CN117915938A - 用于与抗cd47-sirpα治疗剂组合抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物 - Google Patents

用于与抗cd47-sirpα治疗剂组合抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117915938A
CN117915938A CN202280058259.4A CN202280058259A CN117915938A CN 117915938 A CN117915938 A CN 117915938A CN 202280058259 A CN202280058259 A CN 202280058259A CN 117915938 A CN117915938 A CN 117915938A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
antibody
alkyl
hydroxyalkyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280058259.4A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·C·伯德
艾琳·赫特琳
奥拉·A·埃尔加马尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ohio State Innovation Foundation
Original Assignee
Ohio State Innovation Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ohio State Innovation Foundation filed Critical Ohio State Innovation Foundation
Publication of CN117915938A publication Critical patent/CN117915938A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

所公开的是药物组合以及通过向受试者施用包含DHODH抑制剂和抗CD47‑SIRPα治疗剂诸如抗CD47抗体的药物组合来治疗临床病症例如AML的方法。所述药物组合可以进一步包含一种或多种另外的治疗剂。本摘要旨在作为特定领域中用于搜索目的的扫描工具，并且不旨在作为对本公开的限制。

Description

用于与抗CD47-SIRPΑ治疗剂组合抑制二氢乳清酸脱氢酶的 方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年6月30日提交的美国临时申请第63/217,154号的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
增殖细胞需要核苷酸的供应来复制DNA和将基因转录为RNA，以及进行各种其他代谢过程。细胞可以通过从头核苷酸合成途径供应此类核苷酸。嘧啶核苷酸从头合成途径中的重要步骤是二氢乳清酸氧化形成乳清酸。该反应由二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)催化，并且该步骤是嘧啶核苷酸合成途径中的限速步骤之一。DHODH在线粒体膜中具有亚细胞位置，并利用电子传递链中的细胞色素C作为电子受体，将二氢乳清酸氧化为乳清酸。
在正常情况下，细胞内嘧啶核苷酸库可以通过嘧啶核苷酸再循环的补救途径来补充。虽然这种不依赖DHODH的机制对于静息淋巴细胞来说是足够的，但‘激活’和增殖的淋巴细胞需要大幅增加可用的嘧啶，并且因此变得依赖于从头嘧啶合成。由于乳清酸是嘧啶核苷酸合成中的必要中间体，并且由于嘧啶核苷酸是DNA复制、基因表达和碳水化合物代谢所必需的，因此抑制DHODH酶可以抑制细胞生长。
此外，快速增殖的细胞需要嘧啶不仅用于细胞生长，而且还用于蛋白质糖基化、膜脂质生物合成和链断裂修复(例如，参见Fairbanks等人,J.Biol.Chem.270:29682-29689(1995))。在这种条件下，为了满足增加的需求，必须在快速增殖的细胞中产生大量的嘧啶核苷酸。因此，DHODH抑制剂是用于治疗增殖性疾患的有吸引力的候选者(例如，参见Liu，S.等人,Structure 8:25-31(2000))，并且各种研究已经表明DHODH抑制剂在某些情况下可以阻止肿瘤细胞的增殖(例如，参见Loffler,Eur.J.Biochem.107:207-215(1980))。
其中DHODH抑制剂已被鉴定为临床控制快速细胞分裂的候选物的其他情况包括激活的免疫细胞、患病的皮肤细胞、癌症和感染原。用于或正在开发以用于增殖性疾患的DHODH抑制剂的示例包括布喹那、来氟米特和特立氟胺。已经进一步公开了用于治疗或预防自身免疫性疾病、免疫和炎症性疾病、血管成形相关疾患、病毒、细菌和原生动物疾病的DHODH抑制剂。
尽管DHODH是用于治疗干预多种临床病症(包括癌症)的有吸引力的靶标，但目前描述的化合物仍然存在重大问题。例如，这些化合物中的许多化合物涉及不佳的生物利用度，部分原因是水溶性和GI吸收不佳。然而，即使这些化合物具有良好的生物利用度，它们也可能具有使其临床用途受限的属性，例如，由于治疗指数狭窄，布喹那在实体瘤的临床试验中表现不佳。在其他情况下，目前可用的DHDOH抑制剂，诸如特立氟胺和来氟米特，对癌细胞没有足够的活性，并且作为临床工具存在局限性。因此，目前描述的DHODH抑制剂由于生物利用度和非生物利用度问题而可能具有有限的药物功效。
尽管针对有效和治疗上有用的DHODH抑制剂的研究取得了进展，但仍然缺乏既有效又具有适当生物利用度特性的化合物。本公开满足了这些需要和其他需要。
发明内容
根据本公开的目的，如本文所体现和广泛描述的，本公开在一个方面涉及药物组合和通过向受试者施用包含DHODH抑制剂和抗CD47抗体的药物组合来治疗临床病症例如AML的方法。药物组合可以进一步包含一种或多种另外的治疗剂。可以通过所公开的药物组合物(即包含DHODH抑制剂和抗CD47抗体的组合疗法)以及所公开的组合疗法的方法治疗的其他临床病症包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、MGUS/多发性骨髓瘤、结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL-N)、骨髓发育不良、治疗相关的骨髓恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生性骨髓增生异常综合征、慢性髓单核细胞性白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特氏白血病/淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、费城阳性急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和实体瘤的免疫调节。某些非恶性临床病症也可以通过所公开的药物组合物和治疗方法来治疗，包括但不限于再生障碍性贫血、恶性骨髓源性抑制细胞的消耗和免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL)，以及自身免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、炎症性肠病、NASH、胆汁性肝硬化和其他自身免疫性疾患。
本文公开了药物组合，其包含特异性识别CD47的抗体和至少一种如本文所公开的DHODH抑制剂化合物，其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；其中特异性识别CD47的抗体能够通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞自相残杀、细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀伤CD47+细胞。
在各个方面，所公开的DHODH抑制剂可以是如国际专利申请号PCT/US19/38622所公开的任何DHODH抑制剂，该国际专利申请通过引用并入本文。其中所公开的示例性DHODH抑制剂是：
2-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd3)。
在各个方面，所公开的DHODH抑制剂可以是如国际专利申请号PCT/US20/67074所公开的任何DHODH抑制剂，该国际专利申请通过引用并入本文。其中所公开的示例性DHODH抑制剂是：
2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd4)。
所公开的DHODH抑制剂可以具有由以下结构表示的式：
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一者不是CH；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
所公开的DHODH抑制剂可以具有由以下结构表示的式：
其中Z1是五元杂环二基；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
所公开的DHODH抑制剂可以具有由以下结构表示的式：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
还公开了用于治疗哺乳动物中的疾病或疾患的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的所公开的药物组合的步骤。
还公开了包含所公开的药物组合的产品，其用于治疗哺乳动物中所公开的疾病或疾患，例如治疗哺乳动物中的癌症或与T细胞增殖相关的疾病或疾患。
还公开了用于治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种治疗有效量的所公开的药物组合的步骤。
还公开了治疗哺乳动物中的与T细胞增殖相关的疾病或疾患的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或者所公开的药物组合物的步骤。
还公开了试剂盒，其包括治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或者所公开的药物组合物；以及：(a)至少一种已知治疗癌症、移植物抗宿主病和/或与T细胞增殖相关的疾患的药剂；和(b)治疗癌症、移植物抗宿主病和/或与T细胞增殖相关的疾患的说明。
还公开了用于制造药物的方法，其包括将治疗有效量的所公开的药物组合与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
虽然本公开的各方面可以在特定的法定类别(诸如系统法定类别)中描述和要求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本公开的各方面可以在任何法定类别中描述和要求保护。除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包括关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。
附图说明
该专利或申请文件含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，官方将会提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
结合在本说明书中并构成其一部分的附图示出了几个方面，并与说明书一起用于解释本公开的原理。
图1显示了在有或没有尿苷的情况下用DHODHi处理72小时的MV4-11细胞中CALR的表面表达的代表性数据。数据显示，CALR表达响应于DHODH抑制而上调，并且发现通过补充尿苷可逆转该上调。不希望受特定理论的束缚，数据表明观察到的CALR上调是由于DHODH的抑制，DHODH是从头嘧啶合成途径中关键的酶。图中使用了以下缩写：BRQ指示布喹那，一种DHODH抑制剂；Cpd4是DHODH抑制剂(进一步合成和结构信息参见实例)；并且BAY指示BAY2402234，一种DHODH抑制剂。DHODH抑制剂的浓度如图所示。
图2显示了在有或没有尿苷的情况下用DHODHi处理72小时的MV4-11细胞中CD47的表面表达的代表性数据。数据显示，CD47表达响应于DHODH抑制而上调，并且发现在补充尿苷的情况下该上调是可逆的。不希望受特定理论的束缚，数据表明观察到的CD47上调是由于DHODH的抑制，DHODH是从头嘧啶合成途径中关键的酶。图中使用了以下缩写：BRQ指示布喹那，一种DHODH抑制剂；Cpd4是DHODH抑制剂(进一步合成和结构信息参见实例)；并且BAY指示BAY 2402234，一种DHODH抑制剂。DHODH抑制剂的浓度如图所示。
图3显示了本文描述的研究(参见实例)中使用的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)测定的流程图。
图4A-4D显示了使用在图3中描述并在实例中进一步描述的测定获得的代表性成像数据。简而言之，共培养两小时后，通过抽吸去除CTV染色(深灰色)的MV4-11悬浮细胞，并用PBS冲洗孔以去除任何残留的深灰色靶细胞。对粘附的CFDA染色(浅灰色)的BMDM效应细胞进行成像，以确定存在CTV(深灰色)吞噬的MV4-11靶细胞，由被浅灰色BMDM粘附/融合/吞噬的深灰色细胞指示。图4A显示了在同种型(IgG1)对照存在下MV4-11细胞的DMSO预处理。图4B显示了在抗CD47抗体B6H12存在下MV4-11细胞的DMSO预处理。图4C显示了在同种型(IgG1)对照存在下MV4-11细胞的DHODH抑制剂(Cpd4)预处理。图4D显示了在抗CD47抗体B6H12存在下MV4-11细胞的DHODH抑制剂(Cpd4)预处理。
图5显示了通过流式细胞术获得的代表性吞噬作用数据，其中吞噬作用确定为CFDA+F4/80+CTV+群体的百分比。如图3中描述的以及在实例中进一步描述的进行测定。图中使用了以下缩写：Cpd4是DHODH抑制剂(进一步合成和结构信息参见实例)；并且BAY指示BAY 2402234，一种DHODH抑制剂。DHODH抑制剂的浓度如图所示。插图显示了测定中使用的抗体处理的关键。如图所示，当靶MV4-11细胞用DHODHi预处理三天时，吞噬作用的总体百分比增加。这表明DHODHi预处理使靶细胞对CD47抗体介导的吞噬作用敏感，从而引起抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)总体增加。因此，DHODHi与CD47-SIRPα治疗剂的组合可以为任一单一疗法提供协同作用和持久的抗白血病活性。
图6显示了P53突变型MV4-11亚克隆对DHODHi的敏感性的代表性数据。据报道，MV4-11细胞系带有R248W TP53热点突变(Yan B,Chen Q,Xu J,Li W,Xu B,Qiu Y.Leukemia2020doi 10.1038/s41375-020-0710-7)。据此，对MV4-11细胞系进行单细胞分选以分离P53突变型亚克隆，并生成三个克隆：P53野生型、P53杂合子和P53纯合子以查询P53突变对DHODHi活性的潜在作用。如所示的，P53野生型克隆展示出对DHODHi的敏感性，而带有P53突变的克隆似乎对DHODHi的细胞毒性特性具有抗性。添加0.1mM外源尿苷以查询尿苷是否消除DHODHi的作用，表明对DHODH酶抑制的选择性。该数据表明DHODHi的功效可能会受到P53状态的影响，这凸显了组合策略的必要性。
图7显示了MV4-11 P53克隆中CD47表面表达的平均荧光强度(MFI)的代表性数据。将细胞处理72小时以使用流式细胞术确定CD47水平并确定P53突变型克隆中的CD47水平是否不同。如所示的，P53突变型克隆似乎具有较高水平的CD47，这表明CD47-SIRPα治疗剂可能是有利的，无论P53状态如何。
图8A-8B显示了指示处理后SIRPα(CD172a)表面表达的平均荧光强度(MFI)的代表性数据。图8A显示了指示的MV4-11 P53克隆中SIRPα(CD172a)表面表达的平均荧光强度(MFI)的代表性数据。简而言之，将细胞处理72小时以使用流式细胞术确定SIRPα水平并确定P53突变型克隆中的SIRPα水平是否不同。如所示的，杂合子P53 MV4-11克隆中SIRPα水平似乎略高。图8B显示了在DHODHi处理后在存在或不存在尿苷的情况下SIRPα(CD172a)表面表达的平均荧光强度(MFI)的代表性数据。简而言之，在有或没有尿苷的情况下用DHODHi处理MV4-11细胞72小时，以测量DHODHi疗法后的SIRPα表面表达。如所示的，SIRPα表达响应于DHODH抑制而上调。通过补充尿苷逆转了这种上调，表明观察到的上调是由于干扰DHODH酶所致，该酶在从头嘧啶合成途径中是重要的。
图9显示了DHODHi对CD47表面表达的影响的代表性数据。为了确定DHODHi是否可以增强CD47靶向疗法，评定了DHODHi是否可以调节CD47表达。将细胞处理72小时以使用流式细胞术确定CD47表面水平。如所示的，无论P53突变状态如何，DHODHi、BRQ(布喹那)或Cpd4都能够上调表面CD47表达。通过添加0.1mM外源尿苷逆转了CD47的上调，表明这种调节是DHODH酶抑制的结果。该数据表明DHODHi可能与CD47-SIRPα靶向疗法协同作用。该机制的相关性包括癌症和自身免疫性疾病二者。这些具有治疗优势，因为它们可以避免贫血的发生。
图10显示了DHODHi对SIRPα表面表达的影响的代表性数据。为了确定DHODHi是否可以增强SIRPα靶向疗法，评定了DHODHi是否可以调节SIRPα表达。将细胞处理72小时以使用流式细胞术确定SIRPα表面水平。如所示的，无论P53突变状态如何，DHODHi、BRQ(布喹那)或Cpd 4都能够上调表面SIRPα表达。通过添加0.1mM外源尿苷逆转了这种上调，表明这种调节是DHODH酶抑制的结果。该数据表明DHODHi可能与SIRPα靶向抗体疗法协同作用。
图11A-11C显示了在下文实例5中描述的小鼠异种移植物研究中在不同的处理条件下使用异种移植物中的MOLM-13细胞获得的代表性存活数据。图11A显示了指示处理(4mg/kg Cpd4、B6.H12抗体或指示的组合)的存活百分比。图11B显示了指示处理(10mg/kgCpd4、B6.H12抗体或指示的组合)的存活百分比。图11C显示了指示处理(在图例中指示为“Bayer”的10mg/kg BAY2402234、B6.H12抗体或指示的组合)的存活百分比。在第80天，所有Cpd4+CD47抗体(B6.H12)组合队列仍在研究中。处理停止，并且一半小鼠被安乐死以使用流式细胞术分析(实线箭头)研究残留疾病。剩余的小鼠另外监测25天，以确定是否有任何疾病会因停药而复发。在第106天(虚线箭头)，对所有剩余的小鼠实施安乐死以使用流式细胞术分析检测残留疾病。
图12显示了涉及在图11A-11C和实例5中描述的小鼠异种移植物研究中使用在异种移植物中的MOLM-13细胞的动物的代表性体重数据。给药水平如图右侧的图例所示。数据是给定时间点的平均值，误差条代表显示的标准偏差。
图13A-13D显示了在如实例6中所述的使用MOLM-13细胞的小鼠异种移植物研究中在不同处理条件下获得的代表性存活数据。13A显示了按照图上方所示的给药方案进行的指示处理(4mg/kg Cpd4、B6.H12抗体或指示的组合)的存活百分比。13B显示了按照图上方所示的给药方案进行的指示处理(4mg/kg Cpd4、B6.H12抗体或指示的组合)的存活百分比。图13C显示了按照图上方所示的给药方案进行的指示处理(10mg/kg Cpd4、B6.H12抗体或指示的组合)的存活百分比。图13D显示了按照图上方所示的给药方案进行的指示处理(10mg/kg Cpd4、B6.H12抗体或指示的组合)的存活百分比。
图14显示了在如实例7中所述的使用NCI-H929细胞(多发性骨髓瘤细胞系)的小鼠异种移植物研究中获得的不同处理条件下的代表性肿瘤体积数据。图14显示了针对指示处理条件(3mg/kg Cpd4；500μg B6.H12抗体或组合；B6.H12抗体的对照是同种型对照)的肿瘤体积相对于时间的数据。
图15A-15E显示了在使用NCI-H929细胞(多发性骨髓瘤细胞系)的小鼠异种移植物研究中获得的不同处理条件下的代表性肿瘤体积数据，该研究如实例7中所述且如图14中的平均数据所示。每行显示研究中个体动物的数据。图15A显示了媒介物处理组中个体动物的肿瘤体积。图15B显示了3mg/kg Cpd4处理组中个体动物的肿瘤体积。图15C显示了500μgB6.H12抗体处理组中个体动物的肿瘤体积。图15D显示了组合处理组(3mg/kg Cpd4与500μgB6.H12抗体)中个体动物的肿瘤体积。图15E显示了如图15D中的数据，但y轴刻度不同。
图16A-16D显示了多发性骨髓瘤细胞系U266B1的代表性流式细胞术数据，并且如实例8中进一步描述的。图16A显示了在流式细胞术期间确定的细胞活力。图16B显示了在流式细胞术期间使用确定的CD47阳性细胞的百分比。图16C显示了在流式细胞术期间确定的中值CD47荧光强度。图16D显示了在流式细胞术期间确定的CD47抗体结合能力。处理条件的关键显示在每张图的右侧。
图17A-16D显示了多发性骨髓瘤细胞系H929的代表性流式细胞术数据，并且如实例8中进一步描述的。图17A显示了在流式细胞术期间确定的细胞活力。图17B显示了在流式细胞术期间确定的CD47阳性细胞的百分比。图17C显示了在流式细胞术期间确定的中值CD47荧光强度。图17D显示了在流式细胞术期间确定的CD47抗体结合能力。处理条件的关键显示在每张图的右侧。
图18A-16D显示了多发性骨髓瘤细胞系MM1.S的代表性流式细胞术数据，并且如实例8中进一步描述的。图18A显示了在流式细胞术期间确定的细胞活力。图18B显示了在流式细胞术期间确定的CD47阳性细胞的百分比。图18C显示了在流式细胞术期间确定的中值CD47荧光强度。图18D显示了在流式细胞术期间确定的CD47抗体结合能力。处理条件的关键显示在每张图的右侧。
图19A-19B显示了在如实例9中所述的使用H82细胞(小细胞肺癌细胞系)的小鼠异种移植物研究中获得的不同处理条件下的代表性肿瘤体积数据。图19A显示了针对作为指示时间函数的指示处理条件(1mg/kg Cpd4；3mg/kg Cpd4；500μg B6.H12抗体或组合；B6.H12抗体的对照是同种型对照)的肿瘤体积相对于时间的数据。图19B显示了指示处理组从第16天起的肿瘤体积数据。数据是每个时间点的平均结果。箭头指示仅在组合组中的剂量减少，其中Cpd4在研究的第2天从3mg/kg减少至1mg/kg。
图20A-20B显示了在如实例9中所述的使用H82细胞(小细胞肺癌细胞系)的小鼠异种移植物研究中获得的不同处理条件下的代表性肿瘤体积数据。图20A显示了针对作为指示时间函数的指示处理条件(1mg/kg Cpd4；500μg B6.H12抗体或组合；B6.H12抗体的对照是同种型对照)的肿瘤体积相对于时间的数据。图20显示了指定处理组从第16天起的肿瘤体积数据。数据是每个时间点的平均结果。箭头指示仅在组合组中的剂量减少，其中Cpd4在研究的第2天从3mg/kg减少至1mg/kg。
本公开的另外的优点将部分地在随后的描述中进行阐述，并且从所述描述中部分地将是明显的，或可以通过本公开的实施进行了解。本公开的优点将借助于所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前述一般性描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的，并且不限制所要求保护的本公开。
具体实施方式
得益于在前述描述和相关附图中呈现的教导，所公开的组合物和方法所属领域的技术人员将想到本文所公开的许多修改和其他方面。因此，应当理解，本公开不限于所公开的具体方面，并且修改和其它方面旨在包括在所附权利要求的范围内。技术人员将认识到本文描述的方面的许多变体和适应性修改。这些变体和适应性修改旨在被包括在本公开的教导中并且为本文的权利要求所涵盖。
尽管本文使用了特定的术语，但是它们仅用于一般的和描述性的意义，而不是为了限制的目的。
本领域技术人员在阅读本公开后将明白，本文描述和图示的每个单独方面具有离散的组分和特征，该组分和特征可以容易地与其他几个方面中的任何一个的特征分离或组合而不背离本公开的范围或精神。
任何记载的方法都可以按照记载的事件的顺序或逻辑上可能的任何其他顺序进行。也就是说，除非另做明确陈述，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求在权利要求书或说明书中未具体陈述步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面，绝不旨在推断顺序。这适用于任何可能的用于解释的非表达基础，包括关于步骤安排或操作流程的逻辑的事项、从语法组织或标点得到的普通含义或在说明书中描述的方面的数量或类型。
本说明书中引用的所有出版物和专利被引用以结合所引用的这些出版物来公开和描述这些方法和/或材料。所有此类出版物和专利都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利都被具体地且单独地指出通过引用并入。此类通过引用并入明确限于所引用的出版物和专利中描述的方法和/或材料，并且不扩展到所引用的出版物和专利中的任何词典编纂定义。引用的出版物和专利中未在本申请中也明确重复的任何词典定义不应被如此对待，也不应被理解为定义所附权利要求中出现的任何术语。对任何出版物的引用均由于其在申请日之前公开，不应解释为承认本公开因现有公开而无权先于此类出版物。另外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，实际公开日期可能需要独立地确认。
虽然本公开的各方面可以在特定的法定类别(诸如系统法定类别)中描述和要求保护，但这仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本公开的各方面可以在任何法定类别中描述和要求保护。
还应当理解，本文所使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不旨在是限制性的。除非另做定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与所公开的组合物和方法所属领域中的普通技术人员通常所理解相同的含义。应进一步理解，术语诸如在常用词典中限定的那些术语应被解释为具有与其在说明书和相关领域的背景下的含义一致的含义，并且除非本文中明确地定义，否则将不应在理想化的或过度正式的意义上进行解释。
除非另有说明，否则本公开的方面将采用分子生物学、微生物学、有机化学、生物化学、生理学、细胞生物学、血管生物学等技术，这些技术在本领域技术范围内。此类技术在文献中被充分地解释。
在描述本公开的各个方面之前，提供以下定义并且除非另做指示，否则应当使用以下定义。其他术语可以在本公开的其他地方定义。
定义
如本文所用，“包含/包括”应解释为指定所提及的所陈述特征、整体、步骤或组件的存在，但不排除一个或多个特征、整体、步骤或组件或它们的组的存在或添加。此外，术语“由”、“包含(comprising、comprises)”、“由……组成”、“包括(including、includes、included)”、“涉及(involving、involves、involved)”和“诸如”中的每一者以其开放的、非限制性的含义使用并且可以互换使用。此外，术语“包含/包括”旨在包括由术语“基本上由……组成”和“由……组成”所涵盖的实例和方面。类似地，术语“基本上由……组成”旨在包括由术语“由……组成”所涵盖的实例。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文中另有明确规定。因此，例如，提及“单分子纳米颗粒”、“纳米簇”或“仿生囊泡”，包括但不限于两个或更多个此类单分子纳米颗粒、纳米簇或仿生囊泡，包括单分子纳米颗粒、纳米簇或仿生囊泡等的组合。
应当注意的是，比率、浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表达。应进一步理解，每个范围的端点相对于另一端点，以及独立于另一端点都是显著的。还应理解，本文公开了许多值，并且每个值在本文中还被公开为“约”为除了所述值本身之外的所述特定值。例如，如果公开值“10”，则还公开“约10”。在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。类似地，当值被表示为近似值时，通过使用先行词“约”，应当理解，特定值形成另一方面。例如，如果公开了值“约10”，则也公开了“10”。
当表达范围时，另一方面包含从一个特定值和/或至另一个特定值。在提供了值范围的情况下，应当理解的是，介于所述范围的上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非另外明确说明)以及所述范围中的任何其它所陈述或中间值均涵盖于本公开内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也涵盖在本公开内，但受所陈述范围内的任何具体排除的限制。在所陈述的范围包含限值中的一个或两个限值的情况下，排除被包含在内的限值中的任一个或两个限值的范围也包含在本公开内。例如，当所陈述的范围包括一个或两个限制时，排除这些所包括的限制中的一个或两个的范围也包括在本公开中，例如短语“x至y”包括从“x”到“y”的范围以及大于“x”且小于“y”的范围。该范围也可以表示为上限，例如“约x、y、z或更少”并且应当被解释为包括“约x”、“约y”和“约z”的具体范围以及“小于x”、“小于y”和“小于z”的范围。同样，短语“约x、y、z或更大”应解释为包括“约x”、“约y”和“约z”的具体范围以及“大于x”、“大于y”和“大于z”的范围。另外，短语“大约“x”至“y””，其中“x”和“y”为数值，包括“大约“x”至大约“y””。
应当注意的是，比率、浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表达。应进一步理解，每个范围的端点相对于另一端点，以及独立于另一端点都是显著的。还应理解，本文公开了许多值，并且每个值在本文中还被公开为“约”为除了所述值本身之外的所述特定值。例如，如果公开值“10”，则还公开“约10”。在本文中，范围可以表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。类似地，当值被表示为近似值时，通过使用先行词“约”，应当理解，特定值形成另一方面。例如，如果公开了值“约10”，则也公开了“10”。
应当理解，此类范围格式是为了方便和简洁而使用的，并且因此，应当以灵活的方式解释为不仅包括作为范围界限而明确列举的数值，而且包括该范围内涵盖的所有单个数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确列举一样。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应当解释为不仅包括明确列举的约0.1％至约5％的值，而且还包括所指示范围内的单独的值(例如，约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％；约5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％，和约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。
如本文所用，“约”、“大约”、“基本上”等当与数值变量结合使用时，通常可以指该变量的值以及该变量在实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)的所有值或指示值的+/-10％以内，以较大者为准。如本文所用，术语“约”、“大约”、“等于或约”和“基本上”可以意指所讨论的量或值可以是精确值或提供如权利要求或本文教导中所引用的等效结果或效应的值。也就是说，应当理解，量、大小、调配物、参数和其它数量和特性不是并且不必是精确的，而是根据需要可以是近似的和/或更大或更小，从而反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域的技术人员已知的其它因素，从而获得等效结果或效应。在一些情况下，无法合理地确定提供等效结果或效应的值。一般而言，量、尺寸、调配物、参数或其他数量或特征为“约”、“近似”或“等于或约”，无论是否明确如此陈述。应当理解，在定量值之前使用“约”、“大约”或“处于或大约”的情况下，除非另做具体陈述，参数还包括特定的定量值本身。
如本文所使用的，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以或可以不发生，并且所述描述包含所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。
如本文所用，“二氢乳清酸脱氢酶”和“DHODH”可以互换使用，并且是指由人类中细胞遗传学位置为16q22.2且分子位置为16号染色体上的碱基对72,008,744至72,025,417的基因编码的酶(智人注释版本109，GRCh38.p12)。人类的基因结构包含9个外显子。DHODH的EC分类为1.3.1.1；即线粒体内的细胞内位置；并催化从头嘧啶生物合成的第四个酶促步骤。DHODH也已被称为DHOdehase；二氢乳清酸脱氢酶，线粒体；二氢乳清酸脱氢酶，线粒体前体；二氢乳清酸氧化酶；人类酵母URA1补体；POADS；PYRD_HUMAN；和URA1。
如本文所用，“SIRPα”和“SIRPα”可以互换使用，并且是指由人类中细胞遗传学位置为20p13且分子位置为20号染色体上的碱基对1,894,167至1,940,592的基因编码的免疫球蛋白蛋白质(GRCh37/hg19，Entrez Gene)。SIRPα基因和蛋白质与以下数据库标识符相关：HGNC：9662；NCBI Entrez Gene：140885；Ensembl：ENSG00000198053；602461；和UniProtKB/Swiss-Prot：P78324。该蛋白质具有504个氨基酸并且分子量为54,967Da；在Asn110、Asn245、Asn270、Asn292和Asn319中的一个或多个处被N-糖基化；可以充当对接蛋白并诱导PTPN6、PTPN11和其他结合伴侣从细胞溶质易位到质膜；并且可以支持小脑神经元的粘附、神经突起生长和神经胶质细胞粘附。SIRPα也已被称为信号调节蛋白α、SHPS1、SIRP、BIT、MFR、P84、酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型底物、CD172抗原样家族成员A、抑制性受体SHPS-1、巨噬细胞融合受体、PTPNS1、SHPS-1、MYD-1、具有基于酪氨酸的激活基序的脑免疫球蛋白样分子、具有基于酪氨酸的激活基序的脑Ig样分子、蛋白酪氨酸磷酸酶、非受体型底物、酪氨酸磷酸酶SHP底物、信号调节蛋白α-1
如本文所用，“CD47”在各种上下文中也已被命名为IAP、MERG和0A3。人CD47已被分配示例性登录号NCBI Gene ID：961和UniProt Q08722。
如本文所用，术语DHODH的“抑制(inhibits)”、“抑制(inhibiting)”或“抑制剂”是指酶DHODH的抑制，除非另有说明。
如本文所用，“协同作用”、“协同”或“协同的”是指大于组合的预期相加效应的效应。
如本文所用，术语“与……组合”意指两种或更多种治疗剂可以以混合物的形式(作为单一药剂同时或作为单一药剂以任何顺序相继)一起施用于受试者。
如本文所用，“IC50”意指50％抑制生物过程、酶促反应或者生物或酶促过程的组分所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。例如，IC50是指在合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(IC)。例如，DHODH活性的IC50可以使用本文描述的方法在体外酶促测定中确定。可替代地，可以在基于细胞的测定中确定活性，包括测量与靶过程或酶的抑制相关的活性或功能。也就是说，DHODH活性可以在基于细胞的细胞增殖测定中间接确定。据信DHODH抑制可以导致合适细胞类型的生长停滞或抑制。可以使用细胞增殖测定(诸如本文所述的MTS测定或本文所述的细胞集落形成测定)在合适的细胞(诸如原代AML细胞或AML细胞系)中确定DHODH活性。合适的细胞系在下文中描述。
如本文所用，术语“免疫”包括免疫系统的细胞和在免疫响应中执行功能或活性的细胞，诸如但不限于T细胞、B细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞、白细胞、抗原呈递细胞和自然杀伤细胞。
如本文所用，术语“DHODH抑制剂”意指抑制DHODH将二氢乳清酸转化为乳清酸的正常酶促功能的化合物。可替代地，DHODH抑制剂抑制DHODH基因的转录或翻译。在特定方面，DHODH抑制剂是通过例如结合并抑制DHODH核酸(即DNA或mRNA)来压制DHODH基因表达或产物活性的寡核苷酸。在一个特定方面，DHODH抑制剂是寡核苷酸，例如，反义寡核苷酸、shRNA、siRNA、微小RNA或适体。在一个方面，DHODH抑制剂是结合并调节DHODH酶促功能的小分子。DHODH抑制剂的示例包括布喹那、来氟米特、redoxal、维多氟拉迪莫、S-2678、2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸(也称为ASLAN003)和特立氟胺。
如本文所用，“布喹那”和“BQR”可以互换使用，是指具有下式所示结构的化合物：
布喹那也可以用IUPAC化学名或6-氟-2-(2'-氟-1,1'-联苯-4-基)-3-甲基-4-喹啉甲酸来指代。常见的盐形式是布喹那钾盐和布喹那钠盐(本文也称为BQR Na)，它们是羧酸共轭碱的碱金属盐。布喹那有时被称为DuP-785或NSC-368390。
如本文所用，“施用”可以指口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌内、关节内、肠胃外、小动脉内、皮内、心室内、骨内、眼内、颅内、腹膜内、病灶内、鼻内、心内、关节内、海绵窦内、鞘内、玻璃体内、脑内、脑室内、鼓室内、耳蜗内、直肠、阴道、通过吸入、通过导管、支架或通过植入的储库或其他将组合物主动或被动地施用(例如通过扩散)至血管周围空间和外膜的装置。例如，医疗装置诸如支架可以含有沉积在其表面上的组合物或调配物，然后该组合物或制剂可以溶解或以其他方式分布到周围的组织和细胞。术语“肠胃外”可包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，可治疗性地施用制剂；即，施用以治疗现有的疾病或病症。在进一步的各个方面，可预防性地施用制剂；即，施用用于预防疾病或病症。
如本文所用，“治疗剂”可以指任何物质、化合物、分子等，其可以是生物活性的或者可以诱导对于通过局部和/或系统性的行动来施用该治疗剂的受试者的药理学、免疫原性、生物学和/或生理学作用。治疗剂可以是主要活性剂，或换言之，组合物的全部或部分效应归因于组合物的该组分。治疗剂可以是第二治疗剂，或换言之，组合物的另外的部分和/或其他效应归因于组合物的该组分。所述术语因此涵盖传统上被视为包含诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等分子的药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学品。治疗剂的实例描述于熟知的参考文献中，诸如Merck Index(第14版)、Physicians'Desk Reference(第64版)和The Pharmacological Basis of Therapeutics(第12版)，并且它们包括但不限于药物；维生素类；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或疾患的物质；影响身体结构或功能的物质，或前药，其在被置于生理环境后变得具有生物活性或更具活性。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染剂，诸如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合、厌食药、抗炎药、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、安眠药、镇静药、抗精神病药、精神安定药、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和类胆碱药、抗毒蕈碱药和蕈毒碱药，抗肾上腺素能药、抗心律不齐药、抗高血压药、激素和营养素、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、止恶心药、抗肿瘤药、止痒药、退热药；止痉挛药、心血管制剂(包括钙通道阻断剂、β-阻断剂、β-激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿剂、血管扩张剂；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神兴奋剂；镇静剂；镇定剂；蛋白质、肽及其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；和核酸分子(两种或更多种核苷酸的聚合形式、核糖核苷酸(RNA)或脱氧核苷酸(DNA)，包括双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其它生物活性大分子，例如蛋白质和酶。药剂可以是用于医疗(包括兽医)应用和农业(诸如植物)以及其它领域的生物活性剂。术语治疗剂还包括但不限于药物；维生素类；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或疾患的物质；或影响身体结构或功能的物质；或前药，其在被置于预定的生理环境后变得具有生物活性或更具活性。
如本文所使用的，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两种组件的集合。这些组件一起构成了用于给定目的的功能单元。单独的成员组件可以物理地包装在一起或分开包装。例如，包括用于使用试剂盒的说明书的试剂盒可以在具有其它单独成员组件的情况下物理地包含或不包含说明书。相反，说明书可以作为单独成员组件以纸质形式或可以在计算机可读存储器装置上供应或从互联网网站下载的电子形式供应，或作为记录的演示文稿供应。
如本文所使用的，“说明书”意指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文档。这些材料可以包含以下的任何组合：背景信息、组分列表及其可用性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考文献、技术支持和任何其它相关文件。说明书可以与试剂盒一起供应或作为单独成员组件以纸质形式或可以在计算机可读存储器装置上供应或从互联网网站下载的电子形式供应或作为记录的演示文稿供应。说明书可以包括一个或多个文档，并且意在包含未来的更新。
如本文所用，“连接”可以指两个或更多个分子之间的共价或非共价相互作用。非共价相互作用可包括离子键、静电相互作用、范德华力、偶极-偶极相互作用、偶极诱导-偶极相互作用、伦敦色散力、氢键合、卤素键合、电磁相互作用、π-π相互作用、阳离子-π相互作用、阴离子-π相互作用、极性π-相互作用和疏水效应。
如本文中可互换使用的，“受试者”、“个体”或“患者”可以指脊椎动物生物体，诸如哺乳动物(例如人)。“受试者”还可以指细胞、细胞群、组织、器官或生物体，优选指人及其成分。应当理解，脊椎动物可以是哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不指示特定年龄或性别。此外，旨在涵盖成人及新生的受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。患者是指患有临床病症、疾病或疾患的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。
如本文所用，术语“治疗”及“处理”一般可以指获得期望的药理学和/或生理学效应。该效果可以是但不一定必须是预防性的，即预防或部分预防疾病、其症状或病症，诸如癌症、与T细胞增殖相关的疾患或疾病或者移植物抗宿主病。该效应可以是治疗性的，即部分或完全地治愈疾病、病症、症状或归因于该疾病、疾患或病症的副作用。如本文所用，术语“治疗”可以包括对受试者(特别是人)的癌症、与T细胞增殖相关的疾患或疾病或者移植物抗宿主病的任何治疗，并且可以包括以下中的任一项或多项：(a)预防疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断患有该疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻滞其发展；以及(c)缓解疾病，即减轻或改善疾病和/或其症状或病症。如本文所用，术语“治疗”可以指单独的治疗性治疗、单独的预防性治疗、或治疗性治疗和预防性治疗两者。需要治疗的那些(有此需要的受试者)可以包括已经患有该病症的那些和/或其中待预防该病症的那些。如本文所用，术语“治疗”可包括抑制疾病、疾患或病症，例如，阻止其进展；以及缓解疾病、疾患或病症，例如，引起疾病、疾患和/或病症的消退。治疗疾病、疾患或病症可包括改善特定疾病、疾患或病症的至少一种症状，即使潜在的病理生理学不受影响，例如，诸如通过施用镇痛剂来治疗受试者的疼痛，即使这种药物不能治疗疼痛的原因。
如本文所用，“剂量”(dose)、“单位剂量”或“剂量”(dosage)可以指适合在受试者中使用的物理上离散的单位，每个单位含有预定数量的所公开的化合物和/或其药物组合物，该数量经计算以产生与其施用相关的一种或多种期望的应答。
如本文所用，“治疗性”可以指治疗、治愈和/或改善疾病、疾患、病症或副作用，或者指降低疾病、疾患、病症或副作用的进展速率。
如本文所用，“有效量”可以指本文所提供的公开的化合物或药物组合物的量，其足以实现细胞、组织、系统、动物或人的有益的或期望的生物学、情感、医学或临床应答。有效量可以在一次或多次施用、施加或剂量中施用。该术语在其范围内还可以包括有效增强或恢复至基本正常的生理功能的量。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以实现期望的治疗结果或对不期望的症状具有效应，但通常不足以引起不良副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾患和疾患的严重程度；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、施用途径、排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物以及处于健康护理人员的知识和专业知识范围内且可能在医学领域中熟知的类似因素。在治疗特定疾病或病症的情况下，在一些情况下，期望的应答可以是抑制疾病或病症的进展。这可能涉及仅暂时减缓疾病的进展。然而，在其他情况下，可能需要永久停止疾病的进展。这可以通过本领域普通技术人员已知的针对任何特定疾病的常规诊断方法来监测。对疾病或病症治疗的期望应答还可以是延迟疾病或病症的发作或者甚至预防疾病或病症的发作。
例如，以比实现期望治疗效果所需的剂量水平低的剂量水平开始使用化合物并且逐渐增加剂量直到期望效果得以实现完全处于本领域的技术范围内。如果需要，出于施用的目的，有效日剂量可以分成多个剂量。因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数以构成日剂量。在有任何禁忌症的情况下，可以由个别医师调整剂量。一般优选使用本公开药理学试剂(单独或与其他治疗剂组合)的最大剂量，即根据合理医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员应当理解，出于医学原因、心理原因或实际上任何其他原因，患者可能坚持较低剂量或可耐受剂量。
例如，对所公开的化合物和/或药物组合物的治疗有效剂量的应答可以通过确定治疗或药物的生理效应来测量，诸如施用治疗或药剂后疾病症状的减少或缺乏。其他测定对于本领域普通技术人员来说是已知的并且可以用于测量应答水平。治疗的量可以例如通过增加或减少所公开的化合物和/或药物组合物的量、通过改变所施用的所公开的化合物和/或药物组合物、通过改变施用途径、通过改变剂量时间等等来改变。剂量可以变化，并且可以以每天一次或多次剂量施用来进行施用，持续一天或数天。可以在文献中找到针对给定类别的药物产品的适当剂量的指导。
在本公开中，应当理解，在一些情况下，所公开的化合物的有效量或剂量是能够抑制DHODH以提供临床上有意义的体征、症状或病因的减少或者抑制DHODH导致的生物系统的任何其他所需改变的组合物的量。例如，用于治疗用途的“有效量”。在一些方面，在任何个别情况下合适的“有效”量是使用诸如剂量递增研究的技术确定的。
如本文所用，术语“预防有效量”是指有效预防疾病或病症的发作或启动的量。
如本文所使用的，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指妨碍、防止、避免、预先阻止、停止或阻碍某些事情发生，尤其是通过提前动作。应当理解，在本文使用降低、抑制或预防的情况下，除非另外明确指明，否则还明确公开了其它两个词语的使用。
术语“药学上可接受的”描述不是生物学上或其他方面不合需要的材料，即，不引起不可接受水平的不合需要的生物效应或以有害方式相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指用生物系统耐受的、或受试者耐受的、或生物系统耐受的且受试者耐受的用酸或碱制备的活性主剂的盐，以治疗有效量施用。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于：钠、钾、钙、铵、有机氨基、镁盐、锂盐、锶盐或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的示例包括但不限于源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及源自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸盐诸如精氨酸盐等，以及有机酸盐如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等。
术语“药学上可接受的酯”是指本公开化合物的酯，其在体内水解并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些。本公开的药学上可接受的无毒酯的实例包括C1至C 6烷基酯和C 5至C 7环烷基酯，但优选C1至C 4烷基酯。所公开的化合物的酯可以根据常规方法制备。药学上可接受的酯可以通过含有羟基的化合物与酸和烷基羧酸诸如乙酸、或与酸和芳基羧酸诸如苯甲酸反应而附加到羟基上。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱诸如三乙胺和卤代烷例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘或三氟甲磺酸烷基酯的反应来制备。它们还可以通过该化合物与酸诸如盐酸和醇诸如乙醇或甲醇的反应来制备。
术语“药学上可接受的酰胺”是指衍生自氨、C 1至C 6烷基伯胺和C1至C 6二烷基仲胺的本公开的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺还可以是含有一个氮原子的5元或6元杂环的形式。优选衍生自氨的酰胺、C 1至C 3烷基伯酰胺和C1至C 2二烷基仲酰胺。所公开的化合物的酰胺可以根据常规方法制备。药学上可接受的酰胺可以由含有伯胺基团或仲胺基团的化合物通过含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳酰卤反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情形中，药学上可接受的酰胺由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱(诸如三乙胺)、脱水剂(诸如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺和哌啶的反应来制备。它们还可以通过使该化合物与酸(诸如硫酸)和烷基羧酸(诸如乙酸)反应，或者与酸和芳基羧酸(诸如苯甲酸)在脱水条件(诸如添加分子筛)下反应来制备。该组合物可以含有药学上可接受的前药形式的本公开的化合物。
术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表本公开的化合物的那些前药，其在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏应答等，与合理的效益/风险比相称，并且对其预期用途有效。本公开的前药可以在体内快速转化为具有所公开的化合物的结构的母体化合物，例如，通过在血液中水解。在以下文献中提供了全面的讨论：T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series第14卷以及Edward B.Roche编的Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。
如本文所用，术语“接触”是指以使得所公开的化合物或药物组合物可以影响细胞、靶蛋白或其他生物实体的活性的方式将所公开的化合物或药物组合物带到接近该细胞、靶蛋白或其他生物实体，要么是直接的，即，通过与该细胞、靶蛋白或其他生物实体本身相互作用；要么是间接的，即，通过与该细胞、靶蛋白或其他生物实体本身的活性所依赖的另一分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用。
应当理解，除非另做说明，否则在本文提到的温度是基于大气压力(即一个大气压)。
如本文所用，化合物(包括有机化合物)的命名法可以使用常用名、IUPAC、IUBMB或CAS命名法推荐来给出。当一种或多种立体化学特征存在时，可以采用立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则来指定立体化学优先级、E/Z规格等。如果给定名称，本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构，要么通过使用命名惯例进行化合物结构的系统性还原，要么通过商业上可获得的软件诸如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation，U.S.A.)。
如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环，以及芳族和非芳族取代基。示例性的取代基包括例如下文所述的那些。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以相同或不同。出于本公开的目的，诸如氮等杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。本公开不旨在以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。此外，术语“取代”或“经……取代”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如不会自发经历诸如通过重排、环化、消除等转化的化合物。还预期，在某些方面，除非明确相反地指出，否则各个取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作表示各种特定取代基的通用符号。类似地，“Ar1”、“Ar2”、“Ar3”和“Ar4”在本文中用作表示各种具体芳基取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，它们在另一种情况下可以被定义为一些其它取代基。
如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”表示可以是直链(即，非支链)、支链或环状(包括稠合、桥接和螺稠合多环)并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的烃部分。除非另有说明，脂族基团含有1至20个碳原子。脂族基团包括但不限于线性或支链烷基、烯基和炔基以及它们的杂化物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或非支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以是环状或非环状的。烷基可以是支链或非支链的。烷基也可以是取代或未取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。“低级烷基”为含有一至六个(例如，一至四个)碳原子的烷基。术语烷基还可以是C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，至多并包括C1-C24烷基。
在整个说明书中，“烷基”通常用于指未取代的烷基和取代的烷基；然而，取代的烷基在本文中也通过识别烷基上的具体取代基而具体提及。例如，术语“卤化的烷基”或“卤代烷基”具体是指经一种或多种卤化物(例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基。替代性地，术语“单卤代烷基”具体是指经单个卤化物(例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语“多卤代烷基”具体是指独立地经两个或更多个卤化物取代的烷基，即每个卤化物取代基不必是与另一个卤化物取代基相同的卤化物，多个卤化物取代基也不必在同一碳上。术语“烷氧基烷基”具体是指被一个或多个烷氧基取代的烷基，如下所述。术语“氨基烷基”具体是指被一个或多个氨基取代的烷基。术语“羟基烷基”具体是指被一个或多个羟基取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”而在另一种情况下使用诸如“羟基烷基”的特定术语时，并不意味着暗示术语“烷基”也不指诸如“羟基烷基”等的特定术语。
如本文所用，“氨基烷基”是指直链或支链烷基，其中至少一个氢被氨基基团(通常为1-3个氨基基团)替代。氨基烷基的非限制性示例包括─CH2NH2、─(CH2)2NH2、─CHCH3NH2、─(CH2)2CHCH3NH2、─(CH2)2CHNH2CH2CH3、─CHCH3(CH2)2NH2等。
如本文所用，“烷基氨基”是指至少一个氢被烷基基团替代的氨基基团。因此，烷基氨基是指基团—NRaRa，其中Ra和Rb独立地选自H和烷基，条件是Ra或Rb中的至少一者是烷基。烷基氨基的非限制性示例包括─NHCH3、─NHCH2CH3、─NH(CH2)2CH3、─N(CH3)2、─N(CH3)CH2CH3、─N(CH3)(CH2)2CH3等。
如本文所用，“羟基烷基”是指直链或支链烷基基团，其中至少一个氢被羟基基团(通常为1-3个羟基基团)替代。羟基烷基的非限制性示例包括─CH2OH、─(CH2)2OH、─CHCH3OH、─(CH2)2CHCH3OH、─(CH2)2CHOHCH2CH3、─CHCH3(CH2)2OH等。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷二基”意指具有碳原子的二价直链和支链饱和烃基。例如，“C1-C6烷二基”是指具有1至6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，诸如例如亚甲基、1,2-乙烷二基(—CH2CH2—)、丙烷二基或1,3-丙烷二基(—(CH2)3—)、丁烷二基或1,4-丁烷二基(—(CH2)4—)、戊烷二基或1,5-戊烷二基(—(CH2)5—)、己烷二基或1,6-己烷二基(—(CH2)6—)及其支链异构体(例如，异丙烷二基(—CHCH3CH2—))。烷二基可以进一步被取代，例如氨基烷二基或羟基烷二基。
如本文所用，“氨基烷二基”是指直链或支链烷二基，其中至少一个氢被氨基基团(通常为1-3个氨基基团)替代。氨基烷二基的非限制性示例包括─CH2NH─、─(CH2)2NH─、─CHCH3NH─、─(CH2)2CHCH3NH─、─(CH2)2CHNH2(CH2)2─、─CH2CHNH2(CH2)2─、─CH2NH(CH2)2─、─(CH2)2NH(CH2)2─、─CHCH3(CH2)2NH─等。
如本文所用，“羟基烷二基”是指直链或支链烷二基基团，其中至少一个氢被羟基基团(通常为1-3个羟基基团)替代。羟基烷二基的非限制性示例包括─CHOH─、─CH2CHOH─、─CCH3OH─、─(CH2)2CCH3OH─、─(CH2)2CHOH(CH2)2─、─CH2CHOH(CH2)2─、─CHOH(CH2)2─、─CH2CHOH(CH2)2─、─CHCH3CH2CHOH─等。
如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可以定义为—OA1，其中A1为如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如上所述的烷氧基的聚合物；也就是说，烷氧基可以是聚醚，诸如—OA1—OA2或—OA1—(OA2)a—OA3，其中“a”为1至200的整数并且A1、A2和A3为烷基和/或环烷基。
本文所用的术语“芳族基团”是指在分子平面上方和下方具有离域π电子的环状云的环结构，其中π云含有(4n+2)个π电子。对芳香性的进一步讨论参见Morrison和Boyd，Organic Chemistry(第5版，1987)，第13章，题为“Aromaticity”，第477至497页，其通过引用并入本文。术语“芳族基团”包括芳基和杂芳基。
本文所用的术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、蒽等。芳基可以是取代或未取代的。芳基基团可以经一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH2、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。术语“联芳基”是一种特定类型的芳基并且包括在“芳基”的定义中。另外，芳基可以是单环结构或包含多环结构，其为稠环结构或通过一个或多个桥连基团(诸如碳-碳键)连接。例如，联芳基是指通过稠环结构结合在一起的两个芳基，如在萘中，或通过一个或多个碳-碳键连接的两个芳基，如在联苯中。
本文所用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”为如上定义的一种环烷基，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的碳原子中的至少一个被杂原子替代，该杂原子诸如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代或未取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。
如本文所用，术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基基团。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可以如上文针对烷基所定义被取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指在芳族基团的环内并入至少一个杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。杂芳基可以是取代或未取代的。杂芳基可以被一个或多个基团取代，这些基团包括但不限于本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或硫醇。杂芳基可以是单环或替代地稠环体系。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并二噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基基团的进一步非限制性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基和吡啶并[2,3-b]吡嗪基。
如本文所用，术语“杂环”可以互换使用，并且是指单环和多环芳族或非芳族环系统，其中至少一个环成员不是碳。因此，该术语包括但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。术语杂环基也可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等，直至并包括C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包含具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于吖丙啶基、二氮杂环丁烷基、二氢二氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基等。替代性地，例如，C5杂环基包含具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩吡喃基、二氮杂环庚烷基、吡啶基等。应当理解，杂环基可以通过环中的杂原子(在化学上可能的情况下)或包含杂环基环的碳之一结合。
如本文所用，术语“双环杂环”是指其中至少一个环成员不是碳的环体系。双环杂环基涵盖其中芳族环与另一芳族环稠合或其中芳族环与非芳族环稠合的环体系。双环杂环基涵盖其中苯环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合或其中吡啶环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环体系。双环杂环基团包括但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、3,4-二氢-2H-色烯基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；和1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。
本文所用的术语“杂环烷基”是指脂族、部分不饱和或完全饱和的3至14元环体系，包括3至8个原子的单环和双环及三环体系。杂环烷基环体系包括一至四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子任选地可以被氧化且氮杂原子任选地可以被取代。代表性的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”由式—NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。氨基的特定实例为─NH2。
本文所用的术语“羧酸”由式—C(O)OH表示。
如本文所用，术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”可以互换使用并且是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“羟基(hydroxyl或hydroxy)”由式—OH表示。
如本文所用，术语“硝基”由式—NO2表示。
本文所用的术语“腈”或“氰基”由式—CN表示。
“R1”、“R2”、“R3”……“Rn”，其中n为整数，可以独立地具有所列的基团中的一者或多者。例如，如果R1为直链烷基基团，则该烷基基团的一个氢原子可以任选地经羟基基团、烷氧基基团、烷基基团、卤化物等取代。取决于所选择的基团，第一基团可以并入第二基团内，或替代性地，第一基团可以悬垂(即，连接)到第二基团。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，氨基可以并入烷基的主链内。替代地，氨基可以附接到烷基的主链上。所选择的组的性质将确定第一基团是嵌入还是附接到第二基团。
如本文所述，本公开的化合物可以含有“任选地经取代的”部分。一般来说，术语“经取代”无论前面有还是没有术语“任选地”，都意指指定部分的一个或多个氢经合适的取代基替代。除非另外指示，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何既定结构中的超过一个位置可以经一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可以是相同或不同的。本公开所设想的取代基组合优选是能使稳定的或化学上可行的化合物形成的取代基组合。还预期，在某些方面，除非明确地相反指示，否则单个取代基可以进一步任选地经取代(即，进一步取代或未取代)。
如本文所用，术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测以及在某些方面其回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本上不改变的化合物。
术语“有机残基”定义含碳残基，即包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或基团。有机残基可以含有各种杂原子，或通过杂原子与另一分子键合，杂原子包括氧、氮、硫、磷等。有机残基的示例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基团等。有机残基可以优选包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一方面，有机残基可以包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
术语“残基”的一个非常接近的同义词是术语“基团”，其在说明书和结论性权利要求中使用时，是指本文所述分子的片段、基团或亚结构，而不管该分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮基团具有以下结构：
无论噻唑烷二酮是否用于制备该化合物。在一些方面中，基团(例如，烷基)可以通过具有与其键合的一个或多个“取代基基团”而进一步改性(即，取代的烷基)。给定基团中的原子数对本公开来说并不重要，除非在本文别处有相反的说明。
如本文所定义和使用的术语“有机基团”含有一个或多个碳原子。有机基团可以具有例如1至26个碳原子、1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一方面，有机基团可以具有2至26个碳原子、2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子。有机基团通常具有与有机基团的至少一些碳原子键合的氢。不包含无机原子的有机基团的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基基团。在一些方面中，有机基团可以含有1至10个结合到其上或其中的无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的示例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基甲酰胺、取代的烷基甲酰胺、二烷基甲酰胺、取代的二烷基甲酰胺、烷基磺酰基、烷基磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环基，其中这些术语在本文其它地方定义。包括杂原子的有机基团的一些非限制性实例包括烷氧基、三氟甲氧基、乙酰氧基、二甲基氨基等。
如本文所定义和使用的术语“无机基团”不含碳原子，并且因此仅包含除碳以外的原子。无机基团包含选自氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒和卤素诸如氟、氯、溴和碘的原子的键合组合，它们可以单独存在或以其化学稳定的组合键合在一起。无机基团具有10个或更少、或优选一至六个或一至四个键合在一起的如上所列的无机原子。无机基团的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇、硫酸根、磷酸根等通常已知的无机基团。无机基团中不键合有周期表中的金属元素(诸如碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属)，尽管此类金属离子有时可以用作针对阴离子无机基团诸如硫酸根、磷酸根或类似阴离子无机基团的药学上可接受的阳离子。除非本文别处另做具体指示，否则无机基团不包含类金属元素诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲，或稀有气体元素。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如，本文所公开的化合物)的结构的化合物，并且其结构与本文所公开的那些充分相似并且基于该相似性，本领域技术人员将预期表现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或诱导作为前体的与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性衍生物包含盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、和母体化合物的N-氧化物。
本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此潜在地产生顺式/反式(E/Z)异构体以及其它构象异构体。除非有相反的说明，否则本公开包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
除非有相反陈述，否则具有仅显示为实线而不是楔形或虚线的化学键的式考虑了每种可能的异构体，例如每种对映体和非对映体，以及异构体的混合物，诸如外消旋混合物或比例混合物。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此潜在地产生非对映体和光学异构体。除非有相反的说明，否则本公开包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。在用于制备这些化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以光学活性形式存在，具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些称为立体异构体的化合物除了互为不可重叠的镜像之外，其余都是相同的。特定的立体异构体也可以称为对映体，并且此类异构体的混合物通常称为对映体混合物。对映体的50:50混合物称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)表示。当与手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时，应当理解，手性碳的(R)和(S)构型以及因此两种对映体及其混合物都涵盖在该式内。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳的键中的一者可以描绘为楔形(与平面上方的原子的键)且另一者可以描绘为一系列或楔形的短平行线(与平面下方的原子的键)。Cahn-Ingold-Prelog体系可用于将(R)或(S)构型指定给手性碳。
本文所述的化合物包含天然同位素丰度和非天然丰度的原子。所公开的化合物可以是与所述化合物相同的同位素标记的或同位素取代的化合物，但事实上一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代。可并入本公开化合物内的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物进一步包含其前药和所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本公开的范围内。某些同位素标记的本公开化合物，例如并入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素(诸如氘，即，2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可以是优选的。同位素标记的本公开化合物及其前药通常可以通过进行以下步骤来制备，即用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
本公开所述的化合物可以作为溶剂化物存在。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，并且溶剂化物通常称为水合物。这些化合物可以以水合物的形式存在，水合物可以通过例如从溶剂或水溶液中结晶来获得。就此而言，一个、两个、三个或任意数目的溶剂或水分子可以与根据本公开的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非有相反的说明，否则本公开包括所有这些可能的溶剂化物。
术语“共晶”意为两个或更多个分子的物理缔合，其通过非共价相互作用而具有稳定性。这种分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的骨架。在某些情况下，客体分子以无水物或溶剂化物的形式结合在晶格中，参见例如“Crystal Engineering of theComposition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Representa New Path to Improved Medicines？”Almarasson,O.等人,The Royal Society ofChemistry,1889-1896,2004。共晶体的实例包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
已知化学物质形成以称为多晶型物或变体的不同有序状态存在的固体。多晶型物质的不同修饰在物理性质上可能有很大差异。根据本公开的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定的修饰可能是亚稳态的。除非有相反的说明，否则本公开包括所有这些可能的多晶型形式。
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或使用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的原料和试剂可以从商业供应商处获得，如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(威斯康星州密尔沃基)、Acros Organics公司(新泽西州莫里斯平原)、飞世尔科技公司(FisherScientific)(宾夕法尼亚州匹兹堡)或西格玛公司(Sigma)(密苏里州圣路易)，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献诸如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds,第1-5卷和补充卷(Elsevier Science Publishers,1989)；OrganicReactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；March’s Advanced OrganicChemistry,(John Wiley and Sons,第4版)；以及Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989)中所述的程序制备。
除非另有明确说明，否则不旨在将本文中所阐述的任何方法解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求实际上不叙述其步骤所遵循的顺序或者在权利要求书或说明书中没有另外具体地说明步骤被限制为特定顺序的情况下，绝不旨在任何方面推断顺序。这适用于任何可能的非明确解释基础，包含：相对于步骤或操作流程的安排的逻辑问题；由语法组织或标点符号得出的普通含义；以及说明书中所描述的方面的数目或类型。
公开了用于制备本公开组合物的组分以及在本文公开的方法内使用的组合物本身。本文公开了这些和其它材料，并且应理解，当公开了这些材料的组合、子集、相互作用、组等时，虽然无法明确公开对这些化合物的每种各种单独和集体组合和排列的具体参考，但是每一种都在本文中具体考虑和描述。例如，如果公开并讨论了特定化合物，并且讨论了可以对包含所述化合物的多个分子进行的许多修饰，则除非具体地相反地指明，否则具体地考虑了所述化合物的每种组合和排列以及可能的修饰。因此，如果公开一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并公开了组合分子A-D的实例，则即使未单独叙述每种组合，也单独地且共同地考虑了每种组合，从而意味着视为公开了组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，还公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，认为公开了子组A-E、B-F和C-E。这一概念适用于本申请的所有方面，包括但不限于制造和使用本公开组合物的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种另外的步骤，则应理解，这些另外的步骤中的每个步骤可以与本公开的方法的任何具体方面或方面组合一起执行。
应理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了用于执行所公开功能的某些结构要求，并且应理解，存在可以执行与所公开结构相关的同一功能的多种结构，并且这些结构通常将实现同一结果。
组合疗法-使用DHODH抑制剂和抗CD47抗体的治疗。
本公开涉及一种药物组合，其包含至少一种可以抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的化合物，即DHODH抑制剂，和抗CD47-SIRPα治疗剂，例如抗CD47抗体。本文还描述了向有此需要的受试者施用所公开的药物组合的方法。在一些方面，受试者可以患有与DHODH活性相关的疾病或疾患，诸如癌症(血液或实体)、自身免疫性疾病、癌症相关MDSC的消耗、与T细胞增殖相关的疾患或疾病或移植物抗宿主病，包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、MGUS/多发性骨髓瘤、结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL-N)、骨髓发育不良、治疗相关的骨髓恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞性白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特氏白血病/淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、费城阳性急性淋巴母细胞白血病和实体瘤的免疫调节。某些非恶性临床病症也可以通过所公开的药物组合物和治疗方法来治疗，包括但不限于再生障碍性贫血、恶性骨髓源性抑制细胞的消耗和免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL)。
先前已观察到CD47-SIRPα相互作用可以抑制抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。因此，已经描述了几种使用抗CD47抗体来阻止其与SIRPα的结合或通过使用SIRPαFc融合蛋白的疗法来干扰这种相互作用。CD47在许多肿瘤模型中上调，从而允许逃避先天免疫监视。然而，CD47也在正常RBC上表达，因此抗CD47抗体疗法报告的主要不良事件包括贫血。为了减轻抗CD47抗体疗法所观察到的副作用，增加肿瘤细胞上表面CD47的丰度可以增强其选择性。重要的是，与增强先天免疫的药剂组合可以进一步增强CD47-SIRPα定向疗法的抗白血病活性。
在本公开中，令人惊讶地发现，在用DHODH抑制剂体外处理后，观察到促吞噬作用标记物钙网蛋白(CALR)的上调。据报道，CALR对于抗CD47抗体活性至关重要。重要的是，本公开还令人惊讶地发现巨噬细胞检查点CD47表达本身的上调，这表明DHODH抑制剂可以增强靶向CD47的疗法以克服其与SIRPα相互作用时诱导的其负吞噬作用信号。
本公开涉及一种药物组合物，其包含DHODH抑制剂和抗CD47-SIRPα治疗剂例如抗CD47抗体的组合。应理解，“组合”可以是诸如共同配制的药物组合物的组合。可替代地，“组合”可以是共同包装的形式，使得两种治疗剂，即DHODH抑制剂和抗CD47抗体，以使得它们可以同时一起分配、相继分配、根据相对于彼此的固定时间表分配或其组合的方式包装。在一些方面，在施用CD47抗体或其他阻断疗法或治疗剂之前，还可以对剂量进行排序以增强肿瘤细胞上CD47的表达。
“协同作用”或本文关于DHODH抑制剂和抗CD47-SIRPα治疗剂的组合的临床病症治疗效果(例如肿瘤治疗效果)使用时，包括肿瘤生长抑制，包括肿瘤压制、肿瘤生长或再生长延迟，和/或已建立肿瘤的基本消除，并且包括在停止治疗后肿瘤重建的抑制，相对于单独的DHODH抑制剂或抗CD47抗体的肿瘤治疗效果或相对于独立药剂的累加肿瘤治疗效果，该协同作用在抑制的量、程度、范围和/或速率方面显著更大，和/或在抑制重建的时间方面显著更长。因此，DHODH抑制剂的“协同有效量”或抗CD47抗体的“协同有效量”是DHODH抑制剂和抗CD47抗体发生“协同作用”的量，包括两种药剂协同作用以基本上抑制、延迟或压制肿瘤生长，基本上消除已建立的肿瘤，和/或基本上抑制、延迟或压制肿瘤重建的量。
包含抗CD47-SIRPα治疗剂(例如，抗CD47抗体)和DHODH抑制剂的药物组合可以用于例如抑制、减少、降低、阻断或防止在其表面上表达CD47的细胞的增殖。包含抗CD47抗体与DHODH抑制剂的组合疗法可以用于例如诱导、促进或增强在其表面上表达CD47的细胞的细胞凋亡。表达CD47的细胞可以是淋巴细胞、自身免疫性淋巴细胞或肿瘤细胞，诸如白血病细胞、多发性骨髓瘤细胞或淋巴瘤细胞。
本公开进一步涉及通过向受试者施用包含DHODH抑制剂和抗CD47-SIRPα治疗剂(例如，抗CD47抗体)的组合疗法来治疗临床病症(例如，AML)的方法。组合疗法可以进一步包含一种或多种另外的治疗剂。可以通过所公开的药物组合物(即包含DHODH抑制剂和抗CD47-SIRPα治疗剂(例如，抗CD47抗体)的组合疗法)以及所公开的组合疗法的方法治疗的其他临床病症包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、MGUS/多发性骨髓瘤、结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL-N)、骨髓发育不良、治疗相关的骨髓恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞性白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特氏白血病/淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、费城阳性急性淋巴母细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症以及实体瘤的免疫调节或疗法。某些非恶性临床病症也可以通过所公开的药物组合物和治疗方法来治疗，包括但不限于再生障碍性贫血、恶性骨髓源性抑制细胞的消耗、克隆性造血和免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL)。
由于药物组合的活性取决于所使用的剂量，因此考虑到本文所公开的组合的协同方面，可以使用较低剂量并增加活性，同时减少毒性现象。根据本公开的组合的改善的功效可以通过确定治疗协同作用来证明。如果组合在治疗上优于在其最大耐受剂量下或在其最高剂量下(在动物物种中无法达到毒性时测试)单独使用的研究的最佳药剂，则该组合表现出治疗协同作用。
所公开的药物组合的成分可以同时、半同时、分开或间隔一段时间施用，以获得该组合的最大功效；每次施用的持续时间可以不同(从快速施用到连续灌注)。
因此，为了本公开的目的，组合不仅限于通过成分的物理结合获得的那些，而且也不仅限于允许单独施用(可以同时或间隔一段时间)的那些。
在各个方面，药物组合包含可以口服、皮下、肠胃外或腹膜内(在局部区域疗法的情况下)施用的药物组合物。在另一方面，药物组合包含至少一种可以口服施用的药物组合物。
因此，本公开还涵盖上述药物组合在制备用于治疗所公开的临床病症或疾患的药物中的用途，该临床病症或疾患包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、MGUS/多发性骨髓瘤、结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL-N)、骨髓发育不良、治疗相关的骨髓恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞性白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特氏白血病/淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、费城阳性急性淋巴母细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症以及实体瘤的免疫调节或疗法。
本公开的另一方面是一种制品，其包括：(a)包装材料；(b)特异性识别CD47的抗体和至少一种DHODH抑制剂的组合，其中所述抗体能够通过细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)杀伤CD47+细胞；和(c)含在所述包装材料内的标签或包装插页，其中指示所述其组合有效治疗所公开的临床病症或疾患，该临床病症或疾患包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、MGUS/多发性骨髓瘤、结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL-N)、骨髓发育不良、治疗相关的骨髓恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞性白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特氏白血病/淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、费城阳性急性淋巴母细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症以及实体瘤的免疫调节或疗法。
在检查以下附图、详细描述是实例时，本公开的其他组合物、化合物、方法、特征和优点对于本领域普通技术人员将是或将变得显而易见。旨在将所有此类另外的组合物、化合物、方法、特征和优点包含在此描述内并且处于本公开的范围内。
抗CD47-SIRPα治疗剂。
在所公开的药物组合物和治疗临床病症的方法中，DHODH抑制剂与抗CD47-SIRPα治疗剂一起使用。在各个方面，抗CD47-SIRPα治疗剂包含降低CD47表达细胞的数量、CD47蛋白的细胞膜浓度水平，靶向或结合CD47蛋白，降低SIRPα表达细胞的数量、SIRPα蛋白的细胞膜浓度水平，靶向或结合SIRPα蛋白，和/或干扰CD47和SIRPα的相互作用的治疗剂。
在各个方面，合适的抗CD47-SIRPα治疗剂可以是本文所公开的抗CD47抗体中的一者，或技术人员已知的任何其他合适的抗CD47抗体。如本文所用，“抗CD47抗体”是指识别CD47表位的任何抗体，包括但不限于嵌合或人源化抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、放射免疫疗法抗体缀合物(例如，放射性核素标记的抗CD47抗体)、纳米抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体、单可变结构域抗体等，或前述中任一者的组合。
在各个方面，合适的抗CD47-SIRPα治疗剂可以是本文所公开的抗SIRPα抗体中的一者，或技术人员已知的任何其他合适的抗SIRPα抗体。如本文所用，“抗SIRPα抗体”是指识别SIRPα表位的任何抗体，包括但不限于嵌合或人源化抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、放射免疫疗法抗体缀合物(例如，放射性核素标记的抗SIRPα抗体)、纳米抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体、单可变结构域抗体等，或前述中任一者的组合。
在各个方面，合适的抗CD47-SIRPα治疗剂可以是本文所公开的SIRPαFc融合蛋白中的一者，或技术人员已知的任何其他合适的SIRPαFc融合蛋白。本文的“Fc融合蛋白”或“免疫粘附素”意指包含Fc区的蛋白质，通常(任选地通过接头部分，如本文所述)与不同的蛋白质(诸如与IL-15和/或IL-15Rα，如本文所述)连接。在一些情况下，两种Fc融合蛋白可以形成同二聚体Fc融合蛋白或异二聚体Fc融合蛋白，其中后者为优选的。在一些情况下，异二聚体Fc融合蛋白的一个单体包含单独的Fc结构域(例如，空Fc结构域)，并且另一单体是Fc融合物，其包含变体Fc结构域和蛋白质结构域，诸如IL-15复合物。如本文概述的，在一些实施例中，异二聚体蛋白的一个单体是包含IL-15复合物的Fc融合蛋白，并且另一个单体是传统的重链(具有相关的轻链)。
如本文所用，“Fc”、“Fc区”或“Fc结构域”意指包含抗体恒定区的多肽，其不包括第一恒定区免疫球蛋白结构域(例如，CH1)以及在一些情况下的铰链的一部分。对于IgG，Fc结构域包含免疫球蛋白结构域CH2和CH3(Cγ2和Cγ3)以及CH1(Cγ1)和CH2(Cγ2)之间的铰链区。尽管Fc区的边界可能不同，但人IgG重链Fc区通常定义为包括与其羧基末端的残基C226或P230，其中编号根据如Kabat中的EU索引。因此，IgG上下文中的“CH”结构域如下：“CH1”是指根据如Kabat中的EU索引的位置118-215。“铰链”是指根据如Kabat中的EU索引的位置216-230。“CH2”是指根据如Kabat中的EU索引的位置231-340，并且“CH3”是指根据如Kabat中的EU索引的位置341-447。因此，“Fc结构域”包括-CH2-CH3结构域，和任选的铰链结构域(铰链-CH2-CH3。在一些实施例中，如本文更全面描述的，对Fc区进行氨基酸修饰，例如以改变与一种或多种FcγR受体或与FcRn受体的结合，并且使得能够形成和纯化异二聚体，如本文所概述的。
因此，“Fc结构域”包括-CH2-CH3结构域，和任选的铰链结构域，其在许多情况下充当结构域接头。在本文的实施例中，当scFv连接至Fc结构域时，其是scFv构建体的连接至Fc结构域的全部或部分铰链的C末端；例如，其通常连接至作为铰链起点的序列EPKS(SEQ IDNO:7)。类似地，当IL-15组分(无论是IL-15复合物、IL-15结构域还是IL-15Rα结构域)连接至Fc结构域时，其通常类似地连接至Fc结构域的全部或部分铰链(作为结构域接头)；例如，其通常连接至作为铰链起点的序列EPKS(SEQ ID NO:7)。
在各个方面，抗CD47治疗剂可以包含细胞疗法，例如，抗原特异性过继细胞疗法，包括但不限于表达CAR的NK或T细胞(即，基于CAR NK或T的细胞疗法，包含对抗原诸如CD47具有至少部分特异性的CAR NK或T细胞)。在另一方面，抗CD47治疗剂包含靶向CD47表达细胞的CAR-T或CAR-NK治疗剂。在一些情况下，CAR-T或CAR-NK治疗剂诱导CD47阳性细胞的细胞凋亡。
如本文所用，术语“T淋巴细胞”和“T细胞”可互换使用，并且是指在胸腺中完成成熟并在免疫系统中具有多种作用(包括识别特定的体内外来抗原以及其他免疫细胞的激活和失活)的白细胞的主要类型。T细胞可以是任何T细胞，诸如培养的T细胞，例如，原代T细胞，或来自培养的T细胞系的T细胞(例如，Jurkat、SupTl等)，或从哺乳动物获得的T细胞。T细胞可以是CD3+细胞。T细胞可以是任何类型的T细胞并且可以处于任何发育阶段，包括但不限于CD4+/CD8+双阳性T细胞、CD4+辅助T细胞(例如，Thl和Th2细胞)、CD8+T细胞(例如，细胞毒性T细胞)、外周血单核细胞(PBMC)、外周血白细胞(PBL)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、记忆T细胞、初始T细胞、调节性T细胞、γδT细胞(gd T细胞)等。其他类型的辅助T细胞包括细胞，诸如Th3(Treg)、Th17、Th9或Tfh细胞。其他类型的记忆T细胞包括细胞，诸如中央记忆T细胞(Tcm细胞)、效应记忆T细胞(Tern细胞和TEMRA细胞)。T细胞还可以指基因工程化的T细胞，诸如被修饰以表达T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)的T细胞。T细胞也可以从干细胞或祖细胞分化而来。
CD4+T细胞”是指在其表面上表达CD4并与细胞介导的免疫响应相关的T细胞子集。它们的特征在于刺激后的分泌概况，其可以包括分泌细胞因子，诸如IFN-γ、TNF-α、IL2、IL4和IL10。“CD4”是55-kD糖蛋白，最初被定义为T淋巴细胞上的分化抗原，但也在包括单核细胞/巨噬细胞在内的其他细胞上发现。CD4抗原是免疫球蛋白超基因家族的成员，并且涉及作为II类MHC(主要组织相容性复合体)限制性免疫响应中的关联识别元件。在T淋巴细胞上，它们定义了辅助/诱导子集。
用作抗CD47-SIRPα治疗剂的合适的抗CD47 CAR T细胞可以包含引导序列的从氨基末端到羧基末端的氨基酸序列、靶向人CD47的胞外结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域；其中由靶向人CD47的人SIRPα蛋白修饰的免疫响应细胞在效应物与靶标的比例为5:1下具有约50％-90％的杀伤效率，并且靶向人CD47的胞外结构域包含人SIRPα蛋白或人SIRPα蛋白功能变体；和靶向人CD47的人SIRPα蛋白的CD47受体；以及铰链区，如美国申请号2019/02029671中所述的。
在各个方面，合适的抗CD47抗体的示例包括克隆B6H12、5F9、8B6、C3(例如如WO2011/143624中所述)、CC9002(Vonderheide,Nat Med 2015；21:1122-3,2015)和SRF231(Surface Oncology)。合适的抗CD47抗体包括此类抗体的人、人源化或嵌合形式，与其结合相同表位或竞争结合CD47的抗体。人源化抗体(例如，hu5F9-IgG4-WO2011/143624)由于其低抗原性而尤其可用于人类体内应用。据报道，人CD47中hu5F9-IgG4的直接接触残基是K39、K41、E97、T99和E104(LC)以及E29、R103和E104(HC)(Weiskopf等人,J.Clin.Invest126,2610-262-(2016))。类似地，犬化、猫化抗体等分别尤其可用于狗、猫和其他物种中的应用。
一些人源化抗体与包含可变重(VH)区和可变轻(VL)区的人CD47特异性结合，该可变重(VH)区含有分别在SEQ ID NO:20、21和22中列出的VH互补区CDR1、CDR2和CDR3；该可变轻(VL)区含有分别在WO2011/143624的SEQ ID NO:23、24和25(本文中的SEQ ID NO:11-16)中列出的VL互补区CDR1、CDR2和CDR3。一些人源化抗体包括选自SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38的重链可变区以及选自WO2011/143624的SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:43(本文中的SEQ ID NO.17-22)的轻链可变区。作为5F9的人源化形式的莫洛利单抗是示例性抗体。
在另外的方面，阻断CD47并阻止其与SIRPα结合的抗体已在鼠(异种移植)肿瘤模型中显示出对人类肿瘤的功效。此类表现出这种特性的阻断性抗CD47 mAb增加巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用，这可以减轻肿瘤负荷(Majeti等人(2009)Cell 138(2):286-99；US 9,045,541；Willingham等人(2012)Proc Natl Acad.Sci.USA 109(17):6662-6667；Xiao等人(2015)Cancer Letters 360:302-309；Chao等人(2012)Cell 142:699-713；Kim等人(2012)Leukemia 26:2538-2545)，并且可能最终引起对肿瘤生成适应性免疫响应(Tseng等人(2013)Proc Natl Acad.Sci.USA 110(27):11103-11108；Soto-Pantoja等人(2014)CancerRes.74(23):6771-6783；Liu等人(2015)Nat.Med.21(10):1209-1215)。然而，抗CD47mAb可以攻击转化细胞的机制尚未在癌症治疗中得到利用。多个小组已证明特定的抗人CD47 mAb会诱导人肿瘤细胞死亡。抗CD47 mAb Ad22诱导多种人类肿瘤细胞系的细胞死亡(Pettersen等人J.Immuno.166:4931-4942,2001；Lamy等人J.Biol.Chem.278:23915-23921,2003)。AD22被证明通过早期磷脂酰丝氨酸暴露和线粒体膜电位下降来指示快速线粒体功能障碍和快速细胞死亡(Lamy等人.J.Biol.Chem.278:23915-23921,2003)。抗CD47mAb MABL-2及其片段在体外诱导人白血病细胞系的细胞死亡，但不诱导正常细胞死亡，并且在体内异种移植模型中具有抗肿瘤作用。(Uno等人(2007)Oncol.Rep.17(5):1189-94。抗人CD47 mAb 1F7诱导人T细胞白血病的细胞死亡(Manna和Frazier(2003)J.Immunol.170：3544-53)和几种乳腺癌(Manna和Frazier(2004)Cancer Research 64(3):1026-36)。1F7无需补体作用或NK细胞、T细胞或巨噬细胞的介导杀伤即可杀伤携带CD47的肿瘤细胞。相反，抗CD47 mAb 1F7经由非凋亡机制起作用，该机制涉及对线粒体的直接CD47依赖性攻击，释放其膜电位并破坏细胞的ATP生成能力，从而导致细胞快速死亡。值得注意的是，抗CD47mAb 1F7还阻断SIRPα与CD47的结合(Rebres等人J.Cellular Physiol.205:182-193,2005)，并且因此它可以经由两种机制发挥作用：(1)直接肿瘤毒性，和(2)引起癌细胞的吞噬作用。另一方面，可以实现两种功能的单一mAb可能优于仅阻断CD47/SIRPα结合的mAb。
在另外的方面，本公开包括本领域已知的抗CD47 mAb和具有不同功能概况的抗CD47 mAb，如美国专利号10,239,945、10,683,350和10,844,124；美国专利公开号US20180142019和US20210070865；以及国际专利公开号WO2017/215585、WO2020/043188、WO2021/080920和WO2021/078219中所述。
抑制其与SIRPα相互作用的针对CD47的免疫治疗剂的其他示例包括抗CD47 mAb(Vx-1004)、抗人CD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX-148、RRX-001、DSP-107、VT-1021、TTI-621、TTI-622、IMM-02SGN-CD47M。
在另一方面，抗CD47-SIRPα治疗剂可以选自莫洛利单抗、RRX-001、IBI-188(莱特利单抗)、ALX-148、AK117(莱法利单抗)、AO-176、BAT7104、BI 765063、CC-95251(Anzurstobart)、CPO107、DSP-107、GS-0189、IMC-002、IMM01(SIRP？-Fc)、IMM0306、IMM2902、PF-07257876、TJC-04(TJ011133/来佐利单抗)、TTI-622(SIRP？-IgG4 Fc,PF-07901801)、CC-95251、FSI-189、BI 765063、HX-009、IBI-322、IMC-002、IMM0306、MIL95、STI-6643、SRF-231、TG-1801、TTI-621、ZL-1201、SL-172154及其组合。
合适的抗SIRPα抗体特异性结合SIRPα(不激活/刺激足够的信号传导响应以抑制吞噬作用)并抑制SIRPα与CD47之间的相互作用。在人类治疗中被免疫治疗剂靶向的人SIRPα已被指定示例性登录号NCBI Gene ID：140885；和UniProt P78324。合适的抗SIRPα抗体包括此类抗体的全人、人源化或嵌合形式。一些示例性的抗SIRPα抗体由它们的Kabat CDR和可变区定义，如美国专利申请号2020/0369767所公开的。
进一步的示例性抗体是KWAR23(Ring等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2017年12月5日；114(49):E10578-E10585，WO2015/138600)、My-1和Effi-DEM(也称为B1765063)(Boehringer Ingelheim)(Zhang等人,Antibody Therapeutics,第1卷,第2期,2018年9月21日,第27-32页)。人源化抗体由于其低抗原性而尤其可用于人类体内应用。类似地，犬化、猫化等抗体分别尤其可用于狗、猫和其他物种中的应用。抗SIRPα抗体的其他示例包括FSI-189(Forty Seven,Inc.)、ES-004、ADU1805(Aduro Biotech和Voets等人,JImmunother.Cancer.2019；7:340)和CC-95251(Celgene,Uger&Johnson,Expert Opinionon Biological Therapy,20:1,5-8,DOI:10.1080/14712598.2020.1685976)。
免疫治疗剂还包括特异性结合SIRPα并减少HSPC上的CD47与吞噬细胞上的SIRPα之间的相互作用的可溶性CD47多肽(参见例如WO2016179399)。此类多肽可以包括具有上述功能的整个ECD或其部分。合适的可溶性CD47多肽特异性结合SIRPα，而不激活或刺激通过SIRPα的信号传导，因为SIRPα的激活会抑制吞噬作用。相反，合适的可溶性CD47多肽促进内源性HSPC的吞噬作用。可溶性CD47多肽可以与Fc稠合(例如，如US20100239579中所述)。
与SIRPα结合并抑制其与CD47相互作用的试剂的其他示例描述于WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170和WO2020068752中。
免疫治疗试剂还包括特异性结合CD47并抑制其与SIRPα相互作用的可溶性SIRPα多肽。示例性试剂包括ALX148(Kauder等人,Blood 2017 130:112)和TTI-622和TTI-661Trillium)。此类试剂可以包括整个SIRPαECD或其具有上述功能的任何部分。SIRPα试剂可以包含至少SIRPα的D1结构域。可溶性SIRPα多肽可以与Fc区稠合。示例性的SIRPα多肽被称为“高亲和力SIRPα试剂”，其包括SIRPα衍生的多肽及其类似物(例如，CV1-hIgG4和CV1单体描述于WO2013/109752中)。高亲和力SIRPα试剂是天然SIRPα蛋白的变体。提供增加的亲和力的氨基酸变化位于dl结构域中，并且因此高亲和力SIRPα试剂包含人SIRPα的dl结构域，相对于dl结构域内的野生型序列具有至少一个氨基酸变化。此类高亲和力SIRPα试剂任选地包含额外的氨基酸序列，例如抗体Fc序列；野生型人SIRPα蛋白的除了dl结构域之外的部分，包括但不限于天然蛋白的残基150至374或其片段，通常是与dl结构域相邻的片段；等等。高亲和力SIRPα试剂可以是单体或多聚体的，即二聚体、三聚体、四聚体等。在一些实施例中，高亲和力SIRPα试剂是可溶的，其中该多肽缺乏SIRPα跨膜结构域并且相对于野生型SIRPα序列包含至少一个氨基酸改变，并且其中该氨基酸改变例如通过将解离速率降低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或更多来增加SIRPα多肽与CD47结合的亲和力。
在各个方面，抗CD47-SIRPα治疗剂可以是CD47 CAR-T、CD47 CAR-NK、CD47DAR-T和/或CD47抗体-药物缀合物，如Sorrento Therapeutics先前所述。
如本文所用，“CAR T”是指用于过继性细胞免疫疗法的嵌合抗原受体-T细胞。
如本文所用，“DAR T”是指二聚抗原受体-T细胞，例如，将二聚抗原受体表达到T细胞受体(TCR)α链恒定区(TRAC)中。通过这种方式，TRAC被敲除并且抗原被敲入其基因座。二聚抗原受体(DAR)可以利用Fab代替传统嵌合抗原受体(CAR)T细胞使用的scFv。
可用于所公开的药物组合物和方法的进一步示例性但非限制性的抗CD47-SIRPα治疗剂包括本文下表1-4中列出的那些。
表1.抗CD47-SIRPα治疗剂：CD47。
表2.抗CD47-SIRPα治疗剂：SIRPα。
表3.处于临床前开发阶段的抗CD47-SIRPα治疗剂(CD47和/或SIRPα)。
表4.处于开发发现阶段的抗CD47-SIRPα治疗剂(CD47和/或SIRPα)。
抗体(抗CD47和/或抗SIRPα)。
在所公开的治疗临床病症的药物组合物和方法中，DHODH抑制剂与抗CD47抗体和/或抗SIRPα抗体一起使用。
在各个方面，合适的抗CD47抗体可以是本文所公开的抗CD47抗体中的一者，或技术人员已知的任何其他合适的抗CD47抗体。识别CD47的抗体能够通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞自相残杀、细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀伤CD47+细胞。
在各个方面，合适的抗SIRPα抗体可以是本文所公开的抗SIRPα抗体中的一者，或技术人员已知的任何其他合适的抗SIRPα抗体。识别CD47的抗体可以能够通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞自相残杀、细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀伤SIRPα阳性细胞。
如本文所用，“ADCC”或“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致靶细胞的裂解。ADCC与与FcγRIIIa的结合相关；与FcγRIIIa的结合增加导致ADCC活性增加。
如本文所用，“ADCP”或“抗体依赖性细胞介导的吞噬作用”是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致靶细胞的吞噬作用。
在各个方面，识别CD47的抗体选自莫洛利单抗、IBI-188、AO-176、TJC-04、IMC-002、SRF-231、ZL-1201及其组合。在另一方面，识别CD47的抗体选自上表1-4中描述的抗体，包括此类抗体的组合。
因此，本公开提供了特异性结合人CD47蛋白(并且如下所述，另外且优选地特异性结合灵长类动物CD47蛋白)的经分离的抗CD47抗体。因此，提及的抗CD47抗体是上文定义的能够结合CD47的抗体。
如本领域已知的，CD47蛋白存在于许多物种中。在本公开中特别有用的是与人类和灵长类动物CD47蛋白结合的抗体，特别是临床测试中使用的灵长类动物，诸如猕猴(长尾猕猴(Macaca fascicularis)，食蟹猴，在本文中有时称为“cyno”)。
在各个方面，识别SIRPα的抗体选自上表1-4中描述的抗体，包括此类抗体的组合。
因此，本公开提供了特异性结合人SIRPα蛋白(并且如下所述，另外且优选地特异性结合灵长类动物SIRPα蛋白)的经分离的抗SIRPα抗体。因此，提及的抗SIRPα抗体是上文定义的能够结合SIRPα的抗体。
如本领域已知的，SIRPα蛋白存在于许多物种中。在本公开中特别有用的是与人类和灵长类动物SIRPα蛋白结合的抗体，特别是临床测试中使用的灵长类动物，诸如猕猴(长尾猕猴，食蟹猴，在本文中有时称为“cyno”)。
术语“抗体”在本文中以最广泛的含义使用并且具体涵盖任何同种型的单克隆抗体(包括全长单克隆抗体，诸如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE)，多克隆抗体、多特异性抗体、嵌合抗体和抗体片段。典型IgG抗体由通过二硫键连接的两条相同的重链和两条相同的轻链构成。每个重链和轻链都含恒定区和可变区。每个可变区含三个称为“互补决定区”(“CDR”)或“高变区”的节段，它们主要负责结合抗原的表位。它们通常被称为CDR1、CDR2和CDR3，从N末端开始按顺序编号。CDR之外的可变区的更加高度保守的部分称为“框架区”。“抗体”包括单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、鼠抗体、嵌合抗体、抗体片段、人源化抗体和人抗体。
“裸抗体”是未与治疗剂或诊断剂连接的抗体或其抗原结合片段。完整裸抗体的Fc部分可以提供效应子功能，诸如补体固定和ADCC(参见例如，Markrides,Pharmacol Rev50:59-87,1998)。裸抗体诱导细胞死亡的其他机制可能包括细胞凋亡。(Vaswani和Hamilton,Ann Allergy Asthma Immunol 81:105-119,1998.)
“抗体片段”是完整抗体的一部分，诸如F(ab′)2、F(ab)2、Fab′、Fab、Fv、scFv、dAb等。无论结构如何，抗体片段都会与全长抗体识别的相同抗原结合。例如，抗体片段包括由可变区组成的分离片段，诸如由重链和轻链可变区组成的“Fv”片段或其中轻链和重链可变区通过肽接头连接的重组单链多肽分子(“scFv蛋白”)。“单链抗体”，通常缩写为“scFv”，由多肽链组成，该多肽链包含相互作用以形成抗原结合位点的VH和VL结构域二者。VH和VL结构域通常通过1至25个氨基酸残基的肽连接。抗体片段还包括双体、三体和单域抗体(dAb)。
“嵌合抗体”是含有可变结构域的重组蛋白，该可变结构域包括源自一个物种的抗体(优选啮齿动物抗体)的互补决定区(CDR)，而抗体分子的恒定结构域源自人类的抗体的恒定结构域。对于兽医应用，嵌合抗体的恒定结构域可以源自其他物种(诸如猫或狗)的恒定结构域。
“人源化抗体”是重组蛋白，其中来自一个物种的抗体(例如，啮齿动物抗体)的CDR从啮齿动物抗体的重可变链和轻可变链转移至人重可变结构域和轻可变结构域，包括人框架区(FR)序列。抗体分子的恒定结构域源自人抗体的恒定结构域。为了维持结合活性，来自亲本(例如，鼠)抗体的有限数量的FR氨基酸残基可以替换为相应的人FR残基。
“人抗体”是从转基因小鼠获得的抗体，这些转基因小鼠经工程化改造以产生响应抗原攻击的特异性人抗体。在该技术中，将人重链和轻链基因座的元件引入源自胚胎干细胞系的小鼠品系中，这些小鼠品系含有内源性重链和轻链基因座的靶向破坏。转基因小鼠可以合成对人类抗原具有特异性的人抗体，并且该小鼠可以用于产生分泌人抗体的杂交瘤。用于从转基因小鼠获得人抗体的方法描述于Green等人,Nature Genet.7:13(1994)，Lonberg等人,Nature 368:856(1994)和Taylor等人,Int.Immun.6:579(1994)中。人抗体还可以通过遗传或染色体转染方法以及噬菌体展示技术来构建，所有这些都是本领域已知的。(关于用于从来自未免疫供体的免疫球蛋白可变结构域基因库体外产生人抗体及其片段参见例如McCafferty等人,1990,Nature 348:552-553)。在该技术中，抗体可变结构域基因被框内克隆到丝状噬菌体的主要或次要外壳蛋白基因中，并在噬菌体颗粒表面上显示为功能性抗体片段。由于丝状颗粒含有噬菌体基因组的单链DNA拷贝，因此基于抗体功能特性的选择也导致选择编码表现出这些特性的抗体的基因。以这种方式，噬菌体模仿了B细胞的一些特性。噬菌体展示可以以多种形式进行；其有关综述参见例如Johnson和Chiswell,Current Opinion in Structural Biology 3:5564-571(1993)。人抗体也可以通过体外激活的B细胞生成。(参见美国专利第5,567,610号和第5,229,275号)。
如本文所用，术语“抗体融合蛋白”是重组产生的抗原结合分子，其中抗体或抗体片段与另一种蛋白质或肽(诸如相同或不同的抗体或抗体片段或者DDD或AD肽)连接。融合蛋白可以包含单一抗体组分、不同抗体组分的多价或多特异性组合或者相同抗体组分的多个拷贝。融合蛋白可以另外包含抗体或抗体片段和治疗剂。适用于此类融合蛋白的治疗剂的示例包括免疫调节剂和毒素。一种优选的毒素包括核糖核酸酶(RNA酶)，优选重组RNA酶。优选的免疫调节剂可以是干扰素，诸如干扰素-α、干扰素-β或干扰素-λ。
“多特异性抗体”是可以与具有不同结构的至少两个靶标(例如，两个不同的抗原、同一抗原上的两个不同表位，或者半抗原和/或抗原或表位)结合的抗体。“多价抗体”是可以与具有相同或不同结构的至少两个靶标结合的抗体。效价指示抗体对单个抗原或表位有多少个结合臂或位点；即，单价、二价、三价或多价。抗体的多价性意味着它可以利用与抗原结合的多重相互作用，从而增加与抗原结合的亲合力。特异性指示抗体能够结合多少个抗原或表位；即，单特异性、双特异性、三特异性、多特异性。使用这些定义，天然抗体(例如，IgG)是二价的，因为它有两个结合臂，但它是单特异性的，因为它与一个表位结合。多特异性、多价抗体是具有不同特异性的超过一个结合位点的构建体。
“双特异性抗体”是可以与具有不同结构的两个靶标结合的抗体。双特异性抗体(bsAb)和双特异性抗体片段(bsFab)可以具有至少一个与例如T细胞、NK细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞特异性结合的臂，以及至少一个与由患病细胞、组织、器官或病原体产生或与之相关的抗原(例如肿瘤相关抗原)特异性结合的其他臂。使用分子工程化可以产生多种双特异性抗体。
如果施用的量是生理上显著的，则本文描述的抗体制剂或组合物被认为以“治疗有效量”施用。如果一种试剂的存在导致受体受试者的生理机能发生可检测的变化，则该试剂是生理上显著的。在特定实施例中，如果抗体制剂的存在引发抗肿瘤响应或减轻传染病状态的体征和症状，则该抗体制剂是生理上显著的。生理上显著的作用还可以是在受体受试者中引发体液和/或细胞免疫响应，从而导致靶细胞的生长抑制或死亡。
在各个方面，本文公开的抗体包含单域抗体，例如单域抗体源自骆驼科动物。在“骆驼科动物”家族中，发现了缺乏轻多肽链的免疫球蛋白。“骆驼科动物”包含旧世界骆驼科动物(双峰驼(Camelus bactrianus)和单峰驼(Camelus dromaderius))和新世界骆驼科动物(例如，羊驼(Lama paccos)、美洲驼(Lama glama)和骆马(Lama vicugna))。
应当注意的是，本文以其最广泛含义使用的术语“纳米抗体”不限于特定的生物来源或特定的制备方法。例如，本文的纳米抗体通常可以通过以下方式获得：(1)通过分离天然存在的重链抗体的VHH结构域；(2)通过表达编码天然存在的VHH结构域的核苷酸序列；(3)通过“人源化”天然存在的VHH结构域，或通过表达编码此类人源化VHH结构域的核酸；(4)通过“骆驼化”来自任何动物物种并且特别是来自哺乳动物物种(诸如来自人类)的天然存在的VH结构域，或通过表达编码此类骆驼化VH结构域的核酸；(5)通过“骆驼化”如本领域中描述的“结构域抗体”或“Dab”，或通过表达编码此类骆驼化VH结构域的核酸；(6)通过使用制备蛋白质、多肽或其他本身已知的氨基酸序列的合成或半合成技术；(7)通过使用本身已知的核酸的合成技术来制备编码纳米抗体的核酸，然后表达由此获得的核酸；和/或(8)通过前述一项或多项的任何组合。一类优选的纳米抗体对应于针对CD47或SIRPα的天然存在的重链抗体的VHH结构域。如本文进一步所述，此类VHH序列通常可以通过以下方式生成或获得：通过用CD47或SIRPα适当地免疫骆驼科动物物种(即，以便产生直接针对CD47或SIRPα的免疫响应和/或重链抗体)；通过从骆驼科动物获得合适的生物样品(诸如血液样品、血清样品或B细胞样品)；以及通过使用本身已知的任何合适的技术从该样品开始生成直接针对CD47或SIRPα的VHH序列。此类技术对于本领域技术人员来说将是清楚的。
可替代地，此类天然存在的针对CD47或SIRPα的VHH结构域可以从骆驼科动物VHH序列的初始文库中获得，例如，通过使用一种或多种本身已知的筛选技术，使用CD47或SIRPα或其至少一部分、片段、抗原决定簇或表位来筛选此类文库。此类文库和技术例如描述于WO9937681、WO0190190、WO03025020和WO03035694中。可替代地，可以使用源自初始VHH文库的改进的合成或半合成文库，诸如通过诸如随机诱变和/或CDR改组的技术从初始VHH文库获得的VHH文库，诸如例如WO0043507中描述的。另一种用于获得直接针对CD47或SIRPα的VHH序列的技术涉及适当地免疫能够表达重链抗体的转基因哺乳动物(即，以便产生直接针对CD47或SIRPα的免疫响应和/或重链抗体)，从转基因哺乳动物中获得合适的生物样品(诸如血液样品、血清样品或B细胞样品)，并且随后使用本身已知的任何合适的技术从该样品开始生成针对CD47或SIRPα的VHH序列。例如，为了该目的，可以使用表达重链抗体的小鼠以及WO02085945和WO04049794中描述的其他方法和技术。
本发明的一类特别优选的纳米抗体包括具有与天然存在的VHH结构域的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的纳米抗体，但该结构域已被“人源化”，即通过将天然存在的VHH序列(并且特别是在框架序列中)的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基替换为来自人类的常规四链抗体的VH结构域中对应位置处存在的一个或多个氨基酸残基。这可以以本身已知的方式进行，这对于本领域技术人员来说将是清楚的，例如，基于本文的进一步描述和本文所提及的关于人源化的现有技术。同样，应当注意，本发明的此类人源化纳米抗体可以以本身已知的任何合适的方式获得(即，如上文第(1)至(8)点所述)，并且因此，并不严格限于已经使用包含天然存在的VHH结构域作为起始材料的多肽而获得的多肽。
本发明的另一类特别优选的纳米抗体包括具有与天然存在的VH结构域的氨基酸序列相对应的氨基酸序列的纳米抗体，但该结构域已被“骆驼化”，即通过将来自常规四链抗体的天然存在的VH结构域的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸残基替换为重链抗体的VHH结构域中对应位置处存在的一个或多个氨基酸残基。此类“骆驼化”取代优选地插入在形成和/或存在于VH-VL界面的氨基酸位置处，和/或优选地插入在如本文定义的所谓骆驼科标志残基处(参见例如WO9404678)。优选地，用作生成或设计骆驼化纳米抗体的起始材料或起点的VH序列优选地为来自哺乳动物的VH序列，更优选地为人类的VH序列(诸如VH3序列)。然而，应当注意，本发明的此类骆驼化纳米抗体可以本身已知的任何合适的方式获得(即，如上文第(1)至(8)点所述)，并且因此，并不严格限于已经使用包含天然存在的VH结构域作为起始材料的多肽而获得的多肽。例如，“人源化”和“骆驼化”两者都可以通过以下方式来进行：提供分别编码天然存在的VHH结构域或VH结构域的核苷酸序列，并且随后以本身已知的方式改变该核苷酸序列中的一个或多个密码子，这样的方式使得新的核苷酸序列分别编码本发明的“人源化”纳米抗体或“骆驼化”纳米抗体。然后可以本身已知的方式表达这种核酸，以便提供本发明所需的纳米抗体。
可替代地，可以分别基于天然存在的VHH结构域或VH结构域的氨基酸序列来分别设计本发明所需的人源化纳米抗体或骆驼化纳米抗体的氨基酸序列，并且随后使用本身已知的肽合成技术从头合成。另外，可以分别基于天然存在的VHH结构域或VH结构域的氨基酸序列或核苷酸序列来分别设计编码本发明所需的人源化纳米抗体或骆驼化纳米抗体的核苷酸序列，并且随后使用本身已知的核酸合成技术从头合成，在此之后可以本身已知的方式表达由此获得的核酸，以便提供本发明所需的纳米抗体。用于从天然存在的VH序列或优选地VHH序列开始，获得本文的纳米抗体和/或编码该纳米抗体的核酸的其他合适的方法和技术对于技术人员来说将是清楚的，并且可以例如包括以合适的方式组合一种或多种天然存在的VH序列(诸如一种或多种FR序列和/或CDR序列)的一个或多个部分，一种或多种天然存在的VHH序列(诸如一种或多种FR序列或CDR序列)的一个或多个部分，和/或一种或多种合成或半合成序列，以便提供本文的纳米抗体或编码该纳米抗体的核苷酸序列或核酸。
如果分子诸如抗体已通过人工干预改变和/或从其自然环境中去除，则该分子已被“分离”。然而，与CD47或SIRPα(例如，人CD47、人SIRPα或猕猴CD47或猕猴SIRPα)的表位、同种型或变体特异性结合的经分离的抗体可能与其他相关抗原(例如来自其他物种，诸如CD47或SIRPα物种同源物的抗原)具有交叉反应性。此外，经分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学物质。
可替代地，抗体可以是多种结构，分别包括但不限于抗体片段、单克隆抗体、双特异性抗体、微抗体、结构域抗体、合成抗体(有时在本文中称为“抗体模拟物”)、嵌合抗体、人源化抗体、抗体融合物(有时称为“抗体缀合物”)以及各自的片段。
在一个方面，抗体是抗体片段。特异性抗体片段包括但不限于：(i)由VL、VH、CL和CH1结构域组成的Fab片段；(ii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iii)由单个抗体的VL和VH结构域组成的Fv片段；(iv)由单个变量组成的dAb片段(Ward等人,1989,Nature 341:544-546，以引用方式整体并入)；(v)分离的CDR区；(vi)包含两个连接Fab片段的F(ab′)2片段，二价片段；(vii)单链Fv分子(scFv)，其中VH结构域和VL结构域通过肽接头连接，该肽接头允许这两个结构域缔合以形成抗原结合位点(Bird等人,1988,Science 242:423-426，Huston等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:5879-5883，通过引用整体并入)；(viii)双特异性单链Fv(WO 03/11161，据此通过引用并入)；以及(ix)通过基因融合构建的“双体”或“三体”、多价或多特异性片段(Tomlinson等人,2000,Methods Enzymol.326:461-479；WO94/13804；Holliger等人,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:6444-6448，均通过引用整体并入)。
如本文所用，“靶抗原”或“表位”可以互换使用，意指与给定抗体的可变区特异性结合的分子。靶抗原可以是蛋白质、碳水化合物、脂质或其他化合物。下文描述了大量合适的靶抗原。
因此，如本文所公开的抗CD47抗体具有CD47的一个或多个部分作为靶抗原，诸如CD47的氨基酸和碳水化合物部分，包括如CD47分子的一级序列所定义的CD47分子的连续部分和非连续部分两者。也就是说，CD47靶抗原可包含CD47分子中的二级或三级结构，该分子包含一种或多种氨基酸组分、一种或多种碳水化合物组分以及它们的组合。
因此，如本文所公开的抗SIRPα抗体具有SIRPα的一个或多个部分作为靶抗原，诸如SIRPα的氨基酸和碳水化合物部分，包括如SIRPα分子的一级序列所定义的SIRPα分子的连续部分和非连续部分两者。也就是说，SIRPα靶抗原可包含SIRPα分子中的二级或三级结构，该分子包含一种或多种氨基酸组分、一种或多种碳水化合物组分以及它们的组合。
表位可以包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性组分)和不直接参与结合的其他氨基酸残基，诸如被特异性抗原结合肽有效阻断的氨基酸残基；换句话讲，氨基酸残基位于特异性抗原结合肽的足迹内。
表位可以是构象的或线性的。构象表位由来自线性多肽链不同节段的空间并置氨基酸产生。线性表位是由多肽链中相邻氨基酸残基产生的表位。构象表位和非构象表位的区别可以在于，在变性溶剂的存在下会失去与前者的结合，但不会失去与后者的结合。
一个表位通常包含至少3个、并且更通常为至少5个或8个至10个具有独特空间构象的氨基酸。识别相同表位的抗体可以在简单的免疫测定中进行验证，显示出一种抗体阻断另一种抗体与靶抗原结合的能力，例如“分箱”。
“特异性结合”或“与……特异性结合”或“特异于”特定抗原或表位意指与非特异性相互作用在测量上不同的结合。特异性结合可通过例如测定分子的结合相比于对照分子的结合来测量，该对照分子通常为具有类似结构但不具有结合活性的分子。例如，可通过与类似于靶标的对照分子竞争来确定特异性结合。
针对特定抗原或表位的特异性结合可以通过例如具有对CD47中发现的抗原或表位的KD或解离常数为至少约10-4M、至少约10-5M、至少约10-6M、至少约10-7M、至少约10-8M、至少约10-9M、可替代地至少约10-10M、至少约10-11M、至少约10-12M或更大的抗体表现出来，其中KD是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。通常，特异性结合抗原的抗体将具有相对于抗原或表位的为对照分子20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍的KD。
另外，针对CD47中发现的特定抗原或表位的特异性结合可以通过例如具有相对于对照的表位为至少20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍的抗原或表位的KA或Ka的抗体表现出来，其中KA或Ka是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率。
在一些方面，抗体可以是来自不同物种的混合物，例如嵌合抗体和/或人源化抗体。通常，“嵌合抗体”和“人源化抗体”两者是指组合来自多于一个物种的区域的抗体。例如，“嵌合抗体”传统上包含来自小鼠(或大鼠，在某些情况下)的可变区和来自人的恒定区。“人源化抗体”通常是指已将可变结构域框架区交换为在人抗体中发现的序列的非人抗体。
在一些情况下，本公开的抗CD47抗体和/或抗SIRPα抗体是人源化抗体。如本文所用，术语“人源化抗体”是指含源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。人源化的目标是降低异种抗体诸如小鼠抗体的免疫原性，以引入人体内，同时保持该抗体的完全抗原结合亲和力和特异性。可以使用多种技术(诸如表面重建和CDR移植)来产生人源化抗体或适用于不被其他哺乳动物排斥的抗体。如本文所用，表面重建技术使用分子建模、统计分析和诱变的组合来改变抗体可变区的非CDR表面，以类似于靶宿主的已知抗体的表面。CDR移植技术涉及将例如小鼠抗体的互补决定区替换到人框架结构域中，例如参见WO 92/22653。除了基本上或仅源自对应人抗体区的互补决定区(CDR)和基本上或仅源自除了人之外的哺乳动物的CDR之外，人源化嵌合抗体优选地具有恒定区和可变区。
人源化抗体还可以包含在人抗体或非人抗体中均未发现的残基。人源化抗体可以是超人源化抗体，例如，如美国专利号7,732,578中所述。抗体可以是人源化嵌合抗体。人源化抗体还包括具有恒定区序列(例如，基于多种人抗体的人工共有序列的可变区框架序列)的抗体。
全人抗体是指其中整个分子是人的或以其他方式为人源的，或包括与人抗体序列相同或基本上相同的氨基酸序列的那些抗体。全人抗体包括从人类V基因文库获得的那些抗体，例如，其中编码抗体可变区的人类基因被重组表达。全人抗体可在其他生物体(例如小鼠和异种小鼠技术)中表达，或者在来自用编码人抗体的基因转化的其他生物体的细胞中表达。然而，全人抗体可能包含不是由人序列编码的氨基酸残基，例如由随机突变或定点突变引入的突变。
抗CD47抗体和/或抗SIRPα抗体可以是任何类别的全长抗体，例如，IgG1、IgG2或IgG4。在特定方面，抗CD47抗体和/或抗SIRPα抗体是全长IgG4抗体。此类抗体的恒定结构域优选是人恒定结构域。此类抗体的可变区可以是非人源的，或优选地是人源的或人源化的。也可使用抗体片段代替全长抗体。
在一些方面，抗CD47抗体和/或抗SIRPα抗体可以包含非免疫球蛋白来源的蛋白质框架。例如，可以参考(Ku&Schutz,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:6552-6556,1995)，该文献描述了具有两个随机产生CDR的环的四螺旋束蛋白细胞色素b562，该CDR已被选择用于抗原结合。
重链和轻链以及编码它们的基因之间可能存在天然序列变型形式，并且因此，本领域的普通技术人员期望在本文所描述和举例说明的抗体的氨基酸序列或编码这些氨基酸序列的基因中发现某种程度的变型形式。涵盖在术语抗体内的是保持结合特异性并且优选地基本上保持亲本抗体的亲和力的序列变体。此类预期部分地归因于基因密码的简并性，以及已知的保守氨基酸序列变型形式的进化成功，这些变型形式不会明显改变所编码的蛋白质的性质。因此，此类变体和同源物被认为彼此基本上相同并且包括在本公开的范围内。因此，抗体包括具有单个或多个氨基酸取代、缺失、添加或替换的变体，这些变体保留了亲本抗体的生物学特性(例如，结合特异性和结合亲和力)。这些变体优选地是保守的，但也可以是非保守的。
分配给互补决定区(CDR)和框架区(FR)的氨基酸位置可以根据以下文献定义：Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.,1987和1991(在本文中也称为Kabat编号系统)。此外，分配给CDR和FR的氨基酸位置可以根据增强型Chothia编号方案(http://www.bioinfo.org.uk/mdex.html)定义。抗体的重链恒定区可以根据EU编号系统(Edelman,GM等人(1969).,Proc.Natl.Acad.USA,63,78-85)定义。
根据Kabat编号系统，VH FR和CDR可以被定位成如下：残基1至30(FR1)、31至35(CDR1)、36至49(FR2)、50至65(CDR2)、66至94(FR3)、95至102(CDR3)和103至113(FR4)；并且VL FR和CDR被定位成如下：残基1至23(FR1)、24至34(CDR1)、35至49(FR2)、50至56(CDR2)、57至88(FR3)、89至97(CDR3)和98至107(FR4)。在一些情况下，可变区的长度可能会增加，并且根据Kabat编号系统，一些氨基酸可以用数字后跟字母来表示。本说明书不限于由Kabat编号系统定义的FWR和CDR，还包括所有编号系统，包括规范编号系统或者Chothia等人(1987)J.Mol.Biol.196:901-17；Chothia等人(1989)Nature 342:877-83和/或Al-Lazikani等人(1997)J.Mol.Biol.273:927-48的编号系统；Honnegher等人(2001)J.Mol.Biol.,309:657-70的编号系统；或者以下中讨论的IMGT系统：Giudicelli等人,(1997)Nucleic Acids Res.25:206-11。在一些方面，CDR根据Kabat编号系统定义。
在一些特定方面，对于本文所述的重链CDR2亚结构域中的任一者，根据Kabat编号系统，五个C末端氨基酸可能不直接参与抗原结合，并且因此，应当理解这五个C末端氨基酸中的任何一个或多个C末端氨基酸都可以被另一种天然存在的氨基酸取代，而不会对抗原结合产生实质性不利影响。在一些方面，对于本文所述的轻链CDR1亚结构域中的任一者，根据Kabat编号系统，四个N末端氨基酸可能不直接参与抗原结合，并且因此，应当理解这四个氨基酸中的任何一个或多个氨基酸都可被另一种天然存在的氨基酸取代，而不会对抗原结合产生实质性不利影响。例如，如Padlan等人(1995)FASEB J.9:133-139所述，重链CDR2的五个C末端氨基酸和/或轻链CDR1的四个N末端氨基酸可能不参与抗原结合。在一些方面，重链CDR2和轻链CDR1两者不直接参与抗原结合。
在一些方面，氨基酸的化学类似物可以用于本文所描述和/或举例说明的抗体中。使用氨基酸的化学类似物是有用的，例如用于稳定分子，诸如在需要施用给受试者的情况下。本文所设想的氨基酸类似物包括但不限于：侧链的修饰；在肽、多肽或蛋白质合成期间非天然氨基酸和/或其衍生物的掺入；和交联剂的使用以及对蛋白质分子或其类似物施加构象约束的其他方法。所公开的抗体可以包含可能影响抗体活性或稳定性的翻译后修饰或部分。这些修饰或部分包括但不限于甲基化、乙酰化、糖基化、硫酸化、磷酸化、羧化和酰胺化部分以及本领域熟知的其他部分。这些部分包括自然界中免疫球蛋白分子上常见的任何化学基团或基团的组合，或通过重组表达系统(包括原核和真核表达系统)以其他方式添加到抗体中。
抗体的共价修饰被包括在本公开的范围内，并且通常但不总是在翻译后进行。例如，通过将抗体的特定氨基酸残基与有机衍生剂反应，将该抗体的几种类型的共价修饰引入分子中，该有机衍生剂能够与经选择的侧链或N末端残基或C末端残基反应。本公开所设想的侧链修饰的示例包括：氨基的修饰，诸如通过与醛反应还原烷基化，然后用NaBH4还原；用甲基乙酰亚胺酯进行酰胺化；用乙酸酐进行酰化；用氰酸酯对氨基进行氨基甲酰化；用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)对氨基进行三硝基苄基化；用琥珀酸酐和四氢邻苯二甲酸酐对氨基进行酰化；以及用吡哆醛-5-磷酸盐对赖氨酸进行吡哆醛化，然后用NaBH4还原。
精氨酸残基的胍基可通过用试剂诸如2,3-丁二酮、苯基乙二醛和乙二醛形成杂环缩合产物来修饰。羧基可通过碳二亚胺活化来修饰，经由形成0-酰基异脲，然后随即衍生为例如对应的酰胺。巯基可以通过以下方法来修饰：诸如用碘乙酸或碘乙酰胺进行羧甲基化；将过甲酸氧化成磺基丙氨酸；与其他硫醇化合物形成混合二硫化物；与马来酰亚胺、马来酸酐或其他经取代的马来酰亚胺反应；使用4-氯汞苯甲酸盐、4-氯汞苯磺酸、苯汞氯化物、2-氯汞-4-硝基苯酚和其他汞化合物形成汞化合物衍生物；在碱性pH下用氰酸酯进行氨基甲酰化。色氨酸残基可通过例如用N-溴代琥珀酰亚胺氧化或用2-羟基-5-硝基苄基溴化物或硫苯基卤化物对吲哚环进行烷基化来修饰。另一方面，酪氨酸残基可通过用四硝基甲烷进行硝化而被改变，以形成3-硝基酪氨酸衍生物。组氨酸残基的咪唑环的修饰可通过用碘乙酸衍生物进行烷基化或用焦碳酸二乙酯进行N-乙基羰化来完成。
例如，可以使用交联剂来稳定抗CD47抗体的3D构象，使用同双功能交联剂和异双功能试剂，该同双功能交联剂诸如具有(CH2)n间隔基团且n＝l至n＝6的双功能亚胺酯、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯，并且该异双功能试剂通常含氨基反应部分诸如N-羟基琥珀酰亚胺和另一个基团特异性反应部分，诸如马来酰亚胺基或二硫基部分(SH)或碳二亚胺(COOH)。在一些方面，抗体可以通过已知的保护/阻断基团来衍生，以防止蛋白水解切割，或者增强活性或稳定性。
抗CD47抗体可以是亲和力成熟的，或者可以包含降低免疫原性的氨基酸变化，例如，通过去除经预测的MHC II类结合基序。本文所述抗体的治疗实用性可以通过调节这些抗体的以下功能特征而得到进一步增强：诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、血清半衰期、生物分布以及与Fc受体的结合或它们中的任一者的组合。这种调节可以通过蛋白质工程化、糖工程化或化学方法来实现。根据所需的治疗应用，增加或减少任何这些活性可能是有利的。糖工程化的示例使用了如Shinkawa T.等人(2003)J.Biol.Chem.278:3466-73中所述的方法。
另一种类型的共价修饰是糖基化的改变。在另一方面，本文所公开的抗体可以被修饰以包括一种或多种经工程化的糖型。如本文所用，“经工程化的糖型”意指共价连接至抗体的碳水化合物组合物，其中所述碳水化合物组合物在化学上不同于亲本抗体的碳水化合物组合物。经工程化的糖型可以用于多种目的，包括但不限于增强或降低效应子功能。经工程化的糖型的优选形式是去岩藻糖基化，这已被证明与ADCC功能的增加相关，可能是通过与FcγRIIIa受体的更紧密结合。在本文中，“去岩藻糖基化”意指宿主细胞中产生的大多数抗体基本上不含岩藻糖，例如，90-95-98％的生成的抗体没有明显的岩藻糖作为抗体碳水化合物部分的组分(通常连接在Fc区中的N297处)。在功能上定义，去岩藻糖基化抗体通常对FcγRIIIa受体表现出至少50％或更高的亲和力。
经工程化的糖型可通过本领域已知的多种方法来生成(等人,1999,NatBiotechnol 17:176-180；Davies等人,2001,Biotechnol Bioeng 74:288-294；Shields等人,2002,J Biol Chem 277:26733-26740；Shinkawa等人,2003,J Biol Chem 278:3466-3473；美国专利号6,602,684；美国系列号10/277,370；美国系列号10/113,929；PCT WO 00/61739A1；PCT WO 01/29246A1；PCT WO 02/31140A1；PCT WO 02/30954A1，全部通过引用整体并入；(/>技术[Biowa,Inc.,Princeton,N.J.]；/>糖基化工程化技术[Glycart Biotechnology AG,Zurich,Switzerland])。这些技术中的许多技术基于控制共价连接至Fc区的岩藻糖基化和/或二等分寡糖的水平，例如通过在各种生物体或细胞系中表达IgG，经工程化或以其他方式(例如，Lec-13 CHO细胞或大鼠杂交瘤YB2/0细胞)，通过调节参与糖基化途径的酶(例如，FUT8[α1,6-岩藻糖基转移酶]和/或β1-4-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III[GnTIII])；或通过在已表达IgG后修饰碳水化合物。例如，Seattle Genetics的“糖工程化抗体”或“SEA技术”通过在生产期间添加抑制岩藻糖基化的修饰糖类发挥作用；参见例如US20090317869，据此通过引用整体并入。经工程化的糖型通常是指不同的碳水化合物或寡糖；因此，抗体可以包含经工程化的糖型。
可替代地，经工程化的糖型可以是指包含不同碳水化合物或寡糖的IgG变体。如本领域已知的，糖基化模式可以取决于蛋白质的序列(例如，下文讨论的，存在或不存在特定糖基化氨基酸残基)或产生蛋白质的宿主细胞或生物体两者。下文讨论特定的表达系统。
多肽的糖基化通常为N-连接或O-连接。N-连接的是指碳水化合物部分连接至天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸是用于将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列，其中X是除脯氨酸之外的任何氨基酸。因此，多肽中这些三肽序列中的任一个三肽序列的存在产生了潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化是指将糖类N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一者连接至羟基氨基酸，最常见的是丝氨酸或苏氨酸，尽管也可使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。
通过改变氨基酸序列使得该氨基酸序列含一种或多种上述三肽序列(针对N-连接的糖基化位点)来方便地完成向抗体添加糖基化位点。也可通过向起始序列(针对O-连接的糖基化位点)添加或取代一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基来进行改变。为方便起见，抗体氨基酸序列优选地通过DNA水平的变化来改变，特别是通过在预选碱基处使编码靶多肽的DNA发生突变，从而生成将翻译为所需氨基酸的密码子。
抗CD47抗体和/或抗SIRPα抗体可能包括调节其血清半衰期和生物分布的修饰，包括调节抗体与新生儿Fc受体(FcRn)的相互作用的修饰，新生儿Fc受体是在保护IgG免于分解代谢以及保持高血清抗体浓度中起关键作用的受体。血清半衰期调节修饰可能发生在IgG1或IgG4的Fc区，包括M252Y/S254T/T256E的三重取代(根据EU编号系统进行编号(Edelman,G.M.等人(1969)Proc.Natl.Acad.USA 63,78-85))(例如，SEO ID NO:13、SEO IDNO:14、SEO ID NO:15、SEO ID NO:16)，如美国专利号7,083,784中所述。其他取代可能发生在位置250和428处，参见例如美国专利号7,217,797，以及位置307、380和434处，参见例如WO 00/42072。调节与Fc受体的结合和由这些受体介导的后续功能(包括FcRn结合和血清半衰期)的恒定结构域氨基酸取代的示例在美国公开号2009/0142340、2009/0068175和2009/0092599中有所描述。裸抗体可以省略或去除重链C末端赖氨酸以减少异质性。人IgG4中的S228P(EU编号)的取代可以稳定体内抗体Fab臂交换(Labrin等人(2009)NatureBiotechnology 27:8；767-773)。
已知连接至抗体分子的聚糖会影响抗体与Fc受体和聚糖受体的相互作用，并由此影响抗体活性，包括血清半衰期。因此，调节所需抗体活性的某些糖型能够带来治疗优势。用于生成经工程化的糖型的方法包括但不限于美国专利号6,602,684、7,326,681和7,388,081以及PCT公开号WO 08/006554中描述的那些方法。可替代地，可以修饰抗体序列以去除相关的糖型连接位点。
抗CD47抗体和/或抗SIRPα抗体优选地对CD47上的表位具有结合亲和力，包括小于约1x10-4M的解离常数(Kd)。在一些方面，Kd小于约1x10-5M。在其他方面，Kd小于约1x10-6M。在其他方面，Kd小于约1x10-7M。在其他方面，Kd小于约1x10-8M。在其他方面，Kd小于约1x10- 9M。在其他方面，Kd小于约1x10-10M。在其他方面，Kd小于约1x10-11M。在一些方面，Kd小于约1x10-12M。在其他方面，Kd小于约1x10-13M。在其他方面，Kd小于约1x10-14M。在其他方面，Kd小于约1x10-15M。亲和力值是指通过标准方法获得的值，这些标准方法包括表面等离子共振，诸如BiacoreTM分析或使用Red 96(Forte Bio)Dip-and-Read系统的分析。
抗CD47抗体优选能够与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约100nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约75nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约50nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约30nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约25nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约20nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约18nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约15nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约13nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。抗体可以以小于约10nM的EC50值与CD47阳性细胞结合。可以对此类抗CD47抗体的变体进行工程化和表达，使得这些抗体具有降低的免疫原性、增强的稳定性和延长的循环半衰期，而不会显著损失抗体对CD47抗原的特异性或亲和力。
抗SIRPα抗体优选能够与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约100nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约75nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约50nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约30nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约25nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约20nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约18nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约15nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约13nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。抗体可以以小于约10nM的EC50值与SIRPα阳性细胞结合。可以对此类抗SIRPα抗体的变体进行工程化和表达，使得这些抗体具有降低的免疫原性、增强的稳定性和延长的循环半衰期，而不会显著损失抗体对SIRPα抗原的特异性或亲和力。
用于表面重建抗体的策略和方法，以及用于降低不同宿主内的抗体免疫原性的其他方法公开于美国专利号5,639,641中，该美国专利全文据此通过引用并入。抗体可以使用多种其他技术进行人源化，这些技术包括CDR移植(EP 0 239 400；WO 91/09967；美国专利号5,530,101和5,585,089)、饰面或表面重建(EP 0 592 106；EP 0 519 596；Padlan E.A.,1991,Molecular Immunology 28(4/5):489-498；Studnicka G.M.等人,1994,ProteinEngineering,7(6):805-814；Roguska M.A.等人,1994,PNAS,91:969-973)、链改组(美国专利号5,565,332)和柔性残基的鉴定(PCT/US2008/074381)。人抗体可以通过本领域已知的多种方法制备，包括噬菌体展示方法。还参见美国专利号4,444,887、4,716,111、5,545,806和5,814,318；和国际专利申请公开号WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735和WO 91/10741(所述参考文献全文通过引用并入)。
DHODH抑制剂化合物。
在所公开的药物组合物和治疗临床病症的方法中，DHODH抑制剂与抗CD47-SIRPα治疗剂一起使用。合适的DHODH抑制剂可以是如本文所公开的DHODH抑制剂中的一者，或技术人员已知的任何其他DHODH抑制剂。
示例性公开的DHODH抑制剂可以具有由以下结构表示的式：
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一者不是CH；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷基氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
进一步示例性公开的DHODH抑制剂DHODH抑制剂可以具有由以下结构表示的式：
其中Z1是五元杂环二基；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
进一步示例性公开的DHODH抑制剂可以具有由以下结构表示的式：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
这些和其他示例性公开的DHODH抑制剂在下文中通过参考DHODH抑制剂化合物-第I组、第II组、第III组、第IV组和第V组进一步详细描述。
DHODH抑制剂化合物-第I组。
所公开的DHODH抑制剂可以是如国际专利申请号PCT/US19/38622中公开的任何DHODH抑制剂，该国际专利申请通过引用并入本文，并且在本文中进一步描述。为方便起见，这种结构类型的化合物将被称为DHODH抑制剂化合物—第I组。
公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
/>
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41中的每一者独立地选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经1、2或3个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C3烷基、─C1-C3烷氧基、─C1-C3卤代烷基、─C1-C3氨基烷基、─C1-C3烷基氨基、─C1-C3卤代烷基氨基、─C1-C3羟基烷基、─C1-C3卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41中的每一者独立地选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经1、2或3个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C3烷基、─C1-C3烷氧基、─C1-C3卤代烷基、─C1-C3氨基烷基、─C1-C3烷基氨基、─C1-C3卤代烷基氨基、─C1-C3羟基烷基、─C1-C3卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41中的每一者独立地选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经1、2或3个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C3烷基、─C1-C3烷氧基、─C1-C3卤代烷基、─C1-C3氨基烷基、─C1-C3烷基氨基、─C1-C3卤代烷基氨基、─C1-C3羟基烷基、─C1-C3卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41中的每一者独立地选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经1、2或3个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C3烷基、─C1-C3烷氧基、─C1-C3卤代烷基、─C1-C3氨基烷基、─C1-C3烷基氨基、─C1-C3卤代烷基氨基、─C1-C3羟基烷基、─C1-C3卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中Ar1是经1、2或3个独立地选自卤素、–OH、–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)、–(CH2)2O(C1-C7烷基)、C1-C7卤代烷基、–O(C1-C7卤代烷基)和C1-C7羟基烷基的基团取代的苯基；其中R1和R2中的每一者各自独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3、–CF2CF3和Ar2；其中Ar2是经1、2或3个独立地选自卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2,–CF3和–CF2CF3的基团取代的苯基；并且其中R1和R2中的至少一者不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为–S(O)jR10、–(C＝O)OR11和–(C＝O)NR12aR12b；并且其中j是选自0、1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一者独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；或其药学上可接受的盐。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中R1和R2中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3、–CF2CF3和Ar2；其中Ar2是经1、2或3个独立地选自卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2,–CF3和–CF2CF3的基团取代的苯基基团；并且其中R1和R2中的至少一者不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为–S(O)jR10、–(C＝O)OR11和–(C＝O)NR12aR12b；并且其中j是选自0、1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一者独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；其中R5选自–OH、–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)、–(CH2)2O(C1-C7烷基)和C1-C7羟基烷基；或其药学上可接受的盐。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中R1选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5b和R5c中的每一者独立地选自─R20、氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R20选自─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；条件是R5b和R5c中的一者为─R20；并且其中每个R5a、R5d和R5e独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
2-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd3)。
还公开了DHODH抑制剂化合物—第I组化合物，其具有由以下结构表示的式：
2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd4)。
应当理解，所公开的DHODH抑制剂化合物包括盐形式，例如DHODH抑制剂化合物—第I组化合物可以是钠盐形式，诸如：
2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸钠(Cpd4Na)。
以下示例性方面的列表支持本文提供的关于DHODH抑制剂化合物—第I组的公开内容并且由其支持。
方面1.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
其中Ar1是经1、2或3个独立地选自卤素、–OH、–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)、–(CH2)2O(C1-C7烷基)、–C1-C7卤代烷基、–O(C1-C7卤代烷基)和–C1-C7羟基烷基的基团取代的苯基；其中R1和R2中的每一者各自独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3、–CF2CF3和Ar2；其中Ar2是经1、2或3个独立地选自卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2,–CF3和–CF2CF3的基团取代的苯基；并且其中R1和R2中的至少一者不是氢；其中R3选自氢和C1-C7烷基；其中R4为–S(O)jR10、–(C＝O)OR11和–(C＝O)NR12aR12b；并且其中j是选自0、1和2的整数；其中R10选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；其中R11选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；并且其中R12a和R12b中的每一者独立地选自氢、C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基；或其药学上可接受的盐。
方面2.根据方面1所述的化合物，具有由以下结构表示的式：
其中R5选自卤素、–OH、–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)、–(CH2)2O(C1-C7烷基)、C1-C7卤代烷基、─O(C1-C7卤代烷基)和C1-C7羟基烷基；或其药学上可接受的盐。
方面3.根据方面2所述的化合物，其中R5为卤素、C1-C7卤代烷基或–O(C1-C7卤代烷基)。
方面4.根据方面3所述的化合物，其中R5为卤素。
方面5.根据方面4所述的化合物，其中R5为F。
方面6.根据方面3所述的化合物，其中R5为–OCF3、–OCH2CF3或–OCF2CF3。
方面7.根据方面2所述的化合物，其中R5为–OH、–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)、–(CH2)2O(C1-C7烷基)或C1-C7羟基烷基。
方面8.根据方面7所述的化合物，其中R5为–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)或–(CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面9.根据方面8所述的化合物，其中R5为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─O(CH2)3CH3、─OCH2CH(CH3)2、─OCH(CH2CH3)(CH3)、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─(CH2)2OCH(CH3)2或─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面10.根据方面8所述的化合物，其中R5为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─(CH2)2OCH(CH3)2或─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面11.根据方面8所述的化合物，其中R5为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─(CH2)2OCH3或─(CH2)2OCH2CH3。
方面12.根据方面8所述的化合物，其中R5为─OCH3、─OCH2CH3、─CH2OH、─(CH2)2OH、─CH2OCH3或─CH2OCH2CH3。
方面13.根据方面8所述的化合物，其中R5为─OCH3或─OCH2CH3。
方面14.根据1至方面13中任一项所述的化合物，其中R1选自卤素、–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面15.根据方面14所述的化合物，其中R1为卤素。
方面16.根据方面15所述的化合物，其中R1为F或Cl。
方面17.根据方面15所述的化合物，其中R1为F。
方面18.根据方面14所述的化合物，其中R1选自–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面19.根据方面14所述的化合物，其中R1为–SF5。
方面20.根据1至方面19中任一项所述的化合物，其中R2选自卤素、–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面21.根据方面20所述的化合物，其中R2为卤素。
方面22.根据方面21所述的化合物，其中R2为F或Cl。
方面23.根据方面21所述的化合物，其中R2为F。
方面24.根据方面20所述的化合物，其中R2选自–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面25.根据方面20所述的化合物，其中R2为–SF5。
方面26.根据1至方面25中任一项所述的化合物，其中R3选自氢和C1-C3烷基。
方面27.根据方面26所述的化合物，其中R3为氢或甲基。
方面28.根据方面26所述的化合物，其中R3为氢。
方面29.根据方面26所述的化合物，其中R3为甲基。
方面30.根据1至方面29中任一项所述的化合物，其中R4为–S(O)jR10。
方面31.根据方面30所述的化合物，其中j为1或2。
方面32.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为氢或C1-C3烷基。
方面33.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为氢。
方面34.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为C1-C3烷基。
方面35.根据方面34所述的化合物，其中R10为甲基或乙基。
方面36.根据方面34所述的化合物，其中R10为甲基。
方面37.根据方面30所述的化合物，其中R4为─SO2H或─SO2CH3。
方面38.根据方面30或方面31所述的化合物，其中R10为C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基。
方面39.根据1至方面25中任一项所述的化合物，其中R4为–(C＝O)OR11。
方面40.根据方面39所述的化合物，其中R11选自氢、甲基和乙基。
方面41.根据方面39所述的化合物，其中R11为氢。
方面42.根据方面41所述的化合物，其中所述化合物为R4的药学上可接受的盐。
方面43.根据方面42所述的化合物，R4的药学上可接受的盐为其锂盐、钠盐或钾盐。
方面44.根据方面42所述的化合物，R4的药学上可接受的盐为其钠盐。
方面45.根据方面39所述的化合物，其中R11选自C1-C3烷基、C1-C3羟基烷基和C1-C3卤代烷基。
方面46.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、乙基、─CHF2、─CH2F、─CF3、─CHCl2、─CH2Cl、─CCl3、─CH2CH2F、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CH2Cl、─CH2CHCl2、─CH2CCl3、─CH2OH和─(CH2)2OH。
方面47.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、乙基、─CHF2、─CH2F、─CF3、─CHCl2、─CH2Cl、─CCl3、─CH2CH2F、─CH2CHF2、─CH2CF3、─CH2CH2Cl、─CH2CHCl2和─CH2CCl3。
方面48.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、乙基、─CHF2、─CH2F、─CF3、─CH2CH2F、─CH2CHF2和─CH2CF3，
方面49.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基和乙基。
方面50.根据方面45所述的化合物，其中R11选自甲基、─CHF2、─CH2F、─CF3、─CHCl2、─CH2Cl、─CCl3和─CH2OH。
方面51.根据方面1至方面25中任一项所述的化合物，其中R4为–(C＝O)NR12aR12b。
方面52.根据方面51所述的化合物，其中R12a和R12b中的每一者独立地选自氢和C1-C3烷基。
方面53.根据方面51所述的化合物，其中R12a和R12b中的每一者为氢。
方面54.根据方面51所述的化合物，其中R12a为氢并且R12b为氢或C1-C3烷基。
方面55.根据方面51所述的化合物，其中R12a为氢并且R12b为C1-C3烷基。
方面56.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
方面57.根据方面56所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面58.根据方面57所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面59.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面60.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
方面61.根据方面59或方面60所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面62.根据方面61所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面63.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
方面64.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面65.根据方面63或方面64所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面66.根据方面65所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面67.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面68.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
方面69.根据方面67或方面68所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面70.根据方面69所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面71.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
方面72.根据方面71所述的化合物，其中所述化合物为其药学上可接受的盐。
方面73.根据方面72所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐或锂盐。
方面74.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
其中Mp+代表抗衡离子或形成药学上可接受的盐的部分；并且其中p是值为1、2或3的整数。
方面75.根据方面74所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面76.根据方面74所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面77.根据方面74所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
方面78.根据方面74至方面77中任一项所述的化合物，其中Mp+选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合。
方面79.根据方面78所述的化合物，M+为Na+。
方面80.根据方面1所述的化合物，其表示为：
/>
或其子组。
方面81.根据Error！Reference source not found.所述的化合物，其表示为：
/>
或其子组。
方面82.根据Error！Reference source not found.所述的化合物，其表示为：
或其子组。
方面83.根据Error！Reference source not found.所述的化合物，其表示为：
或其子组。
方面84.根据Error！Reference source not found.所述的化合物，其表示为：
/>
或其子组。
方面85.根据方面81至方面84中任一项所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合。
方面86.根据方面82所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
方面87.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自─C1-C10氨基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40和R41中的每一者独立地选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经1、2或3个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C3烷基、─C1-C3烷氧基、─C1-C3卤代烷基、─C1-C3氨基烷基、─C1-C3烷基氨基、─C1-C3卤代烷基氨基、─C1-C3羟基烷基、─C1-C3卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
方面88.根据方面87所述的化合物，其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面89.根据方面88所述的化合物，其中R5a为R20。
方面90.根据方面88或方面89中任一项所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面91.根据方面88或方面89中任一项所述的化合物，其中R20为卤素。
方面92.根据方面87至方面91中任一项所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面93.根据方面92所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面94.根据方面88至方面93中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
方面95.根据方面94所述的化合物，其中R1为氟。
方面96.根据方面87所述的化合物，其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；并且其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面97.根据方面96所述的化合物，其中R5b为R20。
方面98.根据方面96或方面97所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面99.根据方面96或方面97所述的化合物，其中R20为卤素。
方面100.根据方面96至方面99中任一项所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面101.根据方面100所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面102.根据方面96至方面101中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
方面103.根据方面102所述的化合物，其中R1为氟。
方面104.根据方面87所述的化合物，其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R40─A3─R41；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面105.根据方面104所述的化合物，其中R5c为R20。
方面106.根据方面104或方面105所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面107.根据方面104或方面105所述的化合物，其中R20为卤素。
方面108.根据方面104至方面107中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面109.根据方面108所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面110.根据方面104至方面109中任一项所述的化合物，其中R1为卤素。
方面111.根据方面110所述的化合物，其中R1为氟。
方面112.根据方面87所述的化合物，其表示为：
/>
/>
/>
/>
或其子组。
方面113.根据方面87所述的化合物，其表示为：
/>
或其子组。
方面114.根据方面87至方面113中任一项所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合。
方面115.根据方面114所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
DHODH抑制剂化合物-第II组。
所公开的DHODH抑制剂可以是如国际专利申请号PCT/US20/66682中公开的任何DHODH抑制剂，该国际专利申请通过引用并入本文，并且在本文中进一步描述。为方便起见，这种结构类型的化合物将被称为DHODH抑制剂化合物—第II组。
公开了DHODH抑制剂化合物—第II组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一者不是CH；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
以下示例性方面的列表支持本文提供的关于DHODH抑制剂化合物—第II组的公开内容并且由其支持。
方面1.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一者不是CH；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAR1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中AR1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
方面2.根据方面1所述的化合物，其中R1选自卤素、–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面3.根据方面2所述的化合物，其中R1为卤素。
方面4.根据方面3所述的化合物，其中R1为F或Cl。
方面5.根据方面3所述的化合物，其中R1为F。
方面6.根据方面2所述的化合物，其中R1选自–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面7.根据方面2所述的化合物，其中R1为–SF5。
方面8.根据方面1至方面7中任一项所述的化合物，其中R5c为卤素、C1-C7卤代烷基或–O(C1-C7卤代烷基)。
方面9.根据方面8所述的化合物，其中R5c为卤素。
方面10.根据方面9所述的化合物，其中R5c为F。
方面11.根据方面8所述的化合物，其中R5c为–OCF3、–OCH2CF3或–OCF2CF3。
方面12.根据方面1至方面7中任一项所述的化合物，其中R5c为–OH、–O(C1-C7烷基)、–C1-C7羟基烷基、–O–(C1-C7羟基烷基)、–CH2O(C1-C7烷基)或–(CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面13.–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)或–(CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面14.根据方面13所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─O(CH2)3CH3、─OCH2CH(CH3)2、─OCH(CH2CH3)(CH3)、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─(CH2)2OCH(CH3)2或─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面15.根据方面13所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─(CH2)2OCH(CH3)2或─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面16.根据方面13所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─(CH2)2OCH3或─(CH2)2OCH2CH3。
方面17.根据方面13所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─CH2OH、─(CH2)2OH、─CH2OCH3或─CH2OCH2CH3。
方面18.根据方面13所述的化合物，其中R5c为─OCH3或─OCH2CH3。
方面19.根据方面12至方面18中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面20.根据方面1至方面7中任一项所述的化合物，其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R41；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面21.根据方面20所述的化合物，其中R5a为R20。
方面22.根据方面20或方面21中任一项所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面23.根据方面20或方面21中任一项所述的化合物，其中R20为卤素。
方面24.根据方面1至方面23中任一项所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面25.根据方面24所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面26.根据方面1至方面7中任一项所述的化合物，其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R41；并且其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面27.根据方面26所述的化合物，其中R5b为R20。
方面28.根据方面26或方面27所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面29.根据方面26或方面27所述的化合物，其中R20为卤素。
方面30.根据方面26至方面29中任一项所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面31.根据方面30所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面32.根据方面1至方面7中任一项所述的化合物，其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R41；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面33.根据方面32所述的化合物，其中R5c为R20。
方面34.根据方面32或方面33所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面35.根据方面32或方面33所述的化合物，其中R20为卤素。
方面36.根据方面32至方面35中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面37.根据方面36所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其子组。
方面39.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其子组。
方面40.根据方面1所述的化合物，其表示为：
/>
/>
/>
/>
/>
或其子组。
方面41.根据方面1所述的化合物，其表示为：
或其子组。
方面42.根据方面1至方面41中任一项所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合。
方面43.根据方面42所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
DHODH抑制剂化合物-第III组。
所公开的DHODH抑制剂可以是如国际专利申请号PCT/US20/66684中公开的任何DHODH抑制剂，该国际专利申请通过引用并入本文，并且在本文中进一步描述。为方便起见，这种结构类型的化合物将被称为DHODH抑制剂化合物—第III组。
公开了DHODH抑制剂化合物—第III组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中Z1是五元杂环二基；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
以下示例性方面的列表支持本文提供的关于DHODH抑制剂化合物—第III组的公开内容并且由其支持。
方面1.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
其中Z1是五元杂环二基；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nA R1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中A R1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
方面2.根据1所述的化合物，其中Z1具有由以下结构表示的式：
或其子组。
方面3.根据1所述的化合物，其中R1选自卤素、–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面4.根据方面3所述的化合物，其中R1为卤素。
方面5.根据方面4所述的化合物，其中R1为F或Cl。
方面6.根据方面4所述的化合物，其中R1为F。
方面7.根据方面3所述的化合物，其中R1选自–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面8.根据方面3所述的化合物，其中R1为–SF5。
方面9.根据1至方面8中任一项所述的化合物，其中R5c为卤素、C1-C7卤代烷基或–O(C1-C7卤代烷基)。
方面10.根据方面9所述的化合物，其中R5c为卤素。
方面11.根据方面10所述的化合物，其中R5c为F。
方面12.根据方面9所述的化合物，其中R5c为–OCF3、–OCH2CF3或–OCF2CF3。
方面13.根据1至方面8中任一项所述的化合物，其中R5c为–OH、–O(C1-C7烷基)、–C1-C7羟基烷基、–O–(C1-C7羟基烷基)、–CH2O(C1-C7烷基)或–(CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面14.根据方面13所述的化合物，其中R5c为–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)或–(CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面15.根据方面14所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─O(CH2)3CH3、─OCH2CH(CH3)2、─OCH(CH2CH3)(CH3)、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─(CH2)4OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─(CH2)2OCH(CH3)2或─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面16.根据方面14所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─CH2O(CH2)2CH3、─CH2OCH(CH3)2、─CH2OCH(CH2CH3)2(CH3)、─(CH2)2OCH3、─(CH2)2OCH2CH3、─(CH2)2O(CH2)2CH3、─(CH2)2OCH(CH3)2或─(CH2)2OCH(CH2CH3)2(CH3)。
方面17.根据方面14所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─O(CH2)2CH3、─OCH(CH3)2、─CH2OH、─(CH2)2OH、─(CH2)3OH、─CH2OCH3、─CH2OCH2CH3、─(CH2)2OCH3或─(CH2)2OCH2CH3。
方面18.根据方面14所述的化合物，其中R5c为─OCH3、─OCH2CH3、─CH2OH、─(CH2)2OH、─CH2OCH3或─CH2OCH2CH3。
方面19.根据方面14所述的化合物，其中R5c为─OCH3或─OCH2CH3。
方面20.根据方面13至方面19中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面21.根据1至方面8中任一项所述的化合物，其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R41，并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面22.根据方面21所述的化合物，其中R5a为R20。
方面23.根据方面21或方面22中任一项所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面24.根据方面21或方面22中任一项所述的化合物，其中R20为卤素。
方面25.根据1至方面24中任一项所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面26.根据方面25所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面27.根据1至方面8中任一项所述的化合物，其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R41；并且其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面28.根据方面27所述的化合物，其中R5b为R20。
方面29.根据方面27或方面28所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面30.根据方面27或方面28所述的化合物，其中R20为卤素。
方面31.根据方面27至方面30中任一项所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面32.根据方面31所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面33.根据1至方面8中任一项所述的化合物，其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R41；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面34.根据方面33所述的化合物，其中R5c为R20。
方面35.根据方面33或方面34所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面36.根据方面33或方面34所述的化合物，其中R20为卤素。
方面37.根据方面33至方面36中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面38.根据方面37所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面39.根据1所述的化合物，其表示为：
或其子组。
方面40.根据1至39中任一项所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合。
方面41.根据方面114所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
DHODH抑制剂化合物-第IV组。
所公开的DHODH抑制剂可以是如国际专利申请PCT/US20/67065中公开的任何DHODH抑制剂，该国际专利申请通过引用并入，并且在本文中进一步描述。为方便起见，这种结构类型的化合物将被称为DHODH抑制剂化合物—第IV组。
公开了DHODH抑制剂化合物—第IV组化合物，其具有由以下结构表示的式：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基、─C1-C10烷氧基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
本文公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
本文公开了具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R41；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
在一些方面，R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者可以独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和C1-C10卤代烷基。在另一方面，R6a和R6b独立地选自氢和卤素。在又一方面，R6a是氟，或者R6b是氟，或者它们的组合。在另一方面，R6c和R6d可以是氢。
以下示例性方面的列表支持本文提供的关于DHODH抑制剂化合物—第IV组的公开内容并且由其支持。
方面1.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基、─C1-C10烷氧基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
方面2.一种具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
方面3.根据方面1或方面2所述的化合物，其中R1选自卤素、–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面4.根据方面3所述的化合物，其中R1为卤素或–SF5。
方面5.根据方面4所述的化合物，其中R1为–F或–Cl。
方面6.根据方面4所述的化合物，其中R1为–F。
方面7.根据方面4所述的化合物，其中R1为–Cl。
方面8.根据方面4所述的化合物，其中R1为–SF5。
方面9.根据方面2所述的化合物，其中R1选自–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面10.根据方面9所述的化合物，其中R1为–SF5。
方面11.根据方面9所述的化合物，其中R1选自–CF3和–CF2CF3。
方面12.根据1至方面11中任一项所述的化合物，其中R5c为卤素、C1-C7卤代烷基或–O(C1-C7卤代烷基)。
方面13.根据方面12所述的化合物，其中R5c为卤素。
方面14.根据方面13所述的化合物，其中R5c为F。
方面15.根据方面12所述的化合物，其中R5c为–OCF3、–OCH2CF3或–OCF2CF3。
方面16.根据方面1至方面15中任一项所述的化合物，其中R5c为–OH、–O(C1-C7烷基)、–C1-C7羟基烷基、–O–(C1-C7羟基烷基)、–CH2O(C1-C7烷基)或–(CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面17.根据方面16所述的化合物，其中R5c为–O(C1-C7烷基)、–(C1-C7烷二基)–OH、–O(C1-C7烷二基)–OH、–CH2O(C1-C7烷基)或–(CH2)2O(C1-C7烷基)。
方面18.根据方面17所述的化合物，其中R5c为─OCH3或─OCH2CH3。
方面19.根据方面16至方面18中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面20.根据方面1至方面19中任一项所述的化合物，其中R5a选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；并且其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面21.根据方面20所述的化合物，其中R5a为R20。
方面22.根据方面20或方面21中任一项所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面23.根据方面20或方面21中任一项所述的化合物，其中R20为卤素。
方面24.根据方面1至方面23中任一项所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面25.根据方面24所述的化合物，其中R5b、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面26.根据方面1至方面25中任一项所述的化合物，其中R5b选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；并且其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面27.根据方面26所述的化合物，其中R5b为R20。
方面28.根据方面26或方面27所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面29.根据方面26或方面27所述的化合物，其中R20为卤素。
方面30.根据方面26至方面29中任一项所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面31.根据方面30所述的化合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面32.根据方面1至方面31中任一项所述的化合物，其中R5c选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面33.根据方面32所述的化合物，其中R5c为R20。
方面34.根据方面32或方面33所述的化合物，其中R20选自─C2-C7烷基氨基和─C2-C7烷氧基。
方面35.根据方面32或方面33所述的化合物，其中R20为卤素。
方面36.根据方面32至方面35中任一项所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面37.根据方面36所述的化合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面38.根据方面1至方面37中任一项所述的化合物，其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢。
方面39.根据方面38所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面40.根据方面39所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面41.根据方面40所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面42.根据方面38所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面43.根据方面42所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面44.根据方面43所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面45.根据方面38所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面46.根据方面45所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面47.根据方面46所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面48.根据方面38所述的化合物，其中R6a选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面49.根据方面38所述的化合物，其中R6a选自─F、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面50.根据方面38所述的化合物，其中R6b选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面51.根据方面38所述的化合物，其中R6a选自─F、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面52.根据方面1至方面51中任一项所述的化合物，其中R6c和R6d中的每一者为氢。
方面53.根据方面1至方面37中任一项所述的化合物，其中R6a选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b、R6c和R6d中的每一者为氢。
方面54.根据方面53所述的化合物，其中R6a选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面55.根据方面54所述的化合物，其中R6a选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面56.根据方面55所述的化合物，其中R6a为─F。
方面57.根据方面1至方面37中任一项所述的化合物，其中R6b选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6a、R6c和R6d中的每一者为氢。
方面58.根据方面57所述的化合物，其中R6b选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面59.根据方面58所述的化合物，其中R6b选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面60.根据方面59所述的化合物，其中R6b为─F。
方面61.根据方面1至方面37中任一项所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6c和R6d中的每一者为氢。
方面62.根据方面38所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面63.根据方面39所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面64.根据方面40所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者为─F。
方面65.根据方面1至方面37中任一项所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b和R6d中的每一者为氢。
方面66.根据方面38所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面67.根据方面39所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面68.根据方面40所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者为─F。
方面69.根据方面1至方面37中任一项所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b和R6c中的每一者为氢。
方面70.根据方面38所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面71.根据方面39所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面72.根据方面40所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者为─F。
方面73.根据方面1至方面37中任一项所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6a和R6d中的每一者为氢。
方面74.根据方面38所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面75.根据方面39所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面76.根据方面40所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者为─F。
方面77.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C6-C10烷基、─C6-C10氨基烷基和─C6-C10羟基烷基。
方面78.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C6-C8烷基、─C6-C8氨基烷基和─C6-C8羟基烷基。
方面79.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C5-C10烷基、─C5-C10氨基烷基和─C5-C10羟基烷基。
方面80.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C5-C8烷基、─C5-C8氨基烷基和─C5-C8羟基烷基。
方面81.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C5-C6烷基、─C5-C6氨基烷基和─C5-C6羟基烷基。
方面82.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C4-C10烷基、─C4-C10氨基烷基和─C4-C10羟基烷基。
方面83.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C4-C8烷基、─C4-C8氨基烷基和─C4-C8羟基烷基。
方面84.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C4-C6烷基、─C4-C6氨基烷基和─C4-C6羟基烷基。
方面85.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C4-C5烷基、─C4-C5氨基烷基和─C4-C5羟基烷基。
方面86.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C3-C10烷基、─C3-C10氨基烷基和─C3-C10羟基烷基。
方面87.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C3-C8烷基、─C3-C8氨基烷基和─C3-C8羟基烷基。
方面88.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C3-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C3-C6羟基烷基。
方面89.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C3-C5烷基、─C3-C5氨基烷基和─C3-C5羟基烷基。
方面90.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C3-C4烷基、─C3-C4氨基烷基和─C3-C4羟基烷基。
方面91.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C2-C10烷基、─C2-C10氨基烷基和─C2-C10羟基烷基。
方面92.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C2-C8烷基、─C2-C8氨基烷基和─C2-C8羟基烷基。
方面93.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C2-C6烷基、─C3-C6氨基基烷基和─C2-C6羟基烷基。
方面94.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C2-C5烷基、─C2-C5氨基烷基和─C2-C5羟基烷基。
方面95.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C2-C4烷基、─C2-C4氨基烷基和─C2-C4羟基烷基。
方面96.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R20选自氢、─C2-C3烷基、─C2-C3氨基烷基和─C2-C3羟基烷基。
方面97.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C6-C10烷二基、─C6-C10氨基烷二基和─C6-C10羟基烷二基。
方面98.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C6-C8烷二基、─C6-C8氨基烷二基和─C6-C8羟基烷二基。
方面99.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C5-C10烷二基、─C5-C10氨基烷二基和─C5-C10羟基烷二基。
方面100.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C5-C8烷二基、─C5-C8氨基烷二基和─C5-C8羟基烷二基。
方面101.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C5-C6烷二基、─C5-C6氨基烷二基和─C5-C6羟基烷二基。
方面102.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C4-C10烷二基、─C4-C10氨基烷二基和─C4-C10羟基烷二基。
方面103.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C4-C8烷二基、─C4-C8氨基烷二基和─C4-C8羟基烷二基。
方面104.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C4-C6烷二基、─C4-C6氨基烷二基和─C4-C6羟基烷二基。
方面105.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C4-C5烷二基、─C4-C5氨基烷二基和─C4-C5羟基烷二基。
方面106.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C3-C10烷二基、─C3-C10氨基烷二基和─C3-C10羟基烷二基。
方面107.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C3-C8烷二基、─C3-C8氨基烷二基和─C3-C8羟基烷二基。
方面108.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C3-C6烷二基、─C3-C6氨基烷二基和─C3-C6羟基烷二基。
方面109.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C3-C5烷二基、─C3-C5氨基烷二基和─C3-C5羟基烷二基。
方面110.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C3-C4烷二基、─C3-C4氨基烷二基和─C3-C4羟基烷二基。
方面111.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C2-C10烷二基、─C2-C10氨基烷二基和─C2-C10羟基烷二基。
方面112.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C2-C8烷二基、─C2-C8氨基烷二基和─C2-C8羟基烷二基。
方面113.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C2-C6烷二基、─C3-C6氨基烷二基和─C2-C6羟基烷二基。
方面114.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C2-C5烷二基、─C2-C5氨基烷二基和─C2-C5羟基烷二基。
方面115.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C2-C4烷二基、─C2-C4氨基烷二基和─C2-C4羟基烷二基。
方面116.根据方面1至方面76中任一项所述的化合物，其中R30和R31中的每一者独立地选自氢、─C2-C3烷二基、─C2-C3氨基烷二基和─C2-C3羟基烷二基。
方面117.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C6-C10烷基、─C6-C10氨基烷基和─C6-C10羟基烷基。
方面118.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C6-C8烷基、─C6-C8氨基烷基和─C6-C8羟基烷基。
方面119.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C5-C10烷基、─C5-C10氨基烷基和─C5-C10羟基烷基。
方面120.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C5-C8烷基、─C5-C8氨基烷基和─C5-C8羟基烷基。
方面121.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C5-C6烷基、─C5-C6氨基烷基和─C5-C6羟基烷基。
方面122.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C4-C10烷基、─C4-C10氨基烷基和─C4-C10羟基烷基。
方面123.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C4-C8烷基、─C4-C8氨基烷基和─C4-C8羟基烷基。
方面124.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C4-C6烷基、─C4-C6氨基烷基和─C4-C6羟基烷基。
方面125.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C4-C5烷基、─C4-C5氨基烷基和─C4-C5羟基烷基。
方面126.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C3-C10烷基、─C3-C10氨基烷基和─C3-C10羟基烷基。
方面127.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C3-C8烷基、─C3-C8氨基烷基和─C3-C8羟基烷基。
方面128.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C3-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C3-C6羟基烷基。
方面129.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C3-C5烷基、─C3-C5氨基烷基和─C3-C5羟基烷基。
方面130.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C3-C4烷基、─C3-C4氨基烷基和─C3-C4羟基烷基。
方面131.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C2-C10烷基、─C2-C10氨基烷基和─C2-C10羟基烷基。
方面132.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C2-C8烷基、─C2-C8氨基烷基和─C2-C8羟基烷基。
方面133.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C2-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C2-C6羟基烷基。
方面134.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C2-C5烷基、─C2-C5氨基烷基和─C2-C5羟基烷基。
方面135.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C2-C4烷基、─C2-C4氨基烷基和─C2-C4羟基烷基。
方面136.根据方面1至方面116中任一项所述的化合物，其中R40选自氢、─C2-C3烷基、─C2-C3氨基烷基和─C2-C3羟基烷基。
方面137.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C6-C10烷基、─C6-C10氨基烷基和─C6-C10羟基烷基。
方面138.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C6-C8烷基、─C6-C8氨基烷基和─C6-C8羟基烷基。
方面139.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C5-C10烷基、─C5-C10氨基烷基和─C5-C10羟基烷基。
方面140.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C5-C8烷基、─C5-C8氨基烷基和─C5-C8羟基烷基。
方面141.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C5-C6烷基、─C5-C6氨基烷基和─C5-C6羟基烷基。
方面142.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C4-C10烷基、─C4-C10氨基烷基和─C4-C10羟基烷基。
方面143.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C4-C8烷基、─C4-C8氨基烷基和─C4-C8羟基烷基。
方面144.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C4-C6烷基、─C4-C6氨基烷基和─C4-C6羟基烷基。
方面145.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C4-C5烷基、─C4-C5氨基烷基和─C4-C5羟基烷基。
方面146.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C3-C10烷基、─C3-C10氨基烷基和─C3-C10羟基烷基。
方面147.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C3-C8烷基、─C3-C8氨基烷基和─C3-C8羟基烷基。
方面148.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C3-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C3-C6羟基烷基。
方面149.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C3-C5烷基、─C3-C5氨基烷基和─C3-C5羟基烷基。
方面150.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C3-C4烷基、─C3-C4氨基烷基和─C3-C4羟基烷基。
方面151.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C2-C10烷基、─C2-C10氨基烷基和─C2-C10羟基烷基。
方面152.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C2-C8烷基、─C2-C8氨基烷基和─C2-C8羟基烷基。
方面153.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C2-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C2-C6羟基烷基。
方面154.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C2-C5烷基、─C2-C5氨基烷基和─C2-C5羟基烷基。
方面155.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C2-C4烷基、─C2-C4氨基烷基和─C2-C4羟基烷基。
方面156.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R50选自氢、─C2-C3烷基、─C2-C3氨基烷基和─C2-C3羟基烷基。
方面157.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C6-C10烷基、─C6-C10氨基烷基和─C6-C10羟基烷基。
方面158.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C6-C8烷基、─C6-C8氨基烷基和─C6-C8羟基烷基。
方面159.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C5-C10烷基、─C5-C10氨基烷基和─C5-C10羟基烷基。
方面160.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C5-C8烷基、─C5-C8氨基烷基和─C5-C8羟基烷基。
方面161.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C5-C6烷基、─C5-C6氨基烷基和─C5-C6羟基烷基。
方面162.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C4-C10烷基、─C4-C10氨基烷基和─C4-C10羟基烷基。
方面163.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C4-C8烷基、─C4-C8氨基烷基和─C4-C8羟基烷基。
方面164.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C4-C6烷基、─C4-C6氨基烷基和─C4-C6羟基烷基。
方面165.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C4-C5烷基、─C4-C5氨基烷基和─C4-C5羟基烷基。
方面166.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C3-C10烷基、─C3-C10氨基烷基和─C3-C10羟基烷基。
方面167.根据方面1至方面136中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C3-C8烷基、─C3-C8氨基烷基和─C3-C8羟基烷基。
方面168.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C3-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C3-C6羟基烷基。
方面169.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C3-C5烷基、─C3-C5氨基烷基和─C3-C5羟基烷基。
方面170.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C3-C4烷基、─C3-C4氨基烷基和─C3-C4羟基烷基。
方面171.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C2-C10烷基、─C2-C10氨基烷基和─C2-C10羟基烷基。
方面172.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C2-C8烷基、─C2-C8氨基烷基和─C2-C8羟基烷基。
方面173.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C2-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C2-C6羟基烷基。
方面174.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C2-C5烷基、─C2-C5氨基烷基和─C2-C5羟基烷基。
方面175.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C2-C4烷基、─C2-C4氨基烷基和─C2-C4羟基烷基。
方面176.根据方面1至方面156中任一项所述的化合物，其中R60选自氢、─C2-C3烷基、─C2-C3氨基烷基和─C2-C3羟基烷基。
方面177.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C6-C10烷基、─C6-C10氨基烷基和─C6-C10羟基烷基。
方面178.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C6-C8烷基、─C6-C8氨基烷基和─C6-C8羟基烷基。
方面179.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C5-C10烷基、─C5-C10氨基烷基和─C5-C10羟基烷基。
方面180.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C5-C8烷基、─C5-C8氨基烷基和─C5-C8羟基烷基。
方面181.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C5-C6烷基、─C5-C6氨基烷基和─C5-C6羟基烷基。
方面182.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C4-C10烷基、─C4-C10氨基烷基和─C4-C10羟基烷基。
方面183.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C4-C8烷基、─C4-C8氨基烷基和─C4-C8羟基烷基。
方面184.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C4-C6烷基、─C4-C6氨基烷基和─C4-C6羟基烷基。
方面185.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C4-C5烷基、─C4-C5氨基烷基和─C4-C5羟基烷基。
方面186.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C3-C10烷基、─C3-C10氨基烷基和─C3-C10羟基烷基。
方面187.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C3-C8烷基、─C3-C8氨基烷基和─C3-C8羟基烷基。
方面188.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C3-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C3-C6羟基烷基。
方面189.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C3-C5烷基、─C3-C5氨基烷基和─C3-C5羟基烷基。
方面190.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C3-C4烷基、─C3-C4氨基烷基和─C3-C4羟基烷基。
方面191.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C2-C10烷基、─C2-C10氨基烷基和─C2-C10羟基烷基。
方面192.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C2-C8烷基、─C2-C8氨基烷基和─C2-C8羟基烷基。
方面193.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C2-C6烷基、─C3-C6氨基烷基和─C2-C6羟基烷基。
方面194.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C2-C5烷基、─C2-C5氨基烷基和─C2-C5羟基烷基。
方面195.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C2-C4烷基、─C2-C4氨基烷基和─C2-C4羟基烷基。
方面196.根据方面1至方面176中任一项所述的化合物，其中R70选自氢、─C2-C3烷基、─C2-C3氨基烷基和─C2-C3羟基烷基。
方面197.根据方面1至方面196中任一项所述的化合物，其中A1选自─O─、─NH─、─NCH3─、─NCH2CH3─、─N(CH2)2CH3─、─NCH(CH3)2─、─N(CH2)3CH3─和─N(CH2)4CH3─。
方面198.根据方面197所述的化合物，其中A1选自─O─、─NH─、─NCH3─和─NCH2CH3─。
方面199.根据方面197所述的化合物，其中A1为─O─。
方面200.根据方面197所述的化合物，其中A1为─NH─。
方面201.根据方面197所述的化合物，其中A1为─NCH3─。
方面202.根据方面197所述的化合物，其中A1为─NCH2CH3─。
方面203.根据方面1至方面202中任一项所述的化合物，其中A2选自─O─、─NH─、─NCH3─、─NCH2CH3─、─N(CH2)2CH3─、─NCH(CH3)2─、─N(CH2)3CH3─和─N(CH2)4CH3─。
方面204.根据方面203所述的化合物，其中A2选自─O─、─NH─、─NCH3─和─NCH2CH3─。
方面205.根据方面203所述的化合物，其中A2为─O─。
方面206.根据方面203所述的化合物，其中A2为─NH─。
方面207.根据方面203所述的化合物，其中A2为─NCH3─。
方面208.根据方面203所述的化合物，其中A2为─NCH2CH3─。
方面209.根据方面1至方面208中任一项所述的化合物，其中A3选自─O─、─NH─、─NCH3─、─NCH2CH3─、─N(CH2)2CH3─、─NCH(CH3)2─、─N(CH2)3CH3─和─N(CH2)4CH3─。
方面210.根据方面209所述的化合物，其中A3选自─O─、─NH─、─NCH3─和─NCH2CH3─。
方面211.根据方面209所述的化合物，其中A3为─O─。
方面212.根据方面209所述的化合物，其中A3为─NH─。
方面213.根据方面209所述的化合物，其中A3为─NCH3─。
方面214.根据方面209所述的化合物，其中A3为─NCH2CH3─。
方面215.根据方面1至方面214中任一项所述的化合物，其中Ar1为未取代的苯基基团。
方面216.根据方面1至方面214中任一项所述的化合物，其中Ar1为经一个选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团。
方面217.根据方面216所述的化合物，其中Ar1为经一个选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─OCH3、─NHCH3、─N(CH3)2、─CH2OH、─CH3、─CH2Cl、─CHCl2、─CCl3、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面218.根据方面216所述的化合物，其中Ar1为经一个选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面219.根据方面216所述的化合物，其中Ar1为经一个选自卤素、─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面220.根据方面1至方面214中任一项所述的化合物，其中Ar1为经两个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团。
方面221.根据方面220所述的化合物，其中Ar1为经两个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─OCH3、─NHCH3、─N(CH3)2、─CH2OH、─CH3、─CH2Cl、─CHCl2、─CCl3、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面222.根据方面220所述的化合物，其中Ar1为经两个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面223.根据方面220所述的化合物，其中Ar1为经两个独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面224.根据方面1至方面214中任一项所述的化合物，其中Ar1为经三个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团。
方面225.根据方面224所述的化合物，其中Ar1为经三个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─OCH3、─NHCH3、─N(CH3)2、─CH2OH、─CH3、─CH2Cl、─CHCl2、─CCl3、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面226.根据方面224所述的化合物，其中Ar1为经三个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面227.根据方面224所述的化合物，其中Ar1为经三个独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3的基团取代的苯基基团。
方面228.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。/>
方面229.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面230.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
方面231.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面232.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面233.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面234.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面235.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
方面236.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
或其组合。
方面237.根据方面1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
或其组合。
方面238.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R1选自卤素、–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面239.根据方面238所述的化合物，其中R1为卤素或–SF5。
方面240.根据方面238所述的化合物，其中R1为–F或–Cl。
方面241.根据方面238所述的化合物，其中R1为–F。
方面242.根据方面238所述的化合物，其中R1为–Cl。
方面243.根据方面238所述的化合物，其中R1为–SF5。
方面244.根据方面238所述的化合物，其中R1选自–CF3和–CF2CF3。
方面245.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢。
方面246.根据方面245所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面247.根据方面246所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面248.根据方面247所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面249.根据方面245所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面250.根据方面249所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面251.根据方面250所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面252.根据方面245所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面253.根据方面252所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面254.根据方面253所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面255.根据方面245所述的化合物，其中R6a选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面256.根据方面245所述的化合物，其中R6a选自─F、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面257.根据方面245所述的化合物，其中R6b选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面258.根据方面245所述的化合物，其中R6a选自─F、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面259.根据方面245至方面259中任一项所述的化合物，其中R6c和R6d中的每一者为氢。
方面260.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R6a选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b、R6c和R6d中的每一者为氢。
方面261.根据方面260所述的化合物，其中R6a选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面262.根据方面261所述的化合物，其中R6a选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面263.根据方面262所述的化合物，其中R6a为─F。
方面264.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R6b选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6a、R6c和R6d中的每一者为氢。
方面265.根据方面264所述的化合物，其中R6b选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面266.根据方面265所述的化合物，其中R6b选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面267.根据方面266所述的化合物，其中R6b为─F。
方面268.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6c和R6d中的每一者为氢。
方面269.根据方面268所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面270.根据方面269所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面271.根据方面270所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者为─F。
方面272.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b和R6d中的每一者为氢。
方面273.根据方面272所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面274.根据方面273所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面275.根据方面274所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者为─F。
方面276.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b和R6c中的每一者为氢。
方面277.根据方面276所述的化合物，其中R6a和R6d b中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面278.根据方面277所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面279.根据方面278所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者为─F。
方面280.根据方面228至方面237中任一项所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6a和R6d中的每一者为氢。
方面281.根据方面280所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面282.根据方面281所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面283.根据方面282所述的化合物，其中R6b和R6c中的每一者为─F。
方面284.根据1所述的化合物，其具有由以下式表示的结构：
/>
/>
或其组合。方面285.根据1所述的化合物，其表示为：
/>
/>
/>
/>
/>
或其子组。
方面286.根据1所述的化合物，其表示为：
或其组合。
方面287.根据1至方面286中任一项所述的化合物，其中所述化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合。
方面288.根据0所述的化合物，其中所述抗衡离子为Na+。
DHODH抑制剂化合物—第V组。
所公开的DHODH抑制剂可以是下文所公开的其他DHODH抑制剂，并且称为DHODH抑制剂化合物—第V组。
在各个方面，本文所公开的DHODH抑制剂化合物—第V组的示例性DHODH抑制剂选自由以下项组成的组：布喹那、来氟米特、redoxal、维多氟拉迪莫、S-2678、2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸(也称为ASLAN003)、BAY-2402234(-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺)、AG-636(1-甲基-5-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸)、PTC-299((S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸4-氯苯酯)、JNJ-74856665、Meds433、RP7214、ML390、拉氟莫司、Tenovin-1、Tenovin-6、hDHODH-IN-4、DHODH-IN-11和特立氟胺。
在各个方面，如本文通篇提及的，BAY-24402234具有由下式给出的结构：
应当理解，“BAY-24402234”可以与“BAY”、“BAY 2402234”和“2402234”互换使用，以指代上面给出的式中所示的相同化合物。
在各个方面，本文所公开的DHODH抑制剂化合物—第V组的示例性DHODH抑制剂选自由以下项组成的组：特立氟胺、来氟米特、式(II)化合物(公开于WO2008/077639，其通过引用并入本文)：
其中：
●基团G1中的一个基团表示氮原子或基团CRc，并且另一基团表示CRc；
●G2表示氮原子或基团CRd；
●R1表示选自氢、卤素、C1-4烷基(其可以任选地经1、2或3个选自包含卤素、羟基的组的取代基取代)和C3-8环烷基(其可以任选地经1、2或3个选自卤素和羟基的取代基取代)的基团；
●R2表示选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基(其可以任选地经1、2或3个选自包含卤素、羟基的组的取代基取代)、C3-8烷基(其可以任选地经1、2或3个选自卤素和羟基的取代基取代)的基团；
●Ra、Rb和Rc独立地表示选自包含氢、卤素、C1-4烷基(其可以任选地经1、2或3个选自包含卤素、羟基的组的取代基取代)和C1-4烷氧基的组的基团；
●Rd表示选自氢、卤素、羟基、C1-4烷基(其可以经1、2或3个选自包含卤素、羟基的组的取代基取代)、C1-4烷氧基(其可以任选地经1、2或3个选自包含卤素、羟基的组的取代基取代)和C3-8环烷氧基(其可以任选地经1、2或3个选自卤素和羟基的取代基取代)的基团；
●G3和G4中的一者为氮原子，并且另一者为CH；
●M为氢或药学上可接受的阳离子。
在另一方面，式(II)化合物具有以下条件：当基团Ra和Rb中的至少一者表示氢原子并且G2为基团CRd时，则Rd表示选自C1-4烷氧基(其可以任选地经1、2或3个选自卤素、羟基的取代基取代)、C3-8环烷氧基(其可以任选地经1、2或3个选自卤素和羟基的取代基取代)的基团。
在另一方面，DHODH抑制剂化合物—第V组的示例性DHODH抑制剂可以为2-(3,5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸(在本文中称为ASLAN003)或其药学上可接受的盐，特别是：
在另一方面，可以用于本公开的方法或药物组合物的DHODH抑制剂化合物—第V组的示例性DHODH抑制剂包括：
●特立氟胺，其具有以下结构：
●公开于WO97/34600的化合物，该专利通过引用并入本文；
●来氟米特，其具有以下结构：
●公开于WO99/45926的式(1)DHODH抑制剂，该专利通过引用并入本文；
●公开于WO2003/006425的式(I)化合物，该专利通过引用并入本文；
●公开于WO2004/056746的式(I)DHODH抑制剂，该专利通过引用并入本文；
●公开于WO2006/022442的式(I)化合物，该专利通过引用并入本文；和
●公开于WO2009/021696的DHODH抑制剂，该专利通过引用并入本文。
DHODH抑制剂的合适的盐包括公开于WO2010/102826、WO2010/10225和WO2010/102824的那些盐，这些专利中的每个专利均通过引用并入本文。
在另一方面，DHODH抑制剂化合物—第V组的示例性DHODH抑制剂可以由以下结构表示：
A为芳族或非芳族的5元或6元烃环，其中任选地一个或多个碳原子被基团X替代，其中X独立地选自由以下项组成的组：S、0、N、NR4、S02和SO；L为单键或NH；D为0、S、S02、NR4或CH2：Z1为0、S或NR5；Z2为0、S或NR5；R1独立地表示H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、—C02R″、—S03H、—OH、—CONR*R″、—CR″O、—S02-NR*R″、—NO2、—SO2—R″、—SO—R*、—CN、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳基、—NR″—CO2—R′、—NR″—CO—R*、—NR″—S02-R′、-0-CO—R*、—O—CO2—R*、—O—CO—NR*R″、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟基烷基氨基、羟烯基氨基、羟炔基氨基、—SH、杂芳基、烷基、烯基或炔基；R*独立地表示H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、—OH、—SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟烯基、羟炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基或杂芳基；R′独立地表示H、—C02R″、—CONR″R′″、—CR″O、—SO2NR″、—NR″—CO-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、—N02、—NR″—S02-卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、—NR″—SO2-烷基、—NR″—S02-烯基、—NR″—S02-炔基、—S02-烷基、—S02-烯基、—S02-炔基、—NR″—CO-烷基、—NR″—CO-烯基、—NR″—CO-炔基、—CN、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、—OH、—SH、烷硫基、烯硫基、炔硫基、羟基烷基、羟烯基、羟炔基、羟基烷基氨基、羟烯基氨基、羟炔基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、芳基、芳烷基或杂芳基；R″独立地表示氢、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、羟基烷基、羟烯基、羟炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基烷基、氨基烯基或氨基炔基；R′″独立地表示H或烷基；R2为H或OR6、NHR7、NR7OR7；或者R2与连接到R8的氮原子一起形成5元至7元，优选5元或6元杂环，其中R2为—[CH2]s并且R8不存在；R3为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、—O-芳基；—O-环烷基、—O-杂环烷基、卤素、氨基烷基、氨基烯基、氨基炔基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、羟氨基、羟基烷基、羟烯基、羟炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、杂芳基、烷硫基、烯硫基、炔硫基、—S-芳基；—S-环烷基、—S-杂环烷基、芳烷基、卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基；R4为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R5为H、OH、烷氧基、烯氧基、炔氧基、O-芳基、烷基、烯基、炔基或芳基；R6为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、酰基烷基、(酰氧基)烷基、(酰氧基)烯基、(酰氧基)炔酰基、不对称(酰氧基)烷基二酯、不对称(酰氧基)烯基二酯、不对称(酰氧基)炔基二酯、或二烷基磷酸酯、二烯基磷酸酯或二炔基磷酸酯；R7为H、OH、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、—O-芳基、环烷基、杂环烷基、—O-环烷基或—O-杂环烷基；R8为H、烷基、烯基或炔基；E为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基或稠合的双环或三环系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环稠合或者与一个双环的环烷基或杂环烷基环稠合，或者其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，其中单环和双环的环烷基和杂环烷基环是如本文所定义的，并且其中所有上述基团可任选地经一个或多个取代基R′取代；Y为H、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基或稠合的双环或三环体系，其中一个苯环与一个或两个单环的环烷基或杂环烷基环稠合或者与一个双环的环烷基或杂环烷基环稠合，或者其中两个苯环与单环的环烷基或杂环烷基环稠合，并且其中所有上述基团可任选地经一个或多个取代基R′取代，或者Y为
m为0或1；n为0或1；p为0或1；q为0或1；r为0或1；s为0至2；并且t为0至3，如美国专利公开号2019/0025313中所公开的，该美国专利公开全文并入本文。
对于在本公开中的使用，DHODH抑制剂包括已知的抑制剂以及在本文中被鉴定为抑制剂的化合物。已知的DHODH抑制剂包括免疫调节药物特立氟胺和来氟米特。其他抑制剂包括但不限于公开于例如以下文献的那些抑制剂：Baumgartner等人(2006)J.Med.Chem.49(4):1239-1247；Lolli等人(2012)Eur.J.Med.Chem.49:102-109；Lucas-Hourani等人(2015)J.Med.Chem.58(14):5579-5598。
先前不知道是DHODH抑制剂的已知化合物包括公开于国际专利公开号WO 2006/118607的化合物，该国际专利公开具体地通过引用并入本文。此类组合物中包括GSK983(一种四氢咔唑，其在体外抑制多种不相关病毒的复制，其中EC50值为5-20nM(参见Harvey等人(2009)Antiviral Res.82(1):1-11)及其类似物。此类化合物可以具有以下结构：
/>
其中：n为0、1或2；t为0或1；X为—NH—、—O—、—R10—、—OR10—、—R15O—、—R10OR10—、—NR10—、—R10N—、—R10NR10—、—R10S(O)m—或—R10S(O)mR10—；Y为—C(O)—或—S(O)m—；每个R相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、—R10环烷基、Ay、—NHR10Ay、Het、—NHHet、—NHR10Het、—OR2、—OAy、—OHet、—R10OR2、—NR2R3、—NR2Ay、—R10NR2R3、—R10NR2Ay、—R10C(O)R2、—C(O)R2、—CO2R2、—R10CO2R2、—C(O)NR2R3、—C(O)Ay、—C(O)NR2Ay、—C(O)Het、—C(O)NHR10Het、—R10C(O)NR2R3、—C(S)NR2R3、—R10C(S)NR2R3、—R10NHC(NH)NR2R3、—C(NH)NR2R3、—R10C(NH)NR2R3、—S(O)2NR2R3、—S(O)2NR2Ay、—R10SO2NHCOR2、—R10SO2NR2R3、—R10SO2R2、—S(O)mR2、—S(O)mAy、氰基、硝基或叠氮基；每个R1相同或不同并且独立地选自由以下项组成的组：卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、—R10环烷基、Ay、—NHR10Ay、Met、—NHHet、—NHR10Het、—OR2、—OAy、—OHet、—R10OR2、—NR2R3、—NR2Ay、—R10NR2R3、—R10NR2Ay、—R10C(O)R2、—C(O)R2、—CO2R2、—C(O)NR2R3、—C(O)Ay、—C(O)NR2Ay、—C(O)Het、—C(O)NHR10Het、—R10C(O)NR2R3、—C(S)NR2R3、—R10C(S)NR2R3、—R10NHC(NH)NR3R3、—C(NH)NR2R3、—R10C(NH)NR2R3、—S(O)2NR2R3、—S(O)2NR2Ay、—R10SO2NHCOR2、—R10NR2T3、—R10SO2R2、—S(O)mR2、—S(O)mAy、氰基、硝基或叠氮基；每个m独立地为0、1或2；每个R10相同或不同并且b独立地选自亚烷基、环亚烷基、亚烯基、环亚烯基和亚炔基；p和q各自独立地选自0、1、2、3、4或5；R2和R3中的每一者都相同或不同并且独立地选自由以下项组成的组：H、烷基、烯基、烯基、环烷基、环烯基、—R10环烷基、—R10OH、—R10(OR10)w和—R10NR4R5；w为1至10；R4和R6中的每一者都相同或不同并且独立地选自由以下项组成的组：烷基、环烷基、烯基、环烯基和炔基；Ay表示芳基；Het表示5元或6元杂环基或杂芳基；环A为芳基或杂芳基；条件是当环A为芳基，t为0，并且Y为SO2时，则p不为0；其诱导盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
在一些方面，DHODH抑制剂为GSK983或其类似物，包括但不限于6Br-pF、6Br-oTol和GSK984，这些化合物具有以下结构：
所公开的DHODH抑制剂可以是已知抑制DHODH的化合物，其已经被药品监管部门批准，或者处于临床前或临床开发阶段。示例性的其他DHODH抑制剂包括：ASLAN-003、布喹那、BAY-2402234、AG-636、PTC-299、特立氟胺、来氟米特、DSM-265、奥洛罗芬(olorofim)(F-901318)、维多氟拉迪莫(IMU-838)、PP-001、IMU-935、拉氟莫司(AP-325)、RP-7214、4SC-302、DSM-421、LAS-187247、ABR-224050、FK-778、JNJ-74856665或其组合。
在各个方面，在本文中预期所公开化合物还包含其生物电子等排等同物。术语“生物电子等排等同物”是指具有近似相等的分子形状和体积、近似相同的电子分布并且表现出相似的物理和生物学特性的化合物或基团。此类等同物的实例为：(i)氟与氢，(ii)氧代与硫杂，(iii)羟基与酰胺，(iv)羰基与肟，(v)羧酸酯与四唑。此类生物电子等排取代的示例可以在文献中找到，并且此类文献的示例如下：(i)Burger A,Relation of chemicalstructure and biological activity；Medicinal Chemistry第三版,Burger A,编；Wiley-Interscience；New York,1970,64-80；(ii)Burger,A.；“Isosterism andbioisosterism in drug design”；Prog.Drug Res.1991,37,287-371；(iii)Burger A,“Isosterism and bioanalogy in drug design”,Med.Chem.Res.1994,4,89-92；(iv)Clark R D,Ferguson A M,Cramer R D,“Bioisosterism and molecular diversity”,Perspect.Drug Discovery Des.1998,9/10/11,213-224；(v)Koyanagi T,Haga T,“Bioisosterismin agrochemicals”,ACS Symp.Ser.1995,584,15-24；(vi)Kubinyi H,“Molecular similarities.部分1.Chemical structure and biological activity”,Pharm.Unserer Zeit 1998,27,92-106；(vii)Lipinski CA.；“Bioisosterismin drugdesign”；Annu.Rep.Med.Chem.1986,21,283-91；(viii)Patani GA,LaVoie E J,“Bioisosterism:A rational approach in drug design”,Chem.Rev.(Washington,D.C.)1996,96,3147-3176；(ix)Soskic V,Joksimovic J,“Bioisosteric approach in thedesign of new dopaminergic/serotonergic ligands”,Curr.Med.Chem.1998,5,493-512；(x)Thornber C W,“Isosterism and molecular modification in drug design”,Chem.Soc.Rev.1979,8,563-80。
在另外的方面，生物电子等排体为其中电子的外围层可以视为基本上相同的原子、离子或分子。术语生物电子等排体通常用于表示整个分子的一部分，而不是整个分子本身。生物电子等排替代涉及使用一种生物电子等排体替代另一种生物电子等排体，期望维持或稍微改变第一个生物电子等排体的生物活性。因此，在这种情形中，生物电子等排体为具有相似尺寸、形状和电子密度的原子或原子团。酯、酰胺或羧酸的优选的生物电子等排体为含有两个氢键接受位点的化合物。在一个方面，酯、酰胺或羧酸生物电子等排体为5元单环状杂芳基环，诸如任选地取代的1H-咪唑基、任选地取代的噁唑基、1H-四唑基、[1,2,4]三唑基、或任选地取代的[1,2,4]噁二唑基。
在各个方面，在本文中预期所公开化合物进一步包含其同位素标记的或同位素取代的变体，即，与所述化合物相同的化合物，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。可并入本公开化合物内的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的化合物进一步包含其前药和所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本公开的范围内。某些同位素标记的本公开化合物，例如并入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素(诸如氘，即，2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可以是优选的。同位素标记的本公开化合物及其前药通常可以通过进行以下步骤来制备，即用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
在各个方面，所公开的化合物可以具有至少一个不对称中心，它们可以以其外消旋体的形式、以纯对映体和/或非对映体的形式、或以这些对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。立体异构体可以以任意比例存在于混合物中。在一些方面，只要这是可能的，所公开的化合物可以以互变异构体的形式存在。
因此，可以使用本身已知的方法，例如，将所公开的具有一个或多个手性中心并作为外消旋体存在的化合物分离成其光学异构体，即对映体或非对映体。分离可通过手性相上的柱分离、或通过从光学活性溶剂中重结晶、或使用光学活性酸或碱、或通过用光学活性试剂诸如光学活性醇衍生化来进行并且随后切掉残基来进行。
在各个方面，所公开的化合物可以是共晶的形式。术语“共晶”意为两个或更多个分子的物理缔合，其通过非共价相互作用而具有稳定性。这种分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的骨架。在某些情况下，客体分子以无水物或溶剂化物的形式结合在晶格中，参见例如“Crystal Engineering of the Composition of PharmaceuticalPhases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to ImprovedMedicines？”Almarasson,O.等人,The Royal Society of Chemistry,1889-1896,2004。优选的共晶包括对甲苯磺酸和苯磺酸。
术语“药学上可接受的共晶”意为与调配物中的其他成分相容并且对其接受者无害的共晶。
在另一方面，所公开的化合物可以作为所公开化合物的溶剂化物分离，特别是作为水合物，其可以例如通过从溶剂或从水溶液中结晶而获得。就这一点而言，一个、两个、三个或任何任意数量的溶剂化物或水分子可以与根据本公开的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。
所公开的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。药学上可接受的盐包括所公开的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。合适的药学上可接受的盐包括碱加成盐，包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐，其可以类似地通过使药物化合物与合适的药学上可接受的碱反应来制备。该盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备；或者在通过以下进行最终分离后制备：使公开的化合物的游离碱官能团诸如仲胺或叔胺与合适的无机或有机酸反应，或使所公开的化合物的游离酸官能团诸如羧酸与合适的无机或有机碱反应。
酸加成盐可以在公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使包含一个或多个氮基团的部分与合适的酸反应而单独制备。在各个方面，可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸包括无机酸诸如盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。在另一方面，盐进一步包括但不限于以下盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一烷酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。另外，碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂进行季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基溴和苯乙基溴等。
碱加成盐可以在所公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使羧酸部分与合适的碱诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来单独制备。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。在另外的方面，可用于制备药学上可接受的盐的碱包括以下：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
所公开化合物可以方便地用作降解分子的组分。因此，在各个方面，所公开化合物可以用作蛋白水解靶向复合物或靶向蛋白降解复合物内的配体、接头或邻接的化学结构。例如，蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术是一种迅速出现的替代治疗策略，有潜力解决现代药物开发项目中目前面临的许多挑战。PROTAC技术采用募集靶蛋白的小分子来进行泛素化和蛋白酶体去除(参见例如Bondeson和Crews,Annu Rev Pharmacol Toxicol.2017年1月6日；57:107-123；Lai等人Angew Chem Int Ed Engl.2016年1月11日；55(2):807-810和PCT申请号PCT/US2018/061573)。
在另一方面，所公开化合物可以进一步包含与蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)的连接，从而提供与细胞内泛素-蛋白酶体系统的相互作用以选择性地降解靶蛋白。例如，在一些情况下，可以利用任一种或多种化合物来形成具有蛋白质降解功能的组合物、嵌合体、融合体或复合物。一些示例性复合物可以包括蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)或degronimid。如本领域技术人员所理解的，此类复合物能够将与蛋白质降解相关的细胞过程结合或组合成特定的靶蛋白，其中细胞机制和靶蛋白通过配体、接头或邻接的化学结构复合。
用于本公开的DHODH抑制剂可替代地基于反义寡核苷酸构建体。反义寡核苷酸(包括反义RNA分子和反义DNA分子)将用于通过与DHODH mRNA结合来直接阻断DHODH mRNA的翻译，从而阻止蛋白质的翻译或增加mRNA的降解，进而降低DHODH蛋白水平，并且由此降低其在细胞中的活性。例如，与编码DHODH的mRNA转录物序列的独特区域互补的至少约15个碱基的反义寡核苷酸可以例如通过常规的磷酸二酯技术来合成，并且可以通过例如静脉内注射或输注进行施用。使用反义技术特异性抑制序列已知的基因的基因表达的方法是本领域熟知的(例如参见美国专利号6,566,135；6,566,131；6,365,354；6,410,323；6,107,091；6,046,321；和5,981,732)。
小抑制性RNA(siRNA)也可以用作在本公开中使用的抑制剂。可以通过使肿瘤、受试者或细胞与小双链RNA(dsRNA)接触或与引起小双链RNA产生的载体或构建体接触来减少DHODH基因表达，使得DHODH的表达受到特异性抑制(即，RNA干扰或RNAi)。针对序列已知的基因选择合适的dsRNA或dsRNA编码载体的方法是本领域熟知的(例如参见Tuschi,T.等人(1999)Genes Dev.13(24):3191-3197；Elbashir,S.M.等人(2001)Nature 411:494-498；Hannon,G.J.(2002)Nature 418:244-251；McManus,M.T.和Sharp,P.A.(2002)NatureReviews Genetics 3:737-747；Bremmelkamp,T.R.等人(2002)Science296:550-553；美国专利号6,573,099和6,506,559；以及国际专利公开号WO 01/36646、WO 99/32619和WO 01/68836)。
核酶也可以用作在本公开中使用的DHODH抑制剂。核酶是能够催化RNA的特异性切割的酶促RNA分子。核酶作用的机制涉及核酶分子与互补性靶RNA的序列特异性杂交以及之后的内切核苷酸切割。因此，特异性且有效地催化mRNA序列的内切核苷酸切割的工程化发夹或锤头状基序核酶分子在本公开的范围内是有用的。通过扫描靶分子的核酶切割位点初步鉴定任何潜在RNA靶标内的特异性核酶切割位点，其通常包括以下序列：GUA、GUU和GUC。在鉴定后，可以评估介于约15个核糖核苷酸与20个核糖核苷酸之间的与靶基因的含有切割位点的区相对应的短RNA序列的预测结构特征，诸如可能使寡核苷酸序列不适合的次级结构。候选靶标的适合性还可以通过使用例如核糖核酸酶保护测定测试其对于与互补寡核苷酸的杂交的可及性来评估。
可以用作抑制剂的反义寡核苷酸和核酶均可以通过已知方法制备。这些技术包含用于化学合成，诸如例如，通过固相亚磷酰胺化学合成的技术。可替代地，反义RNA分子可以通过体外或体内转录编码RNA分子的DNA序列产生。此类DNA序列可以并入到并入合适的RNA聚合酶启动子，诸如T7或SP6聚合酶启动子等的各种载体中。可以引入对本公开的寡核苷酸的各种修饰作为增加胞内稳定性和半衰期的手段。可能的修饰包括但不限于向分子的5'和/或3'端添加核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸的侧翼序列或在寡核苷酸主链内使用硫代磷酸盐或2'-O-甲基而非磷酸二酯酶键。
制备化合物的方法。
在一个方面，本公开涉及制备用作二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的化合物的方法，该化合物可用于治疗与DHODH功能障碍相关的临床病症、疾病和疾患以及涉及DHODH的其他疾病。在一个方面，本公开涉及所公开的合成操作。在另一方面，所公开化合物包括本文所述合成方法的产物。在另一方面，所公开化合物包括通过本文所述合成方法生产的化合物。在又一方面，本公开包括药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的所公开方法的产物和药学上可接受的载体。在又一方面，本公开包括用于制备药物的方法，该方法包括将任何所公开化合物中的至少一种化合物或所公开方法的至少一种产物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
除了文献中已知的、实验部分中例示的或本领域技术人员清楚的其它标准操作之外，本公开的化合物可以通过使用如所公开方案中所示的反应来制备。提供以下示例以便可以更充分地理解本公开，这些示例仅是说明性的，而不应解释为限制性的。为了清楚起见，可以示出具有较少取代基的示例，其中在本文公开的定义下允许多个取代基。
可以预期，每个公开的方法可以进一步包括附加的步骤、操作和/或组分。还可预期，可以从本公开中任选地省略任一个或多个步骤、操作和/或组分。应当理解，所公开方法可以用于提供所公开化合物。还应当理解，所公开方法的产物可以用于所公开的组合物、试剂盒和用途。
在一个方面，本公开的取代的6-取代的-2-(苯基杂芳基)喹啉-4-甲酸类似物一般可以通过如下所示的合成方案来制备。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
化合物以具有如本文别处的化合物描述中所指出的取代基的通用形式表示。下面给出更具体的实例。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
在一个方面，本公开的化合物，例如式5的化合物可以在如上所示的两步反应中制备。简而言之，式5的化合物的合成从步骤1开始，其中式1和2的化合物反应以产生式3的化合物。式1的化合物(即，4-卤代杂芳基乙酮类似物，例如1-(5-溴吡啶-2-基)乙-1-酮)和式2的化合物(即，适当取代的苯基硼酸，例如，4-乙氧基苯基硼酸)可以从商业来源获得，或者可由本领域技术人员根据文献中描述的方法容易地制备。例如，1-(5-溴吡啶-2-基)乙-1-酮和4-乙氧基苯基硼酸均可商业获得。式1和2的化合物的反应通常在合适的溶剂(例如，1-丙醇)中，在乙酸钯和三苯基膦的存在下，在合适的温度(例如，约75℃至约200℃)下，以约25:1至约1:1的式1的化合物与式2的化合物的摩尔比进行合适的时间段(例如，约10分钟至约2小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在步骤2中，使从步骤1中分离的式3的化合物与式4的化合物反应，以产生所需的式5的所公开化合物，如上所示。简而言之，将合适的靛红(即，式4的化合物，例如，5-氟靛红(5-氟吲哚啉-2,3-二酮))和合适的碱(例如，氢氧化钾水溶液(33％))的混合物轻轻搅拌并加热。向该溶液中加入与式4的化合物约等摩尔量的式3的化合物(例如，1-(5-(4-乙氧基苯基)吡啶-2-基)乙-1-酮)的浆液，并且使用合适的溶剂(例如，乙醇)来制备该浆液。然后将反应混合物加热至合适的温度(例如，回流或约70℃至约200℃)，持续合适的时间段(例如，约10分钟至约3小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在一个方面，本公开的取代的6-取代的-2-(苯基杂芳基)喹啉-4-甲酸类似物一般可以通过如下所示的合成方案来制备。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
化合物以具有如本文别处的化合物描述中所指出的取代基的通用形式表示。下面给出更具体的实例。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
在一个方面，本公开的化合物，例如式5的化合物可以在如上所示的两步反应中制备。简而言之，式5的化合物的合成从步骤1开始，其中式1和2的化合物反应以产生式3的化合物。式1的化合物(即，卤代杂芳基乙酮类似物，例如1-(4-溴噻吩-2-基)乙-1-酮)和式2的化合物(即，适当取代的苯基硼酸，例如，4-乙氧基苯基硼酸)可以从商业来源获得，或者可由本领域技术人员根据文献中描述的方法容易地制备。例如，1-(4-溴噻吩-2-基)乙-1-酮和4-乙氧基苯基硼酸均可商业获得。式1和2的化合物的反应通常在合适的溶剂(例如，1-丙醇)中，在乙酸钯和三苯基膦的存在下，在合适的温度(例如，约75℃至约200℃)下，以约25:1至约1:1的式1的化合物与式2的化合物的摩尔比进行合适的时间段(例如，约10分钟至约2小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在步骤2中，使从步骤1中分离的式3的化合物与式4的化合物反应，以产生所需的式5的所公开化合物，如上所示。简而言之，将合适的靛红(即，式4的化合物，例如，5-氟靛红(5-氟吲哚啉-2,3-二酮))和合适的碱(例如，氢氧化钾水溶液(33％))的混合物轻轻搅拌并加热。向该溶液中加入与式4的化合物约等摩尔量的式3的化合物(例如，1-(4-(4-乙氧基苯基)噻吩-2-基)乙-1-酮)的浆液，并且使用合适的溶剂(例如，乙醇)来制备该浆液。然后将反应混合物加热至合适的温度(例如，回流或约70℃至约200℃)，持续合适的时间段(例如，约10分钟至约3小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。如果存在残留溶剂，也可以进一步纯化产物，例如，如本文以下实施例中所述。
在一个方面，本公开的取代的6-取代的-2-([1,1'-联苯]-4-基)喹啉-4-甲酸类似物一般可以通过如下所示的合成方案来制备。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
化合物以具有如本文别处的化合物描述中所指出的取代基的通用形式表示。下面给出更具体的实例。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
在一个方面，本公开的化合物，例如式5的化合物可以在如上所示的两步反应中制备。简而言之，式5的化合物的合成从步骤1开始，其中式1和2的化合物反应以产生式3的化合物。式1的化合物(即，4-卤代苯乙酮类似物，例如，3-氟-4-溴苯乙酮)和式2的化合物(即，适当取代的苯基硼酸，例如，4-乙氧基苯基硼酸)可以从商业来源获得，或者可由本领域技术人员根据文献中描述的方法容易地制备。例如，3-氟-4-溴苯乙酮和4-乙氧基苯基硼酸均可商业获得。式1和2的化合物的反应通常在合适的溶剂(例如，1-丙醇)中，在乙酸钯和三苯基膦的存在下，在合适的温度(例如，约75℃至约200℃)下，以约25:1至约1:1的式1的化合物与式2的化合物的摩尔比进行合适的时间段(例如，约10分钟至约2小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在步骤2中，使从步骤1中分离的式3的化合物与式4的化合物反应，以产生所需的式5的所公开化合物，如上所示。简而言之，将合适的靛红(即，式4的化合物，例如，5-氟靛红(5-氟吲哚啉-2,3-二酮))和合适的碱(例如，氢氧化钾水溶液(33％))的混合物轻轻搅拌并加热。向该溶液中加入与式4的化合物约等摩尔量的式3的化合物(例如，1-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙-1-酮)的浆液，并用合适的溶剂(例如，乙醇)来制备该浆液。然后将反应混合物加热至合适的温度(例如，回流或约70℃至约200℃)，持续合适的时间段(例如，约10分钟至约3小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。如果存在残留溶剂，也可以进一步纯化产物，例如通过本领域已知的方法。
在一个方面，本公开的取代的3,4,6,8-取代的-2-([1,1'-联苯]-4-基)喹啉类似物一般可以通过如下所示的合成方案来制备。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
化合物以具有如本文别处的化合物描述中所指出的取代基的通用形式表示。下面给出更具体的实例。
步骤1(Suzuki-Miyaura反应)。
步骤2(Pfitzinger反应)。
在一个方面，本公开的化合物，例如式5的化合物可以在如上所示的两步反应中制备。简而言之，式5的化合物的合成从步骤1开始，其中式1和2的化合物反应以产生式3的化合物。式1的化合物(即，4-卤代苯乙酮类似物，例如，4-溴苯乙酮)和式2的化合物(即，适当取代的苯基硼酸，例如，4-乙氧基苯基硼酸)可以从商业来源获得，或者可由本领域技术人员根据文献中描述的方法容易地制备。例如，4-溴苯乙酮和4-乙氧基苯基硼酸均可商业获得。式1和2的化合物的反应通常在合适的溶剂(例如，1-丙醇)中，在乙酸钯和三苯基膦的存在下，在合适的温度(例如，约75℃至约200℃)下，以约5-25:1的式1的化合物与式2的化合物的摩尔比进行合适的时间段(例如，约10分钟至约2小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。
在步骤2中，使从步骤1中分离的式3的化合物与式4的化合物反应，以产生所需的式5的所公开化合物，如上所示。简而言之，将合适的靛红(即，式4的化合物，例如，5-氟靛红(5-氟吲哚啉-2,3-二酮))和合适的碱(例如，氢氧化钾水溶液(33％))的混合物轻轻搅拌并加热。向该溶液中加入与式4的化合物约等摩尔量的式3的化合物(例如，1-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)乙-1-酮)的浆液，并用合适的溶剂(例如，乙醇)来制备该浆液。然后将反应混合物加热至合适的温度(例如，回流或约70℃至约200℃)，持续合适的时间段(例如，约10分钟至约3小时)，以确保反应完全。然后将反应冷却到合适的温度(例如，室温)，并且然后可以进一步冷却(例如，冷却到约0℃)，以获得合适的晶体，可以通过过滤收集这些晶体。分离产物的其他合适方法对本领域技术人员而言将是显而易见的。如果存在残留溶剂，也可以进一步纯化产物。
药物组合物。
在各个方面，本公开涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物、所公开的方法的至少一种产物、或其药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、风味剂和芳香剂以及佐剂中的一者或多者。所公开的药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学和药物科学领域熟知的任何方法制备。
在另一方面，所公开的药物组合物包含治疗有效量的至少一种所公开的化合物、所公开的方法的至少一种产物、或其药学上可接受的盐作为活性成分；药学上可接受的载体；任选包含的一种或多种其他治疗剂；和任选包含的一种或多种佐剂。所公开的药物组合物包括适合于口服、直肠、局部、肺、鼻和肠胃外施用的那些，尽管在任何给定情形中最合适的途径将取决于特定宿主以及被施用的活性成分所针对的病症的性质和严重程度。在另一方面，所公开的药物组合物可以调配为允许口服、经鼻、经由吸入、肠胃外、癌旁、经粘膜、透皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内和肿瘤内施用。
如本文所用，“肠胃外施用”包括通过推注或输注施用，以及通过静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下蛛网膜下、椎管内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
在各个方面，本公开还涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、或其立体化学异构体形式。在另一方面，所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、或其立体化学异构形式、或它们的任何子组或组合可以调配成各种药物剂型以用于施用目的。
药学上可接受的盐可以由药学上可接受的无毒的碱或酸制备。对于治疗性用途，所公开的化合物的盐是其中抗衡离子为药学上可接受的盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。所有的盐，无论药学上可接受与否，都包含在本公开的范围内。药学上可接受的酸和碱加成盐意在包括所公开的化合物能够形成的治疗活性无毒酸和碱加成盐形式。
在各个方面，包含酸性基团或部分例如羧酸基团的所公开的化合物可用于制备药学上可接受的盐。例如，此类所公开的化合物可以包括分离步骤，该分离步骤包括用合适的无机或有机碱处理。在一些情形中，在实践中可能需要首先将化合物作为药学上不可接受的盐从反应混合物中分离出来，然后通过用酸性试剂处理将该盐简单地转化回游离酸化合物，随后将该游离酸转化为药学上可接受的碱加成盐。这些碱加成盐可以使用常规技术容易地制备，例如通过用含有所需药理学上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后将所得溶液优选在减压下蒸发至干。替代性地，它们也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所期望的碱金属烷氧化物混合在一起，然后以与之前相同的方式将所得溶液蒸发至干来制备。
可用于制备碱化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱为那些可形成无毒碱加成盐的碱，该无毒碱加成盐即含有药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子(例如，锂、钾和钠)、碱土金属阳离子(例如，钙和镁)、铵或其他水溶性胺加成盐诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、低级链烷醇铵和其他此类有机胺的碱的盐。在另一方面，衍生自药学上可接受的有机无毒碱包括伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺和取代的胺，诸如天然存在的和合成的取代的胺。在各个方面，此类药学上可接受的有机无毒碱包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体中的任何一种、甜菜碱、咖啡因、胆碱、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、N,N'-二苄基乙二胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、氨丁三醇、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、海巴胺盐，和与氨基酸诸如例如组氨酸、精氨酸、赖氨酸等的盐。前述盐形式可以通过用酸处理转化回游离酸形式。
在各个方面，包含可质子化基团或部分例如氨基基团的所公开的化合物可用于制备药学上可接受的盐。例如，此类所公开的化合物可以包括分离步骤，该分离步骤包括用合适的无机或有机酸处理。在一些情形中，在实践中可能需要首先将化合物作为药学上不可接受的盐从反应混合物中分离出来，然后通过用碱性试剂处理将该盐简单地转化回游离碱化合物，随后将该游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。这些酸加成盐可以使用常规技术容易地制备，例如通过用含有所需药理学上可接受的阴离子的水溶液处理对应的碱性化合物，然后将所得溶液优选在减压下蒸发至干。替代性地，它们还可以通过用合适的药学上可接受的无毒无机或有机酸处理所公开的化合物的游离碱形式来制备。
可用于制备药学上可接受的酸加成盐的酸为那些可形成无毒酸加成盐的酸，无毒酸加成盐即含有由其对应的无机和有机酸形成的药理学上可接受的阴离子的盐。示例性但非限制性的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。示例性但非限制性的有机酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在另一方面，酸加成盐包含由氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸形成的阴离子。
实际上，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分根据常规药物复配技术与药物载体紧密混合。载体可采用多种形式，取决于期望用于施用(例如口服或肠胃外(包括静脉内))的制剂形式。因此，本公开的药物组合物可以以适合于口服施用的离散单位的形式存在，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以作为粉末、作为颗粒、作为溶液、作为水性液体中的悬浮液、作为非水性液体、作为水包油乳液或作为油包水液体乳液存在。除了上文列出的常见剂型之外，本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐还可以通过控释手段和/或递送装置施用。组合物可以通过任何药学方法来制备。一般而言，此类方法包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体带至缔合的步骤。一般而言，通过将活性成分与液体载体或精细分割的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品塑造成所期望的外观。
尤其有利的是将前述药物组合物配制成易于施用和剂量均匀的单位剂型。如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算可产生所期望治疗效应的预定量的活性成分以及与之缔合的所期望的药物载体。也就是说，“单位剂型”取单一剂量之意，其中所有活性成分和非活性成分组合在合适的系统中，使得患者或向该患者施用药物的人可以打开含有全部剂量的单一容器或包装，并且不必将两个或多个容器或包装中的任何成分混合在一起。单位剂型的典型实例为用于口服给药的片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊或丸剂；用于可注射的溶液或悬浮液的单一剂量小瓶；用于直肠施用的栓剂；粉包；圆片；及其隔离的倍数。该单位剂型的列表无意以任何方式进行限制，而仅代表单位剂型的典型实例。
本文所公开的药物组合物包含作为活性成分的本公开化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选包含的一种或多种另外的治疗剂。在各个方面，所公开的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面，所公开的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。本发明的组合物包括适合于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于具体的宿主以及活性成分所施用的病状的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域熟知的任何方法制备。
例如，在以下参考文献中描述了用于制备可用于本文所述的材料和方法的剂型的技术和组合物：Modern Pharmaceutics,第9章和第10章(Banker&Rhodes编辑,1979)；Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman等人,1981)；Ansel,Introduction toPharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)；Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)；Advances in PharmaceuticalSciences(David Ganderton,Trevor Jones,编,1992)；Advances in PharmaceuticalSciences第7卷.(David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,编,1995)；AqueousPolymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(Drugs and thePharmaceutical Sciences,系列36(James McGinity,编,1989)；PharmaceuticalParticulate Carriers:Therapeutic Applications:Drugs and the PharmaceuticalSciences,第61卷(Alain Rolland,编,1993)；Drug Delivery to the GastrointestinalTract(Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in PharmaceuticalTechnology；J.G.Hardy,S.S.Davis,Clive G.Wilson,编)；Modern Pharmaceutics Drugsand the Pharmaceutical Sciences,第40卷(Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes,编)。
本文所述的化合物通常与根据预期的施用形式适当地选择并与常规制药实践一致的合适的药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体(本文中称为药学上可接受的载体、或载体)混合施用。可递送的化合物将呈适合于口服、直肠、局部、静脉内注射或肠胃外施用的形式。载体包括固体或液体，并且载体的类型基于所使用的施用类型来选择。化合物可以作为具有已知量的化合物的剂量施用。
因为易于施用，口服施用可能是优选的剂型，并且片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情形中显然采用固体药物载体。然而，取决于临床群体(例如，年龄和临床病症的严重程度)、所使用的具体所公开的化合物的溶解度性质等，其他剂型可能是合适的。因此，所公开的化合物可以以口服剂型使用，诸如丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂，诸如悬浮液、酏剂和溶液；而诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可以用于形成口服固体制剂，诸如粉末、胶囊和片剂。因为易于施用，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，由此采用固体药物载体。任选地，可以通过标准的水性或非水性技术来对片剂进行包衣。
所公开的口服剂型的药物组合物可以包含一种或多种药物赋形剂和/或添加剂。合适的赋形剂和添加剂的非限制性实例包括明胶；天然糖诸如原糖或乳糖；卵磷脂；果胶；淀粉(例如，玉米淀粉或直链淀粉)；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；聚醋酸乙烯酯；阿拉伯胶；海藻酸；泰洛糖(tylose)；滑石；石松粉；硅胶(例如，胶体硅胶)；纤维素；纤维素衍生物(例如，纤维素醚，其中纤维素羟基基团经低级饱和脂族醇和/或低级饱和脂族氧基醇部分地醚化，例如甲基羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)；脂肪酸以及具有12至22个碳原子的脂肪酸的镁盐、钙盐或铝盐，特别是饱和的(例如，硬脂酸盐)；乳化剂；油和脂肪，特别是植物油(例如，花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油、小麦胚芽油、葵花籽油、鱼肝油，在每种情形中还任选地经水合)；饱和脂肪酸C12H24O2至C18H36O2的甘油酯和聚甘油酯以及它们的混合物，其中甘油羟基可以完全地或仅部分地酯化(例如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)；药学上可接受的一元或多价醇和聚二醇诸如聚乙二醇及其衍生物；脂族饱和或不饱和脂肪酸(2至22个碳原子，特别是10至18个碳原子)与单价脂族醇(1至20个碳原子)或多元醇诸如二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇、山梨醇、甘露醇等的酯，其也可任选地经醚化；柠檬酸与伯醇的酯；乙酸；脲；苯甲酸苄酯；二氧戊环；甘油甲醛；四氢糠基醇；与C1-C12醇的聚二醇醚；二甲基乙酰胺；乳酰胺；乳酸酯；碳酸乙酯；硅酮(特别是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)；碳酸钙；碳酸钠；磷酸钙；磷酸钠；碳酸镁等。
可用于制备口服剂型的其他佐剂为那些引起崩解的佐剂(所谓的崩解剂)，诸如：交联聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。常规包衣物质也可用于生产口服剂型。例如那些可以考虑的是：丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物以及共聚合物；具有较低铵基团含量的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如EudragitR RS)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物(例如EudragitR RL)；聚醋酸乙烯酯；脂肪、油、蜡、脂肪醇；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙酸琥珀酸酯；邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸淀粉以及邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、羧甲基纤维素；邻苯二甲酸甲基纤维素、琥珀酸甲基纤维素、邻苯二甲酸琥珀酸酯以及邻苯二甲酸甲基纤维素半酯；玉米醇溶蛋白；乙基纤维素以及乙基纤维素琥珀酸酯；虫胶、麸质；乙基羧乙基纤维素；乙基丙烯酸酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲基醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；丙烯酸2-乙基-己酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；乙酸琥珀酸纤维素；聚精氨酸；等。
可以视为所公开的口服剂型中的包衣物质的增塑剂为：柠檬酸酯和酒石酸酯(柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)；甘油和甘油酯(甘油二乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油)；邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯)、邻苯二甲酸二(2-甲氧基-乙酯)、邻苯二甲酸二(2-乙氧基乙酯)、邻苯二甲酰乙醇酸乙酯、乙醇酸丁基邻苯二甲酰乙酯和丁基乙醇酸丁基邻苯二甲酰乙酯；醇(丙二醇、各种链长的聚乙二醇)、己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲氧基乙酯)或己二酸二(2-乙氧基乙酯))；二苯甲酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯；二丙酸二乙二醇酯；二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯；磷酸三丁酯、三丁酸甘油酯；聚乙二醇脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯诸如Polysorbate50)；脱水山梨醇单油酸酯；等。
此外，可以包括合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、风味剂、流动诱导剂和助融剂作为载体。所用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括但不限于乳糖、白土、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇、滑石、淀粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在各个方面，粘合剂可包括，例如，淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(诸如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。在另一方面，崩解剂可包括，例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
在各个方面，口服剂型，诸如固体剂型，可以包含所公开的化合物，其连接至作为可靶向的药物载体或作为前药的聚合物。用于实现药物控释的合适的生物可降解聚合物包括，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰酰酸酯和水凝胶，优选地，经共价交联的水凝胶。
片剂可含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。
含有所公开的化合物的片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
在各个方面，固体口服剂型，诸如片剂，可以用肠溶包衣以防止在胃中快速分解。在各个方面，肠溶包衣剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素。AkihikoHasegawa“Application of solid dispersions of Nifedipine with enteric coatingagent to prepare a sustained-release dosage form”Chem.Pharm.Bull.33:1615-1619(1985)。可以基于测试来选择各种肠溶包衣材料，以实现从头开始设计以具有溶解时间、包衣厚度和直径抗碎强度的优选组合的肠溶包衣剂型(例如，参见S.C.Porter等人“TheProperties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalateand Cellulose acetate Phthalate”,J.Pharm.Pharmacol.22:42p(1970))。在另一方面，肠溶包衣可包含羟丙基-甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚醋酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
在各个方面，口服剂型可以是具有水溶性或水不溶性载体的固体分散体。水溶性或水不溶性载体的实例包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或硬脂酸。
在各个方面，口服剂型可以是液体剂型，包括摄入或替代性地作为漱口剂或漱口剂施用的那些。例如，液体剂型可以包括水性悬浮液，其含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。另外，油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液还可以含有各种赋形剂。本公开的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式，其还可以含有赋形剂，诸如甜味剂和风味剂。
为了制备溶液或悬浮液，例如，可以使用水，特别是无菌水；或生理学上可接受的有机溶剂，诸如醇(乙醇、丙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、脂肪醇、甘油的偏酯)、油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、杏仁油、葵花籽油、大豆油、蓖麻油、牛蹄油)、石蜡、二甲基亚砜、甘油三酯等。
为了制备非水溶液或悬浮液，可以使用天然植物油(诸如橄榄油、芝麻油)或液体石油或可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。无菌水溶液可以由产物的水溶液组成。水溶液适合静脉内施用，只要适当调节pH并且例如用足量的氯化钠或葡萄糖使溶液等渗。灭菌可以通过加热或通过不会不利地影响组合物的任何其他方式进行。该组合还可以采取脂质体的形式或与载体如环糊精或聚乙二醇结合的形式。
在液体剂型诸如可饮用的溶液的情形中，可以使用以下物质作为稳定剂或增溶剂：具有2至4个碳原子的低级脂族一元醇和多元醇，诸如乙醇、正丙醇、甘油、分子量在200与600之间的聚乙二醇(例如1％至40％水溶液)、二乙二醇单乙醚、1,2-丙二醇；有机酰胺，例如脂族C1-C6-羧酸与氨或伯、仲或叔C1-C4-胺或C1-C4-羟基胺的酰胺，诸如脲、氨基甲酸酯、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；具有2至6个碳原子的低级脂族胺和二胺，诸如乙二胺、羟乙基茶碱、氨丁三醇(例如作为0.1％至20％水溶液)；脂族氨基酸。
在制备所公开的液体剂型时，可以使用增溶剂和乳化剂，诸如以下非限制性示例：聚乙烯基吡咯烷酮；脱水山梨糖醇脂肪酸酯诸如脱水山梨糖醇三油酸酯；磷脂诸如卵磷脂；阿拉伯胶；黄蓍胶；聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨醇的其他乙氧基化脂肪酸酯；聚氧乙基化脂肪；聚氧乙基化油酸甘油三酯；亚油酸化油酸甘油三酯；脂肪醇、烷基酚或脂肪酸的聚环氧乙烷缩合产物；或者还有1-甲基-3-(2-基羟乙基)咪唑烷酮-(2)。在本文中，聚氧乙烯化意为所讨论的物质含有聚氧乙烯链，其聚合度一般在2与40之间，并且特别是在10与20之间。这种聚氧乙烯化物质可以例如通过使含羟基化合物(例如甘油单酯或甘油二酯或不饱和化合物诸如含有油酸基团的那些)与环氧乙烷(例如40摩尔环氧乙烷每1摩尔甘油酯)反应获得。油酸甘油三酯的实例为橄榄油、花生油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油。还请参见H.P.Fiedler博士“Lexikon der Hillsstoffe für Pharmazie,Kostnetikund angrenzende Gebiete”1971年，第191-195页。
在各个方面，液体剂型可以进一步包括防腐剂、稳定剂、缓冲物质、矫味剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和复合物形成剂等。例如，可以考虑的复合物形成剂为：螯合物形成剂，诸如乙二胺四乙酸、次氮基三乙酸、二乙基三胺五乙酸、和它们的盐。
可能任选地需要用生理学上可接受的碱或缓冲剂将液体剂型稳定至大约6至9的pH范围。可以优选尽可能中性或弱碱性的pH值(最高pH 8)。
为了增强所公开的液体剂型、肠胃外注射形式或静脉内可注射形式中公开的化合物的溶解度和/或稳定性，使用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟基烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂诸如醇也可以改善药物组合物中根据本公开的化合物的溶解度和/或稳定性。
在各个方面，所公开的液体剂型、肠胃外注射形式或静脉内可注射形式可以进一步包括脂质体递送系统，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本公开的药物组合物适合注射诸如肠胃外施用，诸如静脉内、肌内或皮下施用。用于注射的药物组合物可以制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，诸如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合于肠胃外施用的本公开的药物组合物可以包括无菌水性或油性溶液、悬浮液或分散体。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式。在一些方面，最终的可注射形式为无菌的并且必须是用于在注射器中使用的有效流体。药物组合物在制造和储存条件下应稳定；因此，优选应当保存以防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油、和它们的合适的混合物。
例如，可制备可注射的溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的悬浮液，在这种情形中可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。在一些方面，所公开的肠胃外制剂可包含约0.01至0.1M，例如约0.05M的磷酸盐缓冲液。在另一方面，所公开的肠胃外制剂可包含约0.9％盐水。
在各个方面，所公开的肠胃外药物组合物可以包含药学上可接受的载体，诸如水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载体包括但不限于水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物可包括甘露醇、正常血清白蛋白、氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸盐林格氏和固定油。静脉内媒介物包括液体和营养补充剂、电解质补充剂诸如那些基于林格氏葡萄糖的电解质补充剂等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，诸如例如抗微生物剂、抗氧化剂、整理剂、惰性气体等。在另一方面，所公开的肠胃外药物组合物可以包含少量的添加剂，诸如增强等渗性和化学稳定性的物质，例如，缓冲剂和防腐剂。还考虑可注射的药物组合物是旨在在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。此外，可以包括其他佐剂以使调配物与受试者或患者的血液等渗。
除了上文所述的药物组合物之外，所公开的化合物还可以配制为积存制剂。此类长效调配物可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可以用以下进行调配：合适的聚合或疏水性材料(例如，作为可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂或作为微溶衍生物，例如，作为微溶盐。
本公开的药物组合物可以是适合于局部施用的形式。如本文所用，短语“局部施加”意为施用至生物表面上，其中该生物表面包括例如皮肤区域(例如，手、前臂、肘部、腿部、面部、指甲、肛门和生殖器区域)或粘膜。通过选择适当的载体和任选使用的可包含在组合物中的其他成分，如下文详述，本公开的组合物可调配成通常用于局部施加的任何形式。局部用药物组合物可以是霜剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、乳剂、悬浮液、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂、扑粉、垫剂或贴剂的形式。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。这些制剂可以利用本公开化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备。作为实例，通过将亲水性材料和水与约5wt％至约10wt％的化合物一起混合来制备乳膏剂或软膏剂，以产生具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
在适合经皮施用的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与较小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不会对皮肤引入显著的有害效应。所述添加剂可以促进对皮肤的施用和/或可以有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以以多种方式施用，例如作为透皮贴剂、作为点滴剂、作为软膏剂。
软膏剂为半固体制剂，通常基于凡士林或石油衍生物。所使用的具体软膏基质是为针对给定调配物选择的活性剂提供最佳递送的基质，并且优选地还提供其他所期望特征(例如，润肤作用)。与其他载体或媒介物一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和不致敏的。如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Easton,Pa.:Mack Publishing Co.(1995),第1399-1404页中所阐述的，软膏基质可以分为四类：油性基质、可乳化基质、乳液基质和水溶性基质。油质软膏基质包括例如植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。可乳化的软膏基质，也称为吸收性软膏基质，含很少水或不含水，并且包括例如硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏基质为油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇制备。
洗剂为无需摩擦即可涂抹到皮肤表面的制剂。洗剂通常为液体或半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基质中。由于易于施加流动性更强的组合物，洗剂通常优选用于治疗大面积的身体区域。洗剂通常为固体的悬浮液，并且常常包括水包油类型的液体油性乳液。一般需要将洗剂中的不溶物精细分割。洗剂通常含有悬浮剂以产生更好的分散体以及可用于使活性剂定位并保持与皮肤接触的化合物，诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
霜剂为粘性液体或半固体乳液，可以是水包油或油包水。霜剂基质通常为可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内部”相，一般由凡士林和/或脂肪醇诸如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相的体积通常(但不一定)超过油相，并且一般含有湿润剂。霜剂调配物中的乳化剂一般为非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。更多信息可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy，见上。
糊剂为半固体剂型，其中生物活性剂悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，糊剂在脂肪糊剂或由那些单相水性凝胶制成的糊剂之间区分。脂肪糊剂中的基质一般为凡士林、亲水性凡士林等。由单相水性凝胶制成的糊剂一般掺入羧甲基纤维素等作为基质。更多信息可以另外参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy。
凝胶调配物为半固体悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个载体液体中的有机大分子，载体液体通常为水性的，但优选地还含有醇和任选含有的油。优选的有机大分子，即胶凝剂，为交联丙烯酸聚合物，诸如卡波姆聚合物家族，例如可以以商标CarbopolTM商业地获得的羧基聚亚烷基。在本文中，其他类型的优选聚合物为亲水性聚合物，诸如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；改性纤维素，诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶，诸如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂诸如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌、或它们的组合来分散胶凝剂。
喷雾剂一般提供在水和/或醇溶液中的活性剂，其可以雾化到皮肤上以进行递送。此类喷雾剂包括那些调配成在递送后在施用部位提供活性剂溶液浓度的喷雾剂，例如，喷雾剂溶液可主要由活性剂可溶解于其中的醇或其他类似挥发性液体组成。递送到皮肤后，载体蒸发，在施用部位留下浓缩的活性剂。
泡沫组合物通常以单相或多相液体形式调配并容纳在合适的容器中，任选地与促进该组合物从容器中排出的推进剂一起容纳，从而在应用时将其转化为泡沫。其他泡沫形成技术包括例如“罐中袋”调配技术。由此配制的组合物通常含有低沸点烃，例如异丙烷。在体温施用和搅拌此类组合物导致异丙烷以类似于加压气溶胶发泡系统的方式蒸发并产生泡沫。泡沫可以是水基的或水性链烷醇的，但通常以高酒精含量调配，在施加到使用者的皮肤上时迅速蒸发，从而驱动活性成分穿过上层皮肤到达治疗部位。
皮肤贴剂通常包括背衬，其上附着有含有活性剂的储器。储器可以是例如活性剂或组合物分散或浸泡在其中的垫，或者液体储器。贴剂通常进一步包括正面透水粘合剂，其将装置粘附并固定到治疗区域。也可以替代性地使用具有自粘性的硅橡胶。在两种情形中，都可以在使用前使用保护性渗透层来保护贴片的粘合面。皮肤贴剂可以进一步包括可去除的覆盖物，其用于在储存时保护该贴剂。
可用于本公开的贴剂构造的实例包括单层或多层含药物粘合剂系统，其特征在于将药物直接包含在皮肤接触性粘合剂内。在此类透皮贴剂设计中，粘合剂不仅用于将贴剂固定到皮肤上，而且还充当调配物基础，在单个背衬膜下含有药物和所有赋形剂。在多层含药物粘合剂贴剂中，将膜设置在两个不同的含药物粘合剂层之间，或者将多个含药物粘合剂层并入单个背衬膜下。
适合于局部施加的药物组合物的药学上可接受的载体的实例包括众所周知用于化妆品和医学领域作为例如乳液、霜剂、水溶液、油、软膏剂、糊剂、凝胶、洗剂、乳剂、泡沫剂、悬浮液、气雾剂等的载体物质，取决于组合物的最终形式。因此，根据本公开的合适载体的代表性实例包括但不限于水、液体醇、液体二醇、液体聚亚烷基二醇、液体酯、液体酰胺、液体蛋白质水解产物、液体烷基化蛋白质水解产物、液体羊毛脂和羊毛脂衍生物、以及类似化妆品和药物组合物中常用的物质。根据本公开的其他合适的载体包括但不限于醇，诸如例如一元醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、甘油、山梨醇、2-甲氧基乙醇、二乙二醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和丙二醇；醚，诸如乙醚或二丙醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯(分子量在200至20,000范围内的碳蜡)；聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯山梨醇、硬脂酰二醋精等。
如果期望，本公开的局部用组合物可以存在于包装或分配器装置诸如FDA批准的试剂盒中，该包装或分配器装置可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。分配器装置可以例如包括管。包装或分配器装置可以附有施用说明书。包装或分配器装置还可以附有由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人或兽用施用的组合物形式的批准。例如，此类通知可以包括美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品包装插页。还可以制备包含在药学上可接受的载体中调配的本公开的局部用组合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标记用于治疗所指示病症。
本公开可以使用的另一贴剂系统构造是储库透皮系统设计，其特征在于包含含有药物溶液或悬浮液的液体隔室，该液体隔室通过半透膜和粘合剂与释放衬垫隔开。该贴剂系统的粘合剂组分可以作为连续层并入膜与释放衬垫之间，或者以同心结构围绕膜。本公开可以利用的又一贴剂系统构造是基质系统设计，其特征在于包含与释放衬垫直接接触的含有药物溶液或悬浮液的半固体基质。将负责皮肤粘附的组分掺入覆盖层中，并形成围绕半固体基质的同心配置。
本公开的药物组合物可以是适于直肠施用的形式，其中载体为固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其它材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成形来方便地形成。
含有本公开化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物也可以以粉末或液体浓缩物形式制备。
药物组合物(或调配物)可以以多种方式包装。一般而言，用于分配的制品包括含有适当形式的药物组合物的容器。合适的容器为本领域技术人员众所周知的，并且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、箔泡罩包装等物质。容器还可以包括防干扰组件以防止不谨慎地接触包装的内容物。另外，容器上通常设置有描述容器内容物和任何适当警告或说明的标签。
如果期望，所公开的药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料薄膜，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。包装或分配器还可以附有与容器关联的通知，该通知的形式由管理药品制造、使用或销售的政府机构规定，该通知反映了该机构对用于人或兽用施用的药物形式的批准。例如，此类通知可以是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品包装插页。还可以制备包含在相容的药物载体中调配的所公开的化合物的药物组合物，将其置于适当的容器中，并标记用于治疗所指示病症。
施用的确切剂量和频率取决于特定的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、或其立体化学异构形式；正在治疗的特定病症以及正在治疗的病症的严重程度；特定于向其施用剂量的受试者的病史的各种因素，诸如年龄；特定受试者的体重、性别、疾患的程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其他药物；如本领域技术人员所熟知的。此外，显然，可以降低或增加所述有效的每日量，取决于所治疗受试者的应答且/或取决于开出本公开化合物的医生的评估。
取决于施用模式，药物组合物将包含0.05至99重量％、优选0.1至70重量％、更优选0.1至50重量％的活性成分，以及1至99.95重量％、优选30至99.9重量％、更优选50至99.9重量％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。
在需要抑制二氢乳清酸脱氢酶活性的治疗条件下，适当的剂量水平一般为每天每kg患者体重约0.01至1000mg，并且可以以单一剂量或多个剂量施用。在各个方面，剂量水平将为每天约0.1至约500mg/kg、每天约0.1至250mg/kg、或每天约0.5至100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至1000mg/kg、每天约0.01至500mg/kg、每天约0.01至250mg/kg、每天约0.05至100mg/kg、或每天约0.1至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5.0、或5.0至50mg/kg。对于口服施用，组合物优选地以含有1.0至1000mg的活性成分，特别是1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg的活性成分的片剂形式提供，用于对待治疗的患者的剂量进行症状调整。化合物可以按照每天1至4次、优选每天一次或两次的方案施用。可以调整该给药方案以提供最佳的治疗性应答。
上文和下文中所述的此类单位剂量可以每天施用超过一次，例如，每天2、3、4、5或6次。在各个方面，此类单位剂量可以每天施用1或2次，使得70kg成人的总剂量在每次施用每kg受试者体重0.001至约15mg的范围内。在另一方面，每次施用的剂量为每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续数周或数月，并且在一些情形中持续数年。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性；被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；排泄率；之前已施用的其他药物；以及接受疗法的特定疾病的严重程度，如本领域技术人员所熟知的。
通常剂量可以是一颗1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg片剂，每天一次服用或每天服用多次；或者一颗延时释放胶囊或片剂，每天服用一次并且含有成比例更高含量的活性成分。延时释放效应可以通过在不同pH值下溶解的胶囊物质、通过渗透压缓慢释放的胶囊或通过任何其他已知的控释手段来获得。
在一些情形中，可能需要使用这些范围之外的剂量，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，值得注意的是，临床医生或治疗医生将知道如何以及何时结合个体患者应答来开始、中断、调整或终止疗法。
本公开进一步涉及一种用于制备用于调节哺乳动物(例如，人)的二氢乳清酸脱氢酶活性(例如，治疗一种或多种疾患，诸如癌症或移植物抗宿主病，其可以经由抑制二氢乳清酸脱氢酶功能障碍活性来治疗)的药物的方法，该方法包括将一种或多种所公开化合物、产物或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。因此，在一个方面，本公开进一步涉及一种用于制备药物的方法，该方法包括将至少一种所公开化合物或至少一种所公开产物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。
所公开的药物组合物可以进一步包含通常用于治疗上述病理或临床病症的其他治疗活性化合物。
应当理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应当理解，所公开的组合物可以用于所公开的使用方法中。
如已经提到的，本公开涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、和药学上可接受的载体。另外，本公开涉及一种用于制备此类药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据本公开的化合物紧密混合。
如已经提及的，本公开还涉及一种药物组合物，其包含所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、和一种或多种其他药物，所公开的化合物或该其他药物在治疗、预防、控制、改善或降低疾病或病症的风险中可能具有效用，并且涉及此类组合物用于制造药物的用途。本公开还涉及所公开化合物、所公开制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和治疗剂的组合，该组合可以用于治疗自身免疫性疾病、免疫和炎症性疾病、破坏性骨疾患、恶性肿瘤疾病、血管生成相关疾患、病毒性疾病和感染性疾病。本公开还涉及用作药物的此类组合。本公开还涉及一种产品，其包含(a)所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物，和(b)另外的治疗剂，作为组合制剂用于同时、单独或顺序使用来治疗或预防哺乳动物(包括人)的病症，该病症的治疗或预防受到所公开的化合物和该另外的治疗剂的调节效应的影响或促进。此类组合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单一制剂中，或者它们可以各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
使用化合物的方法。
在另一方面，本公开提供治疗方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如上文所公开的化合物或药物组合物。具体地，所公开化合物和所公开的药物组合物可以用于治疗与细胞、组织或生物体中二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性的升高、异常或功能障碍水平相关的疾病或疾患的方法。也就是说，所公开化合物和所公开的药物组合物可以用于抑制细胞、组织或生物体中的DHODH活性，以向受试者提供临床或治疗益处，该受试者已被确定或被诊断为具有二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性的升高、异常或功能障碍水平。
在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被诊断为需要治疗。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被诊断为患有可通过抑制DHODH治疗和/或需要抑制DHODH治疗的疾患。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，在移植之后，受试者已被诊断为患有癌症、与T细胞增殖相关的疾患或可以处于移植物抗宿主病或器官排斥的风险中。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被鉴定为需要治疗。
所公开化合物可以用作单一药剂或与一种或多种其他药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低上述疾病、疾患和病症的风险，其中式I化合物或其他药物对这些疾病、疾患和病症具有效用，其中药物在一起的组合比单独任一种药物更安全或更有效。因此，其他药物可以与所公开化合物同时或依次以通常使用的途径和量施用。当所公开化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含此类药物和所公开化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。但是，也可以按重叠的时间表施用组合疗法。还可以预见，一种或多种活性成分和所公开化合物的组合将比作为单一药剂的任一种更有效。
DHODH是一种催化从头生物合成嘧啶的第四步的酶。它将二氢乳清酸(DHO)转化为乳清酸(ORO)。人DHODH是普遍存在的黄素单核苷酸(FMN)部分黄素蛋白。在哺乳动物细胞中，DHODH锚定在内部线粒体小叶上，并催化DHO向ORO的转化，这代表了从头嘧啶生物合成的速率限制步骤。动力学研究表明DHO转化为ORO的顺序乒乓机制(例如参见Knecht等人,Chem.Biol.Interact.2000,124,61-76)。前半反应包括将DHO还原为ORO。电子被转移到FMN，然后被氧化为二氢黄素单核苷酸(FMNH2)。在ORO从酶中解离后，FMNH2由从线粒体内膜募集的泛醌分子再生。动力学和结构研究表明，DHO/ORO和泛醌分别有两个不同的结合位点。
人DHODH由两个结构域组成，一个大的C末端结构域(Met78-Arg396)和一个较小的N末端结构域(Met30-Leu68)，通过扩展环连接。大的C末端结构域可以被最好地描述为α/β桶形折叠，其中八条平行的β链的中心桶形被八个α螺旋围绕。由底物结合口袋和结合辅因子FMN的位点形成的氧化还原位点位于这个大的C末端结构域上。另一方面，小的N末端结构域由两个α螺旋(标记为α1和α2)组成，两个α螺旋均通过短环连接。这个小的N末端结构域具有辅因子泛醌的结合位点。螺旋α1和α2在所谓的疏水贴剂中横跨约的狭缝，在该狭缝的窄端具有短的α1-α2环。该狭缝形成了通往通道的入口，该通道的终点位于α1-α2环附近的FMN腔中。该通道朝向近端氧化还原位点变窄，并终止于几个带电或极性的侧链(Gln47、Tyr356、Thr360和Arg136)。如上所讨论的，结构线索以及动力学研究表明，可以轻松扩散到线粒体内膜中的泛醌利用该通道接近FMN辅因子进行氧化还原反应(例如参见Baumgartner等人,J.Med.Chem.2006,49,1239-1247)。
在生物体中，DHODH催化细胞生长所必需的嘧啶的合成。抑制DHODH会抑制(病理上)快速增殖的细胞的生长，而以正常速度生长的细胞可能会从正常的代谢循环中获得它们所需的嘧啶碱基。免疫响应最重要的细胞类型是淋巴细胞，其专门利用嘧啶的合成来生长，并且特别敏感地对DHODH抑制作出反应。
DHODH抑制导致核糖核苷酸尿苷单磷酸(rUMP)的细胞水平降低，从而使增殖细胞停滞在细胞周期的Gl期。鉴于观察到当该途径被阻断时淋巴细胞似乎不能够经历克隆扩增，因此对从头嘧啶核苷酸合成的抑制是非常令人感兴趣的。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫性疾病的重要药物。
在稳态增殖期间，独立于DHODH的补救途径似乎足以为细胞提供嘧啶碱基。仅具有高周转率的细胞，并且特别是T淋巴细胞和B淋巴细胞，需要从头途径才能增殖。在这些细胞中，DHODH抑制会阻止细胞周期进程，从而抑制DNA合成，进而抑制细胞增殖。
因此，DHODH的抑制剂在以异常和不可控制的细胞增殖引起慢性炎症和组织破坏为特征的人类疾病中显示有益的免疫抑制作用和抗增殖作用。人类酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)代表了小分子量改善病情抗风湿药(DMARD)的特征明确的靶标。
因此，在各个方面，本公开涉及治疗多种疾病或疾患的方法，包括但不限于自身免疫性疾病、免疫和炎症性疾病、破坏性骨疾患、癌症和恶性肿瘤疾病、血管生成相关疾患、病毒性疾病和感染性疾病。
在另一方面，本公开涉及一种通过向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种所公开化合物或至少一种所公开药物组合物经由抑制DHODH来治疗免疫疾患、炎症性疾患、癌症或其他增殖性疾病的方法。
在另一方面，本公开涉及一种通过向需要此类治疗的患者施用有效量的至少一种所公开化合物或至少一种所公开药物组合物与至少一种其他抗炎剂、免疫调节剂或抗癌剂的组合(同时或依次)经由抑制DHODH来治疗免疫疾患、炎症性疾患、癌症或其他增殖性疾病的方法。
在各个方面，可以通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的自身免疫性疾患或疾病包括但不限于选自以下项的自身免疫性疾患或疾病：狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肾小球肾炎、微小病变肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、爱迪生氏病、成人斯蒂尔病、斑秃、自身免疫性肝炎、自身免疫性血管性水肿、贝切特氏病、类天疱疮和变体、乳糜泻、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘格-斯特劳斯综合征、CREST综合征、皮肌炎、视神经脊髓炎、盘状狼疮、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、古德巴斯捷氏病、伊文综合征、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、过敏性紫癜、IgA肾病、IgG4相关的硬化性疾病、青少年型关节炎、青少年糖尿病、川崎病、白细胞破裂性血管炎、混合性结缔组织病、多发性硬化症、多灶性运动神经病、重症肌无力、自身免疫性中性粒细胞减少症、视神经炎、周围神经病、POEMS综合征、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病和相关肝硬化、银屑病、硬皮病、结节病、颞动脉炎、血管炎和葡萄膜炎。
在另一方面，可以通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的自身免疫性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿、多关节型幼年特发性关节炎、炎症性肠病(诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、瑞特综合征、纤维肌痛和1型糖尿病。
可以通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的免疫和炎症性疾病包括但不限于哮喘、COPD、呼吸窘迫综合征、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、慢性结节病、移植排斥、接触性皮炎、特应性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、贝赫切特综合征、炎症性眼病(诸如结膜炎和葡萄膜炎)。
在各个方面，本公开涉及通过向需要此类治疗的患者施用有效量的至少一种所公开化合物或所公开药物组合物来治疗器官排斥疾病或者改善和/或预防器官排斥疾病的方法。在另一方面，患者已接受器官移植或被诊断为需要器官移植。在又一方面，器官移植可以包括但不限于肾、肝、皮肤、心脏、胰腺、肺或其组合的移植器官。
在各个方面，本公开涉及在肿瘤免疫抑制的情况下治疗EBV病毒淋巴增殖的方法。在另一方面，治疗EBV病毒淋巴增殖的方法可以是既提供持续的器官移植保存，又提供对潜在的EBV淋巴增殖的治疗。
可通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的破坏性骨疾患包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨疾患。
可以通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的癌症和恶性肿瘤包括但不限于前列腺癌、卵巢癌和脑癌。癌，包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺(包括小细胞肺癌)、食道、胆囊、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺和皮肤的癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
可以通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的血管生成相关疾患包括但不限于血管瘤、眼部新血管形成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病。
可以通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的病毒性疾病包括但不限于HIV感染、肝炎和巨细胞病毒感染。
可以通过所公开化合物或所公开药物组合物治疗的感染性疾病包括但不限于脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、志贺氏菌病和其他原生动物感染(诸如疟疾)。
在另外的方面，所公开化合物或所公开药物组合物可以充当细胞凋亡的调节剂，并且因此可用于治疗癌症(包括但不限于本文的上述那些类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)，预防HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑狼疮、自身免疫性介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经退行性疾患(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关的痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞相关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精相关肝病、血液系统疾病(包括但不限于慢性贫血和再生疾患性贫血)、肌肉骨骼系统退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌痛。
在另外的方面，所公开化合物或所公开药物组合物可以用于调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此，所公开化合物和所公开药物组合物可以用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。
在另外的方面，所公开化合物或所公开药物组合物可以用于癌症的化学预防。化学预防被认为是通过阻断起始诱变事件或通过阻断已受到损伤的恶性前细胞的进展或抑制肿瘤复发来抑制侵袭性癌症发展的临床干预措施。因此，所公开化合物和所公开药物组合物可以用于抑制肿瘤血管生成和转移。
在另外的方面，所公开化合物和所公开药物组合物也可以与其他活性化合物组合用于治疗其中已知抑制DHODH显示出有益效果的疾病。
在各个方面，可以受益于DHODH的抑制的疾病、病症或疾患包括但不限于免疫系统相关疾病(例如，自身免疫性疾病)、涉及炎症的疾病或疾患(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球肾炎、神经炎症性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎和免疫系统疾患)、癌症或其他增殖性疾病、肝疾病或疾患、肾疾病或疾患。
在另一方面，所公开化合物和所公开药物组合物可以用作免疫抑制剂，以防止移植物移植排斥、同种异体或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞、其他细胞和组织)以及移植物抗宿主病。在其他方面，移植物移植排斥是由组织或器官移植引起的。在另外的方面，移植物抗宿主病是由骨髓或干细胞移植引起的。
在另一方面，所公开化合物和所公开药物组合物可以用于治疗多种炎症性疾病，包括但不限于炎症、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝疾病或疾患、肾疾病或疾患、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植、移植排斥、移植物抗宿主病、角膜移植排斥、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、增殖性狼疮肾炎、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎、肝炎和特应性皮炎、哮喘和干燥综合征。
在另一方面，所公开化合物和所公开药物组合物可以用于治疗多种疾病，包括费尔蒂综合征、韦格纳肉芽肿、克罗恩氏病、结节病、斯蒂尔病、类天疱疮、大动脉炎、系统性硬化、复发性多软骨炎、难治性IgA肾病、SAPHO2综合征(SAS)、巨细胞病毒感染(包括鼻炎或囊肿)、银屑病、IGG4疾病和多发性骨髓瘤。
在另一方面，所公开化合物和所公开药物组合物可以与已知的抗癌治疗(诸如放射疗法)或与细胞生长抑制剂或细胞毒性剂或抗癌剂，诸如例如但不限于DNA相互作用剂，诸如顺铂或阿霉素；拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂，诸如CPT-11或拓扑替康；天然存在的或合成的微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇、多西紫杉醇或埃坡霉素(例如，伊沙匹隆)；激素药物，诸如他莫昔芬；胸苷酸合成酶抑制剂，诸如5-氟尿嘧啶；以及抗代谢物，诸如甲氨蝶呤，其他酪氨酸激酶抑制剂，诸如易瑞沙和OSI-774；血管生成抑制剂；BTK抑制剂、SYK抑制剂、ITK抑制剂、PI3激酶抑制剂、FLT3抑制剂、EGF抑制剂；PAK抑制剂、VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Her1/2抑制剂和针对生长因子受体的单克隆抗体(诸如爱必妥(EGF)和赫塞汀(Her2))以及其他蛋白激酶调节剂组合使用(一起或依次施用)。这些药剂可以与分化剂诸如ATRA、EZH2抑制剂、DNMT抑制剂、皮质类固醇、IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和维生素C组合使用。这些药剂可以与增强癌细胞中DNA损伤杀伤的小分子(包括PARP抑制剂、MDM2抑制剂、NAMPT抑制剂和HSP90抑制剂)组合使用。这些药剂可与靶向免疫细胞或癌细胞上的细胞表面分子(包括但不限于CD33、CD37、CD19、CD20、CD3、CD123、CD70、BAFFR、CD4、CD8、CD56、CD38和CD47)的抗体组合使用。这些药剂可以与中和细胞因子(包括但不限于IL1β、IL6、IL10、IL21、TNFA、TNFB和IFN)的抗体或肽组合使用。这些药剂可以与细胞CAR-T细胞组合使用，以在明显的细胞因子释放综合征和神经毒性的情况下减少细胞增殖。这些药剂可以与以双重方式靶向T细胞和免疫/肿瘤细胞抗原(诸如但不限于CD19、CD20 CD33、CD123、CD38、CD47和CD37)的双特异性抗体或肽分子组合使用以减少T细胞增殖、细胞因子产生和神经毒性。这些药剂可以用于减少由针对靶标(诸如但不限于PD1、PDL1、CTLA4和LAG3)的免疫检查点抑制剂抗体引起的T细胞增殖和组织损伤。
另一方面，所公开化合物和所公开药物组合物可以用于治疗与突变型p53蛋白(例如，图7中例示的那些突变型p53表型)相关的癌症。在又一方面，与具有升高的CD47表达水平的突变型p53蛋白(例如，图7中例示的那些突变型p53表型)相关的癌症可以通过所公开化合物和所公开药物组合物(包括但不限于，包含至少一种所公开的DHODH抑制剂和至少一种所公开的抗CD47-SIRPα治疗剂的所公开的组合疗法或者包含至少一种所公开的抗CD47-SIRPα治疗剂的单一疗法)来治疗。
在另一方面，可以使用所公开化合物和所公开药物组合物治疗或预防的疾病、疾患或病症能够抑制DHODH，并且因此，可用于治疗涉及炎症和/或与免疫系统相关的疾病、病症或疾患。这些疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球肾炎、神经炎症性疾病(诸如多发性硬化症)和免疫系统疾患。
在另一方面，所公开化合物和所公开药物组合物可以用于治疗免疫和免疫相关疾患，包括例如慢性免疫疾病/疾患、急性免疫疾病/疾患、自身免疫性和免疫缺陷疾病/疾患、涉及炎症的疾病/疾患、器官移植物移植排斥和移植物抗宿主病以及改变的(例如，过度活跃的)免疫响应。在又一方面，可以使用所公开化合物和所公开药物组合物治疗的其他示例性免疫疾患包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎症性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其他细胞和组织)移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎症性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征、甲状腺炎(例如，桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是同种异体造血干细胞移植(HSCT)后非复发死亡率的主要原因(Baird K,Pavletic SZ.Curr Opin Hematol.2006；13(6):426–435；Lee SJ,Vogelsang G,Flowers ME.Biol Blood Marrow Transplant.2003；9(4):215–233；PidalaJ,等人Blood.2011；117(17):4651–4657；和Arai S等人Blood.2011；118(15):4242–4249)。对cGVHD的药物疗法主要限于类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂，这些药物不完全有效，并与感染和长期毒性风险有关(Holler,E.Best Pract Res Clin Haematol.2007；20(2):281–294)。所公开化合物可以用于治疗cGVHD。
试剂盒。
在各个方面，本公开涉及试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种所公开化合物、制备所公开化合物的方法的所公开产物、或其药学上可接受的盐、或所公开药物组合物；以及：至少一种已知治疗癌症、移植物抗宿主病和/或与T细胞增殖相关的疾患的药剂；以及用于治疗癌症、移植物抗宿主病和/或与T细胞增殖相关的疾患的说明。
所公开的化合物和/或包含所公开的化合物的药物组合物可以方便地作为试剂盒呈现，其中两种或更多种组分(可以是活性或非活性成分、载体、稀释剂等)与关于由患者或向该患者施用药物的人制备实际剂型的说明一起提供。此类试剂盒可提供有其中所含的所有必要的材料和成分，或者它们可含有关于使用或制造必须由患者或向该患者施用药物的人独立获得的材料或成分的说明。在另外的方面，试剂盒可以包括有助于向患者施用单位剂量的任选部件，诸如用于重建粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV递送系统、吸入器等。另外，试剂盒可以含有用于制备和施用组合物的说明。该试剂盒可以生产为用于一位患者的单次使用单位剂量、用于一位特定患者的多次使用(以恒定剂量或其中各个化合物的效力可能随着疗法的进展而变化)；或者该试剂盒可以含有适合对多位患者施用的多个剂量(“散装包装”)。试剂盒部件可以组装在纸箱、泡罩包装、瓶、管等中。
在另一方面，所公开的试剂盒可以按照每日给药方案进行包装(例如，包装在卡上、与给药卡一起包装、包装在泡罩或吹塑塑料上等)。此类包装促销产品并提高患者对药物方案的依从性。此类包装还可以降低患者的困惑。本公开的特征还在于此类试剂盒还含有使用说明。
在另一方面，本发明还提供一种药物包装或试剂盒，其包括一个或多个装有本公开的药物组合物的一种或多种成分的容器。与此类容器相关联的可以是监管药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了用于人类施用的制造、使用或销售的机构的批准。
在各个方面，所公开的试剂盒还可以包括与其他组分共同包装、共同调配和/或共同递送的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品分销商、医师、配制店或药剂师可以提供包含所公开的化合物和/或产物以及另一种组分的试剂盒，用于递送给患者。
预期所公开的试剂盒可与所公开的制备方法、所公开的使用或治疗方法和/或所公开的组合物联合使用。
研究工具。
所公开的化合物和药物组合物具有作为DHODH活性的抑制剂或细胞增殖的抑制剂的活性。因此，所公开的化合物也可用作研究工具。因此，本公开的一方面涉及使用本公开的化合物作为研究工具的方法，该方法包括使用本公开的化合物执行生物测定。本公开的化合物还可用于评估新化学化合物。因此，本公开的另一方面涉及在生物测定中评估测试化合物的方法，包括：(a)用测试化合物执行生物测定以提供第一测定值；(b)用本公开的化合物执行生物测定以提供第二测定值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或同时执行；以及(c)将来自步骤(a)的第一测定值与来自步骤(b)的第二测定值进行比较。示例性的生物测定包括体外DHODH酶促测定法或基于细胞培养的测量细胞增殖或细胞存活的测定。本文描述了适合进行此类测定的方法。本公开的又一方面涉及研究包含DHODH蛋白的生物系统(例如，临床病症的模型动物)或生物样品的方法，该方法包括：(a)使生物系统或样品与本公开的化合物接触；以及(b)确定由该化合物引起的对该生物系统或样品的效应。
已公开的方面。
以下示例性方面的列表支持本文提供的公开内容并且由其支持。
方面1.一种药物组合物，其包含至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂与至少一种DHODH抑制剂化合物、其药学上可接受的盐的组合以及药学上可接受的载体。
方面2.根据方面1所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂包含识别CD47的抗体。
方面3.根据方面2所述的药物组合物，其中所述识别CD47的抗体能够通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞自相残杀、细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀伤CD47+细胞。
方面4.根据方面2或方面3所述的药物组合物，其中所述识别CD47的抗体包括嵌合或人源化抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、纳米抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、单可变结构域抗体或其组合。
方面5.根据方面1所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂包含识别SIRPα的抗体。
方面6.根据方面5所述的药物组合物，其中所述识别SIRPα的抗体能够通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞自相残杀、细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀伤SIRPα阳性细胞。
方面7.根据方面5或方面6所述的药物组合物，其中所述识别SIRPα的抗体包括嵌合或人源化抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、纳米抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、单可变结构域抗体或其组合。
方面8.根据方面1所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂包含SIRPαFc融合蛋白。
方面9.根据1至方面8中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂选自莫洛利单抗、RRX-001、IBI-188(莱特利单抗)、ALX-148、AK117(莱法利单抗)、AO-176、BAT7104、BI 765063、CC-95251(Anzurstobart)、CPO107、DSP-107、GS-0189、IMC-002、IMM01(SIRP？-Fc)、IMM0306、IMM2902、PF-07257876、TJC-04(TJ011133/来佐利单抗)、TTI-622(SIRP？-IgG4 Fc,PF-07901801)、CC-95251、FSI-189、BI 765063、HX-009、IBI-322、IMC-002、IMM0306、MIL95、STI-6643、SRF-231、TG-1801、TTI-621、ZL-1201、SL-172154及其组合。
方面10.根据方面1至方面9中任一项所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5b和R5c中的每一者独立地选自─R20、氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R20选自─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；条件是R5b和R5c中的一者为─R20；并且其中每个R5a、R5d和R5e独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
方面11.根据方面10所述的药物组合物，其中R5b为─R20；并且其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面12.根据方面11所述的药物组合物，其中R20为─C2-C7烷基氨基。
方面13.根据方面11所述的药物组合物，其中R20为─C2-C7烷氧基。
方面14.根据方面11所述的药物组合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面15.根据方面11所述的药物组合物，其中R5a、R5c、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面16.根据方面11所述的药物组合物，其中R1为卤素。
方面17.根据方面16所述的药物组合物，其中R1为氟。
方面18.根据方面10所述的药物组合物，其中R5c为─R20；并且其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3。
方面19.根据方面18所述的药物组合物，其中R20为─C2-C7烷基氨基。
方面20.根据方面18所述的药物组合物，其中R20为─C2-C7烷氧基。
方面21.根据方面18所述的药物组合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者选自卤素和氢。
方面22.根据方面18所述的药物组合物，其中R5a、R5b、R5d和R5e中的每一者为氢。
方面23.根据方面18所述的药物组合物，其中R1为卤素。
方面24.根据方面23所述的药物组合物，其中R1为氟。
方面25.根据方面10所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
方面26.根据方面10所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
方面27.根据方面10所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物表示为：
/>
/>
/>
/>
或其子组。
方面28.根据方面1至方面9中任一项所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一者不是CH；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
方面29.根据方面28所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物具有由下式表示的结构：
/>
或其子组。
方面30.根据方面28所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物具有由下式表示的结构：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其子组。
方面31.根据方面1至方面9中任一项所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中Z1是五元杂环二基；其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；或其药学上可接受的盐。
方面32.根据方面31所述的药物组合物，其中Z1具有由以下结构表示的式：
方面33.根据方面31所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其子组。
方面34.根据方面1至方面9中任一项所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；其中A1选自─O─和─NR50─；其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A2选自─O─和─NR60─；其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中A3选自─O─和─NR70─；其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基、─C1-C10烷氧基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；其中n是选自1、2和3的整数；并且其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；或其药学上可接受的盐。
方面35.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面36.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面37.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
/>
或其组合。
方面38.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面39.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面40.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面41.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面42.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面43.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
/>
或其组合。
方面44.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
或其组合。
方面45.根据方面34至方面44中任一项所述的药物组合物，其中R1选自卤素、–SF5、–CF3和–CF2CF3。
方面46.根据方面45所述的化合物，其中R1为卤素或–SF5。
方面47.根据方面45所述的化合物，其中R1为–F或–Cl。
方面48.根据方面45所述的化合物，其中R1为–F。
方面49.根据方面45所述的化合物，其中R1为–Cl。
方面50.根据方面45所述的化合物，其中R1为–SF5。
方面51.根据方面45所述的化合物，其中R1选自–CF3和–CF2CF3。
方面52.根据方面34至方面51中任一项所述的药物组合物，其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢。
方面53.根据方面52所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面54.根据方面53所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面55.根据方面54所述的化合物，其中R6a和R6b独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面56.根据方面52所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面57.根据方面56所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面58.根据方面57所述的化合物，其中R6a和R6c独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面59.根据方面52所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面60.根据方面59所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面61.根据方面60所述的化合物，其中R6a和R6d独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面62.根据方面52所述的化合物，其中R6a选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面63.根据方面52所述的化合物，其中R6a选自─F、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面64.根据方面52所述的化合物，其中R6b选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面65.根据方面52所述的化合物，其中R6a选自─F、─SF5、─CN、─N3、─OH和─NH2。
方面66.根据方面52至方面66中任一项所述的化合物，其中R6c和R6d中的每一者为氢。
方面67.根据方面34至方面51中任一项所述的药物组合物，其中R6a选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b、R6c和R6d中的每一者为氢。
方面68.根据方面67所述的化合物，其中R6a选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面69.根据方面68所述的化合物，其中R6a选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面70.根据方面69所述的化合物，其中R6a为─F。
方面71.根据方面34至方面51中任一项所述的药物组合物，其中R6b选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6a、R6c和R6d中的每一者为氢。
方面72.根据方面71所述的化合物，其中R6b选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面73.根据方面72所述的化合物，其中R6b选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面74.根据方面73所述的化合物，其中R6b为─F。
方面75.根据方面34至方面51中任一项所述的药物组合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6c和R6d中的每一者为氢。
方面76.根据方面75所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面77.根据方面76所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面78.根据方面77所述的化合物，其中R6a和R6b中的每一者为─F。
方面79.根据方面34至方面51中任一项所述的药物组合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b和R6d中的每一者为氢。
方面80.根据方面79所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面81.根据方面80所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面82.根据方面81所述的化合物，其中R6a和R6c中的每一者为─F。
方面83.根据方面34至方面51中任一项所述的药物组合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6b和R6c中的每一者为氢。
方面84.根据方面83所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面85.根据方面84所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面86.根据方面85所述的化合物，其中R6a和R6d中的每一者为─F。
方面87.根据方面34至方面51中任一项所述的药物组合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3氨基烷基和C1-C3羟基烷基；并且其中R6a和R6d中的每一者为氢。
方面88.根据方面87所述的药物组合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面89.根据方面88所述的药物组合物，其中R6b和R6c中的每一者独立地选自─F、─Cl、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CHF2、─CH2F和─CF3。
方面90.根据方面89所述的药物组合物，其中R6b和R6c中的每一者为─F。
方面91.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
/>
/>
或其组合。
方面92.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
/>
/>
/>
/>
或其子组。
方面93.根据方面34所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
/>
或其组合。
方面94.根据方面10至方面93中任一项所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包含所述化合物的共轭碱形式和抗衡离子，所述抗衡离子选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合。
方面95.根据方面94所述的药物组合物，其中所述抗衡离子是Na+。
方面96.根据1所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物选自由以下项组成的组：布喹那、来氟米特、redoxal、维多氟拉迪莫、S-2678、2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸(也称为ASLAN003)、BAY-2402234(-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺)、AG-636(1-甲基-5-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸)、PTC-299((S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸4-氯苯酯)、JNJ-74856665、Meds433、RP7214、ML390、拉氟莫司、Tenovin-1、Tenovin-6、hDHODH-IN-4、DHODH-IN-11和特立氟胺。
方面97.根据方面1所述的药物组合物，其进一步包含至少一种已知治疗癌症的药剂。
方面98.根据方面97所述的药物组合物，其中所述至少一种药剂是DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂或其组合。
方面99.根据方面1所述的药物组合物，其进一步包含至少一种已知治疗GVHD的药剂。
方面100.根据方面99所述的药物组合物，其中所述至少一种已知治疗GVHD的药剂是类固醇、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或已知治疗GVHD的其他药剂。
方面101.一种用于治疗哺乳动物中的疾病或疾患的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据方面1至方面100中任一项所述的药物组合物的步骤。
方面102.根据方面101所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
方面103.根据方面101或权利要求方面102所述的方法，其进一步包括鉴定需要治疗所述疾患或疾病的哺乳动物的步骤。
方面104.根据方面103所述的方法，其中所述疾患或疾病与异常的、增加的或畸变的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性相关。
方面105.根据方面104所述的方法，其中所述疾患或疾病可以通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性来治疗。
方面106.根据方面101至方面105中任一项所述的方法，其中所述疾患选自再生障碍性贫血、恶性骨髓源性抑制细胞的消耗、免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL)及其组合。
方面107.根据方面101至方面105中任一项所述的方法，其中所述疾患选自慢性淋巴细胞性白血病、MGUS/多发性骨髓瘤、结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL-N)、骨髓发育不良、治疗相关的骨髓恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞性白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特氏白血病/淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、费城阳性急性淋巴母细胞白血病、实体瘤的免疫调节及其组合。
方面108.根据方面101至方面105中任一项所述的方法，其中所述疾患是癌症。
方面109.根据方面108所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
方面110.根据方面108所述的方法，其中所述癌症选自肾癌、胃部癌症、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑素瘤。
方面111.根据方面108所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
方面112.根据方面111所述的方法，其中所述血液学癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性肿瘤。
方面113.根据方面112所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性淋巴性白血病(ALL)、毛细胞白血病、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年髓单核细胞白血病(JMML)、大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
方面114.根据方面113所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性骨髓性白血病(CML)或急性骨髓性白血病(AML)。
方面115.根据方面101至方面114中任一项所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗癌症的药剂的步骤。
方面116.根据方面115所述的方法，其中所述至少一种药剂是DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂或其组合。
方面117.根据方面101至方面103中任一项所述的方法，其中所述疾患由T细胞增殖介导。
方面118.根据方面117所述的方法，其中所述疾患是银屑病。
方面119.根据方面117所述的方法，其中所述疾患是移植物抗宿主病(GVHD)。
方面120.根据方面119所述的方法，其中所述GVHD与器官移植、同种异体移植、异种移植或造血干细胞移植相关。
方面121.根据方面119或方面120所述的方法，其中所述GVHD是急性GVHD。
方面122.根据方面119或方面120所述的方法，其中所述GVHD是慢性GVHD。
方面123.根据方面119至方面122中任一项所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗GVHD的药剂的步骤。
方面124.根据方面123所述的方法，其中所述至少一种已知治疗GVHD的药剂是类固醇、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或已知治疗GVHD的其他药剂。
方面125.根据方面101至方面103中任一项所述的方法，其中所述疾患是自身免疫性疾患或疾病。
方面126.根据方面125所述的方法，其中所述自身免疫性疾患或疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肾小球肾炎、微小病变肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、爱迪生氏病、成人斯蒂尔病、斑秃、自身免疫性肝炎、自身免疫性血管性水肿、贝切特氏病、类天疱疮和变体、乳糜泻、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘格-斯特劳斯综合征、CREST综合征、皮肌炎、视神经脊髓炎、盘状狼疮、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、古德巴斯捷氏病、伊文综合征、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、过敏性紫癜、IgA肾病、IgG4相关的硬化性疾病、青少年型关节炎、青少年糖尿病、川崎病、白细胞破裂性血管炎、混合性结缔组织病、多发性硬化症、多灶性运动神经病、重症肌无力、自身免疫性中性粒细胞减少症、视神经炎、周围神经病、POEMS综合征、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病和相关肝硬化、银屑病、硬皮病、结节病、颞动脉炎、血管炎和葡萄膜炎。
方面127.根据方面125或方面126所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗自身免疫性疾患或疾病的药剂的步骤。
方面128.根据方面127所述的方法，其中所述至少一种已知治疗自身免疫性疾患或疾病的药剂选自由以下项组成的组：(a)改善病情抗风湿药；(b)非甾体类抗炎药；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制药物，包括p70S6激酶抑制剂；以及肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；(f)类固醇；(g)生物响应调节剂；以及(h)其他可用于治疗自身免疫性疾患的药剂。
从前文可以看出，本文的各方面非常适合于实现上文阐述的所有目的和对象，以及其他显而易见的和结构固有的优点。
虽然具体元件和步骤是相互联系地讨论的，但应当理解，本文提供的任何元件和/或步骤被设想为可与任何其他元件和/或步骤组合，无论是否明确提供了这些其他元件和/或步骤，同时仍处于本文提供的范围内。
应当理解，某些特征和子组合是实用的并且可以在不参考其他特征和子组合的情况下使用。权利要求的范围设想了这种情况并且这种情况在权利要求的范围内。
由于在不脱离其范围的情况下可以做出许多可能的方面，因此应当理解，在附图和详细说明中示出或阐述的本文的所有内容都应被解释为说明性而非限制性的。
还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，并且并不旨在为限制性的。技术人员将认识到本文描述的方面的许多变体和适应性修改。这些变体和适应性修改旨在被包括在本公开的教导中并且为本文的权利要求所涵盖。
现在已经描述了本公开的多方面，一般而言，以下实例描述了本公开的一些另外的方面。虽然结合以下实例以及对应的文本和附图描述了本公开的多方面，但无意将本公开的多方面限制于该描述。相反，旨在覆盖包括在本公开的精神和范围内的所有替代物、修改和等同物。
实例
提出以下实例以便向本领域普通技术人员提供关于如何制备和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，并且旨在纯粹是本公开的示例，而不旨在限制发明人视为其公开内容的范围。已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度为℃或处于环境温度，并且压力为大气压或接近大气压。
1.实例1：示例性公开的化合物的合成。
2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd4)。使用下文描述的程序由化合物C1和C2制备2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd4)，以及Cpd4的钠盐形式，即2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸钠(Cpd4Na)。
2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd4)。
2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸钠(Cpd4Na)。
用于制备化合物C1的一般程序。使用下文描述的程序制备化合物C1，其用于制备2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd4)。
将化合物A(40.0g,201mmol,1.00eq)在IPA(200mL)和H2O(100mL)中混合，将化合物1(42.9g,221mmol,1.10eq)、Na2CO3(53.3g,502mmol,2.50eq)、Pd(OAc)2(451mg,2.01mmol,0.01eq)和XPhos(958mg,2.01mmol,0.01eq)添加至该混合物。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在80℃搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，化合物A：Rf＝0.61，化合物C1：Rf＝0.43)表明化合物A完全消耗，并检测到一个极性较大的主要新点。反应混合物用H2O(800mL)稀释，并用乙酸乙酯(400mL,300mL,200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗产物与石油醚在25℃研磨4小时。过滤混合物并用石油醚(30.0mL)洗涤滤饼并在减压下干燥。获得呈灰白色固体的化合物C1(30.0g，109mmol，54.5％收率，98％纯度)。
用于制备化合物Cpd4的一般程序。使用下文描述的程序由化合物C1制备2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸(Cpd4)。
将化合物C1(30.0g,112mmol,1.00eq)在KOH(60.0mL，33％纯度)中的混合物搅拌并加热至35℃直至形成澄清黄色溶液。将化合物2(16.6g,101mmol,0.90eq)和EtOH(120mL)添加至该溶液。将反应混合物在80℃搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，化合物C1：Rf＝0.57，化合物C2：Rf＝0.35)表明化合物C1完全消耗，并检测到一个极性较大的主要新点。将反应混合物冷却至25℃。用HCl水溶液(6M)将pH调节至4。将混合物在减压下过滤以得到残余物。将粗产物与石油醚/乙酸乙酯＝3/1(150mL)在20℃研磨12小时。过滤混合物并用石油醚(30.0mL)洗涤滤饼并在减压下干燥。获得呈黄色固体的化合物C2(20.0g，48.1mmol，43.1％收率，97％纯度)。
用于制备化合物Cpd4Na的一般程序。使用下文描述的程序由化合物Cpd4制备2-(3'-丁氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-氟喹啉-4-甲酸钠(Cpd4Na)。
向化合物Cpd4(18.0g,43.3mmol,1.00eq)在EtOH(120mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(2M,21.7mL,1.00eq)。将混合物脱气并用N2吹扫3次，并且然后将混合物在N2气氛下在60℃搅拌1小时。在真空下浓缩反应混合物以除去EtOH。将H2O(250mL)添加到残余物中，并将混合物冷冻干燥以得到产物。获得呈黄色固体的Cpd4(16.8g，38.4mmol，88.6％收率)。MS(M+1)+：计算值m/z＝415.17，实测值m/z＝416.1。
2.实例2：在存在和不存在尿苷的情况下用DHODH抑制剂(DHODHi)处理后的CALR和CD47表达水平。
在存在或不存在外源尿苷(0.1mM)的情况下，用媒介物(DMSO)、布喹那(BRQ，500nM)、Cpd4(10、25、50、100nM)或BAY2402234(BAY，1nM)处理MV4-11细胞72小时。72小时处理后，收集、洗涤和染色细胞以进行流式细胞术分析，并测量平均荧光强度(MFI)以确定钙网蛋白(CALR)和CD47表面表达。钙网蛋白(CALR)和CD47表面表达的数据分别显示在图1和2中。图1显示了响应DHODH抑制的CALR表面表达的MFI数据。数据显示，CALR表达响应于DHODH抑制剂、Cpd4、BRQ和BAY而上调。图2显示了DHODHi处理后CD47表面抗原表达的MFI数据。数据显示CD47表达响应于DHODH抑制剂、Cpd4、BRQ和BAY而上调。发现在培养基中补充外源尿苷的情况下，CALR或CD47上调是可逆的，这表明观察到的CALR或CD47上调是由于在从头嘧啶合成途径中至关重要的DHODH酶的抑制。
3.实例3：使用用DHODH抑制剂处理的MV4-11细胞进行抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)研究。
细胞培养。简而言之，该测定利用效应细胞(E)，即骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)，和靶细胞(T)，即MV4-11 AML细胞。通过在补充有10％胎牛血清(FBS)和10ng/ml鼠M-CSF的IMDM培养基中以5E5个细胞/ml的密度培养鼠骨髓细胞7-10天来生成BMDM。三天后更新培养基，以在巨噬细胞(MΦ)发育期间补充新鲜的M-CSF。ADCP测定前三天，用DHODHi处理MV4-11AML细胞以诱导CALR和CD47上调。
ADCP测定。使用0.05％胰蛋白酶分离BMDM细胞并轻轻刮擦，然后洗涤并用CFDA SE染料染色，然后调整至1E6/mL。将CFDA SE染色的BMDM与CTV染色的MV4-11细胞以1:1的比例在10μg/mL同种型对照(IgG1)或B6H12抗CD47(BioXcell)或MIAP410抗CD47(BioXcell)的存在下在Cell Repellent多孔培养皿(总共1mL)中共培养四小时，以便于收集细胞，从而用于流式细胞术。描述ADCP测定的流程图显示在图3中。
ADCP成像。此外，将共培养细胞的等分试样铺在常规组织培养物处理的多孔皿中，以允许最适合显微镜成像的BMDM粘附。(E)和(T)细胞共培养两小时后，去除CTV染色(深灰色)的(T)MV4-11悬浮细胞，并用PBS冲洗孔以去除任何残留的深灰色靶细胞。粘附的CFDASE染色(浅灰色)的BMDM效应细胞在图4A-4D中成像以使由粘附至BMDM(浅灰色)吞噬细胞/被其内化的CTV(深灰色)细胞指示的靶MV4-11细胞的吞噬作用可视化。
ADCP流式细胞术。共培养四小时后，将细胞收集、洗涤，并另外用活/死排除染料NIR和鼠巨噬细胞标记物F4/80染色。然后用流式细胞术分析细胞以测量由CFDA+F4/80+CTV+群体的百分比确定的吞噬作用的百分比(图5)。数据显示了用媒介物(DMSO)、Cpd4(10nM或25nM)或BAY2402234(BAY,1nM)预处理72小时的MV4-11细胞中吞噬作用的百分比。总的来说，ADCP测定证明，当用DHODHi预处理靶MV4-11细胞时，吞噬作用百分比总体增加，表明与CD47-SIRPα靶向疗法的协同作用。
4.实例4：DHODH抑制对MV4-11细胞中CD47和SIRPα表达的影响。
据报道，MV4-11细胞系带有R248W TP53热点突变(Yan B,Chen Q,Xu J,Li W,XuB,Qiu Y.Leukemia 2020doi 10.1038/s41375-020-0710-7.)。据此，对MV4-11细胞系进行单细胞分选以分离P53突变型亚克隆，并生成三个克隆：P53野生型、P53杂合子和P53纯合子以查询P53突变对DHODHi活性的潜在作用以及DHODHi是否影响CD47表达。因此，用DHODHi、布喹那(BRQ)或Cpd4处理MV4-11克隆72小时。然后收集细胞，用PBS洗涤，然后染色以对CD47表面表达以及MV4-11克隆对DHODHi的总体敏感性进行流式细胞术分析。正如所预期的，P53突变的存在赋予了对DHODHi的细胞毒性特性的抗性(图6)，这表明了组合疗法靶向这些不太敏感的细胞的优势。首先，评估MV4-11克隆中的CD47水平，并且发现P53突变克隆展示出更高的CD47水平(图7)。因此，研究了DHODHi是否可以调节CD47或SIRPα表达，因此，用DHODHi处理MV4-11克隆并发现无论P53状态如何，CD47表面表达均上调(图9和图10)，这表明DHODHi与CD47-SIRPα靶向疗法的组合可以与DHODHi协同作用，并可能使细胞对抗体介导的吞噬作用敏感。
图8A-8B显示了指示处理后SIRPα(CD172a)表面表达的平均荧光强度(MFI)的代表性数据。图8A显示了指示的MV4-11 P53克隆中SIRPα(CD172a)表面表达的平均荧光强度(MFI)的代表性数据。简而言之，将细胞处理72小时以使用流式细胞术确定SIRPα水平并确定P53突变型克隆中的SIRPα水平是否不同。如所示的，杂合子P53 MV4-11克隆中SIRPα水平似乎略高。图8B显示了在DHODHi处理后在存在或不存在尿苷的情况下SIRPα(CD172a)表面表达的平均荧光强度(MFI)的代表性数据。简而言之，在有或没有尿苷的情况下用DHODHi处理MV4-11细胞72小时，以测量DHODHi疗法后的SIRPα表面表达。如所示的，SIRPα表达响应于DHODH抑制而上调。通过补充尿苷逆转了这种上调，表明观察到的上调是由于干扰DHODH酶所致，该酶在从头嘧啶合成途径中是重要的。
总的来说，本文公开的关于CD47或SIRPα的上调的数据表明了DHODHi和CD47-SIRPα靶向疗法之间的协同作用。
5.实例5：用公开的组合物处理的播散性MOLM-13异种移植物。
简而言之，向十周龄雄性NCG小鼠(NOD-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/NjuCrl,Charles River)的尾静脉静脉内(i.v.)注射1x105个MOLM-13细胞(使用0.2mL悬浮液以5x105个MOLM-13细胞/mL重悬于冷磷酸盐缓冲盐水(PBS)中)。肿瘤细胞植入后四天(指定为研究的第1天)，根据体重将小鼠随机分为八个处理组(n＝10)。如下表5所示，按照时间表用媒介物或测试药物对动物给药。注意到对于上述样品施用，媒介物是40％HPBCD无菌水溶液与10％乙醇/90％ PEG400的50/50混合物。在第80天，所有Cpd4组合队列仍在研究中，因此停止处理，并对一半小鼠实施安乐死，并收获脾和骨髓并通过流式细胞术进行分析，以研究是否存在残留疾病(通过人CD45细胞的存在来指示)存在(参见下面的实例6)。剩下的小鼠继续研究以另外监测25天，从而确定停药后是否有任何残留疾病会复发。因此，在第106天，对所有剩余的小鼠实施安乐死，并收获脾和骨髓并通过流式细胞术进行分析以研究是否存在残留疾病。
本研究中显示的数据，即图11A-11C、图12、表6和表7，一起显示了在AML动物模型中当DHODH抑制剂(即Cpd4)与抗CD47抗体疗法组合时显著的体内存活益处。图11A-11C中的数据显示，与单独施用组合中的每种药物的处理相比，施用组合时存活显著改善。在第80天，所有Cpd4+CD47抗体(B6.H12)组合队列仍在研究中。图12显示了来自同一研究的体重数据，并且该数据显示与单独施用任一药物相比，组合处理组的体重稳定和/或改善。图中的“Bayer”或“BAY”是指BAY2402234。重要的是，数据说明作为单一药剂的较低剂量的DHODHi不如作为单一药剂施用的较高剂量的DHODHi有效。然而，当与抗CD47疗法组合施用时，较低剂量的DHODHi与较高剂量的DHODHi一样有效。下面的表6总结了响应数据，并且表7中提供了比较不同处理组的统计分析。
6.实例6：用公开的组合物处理的播散性MOLM-13侵袭性异种移植物。
简而言之，该研究如上文实例5中所述进行，但被设计为侵袭性异种移植物模型，即，在本实例中允许肿瘤建立10天，而不是如实例5中的4天。简而言之，向NCG小鼠的尾静脉i.v.注射悬浮在PBS中的1x105个MOLM-13肿瘤细胞，细胞注射体积为0.2mL/小鼠。根据第1天体重将动物随机分至处理组。研究开始日期(第1天)是植入(肿瘤注射)后10天。在这项研究中，如果观察到过度的打斗或攻击行为，则雄性就会被隔离在单独的房中。研究开始时，这些动物为8至12周龄。对单次观察到体重减轻>30％或三次连续测量体重减轻>25％的任何个体动物实施安乐死。任何平均体重减轻>20％或死亡率>10％的组均终止给药，但不实施安乐死，并允许其恢复。在一组内，任何>20％体重减轻终点的个体动物均被实施安乐死。如果该组与处理相关的体重减轻恢复到原始体重的10％以内，则可以以较低剂量或较低频率的给药时间表恢复给药。研究终点是垂死或75天，以先发生者为准，对动物进行单独监测。在终点时，按照标准程序对动物实施安乐死。与肿瘤进展相关的临床体征包括后肢功能受损、眼球突出和体重减轻。后肢完全瘫痪、眼球突出或垂死被认为足以实施安乐死。
图13A-13D中的数据显示了当允许肿瘤建立较长时间段(10天相对于实例5中的4天)时，与单独任一药物的处理相比，组合处理的存活显著改善。重要的是，数据说明作为单一药剂的较低剂量的DHODHi不如作为单一药剂施用的较高剂量的DHODHi有效。然而，当与抗CD47疗法组合施用时，较低剂量的DHODHi与较高剂量的DHODHi一样有效。这些数据总结在表8中。应该注意，第6-9组的中位TTE为至少44天，因为申请时研究正在进行，并且由于存活显著提高，尚未完全达到完全确定中位TTE的足够时间。
7.实例7用公开的组合物处理的多发性骨髓瘤异种移植物。
简而言之，将于50％基质胶中的多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929细胞(1E7细胞)皮下植入SCID小鼠(n＝9/组)的腋窝部位。肿瘤植入后10天进行随机化(上述图14和15A-15E中的第1天)。每天i.p.施用抗CD47克隆B6.H12或同种型对照(500μg)，持续21天。每天p.o.施用Cpd4或媒介物(3mg/kg)直至研究终止。图14显示了研究期间的平均肿瘤体积。图15A-15E显示了在如下研究过程期间个体动物中的肿瘤体积：图15A-媒介物处理；图15B-3mg/kgCpd4处理；图15C-使用B6.H12的处理；图15D-使用Cpd4+B6.H12组合的处理；以及图15E-与图15D相同，其中展开了y轴。数据显示了在多发性骨髓瘤动物模型中，当DHODH抑制剂Cpd4与抗CD47抗体组合时，体内存活益处显著。
8.实例8：多发性骨髓瘤细胞系中的CD47表面表达。
简而言之，通常使肿瘤细胞于37℃在含5％ CO2的潮湿气氛中在补充有10％(v/v)胎牛血清和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640培养基中生长最多20代，并通常每周传代一次或两次。通过离心收获细胞，并使用CASY Model TT细胞计数器(OMNI Life Science)确定活细胞的百分比。细胞从指数生长期培养物中收获，计数并以取决于细胞系在补充有10％(v/v)胎牛血清和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640培养基中的生长速率的细胞密度(140μl/孔)铺在24孔板中。在铺板时，将t＝0小时时间点作为基线测量(图中的水平虚线)。将培养物于37℃和5％ CO2在潮湿气氛中孵育。细胞接种后24小时，添加DMSO(媒介物对照)或三种不同浓度的测试化合物，并在细胞上再停留48小时、96小时或144小时。在48小时和96小时时间点更新培养基(含有或不含化合物)，以确保化合物的持续作用以及培养基支持增殖的能力。根据标准技术收获细胞后，将适当的抗体(参见下表9)以及Aqua Zombie活死染色剂添加到细胞中。在标准洗涤技术后，在Attune NxT声波聚焦细胞计数器(Thermo FisherScientific,Waltham,MA)上分析细胞。使用QuantumTMSimply定量珠(Bio-RadLaboratories,Hercules,CA)确定抗体结合能力(ABC)。
表9.
号 靶标 标签 检测 同种型 克隆 来源
1 CD117 FITC BL1 小鼠IgG1，κ 104D2 Biolegend*
2 CD20 PerCp/Cy5.5 BL3 小鼠IgG1，κ 2H7 Biolegend
3 CD9 APC RL1 小鼠IgG1，κ HI9a Biolegend
4 CD19 AF700 RL2 小鼠IgG1，κ HIB19 Biolegend
5 CD27 APC/Cy7 RL3 小鼠IgG1，κ M-T271 Biolegend
6 CD45 PB VL1 小鼠IgG1，κ HI30 Biolegend
7 CD138 BV 605 VL3 小鼠IgG1，κ MI15 Biolegend
8 CD56 BV650 VL4 小鼠IgG1，κ HCD56 Biolegend
9 CD319 PE YL1 小鼠IgG2b，κ 162 eBioscience**
10 CD47 PE/Dazzle 594 YL2 小鼠IgG1，κ CC2C6 Biolegend
11 CD38 PE-Cy7 YL4 小鼠IgG1，κ HB-7 Biolegend
12 活/死 Aqua Zombie VL2 - - Biolegend
*BioLegend,San Diego,CA；**eBioscience是Thermo Fisher Scientific的一个部门。
图16A-16D中的数据一起显示了在用DHODH抑制剂Cpd4处理的多发性骨髓瘤细胞系U266B1中，CD47在96小时和144小时时的表面表达随着所用Cpd4的浓度以剂量依赖性方式增加(参见图16C-16D)。在Cpd4浓度和总体细胞活力中也存在剂量依赖性相关性(参见图16A)。对于多发性骨髓瘤细胞系H929(参见图17A-17D)和多发性骨髓瘤细胞系MM1.S(参见图18A-18D)也观察到类似的观察结果，在这些细胞系中的CD47表面表达在处理开始后48小时时开始明显增加。
9.实例9：用公开的组合物处理的肺癌。
简而言之，向雌性Balb/c裸小鼠(6-8周)的胁腹s.c.注射5x106个H82肿瘤细胞，接着在肿瘤达到150mm3的平均大小时进行动物对匹配，并且然后开始处理。研究终点是肿瘤体积为3000mm3或56天，以先发生者为准。处理采用Cpd4(1、3、10mg/kg)进行–10mg/kg组给药3天，然后根据平行研究中的体重减轻减至6mg/kg。仅组合组：Cpd4以3mg/kg给药3天，然后根据平行研究中的体重减轻减至1mg/kg。图19A-19B和20A-20B中的数据显示了在H82小细胞肺癌的动物模型中，当使用DHODH抑制剂(即Cpd4(1mg/kg,po,qd))的处理与抗CD47抗体疗法(B6.H12,500ug/动物,ip,qdx21)组合时，体内抗肿瘤益处显著。在那些相同剂量水平下，这种组合益处均大于单独任一药剂，表明DHODHi加抗CD47疗法的组合策略适用于实体瘤，包括肺癌。重要的是，数据说明作为单一药剂的较低剂量的DHODHi不如作为单一药剂施用的较高剂量的DHODHi有效。然而，当与抗CD47疗法组合施用时，较低剂量的DHODHi与较高剂量的DHODHi一样有效。就上下文而言，在单独的基于细胞的测定中，确定Cpd4的IC50为11nM。Cpd4的媒介物是20％ HPBCD无菌水溶液，而抗体的媒介物是生理盐水。
10.实例10：体内研究-脾细胞和骨髓中残留疾病的确定。
如上所讨论的，残留疾病通过在第80天从安乐死动物获得的针对Cpd4/抗体组合队列的样品来确定。简而言之，将从脾和骨髓中收获的冷冻细胞解冻，以定量任何残留的人CD45阳性细胞(指示MOLM-13人细胞)，在PBS中洗涤，然后用人抗CD45、小鼠抗CD47和NIR活/死染色剂染色，并通过流式细胞术进行分析。对于门控，使用荧光减一(FMO)对照，并分析新鲜MOLM-13细胞作为对照以确认人CD45染色。通过流式细胞术在脾细胞或骨髓中未发现可检测到的残留人CD45细胞。通过流式细胞术获得的数据总结于下表10中。
表10.
为了检测存活小鼠(全部来自Cpd4组合臂)中是否存在任何残留疾病，对收获的脾和骨髓单细胞悬液进行流式细胞术分析。简而言之，将脾细胞或骨髓细胞解冻并用PBS洗涤，然后用活/死排除染料NIR、人CD45(hCD45)和小鼠CD45(mCD45)染色，以确定在脾或骨髓器官中是否残留任何残留的MOLM-13人细胞(这会是hCD45阳性的)。如上表10所示，在研究第80天(处理停止日)和第106天(在不接受任何药物的情况下保留另外25天的小鼠)收获的组合臂小鼠中没有检测到可测量的残留hCD45。总的来说，该数据证明Cpd4+B6H12组合臂中不存在残留疾病，也没有发生复发。
11.实例11：前瞻性进一步异种移植物研究。
异种移植物模型方法-研究类型1。简而言之，将1E7 M4-11或其他合适的癌细胞类型(永久细胞系或扩增的原代细胞)静脉内移植到NSG小鼠(雄性，12周龄，品系NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)中。这些小鼠被允许发展致命性白血病，此时收集并冷冻保存含有白血病细胞的脾细胞。随后，将从先前MV4-11移植小鼠中收集的这些脾细胞中的0.3E6个脾细胞静脉内注射到NSG小鼠中(二次移植)。一般来说，这些小鼠在注射来自NSG小鼠的适应性MV4-11细胞的脾MNC后两周内会发展白血病(AML)(Ranganathan等人,(2012)Blood(2012)120(9):1765–1773)，并且它们的寿命预计为约3至4周。移植后一周，小鼠将被随机纳入以接受：1)媒介物，2)10mg/kg Cpd 4，口服，每天，3)10mg/kg Cpd 4，口服，每周三次，周一、周三和周五(MWF)，4)500μg/小鼠的抗CD47抗体(BioXcell,B6H12)，经由腹膜内注射，每天，持续21天，5)Cpd 4(MWF)和抗CD47抗体组合疗法，或者6)Cpd 4(每天)和抗CD47抗体组合疗法。在发生以下情况时，小鼠被认为达到早期/末期清除标准(ERC)并从研究中移除：体重减轻20％(基于研究开始时的体重)、瘫痪、无法站立、外观邋遢、不受控制地发抖或不愿进食或饮水。使用Kaplan-Meier分析计算总体存活。所有实验均按照动物护理和使用机构指南进行。每臂包括8-10只小鼠，并且处理在移植后一周开始。
异种移植物模型方法-研究类型2。简而言之，将1E5 MOLM-13细胞静脉内移植到NCG小鼠(雄性，8-12周龄)中。移植后4天，小鼠被随机纳入以接受：
1)媒介物；
2)10mg/kg Cpd 4，口服(每天)；
3)10mg/kg Cpd 4，口服(TIWK，周一、周三和周五)；
4)4mg/kg BAY2402234，口服(每天)；
5)500μg/小鼠的抗CD47抗体(B6H12,BioXCell)，经由腹膜内注射(每天，持续21天)；
6)Cpd 4(每天)和抗CD47抗体组合；
7)Cpd 4(TIWK)和抗CD47抗体组合；以及
8)BAY2402234(每天)和抗CD47抗体组合。
莫洛利单抗抗CD47可以与商业B6H12抗CD47克隆平行测试。将每48小时使用250μg/小鼠。
研究中使用的程序如下：
●对小鼠尾静脉iv给予0％基质胶中的1x105个MOLM-13肿瘤细胞。
●研究开始于植入后4天。
●根据第1天体重将动物随机分至处理组。
●细胞注射体积为0.2mL/小鼠。
●开始日期时的年龄：8至12周。
●体重：qd x 5然后biwk至结束
●对单次观察到体重减轻>30％或三次连续测量体重减轻>25％的任何个体动物实施安乐死。
●平均体重减轻>20％或死亡率>10％的任何组停止给药。没有对该组实施安乐死，并且允许恢复。在体重减轻>20％的组中，对达到个体体重减轻终点的个体实施安乐死。如果该组与处理相关的体重减轻恢复到原始体重的10％以内，则可以以较低剂量或较低频率的给药时间表恢复给药。可以根据具体情况允许非治疗相关体重百分比恢复的例外情况。
●终点：垂死。对动物进行单独监测。实验的终点是垂死或75天，以先发生者为准。当达到终点时，对动物实施安乐死。
●与肿瘤进展相关的临床体征包括后肢功能受损、眼球突出和体重减轻。后肢完全瘫痪、眼球突出或垂死将被认为足以实施安乐死。
给药制剂及配制详情如下：
●盐形式的化合物：Cpd 4是钠盐(式量＝437.45，分子量＝415.46，校正因子＝1.053)
●给药溶液：
○BAY2402234
■10％乙醇/90％PEG400
○PBS中的抗CD47抗体，4℃储存，避光，每次研究制备一次
○Cpd4，40％ HPBCD水溶液，避光
■所有剂量均代表按化合物重量(包括盐重量)计给药的总物质。活性化合物的给药量如下：
■剂量10.53mg/kg＝10mg/kg活性化合物
○媒介物1＝媒介物1，40％ HPBCD水溶液
○媒介物2＝媒介物2，PBS中
●给药体积＝10mL/kg(0.200mL/20g小鼠)。根据体重调整体积。
在发生以下情况时，小鼠被认为达到早期/末期清除标准(ERC)并从研究中移除：体重减轻20％(基于研究开始时的体重)、瘫痪、无法站立、外观邋遢、不受控制地发抖或不愿进食或饮水。使用Kaplan-Meier分析计算总体存活。所有实验均按照动物护理和使用的相关机构指南进行。每臂包括8-10只小鼠，并且处理在移植后一周开始。
异种移植物模型方法-研究类型3。简而言之，将1E7 M4-11细胞或其他合适的癌细胞类型(永久细胞系或扩增的原代细胞)静脉内移植到NSG小鼠(雄性，12周龄，品系NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)中。这些小鼠被允许发展致命性白血病，此时收集并冷冻保存含有白血病细胞的脾细胞。随后，将从先前MV4-11移植小鼠中收集的这些脾细胞中的0.3E6个脾细胞静脉内注射到NSG小鼠中(二次移植)。一般来说，这些小鼠在注射来自NSG小鼠的适应性MV4-11细胞的脾MNC后两周内会发展白血病(AML)(Ranganathan等人,(2012)Blood(2012)120(9):1765–1773)，并且它们的寿命预计为约3至4周。移植后一周，小鼠将被随机纳入以接受：1)媒介物，2)10mg/kg Cpd 4，口服，每天，3)10mg/kg Cpd 4，口服，每周三次，周一、周三和周五(MWF)，4)10mg/kg SIRPαFc融合蛋白(诸如TTI-622)，经由腹膜内注射，5天/周，持续6周，5)Cpd 4(MWF)和SIRPαFc融合蛋白组合疗法，或者6)Cpd 4(每天)和SIRPαFc融合蛋白组合疗法。在发生以下情况时，小鼠被认为达到早期/末期清除标准(ERC)并从研究中移除：体重减轻20％(基于研究开始时的体重)、瘫痪、无法站立、外观邋遢、不受控制地发抖或不愿进食或饮水。使用Kaplan-Meier分析计算总体存活。所有实验均按照动物护理和使用机构指南进行。每臂包括8-10只小鼠，并且处理在移植后一周开始。
异种移植物模型方法-研究类型4。简而言之，该研究与本文上述研究类似地进行，以便确定在植入雌性CB.17SCID小鼠腋窝部位的H929多发性骨髓瘤人异种移植物模型中单独和与抗CD47 B6H12组合的Cpd4的功效。给药组如下表11所示。
表11.
向CR雌性CB.17SCID小鼠腋窝部位sc注射在50％基质胶中的1x107个H929肿瘤细胞，使用0.1mL/小鼠的细胞注射体积。开始日期时的年龄为8至12周；当肿瘤达到50-80mm3的平均大小时进行对匹配并开始处理。体重将qd x 5确定，然后每两周一次直至结束；每两周一次进行卡尺测量直至研究结束。将对单次观察到体重减轻>30％或三次连续测量体重减轻>25％的任何个体动物实施安乐死。平均体重减轻>20％或死亡率>10％的任何组将停止给药。没有对该组实施安乐死，并且允许恢复。在体重减轻>20％的组中，对达到个体体重减轻终点的个体实施安乐死。当该组与处理相关的体重减轻恢复到原始体重的10％以内时，可以以较低剂量或较低频率的给药时间表恢复给药。可以根据具体情况允许非治疗相关体重百分比恢复的例外情况。
终点是肿瘤生长延迟(TGD)。将对动物进行单独监测。实验的终点是肿瘤体积为2000mm3或60天(以先发生者为准)。可以跟踪应答者更长时间。当达到终点时，按照标准方案对动物实施安乐死。
给药细节：
●盐形式的化合物：Cpd4
●制备给药溶液：
○Cpd4-每个剂量，避光
●抗CD47 B6H12＝PBS中的抗CD47 B6H12(BioXcell目录号BE0019-1)
●Cpd4＝40％ HPBCD无菌水溶液中的Cpd4
○所有剂量均代表按化合物重量(包括盐重量)计给药的总物质。活性化合物的给药量如下：
■剂量3.16mg/kg＝3mg/kg活性化合物
●小鼠IgG1同种型对照＝PBS中的小鼠IgG1同种型对照(BioXcell目录号BE0083)
●媒介物＝40％ HPBCD的无菌水溶液
●媒介物和Cpd4的给药体积＝10mL/kg(0.200mL/20g小鼠)。根据体重调整体积。
●小鼠IgG1同种型对照和抗CD47 B6H12的给药体积＝0.2mL/小鼠。没有根据体重进行调整。
12.实例12：突变子集的前瞻性确定。
可以进行研究以确定是否存在AML细胞的特定突变子集，这些子集或多或少响应于DHODH抑制后的CD47上调。例如，原始AML样品(骨髓、单采或血液)将用于评估DHODH抑制后CD47的上调。在存在20ng/ml FLT3L、SCF、GM-CSF、IL3、G-CSF、IL6、TPO细胞因子和10ng/ml EPO细胞因子的情况下，在StemSpan(STEMCELL Technologies)中培养细胞。在用0.5μM布喹那(BRQ)或Cpd4处理后一、三和七天收集RNA以测量CD47的转录上调。同样，除了骨髓分化标记物CD11b和CD14之外，还将进行流式细胞术分析来测量CD47的蛋白质表达水平。收集的RNA将提交进行测序以鉴定突变子集，从而证明CD47上调响应于DHODH抑制。
对于本领域技术人员将显而易见的是在不脱离本公开的范围或精神的情况下，可以对本公开进行各种修改和变型。考虑到本文公开的本公开的说明书和实践，本公开的其他方面和方面对于本领域技术人员来说将是显而易见的。说明书和实例旨在仅被认为是示例性的，本公开的真实范围和精神由以下权利要求指示。
为了方便呈现，表5-8以横向排列出现在本节之后。
/>
/>
/>
/>

Claims (49)

1.一种药物组合物，其包含至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂与至少一种DHODH抑制剂化合物、其药学上可接受的盐的组合以及药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂包含识别CD47的抗体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述识别CD47的抗体能够通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞自相残杀、细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀死CD47+细胞。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述识别CD47的抗体包括嵌合或人源化抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、纳米抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、单可变结构域抗体或其组合。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂包含识别SIRPα的抗体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述识别SIRPα的抗体能够通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)、细胞自相残杀、细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)来杀死SIRPα阳性细胞。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述识别SIRPα的抗体包括嵌合或人源化抗体、抗体片段、抗体-药物缀合物、纳米抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、单可变结构域抗体或其组合。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂包含SIRPαFc融合蛋白。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种抗CD47-SIRPα治疗剂选自莫洛利单抗、RRX-001、IBI-188(莱特利单抗)、ALX-148、AO-176、DSP-107、IMM01(SIRPα-Fc)、TJC-04(TJ011133)、TTI-622(SIRPα-IgG4 Fc)、CC-95251、FSI-189、BI 765063、HX-009、IBI-322、IMC-002、IMM0306、SRF-231、TG-1801、TTI-621、ZL-1201、SL-172154及其组合。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；
其中R5b和R5c中的每一者独立地选自─R20、氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；其中R20选自─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；
条件是R5b和R5c中的一者是─R20；并且
其中R5a、R5d和R5e中的每一者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中Z1、Z2、Z3和Z4中的每一者独立地选自CH和N，条件是Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一者不是CH；
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；
其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：
─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或
─A1─R30─A2─R31─A3─R40；
其中A1选自─O─和─NR50─；
其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中A2选自─O─和─NR60─；
其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中A3选自─O─和─NR70─；
其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；
其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且
其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、
─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；
其中n是选自1、2和3的整数；并且
其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、
─N3、─OH、─NH2、─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、
─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；
并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中Z1是五元杂环二基；
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；
其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：
─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或
─A1─R30─A2─R31─A3─R40；
其中A1选自─O─和─NR50─；
其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中A2选自─O─和─NR60─；
其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中A3选自─O─和─NR70─；
其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10烷基氨基和─C1-C10烷氧基；
其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且
其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基、─C1-C10羟基烷基和─(CH2)nAr1；
其中n是选自1、2和3的整数；并且
其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、
─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；
并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中Z1具有由以下结构表示的式：
或其子组。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是具有由以下结构表示的式的化合物：
其中R1选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、─CF3和─CF2CF3；
其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的一者选自具有由以下结构表示的式的基团：
─R20、─R30─A1─R40、─A1─R40、─A1─R30─A2─R40或─A1─R30─A2─R31─A3─R40；
其中A1选自─O─和─NR50─；
其中R50选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中A2选自─O─和─NR60─；
其中R60选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中A3选自─O─和─NR70─；
其中R70选自氢、─C1-C10烷基、─C1-C10氨基烷基和─C1-C10羟基烷基；
其中R20选自卤素、─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10羟基烷基、─C1-C10烷基氨基、─C1-C10烷氧基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；
其中n是选自1、2和3的整数；并且
其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、
─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；
其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、
─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；
其中R30和R31中的每一者独立地选自─C1-C10烷二基、─C1-C10卤代烷二基、─C1-C10氨基烷二基和─C1-C10羟基烷二基；并且
其中R40选自─C1-C10烷基、─C1-C10卤代烷基、─C1-C10氨基烷基、
─C1-C10羟基烷基、─(CH2)nCy1和─(CH2)nAr1；
其中n是选自1、2和3的整数；并且
其中Cy1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、
─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的C3-C10环烷基基团或C2-C9杂环烷基基团；
其中Ar1是经0、1、2、3、4或5个独立地选自卤素、─SF5、─CN、
─N3、─OH、─NH2、选自─C1-C4烷基、─C1-C4烷氧基、─C1-C4卤代烷基、─C1-C4氨基烷基、─C1-C4烷基氨基、─C1-C4卤代烷基氨基、─C1-C4羟基烷基、─C1-C4卤代羟基烷基、环烷基和杂环烷基的基团取代的苯基基团；
并且其中R5a、R5b、R5c、R5d和R5e中的四者独立地选自氢、卤素、–SF5、–CN、–N3、–OH、–NH2、–CF3和–CF2CF3；
其中R6a、R6b、R6c和R6d中的每一者独立地选自氢、卤素、─SF5、─CN、─N3、─OH、─NH2、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基和C1-C10羟基烷基，条件是R6a、R6b、R6c和R6d中的至少一者不是氢；
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物是其药学上可接受的盐，其包含所述化合物的共轭碱形式以及选自Li+、K+、Na+、铵、四甲基铵、四乙基铵、Fe+2、Cu+2、Zn+2、Mg+2、Ca+2、Al+3、Fe+3及其组合的抗衡离子。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述抗衡离子是Na+。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述DHODH抑制剂化合物选自由以下项组成的组：布喹那、来氟米特、redoxal、维多氟拉迪莫、S-2678、2-(3,5-二氟-3'甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸(也称为ASLAN003)、BAY-2402234(-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯甲酰胺)、AG-636(1-甲基-5-(2'-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸)、PTC-299((S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸4-氯苯酯)、JNJ-74856665、Meds433、RP7214、ML390、拉氟莫司、Tenovin-1、Tenovin-6、hDHODH-IN-4、DHODH-IN-11和特立氟胺。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含至少一种已知治疗癌症的药剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述至少一种药剂是DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂或其组合。
20.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含至少一种已知治疗GVHD的药剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述至少一种已知治疗GVHD的药剂是类固醇、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或已知治疗GVHD的其他药剂。
22.一种用于治疗哺乳动物的疾病或疾患的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1所述的药物组合物的步骤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
24.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括鉴别需要治疗所述疾患或疾病的哺乳动物的步骤。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾患或疾病与异常的、增加的或畸变的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性相关。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述疾患或疾病可以通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)活性来治疗。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾患选自再生障碍性贫血、恶性骨髓源性抑制细胞的消耗、免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL)及其组合。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾患选自慢性淋巴细胞性白血病、MGUS/多发性骨髓瘤、结外自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、鼻型(ENKTL-N)、骨髓发育不良、治疗相关的骨髓恶性肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性髓单核细胞性白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、B淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、伯基特氏白血病/淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、费城阳性急性淋巴母细胞白血病、实体瘤的免疫调节及其组合。
29.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾患是癌症。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症选自肾癌、胃部癌症、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、脑癌、泌尿生殖道癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和恶性黑素瘤。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述血液学癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性肿瘤。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性淋巴性白血病(ALL)、毛细胞白血病、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、青少年髓单核细胞白血病(JMML)、大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述血液学癌症是慢性骨髓性白血病(CML)或急性骨髓性白血病(AML)。
36.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗癌症的药剂的步骤。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述至少一种药剂是DNA甲基转移酶抑制剂、HDAC抑制剂、糖皮质激素、mTOR抑制剂、细胞毒性剂或其组合。
38.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾患由T细胞增殖介导。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾患是银屑病。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述疾患是移植物抗宿主病(GVHD)。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述GVHD与器官移植、同种异体移植、异种移植或造血干细胞移植相关。
42.根据权利要求40所述的方法，其中所述GVHD是急性GVHD。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述GVHD是慢性GVHD。
44.根据权利要求40所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗GVHD的药剂的步骤。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述至少一种已知治疗GVHD的药剂是类固醇、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或已知治疗GVHD的其他药剂。
46.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾患是自身免疫性疾患或疾病。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述自身免疫性疾患或疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肾小球肾炎、微小病变肾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、爱迪生氏病、成人斯蒂尔病、斑秃、自身免疫性肝炎、自身免疫性血管性水肿、贝切特氏病、类天疱疮和变体、乳糜泻、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、丘格-斯特劳斯综合征、CREST综合征、皮肌炎、视神经脊髓炎、盘状狼疮、纤维肌痛、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、古德巴斯捷氏病、伊文综合征、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症、过敏性紫癜、IgA肾病、IgG4相关的硬化性疾病、青少年型关节炎、青少年糖尿病、川崎病、白细胞破裂性血管炎、混合性结缔组织病、多发性硬化症、多灶性运动神经病、重症肌无力、自身免疫性中性粒细胞减少症、视神经炎、周围神经病、POEMS综合征、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病和相关肝硬化、银屑病、硬皮病、结节病、颞动脉炎、血管炎和葡萄膜炎。
48.根据权利要求46所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种已知治疗自身免疫性疾患或疾病的药剂的步骤。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述至少一种已知治疗自身免疫性疾患或疾病的药剂选自由以下项组成的组：(a)改善病情抗风湿药；(b)非甾体类抗炎药；(c)COX-2选择性抑制剂；(d)COX-1抑制剂；(e)免疫抑制药物，包括p70S6激酶抑制剂；以及肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂；(f)类固醇；(g)生物响应调节剂；以及(h)其他对治疗自身免疫性疾患有用的药剂。
CN202280058259.4A 2021-06-30 2022-06-30 用于与抗cd47-sirpα治疗剂组合抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物 Pending CN117915938A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163217154P 2021-06-30 2021-06-30
US63/217,154 2021-06-30
PCT/US2022/035834 WO2023278778A1 (en) 2021-06-30 2022-06-30 Methods and compositions for inhibition of dihydroorotate dehydrogenase in combination with an anti-cd47-sirpα therapeutic agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117915938A true CN117915938A (zh) 2024-04-19

Family

ID=84692968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280058259.4A Pending CN117915938A (zh) 2021-06-30 2022-06-30 用于与抗cd47-sirpα治疗剂组合抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4362968A1 (zh)
CN (1) CN117915938A (zh)
WO (1) WO2023278778A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010130053A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 University Health Network COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING HEMATOLOGIC CANCERS TARGETING THE SIRPα - CD47 INTERACTION
EP3664803A4 (en) * 2017-08-01 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. DHODH INHIBITOR FOR USE IN THE TREATMENT OF HEMATOLOGICAL CANCERS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023278778A1 (en) 2023-01-05
EP4362968A1 (en) 2024-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI707871B (zh) 抗lag3抗體
CN110087730B (zh) 使用包含parp抑制剂的组合产品治疗癌症
US20220251152A1 (en) Compositions and methods for selective protein degradation
AU2023263469A1 (en) Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor
JP6437441B2 (ja) 抗ｃｄ２０抗体およびｐｉ３キナーゼ選択的阻害剤の組み合わせ
JP2024016034A (ja) Ｃｄ７０を標的とするキメラ抗原受容体
AU2018351050A1 (en) Compositions and methods for selective protein degradation
EP3280795A1 (en) Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
EP3747472A1 (en) Therapeutic combinations of a cd19 inhibitor and a btk inhibitor
CN112566661B (zh) 喹啉衍生物与抗体的药物组合
CN112672744B (zh) 抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物
EP4279515A1 (en) Fully human single-domain tandem chimeric antigen receptor (car) targeting cd5, and use thereof
TW201815417A (zh) Ｐｄ－１抗體與ｉｄｏ抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途
KR20220075351A (ko) 항-pd-l1 항체 및 항체-약물 접합체
TW202017567A (zh) 用於治療及預防神經病症之組成物及方法
KR20230024967A (ko) Zbtb32 억제제 및 이의 용도
US20230303710A1 (en) Methods and compositions for inhibition of dihydroorotate dehydrogenase in combination with an anti-cd38 therapeutic agent
KR20210138674A (ko) Tsg-6 항체 및 그 용도
JP2022502079A (ja) がん関連抗体組成物および使用方法
CN117915938A (zh) 用于与抗cd47-sirpα治疗剂组合抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法和组合物
KR20220132538A (ko) 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제를 억제하는 방법 및 조성물
WO2021091960A1 (en) Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
CN114787181A (zh) 用抗pd-1/il-15免疫细胞因子靶向pd-1的新型免疫疗法
RU2811700C2 (ru) Композиции и способы селективной деградации белка
US11999802B2 (en) Compositions and methods for selective protein degradation

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination