JP2021527693A - 神経学的障害の治療及び予防のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、参照することによってその全体が本明細書に援用される。2019年6月19日に生成された前記ASCIIコピーは51061−029WO2_Sequence_Listing_6.19.19_ST25と命名され、18,129バイトのサイズである。
Xは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または式:
Zは、式:
Yは、式:
ROは、低級アルキル、COR4、またはC(R5)=CHCOR4であり;
Rは、RoまたはOR''であり;
R''は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、(CH2)1−6−OH、(CH2)1−6−O(CH2)1−6−R6、または(CH2)1−6−COR4であり;
R1及びRaは、水素、低級アルカノイル、ベンゾイル、または(CH2)1−6−OHであり;
R2及びRbは、水素、Cl、Br、またはCF3であり;
R3及びR5は、水素またはCH3であり;
R4は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはN(R7,R8)であり;
R6は、水素、Rg、OH、またはCOR4であり;
R7及びR8は、水素または低級アルキルであり;
Rc及びReは、水素、Cl、F、Br、またはCF3であり;
Rdは、水素またはNH2であり;
Rfは、水素、CH3CONH−、NH2COCH2−、またはR9CH2CH2OCH2CH2O−であり;
Rg及びR9は、フェニル、または、Cl、FもしくはBrによって置換された、フェニルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルであり得る。
R1は、水素原子、ヒドロキシル基、または低級C1−6アルコキシ基であり;
R2は、水素原子、または任意選択で置換された直鎖もしくは分岐鎖低級C1−6アルキル基(例えばフェニル低級アルキル基等のアリール低級アルキル基)であり;
各々のXは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、3,4−ジ−Cl、2,4−ジ−Cl、または低級C1−6アルコキシ基であり、Xを含有するフェニル環は、任意選択で縮合される(例えばナフチル環を形成するように)];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Xは、OまたはSであり;
Aは、点線(−−−)が結合である場合に、−C(H)=、−C(C1−C4)(アルキル)=、−C(ハロ)=、もしくは−N=であるか、またはAは、点線(−−−)が結合でない場合に、メチレンもしくは−CH(C1−C4)(アルキル)−であり;
R1、R10、及びR11は、各々独立してH、ハロ、シアノ、4−、6−、もしくは7−ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり;
R2は、Hであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、H、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル、フェニルヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(フェニル)((C1−C4)−アルコキシ)(C1−C4)アルキル、チエン−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、またはフル−2−もしくは3−イル(C1−C4)アルキルであり、R4環は、炭素上で、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルにより、独立して一置換、二置換、または三置換されるか;あるいは
R4は、ピリド−2−、−3−、もしくは−4−イル(C1−C4)アルキル、チアゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イミダゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピロール−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、オキサゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピラゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イソオキサゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イソチアゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピリダジン−3−もしくは−4−イル(C1−C4)アルキル、ピリミジン−2−、−4−、−5−、もしくは−6−イル(C1−C4)アルキル、ピラジン−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、1,3,5−トリアジン−2−イル(C1−C4)アルキル、またはインドール−2−(C1−C4)アルキルであり、先のR4ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはシアノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、置換基は、炭素へ結合されるか;あるいは
R4は、R15−カルボニルオキシメチルであり、R15は、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、1H−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または1,3,5−トリアジニルであり、先のR15環は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は炭素へ結合され;
R5は、H、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり;
R6は、カルボキシ、(C1−C8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C(O)NR8R9、またはC(O)R12であり、
R8は、H、(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ、または(C1−C8)アルコキシであり;
R9は、H、シクロ(C3−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルキル(C1−C5)アルキル、シクロ(C4−C7)アルケニル、シクロ(C3−C7)アルキル(C1−C5)アルコキシ、シクロ(C3−C7)アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−ペルフルオロ化(C1−C8)アルキル、フェニル、またはヘテロ環であり、ヘテロ環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ヘテロ環の環は、炭素−窒素結合されるか;あるいは
R9は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシであり、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシは、シクロ(C4−C7)アルケン−1−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、またはインドリルにより、任意選択で一置換され、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ(C1−C5)アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され;
R9環は、炭素上で、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1C4)アルキル、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、R9環は、(C1−C5)アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され;
但し任意選択で、任意のR9ヘテロ環上に四級化窒素は含まれず;
R12は、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキソチオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−3−イル、1−オキソチアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、1,2−オキサジナン−2−イル、ピラゾリジン−1−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−2−イル、1,2−オキサゼチジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、3,4ジヒドロイソキノリン−2−イル、1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノール−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]−チアジン−4−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ[c][1,2]オキサジン−1−イル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,2]−オキサジン−2−イル、3H−ベンゾ[d]イソオキサゾール−2−イル、3H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−1−イル、またはアゼパン−1−イルであり、
R12環は、ハロ、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ(C1−C5)、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1−C5)アルコキシカルボニル(C1C5)アルキル、(C1C4)アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ(C1−C5)アルキル、カルバモイル(C1−C5)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−4)アルキル、アミノ(C1C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換、二置換、または三置換され、2以下の置換基は、オキソ、ヒドロキイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノから選択され、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノは、非芳香族炭素上にあり;
R12環は、(C1−C5)アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換される];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R1は、5H、5−ハロ、5−メチル、5−シアノ、または5−トリフルオロメチルであり;
R10、R11は各々、独立してHまたはハロであり;
Aは、−C(H)=であり;
R2及びR3は、Hであり;
R4は、H、メチル、フェニル(C1C2)アルキルであり、フェニル基は、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、R4基は、ハロにより任意選択で追加で一置換されるか;あるいは
R4は、チエン−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、ピリド−2−、−3−、もしくは−4−イル(C1−C2)アルキル、チアゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イミダゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、ピロール−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、オキサゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピラゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソオキサゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソチアゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピリダジン−3−もしくは−4−イル(C1−C2)アルキル、ピリミジン−2−、−4−、−5−、もしくは−6−イル(C1−C2)アルキル、ピラジン−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、または1,3,5−トリアジン−2−イル(C1−C2)アルキルであり、先のR4ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され;
R5は、Hであり;
R6は、C(O)NR8R9またはC(O)R12である。
R4が、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、R4環が、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R6が、C(O)R12であり;
R12が、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキソチオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−3−イル、1−オキソチアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、1,2オキサジナン−2−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−2−イル、1,2−オキサゼチジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、またはアゼパン−1−イルであり、
R12環が、ハロ、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル、(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C5)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、但し、R12ヘテロ環のチアゾリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、1,2−オキサジナン−2−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、またはオキサゾリジン−3−イルのみが、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノにより、任意選択で一置換または二置換され;
R12環が、(C1−C5)アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
R4が、Hであり;
R12が、チアゾリジン−3−イル、1−オキソ−チアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−3−イル、もしくはオキサゾリジン−3−イル、または、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、R12置換基であるか、あるいは
R12が、一置換または二置換されたピロリジン−1−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ、アミノ(C1−C3)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノであり;
R12環が、(C1−C5)アルキルにより、任意選択で追加で独立して二置換される、ものが挙げられる。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである、もの;
(b)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、(3S,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである、もの;
(c)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−3−イルである、もの;
(d)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、チアゾリジン−3−イルである、もの;ならびに
(e)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、1−オキソ−チアゾリジン−3−イルである、もの
が挙げられる。
R4が、フェニルメチル、チエン−2−または−3−イルメチルであり、R4環が、フルオロにより任意選択で一置換または二置換され;
R12が、チアゾリジン−3−イル、1−オキソ−チアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−3−イル、もしくはオキサゾリジン−3−イル、あるいは、カルボキシまたは(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、R12置換基であるか、あるいは
R12が、一置換もしくは二置換されたアゼチジン−1−イル、または一置換もしくは二置換されたピロリジン−1−イル、または一置換もしくは二置換されたピペリジン−1−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C5)アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C5)アルコキシイミノであり;
R12環が、(C1−C5)アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、4−フルオロベンジルであり;
R12が、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(b)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(c)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、Sである、もの;
(d)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(e)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、2−フルオロベンジルであり;
R12が、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(f)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、(3S,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(g)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(h)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;ならびに
(i)R1が、5クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの
が挙げられる。
R4は、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、R4環は、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R6は、C(O)NR8R9であり;
R8は、H、(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ、または(C1−C4)アルコキシであり;
R9は、H、シクロ(C4−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル(C1−C5)アルキル、メチレン−ペルフルオロ化(C1−C3)アルキル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリル、またはチオクロマニルであるか;あるいは
R9は、(C1−C5)アルキルであり、(C1−C5)アルキルは、シクロ(C4−C6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C5)アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され;R9環は、炭素上で、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ、カルバモイル、(C1−C5)アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、3−(ジメチルアミノ)プロピルである、もの;
(b)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、3−ピリジルである、もの;
(c)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、2−ヒドロキシエチルである、もの;ならびに
(d)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−フルオロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、4−フルオロフェニルメチルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、2−モルホリノエチルである、もの
が挙げられる。
R4は、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、R4環は、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R6は、C(O)NR8R9であり;
R8は、H、(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ、または(C1−C4)アルコキシであり;
R9は、(C1−C4)アルコキシであり、(C1−C4)アルコキシは、シクロ(C4−C6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C5)アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され;R9環は、炭素上で、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ、カルバモイル、(C1−C5)アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、2−ヒドロキシエトキシである、もの;
(b)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、4−フルオロフェニルメチルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、メトキシである、もの;
(c)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、メトキシである、もの
が挙げられる。
R1が、5−ハロ、5−メチル、5−シアノ、またはトリフルオロメチルであり;
R10、及びR11が各々、独立してHまたはハロであり;
Aが、−C(H)=であり;
R2及びR3が、Hであり;
R4が、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、環が、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R5が、Hであり;
R6が、(C1−C5)アルコキシカルボニルである、ものが挙げられる。
R1が、5−ハロ、5−メチル、5−シアノ、またはトリフルオロメチルであり;
R10、及びR11が各々、独立してHまたはハロであり;
Aが、−C(H)=であり;
R2及びR3が、Hであり;
R4が、H、メチル、またはフェニル(C1−C2)アルキルであり、フェニル基が、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、フェニル基が、Hまたはハロで、追加で独立して一置換または二置換されるか;あるいは
R4が、チエン−2−もしくは−3イル(C1−C2)アルキル、ピリド−2−、−3−、もしくは−4−イル(C1−C2)アルキル、チアゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イミダゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、ピロール−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、オキサゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピラゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソオキサゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソチアゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピリダジン−3−もしくは−4イル(C1−C2)アルキル、ピリミジン−2−、−4−、−5−、もしくは−6−イル(C1−C2)アルキル、ピラジン−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、または1,3,5−トリアジン−2−イル(C1−C2)アルキルであり、先のR4ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され;
R5が、Hであり;
R6が、カルボキシである、ものが挙げられる。
R10及びR11が、Hであり;
R4が、Hである、ものが挙げられる。
Yは、CHまたはNであり;
A、B及びCのうちのいずれか1つは、酸素であり、A、B及びCのうちの残りの2つは、CH2であるか;または、Aは酸素であり、BはCH2であり、Cは直接結合であり;
Qは、
Wは、−NR5−、−O−、または−S(O)n−であり;
Xは、−NO2、−P−NR6R7、
Pは、直接結合、−CHR11−、または−CHR11CHR12−であり;
R1、R8、R9、及びR10は、独立して水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2、R4、R11、R12、及びR14は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R3及びR13は、独立して水素、低級アルキル、(C2−C8)ペルハロアルカノイル、または(C2−C8)アルカノイルであり;
R6及びR7は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ(低級)アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または2−(低級)アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イルのうちの1つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはR6及びR7は、NR6R7中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにN、O及びSから選ばれる1〜4のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された5員または6員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、(C1−C8)アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、N−低級アルキルアミノチオカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、1,3−イミダゾール−1−イル、2−低級アルキルスルフェニル−1,3−イミダゾール−1−イル、2−ピリジニル、2−チアゾリル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、1−低級アルキルベンズイミダゾール−2−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、1H,2,4−トリアゾール−1−イル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、または式:
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C2−C8)アルカノイルのうちの1つもしくは複数によって置換された、フェニルであり;
pは、0、1、2、3、4、または5であり;
nは、0、1、または2であり;
rは、1または2であり;
tは、0、1、2、または3である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテル、である。
A、BまたはCのうちの1つは、酸素であり、A、BまたはCのうちの残りの2つは、CH2であり;
Tは、=O、=NOR1、=NNR1R2、または
R1は、水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
である。
各々のHalは、独立してハロゲン(ClまたはF等)であり;
Zは、低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、または任意選択で置換されたフェニル(2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4トリアゾール−4−イルによって置換されたフェニル等)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Qは、
Wは、−NR5−、−O−、または−S(O)n−であり;
Xは、−NO2、−P−NR6R7、
Pは、直接結合、−CHR11−、または−CHR11CHR12−であり;
R8、R9、及びR10は、独立して水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R4、R11、R12、及びR14は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R3及びR13は、独立して水素、低級アルキル、(C2−C8)ペルハロアルカノイル、または(C2−C8)アルカノイルであり;
R6及びR7は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ(低級)アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または2−(低級)アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イルのうちの1つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはR6及びR7は、NR6R7中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにN、O及びSから選ばれる1〜4のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された5員または6員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、(C1−C8)アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、N−低級アルキルアミノチオカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、1,3−イミダゾール−1−イル、2−低級アルキルスルフェニル−1,3−イミダゾール−1−イル、2−ピリジニル、2−チアゾリル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、1−低級アルキルベンズイミダゾール−2−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、1H,2,4−トリアゾール−1−イル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、または式:
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C2−C8)アルカノイルのうちの1つもしくは複数によって置換された、フェニルであり;
pは、0、1、2、3、4、または5であり;
nは、0、1、または2であり;
rは、1または2であり;
tは、0、1、2、または3である;
R1は、水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R1は、1もしくは2のヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な1もしくは2の基によって、任意選択で置換された直鎖または分岐鎖(C3〜C8)アルキル基である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R2は、Hまたは(C1−C3)アルキルであり、R3は、1つのヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な基によって、任意選択で置換された(C1−C3)アルキルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R6は、OH、またはOHへとインビボで変換可能な基である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
[式中、zは、0または1であり、R7は、(C1−C6)直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはHであり、f及びnは、独立して0〜6の整数であり、mは、0または1であり、Wは、H、CH2Arであり、または/及び、Arは、フェニル、ハロ、ニトロ、シアノ、もしくはトリハロメチルによって置換されるフェニルである]であり得る。
Rは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、1〜4の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキルチオ、またはニトロであり;
R'は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、1〜4の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキルチオ、環Aの3位における−CF3、ニトロ、−CN、−COOR''、式:
R''は、水素、1〜4の炭素原子のアルキル、またはカチオン(好ましくは農業的に許容可能なカチオン)であるか、またはR及びR'は、一緒になってフェニル環Aの隣接する炭素原子の上へ置換された1もしくは2の炭素原子のアルキレンジオキシを表わし;
YO及びYは、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、または1〜4の炭素原子のアルコキシである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R1は、ハロゲンによって、C1−5−アルコキシによって、フェニル−C1−3アルコキシによって、フェノキシによって、C1−5アルキルチオによって、フェニル−C1−3アルキルチオによって、またはフェニルチオによって、非置換または置換されたC1−5アルキルであり、それによって任意選択のフェニル基は、C1−5アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、またはハロゲン置換されたC1−5アルコキシによって置換され得るか;あるいは
ハロゲンによって非置換または置換された、C2−5アルケニルまたはC2−5アルキニルであるか;あるいは
C1−5アルキルによって非置換または置換された、シクロアルキルであるか;あるいは
ハロゲン及びC1−5アルキルからなる群から選択される置換基によって非置換または置換された、フェニルであり;
R2及びR3は、独立してHであるかまたはR1有意性(significance)を有し、それによってR1及びR2は、一緒になって結合されてC3−7シクロアルキル基を形成し得て;
mは、0または1であり;
nは、0、1、または2であり;
R4は、C1−5アルキルによって非置換または置換された、C3−7シクロアルキルである。
R5及びR6は、独立してH;ハロゲン、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、またはC1−5アルコキシ(例えば非置換またはハロゲン化された)、フェニルもしくはフェノキシ(例えば非置換または置換された)、またはNO2であり;
R7は、H、C1−5アルキル、またはハロゲンである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R5及びR6は各々、独立して水素またはハロゲン原子(クロロ等)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R1は、C1−C4アルキルであり;
R2は、HまたはC1−C4アルキルであり;
「Het」(それは隣接する炭素原子へ環炭素原子によって結合される)は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、「Het」は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、CF3、CN、NO2、NH2、−NH(C1−C4アルカノイル)、または−NHCO2(C1−C4アルキル)によって任意選択で置換され得る];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R1は、任意選択で置換されたアルキル(任意選択で置換された低級アルキル(例えばC1−C4アルキル)等)であり;
R2は、H、または任意選択で置換されたアルキル(任意選択で置換された低級アルキル(例えばC1−C4アルキル)等)であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、ハロゲン(FまたはCl等)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Y1及びY2は各々、独立して=CH−または=N−である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
nは、0、1、2、3、4、または5(例えば0、1、または2)であり、各々R'は、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)であり;
各々のXは、水素、任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)、または任意選択で置換されたアリール(例えば任意選択で置換されたフェニル)から独立して選択される];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。いくつかの実施形態において、すべてのXの置換基中の炭素原子の総数は、0〜15の整数である。
X、X'及びX'''の各々は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)、または任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール(例えば任意選択で置換されたフェニル)であり;
n、n'、及びn''の各々は、独立して1、2、3、4、または5(例えば1、2、または3)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
各々のXは、独立してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
各々のnは、独立して1、2、3、4、または5(例えば1、2、または3)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
各々のXは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)であり;
nは、1、2、3、4、または5(例えば1、2、または3)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
各々のnは、独立して1、2、3、4、または5(例えば1、2、または3)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
各々のnは、独立して1、2、3、4、または5(例えば1、2、または3)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Arは、任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール基(任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル基等、例えば1〜3の置換基(ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3の置換基等)を有するフェニル基)であり;
Aは、
(a)イソチオシアナト基−N=C=S;
(b)式
(式中、R1及びR2は各々、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択される);
(c)式
(式中、Xは、O及びSからなる群から選択され、Yは、O及びNHからなる群から選択され、mは、整数0または1であり、R3は、水素、低級アルキル、モノ−及びジハロ−(低級アルキル)、フェニル、ならびに置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、1〜2の置換基を有し、任意選択で但し:
i)前記XがSである場合に、その時前記YはNHであり、前記mは1である;
ii)前記YがOであり、前記mが1である場合に、その時前記R3は水素以外である);及び
(d)式
(式中、Zは、直接結合、CH2、O、N−R4からなる群から選択され、R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−(低級アルキル)、(低級アルキルオキシ)−低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、フェニルメチルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、(低級アルキル)アミノカルボニルメチル、(低級アルキル)アミノチオキソメチル、(低級アルキルチオ)チオキソメチル、フェニル、フェニルメチル、ベンゾイル、及び置換されたベンゾイルからなる群から選択され、前記置換されたベンゾイルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、1〜2の置換基を有するベンゾイルであり;Rは、水素及びニトロからなる群から選択され、任意選択で但し、前記Rがニトロである場合に、その時前記Aはアミノである)
からなる群から選択される];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Arは、フェニル、チエニル、ハロチエニル及び置換されたフェニルからなる群から選択され、置換されたフェニルは、1〜3の置換基を有し、各々の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
基Yは、式−SO2R1の基(式中、R1は、トリフルオロメチル及びアリールからなる群から選択される);
式−alk−R2の基(式中、alkは、低級アルキレン及び低級アルケニレンからなる群から選択され、R2は、シアノ、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ(アリール低級アルキル)アミノ、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、アリールオキシならびにアリールからなる群から選択され、但し、R2がフェニルである場合に、alkはメチレン以外のものである);
式
(式中、nは、包括的に0〜6の整数であり、Xは、OまたはSであり、R3は、水素、モノ−、ジ−、及びトリハロ低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ(アリール低級アルキル)アミノ、アミノ低級アルキル、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ低級アルキル、(1−ピロリジニル)低級アルキル、(1−モルホリニル)低級アルキル、(1−ピペリジニル)低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ならびに低級アルキルオキシカルボニル低級アルキルオキシからなる群から選択され、任意選択で但し:
(i)前記R3がアミノまたは低級アルキルアミノである場合に、前記nは0または1以外であり;
(ii)前記R3がジ(低級アルキル)アミノまたはアリールである場合に、前記nは0以外である);ならびに
式
(式中、mは、包括的に1〜6の整数であり、Aは、OまたはNHであり、Xは、OまたはSであり、R4は、水素、低級アルキル、低級アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ(アリール低級アルキル)アミノ、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、ならびに1−ピペリジニルからなる群から選択される)
からなる群から選択され;
前記アリール(前述の定義において使用される通り)は、フェニル及び置換されたフェニル、チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、及びピリジニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、任意選択で1〜3の置換基を有するフェニル環であり、各々の置換基は、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ならびにトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Arは、任意選択で縮合され、任意選択で置換されたアリール基(任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル、チエニル、ナフチルまたはフルオレニル等、例えばフェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチル、及びフルオレニル)であり、各々は、1つまたは複数の(例えば1〜3の)置換基(ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される置換基等)を任意選択で含有する];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Xは、−SH、−SR3、−SO−R3、−SO2−R3、または−SO3Hであり、R3は、アルキルであり、それは、1つもしくは複数のハロゲン部分(例えばフッ素及び/または塩素)、1つもしくは複数のハロゲン部分(例えばフッ素及び/または塩素)によって任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたアリールによって任意選択で置換される];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R2は、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、または任意選択で置換されたアリールであり;
Zは、Cl、CN、またはOR3であり、R3は、水素、アセチル、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり;
Yは、=N−または=CH−である]、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
X2は、水素またはアルキル基であり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
R2は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
R3は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Yは、ケト基または官能性ケト誘導体である]、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
pは、0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
Xは、酸素またはS(O)tであり、tは、0、1、または2であり;
各々のR1は、独立してハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり;
各々のR2は、独立してハロまたは低級アルキルであり;
R3は、ニトロまたは−N(R5)R6であり、
R5は、水素または低級アルキルであり;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、または−C(Y)R7であり、Yは、酸素または硫黄であり、R7は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または−N(R8)R9であり、R8は、水素または低級アルキルであり、R9は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであるか;あるいは
Nと一緒になったR5及びR6は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペラジノであり、ピペラジノは、−C(O)R10によって4位で任意選択で置換され、R10は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミノであり;
R4は、水素または任意選択で置換された低級アルキルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
本明細書において使用される時、「約」という用語は、記載されている値の10%上または下以内にある値を指す。例えば、「約5mg」の値は、4.5mg〜5.5mgである量を指す。
100×(X/Y)
式中、Xは、そのプログラムのAとBのアライメントにおける、アライメント中の相補的塩基対の数(例えばコンピューターソフトウェア(BLAST等)によって実施されるように)であり、Yは、B中の核酸の総数である。核酸配列Aの長さが核酸配列Bの長さに等しくない場合に、AのBへのパーセント配列相補性が、BのAへのパーセント配列相補性に等しくないだろうことを理解されたい。本明細書において使用される時、クエリ核酸配列は、クエリ核酸配列が参照核酸配列に100%の配列相補性を有するならば、参照核酸配列に「完全に相補的」であると判断される。
100×(X/Y)
式中、Xは、そのプログラムのAとBのアライメントにおける、配列アライメントプログラム(例えばBLAST)によって同一のマッチとしてスコアリングされたヌクレオチドまたはアミノ酸の数であり、Yは、B中の核酸の総数である。核酸またはアミノ酸配列Aの長さが核酸またはアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合に、AのBへのパーセント配列同一性が、BのAへのパーセント配列同一性に等しくないだろうことを理解されたい。
LEK−935及びそのバリアント
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して使用され得るCYP51A1阻害物質としては、CYP51A1活性の小分子アンタゴニストが挙げられる。CYP51A1阻害物質は、例えば本明細書において式(3)によって表わされるLEK−935
Xは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または式:
Zは、式:
Yは、式:
ROは、低級アルキル、COR4、またはC(R5)=CHCOR4であり;
Rは、RoまたはOR''であり;
R''は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、(CH2)1−6−OH、(CH2)1−6−O(CH2)1−6−R6、または(CH2)1−6−COR4であり;
R1及びRaは、水素、低級アルカノイル、ベンゾイル、または(CH2)1−6−OHであり;
R2及びRbは、水素、Cl、Br、またはCF3であり;
R3及びR5は、水素またはCH3であり;
R4は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはN(R7,R8)であり;
R6は、水素、Rg、OH、またはCOR4であり;
R7及びR8は、水素または低級アルキルであり;
Rc及びReは、水素、Cl、F、Br、またはCF3であり;
Rdは、水素またはNH2であり;
Rfは、水素、CH3CONH−、NH2COCH2−、またはR9CH2CH2OCH2CH2O−であり;
Rg及びR9は、フェニル、または、Cl、FもしくはBrによって置換された、フェニルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルが挙げられる。
R1は、水素原子、ヒドロキシル基、または低級C1−6アルコキシ基であり;
R2は、水素原子、または任意選択で置換された直鎖もしくは分岐鎖低級C1−6アルキル基(例えばフェニル低級アルキル基等のアリール低級アルキル基)であり;
各々のXは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、3,4−ジ−Cl、2,4−ジ−Cl、または低級C1−6アルコキシ基であり、Xを含有するフェニル環は、任意選択で縮合される(例えばナフチル環を形成するように)];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
Xは、OまたはSであり;
Aは、点線(−−−)が結合である場合に、−C(H)=、−C(C1−C4)(アルキル)=、−C(ハロ)=、もしくは−N=であるか、またはAは、点線(−−−)が結合でない場合に、メチレンもしくは−CH(C1−C4)(アルキル)−であり;
R1、R10、またはR11は、各々独立してH、ハロ、シアノ、4−、6−、もしくは7−ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり;
R2は、Hであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、H、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル、フェニルヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(フェニル)((C1−C4)−アルコキシ)(C1−C4)アルキル、チエン−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、またはフル−2−もしくは3−イル(C1−C4)アルキルであり、R4環は、炭素上で、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルにより、独立して一置換、二置換、または三置換されるか;あるいは
R4は、ピリド−2−、−3−、もしくは−4−イル(C1−C4)アルキル、チアゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イミダゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピロール−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、オキサゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピラゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イソオキサゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イソチアゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピリダジン−3−もしくは−4−イル(C1−C4)アルキル、ピリミジン−2−、−4−、−5−、もしくは−6−イル(C1−C4)アルキル、ピラジン−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、1,3,5−トリアジン−2−イル(C1−C4)アルキル、またはインドール−2−(C1−C4)アルキルであり、先のR4ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはシアノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、置換基は、炭素へ結合されるか;あるいは
R4は、R15−カルボニルオキシメチルであり、R15は、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、1H−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または1,3,5−トリアジニルであり、先のR15環は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は炭素へ結合され;
R5は、H、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり;
R6は、カルボキシ、(C1−C8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C(O)NR8R9、またはC(O)R12であり、
R8は、H、(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ、または(C1−C8)アルコキシであり;
R9は、H、シクロ(C3−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルキル(C1−C5)アルキル、シクロ(C4−C7)アルケニル、シクロ(C3−C7)アルキル(C1−C5)アルコキシ、シクロ(C3−C7)アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−ペルフルオロ化(C1−C8)アルキル、フェニル、またはヘテロ環であり、ヘテロ環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ヘテロ環の環は、炭素−窒素結合されるか;あるいは
R9は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシであり、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシは、シクロ(C4−C7)アルケン−1−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、またはインドリルにより、任意選択で一置換され、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C5)、アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され;
R9環は、炭素上で、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1C4)アルキル、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、R9環は、(C1−C5)アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され;
但し、任意のR9ヘテロ環上に四級化窒素は含まれず;
R12は、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキソチオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−3−イル、1−オキソチアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、1,2−オキサジナン−2−イル、ピラゾリジン−1−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−2−イル、1,2−オキサゼチジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、3,4ジヒドロイソキノリン−2−イル、1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノール−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]−チアジン−4−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ[c][1,2]オキサジン−1−イル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,2]−オキサジン−2−イル、3H−ベンゾ[d]イソオキサゾール−2−イル、3H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−1−イル、またはアゼパン−1−イルであり、
R12環は、ハロ、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1−C5)アルコキシカルボニル(C1C5)アルキル、(C1C4)アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ(C1−C5)アルキル、カルバモイル(C1−C5)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−4)アルキル、アミノ(C1C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換、二置換、または三置換され、2以下の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノ(から選択され、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノは、非芳香族炭素上にあり;
R12環は、(C1−C5)アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換される]である。
R1は、5H、5−ハロ、5−メチル、5−シアノ、または5−トリフルオロメチルであり;
R10、R11は各々、独立してHまたはハロであり;
Aは、−C(H)=であり;
R2及びR3は、Hであり;
R4は、H、メチル、フェニル(C1C2)アルキルであり、フェニル基は、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、R4基は、ハロにより任意選択で追加で一置換されるか;あるいは
R4は、チエン−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、ピリド−2−、−3−、もしくは−4−イル(C1−C2)アルキル、チアゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イミダゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、ピロール−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、オキサゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピラゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソオキサゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソチアゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピリダジン−3−もしくは−4−イル(C1−C2)アルキル、ピリミジン−2−、−4−、−5−、もしくは−6−イル(C1−C2)アルキル、ピラジン−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、または1,3,5−トリアジン−2−イル(C1−C2)アルキルであり、先のR4ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され;
R5は、Hであり;
R6は、C(O)NR8R9またはC(O)R12である。
R4が、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、R4環が、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R6が、C(O)R12であり;
R12が、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキソチオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−3−イル、1−オキソチアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、1,2オキサジナン−2−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−2−イル、1,2−オキサゼチジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、またはアゼパン−1−イルであり、
R12環が、ハロ、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル、(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C5)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、但し、R12ヘテロ環のチアゾリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、1,2−オキサジナン−2−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、またはオキサゾリジン−3−イルのみが、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノにより、任意選択で一置換または二置換され;
R12環が、(C1−C5)アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
R4が、Hであり;
R12が、チアゾリジン−3−イル、1−オキソ−チアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−3−イル、もしくはオキサゾリジン−3−イル、または、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、R12置換基であるか、あるいは
R12が、一置換または二置換されたピロリジン−1−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ、アミノ(C1−C3)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノであり;
R12環が、(C1−C5)アルキルにより、任意選択で追加で独立して二置換される、ものが挙げられる。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである、もの;
(b)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、(3S,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルである、もの;
(c)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−3−イルである、もの;
(d)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、チアゾリジン−3−イルである、もの;ならびに
(e)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R12が、1−オキソ−チアゾリジン−3−イルである、もの
が挙げられる。
R4が、フェニルメチル、チエン−2−または−3−イルメチルであり、R4環が、フルオロにより任意選択で一置換または二置換され;
R12が、チアゾリジン−3−イル、1−オキソ−チアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソ−チアゾリジン−3−イル、もしくはオキサゾリジン−3−イル、あるいは、カルボキシまたは(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルにより、任意選択で独立して一置換もしくは二置換された、R12置換基であるか、あるいは
R12が、一置換もしくは二置換されたアゼチジン−1−イル、または一置換もしくは二置換されたピロリジン−1−イル、または一置換もしくは二置換されたピペリジン−1−イルであり、置換基が独立して、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、アミノ(C1−C3)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C5)アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C5)アルコキシイミノであり;
R12環が、(C1−C5)アルキルにより任意選択で追加で独立して一置換または二置換される、ものが挙げられる。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、4−フルオロベンジルであり;
R12が、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(b)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(c)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、シス−3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、Sである、もの;
(d)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシイミノ−ピロリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(e)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、2−フルオロベンジルであり;
R12が、4−ヒドロキシピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(f)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、(3S,4S)−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(g)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;
(h)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、3−ヒドロキシイミノ−アゼチジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの;ならびに
(i)R1が、5クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R12が、4−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イルであり;
炭素(a)の立体化学が、(S)である、もの
が挙げられる。
R4は、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、R4環は、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R6は、C(O)NR8R9であり;
R8は、H、(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ、または(C1−C4)アルコキシであり;
R9は、H、シクロ(C4−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル(C1−C5)アルキル、メチレン−ペルフルオロ化(C1−C3)アルキル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリル、またはチオクロマニルであるか;あるいは
R9は、(C1−C5)アルキルであり、(C1−C5)アルキルは、シクロ(C4−C6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C5)アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され;R9環は、炭素上で、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ、カルバモイル、(C1−C5)アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、3−(ジメチルアミノ)プロピルである、もの;
(b)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、3−ピリジルである、もの;
(c)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、2−ヒドロキシエチルである、もの;ならびに
(d)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−フルオロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、4−フルオロフェニルメチルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、2−モルホリノエチルである、もの
が挙げられる。
R4は、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、R4環は、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R6は、C(O)NR8R9であり;
R8は、H、(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ、または(C1−C4)アルコキシであり;
R9は、(C1−C4)アルコキシであり、(C1−C4)アルコキシは、シクロ(C4−C6)アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、または1,1−ジオキソチオモルホリニルにより、任意選択で置換され、(C1−C5)アルキルまたは(C1−C4)アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C5)アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより、任意選択で加えて独立して一置換または二置換され;R9環は、炭素上で、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ、カルバモイル、(C1−C5)アルコキシカルボニル、またはカルバモイルにより、任意選択で独立して一置換または二置換される。
(a)R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、2−ヒドロキシエトキシである、もの;
(b)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、4−フルオロフェニルメチルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、メトキシである、もの;
(c)炭素(a)の立体化学が、(S)であり;
R1が、5−クロロであり;
R10及びR11が、Hであり;
R4が、ベンジルであり;
R8が、メチルであり;
R9が、メトキシである、もの
が挙げられる。
R1が、5−ハロ、5−メチル、5−シアノ、またはトリフルオロメチルであり;
R10、及びR11が各々、独立してHまたはハロであり;
Aが、−C(H)=であり;
R2及びR3が、Hであり;
R4が、H、フェニル(C1−C2)アルキル、チエン−2−または−3−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−または−3−イル(C1−C2)アルキルであり、環が、Hまたはフルオロにより、独立して一置換または二置換され;
R5が、Hであり;
R6が、(C1−C5)アルコキシカルボニルである、
ものが挙げられる。
R1が、5−ハロ、5−メチル、5−シアノ、またはトリフルオロメチルであり;
R10、及びR11が各々、独立してHまたはハロであり;
Aが、−C(H)=であり;
R2及びR3が、Hであり;
R4が、H、メチル、またはフェニル(C1−C2)アルキルであり、フェニル基が、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、またはシアノにより、独立して一置換または二置換され、フェニル基が、Hまたはハロで、追加で独立して一置換または二置換されるか;あるいは
R4が、チエン−2−もしくは−3イル(C1−C2)アルキル、ピリド−2−、−3−、もしくは−4−イル(C1−C2)アルキル、チアゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イミダゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、フル−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、ピロール−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、オキサゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピラゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソオキサゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、イソチアゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C2)アルキル、ピリダジン−3−もしくは−4イル(C1−C2)アルキル、ピリミジン−2−、−4−、−5−、もしくは−6−イル(C1−C2)アルキル、ピラジン−2−もしくは−3−イル(C1−C2)アルキル、または1,3,5−トリアジン−2−イル(C1−C2)アルキルであり、先のR4ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、またはヒドロキシにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、一置換基または二置換基は、炭素へ結合され;
R5が、Hであり;
R6が、カルボキシである、
ものが挙げられる。
R10及びR11が、Hであり;
R4が、Hである、
ものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、イトラコナゾール、ポサコナゾール、またはCYP51A1阻害活性を保持するそのバリアントである。例えば、CYP51A1阻害物質は、式(IV)によって表わされる化合物
Yは、CHまたはNであり;
A、B及びCのうちのいずれか1つは、酸素であり、A、B及びCのうちの残りの2つは、CH2であるか;または、Aは酸素であり、BはCH2であり、Cは直接結合であり;
Qは、
Wは、−NR5−、−O−、または−S(O)n−であり;
Xは、−NO2、−P−NR6R7、
Pは、直接結合、−CHR11−、または−CHR11CHR12−であり;
R1、R8、R9、及びR10は、独立して水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2、R4、R11、R12、及びR14は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R3及びR13は、独立して水素、低級アルキル、(C2−C8)ペルハロアルカノイル、または(C2−C8)アルカノイルであり;
R6及びR7は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ(低級)アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または2−(低級)アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イルのうちの1つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはR6及びR7は、NR6R7中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにN、O及びSから選ばれる1〜4のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された5員または6員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、(C1−C8)アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、N−低級アルキルアミノチオカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、1,3−イミダゾール−1−イル、2−低級アルキルスルフェニル−1,3−イミダゾール−1−イル、2−ピリジニル、2−チアゾリル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、1−低級アルキルベンズイミダゾール−2−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、1H,2,4−トリアゾール−1−イル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、または式:
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C2−C8)アルカノイルのうちの1つもしくは複数によって置換された、フェニルであり;
pは、0、1、2、3、4、または5であり;
nは、0、1、または2であり;
rは、1または2であり;
tは、0、1、2、または3である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルであり得る。
A、BまたはCのうちの1つは、酸素であり、A、BまたはCのうちの残りの2つは、−CH2−であり;
Tは、=O、=NOR1、=NNR1R2、または
R1は、水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである]
である。
である。
各々のHalは、独立してハロゲン(ClまたはF等)であり;
Zは、低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、または、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4トリアゾール−4−イルによって置換されたフェニルである]
である。
Qは、
Wは、−NR5−、−O−、または−S(O)n−であり;
Xは、−NO2、−P−NR6R7、
Pは、直接結合、−CHR11−、または−CHR11CHR12−であり;
R8、R9、及びR10は、独立して水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R4、R11、R12、及びR14は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R3及びR13は、独立して水素、低級アルキル、(C2−C8)ペルハロアルカノイル、または(C2−C8)アルカノイルであり;
R6及びR7は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ(低級)アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または2−(低級)アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イルのうちの1つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはR6及びR7は、NR6R7中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにN、O及びSから選ばれる1〜4のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された5員または6員のヘテロシクリル環系を形成し、ヘテロシクリル置換基は、(C1−C8)アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、N−低級アルキルアミノチオカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、1,3−イミダゾール−1−イル、2−低級アルキルスルフェニル−1,3−イミダゾール−1−イル、2−ピリジニル、2−チアゾリル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、1−低級アルキルベンズイミダゾール−2−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、1H,2,4−トリアゾール−1−イル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、または式:
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C2−C8)アルカノイルのうちの1つもしくは複数によって置換された、フェニルであり;
pは、0、1、2、3、4、または5であり;
nは、0、1、または2であり;
rは、1または2であり;
tは、0、1、2、または3であり;
R1は、水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである]
である。
R1は、1もしくは2のヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な1もしくは2の基によって、任意選択で置換された直鎖または分岐鎖(C3〜C8)アルキル基である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R2は、Hまたは(C1−C3)アルキルであり、R3は、1つのヒドロキシ部分によって、またはヒドロキシ部分へとインビボで変換可能な基によって、任意選択で置換された(C1−C3)アルキルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R6は、OH、またはOHへとインビボで変換可能な基である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
[式中、zは、0または1であり、R7は、(C1−C6)直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはHであり、f及びnは、独立して0〜6の整数であり、mは、0または1であり、Wは、H、CH2Arであり、または/及び、Arは、フェニル、は、ハロ、ニトロ、シアノ、もしくはトリハロメチルによって置換されるフェニルである]
であり得る。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、式(XIII)によって表わされる化合物等の、シプロコナゾール、またはCYP51A1阻害活性を保持するそのバリアント
Rは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、1〜4の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキルチオ、またはニトロであり;
R'は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、1〜4の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキルチオ、環Aの3位における−CF3、ニトロ、−CN、−COOR''、式:
R''は、水素、1〜4の炭素原子のアルキル、またはカチオン(好ましくは農業的に許容可能なカチオン)であるか、またはR及びR'は、一緒になってフェニル環Aの隣接する炭素原子の上へ置換された1もしくは2の炭素原子のアルキレンジオキシを表わし;
YO及びYは、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、または1〜4の炭素原子のアルコキシである]
である。
R1は、ハロゲンによって、C1−5−アルコキシによって、フェニル−C1−3アルコキシによって、フェノキシによって、C1−5アルキルチオによって、フェニル−C1−3アルキルチオによって、またはフェニルチオによって、非置換または置換されたC1−5アルキルであり、それによって任意選択のフェニル基は、C1−5アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、またはハロゲン置換されたC1−5アルコキシによって置換され得るか;あるいは
ハロゲンによって非置換または置換された、C2−5アルケニルまたはC2−5アルキニルであるか;あるいは
C1−5アルキルによって非置換または置換された、シクロアルキルであるか;あるいは
ハロゲン及びC1−5アルキルからなる群から選択される置換基によって非置換または置換された、フェニルであり;
R2及びR3は、独立してHであるかまたはR1有意性(significance)を有し、それによってR1及びR2は、一緒になって結合されてC3−7シクロアルキル基を形成し得て;
mは、0または1であり;
nは、0、1、または2であり;
R4は、C1−5アルキルによって非置換または置換された、C3−7シクロアルキルである。
R5及びR6は、独立してH;ハロゲン、C1−5アルキル、C2−5アルケニル、C2−5アルキニル、またはC1−5アルコキシ(例えば非置換またはハロゲン化された)、フェニルもしくはフェノキシ(例えば非置換または置換された)、またはNO2であり;
R7は、H、C1−5アルキル、またはハロゲンである。
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R5及びR6は各々、独立して水素またはハロゲン原子(クロロ等)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、式(XVII)によって表わされる化合物等の、ボリコナゾール、またはCYP51A1阻害活性を保持するそのバリアント
R1は、C1−C4アルキルであり;
R2は、HまたはC1−C4アルキルであり;
「Het」(それは隣接する炭素原子へ環炭素原子によって結合される)は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、「Het」は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、CF3、CN、NO2、NH2、−NH(C1−C4アルカノイル)、または−NHCO2(C1−C4アルキル)によって任意選択で置換され得る];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
R1は、任意選択で置換されたアルキル(任意選択で置換された低級アルキル(例えばC1−C4アルキル)等)であり;
R2は、H、または任意選択で置換されたアルキル(任意選択で置換された低級アルキル(例えばC1−C4アルキル)等)であり;
Xは、CHまたはNであり;
Yは、ハロゲン(FまたはCl等)である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、式(XXII)によって表わされる化合物等の、フルコナゾール、またはCYP51A1阻害活性を保持するそのバリアント
Y1及びY2は各々、独立して=CH−または=N−である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、式(XXIII)によって表わされる化合物等の、クロトリマゾール、またはCYP51A1阻害活性を保持するそのバリアント
nは、0〜5の整数(例えば0〜2の整数)であり、各々R'は、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)であり;
各々のXは、水素、任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)、または任意選択で置換されたアリール(例えば任意選択で置換されたフェニル)から独立して選択される];
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、すべてのXの置換基中の炭素原子の総数は、0〜15の整数である。
X、X'及びX'''の各々は、独立して水素、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)、または任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール(例えば任意選択で置換されたフェニル)であり;
n、n'、及びn''の各々は、独立して1、2、3、4、または5(例えば1、2、または3)である]
である。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、式(XXVII)によって表わされる化合物等の、エポキシコナゾール、またはCYP51A1阻害活性を保持するそのバリアント
である。いくつかの実施形態において、A及び/またはBは、任意選択で置換されたフェニル基(ハロゲン、ニトロ、アルキル(例えば1〜4の炭素原子のもの)、アルコキシ(例えば1〜4の炭素原子のもの)、ハロアルキル(例えば1〜4の炭素原子のもの)、フェノキシ、またはフェニルスルホニルのうちの1つまたは複数によって置換されたフェニル基等)である。
各々のXは、独立してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり;
各々のnは、独立して1〜5の整数(例えば1〜3の整数)である]
である。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、本明細書において式(5)によって表わされるVNI、または本明細書において式(6)によって表わされるVNFである。
各々のXは、独立してハロゲン、または任意選択で置換されたアルキル(例えば任意選択で置換された低級アルキル)であり;
nは、1〜5の整数(例えば1〜3の整数)である]
であり得る。
各々のnは、独立して1〜5の整数(例えば1〜3の整数)である]
である。
各々のnは、独立して1〜5の整数(例えば1〜3の整数)である]
である。
いくつかの実施形態において、CYP51A1阻害物質は、式(XXXVI)によって表わされる化合物等の、ケトコナゾール、またはCYP51A1阻害活性を保持するそのバリアント
Arは、任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール基(任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル基等、例えば1〜3の置換基(ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3の置換基等)を有するフェニル基)であり;
Aは、
(a)イソチオシアナト基−N=C=S;
(b)式
(式中、R1及びR2は各々、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択される);
(c)式
(式中、Xは、O及びSからなる群から選択され、Yは、O及びNHからなる群から選択され、mは、整数0または1であり、R3は、水素、低級アルキル、モノ−及びジハロ−(低級アルキル)、フェニル、ならびに置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、1〜2の置換基を有し、任意選択で但し:
i)前記XがSである場合に、その時前記YはNHであり、前記mは1である;
ii)前記YがOであり、前記mが1である場合に、その時前記R3は水素以外である);及び
(d)式
(式中、Zは、直接結合、CH2、O、及びN−R4からなる群から選択され、R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−(低級アルキル)、(低級アルキルオキシ)−低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、フェニルメチルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、(低級アルキル)アミノカルボニルメチル、(低級アルキル)アミノチオキソメチル、(低級アルキルチオ)チオキソメチル、フェニル、フェニルメチル、ベンゾイル、及び置換されたベンゾイルからなる群から選択され、前記置換されたベンゾイルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、1〜2の置換基を有するベンゾイルであり;Rは、水素及びニトロからなる群から選択され、任意選択で但し、前記Rがニトロである場合に、その時前記Aはアミノである)からなる群から選択される]
である。
Arは、フェニル、チエニル、ハロチエニル及び置換されたフェニルからなる群から選択され、置換されたフェニルは、1〜3の置換基を有し、各々の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
基Yは、
式−SO2R1の基(式中、R1は、トリフルオロメチル及びアリールからなる群から選択される);
式−alk−R2の基(式中、alkは、低級アルキレン及び低級アルケニレンからなる群から選択され、R2は、シアノ、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ(アリール低級アルキル)アミノ、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、アリールオキシならびにアリールからなる群から選択され、但し、R2がフェニルである場合に、alkはメチレン以外のものである);
式
(i)前記R3がアミノまたは低級アルキルアミノである場合に、前記nは0または1以外であり;
(ii)前記R3がジ(低級アルキル)アミノまたはアリールである場合に、前記nは0以外である);ならびに
式
からなる群から選択され;
前記アリール(前述の定義において使用される通り)は、フェニル及び置換されたフェニル、チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、及びピリジニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、1〜3の置換基を有し、各々の置換基は、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ならびにトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される]
である。
である。
Arは、任意選択で縮合され、任意選択で置換されたアリール基(任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル、チエニル、ナフチルまたはフルオレニル等、例えばフェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチル、及びフルオレニル)であり、各々は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の(例えば1〜3の)置換基を任意選択で含有する]
である。
Xは、−SH、−SR3、−SO−R3、−SO2−R3、または−SO3Hであり、R3は、アルキルであり、それは、1つもしくは複数のハロゲン部分(例えばフッ素及び/または塩素)、1つもしくは複数のハロゲン部分(例えばフッ素及び/または塩素)によって任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたアリールによって任意選択で置換される]
である。
R2は、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、または任意選択で置換されたアリールであり;
Zは、Cl、CN、またはOR3であり、R3は、水素、アセチル、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり;
Yは、=N−または=CH−である]、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
X2は、水素またはアルキル基であり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
R2は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
R3は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Yは、ケト基または官能性ケト誘導体である]、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
pは、0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
Xは、酸素またはS(O)tであり、tは、0、1、または2であり;
各々のR1は、独立してハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり;
各々のR2は、独立してハロまたは低級アルキルであり;
R3は、ニトロまたは−N(R5)R6であり、
R5は、水素または低級アルキルであり;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、または−C(Y)R7であり、Yは、酸素または硫黄であり、R7は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または−N(R8)R9であり、R8は、水素または低級アルキルであり、R9は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであるか;あるいは
Nと一緒になったR5及びR6は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペラジノであり、ピペラジノは、−C(O)R10によって4位で任意選択で置換され、R10は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミノであり;
R4は、水素または任意選択で置換された低級アルキルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである。
である。
である。
である。
である。
である。
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して有用なCYP51A1阻害物質としては、抗体、及びその抗原結合断片(CYP51A1へ特異的に結合する及び/またはCYP51A1触媒活性を阻害するもの等)が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片、ポリクローナル抗体またはその抗原結合断片、ヒト化抗体またはその抗原結合断片、二重特異性抗体またはその抗原結合断片、二重可変免疫グロブリンドメイン、一本鎖Fv分子(scFv)、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、抗体様タンパク質スキャフォールド、Fv断片、Fab断片、F(ab')2分子、及びタンデムジscFvである。いくつかの実施形態において、抗体は、IgG、IgA、IgM、IgD及びIgEから選択されるアイソタイプを有する。
本明細書において記載される組成物及び方法と併用して有用なCYP51A1阻害物質としては、干渉RNA分子(短鎖干渉RNA(siRNA)分子、マイクロRNA(miRNA)分子、または短鎖ヘアピンRNA(shRNA)分子等)が挙げられる。干渉RNAは、例えば(i)CYP51A1 mRNAもしくはプレmRNA転写物へアニールし、それによって核酸二重らせんを形成すること;及び(ii)CYP51A1 mRNAもしくはプレmRNA転写物のヌクレアーゼ媒介性分解を増進すること、及び/または(iii)機能的なリボソームRNA転写物複合体の形成を立体的に排除すること、もしくはそうでなければ標的RNA転写物からの機能的タンパク質産物の形成を減弱すること等によって、CP51A1 mRNAの転写物の翻訳を減速、阻害、もしくは防止すること、という手法によって、CYP51A1 mRNAの転写物の発現を抑制し得る。
神経学的障害を治療するための、CYP51A1活性及びTDP−43凝集の抑制
本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、神経学的障害を患う患者は、障害を治療する、及び/または障害と関連する1つもしくは複数の症状を抑制するように、CYP51A1阻害物質(本明細書において記載される小分子、抗体、その抗原結合断片、または干渉RNA分子等)を投与され得る。本明細書において記載される組成物及び方法を使用して治療され得る例示的な神経学的障害は、限定されずに、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ALS複合、ハンチントン舞踏病、IBMPFD、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチーだけでなく、神経筋疾患(先天性筋無力症、先天性ミオパチー、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖原病II型、遺伝性痙性対麻痺、封入体筋炎、アイザック症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、ミトコンドリアミオパチー、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、末梢ニューロパチー、球脊髄性筋萎縮症、脊髄筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、トロイアー症候群、及びギラン・バレー症候群等)である。
当技術分野において公知の及び本明細書において記載される様々な方法を使用して、神経学的障害を有する患者(TDP−43の凝集及び毒性の上昇と関連する突然変異(例えばQ331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及びN390Dから選択される突然変異)を有するTDP−43の突然変異形態を発現する患者等の、例えばTDP−43凝集を発生するリスクがある患者)が、CYP51A1阻害へ有利に応答するかどうかを決定することができる。例えば、本明細書において記載されるCYP51A1阻害物質による、神経学的疾患(筋萎縮性側索硬化症等)を有する患者の治療成功は、以下のものによって伝えられ得る。
本明細書において記載されるCYP51A1阻害物質(例えば阻害性小分子、抗体、その抗原結合断片、及び干渉RNA分子)は、様々な経路によって患者(例えば1つまたは複数の本明細書において記載される神経学的障害を有するヒト患者)へ投与され得る。例示的な投与経路は、経口投与、経皮投与、皮下投与、鼻腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、眼内投与、非経口投与、局所投与、髄腔内投与、及び脳室内投与である。所与の例における投与のために最も好適な経路は、他の因子の中でも、投与されている特定の薬剤、患者、医薬製剤化方法、投与方法(例えば投与動態)、患者の年齢、体重、性別、治療されている疾患の重症度、患者の食事、及び患者の排出率に依存するだろう。
本明細書において記載される組成物及び方法による使用に好適なCYP51A1阻害物質(例えば本明細書において記載される小分子、抗体、その抗原結合断片、及び干渉RNA分子)は、インビボの投与に好適な生物学的に適合する形態で、患者(TDP−43凝集を提示するか、またはそれを発生するリスクがあるヒト患者等)への投与のために、医薬組成物へと製剤化され得る。例えばCYP51A1阻害物質(LEK−935、CP−320626、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンA、テアサポニン、カプシコシン(capsicosine)、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、もしくはそのバリアントまたは本明細書において記載される抗体、その抗原結合断片、もしくは干渉RNA分子等)を含有する本明細書において記載される医薬組成物は、好適な希釈物質、担体、または賦形剤を追加で含有し得る。CYP51A1阻害物質は、例えば上で記載される投与経路のうちの任意の1つまたは複数の手法による対象への投与のために製剤化され得る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、医薬組成物は、例えば微生物の増殖を防止するために防腐物質を含有し得る。好適な製剤の選択及び調製のための手順及び成分は、例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy(2012,22nd ed.)及びThe United States Pharmacopeia:The National Formulary(2015,USP 38 NF 33)中で記載される。
序文
ルー・ゲーリッグ病として公知の筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、罹患した患者が診断後2〜5年以内に死亡する侵襲性の衰弱性疾患である。ALSは不均一な臨床徴候を提示するが、髄意筋及び不随意筋の活動を有効に調節する中枢神経系の能力を限定する、運動ニューロン損失という共通の基礎にある病理がある。加えて、神経栄養性の支援無しでは、筋肉は萎縮し、運動機能低下をさらに増悪させる。細胞及び組織の変性は、運動機能不全(線維束性筋収縮、ならびに腕、脚及び首の弱体化等)、嚥下困難、不明瞭な発語、及び最終的に呼吸を制御する横隔膜筋肉の破壊をもたらす。
TDP−43酵母モデルから、TDP−43発現酵母に対して生存率を回復させる既知の作用モードの化合物を同定した(図1A)。フルコナゾールは、Erg11(酵母ラノステロール14−α脱メチル化酵素)を阻害することが知られている抗真菌薬である(図1B)。Erg11の阻害は、エルゴステロール合成(コレステロールの酵母同等物)を低減させる一方で、ラノステロールレベル(Erg11の基質)を増加させる(図1C)。Erg11のヒトホモログは、Cyp51A1(酵素のシトクロムP450スーパーファミリーのメンバー)であるが、生体異物の解毒における役割を有するとは思われない。CYP51A1は、ラノステロール14−α脱メチル化酵素としても公知であり、ラノステロールから14−α−メチル基を除去して4,4−ジメチルコレスタ−8(9),14,24−トリエン−3β−オールを生成する機能が記載されており、これはコレステロール生合成経路における重要なステップである。
本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、神経学的障害(筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ALS複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー(IBMPFD)、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、または遺伝性封入体ミオパチー等)を患うか、またはそれを発症するリスクがある患者は、疾患を治療するか、疾患の1つもしくは複数の症状を軽減するか、または疾患の開始を減速するかもしくはそれを予防するように、CYP51A1阻害物質を投与され得る。CYP51A1阻害物質は、例えばCYP51A1へ特異的に結合する及び/またはその酵素活性を阻害する小分子、CYP51A1へ特異的に結合する及び/またはその活性を阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、あるいは干渉RNA分子等の機能的なCYP51A1の発現を低減させる物質(例えば本明細書において記載されるsiRNA、miRNAまたはshRNA分子)であり得る。
(i)筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度(ALSFRS)または改訂ALSFRS(ALSFRS−R)を使用して査定されるような、病態の改善;
(ii)CYP51A1阻害物質の投与後の1または複数の日、週、または月以内での患者の緩徐な呼吸での肺活量の増加等の、緩徐な呼吸での肺活量の増加;
(iii)CYP51A1阻害物質の投与後の1または複数の日、週、または月以内で観察される低減等の、反復神経刺激に際して患者によって提示される漸減応答の低減;
(iv)例えばMedical Research Councilの筋試験尺度という手法(例えばJagtap et al.,Ann.Indian.Acad.Neurol.17:336−339(2014)中で記載されるようなものであって、その開示は、神経学的疾患治療への患者応答の測定へ係わることを参照することにより本明細書に援用される)によって査定されるような、筋強度の改善;
(v)例えば筋萎縮性側索硬化症に特異的な生活の質(ALSに特異的なQOL)質問票を使用して査定されるような、生活の質の改善;
(vi)CYP51A1阻害物質の投与後の1または複数の日、週、または月以内での攣縮の頻度及び/または重症度の減少等の、筋攣縮の頻度及び/または重症度の減少;及び/または
(vii)CYP51A1阻害物質の投与後の1または複数の日、週、または月以内でのTDP−43凝集の減少等の、TDP−43凝集の減少。
本明細書において記載される組成物及び方法を使用して、CYP51A1阻害物質治療法に応答する神経学的疾患を患う患者(例えばヒト患者)の傾向を決定することができる。例えば、医師は、神経学的疾患(筋萎縮性側索硬化症、または本明細書において記載される別の神経学的障害等)を有する患者からサンプルを得ることができる。次いで医師は、患者が、とりわけQ331K、M337V、Q343R、N345K、R361S及びN390Dから選択される突然変異を有するTDP−43のアイソフォームを発現するかどうかを決定し得るが、その理由は、これらの突然変異がTDP−43の凝集及び毒性の上昇に関係しているからである。これは、例えばTDP−43遺伝子座で患者の遺伝子型を決定することによって、及び/または患者から得られた生物学的サンプルからTDP−43タンパク質を単離し、当技術分野において公知の分子生物学技法を使用して当該タンパク質をシーケンスすることによって、行われ得る。患者が、TDP−43凝集を提示する、及び/またはQ331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、もしくはN390D突然変異を有する突然変異TDP−43タンパク質を発現するという所見は、患者がCYP51A1阻害物質治療法に応答する可能性が高い指標として見なされ得る。
本明細書において言及されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも各々の独立した出版物または特許出願が参照によって本明細書において援用されることが具体的且つ個別に指示されたかのように、それと同程度に参照によって援用される。
Claims (87)
- ヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、治療有効量のCYP51A1阻害物質を前記患者へ投与することを含む、前記方法。
- CYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、
(i)前記患者がTAR−DNA結合タンパク質(TDP)−43凝集を発生しやすいことを決定すること;及び
(ii)治療有効量のCYP51A1阻害物質を前記患者へ投与すること、
を含む、前記方法。 - CYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、前記患者が、TDP−43凝集を発生しやすいと以前に決定され、治療有効量のCYP51A1阻害物質を前記患者へ投与することを含む、前記方法。
- CYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、
(i)前記患者がTDP−43凝集と関連する突然変異を有するTDP−43の突然変異形態を発現することを決定すること;
及び
(ii)治療有効量のCYP51A1阻害物質を前記患者へ投与すること、
を含む、前記方法。 - CYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと同定されたヒト患者における神経学的障害を治療する方法であって、前記患者が、TDP−43凝集と関連する突然変異を有するTDP−43の突然変異形態を発現することが以前に決定され、治療有効量のCYP51A1阻害物質を前記患者へ投与することを含む、前記方法。
- 神経学的障害を有するヒト患者がCYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを決定する方法であって、
(i)前記患者がTDP−43凝集を発生しやすいことを決定すること;
(ii)CYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと前記患者を同定すること;及び
(iii)前記患者がCYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いことを、前記患者に説明すること、
を含む、前記方法。 - 神経学的障害を有するヒト患者がCYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いかどうかを決定する方法であって、
(i)前記患者がTDP−43凝集と関連する突然変異を有するTDP−43の突然変異を発現することを決定すること;
(ii)CYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いと前記患者を同定すること;及び
(iii)前記患者がCYP51A1阻害物質による治療から利益を得る可能性が高いことを、前記患者に説明すること、
を含む、前記方法。 - 前記突然変異が、Q331K、M337V、Q343R、N345K、R361S、及びN390Dからなる群から選択される、請求項4、5及び7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経学的障害が神経筋障害である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経筋障害が、筋萎縮性側索硬化症、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、有痛性攣縮・線維束性収縮症候群、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、糖原病II型、遺伝性痙性対麻痺、封入体筋炎、アイザック症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、ミトコンドリアミオパチー、筋ジストロフィー、重症筋無力症、筋緊張性ジストロフィー、末梢ニューロパチー、球脊髄性筋萎縮症、脊髄筋萎縮症、スティッフパーソン症候群、トロイアー症候群、及びギラン・バレー症候群からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項10に記載の方法。
- 前記神経学的障害が、前頭側頭変性症、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、グアムのパーキンソン認知症ALS複合、ハンチントン舞踏病、早発型パジェット病及び前頭側頭認知症をともなう封入体ミオパチー、散発性封入体筋炎、筋原線維性ミオパチー、ボクサー認知症、慢性外傷性脳症、アレキサンダー病、及び遺伝性封入体ミオパチーからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、CYP51A1へ結合する、及び/またはその酵素活性を阻害する小分子である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(I)によって表わされる化合物
Xは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または式:
Zは、式:
Yは、式:
ROは、低級アルキル、COR4、またはC(R5)=CHCOR4であり;
Rは、RoまたはOR''であり;
R''は、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、(CH2)1−6−OH、(CH2)1−6−O(CH2)1−6−R6、または(CH2)1−6−COR4であり;
R1及びRaは、水素、低級アルカノイル、ベンゾイル、または(CH2)1−6−OHであり;
R2及びRbは、水素、Cl、Br、またはCF3であり;
R3及びR5は、水素またはCH3であり;
R4は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはN(R7,R8)であり;
R6は、水素、Rg、OH、またはCOR4であり;
R7及びR8は、水素または低級アルキルであり;
Rc及びReは、水素、Cl、F、Br、またはCF3であり;
Rdは、水素またはNH2であり;
Rfは、水素、CH3CONH−、NH2COCH2−、またはR9CH2CH2OCH2CH2O−であり;
Rg及びR9は、フェニル、または、Cl、FもしくはBrによって置換された、フェニルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項13に記載の方法。 - nが、1であり、R1が、水素であり、R2が、2−ピリジル残基の6位において塩素であり、Yが、Rによってp位において置換されたフェニルである、請求項14に記載の方法。
- Xが、Xaであり、Raは、水素であり、Zが、6−クロロ−2−ピリジルであり、Yが、2−エトキシエトキシ、2−フェネトキシエトキシ、またはメトキシカルボニルメトキシによってp位において置換された、フェニルである、請求項14に記載の方法。
- 前記化合物が、メチルα,α'−[[[(R)−p−(2−エトキシエトキシ)−α−メチルフェン−エチル]イミノ]ジメチレン]ビス[(RS)−6−クロロ−2−ピリジンメタノール];(RS)−6−クロロ−α−[[[(R)−p−(2−エトキシエトキシ)−α−メチル−フェネチル]アミノ]メチル]−2−ピリジンメタノール;α,α'−[[[p−(2−エトキシエトキシ)フェネチル]イミノ]ジメチレン]ビス[(RS)−6−クロロ−2−ピリジンメタノール];(R)−6−ブロモ−α−[[[(RS)−2−(6−ブロモ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル][(R)−p−(2−エトキシエトキシ)−α−メチルフェネチル]−アミノ]メチル]−2−ピリミジンメタノール;(R)−6−クロロ−α[[[(S)−2−(6−クロロ−2−ピリジル)−2−ヒドロキシエチル][(R)−α−メチル−p−(2−フェネトキシエトキシ)フェネチル]アミノ]メチル]−2−ピリジンメタノールである、請求項14に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(II)によって表わされる化合物
R1は、水素原子、ヒドロキシル基、または低級C1−6アルコキシ基であり;
R2は、水素原子、または任意選択で置換された直鎖もしくは分岐鎖低級C1−6アルキル基であり;
各々のXは、独立してフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、3,4−ジ−Cl、2,4−ジ−Cl、または低級C1−6アルコキシ基であり、各々のXを含有するフェニル環は、任意選択で縮合される];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項13に記載の方法。 - nが、2であり、R1が、ヒドロキシル基であり、R2が、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、またはイソブチル基であり、Xが、水素原子、または3位及び4位もしくは2位及び4位において2つの塩素原子により二置換されたフェニルである、請求項18に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(III)によって表わされる化合物
Xは、OまたはSであり;
Aは、点線(−−−)が結合である場合に、−C(H)=、−C(C1−C4)(アルキル)=、−C(ハロ)=、もしくは−N=であるか、またはAは、点線(−−−)が結合でない場合に、メチレンもしくは−CH(C1−C4)(アルキル)−であり;
R1、R10、またはR11は、各々独立してH、ハロ、シアノ、4−、6−、もしくは7−ニトロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり;
R2は、Hであり;
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R4は、H、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキル、フェニル(C1−C4)アルキル、フェニルヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(フェニル)((C1−C4)−アルコキシ)(C1−C4)アルキル、チエン−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、またはフル−2−もしくは3−イル(C1−C4)アルキルであり、前記R4環は、炭素上で、H、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルにより、独立して一置換、二置換、または三置換されるか;あるいは
R4は、ピリド−2−、−3−、もしくは−4−イル(C1−C4)アルキル、チアゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イミダゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピロール−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、オキサゾール−2−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピラゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イソオキサゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、イソチアゾール−3−、−4−、もしくは−5−イル(C1−C4)アルキル、ピリダジン−3−もしくは−4−イル(C1−C4)アルキル、ピリミジン−2−、−4−、−5−、もしくは−6−イル(C1−C4)アルキル、ピラジン−2−もしくは−3−イル(C1−C4)アルキル、1,3,5−トリアジン−2−イル(C1−C4)アルキル、またはインドール−2−(C1−C4)アルキルであり、先のR4ヘテロ環は、ハロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、またはシアノにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、前記置換基は、炭素へ結合されるか;あるいは
R4は、R15−カルボニルオキシメチルであり、前記R15は、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、1H−インドリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、または1,3,5−トリアジニルであり、先のR15環は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、前記一置換基または二置換基は炭素へ結合され;
R5は、H、メチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり;
R6は、カルボキシ、(C1−C8)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C(O)NR8R9、またはC(O)R12であり、
R8は、H、(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ、または(C1−C8)アルコキシであり;
R9は、H、シクロ(C3−C8)アルキル、シクロ(C3−C8)アルキル(C1−C5)アルキル、シクロ(C4−C7)アルケニル、シクロ(C3−C7)アルキル(C1−C5)アルコキシ、シクロ(C3−C7)アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−ペルフルオロ化(C1−C8)アルキル、フェニル、またはヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニル、またはテトラヒドロベンゾチアゾリルであり、前記ヘテロ環の環は、炭素−窒素結合されるか;あるいは
R9は、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシであり、前記(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシは、シクロ(C4−C7)アルケン−1−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1−オキソチオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、またはインドリルにより、任意選択で一置換され、前記(C1−C6)アルキルまたは(C1−C8)アルコキシは、ハロ、ヒドロキシ(C1−C5)、アルコキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、または(C1−C4)アルコキシカルボニルにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され;
前記R9環は、炭素上で、ハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1C4)アルキル、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、(C1−C5)アルコキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、またはトリフルオロメチルにより、任意選択で独立して一置換または二置換され、前記R9環は、(C1−C5)アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換され;
但し任意選択で、任意のR9ヘテロ環上に四級化窒素は含まれず;
R12は、モルホリノ、チオモルホリノ、1−オキソチオモルホリノ、1,1−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−3−イル、1−オキソチアゾリジン−3−イル、1,1−ジオキソチアゾリジン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、1,2−オキサジナン−2−イル、ピラゾリジン−1−イル、イソオキサゾリジン−2−イル、イソチアゾリジン−2−イル、1,2−オキサゼチジン−2−イル、オキサゾリジン−3−イル、3,4ジヒドロイソキノリン−2−イル、1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノール−1−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]−チアジン−4−イル、3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ[c][1,2]オキサジン−1−イル、1,4−ジヒドロ−ベンゾ[d][1,2]オキサジン−3−イル、3,4−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,2]−オキサジン−2−イル、3H−ベンゾ[d]イソオキサゾール−2−イル、3H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−1−イル、またはアゼパン−1−イルであり、
前記R12環は、ハロ、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ(C1−C5)、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1−C5)アルコキシカルボニル(C1C5)アルキル、(C1C4)アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ(C1−C5)アルキル、カルバモイル(C1−C5)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C5)アルキルカルバモイル(C1−C5)アルキル、ヒドロキシ(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ(C1−4)アルキル、アミノ(C1C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノにより、任意選択で独立して一置換、二置換、または三置換され、2以下の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノから選択され、オキソ、ヒドロキシイミノ、または(C1−C6)アルコキシイミノは、非芳香族炭素上にあり;
前記R12環は、(C1−C5)アルキルまたはハロにより、任意選択で追加で独立して一置換または二置換される]
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、式(IV)によって表わされる化合物
Yは、CHまたはNであり;
A、B及びCのうちのいずれか1つは、酸素であり、A、B及びCのうちの残りの2つは、CH2であるか;または、Aは酸素であり、BはCH2であり、Cは直接結合であり;
Qは、
Wは、−NR5−、−O−、または−S(O)n−であり;
Xは、−NO2、−P−NR6R7、
Pは、直接結合、−CHR11−、または−CHR11CHR12−であり;
R1、R8、R9、及びR10は、独立して水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2、R4、R11、R12、及びR14は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R3及びR13は、独立して水素、低級アルキル、(C2−C8)ペルハロアルカノイル、または(C2−C8)アルカノイルであり;
R6及びR7は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ(低級)アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または2−(低級)アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イルのうちの1つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはR6及びR7は、NR6R7中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにN、O及びSから選ばれる1〜4のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された5員または6員のヘテロシクリル環系を形成し、前記ヘテロシクリル置換基は、(C1−C8)アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、N−低級アルキルアミノチオカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、1,3−イミダゾール−1−イル、2−低級アルキルスルフェニル−1,3−イミダゾール−1−イル、2−ピリジニル、2−チアゾリル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、1−低級アルキルベンズイミダゾール−2−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、1H,2,4−トリアゾール−1−イル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、または式:
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C2−C8)アルカノイルのうちの1つもしくは複数によって置換された、フェニルであり;
pは、0、1、2、3、4、または5であり;
nは、0、1、または2であり;
rは、1または2であり;
tは、0、1、2、または3である];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、式(VIII)によって表わされる化合物
Qは、
Wは、−NR5−、−O−、または−S(O)n−であり;
Xは、−NO2、−P−NR6R7、
Pは、直接結合、−CHR11−、または−CHR11CHR12−であり;
R8、R9、及びR10は、独立して水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R4、R11、R12、及びR14は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R3及びR13は、独立して水素、低級アルキル、(C2−C8)ペルハロアルカノイル、または(C2−C8)アルカノイルであり;
R6及びR7は、独立して水素、低級アルキル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ(低級)アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、または2−(低級)アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イルのうちの1つまたは複数によって置換された、フェニルであるか、あるいはR6及びR7は、NR6R7中の窒素原子と一緒になって、炭素、ならびにN、O及びSから選ばれる1〜4のヘテロ原子を含有する、非置換または置換された5員または6員のヘテロシクリル環系を形成し、前記ヘテロシクリル置換基は、(C1−C8)アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、N−低級アルキルアミノチオカルボニル、N,N−ジ(低級アルキル)アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル、N−低級アルキルアミノ、N,N−ジ(低級アルキル)アミノ、1,3−イミダゾール−1−イル、2−低級アルキルスルフェニル−1,3−イミダゾール−1−イル、2−ピリジニル、2−チアゾリル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、1−低級アルキルベンズイミダゾール−2−イル、フェニル、あるいは、ハロ、ペルハロ低級アルキル、(C2−C8)アルカノイル、低級アルキル、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、1H,2,4−トリアゾール−1−イル、2−低級アルキル−3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−4−イル、または式:
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ低級アルキルアミノ、フェニル、または、ハロ、ペルハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、(C2−C8)アルカノイルのうちの1つもしくは複数によって置換された、フェニルであり;
pは、0、1、2、3、4、または5であり;
nは、0、1、または2であり;
rは、1または2であり;
tは、0、1、2、または3であり;
R1は、水素、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、または、1つもしくは複数のヒドロキシ基によって置換された低級アルキルである]
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、前記示された化合物のエステルである、請求項29〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エステルがリン酸エステルである、請求項34に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(XIII)によって表わされる化合物
Rは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、1〜4の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキルチオ、またはニトロであり;
R'は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、1〜4の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキルチオ、環Aの3位における−CF3、ニトロ、−CN、−COOR''、式:
R''は、水素、1〜4の炭素原子のアルキル、またはカチオン(好ましくは農業的に許容可能なカチオン)であるか、またはR及びR'は、一緒になって前記フェニル環Aの隣接する炭素原子の上へ置換された1もしくは2の炭素原子のアルキレンジオキシを表わし;
YO及びYは、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜4の炭素原子のアルキル、または1〜4の炭素原子のアルコキシである]
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、α−[アリール(アルキレン)m]−α−[CR1R2−(CHR3)n−R4]1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、もしくはα−[アリール(アルキレン)m]−α−[CR1R2−(CHR3)n−R4]1H−イミダゾール−1−エタノール、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルであり、式中、
R1が、ハロゲンによって、C1−5−アルコキシによって、フェニル−C1−3アルコキシによって、フェノキシによって、C1−5アルキルチオによって、フェニル−C1−3アルキルチオによって、またはフェニルチオによって、非置換または置換されたC1−5アルキルであり、それによって任意選択のフェニル基が、C1−5アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換されたC1−5アルキル、C1−5アルコキシ、またはハロゲン置換されたC1−5アルコキシによって置換され得るか;あるいは
ハロゲンによって非置換または置換された、C2−5アルケニルまたはC2−5アルキニルであるか;あるいは
C1−5アルキルによって非置換または置換された、シクロアルキルであるか;あるいは
ハロゲン及びC1−5アルキルからなる群から選択される置換基によって非置換または置換された、フェニルであり;
R2及びR3が、独立してHであるかまたはR1有意性(significance)を有し、それによってR1及びR2が、一緒になって結合されてC3−7シクロアルキル基を形成し得て;
mが、0または1であり;
nが、0、1、または2であり;
R4が、C1−5アルキルによって非置換または置換された、C3−7シクロアルキルである、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、式(XVII)によって表わされる化合物
R1は、C1−C4アルキルであり;
R2は、HまたはC1−C4アルキルであり;
「Het」(それは隣接する炭素原子へ環炭素原子によって結合される)は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択され、「Het」は、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、CF3、CN、NO2、NH2、−NH(C1−C4アルカノイル)、または−NHCO2(C1−C4アルキル)によって任意選択で置換され得る];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、式(XXXVI)によって表わされる化合物
Arは、任意選択で置換され、任意選択で縮合されたアリール基(任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル基等、例えば1〜3の置換基(ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される1〜3の置換基等)を有するフェニル基)であり;
Aは、
(a)イソチオシアナト基−N=C=S;
(b)式
(式中、R1及びR2は各々、水素及び低級アルキルからなる群から独立して選択される);
(c)式
(式中、Xは、O及びSからなる群から選択され、Yは、O及びNHからなる群から選択され、mは、整数0または1であり、R3は、水素、低級アルキル、モノ−及びジハロ−(低級アルキル)、フェニル、ならびに置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、1〜2の置換基を有し、任意選択で但し:
i)前記XがSである場合に、その時前記YはNHであり、前記mは1である;
ii)前記YがOであり、前記mが1である場合に、その時前記R3は水素以外である);及び
(d)式
(式中、Zは、直接結合、CH2、O、及びN−R4からなる群から選択され、R4は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−(低級アルキル)、(低級アルキルオキシ)−低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、フェニルメチルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルメチル、フェノキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニルメチル、(低級アルキル)アミノカルボニルメチル、(低級アルキル)アミノチオキソメチル、(低級アルキルチオ)チオキソメチル、フェニル、フェニルメチル、ベンゾイル、及び置換されたベンゾイルからなる群から選択され、前記置換されたベンゾイルは、ハロ、低級アルキル、及び低級アルキルオキシからなる群から独立して選択される、1〜2の置換基を有するベンゾイルであり;Rは、水素及びニトロからなる群から選択され、任意選択で但し、前記Rがニトロである場合に、その時前記Aはアミノである)
からなる群から選択される]
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、式(XXXVII)によって表わされる化合物
Arは、フェニル、チエニル、ハロチエニル及び置換されたフェニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、1〜3の置換基を有し、各々の置換基は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
基Yは、
式−SO2R1の基(式中、R1は、トリフルオロメチル及びアリールからなる群から選択される);
式−alk−R2の基(式中、alkは、低級アルキレン及び低級アルケニレンからなる群から選択され、R2は、シアノ、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、アリールアミノ、モノ−及びジ(アリール低級アルキル)アミノ、1−ピロリジニル、1−モルホリニル、1−ピペリジニル、アリールオキシならびにアリールからなる群から選択され、但し、R2がフェニルである場合に、alkはメチレン以外のものである);
式
(i)前記R3がアミノまたは低級アルキルアミノである場合に、前記nは0または1以外であり;
(ii)前記R3がジ(低級アルキル)アミノまたはアリールである場合に、前記nは0以外である);ならびに
式
からなる群から選択され;
前記アリールは、フェニル及び置換されたフェニル、チエニル、ハロチエニル、低級アルキルチエニル、及びピリジニルからなる群から選択され、前記置換されたフェニルは、1〜3の置換基を有し、各々の置換基は、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ(低級アルキル)アミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、ならびにトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される]
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、(XXXVIII)によって表わされる化合物
である、請求項13に記載の方法。 - Xが、酸素及び硫黄からなる群から選択され、R1が、1〜10の炭素原子のアルキル、3または4の炭素原子のアルケニル、3〜5の炭素原子のアルキニル、3〜10の炭素原子のシクロアルキル、任意選択で置換されたフェニル、式Ph(CH2)nのフェニルアルキル(式中、nは1〜5である)、9〜11の炭素原子のフェニルアルケニル、式PhO(CH2)nのフェノキシアルキル(式中、nは2〜5である)、及び式PhS(CH2)nのフェニルチオアルキル(式中、nは2〜5である)からなる群から選択され、前記置換されたフェニル核が、ハロ、1または2の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基を有し、R2が、任意選択で置換された式Ph(CH2)nのフェニルアルキル(式中、nは1〜5である)、9〜11の炭素原子のフェニルアルケニル、式PhO(CH2)nのフェノキシアルキル(式中、nは2〜5である)、及び式PhS(CH2)nのフェニルチオアルキル(式中、nは2〜5である)からなる群から選択され、前記置換されたフェニル核が、ハロ、1または2の炭素原子のアルコキシ、1〜4の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、シアノ、メチルチオ、ニトロ、及びメチルスルホニルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基を有する、請求項64に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質がプロクロラズである、請求項65に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(XXXIX)によって表わされる化合物
Arは、任意選択で縮合され、任意選択で置換されたアリール基(任意選択で縮合され、任意選択で置換されたフェニル、チエニル、ナフチルまたはフルオレニル等、例えばフェニル、チエニル、ハロチエニル、ナフチル、及びフルオレニル)であり、各々は、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シアノ、及びニトロからなる群から独立して選択される1つまたは複数の(例えば1〜3の)置換基を任意選択で含有する]
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質がプロピコナゾールである、請求項67に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(XL)によって表わされる化合物
Xは、−SH、−SR3、−SO−R3、−SO2−R3、または−SO3Hであり、R3は、アルキルであり、それは、1つもしくは複数のハロゲン部分(例えばフッ素及び/または塩素)、1つもしくは複数のハロゲン部分(例えばフッ素及び/または塩素)によって任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアラルキル、または任意選択で置換されたアリールによって任意選択で置換される]
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質が、プロチオコナゾールまたはプロチオコナゾール−デスチオである、請求項69に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(XLI)によって表わされる化合物
R2は、アルキル、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、または任意選択で置換されたアリールであり;
Zは、Cl、CN、またはOR3であり、R3は、水素、アセチル、アルキル、アルケニル、またはアラルキルであり;
Yは、=N−または=CH−である]、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質がテブコナゾールである、請求項71に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(XLII)によって表わされる化合物
X2は、水素またはアルキル基であり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
R2は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
R3は、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、あるいは任意選択で置換されたアリールもしくはアラルキル基であり、
Yは、ケト基または官能性ケト誘導体である]、
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテル
である、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質がトリアジメノールである、請求項73に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、式(XLIII)によって表わされる化合物
pは、0、1、または2であり;
qは、0、1、または2であり;
Xは、酸素またはS(O)tであり、tは、0、1、または2であり;
各々のR1は、独立してハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり;
各々のR2は、独立してハロまたは低級アルキルであり;
R3は、ニトロまたは−N(R5)R6であり、
R5は、水素または低級アルキルであり;
R6は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、または−C(Y)R7であり、Yは、酸素または硫黄であり、R7は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または−N(R8)R9であり、R8は、水素または低級アルキルであり、R9は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシカルボニルであるか;あるいは
Nと一緒になったR5及びR6は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、またはピペラジノであり、ピペラジノは、−C(O)R10によって4位で任意選択で置換され、R10は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミノであり;
R4は、水素または任意選択で置換された低級アルキルである];
または薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはエーテルである、請求項13に記載の方法。 - 前記CYP51A1阻害物質がアザランスタットである、請求項75に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、LEK−935、CP−320626、イトラコナゾール、ポサコナゾール、シプロコナゾール、ボリコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、フェンチコナゾール、エポキシコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、イサブコナゾール、ホロツリンA、テアサポニン、カプシコシン(capsicosine)、ベツラホリエントリオール、プロクロラズ、プロピコナゾール、プロチオコナゾール、プロチオコナゾール−デスチオ、テブコナゾール、トリアジメノール、アザランスタット、及びそのバリアントからなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記CYP51A1阻害物質が、CYP51A1へ特異的に結合する、及び/またはCYP51A1触媒活性を阻害する、抗体またはその抗原結合断片である、請求項13に記載の方法。
- 前記CYP61A1阻害物質が干渉RNA分子である、請求項13に記載の方法。
- 前記干渉RNA分子が、短鎖干渉RNA、マイクロRNA、または短鎖ヘアピンRNAである、請求項84に記載の方法。
- 前記神経筋障害が筋萎縮性側索硬化症であり、前記CYP51A1阻害物質の前記患者への投与に続いて、前記患者が、以下の応答:
(i)筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度または改訂ALSFRSを使用して査定されるような、病態の改善;
(ii)緩徐な呼吸での肺活量の増加;
(iii)反復神経刺激に際して患者によって提示される漸減応答の低減;
(iv)筋強度の改善;
(v)生活の質の改善;
(vi)筋攣縮の頻度及び/または重症度の減少;及び/または
(vii)TDP−43凝集の減少、
のうちの1つまたは複数またはすべてを提示する、請求項1〜5及び請求項8〜85のいずれか1項に記載の方法。 - CYP51A1阻害物質及びパッケージ挿入物を含むキットであって、前記パッケージ挿入物が、請求項1〜5及び請求項8〜85のいずれか1項に記載の方法に従って前記CYP51A1阻害物質を前記患者へ投与するように前記キットのユーザーに指示する、前記キット。
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