais exibidas pelo paciente após estimulação nervosa repetitiva, como uma redução que é observada dentro de um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1; (iv) uma melhoria na força muscular, avaliada, por exemplo, por meio da escala de teste muscular do Medical Research Council (conforme descrito, por exemplo, em Jagtap et al., Ann. Indian. Acad. Neurol. 17:336-339 (2014), cuja divulgação é incorporada neste documento por referência no que se refere à medição da resposta do paciente ao tratamento de doenças neurológicas); (v) uma melhoria na qualidade de vida, conforme avaliado, por exemplo, usando o questionário de qualidade de vida específico da esclerose lateral amiotrófica (QOL específica de ALS); (vi) uma diminuição na frequência e/ou severidade das cãibras musculares, como uma diminuição na frequência e/ou severidade das cãibras em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor CYP51A1; e/ou (vii) uma diminuição na agregação de TDP-43, como uma diminuição na agregação de TDP-43 em um ou mais dias, semanas ou meses após a administração do inibidor de CYP51A1. Exemplo 3. Determinar a probabilidade de um paciente responder à terapia com inibidor de CYP51A1
[00402] Usando as composições e métodos descritos neste documento, pode-se determinar a propensão de um paciente (por exemplo, um paciente humano) que sofre de uma doença neurológica para responder à terapia com inibidor de CYP51A1. Por exemplo, um médico pode obter uma amostra de um paciente com uma doença neurológica, como esclerose lateral amiotrófica ou outro distúrbio neurológico descrito neste documento. O médico pode então determinar se o paciente expressa uma isoforma de TDP-43 com uma mutação selecionada de Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D, entre outros, visto que essas mutações estão associadas a agregação e toxicidade elevadas de TDP-43. Isso pode ser feito, por exemplo, determinando o genótipo do paciente no locus TDP-43 e/ou isolando a proteína TDP-43 de uma amostra biológica obtida do paciente e sequenciando a proteína usando técnicas de biologia molecular conhecidas na técnica. Uma descoberta de que o paciente exibe agregação de TDP-43 e/ou expressa uma proteína TDP-43 mutante com uma mutação Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S ou N390D pode ser tomada como uma indicação de que o paciente provavelmente para responder à terapia com inibidor de CYP51A1.
[00403] Após a determinação de que o paciente provavelmente responderá ao tratamento com um inibidor de CYP51A1, o paciente pode receber um ou mais inibidores de CYP51A1, por exemplo, conforme descrito no Exemplo Dois, acima. O inibidor de CYP51A1 pode ser, uma molécula pequena, como LEK-935, CP-320626, itraconazol, posaconazol, ciproconazol, voriconazol, fluconazol, clotrimazol, fenticonazol, epoxiconazol, cetoconazol, ravuconazol, holoturina A, teasaponina, capsicosina, betulafolientriol, procloraz, propiconazol, protioconazol, protioconazol-destio, tebuconazol, triadimenol, azalanstat e seus variantes. Em algumas modalidades, o inibidor de CYP51A1 é um anticorpo anti-CYP51A1 ou fragmento de ligação ao antígeno deste, ou um composto, tal como uma molécula de RNA interferente, que atenua a expressão de CYP51A1. Outras Modalidades
[00404] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados neste documento por referência na mesma medida como se cada publicação ou pedido de patente independente fosse indicado específica e individualmente para ser incorporado por referência.
[00405] Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com modalidades específicas da mesma, será compreendido que ela é também passível ainda de outras modificações, e este pedido tem a intenção de cobrir quaisquer variações, usos, ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção, e incluindo tais divergências da invenção, tal como conhecido e de costume na técnica da qual a invenção é pertinente, e podendo ser aplicado às características essenciais na técnica conhecida aqui apresentada anteriormente, e seguindo no escopo das reivindicações.
[00406] Outras modalidades estão no escopo das reivindicações.

Claims (87)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1.
2. Método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente humano identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) determinar se o paciente está suscetível a desenvolver agregação de proteína de ligação de TAR-DNA (TDP)-43; e (ii) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1.
3. Método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente humano identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1, em que foi previamente determinado que o paciente está suscetível a desenvolver agregação de TDP-43, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1.
4. Método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente humano identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) determinar se o paciente expressa uma forma mutante de TDP-43 com uma mutação associada à agregação de TDP-43; e (ii) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1.
5. Método de tratamento de um distúrbio neurológico em um paciente humano identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1, em que foi previamente determinado que o paciente expressa uma forma mutante de TDP-43 com uma mutação associada à agregação de TDP-43, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de CYP51A1.
6. Método de determinação se um paciente humano com um distúrbio neurológico está propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) determinar se o paciente está suscetível a desenvolver agregação de TDP-43; (ii) identificar o paciente propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1; e (iii) informar o paciente de que ele foi identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1.
7. Método de determinação se um paciente humano com um distúrbio neurológico está propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) determinar se o paciente expressa um mutante de TDP- 43 com uma mutação associada à agregação de TDP-43; (ii) identificar o paciente propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1; e (iii) informar o paciente de que ele foi identificado como propenso a se beneficiar do tratamento com um inibidor de CYP51A1.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5 e 7, caracterizado pelo fato de que a mutação é selecionada do grupo que consiste em Q331K, M337V, Q343R, N345K, R361S e N390D.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neurológico é um distúrbio neuromuscular.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é selecionado do grupo que consiste em esclerose lateral amiotrófica, síndrome miastênica congênita, miopatia congênita, cãibra, síndrome de fasciculação, distrofia muscular de Duchenne, doença de armazenamento de glicogênio tipo II, paraplegia espástica hereditária, miosite de corpos de inclusão, Síndrome de Isaac, síndrome de Kearns-Sayre, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, miopatia mitocondrial, distrofia muscular, miastenia gravis, distrofia miotônica, neuropatia periférica, atrofia muscular espinhal e bulbar, atrofia muscular espinhal, síndrome da pessoa rígida, síndrome de Troyer e síndrome de Guillain-Barré.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é esclerose lateral amiotrófica.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neurológico é selecionado do grupo que consiste em degeneração frontotemporal, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência com corpos de Lewy, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, complexo ALS/Parkinson/Demência de Guam, Doença de Huntington, miopatia de corpos de inclusão com doença de Paget de início precoce e demência frontotemporal, miosite de corpos de inclusão esporádica, miopatia miofibrilar, demência pugilística, encefalopatia traumática crônica, doença de Alexander e miopatia hereditária de corpos de inclusão.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é uma molécula pequena que se liga e/ou inibe a atividade enzimática de
CYP51A1.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (I) (I) em que n é 1 ou 2; X é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi-alquila inferior ou um grupo Xa da fórmula: ; Z é um grupo da fórmula: ; ; ou ; Y é um grupo da fórmula: ou ; RO é alquila inferior, COR4 ou C(R5)=CHCOR4; R é Ro ou é OR"; R" é hidrogênio, alquila inferior, alcanoíla inferior, (CH2)1-6- OH, (CH2)1-6-O(CH2)1-6-R6 ou (CH2)1-6-COR4; R1 e Ra são hidrogênio, alcanoíla inferior, benzoíla ou (CH2)1- 6-OH; R2 e Rb são hidrogênio, Cl, Br ou CF3; R3 e R5 são hidrogênio ou CH3; R4 é hidróxi, alcóxi inferior ou N(R7, R8); R6 é hidrogênio, Rg, OH ou COR4; R7 e R8 são hidrogênio ou alquila inferior; Rc e Re são hidrogênio, Cl, F, Br ou CF3;
Rd é hidrogênio ou NH2; Rf é hidrogênio, CH3CONH-, NH2COCH2- ou R9CH2CH2OCH2CH2O-; Rg e R9 são fenila ou fenila substituída por Cl, F ou Br; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que n é 1, R1 é hidrogênio, R2 é cloro na posição 6 de um resíduo de 2-piridila e Y é fenila substituída na posição p por R.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que X é Xa, Ra é hidrogênio, Z é 6-cloro-2- piridila e Y é fenila substituída na posição p por 2-etoxietóxi, 2- fenetoxietóxi ou metoxicarbonilmetóxi.
17. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é metil α, α'-[[[(R)-p-(2- etoxietóxi)-α-metilfen-etil]imino]dimetileno]bis[(RS)-6-cloro-2- piridinametanol]; (RS)-6-cloro-α-[[[(R)-p-(2-etoxietóxi)-α-metil- fenetil]amino]metil]-2-piridinametanol; α,α'-[[[p-(2- etoxietóxi)fenetil]imino]dimetileno]bis[(RS)-6-cloro-2-piridinametanol]; (R)-6-bromo-α-[[[(RS)-2-(6-bromo-2-piridil)-2-hidroxietil][(R)-p-(2- etoxietóxi)-α-metilfenetil]-amino]metil]-2-piridimidinametanol; (R)-6- cloro-α[[[(S)-2-(6-cloro-2-piridil)-2-hidroxietil][(R)-.alfa.-metil-p-(2- fenetoxietóxi)fenetil]amino]metil]-2-piridinometanol.
18. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (II) (II) em que n é 1, 2, 3 ou 4 e m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
R1 é um átomo de hidrogênio, grupo hidroxila ou grupo C1-6 alcóxi inferior; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila inferior linear ou ramificado opcionalmente substituído; cada X é independentemente flúor, cloro, bromo, grupo hidroxila, grupo trifluorometila, 3,4-di-Cl, 2,4-di-Cl ou grupo C1-6 alcóxi inferior, e em que o anel de fenila contendo cada X é opcionalmente fundido; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (1), (2), (3), (13), (14), (15) ou (16): (1) (2) (3) (13)
(14) (15) (16).
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que n é 2, R1 é um grupo hidroxila, R2 um grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila ou isobutila e X é um átomo de hidrogênio ou fenila dissubstituída por dois átomos de cloro nas posições 3 e 4 ou nas posições 2 e 4.
21. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (III) (III) em que a linha pontilhada (---) é uma ligação opcional; X é O ou S; A é —C(H)═, —C((C1-C4)alquil)═, —C(halo)═ ou —N═, quando a linha pontilhada (---) for uma ligação ou A for metileno ou — CH((C1-C4)alquil)—, quando a linha pontilhada (---) não for uma ligação; R1, R10 ou R11 são independentemente H, halo, ciano, 4-, 6-
ou 7-nitro, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila; R2 é H; R3 é H ou (C1-C6)alquila; R4 é H, metila, etila, n-propila, hidróxi(C1-C3)alquila, (C1- C3)alcóxi(C1-C3)alquila, fenil(C1-C4)alquila, fenil-hidróxi(C1-C4)alquila, (fenil)((C1-C4)-alcóxi)(C1-C4)alquila, tien-2- ou -3-il(C1-C4)alquila ou fur- 2- ou 3-il(C1-C4)alquila em que os anéis R4 são independentemente mono, di ou trissubstituídos no carbono por H, halo, (C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi, trifluorometila, hidróxi, amino, ciano or 4,5-di-hidro-1H- imidazol-2-ila; ou R4 é pirid-2-, -3- ou -4-il(C1-C4)alquila, tiazol-2-, -4- ou -5- il(C1-C4)alquila, imidazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, pirrol-2- ou -3- il(C1-C4)alquila, oxazol-2-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, pirazol-3-, -4- ou -5- il(C1-C4)alquila, isoxazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, isotiazol-3-, -4- ou -5-il(C1-C4)alquila, piridazin-3- ou -4-il(C1-C4)alquila, pirimidin-2-, -4-, -5- ou -6-il(C1-C4)alquila, pirazin-2- ou -3-il(C1-C4)alquila, 1,3,5-triazin-2- il(C1-C4)alquila; ou indol-2-(C1-C4)alquila, em que os heterociclos R4 precedentes são opcional e independentemente mono ou dissubtituídos por halo, trifluorometila, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, amino, hidróxi ou ciano e os substituintes estão ligados ao carbono; ou R4 é R15-carboniloximetila, em que R15 é fenila, tiazolila, imidazolila, 1H-indolila, furila, pirrolila, oxazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila ou1,3,5-triazinila e em que os anéis R15 precedentes são opcionalmente mono ou dissubstituídos independentemente por halo, amino, hidróxi, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi ou trifluorometila e os mono ou dissubstituintes estão ligados ao carbono; R5 é H, metila, etila, n-propila, hidroximetila ou hidroxietila; R6 é carbóxi, (C1-C8)alcoxicarbonila, benziloxicarbonila,
C(O)NR8R9 ou C(O)R12 em que R8 é H, (C1-C6)alquila, ciclo(C3-C6)alquila, ciclo(C3- C6)alquil(C1-C5)alquila, hidróxi ou (C1-C8)alcóxi; e R9 é H, ciclo(C3-C8)alquila, ciclo(C3-C8)alquil(C1-C5)alquila, ciclo(C4-C7)alquenila, ciclo(C3-C7)alquil(C1-C5)alcóxi, ciclo(C3- C7)alquilóxi, hidróxi, metileno-perfluorado(C1-C8)alquila, fenila ou um heterociclo, em que o heterociclo é piridila, furila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, piranila, piridinila, piridinila, piperidinila, morfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5,- triazinila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, tiocromanila ou tetra-hidrobenzotiazolila em que os anéis heterociclos são ligados a carbono-nitrogênio; ou R9 é (C1-C6)alquila ou(C1-C8)alcóxi em que (C1-C6)alquila ou (C1-C8)alcóxi é opcionalmente monossubstituído por ciclo(C4-C7)alquen- 1-ila, fenila, tienila, piridila, furila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, piranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxotiomorfolinila, 1,1- dioxotiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5- triazinila ou indolila e em que (C1-C6)alquila ou (C1-C8)alcóxi são opcional, adicional e independentemente mono ou dissubstituídos por halo, hidróxi, (C1-C5)alcóxi, amino, mono-N- ou di-N,N-(C1- C5)alquilamino, ciano, carbóxi ou (C1-C4)alcoxicarbonila; e em que os anéis R9 são opcionalmente mono ou dissubstituídos independentemente no carbono com halo, (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, hidróxi, hidróxi(C1-C4)alquila, amino(C1- C4)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1-C4)alquilamino(C1-C4)alquila, (C1- C4)alcóxi(C1C4)alquila, amino, mono-N— ou di-N,N—(C1- C4)alquilamino, ciano, carbóxi, (C1-C5)alcoxicarbonila, carbamoíla, formila ou trifluorometila e os anéis R9 podem ser opcional e adicionalmente mono ou dissubtituídos independentemente por (C 1- C5)alquila ou halo; opcionalmente com a condição de que nenhum nitrogênio quaternizado em qualquer heterociclo R9 seja incluído; R12 é morfolino, tiomorfolino, 1-oxotiomorfolino, 1,1- dioxotiomorfolino, tiazolidin-3-ila, 1-oxotiazolidin-3-ila, 1,1- dioxotiazolidin-3-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, piperazin-4-ila, azetidin-1-ila, 1,2-oxazinan-2-ila, pirazolidin-1-ila, isoxazolidin-2-ila, isotiazolidin-2-ila, 1,2-oxazetidin-2-ila, oxazolidin-3- ila, 3,4di-hidroisoquinolin-2-ila, 1,3-di-hidrolsoindol-2-ila, 3,4-di-hidro- 2H-quinol-1-ila, 2,3- di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-ila, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]-tiazina-4-ila, 3,4-di-hidro-2H-quinoxalin-1-ila, 3,4-di-hidro- benzo[c][1,2]oxazin-1-ila, 1,4-di-hidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-ila, 3,4-di- hidro-benzo[e][ 1,2]-oxazin-2-ila, 3H-benzo[d]isoxazol-2-ila, 3H- benzo[c]isoxazol-1-ila ou azepan-1-ila,em que os anéis R12 são opcionalmente mono, di ou trissubstituídos independentemente por halo, (C1-C5)alquila, (C1-C5)alcóxi, hidróxi, amino, mono-N— ou di- N,N—(C1-C5)alquilamino, formila, carbóxi, carbamoíla, mono-N— ou di- N,N—(C1-C5)alquilcarbamoíla, (C1-C6)alcóxi(C1-C3)alcóxi, (C1- C5)alcoxicarbonila, benziloxicarbonila, (C1- C5)alcoxicarbonil(C1C5)alquila, (C1C4)alcoxicarbonilamino, carbóxi(C1- C5)alquila, carbamoil(C1-C5)alquila, mono-N— ou di-N,N—(C1- C5)alquilcarbamoil(C1-C5)alquila, hidróxi(C1-C5)alquila, (C1-C4)alcóxi(C1- 4)alquila, amino(C1C4)alquila, mono-N—ou di-N,N—(C1- C4)alquilamino(C1-C4)alquila, oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino e que no máximo dois substituintes são selecionados entre oxo, hidroxilmino ou (C1-C6)alcoxilmino e oxo, hidroxilmino ou (C1- C6)alcoxiimino estão no carbono não aromático; e os anéis R12 são opcional e adicionalmente mono ou dissubstituídos independentemente por (C1-C5)alquila ou halo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (IV)
(IV) em que Ar é tienila, piridila, bifenila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, nitro, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou per-haloalquil(inferior); Y é CH ou N; qualquer um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são CH2; ou A é oxigênio, B é CH2 e C é uma ligação direta; Q é:
; ; ;
; ;
; ; ; ;ou
; W é -NR5-, -O- ou -S(O)n-;
X é -NO2, -P-NR6R7, , , Ar, OR3 ou halogênio; P é uma ligação direta, -CHR11- ou -CHR11CHR12-; R1, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi; R2, R4, R11, R12 e R14 são hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituída por um ou mais grupos hidróxi;
R3 e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, (C2-C8) per-haloalcanoila ou(C2-C8) alcanoila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquil(inferior),(C2-C8)alcanoila, alquila inferior, alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior ou 2- alquil(inferior)-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou R6 e R7 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio em NR6 R7 formam sistemas de anel heterociclila de 5 ou 6 membros substituídos ou não substituídos contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos entre N, O e S, sendo os substituintes de heterociclil (C1-C8)alcanoila, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila inferior, N,N-di(alquila inferior)amino carbonila, aminotiocarbonila, N- alquilaminotiocarbonila inferior, alquil sulfonila inferior, fenil-sulfonil alquila inferior substituída, N-alquilamino inferior, N, N-di(alquila inferior)amino, 1,3- imidazol-1-ila, 2-alquilsulfenila inferior-1,3-imidazol- 1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila, 1- alquilbenzimidazol--2-ila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, (C2-C8) alcanoila, alquila inferior, alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H,2,4-triazol-1-ila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou um substituinte representado pela fórmula:
R5 é um alquila inferior, alcóxi inferior, amino, N,N-di- alquilamino inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, ciano, (C2- C8)alcanoila; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
n é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; e t é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (V) (V) em que Y e Ar são conforme definidos para a fórmula (IV); um entre A, B ou C é oxigênio e os dois restantes entre A, B ou C são -CH2-; T é =O, =NOR1, =NNR1 R2 ou ; em que R1 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi; e R2 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (VI) (VI) em que Y, Ar, R1, R2, R6 e R7 são definidos para a fórmula (IV) e qualquer um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre
A, B e C são CH2 ou A é oxigênio, B é CH2 e C é uma ligação direta.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é: ; ; ; ou ; em que Z é hidrogênio, (C1-C8) alcanoila, alquila inferior, (C1- C8)per-haloalcanoila ou fenila substituída por 2-alquila inferior-3-oxo- 1,2,4-triazol-4-ila.
26. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (VII) (VII) em que um entre A, B e C é oxigênio e os dois restantes entre A, B e C são -CH2- ou dois entre A, B e C são -CH2-; cada Hal é independentemente Cl ou F; e Z é alquila inferior, (C2-C8)alcanoila ou fenila substituída por 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4triazol-4-ila.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é selecionado entre: ;
; ;e .
28. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (VIII) (VIII) em que Ar é tienila, piridila, bifenila, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, nitro, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior ou per-haloalquil(inferior); Q é: ; ; ; ; ; ; ; ; ;
ou ; W é -NR5-, -O- ou -S(O)n-;
X é -NO2, -P-NR6R7, , , Ar, OR3 ou halogênio; P é uma ligação direta, -CHR11- ou -CHR11CHR12-; R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi; R4, R11, R12 e R14 são hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi; R3 e R13 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, (C2-C8) per-haloalcanoila ou(C2-C8) alcanoila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquil(inferior),(C2-C8)alcanoila, alquila inferior, alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior ou 2- alquil(inferior)-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou R6 e R7 tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio em NR6 R7 formam sistemas de anel heterociclila de 5 ou 6 membros substituídos ou não substituídos contendo carbono e um a quatro heteroátomos escolhidos entre N, O e S, sendo os substituintes de heterociclil (C1-C8)alcanoila, alquila inferior, alcoxicarbonila inferior, aminocarbonila, N-alquilaminocarbonila inferior, N, N-di(alquila inferior)amino carbonila, aminotiocarbonila, N- alquilaminotiocarbonila inferior, alquil sulfonila inferior, fenil-sulfonil alquila inferior substituído, N-alquilamino inferior, N, N-di(alquila inferior)amino, 1,3- imidazol-1-ila, 2-alquilsulfenila inferior-1,3-imidazol- 1-ila, 2-piridinila, 2-tiazolila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila, 1- alquilbenzimidazol--2-ila inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, (C2-C8) alcanoila, alquila inferior, alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi, alcóxi inferior, 1H,2,4-triazol-1-ila, 2-alquila inferior-3-oxo-1,2,4-triazol-4-ila ou um substituinte representado pela fórmula: R5 é um alquila inferior, alcóxi inferior, amino, N,N-di- alquilamino inferior, fenila ou fenila substituída por um ou mais entre halo, per-halo alquila inferior, alcóxi inferior, nitro, ciano, (C2- C8)alcanoila; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; n é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; e t é 0, 1, 2 ou 3; R1 é hidrogênio, alquila inferior ou alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi; e R2 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior ou alquila inferior substituído por um ou mais grupos hidróxi.
29. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (IX) (IX) Em que cada X é independentemente F ou Cl; R1 é um grupo (C3 a C8) alquila de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído por uma ou duas porções hidróxi ou por um ou dois grupos conversíveis in vivo em porções hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (X) (X) em que cada X é independentemente F ou Cl; e R2 é H ou (C1-C3) alquila e R3 é (C1-C3)alquila opcionalmente substituída por uma porção hidroxila ou por um grupo conversível in vivo em uma porção hidróxi; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XI) (XI) em que R5 é: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ou ; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XII) (XII) em que R9 é -H(C2H5)CH(R6)CH3 ou -H(CH3)CH(R6)CH3; R6 é OH ou um grupo conversível in vivo em OH; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é selecionado entre: ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 33, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um éster do composto indicado.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o éster é um éster fosfato.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o éster fosfato é selecionado entre e ; em que z é 0 ou 1, R7 é um grupo (C1-C6) alquila de cadeia linear ou ramificada ou H, f e n são independentemente um número inteiro de 0 a 6, m é zero ou 1 e W é H, CH2 Ar e/ou Ar é fenila, fenila substituída por halo, nitro, ciano ou tri-halometila.
37. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XIII) (XIII) em que RO é alquila de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquila em que o cicloalquila tem 3 a 6 átomos de carbono e a porção alquila de 1 a 3 átomos de carbono, em que o cicloalquila e cicloalquil-alquil são opcionalmente substituídos no anel por um ou dois grupos alquila de 1 a 3 átomos de carbono; R é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono ou nitro; R' é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, -CF3 na posição 3 do Anel A, nitro, -CN, -COOR", um grupo fenila opcionalmente substituída da fórmula: ou um grupo fenóxi opcionalmente substituído na posição 4 do Anel A e tendo a fórmula: R" é hidrogênio, alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou um cátion, preferencialmente um cátion agricolamente aceitável, ou R e R' juntos representam alquilenodióxi de 1 ou 2 átomos de carbono substituídos em átomos de carbono adjacentes do Anel A de fenila; e YO e Y são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila de 1 a 4 átomos de carbono ou alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono.
38. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um α- [aril(alquileno)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4]1H-1,2,4-triazol-1-etanol ou um α-[aril(alquileno)m]-α-[CR1R2-(CHR3)n-R4 ]1H-imidazol-1-etanol, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é C1-5 alquila substituída ou não substituída por halogênio, por C1-5 -alcóxi, por fenil-C1-3 alcóxi, por fenóxi, por C1-5 alquiltio, por fenil-C1-3 alquiltio ou por feniltio, por meio do qual grupos fenila podem ser substituídos por C1-5 alquila, halogênio, C1-5 alquila substituída por halogênio, C1-5 alcóxi ou C1-5 alcóxi substituído por halogênio; ou é C2-5 alquenila ou C2-5 alquinila substituída ou não substituída por halogênio; ou é cicloalquila substituída ou não substituída por C1-5 alquila; ou é fenila não substituída ou substituída por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e C1-5 alquila; R2 e R3 são independentemente H ou têm uma significância de R1, por meio do qual R1 e R2 podem ser unidos para formar um grupo C3-7 cicloalquila; m é 0 ou 1;
n é 0, 1 ou 2; e R4 é C3-7 cicloalquila substituída ou não substituído por C1-5 alquila.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XV) (XV) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m e n são conforme definidos na reivindicação 35, R8 é H ou C1-5 alquila e Y é CH or N; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XVI) (XVI) em que R2 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída; e R5 e R6 são independentemente hidrogênio ou um átomo de halogênio, tal como cloro; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
41. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XVII)
(XVII) em que R é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados entre halo e CF3; R1 é C1-C4 alquila; R2 é H ou C1-C4 alquila; e "Het", que está ligado ao átomo de carbono adjacente por um átomo de carbono do anel, é selecionado entre piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila. “Het" pode ser opcionalmente substituído por C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi, halo, CF3, CN, NO2, NH2, - NH(C1-C4 alcanoíla) ou -NHCO2 (C1-C4 alquila); ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
42. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XVIII) (XVIII) em que R é fenila opcionalmente substituída; R1 é alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída; R2 é H ou alquila opcionalmente substituída, tal como alquila inferior opcionalmente substituída; X é CH ou N; e Y é um halogênio, como F ou Cl; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42,
caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XIX) (XIX) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definidos para a fórmula (XVIII).
44. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XX) (XX) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definidos para a fórmula (XVIII).
45. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXI) (XXI) em que R, R1, R2, X e Y são conforme definidos para a fórmula (XVIII).
46. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXII) (XXII) em que R1 é um grupo alquila, cicloalquila, arila ou arilalquila opcionalmente substituída; e Y1 e Y2 são independentemente ═CH- ou ═N-; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é selecionado entre: e .
48. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXIII) (XXIII) em que cada R1 ,R2 e R3 é independentemente um grupo arila representado pela fórmula: n é um número inteiro de 0 a 5 e cada R' é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída; e cada X é independentemente selecionado entre hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
49. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXIV) (XXIV) em que cada um entre R, R1 e R2 é independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída; cada um entre X, X' e X''' é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída; e cada um entre n, n' e n'' é independentemente um número inteiro de 1 a 5.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXV) (XXV) em que X, X', X''', n, n' e n'' são conforme definidos para a fórmula (XXIV).
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXVI) (XXVI) em que X, X', X''', n, n' e n'' são conforme definidos para a fórmula (XXIV).
52. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXVII) (XXVII) em que A e B são independentemente selecionados entre alquila opcionalmente substituída, naftila opcionalmente substituída, bifenila opcionalmente substituída e fenila opcionalmente substituída e Z é CH ou N.
53. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXVIII) (XXVIII) em que R é arila opcionalmente substituída, tal como fenila, piridila, tetra-hidropiranila, norbornila, C3-C12 cicloalquila ou C5-C8 cicloalquenila, em que cada um deles pode ser não substituído ou monossubstituído a trissubstituído por halogênio, nitro, fenóxi, alquila, amino, alcóxi, haloalcóxi ou haloalquila;
cada X é independentemente flúor, cloro, bromo ou iodo; e cada n é independentemente um número inteiro de 1 a 5.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXIX) (XXIX) em que R e X são conforme definidos para a fórmula (XXVIII).
55. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXI) (XXXI) em que cada um dos anéis A e B são independentemente arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila opcionalmente substituída e opcionalmente fundido; cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída; e n é um número inteiro de 1 a 5.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXII)
(XXXII) em que cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída; e cada n é independentemente um número inteiro de 1 a 5.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXIII) (XXXIII) em que cada X e n são conforme definidos para a fórmula (XXXII).
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é selecionado entre:
.
59. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXIV) (XXXIV) em que cada X é independentemente halogênio ou alquila opcionalmente substituída; e cada n é independentemente um número inteiro de 1 a 5.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXV)
(XXXV) em que cada X e n são conforme definidos para a fórmula (XXXIV).
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é selecionado entre: .
62. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXVI) (XXXVI)
em que Q é selecionado do grupo que consiste em CH e N; Ar é um grupo arila opcionalmente substituída, opcionalmente fundido, tal como um grupo fenila opcionalmente fundido, opcionalmente substituído, por exemplo, um grupo fenila com 1 a 3 substituintes, tal como 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior; A é selecionado do grupo que consiste em: (a) um grupo isotiocianato -N═C═S; (b) um grupo amino da fórmula em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio e alquila inferior; (c) um grupo da fórmula em que X é selecionado do grupo que consiste em O e S, Y é selecionado do grupo que consiste em O e NH, m é o número inteiro 0 ou 1 e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, mono e di-halo-(alquila inferior), fenila e fenila substituída, em que o referido fenila substituída tem 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior, opcionalmente desde que: i) quando o referido X for S, o referido Y é NH e o referido m é 1; e ii) quando o referido Y for O e o referido m for 1, o referido R3 é diferente de hidrogênio; e (d) um grupo da fórmula em que Z é selecionado do grupo que consiste em uma ligação direta, CH2, O e N-R4, em que R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, hidróxi-(alquila inferior), (alquilóxi inferior)-alquila inferior, alcanoíla inferior, alquilsulfonila inferior, fenilmetilsulfonila, alquiloxicarbonila inferior, alquiloxicarbonilmetila inferior, fenoxicarbonila, aminocarbonila, mono e di(alquila inferior)aminocarbonila, aminocarbonilmetila, (alquila inferior)aminocarbonilmetila, (alquila inferior)aminotioxometila, (alquiltio inferior) tioxometila, fenila, fenilmetila, benzoila e benzoila substituída, em que o referido benzoila substituída é benzoíla com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, alquila inferior e alquilóxi inferior; e R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e nitro, opcionalmente, desde que, quando o referido R for nitro, o referido A é amino.
63. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXVII) (XXXVII) em que Q é selecionado do grupo que consiste em N e CH; Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila, tienila, halotienila e fenila substituída, em que a fenila substituída com 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, alquila inferior, alquilóxi inferior e trifluorometila; e o grupo Y é selecionado do grupo que consiste em: um grupo da fórmula -SO2R1, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em trifluorometila e arila; um grupo da fórmula -alq-R2, em que alq é selecionado do grupo que consiste em alquileno inferior e alquenileno inferior e R2 é selecionado do grupo que consiste em ciano, amino, mono e di(alquila inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquila inferior)amino, 1- pirrolidinila, 1-morfolinila, 1-piperidinila, arilóxi e arila, desde que alq seja diferente de metileno quando R2 for fenila; um grupo da fórmula em que n é um número inteiro de 0 a 6 inclusive, X é O ou S e R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, mono, di e tri- halo alquila inferior, amino, mono e di(alquila inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquila inferior)amino, amino alquila inferior, mono e di(alquila inferior)amino alquila inferior, (1-pirrolidinil)alquila inferior, (1- morfolinil)alquila inferior, (1-piperidinil)alquila inferior, arila, aril alquila inferior, aril alquenila inferior e alquiloxicarbonil alquilóxi inferior, opcionalmente desde que: (i) o referido n seja diferente de 0 ou 1 quando o referido R 3 for amino ou alquilamino inferior; e (ii) o referido n seja diferente de 0 quando o referido R 3 for di(alquila inferior)amino ou arila; e um grupo da fórmula em que m é um número inteiro de 1 a 6 inclusive, A é O ou NH, X é O ou S e R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, alquilóxi inferior, arila, arilóxi, aril alquila inferior, amino, mono e di(alquila inferior)amino, arilamino, mono e di(aril alquila inferior)amino, 1-pirrolidinila, 1-morfolinila e 1-piperidinila; em que o referido aril é selecionado do grupo que consiste em fenila, fenila substituída, tienila, halotienila, alquiltienila inferior e piridinila, em que o referido fenila substituída tem 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquilóxi inferior, halo, amino, mono e di(alquila inferior)amino, alquilcarbonilamino inferior, nitro e trifluorometila.
64. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXVIII) (XXXVIII) em que X é oxigênio ou enxofre, R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, fenila, fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída e R2 é fenila, fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída, desde que quando R1 for metila ou fenil R2 seja fenila substituída ou fenilalquila, fenilalquenila, fenoxialquila ou feniltioalquila opcionalmente substituída.
65. Método, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo que consiste em oxigênio e enxofre, R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila de 1 a 10 átomos de carbono, alquenila de 3 ou 4 átomos de carbono, alquinila de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquila de 3 a 10 átomos de carbono, fenila opcionalmente substituída, fenilalquila, da fórmula Ph(CH2)n onde n é 1 a 5, fenilalquenila de 9 a 11 átomos de carbono, fenoxialquila da fórmula PhO(CH2)n onde n é 2 a 5 e feniltioalquila da fórmula PhS(CH2)n onde n é 2 a 5, em que o núcleo de fenila substituída tem pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, alcóxi de 1 ou 2 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halometila, ciano, metiltio, nitro e metilsulfonila e R2 é selecionado do grupo que consiste em fenilalquila opcionalmente substituída, da fórmula Ph(CH2)n onde n é 1 a 5, fenilalquenila de 9 a 11 átomos de carbono, fenoxialquila da fórmula PhO(CH2)n onde n é 2 a 5 e feniltioalquila da fórmula PhS(CH2)n onde n é 2 a 5, em que o núcleo fenila substituída tem pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halo, alcóxi de 1 ou 2 átomos de carbono, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, tri-halometila, ciano, metiltio, nitro e metilsulfonila.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é procloraz.
67. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XXXIX) (XXXIX) em que Z é um alquileno selecionado do grupo que consiste -CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3) e -CH2CH(alquil)-, em que o alquila tem de 1 a cerca de 10 carbonos átomos; e Ar é um grupo aril opcionalmente fundido, opcionalmente substituído, tal como um fenila, tienila, naftila ou fluorenil opcionalmente fundido, opcionalmente substituído, por exemplo, fenila, tienila, halotienila, naftila e fluorenila, cada um deles contendo opcionalmente um ou mais (por exemplo, 1 a 3) substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, alquila inferior, alquilóxi inferior, ciano e nitro.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é propiconazol.
69. Método, de acordo com a reivindicação 13,
caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XL) (XL) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, aralquila opcionalmente substituída, aralquenila opcionalmente substituída, aroxialquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; e X é -SH, -SR3, -SO-R3, -SO2-R3 ou -SO3H, em que R3 é alquila que é opcionalmente substituído por uma ou mais porções de halogênio (por exemplo, flúor e/ou cloro), alquenila que é opcionalmente substituído por uma ou mais porções de halogênio (por exemplo, flúor e/ou cloro), aralquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é protioconazol ou protioconazol-destio.
71. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XLI) (XLI) em que R1 é -CH ═CH-X, -C≡C-X ou-CH2-CH2-X, em que X é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcoxialquila, cicloalquila ou arila opcionalmente substituída, aralquila, arilóxi alquila ou heterociclo; R2 é alquila, cicloalquil (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila) ou arila opcionalmente substituída; Z é Cl, CN ou OR3, em que R3 hidrogênio, acetila, alquila, alquenila ou aralquila; e Y é ═N- ou ═CH-, ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
72. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é tebuconazol.
73. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XLII) (XLII) em que X1 é hidrogênio ou um grupo alquila, X2 é hidrogênio ou um grupo alquila, R1 é um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, R2 é hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, R3 é hidrogênio ou um grupo alquila, alquenila, cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída ou aralquila, e Y é um grupo cetônico ou um derivado cetônico funcional. ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é triadimenol.
75. Método, de acordo com a reivindicação 13,
caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um composto representado pela fórmula (XLIII) (XLIII) em que n é 2 ou 3; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1, ou 2; X é oxigênio ou S(O)t em que t é 0, 1 ou 2; cada R1 é independentemente halo, alquila inferior, alcóxi inferior ou trifluorometila; cada R2 é independentemente halo ou alquila inferior; R3 é nitro ou -N(R5)R6 onde R5 é hidrogênio ou alquila inferior; R6 é hidrogênio, alquila inferior, alquilsulfonila inferior ou - C(Y)R7 onde Y é oxigênio ou enxofre e R7 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou -N(R8)R9 onde R8 é hidrogênio ou alquila inferior e R9 é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxicarbonila inferior; ou R5 e R6, juntamente com N, são pirrolidino, piperidino, morfolino, tiomorfolino ou piperazino, em que piperazino é opcionalmente substituído na posição 4 por -C(O)R10 onde R10 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou amino; e R4 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; ou um sal, éster ou éter farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (XLIII) é um composto representado pela fórmula (XLIV)
(XLIV) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
77. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (XLIII) é um composto representado pela fórmula (XLV) (XLV) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
78. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (XLIII) é um composto representado pela fórmula (XLVI) (XLVI) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
79. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (XLIII) é um composto representado pela fórmula (XLVII)
(XLVII) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
80. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula (XLIII) é um composto representado pela fórmula (XLVIII) (XLVIII) em que R1, R2, R3, R4, X, n, p, e q são conforme definidos para a fórmula (XLIII).
81. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é azalanstat.
82. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é selecionado do grupo que consiste em LEK-935, CP-320626, itraconazol, posaconazol, ciproconazol, voriconazol, fluconazol, clotrimazol, fenticonazol, epoxiconazol, cetoconazol, ravuconazol, holoturina A, teasaponina, capsicosina, betulafolientriol, procloraz, propiconazol, protioconazol, protioconazol-destio, tebuconazol, triadimenol, azalanstat e seus variantes.
83. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP51A1 é um anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno deste que se liga especificamente a CYP51A1 e/ou inibe a atividade catalítica de CYP51A1.
84. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CYP61A1 é uma molécula de RNA interferente.
85. Método, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a molécula de RNA interferente é um RNA interferente curto, micro RNA ou RNA em estrutura de hairpin curto.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 8 a 85, caracterizado pelo fato de que o distúrbio neuromuscular é esclerose lateral amiotrófica e, após a administração do inibidor de CYP51A1 ao paciente, o paciente apresenta uma ou mais, ou todas as respostas dispostas a seguir: (i) uma melhoria na condição avaliada usando a escala funcional de avaliação da esclerose lateral amiotrófica (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale, ALSFRS) ou ALSFRS revisada; (ii) um aumento na capacidade vital lenta; (iii) uma redução nas respostas decrementais apresentadas pelo paciente após estimulação nervosa repetitiva; (iv) uma melhoria na força muscular; (v) uma melhoria na qualidade de vida; (vi) uma diminuição na frequência e/ou gravidade das cãibras musculares; e/ou (vii) uma diminuição na agregação de TDP-43.
87. Kit caracterizado pelo fato de que compreende um inibidor de CYP51A1 e uma bula, em que a bula instrui um usuário do kit a administrar o inibidor de CYP51A1 ao paciente, de acordo com o método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 8 a
85.
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