RU2811700C2

RU2811700C2 - Композиции и способы селективной деградации белка

Info

Publication number: RU2811700C2
Application number: RU2020115889A
Authority: RU
Inventors: Андрей Голосов; Карлтон Проктор ГУЛД; Карле Патрисия Пинту ГИМАРАЙНШ; Марк Хорст Питер ХИЛЬД; Грегори МОТЦ; Нейтан Томас РОСС; Джонатан М. СОЛОМОН; Роан Эрик Джон БЕКВИТ; Сет КАРБОННО; Джеймс И. БРЭДНЕР
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2018-10-18
Publication date: 2024-01-16

Abstract

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии и может быть применимо в медицине. Изобретение раскрывает слитый полипептид, содержащий связывающий цереблон (CRBN) фрагмент и фрагмент специфичного к опухолевому антигену химерного антигенного рецептора (CAR). Изобретение может быть использовано в медицине при лечении злокачественных опухолей в качестве модулирующего экспрессию терапевтических белков агента. Изобретение позволяет регулировать экспрессию белков путем стимулирования их протеасомной и/или убиквитинзависимой деградации. Изобретение также раскрывает способ устранения побочных эффектов, возникающих при терапии рака с использованием CAR. 13 н. и 31 з.п. ф-лы, 18 пр., 34 табл., 40 ил.

Description

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США с порядковым номером 62/574188, поданной 18 октября 2017 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и настоящим включен посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная ASCII-копия, созданная 17 октября 2018 года, имеет название N2067-7136WO_SL.txt, и ее размер составляет 2052554 байт.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Множество терапевтических белков были разработаны в качестве важных препаратов для предупреждения или лечения заболеваний. Во время или после лечения могут наблюдаться побочные эффекты, варьирующиеся от утраты эффективности лекарственного средства до опасных токсических явлений. Требуется разработка стратегий, осуществляющих модуляцию уровня экспрессии терапевтических белков, например, модуляцию уровней терапевтических белков для увеличения эффективности и/или уменьшения побочных эффектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении, по крайней мере помимо прочего, представлен слитый полипептид, содержащий полипептид, связывающий соединение формулы (I) (COF1)/CRBN, полипептид, связывающий соединение формулы (II) (COF2)/CRBN, или полипептид, связывающий соединение формулы (III) (COF3)/CRBN, предназначенный для нацеливаемой инактивации белков. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит один или несколько COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающих полипептидов и один или несколько гетерологичных полипептидов, например, представляющих интерес полипептидов. COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид может быть функционально связан с гетерологичным полипептидом, например, через линкер. В некоторых вариантах осуществления в присутствии COF1 или COF2 (такого как талидомид и его производные (например, леналидомид, помалидомид и талидомид)) или в присутствии COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29) COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид изменяет уровень и/или активность слитого полипептида; например, увеличивает деградацию, например, протеасомную деградацию, слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида является убиквитин-зависимой.

Без ограничения какой-либо теорией, в некоторых вариантах осуществления в COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающем полипептиде предусмотрены аминокислотная последовательность и/или структурный мотив, которые в присутствии COF1 или COF2 (такого как талидомид и его производные (например, леналидомид, помалидомид и талидомид)) или в присутствии COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29) приводят к посттрансляционной модификации (например, убиквитинированию) слитого полипептида, что приводит к модифицированному, например, убиквитинированному, слитому полипептиду. Например, одна или несколько аминокислот, например, лизин или метионин, в слитом полипептиде могут подвергаться убиквитинированию в присутствии COF1, COF2 или COF3. В некоторых вариантах осуществления убиквитинированный слитый полипептид подвергается селективной деградации. В некоторых вариантах осуществления посттрансляционная модификация слитого полипептида увеличивает деградацию (например, увеличивает уровень и/или скорость деградации) слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления уровень и/или скорость деградации увеличиваются в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз относительно уровня и/или скорости деградации эталонного полипептида, например, слитого полипептида в отсутствие COF1, COF2 или COF3, гетерологичного полипептида или слияния гетерологичного полипептида без COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида или с фрагментом, отличным от COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида.

В одном аспекте данного документа представлен слитый полипептид, содержащий полипептид, связывающий соединение формулы (I) (COF1)/CRBN, и гетерологичный полипептид, где соединение формулы (I) представляет собой:

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат, сольват или таутомер, где:

X представляет собой O или S;

R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁴;

каждый из R^2aи R^2b независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил; или R^2aи R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу или тиокарбонильную группу;

каждый из R³ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D) или -N(R^C)S(O)_xR^E, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁶;

каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, оксо, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), -N (R^C)S(O)_xR^E, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

каждый из R^A, R^B, R^C, R^D и R^E независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

каждый R⁶ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, оксо, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁸;

каждый R⁷ независимо представляет собой галоген, оксо, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A;

каждый R⁸ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой гетерологичный полипептид млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой гетерологичный бактериальный полипептид. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой гетерологичный вирусный полипептид. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид содержит аминокислотную последовательность или получен из полипептида млекопитающего, бактериального полипептида, вирусного полипептида, полипептида растения, полипептида дрожжей, полипептида гриба, полипептида археи, полипептида рыбы, например, данио-рерио. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид содержит полипептид из таблицы 2, например, цитоплазматический и/или ядерный полипептид или трансмембранный полипептид, описанные в таблице 2.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид слит с гетерологичным полипептидом. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид связаны с помощью пептидной связи. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид связаны с помощью связи, отличной от пептидной связи. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид связан непосредственно с COF1/CRBN-связывающим полипептидом. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид связан опосредованно с COF1/CRBN-связывающим полипептидом. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид функционально связаны через линкер, например, глицин-сериновый линкер, например, линкер, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28. В некоторых вариантах осуществления линкер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 28, 37, 38, 39 и 99.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид связан с C-концом гетерологичного полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид связан с N-концом гетерологичного полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид находится посередине гетерологичного полипептида.

В некоторых вариантах осуществления ассоциация COF1/CRBN-связывающего полипептида с цереблоном (CRBN) в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации COF1/CRBN-связывающего полипептида с CRBN в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид не связывается с CRBN в отсутствие COF1. В некоторых вариантах осуществления ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид не связывается с CRBN в отсутствие COF1. В некоторых вариантах осуществления ассоциация или связывание измеряются в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование гетерологичного полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования гетерологичного полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид или слитый полипептид подвергается убиквитинированию по одному или нескольким остаткам лизина или метионина в присутствии COF1. В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование измеряется в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида опосредуется убиквитинированием в присутствии COF1. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида опосредуется лизосомой. В некоторых вариантах осуществления деградация измеряется в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид представляет собой полипептид клеточной поверхности. В некоторых вариантах осуществления скорость рециклирования слитого полипептида с клеточной поверхности во внутриклеточный компартмент в отсутствие COF1 составляет, например, не более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, или 90% от рециклирования слитого полипептида с клеточной поверхности во внутриклеточный компартмент в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления рециклирование измеряется в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид составляет от 10 до 95 аминокислотных остатков в длину, от 15 до 90 аминокислотных остатков в длину, от 20 до 85 аминокислотных остатков в длину, от 25 до 80 аминокислотных остатков в длину, от 30 до 75 аминокислотных остатков в длину, от 35 до 70 аминокислотных остатков в длину, от 40 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 45 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 50 до 65 аминокислотных остатков в длину или от 55 до 65 аминокислотных остатков в длину.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-шпильку. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-шпильку из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-нить. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-нить из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит альфа-спираль. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит альфа-спираль из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить и первую альфа-спираль. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить и первую альфа-спираль из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить, первую альфа-спираль и вторую альфа-спираль. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить, первую альфа-спираль и вторую альфа-спираль из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления бета-шпилька и вторая альфа-спираль разделены не более чем 60, 50, 40 или 30 аминокислотными остатками.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит COF1/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида или его COF1/CRBN-связывающего варианта. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит COF1/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида IKZF или его COF1/CRBN-связывающего варианта. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит COF1/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4 или IKZF5 или их COF1/CRBN-связывающего варианта. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающая последовательность содержит две или более прерывистые последовательности из встречающегося в природе полипептида, например, встречающегося в природе полипептида IKZF, например, встречающегося в природе IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4 или IKZF5.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит полипептид IKZF или его структурный мотив.

В некоторых вариантах осуществления полипептид IKZF представляет собой полипептид IKZF1, полипептид IKZF3, полипептид IKZF2 с заменой H141Q (пронумерованной в соответствии с SEQ ID NO: 21) или полипептид IKZF4 с заменой H188Q (пронумерованной в соответствии с SEQ ID NO: 22).

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из IKZF (например, IKZF1 или IKZF3), так что:

i) ассоциация COF1/CRBN-связывающего полипептида с CRBN в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации COF1/CRBN-связывающего полипептида с CRBN в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

ii) ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

iii) убиквитинирование гетерологичного полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования гетерологичного полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

iv) убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе; или

v) деградация слитого полипептида в отсутствие COF1 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии COF1, например, избытка COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления ассоциация, убиквитинирование и/или деградация измеряются в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит от приблизительно 10 до приблизительно 95 аминокислотных остатков, от приблизительно 15 до приблизительно 90 аминокислотных остатков, от приблизительно 20 до приблизительно 85 аминокислотных остатков, от приблизительно 25 до приблизительно 80 аминокислотных остатков, от приблизительно 30 до приблизительно 75 аминокислотных остатков, от приблизительно 35 до приблизительно 70 аминокислотных остатков, от приблизительно 40 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 45 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 50 до приблизительно 65 аминокислотных остатков или от приблизительно 55 до приблизительно 65 аминокислотных остатков из IKZF1 или IKZF3.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 136-180 из SEQ ID NO: 19).

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-170 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-170 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-170 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 или 30 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-170 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, или 30 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, или 30 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 136-170 из SEQ ID NO: 19).

В некоторых вариантах осуществления один, два, три или все из следующих аминокислотных остатков остаются неизмененными: глутамин в положении 147, цистеин в положении 148, глутамин в положении 150, глицин в положении 152, лейцин в положении 161 или лейцин в положении 162, пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления неизмененным остается глутамин в положении 147, пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления неизмененным остается цистеин в положении 148, пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления неизмененным остается глутамин в положении 150, пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления неизмененным остается глицин в положении 152, пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления неизмененным остается лейцин в положении 161, пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 19. В некоторых вариантах осуществления неизмененным остается лейцин в положении 162, пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 19.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-139 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 77. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 5.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 78. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 78.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 236-249 из SEQ ID NO: 19).

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 и 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 и 236-249 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, первую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5), или первую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками (например, первую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками); и вторую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11), или вторую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками (например, вторую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками).

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 и 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), и вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 85.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), и вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 86.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит на по меньшей мере один лизин меньше, чем соответствующая нативная последовательность. В некоторых вариантах осуществления один или несколько остатков лизина в соответствующей нативной последовательности заменены на другую аминокислоту, например, аргинин. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит менее 1, 2, 3, 4 или 5 остатков лизина. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид не содержит остаток лизина. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид не подвергается убиквитинированию, например, в присутствии COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, необязательно, где убиквитинирование измеряется в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 41, 42 и 43. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 4.

В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой иммуномодулирующее лекарственное средство на основе имида (IMiD) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления COF1 характеризуется структурой формулы (I-a):

или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, гидрата или таутомера, где:

кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁴;

M отсутствует или представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил или C₁-C₆гетероалкил, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁴;

R^3a представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D) или -N(R^C)S(O)_xR^E, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁶;

каждый из R³ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D) или -N (R^C)S(O)_xR^E, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁶;

каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, оксо, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), -N (R^C)S(O)_xR^E, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

n составляет 0, 1, 2 или 3;

o составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления формулы (I-a) X представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления M отсутствует. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой гетероциклил (например, азотсодержащий гетероциклил, например, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион). В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой оксо или OR^B (например, -OCH₃ или -OCH₂CH₃), и o составляет 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород, или R^2a и R^2b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой гетероалкил (например, -CH₂NHC(O)CH₂), -N(R^C)(R^D) (например, -NH₂) или -N(R^C)C(O)R^A (например, -NHC(O)CH₃). В некоторых вариантах осуществления n составляет 0.

В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой талидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления COF1 выбрано из группы, состоящей из леналидомида, помалидомида, талидомида и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)ацетамида или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления COF1 выбрано из группы, состоящей из:

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой леналидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид дополнительно содержит домен деградации, где домен деградации отделен от COF1/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида с помощью гетерологичного сайта расщепления протеазами.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу:

i) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, гетерологичный полипептид и COF1/CRBN-связывающий полипептид;

ii) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид;

iii) COF1/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации; или

iv) гетерологичный полипептид и COF1/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, гетерологичный полипептид и COF1/CRBN-связывающий полипептид.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации имеет первое состояние, ассоциированное с первым уровнем экспрессии слитого полипептида, и второе состояние, ассоциированное со вторым уровнем экспрессии слитого полипептида, где второй уровень увеличивается, например, в по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 10, 20 или 30 раз, по сравнению с первым уровнем в присутствии стабилизирующего соединения.

В некоторых вариантах осуществления в отсутствие стабилизирующего соединения слитый полипептид подвергается деградации под действием клеточного пути деградации, например, подвергается деградации по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более слитого полипептида, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления уровень экспрессии и/или деградация измеряются в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления в присутствии стабилизирующего соединения:

i) домен деградации принимает конформацию, которая является более устойчивой к клеточной деградации относительно конформации в отсутствие стабилизирующего соединения; или

ii) конформация слитого полипептида более восприимчива к расщеплению в гетерологичном сайте расщепления протеазами относительно конформации в отсутствие стабилизирующего соединения.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации выбран из домена эстрогенового рецептора (ER), домена белка FKB (FKBP) или домена дигидрофолатредуктазы (DHFR).

В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен эстрогенового рецептора (ER). В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 46 или 48. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48.

В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или 4-гидрокситамоксифен (4-OHT) или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен эстрогенового рецептора (ER), и стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46, и стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен белка FKB (FKBP). В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 50. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50. В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой Shield-1 или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен дигидрофолатредуктазы (DHFR). В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой триметоприм или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внутриклеточной протеазы млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием протеазы, выбранной из группы, состоящей из фурина, PCSK1, PCSK5, PCSK6, PCSK7, катепсина B, гранзима B, фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит последовательность, имеющую мотив расщепления, выбранный из группы, состоящей из консенсусного мотива RX(K/R)R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52), консенсусного мотива RXXX[KR]R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 53), консенсусного мотива RRX (SEQ ID NO: 54), консенсусного мотива I-E-P-D-X (SEQ ID NO: 55), Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива LPXTG/A (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), E-N-L-Y-F-Q-G (SEQ ID NO: 62) и [AGSV]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием фурина. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит сайт расщепления фурином, выбранный из группы, состоящей из RTKR (SEQ ID NO: 123); GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125); GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127); LQWLEQQVAKRRTKR (SEQ ID NO: 129); GTGAEDPRPSRKRRSLGG (SEQ ID NO: 131); GTGAEDPRPSRKRRSLG (SEQ ID NO: 133); SLNLTESHNSRKKR (SEQ ID NO: 135); CKINGYPKRGRKRR (SEQ ID NO: 137) и SARNRQKR (SEQ ID NO: 34). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами не содержит аминокислотную последовательность SARNRQKR (SEQ ID NO: 34). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит сайт расщепления фурином GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внеклеточной протеазы млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления внеклеточная протеаза млекопитающего выбрана из группы, состоящей из фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива LPXTG/A (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), E-N-L-Y-F-Q-G (SEQ ID NO: 62) и [AGSV]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63).

В одном аспекте данного документе представлен слитый полипептид, содержащий первый домен и второй домен, разделенные гетерологичным сайтом расщепления протеазами, где первый домен содержит домен деградации, а второй домен содержит полипептид, связывающий соединение формулы (II) (COF2)/CRBN, и гетерологичный полипептид, например, гетерологичный полипептид млекопитающего, бактериальный или вирусный полипептид, где соединение формулы (II) представляет собой:

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат, таутомер или пролекарство, где:

X представляет собой O или S;

каждый из R¹⁰ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), или -N (R^C)S(O)_xR^E, или L-метку; где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R¹¹;

каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, оксо, C(O)R^A, -C(O)OR^B, OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), -N (R^C)S(O)_xR^E, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁷;

каждый R¹¹ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, галоген, оксо, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R⁸;

каждый R⁸ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, галоген, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A;

каждый L независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, -C(O)R^A1, -C(O)OR^B1, -OR^B1, -N(R^C1)(R^D1), -C(O)N(R^C1)(R^D1), -N(R^C1)C(O)R^A1, -S(O)_xR^E1, -S(O)_xN(R^C1)(R^D1) или -N (R^C1)S(O)_xR^E1, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R¹²;

каждая метка представляет собой нацеливающий фрагмент, способный к связыванию с белком-мишенью;

каждый из R^A1, R^B1, R^C1, R^D1, и R^E1 независимо представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен одним или несколькими R¹²;

каждый R¹² независимо представляет собой C₁-C₆алкил, галоген, циано, карбоциклил или гетероциклил;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен, или 4-гидрокситамоксифен (4-OHT), или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен эстрогенового рецептора (ER), и стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46, и стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внутриклеточной протеазы млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием протеазы, выбранной из группы, состоящей из фурина, PCSK1, PCSK5, PCSK6, PCSK7, катепсина B, гранзима B, фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит последовательность, имеющую мотив расщепления, выбранный из группы, состоящей из консенсусного мотива RX(K/R)R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52), консенсусного мотива RXXX[KR]R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 53), консенсусного мотива RRX (SEQ ID NO: 54), консенсусного мотива I-E-P-D-X (SEQ ID NO: 55), Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива LPXTG/A (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), E-N-L-Y-F-Q-G (SEQ ID NO: 62) и [AGSV]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием фурина. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит сайт расщепления фурином выбранный из группы, состоящей из RTKR (SEQ ID NO: 123); GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125); GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127); LQWLEQQVAKRRTKR (SEQ ID NO: 129); GTGAEDPRPSRKRRSLGG (SEQ ID NO: 131); GTGAEDPRPSRKRRSLG (SEQ ID NO: 133); SLNLTESHNSRKKR (SEQ ID NO: 135); CKINGYPKRGRKRR (SEQ ID NO: 137); и SARNRQKR (SEQ ID NO: 34). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами не содержит аминокислотную последовательность SARNRQKR (SEQ ID NO: 34). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит сайт расщепления фурином GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внеклеточной протеазы млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления внеклеточная протеаза млекопитающего выбрана из группы, состоящей из фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива LPXTG/A (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), E-N-L-Y-F-Q-G (SEQ ID NO: 62) и [AGSV]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63).

В некоторых вариантах осуществления домен деградации слит с гетерологичным сайтом расщепления протеазами, который дополнительно слит со вторым доменом.

i) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, гетерологичный полипептид и COF2/CRBN-связывающий полипептид;

ii) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, COF2/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид;

iii) COF2/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации; или

iv) гетерологичный полипептид и COF2/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, гетерологичный полипептид и COF2/CRBN-связывающий полипептид. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, COF2/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: COF2/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: гетерологичный полипептид и COF2/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации.

В некоторых вариантах осуществления ассоциация COF2/CRBN-связывающего полипептида с цереблоном (CRBN) в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации COF2/CRBN-связывающего полипептида с CRBN в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид не связывается с CRBN в отсутствие COF2. В некоторых вариантах осуществления ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид не связывается с CRBN в отсутствие COF2. В некоторых вариантах осуществления ассоциация и/или связывание измеряются в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование гетерологичного полипептида в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования гетерологичного полипептида в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид или слитый полипептид подвергается убиквитинированию по одному или нескольким остаткам лизина или метионина в присутствии COF2. В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование измеряется в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида опосредуется убиквитинированием в присутствии COF2. В некоторых вариантах осуществления деградация измеряется в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид составляет от 10 до 95 аминокислотных остатков в длину, от 15 до 90 аминокислотных остатков в длину, от 20 до 85 аминокислотных остатков в длину, от 25 до 80 аминокислотных остатков в длину, от 30 до 75 аминокислотных остатков в длину, от 35 до 70 аминокислотных остатков в длину, от 40 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 45 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 50 до 65 аминокислотных остатков в длину или от 55 до 65 аминокислотных остатков в длину.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-шпильку. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-шпильку из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-нить. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-нить из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит альфа-спираль. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит альфа-спираль из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить и первую альфа-спираль. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить и первую альфа-спираль из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить, первую альфа-спираль и вторую альфа-спираль. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить, первую альфа-спираль и вторую альфа-спираль из IKZF1 или IKZF3 (например, IKZF1 или IKZF3 человека). В некоторых вариантах осуществления бета-шпилька и вторая альфа-спираль разделены не более чем 60, 50, 40 или 30 аминокислотными остатками.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит COF2/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида или его COF2/CRBN-связывающего варианта. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит COF2/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида IKZF или его COF2/CRBN-связывающего варианта. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит COF2/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4 или IKZF5 или их COF2/CRBN-связывающего варианта. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающая последовательность содержит две или более прерывистые последовательности из встречающегося в природе полипептида, например, встречающегося в природе полипептида IKZF, например, встречающегося в природе IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4 или IKZF5.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит полипептид IKZF или его структурный мотив.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из IKZF (например, IKZF1 или IKZF3), так что:

i) ассоциация COF2/CRBN-связывающего полипептида с CRBN в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации COF2/CRBN-связывающего полипептида с CRBN в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

ii) ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

iii) убиквитинирование гетерологичного полипептида в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования гетерологичного полипептида в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

iv) убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе; или

v) деградация слитого полипептида в отсутствие COF2 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии COF2, например, избытка COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит от приблизительно 10 до приблизительно 95 аминокислотных остатков, от приблизительно 15 до приблизительно 90 аминокислотных остатков, от приблизительно 20 до приблизительно 85 аминокислотных остатков, от приблизительно 25 до приблизительно 80 аминокислотных остатков, от приблизительно 30 до приблизительно 75 аминокислотных остатков, от приблизительно 35 до приблизительно 70 аминокислотных остатков, от приблизительно 40 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 45 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 50 до приблизительно 65 аминокислотных остатков или от приблизительно 55 до приблизительно 65 аминокислотных остатков из IKZF1 или IKZF3.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 136-180 из SEQ ID NO: 19).

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-170 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-170 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-170 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, или 30 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-170 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, или 30 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, или 30 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 136-170 из SEQ ID NO: 19).

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-139 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), например, COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 40.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 77. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 5.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 78. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 78.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11) или последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками (например, последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками) (например, последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 236-249 из SEQ ID NO: 19).

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 91.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 и 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, достаточную аминокислотную последовательность и/или структурный мотив из аминокислотных остатков 136-180 и 236-249 из SEQ ID NO: 19), так что:

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, первую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5), или первую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками (например, первую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 136-180 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками); и вторую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) (например, вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 11), или вторую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из IKZF3 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 19) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками (например, вторую последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 236-249 из SEQ ID NO: 19 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислотными остатками).

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-180 и 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), и вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 85.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит первую последовательность, содержащую аминокислотные остатки 136-170 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19), и вторую последовательность, содержащую аминокислотную последовательность MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91). В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 86.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит на по меньшей мере один лизин меньше, чем соответствующая нативная последовательность. В некоторых вариантах осуществления один или несколько остатков лизина в соответствующей нативной последовательности заменены на другую аминокислоту, например, аргинин. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит менее 1, 2, 3, 4 или 5 остатков лизина. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид не содержит остаток лизина. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид не подвергается убиквитинированию, например, в присутствии COF2, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, необязательно, где убиквитинирование измеряется в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 41, 42 и 43. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 42. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43.

В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 2. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 4.

В некоторых вариантах осуществления COF2 представляет собой иммуномодулирующее лекарственное средство на основе имида (IMiD) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления COF2 характеризуется структурой формулы (I):

или ее фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, гидрата, сольвата или таутомера, где:

X представляет собой O или S;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления COF2 характеризуется структурой формулы (I-a):

n составляет 0, 1, 2 или 3;

o составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления COF2 представляет собой талидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF2 выбрано из группы, состоящей из леналидомида, помалидомида, талидомида и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)ацетамида или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления COF2 выбрано из группы, состоящей из:

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления COF2 представляет собой леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF2 представляет собой леналидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF2 представляет собой леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит структуру формулы (I):

или ее фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат, сольват или таутомер, где:

X представляет собой O или S;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит структуру формулы (I-a):

или ее фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат или таутомер, где:

n составляет 0, 1, 2 или 3;

o составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит иммуномодулирующее лекарственное средство на основе имида (IMiD) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит талидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит леналидомид, помалидомид, талидомид и 2-(4-(трет-бутил)фенил)-N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)ацетамид или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из:

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит леналидомид или его аналог или фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления COF2 дополнительно содержит лиганд (например, где R¹⁰ в формуле (II) представляет собой L-метку). В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ в формуле (II) представляет собой L-метку, при этом L представляет собой линкер, выбранный из линкера, раскрытого в публикации международной патентной заявки № WO2017/024318 (например, фигуры 28-31), а метка выбрана из лиганда, нацеливающегося на dTAG, раскрытого в публикации международной патентной заявки № WO2017/024318 (например, таблица T, страницы 119-129). В некоторых вариантах осуществления COF2 содержит IMiD (например, леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль) и лиганд, где IMiD (например, леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемая соль) связаны с лигандом, например, через линкер. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид связывается с лигандом, и при этом связывание между COF2/CRBN-связывающим полипептидом и IMiD (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью) в отсутствие лиганда составляет не более 0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 или 10% от связывания между COF2/CRBN-связывающим полипептидом и лигандом, например, COF2/CRBN-связывающий полипептид не связывается с IMiD (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью), необязательно, где COF2/CRBN-связывающий полипептид выбран из dTAG, раскрытого в публикации международной патентной заявки № WO2017/024318 (например, страницы 36-65).

В одном аспекте данного документа представлен слитый полипептид, содержащий полипептид, связывающий соединение формулы (III) (COF3)/CRBN, и гетерологичный полипептид, где соединение формулы (III) представляет собой:

X₁ представляет собой CR₃;

необязательно представляет собой двойную связь, если X₁ представляет собой CR₃ и R₃отсутствует;

каждый R₁ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆гидроксиалкил или галоген, или

два R₁ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, или

два R₁, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C₆-C₁₀арил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, -C(O)C₁-C₆алкил, -C(O)(CH₂)_0-3-C₆-C₁₀арил, -C(O)O(CH₂)_0-3-C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где алкил необязательно замещен одним или несколькими R₄; и арил, гетероарил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими R₅, или

R₁ и R₂, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо;

R₃ представляет собой водород, или R₃ отсутствует, если представляет собой двойную связь;

каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, -C(O)NR₆R_6', -NR₆C(O)R_6', галогена, -OH, -NH₂, циано, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, гетероарил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими R₇;

каждый R₅ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, C₁-C₆гидроксиалкила, галогена, -OH, -NH₂, циано, C₃-C₇карбоциклила, 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₆-C₁₀арила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, или

два R₅, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C₆-C₁₀арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R₁₀, или

два R₅, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C₅-C₇карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R₁₀;

каждый R₆ и R_6' независимо представляет собой водород, C₁-C₆алкил или C₆-C₁₀арил;

каждый R₇ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, -C(O)R₈, -(CH₂)_0-3C(O)OR₈, -C(O)NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NR₈C(O)OR₉, -S(O)_pNR₈R₉, -S(O)_pR₁₂, (C₁-C₆)гидроксиалкила, галогена, -OH, -O(CH₂)_1-3CN, -NH₂, циано, -O(CH₂)_0-3-C₆-C₁₀арила, адамантила, -O(CH₂)_0-3-5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₆-C₁₀арила, моноциклического или бициклического 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₇карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где алкил необязательно замещен одним или несколькими R₁₁, и арил, гетероарил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила и C₁-C₆алкокси, или

два R₇ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =(O), или

два R₇, когда они находятся при смежных атомах, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C₆-C₁₀арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R₁₀, или

два R₇ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют C₅-C₇карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенные одним или несколькими R₁₀;

каждый R₈ и R₉ независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

каждый R₁₀ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, C₁-C₆гидроксиалкила, галогена, -OH, -NH₂ и циано, или

два R₁₀ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют =(O);

каждый R₁₁ независимо выбран из циано, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где каждый арил и гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, C₁-C₆гидроксиалкила, галогена, -OH, -NH₂ и циано;

R₁₂ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S;

R_x представляет собой водород или дейтерий;

p составляет 0, 1 или 2;

n составляет 0, 1 или 2;

y составляет 1 или 2, где n+y≤3; и

q составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-b):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер и таутомер, где X₁, R₁, R₂, n, q и их подпеременные определены, как описано выше для формулы (III).

В одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-d):

или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер и таутомер, где R₁, R₂, q, и их подпеременные определены, как описано выше для формулы (III).

В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид слит с гетерологичным полипептидом. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид связаны с помощью пептидной связи. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид связаны с помощью связи, отличной от пептидной связи. В одном варианте осуществления гетерологичный полипептид связан непосредственно с COF3/CRBN-связывающим полипептидом. В одном варианте осуществления гетерологичный полипептид связан опосредованно с COF3/CRBN-связывающим полипептидом. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид функционально связаны через линкер, например, глицин-сериновый линкер, например, линкер, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 28. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид связан с C-концом гетерологичного полипептида. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид связан с N-концом гетерологичного полипептида.

В одном варианте осуществления ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие COF3 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 5%, 10%, 15%, или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии COF3, например, избытка COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации. В одном варианте осуществления слитый полипептид не связывается с CRBN в отсутствие COF3. В одном варианте осуществления убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие COF3 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии COF3, например, избытка COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления слитый полипептид подвергается убиквитинированию по одному или нескольким остаткам лизина или метионина в присутствии COF3. В одном варианте осуществления деградация слитого полипептида в отсутствие COF3 составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии COF3, например, избытка COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии. В одном варианте осуществления деградация слитого полипептида опосредуется убиквитинированием в присутствии COF3. В одном варианте осуществления ассоциация, убиквитинирование, и/или деградация измеряются в клетке млекопитающего, например, клетке человека.

В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид составляет от 10 до 95 аминокислотных остатков в длину, от 15 до 90 аминокислотных остатков в длину, от 20 до 85 аминокислотных остатков в длину, от 25 до 80 аминокислотных остатков в длину, от 30 до 75 аминокислотных остатков в длину, от 35 до 70 аминокислотных остатков в длину, от 40 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 45 до 65 аминокислотных остатков в длину, от 50 до 65 аминокислотных остатков в длину или от 55 до 65 аминокислотных остатков в длину. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид составляет 59 аминокислотных остатков в длину.

В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-шпильку. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-нить. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит альфа-спираль. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить и первую альфа-спираль. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: первую бета-нить, бета-шпильку, вторую бета-нить, первую альфа-спираль и вторую альфа-спираль. В одном варианте осуществления бета-шпилька и вторая альфа-спираль разделены не более чем 60, 50, 40 или 30 аминокислотными остатками.

В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит COF3/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида или его COF3/CRBN-связывающего варианта. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит COF3/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе полипептида IKZF или его COF3/CRBN-связывающего варианта. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит COF3/CRBN-связывающую последовательность из встречающегося в природе IKZF2 или его COF3/CRBN-связывающего варианта. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит две или более прерывистые последовательности из встречающегося в природе полипептида IKZF, например, встречающегося в природе IKZF2.

В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 130-174 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21). В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 130-174 из IKZF2 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 21) не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 130-174 из SEQ ID NO: 21 не более чем 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотными остатками. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержат последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, или 40 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 130-174 из SEQ ID NO: 21.

В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 230-243 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21). В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 230-243 из IKZF2 (пронумерованных в соответствии с SEQ ID NO: 21) не более чем 1, 2, 3, 4, 5 или 10 аминокислотными остатками. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит последовательность, которая отличается от аминокислотных остатков 230-243 из SEQ ID NO: 21 не более чем 1, 2, 3, 4, 5 или 10 аминокислотными остатками. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит последовательность, имеющую не более 1, 2, 3, 4, 5 или 10 аминокислотных замен по сравнению с аминокислотными остатками 230-243 из SEQ ID NO: 21.

В одном варианте осуществления неизмененным остается гистидин в положении 141, пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 21.

В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 130-174 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21). В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 113. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 230-243 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21). В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 114. В одном варианте осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 109.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид дополнительно содержит домен деградации, где домен деградации отделен от COF3/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида с помощью гетерологичного сайта расщепления протеазами.

i) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, гетерологичный полипептид и COF3/CRBN-связывающий полипептид;

ii) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид;

iii) COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации; или

iv) гетерологичный полипептид и COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу: домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, гетерологичный полипептид и COF3/CRBN-связывающий полипептид.

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных аспектов гетерологичный полипептид выбран из цитоплазматического и/или ядерного полипептида или трансмембранного полипептида, например, гетерологичного полипептида из таблицы 2. В некоторых вариантах осуществления цитоплазматический и/или ядерный полипептид выбран из группы, состоящей из компонента пути апоптоза (например, каспазы 9), компонента системы CRISPR/Cas (например, Cas9), транскрипционного фактора (например, MITF, c-Myc, STAT3, STAT5, NF-каппа-B, бета-катенина, Notch, GLI или c-JUN), Tet-метилцитозиндиоксигеназы-2 (TET2), FKBP и тау-белка. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный полипептид выбран из группы, состоящей из CD62L, CCR1, CCR2, CCR5, CCR7, CCR10, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR6, CTLA4, PD1, BTLA, VISTA, CD137L, CD80, CD86, TIGIT, CD3, CD8, CD19, CD22, CD20, BCMA и химерного антигенного рецептора (CAR). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид выбран из группы, состоящей из химерного антигенного рецептора (CAR), компонента системы CRISPR/Cas (например, Cas9), CD8, CD19 и CD22.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR). В некоторых вариантах осуществления CAR содержит в направлении от N-конца к C-концу: антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов. В некоторых вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит один или несколько первичных сигнальных доменов. В некоторых вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит один или несколько костимулирующих сигнальных доменов. В некоторых вариантах осуществления один из одного или нескольких первичных сигнальных доменов содержит стимулирующий домен CD3-дзета. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из костимулирующих сигнальных доменов представляют собой внутриклеточный домен из костимулирующего белка, выбранного из группы, состоящей из CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, лимфоцитарного функционально-ассоциированного антигена-1 (LFA-1), CD2, CDS, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3 и лиганда, который специфически связывается с CD83. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из указанных костимулирующих сигнальных доменов содержат костимулирующий домен 4-1BB. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из указанных костимулирующих сигнальных доменов содержат костимулирующий домен CD28. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой scFv.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен связывает антиген, выбранный из группы, состоящей из CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1; лектиноподобной молекулы-1 C-типа, CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3; представителя семейства рецепторов TNF; антигена созревания B-клеток; Tn-антигена ((Tn Ag) или (GalNAcα-Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора-1, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR1); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина-72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково-эмбрионального антигена (CEA); молекулы адгезии эпителиальных клеток (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); субъединицы альфа-2 рецептора интерлейкина-13; мезотелина; альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-11 (IL-11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы-21; рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета-типа (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа-типа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина-1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нейронов (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (PAP); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина B2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (рецептора IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы-9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) бета-типа (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного полипептида, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога-1 вирусного онкогена лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; эфринового рецептора-2 A-типа (EphA2); фукозил-GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe); ганглиозида GM3; трансглютаминазы-5 (TGS5); высокомолекулярного меланома-ассоциированного антигена (HMWMAA); ганглиозида o-ацетил-GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета-типа; маркера-1 эндотелия опухоли (TEM1/CD248); белка, родственного маркеру-7 эндотелия опухоли (TEM7R); клаудина-6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X-хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка-1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY-BR-1); уроплакина-2 (UPK2); клеточного рецептора-1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3 адренорецептора (ADRB3); паннексина-3 (PANX3); рецептора-20, сопряженного с G-белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51E2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена-1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена-2 (LAGE-1a); меланома-ассоциированного антигена-1 (MAGE-A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом-6 гена ETS, локализованным в р-плече 12 хромосомы (ETV6-AML); белка-17 сперматозоидов (SPA17); представителя 1А семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора-2 клеточной поверхности 2 (Tie 2); раково-тестикулярного антигена-1 из клеток меланомы (MAD-CT-1); раково-тестикулярного антигена-2 из клеток меланомы (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена-1; опухолевого белка p53 (p53); мутанта p53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы, антигена-1 меланомы, распознаваемого T-клетками; мутантного белка саркомы крыс (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); антигенов саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы-2 (TMPRSS2) и ETS); N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box-доменом Рах-3 (PAX3); андрогенового рецептора; циклина-B1; нейробластомного гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц v-myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка-2, родственного тирозиназе (TRP-2); цитохрома P450 1B1 (CYP1B1); белка, подобного CCCTC-связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами"), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т-клетками (SART3); белка с парным box-доменом Рах-5 (PAX5); проакрозин-связывающего белка sp32 (OY-TES1); лимфоцит-специфической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка-4 киназы A (AKAP-4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X-хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE-1); почечного убиквитарного белка-1 (RU1); почечного убиквитарного белка-2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (HPV E6); Е7 вируса папилломы человека (HPV E7); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора-1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc-фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А иммуноглобулиноподобных рецепторов лейкоцитов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С-типа (CLEC12A); антигена-2 клеток стромы костного мозга (BST2); белка-2, подобного муциноподобному рецептору гормонов, содержащему EGF-подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена-75 (LY75); глипикана-3 (GPC3); белка-5, подобного Fc-рецептору (FCRL5); и полипептида-1, подобного лямбда-цепи иммуноглобулина (IGLL1). В некоторых вариантах осуществления антиген выбран из CD19, CD22, BCMA, CD20, CD123, EGFRvIII или мезотелина. В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой CD19. В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой CD22. В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой BCMA. В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой CD20. В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой CD123. В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой EGFRvIII.

В одном аспекте данного документа представлена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая слитый полипептид, раскрытый в данном документе. В другом аспекте данного документа представлен вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой вирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления вектор представляет собой лентивирусный вектор. В другом аспекте данного документа представлена вирусная частица, содержащая вектор.

В другом аспекте данного документа представлена клетка, например, клетка-хозяин, содержащая слитый полипептид, раскрытый в данном документе, молекулу нуклеиновой кислоты, раскрытую в данном документе, или вектор, раскрытый в данном документе. В некоторых вариантах осуществления клетка, например, клетка-хозяин, представляет собой клетку млекопитающего, например, клетку человека, например, эффекторную клетку человека, например, T-клетку человека или NK-клетку человека.

В некоторых вариантах осуществления клетка, например, клетка-хозяин, представляет собой клетку, экспрессирующую CAR, например, CAR-T-клетку. В некоторых вариантах осуществления клетка, например, клетка-хозяин, содержит компонент системы CRISPR/Cas. В некоторых вариантах осуществления клетка, например, клетка-хозяин, представляет собой раковую клетку человека, например, опухолевую клетку человека.

В некоторых вариантах осуществления клетка, например, клетка-хозяин, содержит комплекс убиквитинлигазы, например, комплекс убиквитинлигазы E3, где комплекс убиквитинлигазы содержит CRBN.

В некоторых вариантах осуществления клетка содержит слитый полипептид, раскрытый в данном документе (например, слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид), где при приведении клетки в контакт с COF1, например, избытком COF1:

i) ассоциация COF1/CRBN-связывающего полипептида с CRBN увеличивается, например, в по меньшей мере 10, 50, 100, 1000 или 10000 раз, по сравнению с ассоциацией COF1/CRBN-связывающего полипептида с CRBN при отсутствии приведения клетки в контакт с COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

ii) ассоциация слитого полипептида с CRBN увеличивается, например, в по меньшей мере 10, 50, 100, 1000 или 10000 раз, по сравнению с ассоциацией слитого полипептида с CRBN при отсутствии приведения клетки в контакт с COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

iii) убиквитинирование гетерологичного полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с убиквитинированием гетерологичного полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

iv) убиквитинирование слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с убиквитинированием слитого полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

v) деградация слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с деградацией слитого полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии; или

vi) уровень экспрессии слитого полипептида составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от уровня экспрессии слитого полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления клетка дополнительно содержит COF1, например, леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления клетка содержит слитый полипептид, раскрытый в данном документе (например, слитый полипептид, содержащий COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид), где при приведении клетки в контакт с COF3, например, избытком COF3:

i) ассоциация COF3/CRBN-связывающего полипептида с CRBN увеличивается, например, в по меньшей мере 10, 50, 100, 1000 или 10000 раз, по сравнению с ассоциацией COF3/CRBN-связывающего полипептида с CRBN при отсутствии приведения клетки в контакт с COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

ii) ассоциация слитого полипептида с CRBN увеличивается, например, в по меньшей мере 10, 50, 100, 1000 или 10000 раз, по сравнению с ассоциацией слитого полипептида с CRBN при отсутствии приведения клетки в контакт с COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

iii) убиквитинирование гетерологичного полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с убиквитинированием гетерологичного полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

iv) убиквитинирование слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с убиквитинированием слитого полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

v) деградация слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с деградацией слитого полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии; или

vi) уровень экспрессии слитого полипептида составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от уровня экспрессии слитого полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт с COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления клетка дополнительно содержит COF3, например, соединение, раскрытое в таблице 29, или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления клетка содержит слитый полипептид, раскрытый в данном документе (например, слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид и домен деградации), где в отсутствие стабилизирующего соединения слитый полипептид подвергается деградации под действием клеточного пути деградации, например, подвергается деградации по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более слитого полипептида, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид дополнительно содержит гетерологичный сайт расщепления протеазами. В некоторых вариантах осуществления клетка дополнительно содержит протеазу, способную к расщеплению гетерологичного сайта расщепления протеазами.

В некоторых вариантах осуществления клетка содержит слитый полипептид, раскрытый в данном документе (например, слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид и домен деградации), где при приведении клетки в контакт со стабилизирующим соединением, например, избытком стабилизирующего соединения:

i) домен деградации принимает конформацию, которая является более устойчивой к клеточной деградации относительно конформации в отсутствие стабилизирующего соединения;

ii) конформация слитого полипептида более восприимчива к расщеплению в гетерологичном сайте расщепления протеазами относительно конформации в отсутствие стабилизирующего соединения; или

iii) уровень экспрессии слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с уровнем экспрессии слитого полипептида при отсутствии приведения клетки в контакт со стабилизирующим соединением, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления клетка дополнительно содержит стабилизирующее соединение. В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46.

В некоторых вариантах осуществления клетка содержит слитый полипептид, раскрытый в данном документе (например, слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид и домен деградации), где при приведении клетки в контакт как со стабилизирующим соединением, например, избытком стабилизирующего соединения, так и с COF1, COF2 или COF3, например, избытком COF1, COF2 или COF3:

i) ассоциация COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида с CRBN увеличивается, например, в по меньшей мере 10, 50, 100, 1000 или 10000 раз, по сравнению с ассоциацией COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида с CRBN при приведении клетки в контакт только со стабилизирующим соединением, но не с COF1, COF2 или COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

ii) ассоциация слитого полипептида с CRBN увеличивается, например, в по меньшей мере 10, 50, 100, 1000 или 10000 раз, по сравнению с ассоциацией слитого полипептида с CRBN при приведении клетки в контакт только со стабилизирующим соединением, но не COF1, COF2 или COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, иммунопреципитации;

iii) убиквитинирование гетерологичного полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с убиквитинированием гетерологичного полипептида при приведении клетки в контакт только со стабилизирующим соединением, но не с COF1, COF2 или COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

iv) убиквитинирование слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с убиквитинированием слитого полипептида при приведении клетки в контакт только со стабилизирующим соединением, но не с COF1, COF2 или COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе;

v) деградация слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с деградацией слитого полипептида при приведении клетки в контакт только со стабилизирующим соединением, но не с COF1, COF2 или COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии; или

vi) уровень экспрессии слитого полипептида составляет, например, не более 0,01%, 0,1%, 1%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, или 70% от уровня экспрессии слитого полипептида при приведении клетки в контакт только со стабилизирующим соединением, но не с COF1, COF2 или COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления клетка дополнительно содержит COF1 (например, леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль), COF2 (например, леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль) или COF3 (соединение, раскрытое в таблице 29, или его фармацевтически приемлемую соль).

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), необязательно, где CAR содержит в направлении от N-конца к C-концу: антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов.

В одном аспекте, в данном документе раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая слитый полипептид, раскрытый в данном документе, или клетку, раскрытую в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или стабилизатор.

В одном аспекте данного документа раскрыт способ получения клетки, раскрытой в данном документе.

В одном аспекте данного документа раскрыт способ деградации слитого полипептида, раскрытого в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, CAR-полипептид)), предусматривающий приведение слитого полипептида или клетки, содержащей указанный слитый полипептид, в контакт с COF1 (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью). В некоторых вариантах осуществления в присутствии COF1 (например, леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли) уровень экспрессии указанного слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида в отсутствие COF1 (например, леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли), например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF1 (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью) ex vivo. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF1 (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью) in vivo.

В одном аспекте данного документа раскрыт способ регуляции экспрессии слитого полипептида, раскрытого в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептида, гетерологичный полипептид (например, CAR-полипептид) и домен деградации), предусматривающий:

i) приведение слитого полипептида или клетки, содержащей слитый полипептид, в контакт со стабилизирующим соединением, необязательно, где в присутствии стабилизирующего соединения:

a) домен деградации принимает конформацию, которая является более устойчивой к клеточной деградации относительно конформации в отсутствие стабилизирующего соединения;

b) конформация слитого полипептида более восприимчива к расщеплению в гетерологичном сайте расщепления протеазами относительно конформации в отсутствие стабилизирующего соединения; или

c) уровень экспрессии слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с уровнем экспрессии слитого полипептида в отсутствие стабилизирующего соединения, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает после стадии i):

ii) приведение слитого полипептида или клетки, содержащей слитый полипептид, в контакт с COF1 (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью) или COF2 (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью), необязательно, где в присутствии COF1 или COF2 уровень экспрессии слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии i) и перед стадией ii), например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF1 или COF2 (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью) и/или стабилизирующим соединением ex vivo. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF1 или COF2 (например, леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью) и/или стабилизирующим соединением in vivo.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR). В некоторых вариантах осуществления CAR содержит в направлении от N-конца к C-концу: антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов.

В одном аспекте данного документа раскрыт способ получения клетки, предусматривающий:

i) обеспечение клетки, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую слитый полипептид, содержащий полипептид, связывающий соединение формулы 1 (COF1)/CRBN, и химерный антигенный рецептор (CAR), необязательно, где CAR содержит в направлении от N-конца к C-концу: антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов; и

ii) приведение клетки в контакт с COF1 ex vivo, необязательно, где:

в присутствии COF1 уровень экспрессии слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида в отсутствие COF1, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии, где соединение формулы (I) представляет собой:

X представляет собой O или S;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления после приведения клетки в контакт с COF1 ex vivo пролиферация клетки увеличивается, например, в по меньшей мере 1,2, 1,5, 2, 5 или 10 раз, по сравнению с пролиферацией клетки до приведения ее в контакт с COF1. В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6, 11-15, 40, 41-43, 77, 78, 84-86, и 100 (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3).

В одном аспекте данного документа представлен способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, предусматривающий:

i) приведение клетки, раскрытой в данном документе (например, клетки, содержащей слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR)), в контакт с COF1 ex vivo, необязательно, где:

в присутствии COF1 уровень экспрессии слитого полипептида уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида перед приведением клетки в контакт с COF1 ex vivo, и

ii) введение субъекту эффективного количества клетки, необязательно, где способ дополнительно предусматривает после стадии i) и до стадии ii):

снижение количества COF1, контактирующего с клеткой, например, внутри клетки и/или в ее окружении,

за счет чего осуществляется лечение заболевания.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает после стадии ii):

iii) введение субъекту эффективного количества COF1, необязательно, где введение COF1 уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии ii) и до стадии iii), необязательно, где:

a) у субъекта развилась нежелательная реакция, она развивается или ожидается ее развитие,

b) введение COF1 осуществляют в ответ на возникновение нежелательной реакции у субъекта или в ответ на ожидание возникновения нежелательной реакции у субъекта, и/или

c) введение COF1 снижает или предупреждает нежелательный эффект.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает после стадии iii):

iv) прекращение введения COF1, необязательно, где прекращение введения COF1 увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии iii) и до стадии iv) (например, где прекращение введения COF1 восстанавливает уровень экспрессии слитого полипептида до уровня экспрессии после стадии ii) и до стадии iii)), необязательно, где:

a) у субъекта произошел рецидив, происходит рецидив или ожидается рецидив,

b) прекращение введения COF1 осуществляют в ответ на рецидив опухоли у субъекта или в ответ на ожидание рецидива у субъекта, и/или

c) прекращение введения COF1 приводит к лечению или предупреждению рецидива.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает после стадии iv):

v) повторение стадии iii) и/или iv),

В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль, необязательно, где COF1/CRBN-связывающий полипептид, содержит или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6, 11-15, 40, 41-43, 77, 78, 84-86, и 100 (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3). В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно, где леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль вводят из расчета, например, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг или 25 мг в день.

i) введение субъекту эффективного количества клетки, раскрытой в данном документе (например, клетки, содержащий слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR)), необязательно, где клетку приводят в контакт с COF1 ex vivo перед введением, необязательно, где:

в присутствии COF1 уровень экспрессии слитого полипептида уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида перед тем, как клетка приводится в контакт с COF1 ex vivo, необязательно, где после приведения клетки в контакт с COF1 ex vivo и перед введением клетки субъекту количество COF1, контактирующего с клеткой, например, внутри клетки и/или в ее окружении, снижают,

В некоторых вариантах осуществления клетку не приводят в контакт с COF1 ex vivo перед введением.

ii) введение субъекту эффективного количества COF1, необязательно, где введение COF1 уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии ii), необязательно, где:

iii) прекращение введения COF1, необязательно, где прекращение введения COF1 увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии ii) и до стадии iii) (например, где прекращение введения COF1 восстанавливает уровень экспрессии слитого полипептида до уровня экспрессии после стадии i) и до стадии ii)), необязательно, где:

iv) повторение стадии ii) и/или iii),

i) введение эффективного количества COF1 субъекту, где субъект содержит клетку, раскрытую в данном документе (например, клетку, содержащую слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR)), необязательно, где введение COF1 уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида перед введением COF1, необязательно, где:

ii) прекращение введения COF1, необязательно, где прекращение введения COF1 увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии ii) (например, где прекращение введения COF1 восстанавливает уровень экспрессии слитого полипептида до уровня экспрессии перед введением COF1), необязательно, где:

iii) повторение стадии i) и/или ii),

i) введение субъекту:

(1) стабилизирующего соединения и

(2) эффективного количества клетки, раскрытой в данном документе (например, клетки, содержащей слитый полипептид, содержащий COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR) и домен деградации), необязательно, где:

уровень экспрессии слитого полипептида в присутствии стабилизирующего соединения, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз выше, чем уровень экспрессии слитого полипептида в отсутствие стабилизирующего соединения,

ii) прекращение введения стабилизирующего соединения, необязательно, где прекращение введения стабилизирующего соединения снижает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии ii), необязательно, где:

a) у субъекта произошел ответ на лечение, осуществляемое на стадии i) (например, у субъекта имеется полный ответ на лечение, осуществляемое на стадии i), при этом у субъекта наблюдается сокращение опухолевой массы, у субъекта наблюдается уменьшение числа опухолевых клеток, или лечение, осуществляемое на стадии i), является эффективным у субъекта), и/или

b) прекращение введения стабилизирующего соединения осуществляют в ответ на ответ субъекта на лечение, осуществляемое на стадии i) (например, у субъекта имеется полный ответ на лечение, осуществляемое на стадии i), у субъекта наблюдается сокращение опухолевой массы, у субъекта наблюдается уменьшение числа опухолевых клеток, или лечение, осуществляемое на стадии i), является эффективным у субъекта).

iii) прекращение введения стабилизирующего соединения, необязательно, где прекращение введения стабилизирующего соединения снижает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии ii), необязательно, где:

b) прекращение введения стабилизирующего соединения в ответ на возникновение нежелательной реакции у субъекта или в ответ на ожидание возникновения нежелательной реакции у субъекта, и/или

c) прекращение введения стабилизирующего соединения снижает или предупреждает нежелательный эффект.

iv) прекращение введения стабилизирующего соединения и введение субъекту эффективного количества COF1 или COF2, необязательно, где стадия iv) снижает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии iv), необязательно, где:

b) стадию iv) осуществляют в ответ на возникновение нежелательной реакции у субъекта или в ответ на ожидание возникновения нежелательной реакции у субъекта, и/или

c) стадия iv) снижает или предупреждает нежелательный эффект. В некоторых вариантах осуществления нежелательный эффект представляет собой острую токсичность.

v) прекращение введения COF1 или COF2, например, после того, как число клеток, экспрессирующих слитый полипептид на поверхности, становится меньшим, чем заранее заданное значение, например, на 1 день, 5 дней, 10 дней или 15 дней.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает после стадии ii), iii), iv) или v):

vi) введение эффективного количества стабилизирующего соединения, необязательно, где введение стабилизирующего соединения увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии ii), iii), iv) или v) и до стадии vi), необязательно, где:

b) введение стабилизирующего соединения осуществляют в ответ на рецидив опухоли у субъекта или в ответ на ожидание рецидива у субъекта, и/или

c) введение стабилизирующего соединения приводит к лечению или предупреждению рецидива опухоли.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает после стадии vi):

vii) повторение стадии iii), iv), v) или vi),

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает до стадии i):

viii) приведение клетки в контакт со стабилизирующим соединением ex vivo, необязательно, где уровень экспрессии слитого полипептида в присутствии стабилизирующего соединения, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз выше, чем уровень экспрессии слитого полипептида в отсутствие стабилизирующего соединения.

В некоторых вариантах осуществления клетку не приводят в контакт со стабилизирующим соединением ex vivo перед введением. В некоторых вариантах осуществления клетку не приводят в контакт с любым из стабилизирующего соединения, COF1 или COF2 ex vivo перед введением.

В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно, где домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46.

В некоторых вариантах осуществления COF1 представляет собой леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль, необязательно, где COF1/CRBN-связывающий полипептид, содержит или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6, 11-15, 40, 41-43, 77, 78, 84-86, и 100 (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3).

В некоторых вариантах осуществления COF2 представляет собой леналидомид или помалидомид или их фармацевтически приемлемую соль, необязательно, где COF2/CRBN-связывающий полипептид, содержит или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6, 11-15, 40, 41-43, 77, 78, 84-86, и 100 (например, COF1/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 3).

В некоторых вариантах осуществления COF1 или COF2 представляет собой леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно, где леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль вводят из расчета, например, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг или 25 мг в день.

В одном аспекте данного документа раскрыт способ деградации слитого полипептида, раскрытого в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR)), предусматривающий приведение слитого полипептида или клетки, содержащей указанный слитый полипептид, в контакт с COF3 (например, соединением, раскрытым в таблице 29, или его фармацевтически приемлемой солью). В одном варианте осуществления в присутствии COF3 уровень экспрессии указанного слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида в отсутствие COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии. В одном варианте осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF3 ex vivo. В одном варианте осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF3 in vivo.

В одном аспекте данного документ раскрыт способ регулирования экспрессии слитого полипептида, раскрытого в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR) и домен деградации), предусматривающий:

ii) приведение слитого полипептида или клетки, содержащей слитый полипептид, в контакт с COF3 (например, соединением, раскрытым в таблице 29, или его фармацевтически приемлемой солью), необязательно, где в присутствии COF3 уровень экспрессии слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии i) и перед стадией ii), например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF3 ex vivo. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид или клетку приводят в контакт с COF3 in vivo. В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46.

i) обеспечение клетки, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую слитый полипептид, содержащий COF3/CRBN-связывающий полипептид и химерный антигенный рецептор (CAR), необязательно, где CAR содержит в направлении от N-конца к C-концу: антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов; и

ii) приведение клетки в контакт с COF3 ex vivo, необязательно, где:

в присутствии COF3 уровень экспрессии слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида в отсутствие COF3, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

i) приведение клетки, раскрытой в данном документе (например, клетки, содержащей слитый полипептид, содержащий COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR)), в контакт с COF3 ex vivo, необязательно, где:

в присутствии COF3 уровень экспрессии слитого полипептида уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида перед приведением клетки в контакт с COF3 ex vivo, и

снижение количества COF3, контактирующего с клеткой, например, внутри клетки и/или в ее окружении,

iii) введение субъекту эффективного количества COF3, необязательно, где введение COF3 уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии ii) и до стадии iii), необязательно, где:

b) введение COF3 осуществляют в ответ на возникновение нежелательной реакции у субъекта или в ответ на ожидание возникновения нежелательной реакции у субъекта, и/или

c) введение COF3 снижает или предупреждает нежелательный эффект.

iv) прекращение введения COF3, необязательно, где прекращение введения COF3 увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии iii) и до стадии iv) (например, где прекращение введения COF3 восстанавливает уровень экспрессии слитого полипептида до уровня экспрессии после стадии ii) и до стадии iii)), необязательно, где:

b) прекращение введения COF3 осуществляют в ответ на рецидив опухоли у субъекта или в ответ на ожидание рецидива у субъекта, и/или

c) прекращение введения COF3 приводит к лечению или предупреждению рецидива.

v) повторение стадии iii) и/или iv),

В некоторых вариантах осуществления COF3 представляет собой соединение, раскрытое в таблице 29, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 109 или аминокислотной последовательности, характеризующейся по меньшей мере 80, 85, 90 или 95% идентичностью с ней.

i) введение субъекту эффективного количества клетки, раскрытой в данном документе (например, клетки, содержащий слитый полипептид, содержащий COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR)), необязательно, где клетку приводят в контакт с COF3 ex vivo перед введением, необязательно, где:

в присутствии COF3 уровень экспрессии слитого полипептида уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида перед тем, как клетка приводится в контакт с COF3 ex vivo, необязательно, где после приведения клетки в контакт с COF3 ex vivo и перед введением клетки субъекту количество COF3, контактирующего с клеткой, например, внутри клетки и/или в ее окружении, снижают,

В некоторых вариантах осуществления клетку не приводят в контакт с COF3 ex vivo перед введением.

ii) введение субъекту эффективного количества COF3, необязательно, где введение COF3 уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии ii), необязательно, где:

iii) прекращение введения COF3, необязательно, где прекращение введения COF3 увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии ii) и до стадии iii) (например, где прекращение введения COF3 восстанавливает уровень экспрессии слитого полипептида до уровня экспрессии после стадии i) и до стадии ii)), необязательно, где:

iv) повторение стадии ii) и/или iii),

i) введение эффективного количества COF3 субъекту, где субъект содержит клетку, раскрытую в данном документе (например, клетку, содержащую слитый полипептид, содержащий COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR)), необязательно, где введение COF3 уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида перед введением COF3, необязательно, где:

ii) прекращение введения COF3, необязательно, где прекращение введения COF3 увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии ii) (например, где прекращение введения COF3 восстанавливает уровень экспрессии слитого полипептида до уровня экспрессии перед введением COF3), необязательно, где:

iii) повторение стадии i) и/или ii),

i) введение субъекту:

(1) стабилизирующего соединения и

(2) эффективного количества клетки, раскрытой в данном документе (например, клетки, содержащей слитый полипептид, содержащий COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид (например, полипептид CAR) и домен деградации), необязательно, где:

iv) прекращение введения стабилизирующего соединения и введение субъекту эффективного количества COF3, необязательно, где стадия iv) снижает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно экспрессии слитого полипептида после стадии i) и до стадии iv), необязательно, где:

v) прекращение введения COF3, например, после того, как число клеток, экспрессирующих слитый полипептид на поверхности, становится меньшим, чем заранее заданное значение, например, на 1 день, 5 дней, 10 дней или 15 дней.

vii) повторение стадии iii), iv), v) или vi),

В некоторых вариантах осуществления клетку не приводят в контакт со стабилизирующим соединением ex vivo перед введением.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид слитого полипептида представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), необязательно, где CAR содержит в направлении от N-конца к C-концу: антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов.

В одном аспекте настоящего изобретения также представлены слитый полипептид, молекула нуклеиновой кислоты, вектор, вирусная частица, клетка или фармацевтическая композиция, раскрытые в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата. В одном аспекте настоящего изобретения также представлены слитый полипептид, молекула нуклеиновой кислоты, вектор, вирусная частица, клетка или фармацевтическая композиция, раскрытые в данном документе, для применения в лечении субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена.

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных способов заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, представляет собой рак.

В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой мезотелиому (например, злокачественную мезотелиому плевры), например, у субъекта, у которого имеется прогрессирование на фоне по меньшей мере одной предшествующей стандартной терапии; рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого или крупноклеточный рак легкого); рак поджелудочной железы (например, аденокарциному протоков поджелудочной железы или метастатическую аденокарциному протоков поджелудочной железы (PDA), например, у субъекта, у которого имеется прогрессирование на фоне по меньшей мере одной предшествующей стандартной терапии); аденокарциному пищевода, рак яичника (например, серозный эпителиальный рак яичника, например, у субъекта, у которого имеется прогрессирование после по меньшей мере одной предшествующей схемы стандартной терапии), рак молочной железы, колоректальный рак, рак мочевого пузыря или любую их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, представляет собой гематологический рак, например, гематологический рак, выбранный из лейкоза или лимфомы.

В некоторых вариантах осуществления рак выбран из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), множественной миеломы, острого лимфоидного лейкоза (ALL), лимфомы Ходжкина, B-клеточного острого лимфоидного лейкоза (BALL), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза (TALL), малого лимфоцитарного лейкоза (SLL), B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, новообразования из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL, ассоциированной с хроническим воспалением, хронического миелоидного лейкоза, миелопролиферативных новообразований, фолликулярной лимфомы, фолликулярной лимфомы у детей, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, MALT-лимфомы (эстранодальной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани слизистых оболочек), лимфомы маргинальной зоны, миелодисплазии, миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема, лимфомы маргинальной зоны селезенки, лимфомы/лейкоза селезенки, диффузной мелкоклеточной B-клеточной лимфомы красной пульпы селезенки, варианта волосатоклеточного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы, болезни тяжелых цепей, плазмоклеточной миеломы, солитарной плазмоцитомы кости, внекостной плазмоцитомы, нодальной лимфомы маргинальной зоны, нодальной лимфомы маргинальной зоны у детей, первичной кожной лимфомы из клеток центра фолликула, лимфоматоидного гранулематоза, первичной медиастинальной (тимусной) крупноклеточной B-клеточной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, ALK+ крупноклеточной B-клеточной лимфомы, крупноклеточной B-клеточной лимфомы, возникающей при HHV8-ассоциированной многоочаговой болезни Кастельмана, первичной выпотной лимфомы, B-клеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML) или неклассифицируемой лимфомы.

В некоторых вариантах осуществления рак выбран из MCL, CLL, ALL, лимфомы Ходжкина, AML или множественной миеломы.

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных способов клетка является аутологичной для указанного субъекта. В определенных вариантах осуществления вышеуказанных способов клетка является аллогенной для указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетка представляет собой клетку, экспрессирующую CAR, например CAR-T-клетку.

В некоторых вариантах осуществления субъекту вводили клетку, экспрессирующую по меньшей мере один слитый полипептид, раскрытый в данном документе, до введения COF1, COF2 или COF3.

В одном аспекте данного документа раскрыт способ идентификации генетического элемента, ассоциированного со специфическим биологическим фенотипом, например, генетического элемента, ассоциированного с развитием и/или прогрессированием рака, причем способ предусматривает стадии:

i) модулирования экспрессии слитого полипептида, раскрытого в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид), в клетках посредством воздействия на указанную клетку с помощью COF1 или COF3, например, леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли,

(ii) отбора клеток с представляющим интерес фенотипом, например, фенотипом, ассоциированным с развитием и/или прогрессированием рака, и

(iii) идентификации указанного слитого полипептида, который индуцирует указанный представляющий интерес фенотип,

где воздействие на указанную клетку с помощью COF1 или COF3, например, леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли, уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии указанного слитого полипептида относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида до воздействия с помощью COF1 или COF3, например, леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте данного документа раскрыт способ идентификации генетического элемента, ассоциированного со специфическим биологическим фенотипом, например, генетического элемента ассоциированного с развитием и/или прогрессированием рака, причем способ предусматривает стадии:

i) модулирования экспрессии слитого полипептида, раскрытого в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид и домен деградации), в клетках посредством воздействия на указанную клетку с помощью стабилизирующего соединения, например, базедоксифена или его фармацевтически приемлемой соли, а затем COF1, COF2 или COF3, например, леналидомида, или их фармацевтически приемлемой соли,

где воздействие на указанную клетку с помощью стабилизирующего соединения, например, базедоксифена или его фармацевтически приемлемой соли, увеличивает, например, в по меньшей мере приблизительно 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида до воздействия с помощью стабилизирующего соединения, например, базедоксифена или его фармацевтически приемлемой соли, и где воздействие на указанную клетку с помощью COF1, COF2 или COF3, например, леналидомида или его фармацевтически приемлемой соли, уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, уровень экспрессии указанного слитого полипептида относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида после воздействия с помощью стабилизирующего соединения и до воздействия с помощью COF1 или COF2 (такого как талидомид и его производные (например, леналидомид, помалидомид и талидомид)) или COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29).

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных аспектов гетерологичный полипептид представляет собой полипептид химерного антигенного рецептора (CAR). В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 3. В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR представляет собой полипептид CAR для CD19 и содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в любой из таблицы 5, таблицы 6, таблицы 7 и таблицы 30. В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR представляет собой полипептид CAR для CD123 и содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в любой из таблицы 8, таблицы 9, таблицы 10, таблицы 11, таблицы 12, таблицы 13 и таблицы 14. В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR представляет собой полипептид CAR для BCMA и содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в любой из таблицы 15, таблицы 16, таблицы 17, таблицы 18 и таблицы 31. В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR представляет собой полипептид CAR для CD22 и содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в любой из таблицы 19 и таблицы 20. В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR представляет собой полипептид CAR для CD20 и содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 32. В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR представляет собой полипептид CAR для EGFRvIII и содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 33. В некоторых вариантах осуществления полипептид CAR представляет собой полипептид CAR для мезотелина и содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 34.

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных аспектов слитый полипептид содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 4 или таблице 28.

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных аспектов COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 1.

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных аспектов домен деградации содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 22.

В определенных вариантах осуществления вышеуказанных аспектов гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит аминокислотную последовательность, раскрытую в данном документе, например, аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 23.

Краткое описание графических материалов

ФИГ. 1A представляет собой схему HilD-метки, представляющую собой дегрон IKZF3 136-180 и 236-249, слитый с NanoLuciferase через 16-глицин-сериновый линкер. ФИГ. 1B представляет собой диаграмму, на которой показан уровень люминесценции, измеренный у клеток HEK293T, подвергнутых обратной трансфекции с помощью 50 нг конструкции pNL1.1CMV, кодирующей NanoLuciferase, связанную с IKZF3 136-180 и 236-249. IKZF3 136-180 и 236-249 содействует снижению люминесценции у клеток, обработанных с помощью 1 мкМ, 10 мкМ или 100 мкМ леналидомида в течение 6 часов, по сравнению с клетками, обработанными только с помощью DMSO. Обработка с помощью MG132 блокировала леналидомид-зависимую деградацию NanoLuciferase.

ФИГ. 2 представляет собой вестерн-блот, на котором показано, что IKZF3 136-180 и 236-249 содействовал леналидомид-зависимой деградации NanoLuciferase (IC50=10 нМ) в клетках HEK293GT, трансфицированных с помощью конструкции pNL1.1CMV, кодирующей NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-180 и 236-249. Леналидомид-зависимую деградацию не наблюдали к клетках HEK293GT с KO по цереблону (CRBN), которые были трансфицированы аналогичным образом. Обработка с помощью ингибитора протеасомы, MG132, блокировала способность IKZF3 136-180 и 236-249 содействовать леналидомид-зависимой деградации.

ФИГ. 3A представляет собой схему, изображающую IKZF3 136-180, который содержит два бета-листа, фланкирующие шпильку и альфа-спираль, а также IKZF3 236-249, который прогнозируется в виде дополнительной альфа-спирали. Под схемой находится диаграмма укороченных вариантов дегрона IKZF3 136-180 с удалением аминокислот на N- и C-конце (SEQ ID NO: 3, 5 и 7-10 соответственно, в представленном порядке). ФИГ. 3B представляет собой вестерн-блот, на котором показаны результаты исследования с тестированием леналидомид-зависимой деградации NanoLuciferase, слитой с различными метками деградации на основе IKZF3. Метки деградации на основе IKZF3 сливали с N-концом NanoLuciferase, клонировали в векторы pNL1.1CMV и трансфицировали в клетки HEK293T. Трансфицированные клетки обрабатывали с помощью либо DMSO, либо 10 мкМ леналидомида в течение 4 часов перед проведением вестерн-блоттинг-анализа. Два воздействия (длительное и короткое воздействие) показаны для NanoLuciferase ("Nanoluc"). Все из IKZF3 136-180 и 236-249, IKZF3 136-180 и 236-249 K245R, IKZF3 136-180 и 236-249 K245S, IKZF3 136-180 MALEK и IKZF3 136-170 MALEK содействовали леналидомид-индуцированной деградации, при этом IKZF3 140-170 MALEK, IKZF3 141-163 MALEK и IKZF3 145-155 MALEK не опосредовали леналидомид-индуцированную деградацию.

ФИГ. 4A и 4B представляют собой диаграммы вестерн-блотов, на которых показана леналидомид-зависимая деградация NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-180 (ФИГ. 4A) или NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-170 MALEK (ФИГ. 4B) в клетках HEK293T, при этом IC50 составляет примерно 100 нМ при 2-часовой обработке леналидомидом в обоих случаях. Слияния NanoLuciferase с меткой экспрессировали с использованием конструкций pNL1.1CMV. ФИГ. 4C представляет собой вестерн-блот, на котором показана временная динамика леналидомид-зависимой деградации NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-180 в клетках HEK293T, при этом деградация видна уже через 1 час и почти полная деградация через 4 часа. Слияние NanoLuciferase с меткой экспрессировали с использованием конструкции pNL1.1CMV.

ФИГ. 5A представляет собой вестерн-блот, на котором показана леналидомид-зависимая деградация ассоциированного с меланогенезом транскрипционного фактора (MITF) с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 (левая панель), а также MITF с меткой IKZF3 136-180 (правая панель). Слияния MITF с меткой трансфицировали HEK293T с применением конструкций pNL1.1CMV. Деградация MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 показана при IC50, составляющей ~100 нМ. Эта деградация была зависимой от активности протеасомы, поскольку деградация блокировалась обработкой MG132. IKZF3 136-180 также опосредовал леналидомид-зависимую деградацию, хотя и в меньшей степени, чем IKZF3 136-180 и 236-249. ФИГ. 5B представляет собой вестерн-блот, на котором показана леналидомид-зависимая деградация MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 (левая панель), а также MITF с меткой IKZF3 136-180 (правая панель) после того, как клетки, экспрессирующие такие слитые белки, обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение различных временных промежутков. Среди протестированных моментов времени для 4-часовой обработки показана максимальная деградация.

ФИГ. 6A и 6B представляют собой диаграммы вестерн-блотов, на которых показана леналидомид-зависимая деградация MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 (ФИГ. 6A) или IKZF3 136-180 и 236-249, в которой каждый остаток лизина в метке был мутирован в аргинин ("IKZF3 136-180 и 236-249 без лизина") (ФИГ. 6B). Клетки HEK293T, экспрессирующие слияния MITF с меткой с применением конструкций pNL1.1CMV, обрабатывали различными концентрациями леналидомида в течение 24 часов. IC50 составляет примерно 10 нМ для MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 (ФИГ. 6A) и менее 100 нМ для MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 без лизина (ФИГ. 6B). В обоих случаях леналидомид-зависимая деградация была зависимой от протеасомы, поскольку деградацию можно было блокировать за счет ингибитора протеасомы, MG132. Эти данные позволяют предполагать, что MITF, а не метка-дегрон IKZF3, подвергалась убиквитинированию. ФИГ. 6C представляет собой вестерн-блот, на котором показана леналидомид-зависимая деградация MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 без лизина. Клетки HEK293T, экспрессирующие слияние MITF с меткой с применением конструкции pNL1.1CMV, обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 2 часов, 4 часов, 8 часов или 24 часов. ФИГ. 6D представляет собой вестерн-блот для MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 (левая панель), а также MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 без лизина (правая панель). Клетки HEK293T, экспрессирующие слияния MITF с меткой с применением конструкций pNL1.1CMV, обрабатывали с помощью 10 мкМ одного из леналидомида, помалидомида, талидомид, IMiD отрицательного контроля, который может связываться с CRBN, но отличен от IKZF1 или IKZF3, или DMSO в течение 24 часов перед тем, как клетки подвергали вестерн-блоттинг-анализу. Помалидомид опосредовал деградацию меченого MITF в немного большей степени, чем леналидомид, тогда как талидомид был намного менее эффективным в опосредовании такой деградации.

ФИГ. 7 представляет собой вестерн-блот, на котором показана леналидомид-зависимая деградация MITF с меткой IKZF3 136-180 Q147H. Клетки HEK293T, трансфицированные с помощью конструкций pNL1.1CMV, кодирующих слияния MITF с меткой, обрабатывали различными дозами леналидомида в течение 24 часов. Для MITF с меткой IKZF3 136-180 Q147H не показана деградация в присутствии леналидомида.

ФИГ. 8 представляет собой вестерн-блот, на котором показана леналидомид-зависимая деградация гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц (MYC) с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 при IC50, составляющей примерно 10 нМ. Клетки HEK293T, экспрессирующие слияния MYC с меткой с применением конструкций pNL1.1CMV, обрабатывали различными дозами леналидомида в течение 4 часов.

ФИГ. 9A представляет собой вестерн-блот, на котором показана 4-часовая леналидомид-зависимая деградация однопроходных мембранных белков CD3-дзета, химеры CD8/CD3-дзета, CD8, CD19 и CD22 с меткой-дегроном на С-конце. Клетки Jurkat инфицировали с помощью вирусной конструкции pNGX_LV_V002-CDx-IKZF3 136-180 и 236-249, проводили отбор с помощью G418 и обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида или DMSO. На ФИГ. 9A показано окрашивание с применением антитела к V5 (показаны как длительное 1-минутное воздействие, так и короткое 1-секундное воздействие) и антитела к бета-актину. Все конструкции экспрессировались и подвергались деградации при обработке 10 мкМ леналидомида. В таблице на ФИГ. 9A показаны молекулярная масса (MW) белка, число цитозольных аминокислотных остатков ("цитозольные AA") и число цитозольных лизинов для каждого белка. Интересно, что деградация лучше коррелирует с суммарным числом цитоплазматических аминокислот ("AA"), чем с числом цитозольных остатков лизина. ФИГ. 9B, 9C и 9D представляют собой диаграммы вестерн-блотов, на которых показана леналидомид-зависимая деградация CD19 с меткой на C-конце (ФИГ. 9B), CD3-дзета с меткой на C-конце (ФИГ. 9C) и CD8/CD3-дзета с меткой на C-конце (ФИГ. 9D). Клетки, экспрессирующие CD19, CD3-дзета или CD8/CD3-дзета с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 6 часов или различными дозами леналидомида в течение 24 часов. На ФИГ. 9B показано, что деградация CD19 с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 характеризуется IC50, составляющей приблизительно 100 нМ, и сильную деградацию определяли через 6 часов. Деградация CD3-дзета с меткой IKZF3 136-180 и 236-249, показанная на ФИГ. 9C, является более слабой, чем деградация CD19 с меткой IKZF3 136-180 и 236-249. Деградация меченого CD3-дзета была выраженной после того, как клеток обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 24 часов. Деградация CD8/CD3-дзета с меткой IKZF3 136-180 и 236-249, показанная на ФИГ. 9D, является более сильной, чем деградация CD3-дзета с меткой IKZF3 136-180 и 236-249.

ФИГ. 10A, 10B, 10C и 10D представляют собой серию гистограмм проточной цитометрии, сравнивающих экспрессию CD19 с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 на клеточной поверхности клеток Jurkat, которые обрабатывали с помощью 1 мкМ или 10 мкМ леналидомида в течение 1 часа (ФИГ. 10A), 6 часов (ФИГ. 10B), 16 часов (ФИГ. 10C) или 24 часов (ФИГ. 10D). Некоторые клетки предварительно обрабатывали с помощью 10 мкМ MG132 до обработки с помощью 10 мкМ леналидомида. DMSO служил в качестве контроля со средой-носителем. IKZF3 136-180 и 236-249 сливали с C-концом CD19. ФИГ. 10E и 10F представляют собой столбчатые диаграммы, на которых показан % CD19-положительных клеток (ФИГ. 10E) или средняя интенсивность флуоресценции (MFI) CD19-положительных клеток (ФИГ. 10F) для всех протестированных доз леналидомида и моментов времени. Минимальную деградацию наблюдали через 1 час и незначительную деградацию через 6 часов. Деградация была намного более заметна через 16 и 24 часа в обеих группах обработки 1 мкМ и 10 мкМ, и эту деградацию можно было частично блокировать за счет ингибитора протеасомы MG132. Наблюдали примерно 50% снижение числа CD19-положительных клеток через 16 часов в обеих группах обработки 1 мкМ и 10 мкМ (ФИГ. 10E), и это снижение соответствовало снижению MFI (ФИГ. 10F).

ФИГ. 11 представляет собой схему, на которой показан иллюстративный слитый белок, содержащий домен деградации (дегрон), сайт расщепления протеазами и второй белковый домен (CAR), а также изменение деградации слитого белка в присутствии лекарственного средства, например, стабилизирующего соединения.

ФИГ. 12A, 12B и 12C представляют собой схемы, на которых показана регуляция молекулы CAR, слитой с FurON (ФИГ. 12A), HilD (ФИГ. 12B) или как с FurON, так и с HilD (ФИГ. 12C). Как показано на ФИГ. 12A, CAR, слитый с FurON, может быть "включен" при введении стабилизирующего соединения (например, низкомолекулярного лиганда, который связывается с доменом деградации и стабилизирует его, например, базедоксифена (BZA)) или "выключен" при удалении стабилизирующего соединения. Как показано на ФИГ. 12B, CAR, слитый с HilD-меткой, может быть "включен" при введении соединения IMiD (например, леналидомида или помалидомида) и вновь "выключен" при прекращении введения соединения IMiD. Как показано на ФИГ. 12C, CAR, слитый как с FurON, так и с HilD-меткой, может быть "включен" при введении стабилизирующего соединения, "выключен" при остановке введения стабилизирующего соединения и введении соединения IMiD и вновь "включен" при остановке введения соединения IMiD и введении стабилизирующего соединения. Объединение переключателя FurON и переключателя HilD добавляет дополнительные возможности регуляции экспрессии и активности молекулы CAR.

ФИГ. 13A, 13B и 13C представляют собой диаграммы вестерн-блотов, на которых показана леналидомид-зависимая деградация молекулы CAR. Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 765 (FurON_CAR19) (ФИГ. 13A), конструкцию 766 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка_V5) (ФИГ. 13B) или конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 13C), инкубировали в присутствии 10 мкМ леналидомида ("+") или DMSO ("-") в течение 24 часов перед проведением вестерн-блоттинг-анализа. Все образцы обрабатывали 1 мкМ базедоксифена. "A" представляет клетки, трансдуцированные с помощью 275 мкл вирусного супернатанта. "B" представляет клетки, трансдуцированные с помощью 700 мкл вирусного супернатанта.

ФИГ. 14A, 14B, 14C и 14D представляют собой диаграммы вестерн-блотов, на которых показана леналидомид-зависимая деградация молекулы CAR. Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 771 (CAR19_HilD-метка_V5) (ФИГ. 14A), конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 14B), конструкцию 768 (CAR19_16GS_HilD-метка_V5) (ФИГ. 14C) или конструкцию 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K), инкубировали в присутствии 10 мкМ леналидомида ("+") или DMSO ("-") в течение 24 часов перед проведением вестерн-блоттинг-анализа. "A" представляет клетки, трансдуцированные с помощью 275 мкл вирусного супернатанта. "B" представляет клетки, трансдуцированные с помощью 700 мкл вирусного супернатанта.

ФИГ. 15A и 15B представляют собой диаграммы вестерн-блотов, на которых показана леналидомид-зависимая деградация молекулы CAR. Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка), инкубировали с 10 мкМ леналидомида или DMSO в течение 2, 4, 8, 16 или 24 часов (ФИГ. 15A) или инкубировали с различными дозами леналидомида или DMSO в течение 24 часов (ФИГ. 15B) перед проведением вестерн-блоттинг-анализа. На ФИГ. 15A показана временная динамика при обработке 10 мкМ леналидомида. На ФИГ. 15B показан дозозависимый ответ на леналидомид через 24 часа.

ФИГ. 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 16F и 16G представляют собой комплект гистограмм проточной цитометрии, показывающих экспрессию CAR на поверхности клеток в присутствии или в отсутствие леналидомида. Протестированные конструкции включают: конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 16A), конструкцию 771 (CAR19_HilD-метка_V5) (ФИГ. 16B), конструкцию 6761 (CAR19_16KGS_HilD-метка_V5) (ФИГ. 16C), конструкцию 768 (CAR19_16GS_HilD-метка_V5) (ФИГ. 16D), конструкцию 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K) (ФИГ. 16E), конструкцию 773 (HilD-метка_CAR19_modSigPep) (ФИГ. 16F) b конструкцию 774 (HilD-метка_CAR19) (ФИГ. 16G). Клетки JNL, экспрессирующие указанные конструкции, инкубировали с 10 мкМ леналидомида или без него в течение 24 часов и затем подвергали анализу посредством проточной цитометрии.

ФИГ. 17A, 17B и 17C представляют собой комплект гистограмм проточной цитометрии, показывающих экспрессию CAR на клеток под контролем леналидомида и/или базедоксифена (BZA). Протестированные конструкции включали: конструкцию 765 (FurON_CAR19) (ФИГ. 17A), конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 17B) и конструкцию 766 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка_V5) (ФИГ. 17C). Клетки JNL, экспрессирующие указанные конструкции, инкубировали в присутствии или в отсутствие леналидомида и/или базедоксифена (BZA) в течение 24 часов до анализа посредством проточной цитометрии.

ФИГ. 18A, 18B, 18C и 18D представляют собой комплект гистограмм проточной цитометрии, показывающих экспрессию CAR на поверхности клеток в присутствии или в отсутствие различных концентраций леналидомида. Протестированные конструкции включали: конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 18A и 18C) и конструкцию 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K) (ФИГ. 18B и 18D). Клетки JNL, экспрессирующие указанные конструкции, инкубировали в присутствии или в отсутствие леналидомида в течение 4 часов (ФИГ. 18A и 18B) или 20 часов (ФИГ. 18C и 18D) до анализа посредством проточной цитометрии. ФИГ. 18E и 18F представляют собой столбчатые диаграммы, на которых показаны % экспрессии CAR (ФИГ. 18E) или средняя интенсивность флуоресценции (ФИГ. 18F) для каждой клеточной линии и каждой протестированной концентрации леналидомида.

ФИГ. 19A и 19B представляют собой серию столбчатых диаграмм, на которых показаны сравнения ответов на леналидомид при разных условиях обработки линии клеток-мишеней для JNL, продолжительности времени обработки линии клеток-мишеней, времени обработки леналидомидом и количестве клеток. ФИГ. 19A представляет собой комплект диаграмм, на которых показаны сигналы люминесценции в исследовании, где клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) (9000 или 12000 клеток/лунка), обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 4 часов или 24 часов и затем инкубировали с клетками Nalm6, CD19-экспрессирующими клетками K562 ("K562 +CD19"), клетками K562 или средой (без клеток) в течение 4 часов, 8 часов или 20 часов. ФИГ. 19B представляет собой комплект диаграмм, на которых показана подгруппа данных из исследования, описанного на ФИГ. 19A: Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) (9000 клеток/лунка), обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 4 часов и затем инкубировали с клетками Nalm6, CD19-экспрессирующими клетками K562 ("K562 +CD19"), клетками K562 или средой (без клеток) в течение 20 часов. По y-оси на ФИГ. 19B показаны сигналы люминесценции после вычитания фоновых сигналов (сигналов от среды образца). На обеих ФИГ. 19A и 19B два столбца на каждой диаграмме представляют образцы, обработанные с помощью DMSO ("DMSO"), и образцы, обработанные с помощью леналидомида ("леналидомид (10 мкМ μM)"), соответственно.

ФИГ. 20A и 20B представляют собой серию столбчатых диаграмм, на которых показаны сравнения ответов на леналидомид при разных условиях обработки клеток-мишеней для JNL, продолжительности времени обработки клеток-мишеней, времени обработки леналидомидом и количестве клеток. ФИГ. 20A представляет собой комплект диаграмм, на которых показаны сигналы люминесценции в исследовании, где клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) (9000 или 12000 клеток/лунка), обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 4 часов или 24 часов и затем инкубировали с клетками Nalm6, CD19-экспрессирующими клетками K562 ("K562 +CD19"), клетками K562 или средой (без клеток) в течение 4 часов, 8 часов или 20 часов. ФИГ. 20B представляет собой комплект диаграмм, на которых показана подгруппа данных из исследования, описанного на ФИГ. 20A: Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) (9000 клеток/лунка), обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 4 часов и затем инкубировали с клетками Nalm6, CD19-экспрессирующими клетками K562 ("K562 +CD19"), клетками K562 или средой (без клеток) в течение 20 часов. По y-оси на ФИГ. 20B показаны сигналы люминесценции после вычитания фоновых сигналов (сигналов от среды образца). На обеих ФИГ. 20A и 20B четыре столбца на каждой диаграмме представляют образцы, не обработанные леналидомидом и базедоксифеном ("DMSO>>DMSO"), образцы, обработанные базедоксифеном, но не леналидомидом ("DMSO>>BZA (1 мкМ)"), образцы, обработанные леналидомидом, но не базедоксифеном ("леналидомид (10 мкМ)>>DMSO"), и образцы, обработанные как леналидомидом, так и базедоксифеном ("леналидомид (10 мкМ)>>BZA (1 мкМ)"), соответственно.

ФИГ. 21A, 21B, 21C и 21D представляют собой диаграммы, на которых показан дозозависимый эффект леналидомида на люциферазный репортер NFAT для трех различных моментов времени обработки. Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 765 (FurON_CAR19) (ФИГ. 21A), конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 21B), конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 21C) или конструкцию 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K) (ФИГ. 21D), инкубировали клетками-мишенями K562 ("K562") или клетками-мишенями K562, экспрессирующими CD19 ("K562+CD19"). Леналидомид добавляли за 20 часов до добавления клеток-мишеней (44-часовая обработка леналидомидом, "20 ч до клеток-мишеней"), за 4 часа до добавления клеток-мишеней (28-часовая обработка леналидомидом, "4 ч до клеток-мишеней") или через 16 часов после добавления клеток-мишеней (8-часовая обработка леналидомидом, "16 ч после клеток-мишеней"). Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 765 (FurON_CAR19) (ФИГ. 21A) или конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 21B), также обрабатывали базедоксифеном. На каждой диаграмме исходный сигнал люминесценции нанесен на график относительно указанной концентрации леналидомида.

ФИГ. 22A, 22B, 22C и 22D представляют собой диаграммы, на которых показаны данные из исследования, описанного на ФИГ. 21A, 21B, 21C и 21D, где клетки JNL обрабатывали с помощью MG132 за 5 часов до обработки K562+CD19 клетками-мишенями и обрабатывали леналидомидом за 4 часа до обработки K562+CD19 клетками-мишенями. Протестированные клетки включали: клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 765 (FurON_CAR19) (ФИГ. 22A), конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 22B), конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) (ФИГ. 22C) или конструкцию 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K) (ФИГ. 22D). Четыре столбца на каждой диаграмме представляют образцы, обработанные с помощью базедоксифена (BZA), MG132 и леналидомида ("BZA, MG132, леналидомид"), образцы, обработанные с помощью базедоксифена (BZA) и леналидомида ("BZA, леналидомид"), образцы, обработанные с помощью базедоксифена (BZA) ("BZA"), и образцы, обработанные только с помощью DMSO("DMSO"), соответственно. По y-оси на каждой диаграмме показан исходный сигнал люминесценции.

ФИГ. 23 представляет собой комплект схем, на которых показаны конструкции слияния HilD-тау. Использовали изоформу тау-белка 0N4R, которая содержит C-концевой экзон с доменом повтора, но содержит N-концевых экзонов. Использовали лентивирусные конструкций, хотя все конструкции вводили посредством трансфекции с липофектамином или нуклеофекции. Продукты слияния с тау-белком экспрессировались ниже промотора CAG или CMV.

ФИГ. 24A и 24B представляют собой диаграммы, на которых показаны дизайн и результаты исследования, проверяющего привлечение E3-лигазы CRBN к слитым белкам HilD-тау. ФИГ. 24A. Схема эксперимента. Леналидомид привлекает E3-лигазу цереблон (CRBN) к бета-шпильке IKZF3, что приводит к убиквитинированию и деградации ассоциированного белка. Для тестирования того, что данное привлечение происходило у слияний HilD-тау, создавали слияния HilD-тау-биотинлигаза. В присутствии биотина биотинлигаза образует реакционно-способные молекулы биотина, которые ковалентно связываются с ближайшими белками. Если добавляют леналидомид, CRBN должен привлекаться к слиянию HilD-тау и должен находиться в радиусе биотинилирования, опосредованного биотинлигазой. ФИГ. 24B. Клетки HEK293T трансфицировали с помощью слияний CRBN с FLAG-меткой и HilD-тау-биотинлигазы или тау-биотинлигазы. Через 48 часов после трансфекции клетки обрабатывали в течение 21 часа с помощью 50 мкМ биотина и либо DMSO, либо 1 мкМ леналидомида. После этого клетки промывали в PBS и затем лизировали в ледяном буфере M-PER с ингибиторами протеазы. Предположительно примерно 1 миллион клеток лизировали в объеме 300 мкл. Вестерн-блоттинг-анализ клеточного лизата показан на нижнем блоте, при зондировании с антителами к тау-белку (HT7) или GAPDH. Биотинилированные белки подвергали иммунопреципитации путем инкубирования 20% клеточного лизата с 50 мкл магнитных микрогранул со стрептавидином (Dynabeads M-280) в течение 30 минут при комнатной температуре. Биотинилированные белки элюировали из микрогранул путем кипячения и затем анализировали посредством вестерн-блоттинга. При анализе в отношении сигнала FLAG на FLAG-CRBN широкие полоски наблюдали только у подвергнутого иммунопреципитации материала из клеток HEK293T, обработанных леналидомидом и содержащих HilD-метки, но не у клеток, обработанных с помощью DMSO, или у клеток, обработанных леналидомидом, но трансфицированным с помощью конструкций с тау-белком, не содержащих HilD-метку.

ФИГ. 25A, 25B и 25C представляют собой диаграммы, на которых показано снижение уровня токсичного тау-белка путем индуцируемого привлечения E3-лигазы CRBN. Клетки HEK293T трансфицировали с помощью конструкций со слиянием HilD-тау (P301S)-YFP. Тау-белок (P301S) представляет собой склонную к образованию скоплений форму тау-белка, идентифицированную у пациентов с наследственными нейродегенеративными заболеваниями. После обработки леналидомидом на протяжении ночи флуоресценция YFP снижалась дозозависимым образом под действием леналидомида, что видно на визуализации флуоресценции YFP (ФИГ. 25A). Показано по девять полей зрения для каждого условия. ФИГ. 25B. Интенсивность флуоресценции YFP количественно определяли после обработки леналидомидом в различных дозах. ФИГ. 25C. Отмечали токсичность, обусловленную сверхэкспрессией склонного к образованию скоплений тау-белка, которую оценивали количественно как число клеток, идентифицированных за счет вычленения при флуоресценции красителя Hoecht. При обработке леналидомидом гибель клеток прекращалась, и снижение уровней тау-белка указывает на то, что индуцируемая леналидомидом деградация может оказывать цитопротекторное действие при нацеленной белковой деградации токсичных белков.

ФИГ. 26A, 26B, 26C и 26D представляют собой диаграммы, на которых показано количественное определение снижения содержания тау-белка и снижение содержания специфических форм тау-белка в клетках HEK293T при индуцируемом привлечении CRBN. ФИГ. 26A. Клетки HEK293T трансфицировали конструкциями со слиянием HilD-тау (дикого типа) и обрабатывали с помощью либо леналидомида при разных дозах, либо DMSO. Верхний и нижний вестерн блоты представляют эксперименты, проводимые в трех повторностях. Интенсивность полосок тау-белка, при использовании либо поликлонального антитела к тау-белку (Dako), либо антитела к фосфорилированным формам тау-белка (AT8), оценивали количественно путем нормализации относительно интенсивности полоски с антителом к актину. Трансфекция уменьшенного количества ДНК в данном эксперименте давала большее снижение фосфорилированной формы тау-белка (1X ДНК: 0,625 микрограммов ДНК трансфицировали в 50 мкл среды Optimem с 1,5 мкл липофектамина 2000; 0,1X ДНК=0,0625 микрограммов; в 24-луночных планшетах с клетками HEK). Это позволяет предположить, что такая система может измерять мощность деградации тау-белка, опосредованной E3-лигазой. В экспериментах показано, что дозу леналидомида применяли в течение 4 часов после трансфекции (в случае трансфекции с более высокой концентрацией ДНК) или 24 часов после трансфекции (в случае трансфекции с более низкой концентрацией ДНК). ФИГ. 26B. Левые панели: уровень тау-белка без HilD-метки не снижался при обработке леналидомидом. Правые панели: отсутствует снижение уровней тау-белка при обработке леналидомидом в клетках HEK293T с нокаутом по цереблону (CRBN). ФИГ. 26C. Количественное определение дозозависимого ответа интенсивности YFP на обработку леналидомидом в клетках с нокаутом (KO) по цереблону (CRBN) в сравнении с клетками дикого типа (WT) (те же данные для клеток дикого типа, показанные на ФИГ. 26B). ФИГ. 26D. Совместная обработка с ингибитором неддилирования MLN4924 (1 мкМ), включающая 1-часовую предварительную обработку с помощью MLN4924, также предотвращала деградацию тау-белка. Совместно эти данные указывают на то, что E3-лигазная функция CRBN требуется для деградации слияния HilD-тау, индуцированного леналидомидом.

ФИГ. 27 представляет собой комплект диаграмм, на которых показана оценка склонности к образованию скоплений у слияния HilD-тау (P301S)-YFP, экспрессируемого в кортикальных нейронах грызунов. Кортикальные нейроны грызунов подвергали нуклеофекции с помощью слияния HilD-тау (P301S)-YFP, а затем последовательно инкубировали с нерастворимыми фракциями тау-белка, выделенными из мыши, трансгенной по тау-белку, полученной в лаборатории. Прижизненную флуоресценцию YFP визуализировали с применением анализатора InCell 6000. На средней и нижней панелях показано увеличенное изображение нейронов, идентифицированных на верхней панели. Скопления тау-белка, на которые указывает интенсивная точечная флуоресценция YFP, явно различимы.

ФИГ. 28 представляет собой комплект диаграмм, на которых показана опосредованная леналидомидом деградация HilD-тау (P301S)-YFP, экспрессируемого в нейронах крыс. Кортикальные нейроны грызунов подвергали нуклеофекции с помощью слияния HilD-тау (P301S)-YFP или слияния тау (P301S)-YFP. Также тестировали совместную трансфекцию с CRBN с FLAG-меткой (верхние ряды). Начиная с 9 дней in vitro, нейроны обрабатывали указанными дозами леналидомида. Нейроны визуализировали прижизненно в отношении флуоресценции YFP в указанные интервалы времени. Обработка леналидомидом с течением времени снижала интенсивность YFP относительно нейронов, экспрессирующих HilD-тау (P301S)-YFP и обработанных с помощью DMSO, или нейронов, экспрессирующих тау (P301S)-YFP и обработанных леналидомидом. Деградация происходила как при совместной трансфекции с CRBN человека, так и без нее, что указывает на то, что слияние HilD-тау может быть подвергаться деградации с леналидомидом под действием CRBN или грызуна, или человека.

ФИГ. 29 представляет собой комплект диаграмм, на которых показана опосредованная леналидомидом деградация HilD-тау (P301S)-YFP, экспрессируемого в нейронах крыс. Суспензию отдельных клеток из диссоциированных нейросфер человека возрастом 63 дня in vitro, которые были получены из эмбриональных стволовых клеток, подвергали нуклеофекции с помощью HilD - тау (P301S) - YFP. Нейросферы содержат как нейроны, так и предшественники нейронов. После 10 дней культивирования нейроны обрабатывали леналидомидом (при суммарном возрасте 73 дня in vitro). На фотографиях показана флуоресценция YFP после 20 часов обработки леналидомидом при указанной дозе. Леналидомид в значительной степени снижал интенсивность флуоресценции YFP дозозависимым образом.

ФИГ. 30A и 30B представляют собой комплект диаграмм, на которых показана опосредованная леналидомидом деградация CAR19-16GS-HilD-метка. ФИГ. 30A представляет собой комплект диаграмм вестерн-блотов для клеток Jurkat, трансдуцированных с помощью CAR19-HilD-метка, обработанных одной дозой леналидомида с течением времени. Тестировали образцы после обработки соединением или после периода отмывки. ФИГ. 30B представляет собой комплект гистограмм проточной цитометрии, анализирующих те же образцы, которые использовали в вестерн-блоттинг-анализе. Антитело к CD3-дзета использовали в вестерн-блоттинг-анализе и конъюгат CD19-PE использовали в анализе посредством проточной цитометрии.

ФИГ. 31A, 31B и 31C представляют собой комплект гистограмм проточной цитометрии, анализирующих экспрессию CAR в различных условиях. ФИГ. 31A представляет собой комплект гистограмм проточной цитометрии, на которых показана экспрессия CAR в первичных T-клетках. Эффект леналидомида на экспрессию CAR19 через 24 часа показан на ФИГ. 31B. Эффект леналидомида на экспрессию CAR19-HilD через 24 или 48 часов показан на ФИГ. 31C.

ФИГ. 32A, 32B и 32C представляют собой комплект гистограмм, на которых показан % уничтожения, опосредованного CAR-T клетками. ФИГ. 32A представляет собой диаграмму, на которой показан процент уничтожения для CD19-отрицательных клеток. ФИГ. 32B и 32C представляют собой диаграммы, на которых показан процент уничтожения CAR19-T-клетками (ФИГ. 32B) или CAR19-HilD T клетками (ФИГ. 32C) для CD19-положительный клеток в присутствии или в отсутствие 1 мкМ леналидомида.

ФИГ. 33A и 33B представляют собой диаграммы, на которых показаны соответственно уровни IFN-гамма и IL2, секретируемых из T-клеток, экспрессирующих CAR19 или CAR19-HilD, в присутствии или в отсутствие 1 мкМ леналидомида. По x-оси показана концентрация леналидомида в мкМ.

ФИГ. 34 представляет собой диаграмму, на которой показано, что леналидомид устраняет способность CART19.HilD контролировать опухолевый рост in vivo. Суммарный поток ROI нанесен на график относительно дней после имплантации Nalm6.

ФИГ. 35 представляет собой комплект графиков проточной цитометрии, показывающих утрату экспрессии CAR19-HilD после обработки леналидомидом.

ФИГ. 36 представляет собой диаграмму, на которой показаны уровни контроля опухоли в различных группах обработки. Суммарный поток ROI нанесен на график относительно дней после имплантации Nalm6. Ранняя инъекция леналидомида эффективно устраняла экспрессию CART у мышей, которых обрабатывали с помощью CART-HilD, что приводило к отсутствию контроля опухоли в данной группе. Более поздняя обработка леналидомидом (день 5 после инъекции CART) также снижала функцию CART, на что указывает утрата контроля опухоли в данной группе мышей.

ФИГ. 37A, 37B, 37C, 37D и 37E представляют собой диаграммы, анализирующие экспрессию CAR в CD3+ клетках из спленоцитов. ФИГ. 37A представляет собой диаграмму, на которой показана экспрессия CAR в CD3+ клетках из спленоцитов мышей, обработанных с помощью CART-HilD (группа 1). ФИГ. 37B, 37C и 37D представляют собой диаграммы, на которых показана экспрессия CAR в CD3+ клетках из спленоцитов мышей, обработанных с помощью CART-HilD и леналидомида (группа 2, группа 3 и группа 4 соответственно). Пики на ФИГ. 37A-37D представляют уровни экспрессии CD3 у отдельный мышей. Группа 1. CART19.HilD (5×10⁶). Группа 2. CART19-HilD (5×10⁶) + леналидомид qd. Группа 3. CART19-HilD (5×10⁶) + леналидомид bid. Группа 4. CART19.HilD (5×10⁶) + леналидомид+ 5 дней. ФИГ. 37E представляет собой диаграмму, обобщающую данные.

ФИГ. 38A, 38B и 38C представляют собой диаграммы, на которых показано воздействие соединения I-112 на экспрессию и активность CAR19-CARB-метка. ФИГ. 38A представляет собой вестерн-блот для клеток Jurkat с NFAT-люциферазой (JNL), экспрессирующих CAR19-CARB-метку, обработанных различными дозами соединения I-112 или DMSO в течение 24 часов, на которых показана дозочувстительная деградация CAR19-CARB-метки. ФИГ. 38B представляет собой комплект гистограмм, на которых показан анализ посредством проточной цитометрии экспрессии CAR19 на поверхности клеток JNL с CAR19-CARB-меткой по сравнению с клетками с немеченным CAR19 после обработки с помощью 10 мкМ соединения I-112. ФИГ. 38C представляет собой диаграмму, на которой показаны результаты JNL-анализа для клеток JNL с люциферазой, экспрессирующих CAR19-CARB-метку, обработанных разными дозами соединения I-112 в течение 15 часов с последующей совместной обработкой с помощью либо клеток K562 (CD19-), либо клеток Nalm6 (CD19+) со считыванием люциферазной активности.

ФИГ. 39 представляет собой вестерн-блот для клеток HEK293T, транзиентно трансфицированный с помощью CARB-метка-MITF-FLAG и обработанных с помощью одного из 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ или 0,01 мкМ соединения I-112, или леналидомида, или DMSO, что показывает I-112-специфическую деградацию MITF с CARB-меткой.

ФИГ. 40A и 40B представляют собой диаграммы, анализирующие воздействие леналидомида на экспрессию и активность CAR для BCMA-HilD-метки. ФИГ. 40A представляет собой комплект гистограмм, на которых показаны результаты анализа посредством проточной цитометрии клеток JNL, инфицированных с помощью CAR для BCMA-HilD-метки и обработанных с помощью различных доз леналидомида в течение 24 часов, что показывает деградацию CAR для BCMA, зависимую от дозы леналидомида. ФИГ. 40B представляет собой диаграмму, на которой показаны результаты JNL-анализа для клеток Jurkat с NFAT- люциферазой, экспрессирующих BCMA-CARB-метку, обработанных разными дозами леналидомида в течение 15 часов с последующей совместной обработкой с помощью клеток KMS11 со считыванием люциферазной активности.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем изобретении, по крайней мере помимо прочего, представлен слитый полипептид, содержащий полипептид, связывающий соединение формулы (I) (COF1)/CRBN, полипептид, связывающий соединение формулы (II) (COF2)/CRBN, или полипептид, связывающий соединение формулы (III) (COF3)/CRBN, предназначенный для нацеливаемой инактивации белков. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит один или несколько COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающих полипептидов и один или несколько гетерологичных полипептидов, например, гетерологичных полипептидов млекопитающего, бактериальных или вирусных полипептидов, например, один или несколько представляющих интерес полипептидов. COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид может быть функционально связан с гетерологичным полипептидом, например, через линкер. В некоторых вариантах осуществления в присутствии COF1 или COF2 (такого как талидомид и его производные (например, леналидомид, помалидомид и талидомид)) или в присутствии COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29) COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид увеличивает деградацию слитого полипептида, например, деградацию, опосредованную убиквитинированием; и/или изменяет уровень и/или активность слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида является убиквитин-зависимой.

Без ограничения какой-либо теорией, в некоторых вариантах осуществления в COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающем полипептиде предусмотрены аминокислотная последовательность и/или структурный мотив, которые в присутствии COF1 или COF2 (такого как талидомид и его производные (например, леналидомид, помалидомид и талидомид)) или в присутствии COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29) приводят к посттрансляционной модификации (например, убиквитинированию) слитого полипептида, что приводит к модифицированному, например, убиквитинированному, слитому полипептиду. Например, одна или несколько аминокислот, например, лизин или метионин, в слитом полипептиде могут подвергаться убиквитинированию в присутствии COF1, COF2 или COF3. В некоторых вариантах осуществления убиквитинированный слитый полипептид подвергается селективной деградации. В некоторых вариантах осуществления посттрансляционная модификация слитого полипептида увеличивает деградацию (например, увеличивает уровень или скорость деградации) слитого полипептида (например, всего гетерологичного полипептида или его части). В некоторых вариантах осуществления увеличение уровня и/или скорости деградации составляет по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 500%, 10 раз, 100 раз, 1000 раз или более относительно уровня и/или скорости деградации эталонного белка, например, слитого полипептида в отсутствие COF1, COF2 или COF3, гетерологичного полипептида, слияния гетерологичного полипептида без COF1/CRBN-, COF2/CRBN-или COF3/CRBN-связывающего полипептида или слияния гетерологичного полипептида с фрагментом, отличным от COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида.

Без ограничения какой-либо теорией, деградация слитого полипептида может включать одну, две или все из следующих стадий: (1) связывание COF1 или COF2 (например, талидомида и его производных (например, леналидомида)) или COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29) с одной или несколькими субъединицами комплекса убиквитинлигазы (например, комплекса убиквитинлигазы E3), например, связывание с CUL4, RBX1, DDBI и/или CRBN, также известным как CRL4(CRBN), как правило, с комплексом DDB1-CRBN, за счет чего образуется комплекс COF1-лигаза или COF2-лигаза;

(2) комплекс COF1-лигаза, COF2-лигаза или COF3-лигаза связывается и увеличивает убиквитинирование одной или нескольких аминокислот, например, лизина или метионина, в слитом полипептиде, за счет чего образуется убиквитинированный слитый полипептид, например, моно- или полиубиквитинированный слитый полипептид; и

(3) убиквитинированный слитый полипептид направляется на деградацию, например, слитый полипептид селективно направляется, например, к протеасоме, для деградации.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит от приблизительно 10 до приблизительно 95 аминокислотных остатков, от приблизительно 15 до приблизительно 90 аминокислотных остатков, от приблизительно 20 до приблизительно 85 аминокислотных остатков, от приблизительно 25 до приблизительно 80 аминокислотных остатков, от приблизительно 30 до приблизительно 75 аминокислотных остатков, от приблизительно 35 до приблизительно 70 аминокислотных остатков, от приблизительно 40 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 45 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 50 до приблизительно 65 аминокислотных остатков или от приблизительно 55 до приблизительно 65 аминокислотных остатков из IKZF1 (например, SEQ ID NO: 20) или IKZF3 (например, SEQ ID NO: 19).

В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит от приблизительно 10 до приблизительно 95 аминокислотных остатков, от приблизительно 15 до приблизительно 90 аминокислотных остатков, от приблизительно 20 до приблизительно 85 аминокислотных остатков, от приблизительно 25 до приблизительно 80 аминокислотных остатков, от приблизительно 30 до приблизительно 75 аминокислотных остатков, от приблизительно 35 до приблизительно 70 аминокислотных остатков, от приблизительно 40 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 45 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 50 до приблизительно 65 аминокислотных остатков или от приблизительно 55 до приблизительно 65 аминокислотных остатков из IKZF2 (например, SEQ ID NO: 21).

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб (например, бета-изгиб из IKZF3). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб (например, бета-изгиб из IKZF3) и альфа-спираль (например, альфа-спираль из IKZF3). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 136-170, или 136-180, и/или 236-249 из IKZF3 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) или аминокислотную последовательность, практически идентичную им (например, на по меньшей мере 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную им). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6, 11-15, 40, 41-43, 77, 78, 84-86, и 100, или аминокислотную последовательность, практически идентичную ей (например, на по меньшей мере 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную ей).

В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб (например, бета-изгиб из IKZF2). В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб (например, бета-изгиб из IKZF2) и альфа-спираль (например, альфа-спираль из IKZF2). В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотные остатки 130-174 и/или 230-243 из IKZF2 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 21) или аминокислотную последовательность, практически идентичную им (например, на по меньшей мере 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную им). В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 109, 113 и 114, или аминокислотную последовательность, практически идентичную ей (например, на по меньшей мере 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную ей).

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб (например, бета-изгиб из IKZF1). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит бета-изгиб (например, бета-изгиб из IKZF1) и альфа-спираль (например, альфа-спираль из IKZF1).

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид слитого полипептида восприимчив к посттрансляционной модификации (например, убиквитинированию по одному или нескольким остаткам) и деградации в присутствии COF1 или COF2 (например, талидомида и его производных, например, леналидомида, помалидомида и талидомида) или в присутствии COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29).

Необязательно, COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид могут быть функционально связаны, например, через линкер, например, глицин-сериновый линкер (например, SEQ ID NO: 28, 37, 38, 39 или 99). Например, слитые полипептиды могут содержать три элемента: COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, например, часть аминокислотной последовательности деградации (например, дегрон), представляющий интерес гетерологичный полипептид, подлежащий деградации, и линкер, отделяющий эти два элемента. Гетерологичный полипептид может представлять собой цитозольный белок, ядерный белок, трансмембранный белок (например, включающий один или несколько трнасмембранных доменов) или секретируемый белок. Например, представляющие интерес гетерологичные полипептиды могут содержать, например, химерный антигенный рецептор (CAR), CRISPR-ассоциированный белок, CD8, CD19, CD22, транскрипционный фактор (например, STAT3, STAT5, NF-каппа-B, бета-катенин, Notch, GLI или c-JUN), например, описанные в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид по настоящему изобретению дополнительно содержит домен деградации. В некоторых вариантах осуществления домен деградации имеет первое состояние, ассоциированное с первым уровнем экспрессии слитого полипептида, и второе состояние, ассоциированное со вторым уровнем экспрессии слитого полипептида, где второй уровень увеличивается, например, в по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 10, 20 или 30 раз, по сравнению с первым уровнем в присутствии стабилизирующего соединения. В некоторых вариантах осуществления домен деградации отделен от COF1/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида с помощью гетерологичного сайта расщепления. В некоторых вариантах осуществления домен деградации отделен от COF2/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида с помощью гетерологичного сайта расщепления. В некоторых вариантах осуществления домен деградации отделен от COF3/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида с помощью гетерологичного сайта расщепления.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит первый домен и второй домен, где первый домен содержит домен деградации, а второй домен содержит COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид. В некоторых вариантах осуществления первый домен и второй домен отделены гетерологичным сайтом расщепления. Без ограничения какой-либо теорией, уровень экспрессии слитого полипептида может контролироваться стабилизирующим соединением и COF1, COF2 или COF3. В некоторых вариантах осуществления в отсутствие стабилизирующего соединения домен деградации не может приобрести правильную конформацию и направляется на деградацию под действием внутриклеточных путей деградации вместе с остальной частью слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления в присутствии стабилизирующего соединения домен деградации принимает правильную конформацию и менее восприимчив в деградации под действием внутриклеточных путей деградации. В некоторых вариантах осуществления в присутствии стабилизирующего соединения правильная укладка домена деградации открывает гетерологичный сайт расщепления, что приводит к расщеплению гетерологичного сайта расщепления и удалению домена деградации из остальной части слитого полипептида. Уровень слитого полипептида может дополнительно контролироваться с помощью COF1, COF2 или COF3, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации выбран из домена эстрогенового рецептора (ER), домена белка FKB (FKBP) или домена дигидрофолатредуктазы (DHFR). В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен эстрогенового рецептора (ER), например, домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 46 или 48, например, домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46. В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен эстрогенового рецептора (ER), и стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или 4-гидрокситамоксифен (4-OHT). В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен белка FKB (FKBP), например, домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 50, например, домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50. В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен белка FKB (FKBP), и стабилизирующее соединение представляет собой Shield-1. В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен дигидрофолатредуктазы (DHFR), например, домен деградации содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 51, например, домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления домен деградации представляет собой домен дигидрофолатредуктазы (DHFR), и стабилизирующее соединение представляет собой триметоприм.

Соответственно, в данном документе раскрыты слитые полипептиды, которые содержат гетерологичный полипептид, COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и/или домен деградации, например, представляющие интерес полипептиды для селективной деградации белка, а также молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие слитые полипептиды, векторы и клетки, например, клетки-хозяева, которые содержат вышеуказанные слитые полипептиды. Слитые полипептиды и связанные с ними композиции, раскрытые в данном документе, можно применять для активации или инактивации, например, деградации, разнообразных белков-мишеней для регуляции средств терапии, например, секретируемых, клеточных или трансмембранных средств терапии (например, средств терапии в виде CAR), регуляции генной экспрессии (например, путем регуляции экспрессии и/или активности компонента системы CRISPR/CAS), валидации мишени, а также скрининга библиотек. Дополнительно раскрыты способы селективной регуляции (например, деградации) указанных слитых полипептидов, например, для лечения субъекта.

В композициях и способах, раскрытых в данном документе, предложены новые и патентоспособные признаки, усовершенствованные по сравнению с известными из уровня техники системами регуляции, предусматривающие тот факт, что COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид действует на уровне белка (а не на уровне мРНК) и приводит к активной деградации существующих и новообразованных белков в клетке (а не блокировке продуцирования растущего белка). Кроме того, COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид может иметь короткую длину, и COF1, COF2 и COF3, как правило, являются низкомолекулярными.

Без ограничения какой-либо теорией, как описано в примере 16, COF1 или COF2 (например, талидомид и его производные (например, леналидомид, помалидомид и талидомид)) не приводят или фактически не приводят к деградации слитого полипептида, содержащего COF3/CRBN-связывающий полипептид, описанный в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего CARB-метку, описанную в данном документе, например, слитого полипептида, содержащего CARB-метку, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 109, 113 и 114). В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида, содержащего COF3/CRBN-связывающий полипептид, описанный в данном документе, в присутствии COF1 или COF2 составляет не более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, или 20% от деградации указанного слитого полипептида в присутствии COF3 при таких же условиях.

Аналогичным образом, COF3 (например, соединение, раскрытое в таблице 29) не приводит или фактически не приводит к деградации слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид, описанный в данном документе (например, слитого полипептида, содержащего HilD-метку, описанную в данном документе, например, слитого полипептида, содержащего HilD-метку, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6, 11-15, 40, 41-43, 77, 78, 84-86, и 100). В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид, описанный в данном документе, в присутствии COF3 составляет не более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, или 20% от деградации указанного слитого полипептида в присутствии COF1 или COF2 при таких же условиях.

Вследствие этого, два полипептида-мишени, один, меченный с помощью COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающего полипептида, (например, HilD-метки, описанной в данном документе), другой, меченный с помощью COF3/CRBN-связывающего полипептида (например, CARB-метки, описанной в данном документе), могут контролироваться независимо с применением COF1 или COF2 и COF3. Например, клеткой, экспрессирующей белок с HilD-меткой и белок с CARB-меткой, можно управлять, чтобы она экспрессировала только белок с HilD-меткой (например, путем приведения клетки в контакт с COF3), экспрессировала только белок с CARB-меткой (например, путем приведения клетки в контакт с COF1 или COF2) или не экспрессировала ни один белок (например, путем приведения клетки в контакт с COF1 или COF2 и COF3).

Определения

Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту обычной квалификации в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Используемый в данном документе термин "полипептид, связывающий соединение формулы (I) (COF1)/CRBN" относится к полипептиду, который связывается с COF1, полипептиду, которые связывается с комплексом COF1 и CRBN, или полипептиду, который связывается с CRBN в присутствии COF1. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид связывается с COF1 с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид связывается с комплексом COF1 и CRBN с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид связывается с CRBN в присутствии COF1 с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению убиквитинирования слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению деградации слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению инактивации слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления увеличение убиквитинирования, деградации и/или инактивации происходит в присутствии COF1 и одного или нескольких компонентов комплекса убиквитинлигазы (например, CRBN). В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование, деградация и/или инактивация увеличиваются на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 500%, в 10 раз, 100 раз, 1000 раз или более по сравнению с убиквитинированием, деградацией и/или инактивацией эталонного полипептида, например, эталонного слитого полипептида с COF1/CRBN-связывающим полипептидом в отсутствие COF1 или эталонного полипептида без COF1/CRBN-связывающего полипептида. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN-связывающий полипептид, является убиквитин-зависимой. Например, одна или несколько аминокислот, например, лизин или метионин, в слитом полипептид с COF1/CRBN-связывающим полипептидом, подвергаются убиквитинированию в присутствии COF1.

Используемый в данном документе термин "полипептид, связывающий соединение формулы (II) (COF2)/CRBN" относится к полипептиду, который связывается с COF2, полипептиду, которые связывается с комплексом COF2 и CRBN, или полипептиду, который связывается с CRBN в присутствии COF2. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид связывается с COF2 с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид связывается с комплексом COF2 и CRBN с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид связывается с CRBN в присутствии COF2 с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению убиквитинирования слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению деградации слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF2/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению инактивации слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления увеличение убиквитинирования, деградации и/или инактивации происходит в присутствии COF2 и одного или нескольких компонентов комплекса убиквитинлигазы (например, CRBN). В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование, деградация и/или инактивация увеличиваются на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 500%, в 10 раз, 100 раз, 1000 раз или более по сравнению с убиквитинированием, деградацией и/или инактивацией эталонного полипептида, например, эталонного слитого полипептида с COF2/CRBN-связывающим полипептидом в отсутствие COF2 или эталонного полипептида без COF2/CRBN-связывающего полипептида. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида, содержащего COF2/CRBN-связывающий полипептид, является убиквитин-зависимой. Например, одна или несколько аминокислот, например, лизин или метионин, в слитом полипептид с COF2/CRBN-связывающим полипептидом, подвергаются убиквитинированию в присутствии COF2.

Используемый в данном документе термин "полипептид, связывающий соединение формулы (III) (COF3)/CRBN" относится к полипептиду, который связывается с COF3, полипептиду, которые связывается с комплексом COF3 и CRBN, или полипептиду, который связывается с CRBN в присутствии COF3. В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид связывается с COF3 с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид связывается с комплексом COF3 и CRBN с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид связывается с CRBN в присутствии COF3 с аффинностью (K_D), которая является меньшей, чем 10^-3, 10^-4, 10^-5, 10^-6, 10^-7 или 10^-8 M, например, как измерено с помощью способа, общепризнанного в данной области техники, например, Biacore. В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению убиквитинирования слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению деградации слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид, когда присутствует в слитом полипептиде (например, функционально связан с гетерологичным полипептидом (например, в слитом полипептиде, описанном в данном документе)), может приводить к увеличению инактивации слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления увеличение убиквитинирования, деградации и/или инактивации происходит в присутствии COF3 и одного или нескольких компонентов комплекса убиквитинлигазы (например, CRBN). В некоторых вариантах осуществления убиквитинирование, деградация и/или инактивация увеличиваются на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 500%, в 10 раз, 100 раз, 1000 раз или более по сравнению с убиквитинированием, деградацией и/или инактивацией эталонного полипептида, например, эталонного слитого полипептида с COF3/CRBN-связывающим полипептидом в отсутствие COF3 или эталонного полипептида без COF3/CRBN-связывающего полипептида. В некоторых вариантах осуществления деградация слитого полипептида, содержащего COF3/CRBN-связывающий полипептид, является убиквитин-зависимой. Например, одна или несколько аминокислот, например, лизин или метионин, в слитом полипептид с COF3/CRBN-связывающим полипептидом, подвергаются убиквитинированию в присутствии COF3.

Используемое в данном документе "убиквитинирование" относится к добавлению молекулы убиквитина, например, одного убиквитина (моноубиквитинирование) или нескольких убиквитинов (например, цепи из молекул убиквитина или полиубиквитинирование). Убиквитинирование может осуществляться с помощью ферментного комплекса, включающего один или несколько из убиквитин-активирующего фермента (E1), убиквитин-конъюгирующего фермента (E2) и убиквитинлигазы (E3).

Используемый в данном документе термин "CRBN" относится к белку, который у человека кодируется геном CRBN, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему). Под номером доступа Swiss-Prot Q96SW2 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности CRBN человека.

Используемый в данном документе "полипептид IKZF" относится к IKZF, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей мере 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему).

Используемый в данном документе термин "IKZF3" относится к белку, который у человека кодируется геном IKZF3. Под номером доступа Swiss-Prot Q9UKT9 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности IKZF3 человека. Иллюстративная аминокислотная последовательность IKZF3 человека представлена под SEQ ID NO: 19. Термин "полипептид IKZF3" относится к IKZF3, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему).

Используемый в данном документе термин "IKZF1" относится к белку, который у человека кодируется геном IKZF1. Под номером доступа Swiss-Prot Q13422 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности IKZF1 человека. Иллюстративная аминокислотная последовательность IKZF1 человека представлена под SEQ ID NO: 20. Термин "полипептид IKZF1" относится к IKZF1, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему).

Используемый в данном документе термин "IKZF2" относится к белку, который у человека кодируется геном IKZF2. Под номером доступа Swiss-Prot Q9UKS7 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности IKZF2 человека. Иллюстративная аминокислотная последовательность IKZF2 человека представлена под SEQ ID NO: 21. Термин "полипептид IKZF2" относится к IKZF2, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему).

Используемый в данном документе термин "IKZF4" относится к белку, который у человека кодируется геном IKZF4. Под номером доступа Swiss-Prot Q9H2S9 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности IKZF4 человека. Иллюстративная аминокислотная последовательность IKZF4 человека представлена под SEQ ID NO: 22. Термин "полипептид IKZF4" относится к IKZF4, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему).

Используемый в данном документе термин "IKZF5" относится к белку, который у человека кодируется геном IKZF5. Под номером доступа Swiss-Prot Q9H5V7 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности IKZF5 человека. Иллюстративная аминокислотная последовательность IKZF5 человека представлена под SEQ ID NO: 23. Термин "полипептид IKZF5" относится к IKZF5, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему).

Используемый в данном документе "слитый полипептид" или "химерный полипептид" относится к полипептиду, который содержит две или более гетерологичных аминокислотных последовательности и/или белковых доменов в одном непрерывном полипептиде. В некоторых вариантах осуществления два или более гетерологичных белковых домена связаны ковалентно, непосредственно или опосредованно, например, через линкер.

Используемый в данном документе термин "эстрогеновый рецептор (ER)" относится к белку, который у человека кодируется геном ESR1. Под номером доступа Swiss-Prot P03372 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности эстрогенового рецептора (ER) человека. "Домен эстрогенового рецептора (ER)" относится к эстрогеновому рецептору, или его фрагменту, или варианту (например, с аминокислотной последовательностью, практически идентичной ему, например, на по меньшей мере 85, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичной ему). Иллюстративные аминокислотные последовательности домена эстрогенового рецептора (ER) представлены под SEQ ID NO: 44, 46 и 48. Иллюстративные нуклеотидные последовательности домена эстрогенового рецептора (ER) представлены под SEQ ID NO: 45, 47 и 49.

Используемый в данном документе "домен белка FKB (FKBP)" относится к FKBP, или его фрагменту, или варианту. Иллюстративная аминокислотная последовательность домена белка FKB (FKBP) представлена под SEQ ID NO: 50.

Используемый в данном документе термин "дигидрофолатредуктаза (DHFR)" относится к белку, который у человека кодируется геном DHFR. Под номером доступа Swiss-Prot P00374 представлены иллюстративные аминокислотные последовательности дигидрофолатредуктазы (DHFR) человека. "Домен дигидрофолатредуктазы (DHFR)" относится к DHFR, или его фрагменту, или варианту. Иллюстративная аминокислотная последовательность домена дигидрофолатредуктазы (DHFR) представлена под SEQ ID NO: 51.

Используемый в данном документе термин "домен деградации" относится к домену слитого полипептида, который принимает стабильную конформацию при экспрессии в присутствии стабилизирующего соединения. В отсутствие стабильной конформации при экспрессии в представляющей интерес клетке большая часть доменов деградации (и, как правило, любой белок, с которым они слиты) будет подвергаться деградации под действием эндогенных клеточных механизмов. Следует отметить, что домен деградации представляет собой не встречающийся в природе домен белка, а сконструированный для того, чтобы быть нестабильным в отсутствие контакта со стабилизирующим соединением. Таким образом, домен деградации может быть определен по следующим характеристикам: (1) он не встречается в природе; (2) его экспрессия контролируется котрансляционно или посттрансляционно за счет увеличения или уменьшения скорости деградации; (3) скорость деградации значительно уменьшается в присутствии стабилизирующего соединение. В некоторых вариантах осуществления в отсутствие стабилизирующего соединения домен деградации или другой домен слитого полипептида фактически не выявляется в клетке или на ней. В некоторых вариантах осуществления домен деградации находится в дестабилизированном состоянии в отсутствие стабилизирующего соединения. В некоторых вариантах осуществления домен деградации не подвергается самоассоциации, например, не подвергается гомодимеризации, в отсутствие стабилизирующего соединения. В некоторых вариантах осуществления домен деградации слит с гетерологичным сайтом расщепления протеазами, где в присутствии стабилизирующего соединения расщепление гетерологичного сайта расщепления протеазами является более эффективным, чем в отсутствие стабилизирующего соединения.

Домен деградации не представляет собой домен агрегации, определенный в PCT-заявке под номером PCT/US2017/027778.

Под "стабилизирующим соединением" или "соединением стабилизации" подразумевается соединение, которое при добавлении к клетке, экспрессирующей домен деградации, стабилизирует домен деградации и любой белок, слитый с ним, и уменьшает скорость, с которой он впоследствии деградирует. Стабилизирующие соединения или соединения стабилизации могут быть встречающимися в природе или синтетическими.

Под термином "гетерологичный полипептид" подразумевается аминокислотная последовательность (например, домен белка), которая отличается от COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида (например, на по меньшей мере одну аминокислоту) и которая не представляет собой домен активной люциферазы или обладает последовательностью люциферазы. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид не является репортерным полипептидом, например, люциферазой, зеленым флуоресцентным белком или b-галактозидазой. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид содержит аминокислотную последовательность из или получен из полипептида млекопитающего, полипептида бактерии, полипептида вируса, полипептида растения, полипептида дрожжей, полипептида гриба, полипептида археи или полипептида рыбы, например, данио-рерио. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид предусматривает полипептид из таблицы 2, например, цитоплазматический и/или ядерный полипептид, секреторный полипептид или трансмембранный полипептид, описанный в таблице 2.

Кроме того, под "гетерологичным сайтом расщепления протеазами" подразумевается сайт расщепления протеазами, который имеет происхождение, отличное от одного или нескольких доменов белка, с которыми он слит (например, он слит не встречающимся в природе образом по меньшей мере с одним из других упомянутых доменов)

Под "протеазой" подразумевается белок, который расщепляет другой белок на основе присутствия сайта расщепления в белке, в котором предусматривается расщепление.

Под "внутриклеточной протеазой" подразумевается протеаза, которая нативным образом экспрессируется в представляющей интерес клетке.

Под "внеклеточной протеазой" подразумевается протеаза, которая нативным образом экспрессируется в организме (например, млекопитающем) и секретируется или выводится наружу клеток (например, в кровь или на поверхность кожи).

Используемый в данном документе термин "расщепление" относится к разрушению ковалентных связей, таких как в главной цепи молекулы нуклеиновой кислоты, или к гидролизу пептидных связей. Расщепление может инициироваться под действием различных способов, включающих без ограничения ферментативный или химический гидролиз фосфодиэфирной связи. Возможным является как расщепление одной нити, так и расщепление двух нитей. Расщепление двух нитей может происходить в результате двух различных событий расщепления одной нити.

Дополнительные термины описаны в данном документе ниже.

Форма единственного числа относится к одному или нескольким (т. e. по меньшей мере одному) грамматическим объектам настоящей заявки. В качестве примера, "элемент" означает один элемент или несколько элементов.

Подразумевается, что термин "приблизительно" в отношении измеряемого значения, такого как количество, временной промежуток и т. п., охватывает вариации на ±20%, или в некоторых случаях на ±10%, или в некоторых случаях на ±5%, или в некоторых случаях на ±1%, или в некоторых случаях на ±0,1% от указанного значения, поскольку такие вариации являются допустимыми для осуществления раскрытых способов.

Используемый в данном документе термин "антитело" относится к последовательности белка или полипептида, полученной из молекулы иммуноглобулина, который специфически связывается с антигеном. Антитела могут являться поликлональными или моноклональными, многоцепочечными или одноцепочечными или интактными иммуноглобулинами и могут быть получены из природных источников или из рекомбинантных источников. Антитела могут являться тетрамерными молекулами иммуноглобулинов.

Термин "фрагмент антитела" относится к по меньшей мере одной части антитела, которая сохраняет способность специфически взаимодействовать (например, посредством связывания, стерической изоляции, стабилизации/дестабилизации, пространственного распределения) с эпитопом антигена. Примеры фрагментов антител включают без ограничения Fab-, Fab'-, F(ab')₂-, Fv-фрагменты, scFv-фрагменты антител, Fv, стабилизированные дисульфидными связями (sdFv), Fd-фрагмент, состоящий из VH- и CH1-доменов, линейные антитела, однодоменные антитела, такие как sdAb (либо VL, либо VH), VHH-домены верблюдовых, полиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител, таких как бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области, и выделенную CDR или другие эпитопсвязывающие фрагменты антитела. Антигенсвязывающий фрагмент также может быть включен в состав однодоменных антител, максиантител, миниантител, наноантител, интрател, диател, триател, тетрател, v-NAR и бис-scFv (см., например, Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005). Антигенсвязывающие фрагменты также могут быть пересажены на каркасные структуры на основе полипептидов, таких как фибронектин III типа (Fn3) (см. патент США № 6703199, в котором описаны миниантитела на основе полипептида фибронектина).

Термин "тяжелая цепь антитела" относится к большей из двух типов полипептидных цепей, присутствующих в молекулах антител в их встречающихся в природе конформациях, и которая обычно определяет класс, к которому принадлежит антитело.

Термин "легкая цепь антитела" относится к меньшей из двух типов полипептидных цепей, присутствующих в молекулах антител в их встречающихся в природе конформациях. Легкие каппа- (κ-) и лямбда- (λ-) цепи относятся к двум основным изотипам легких цепей антител.

Термин "антиген," "Ag" или "антигенная молекула" относится к молекуле, которая вызывает иммунный ответ. Такой иммунный ответ может предусматривать либо продуцирование антител, либо активацию специфических иммунокомпетентных клеток или как то, так и другое. В некоторых вариантах осуществления антиген представляет собой любую макромолекулу, включая все белки или пептиды. В других вариантах осуществления антигены получены из рекомбинантной или геномной ДНК. Любая ДНК, которая содержит нуклеотидную последовательность или частичную нуклеотидную последовательность, кодирующую белок, который вызывает иммунный ответ, тем самым кодирует "антиген" в том смысле, в котором этот термин используется в данном документе.

Антиген не должен кодироваться исключительно полноразмерной нуклеотидной последовательностью гена. В вариантах осуществления антигены предусматривают без ограничения применение частичных нуклеотидных последовательностей из нескольких генов, и такие нуклеотидные последовательности организованы в различных комбинациях для того, чтобы кодировать полипептиды, которые вызывают требуемый иммунный ответ. В одном варианте осуществления антиген вообще не обязательно должен кодироваться "геном". В одном варианте осуществления антиген может быть получен путем синтеза, или может быть получен из биологического образца, или может представлять собой макромолекулу, отличную от полипептида. Такой биологический образец может включать без ограничения образец ткани, образец опухоли, клетку или жидкость с другими биологическими компонентами. В вариантах осуществления антигены включают, например, углеводы (например, моносахариды, дисахариды, олигосахариды и полисахариды).

Термин "антигенпрезентирующая клетка" или "APC" относится к клетке иммунной системы, такой как вспомогательная клетка (например, B-клетка, дендритная клетка и т. п.), которая представляет чужеродный антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) на своей поверхности. Т-клетки могут распознавать эти комплексы с помощью своих T-клеточных рецепторов (TCR). АРС процессируют антигены и презентируют их Т-клеткам.

Термин "химерный антигенный рецептор" или, в качестве альтернативы, "CAR" относится к совокупности полипептидов, в простейших вариантах осуществления, как правило, к двум полипептидам, которые, находясь в иммунной эффекторной клетке, наделяют клетку специфичностью в отношении клетки-мишени, как правило, раковой клетки, и способностью к генерации внутриклеточного сигнала. В некоторых вариантах осуществления CAR содержит по меньшей мере внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и цитоплазматический сигнальный домен (также обозначаемый в данном документе как "внутриклеточный сигнальный домен"), содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы и/или костимулирующей молекулы, определенных ниже. В некоторых вариантах осуществления полипептиды из совокупности находятся в одной и той же полипептидной цепи (например, входят в состав химерного слитого белка). В некоторых вариантах осуществления полипептиды из совокупности не являются смежными друг с другом, например, находятся в разных полипептидных цепях. В некоторых вариантах осуществления полипептиды из совокупности не являются смежными друг с другом, например, находятся в разных полипептидных цепях. В некоторых вариантах осуществления набор полипептидов содержит переключатель димеризации, который при наличии димеризующей молекулы может связывать слитые полипептиды друг с другом, например, может связывать антигенсвязывающий домен с внутриклеточным сигнальным доменом. В одном аспекте стимулирующая молекула представляет собой дзета-цепь, ассоциированную с Т-клеточным рецепторным комплексом. В одном аспекте цитоплазматический сигнальный домен содержит первичный сигнальный домен (например, первичный сигнальный домен CD3-дзета). В одном аспекте цитоплазматический сигнальный домен дополнительно содержит один или несколько функциональных сигнальных доменов, полученных из по меньшей мере одной костимулирующей молекулы, определенной ниже. В одном аспекте костимулирующая молекула CAR выбрана из костимулирующих молекул, описанных в данном документе, например, 4-1BB (т. е. CD137), CD27, ICOS и/или CD28. В одном аспекте CAR содержит химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR содержит химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий функциональный сигнальный домен, полученный из костимулирующей молекулы, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR содержит химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий два функциональных сигнальных домена, полученные из одной или нескольких костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR содержит химерный слитый белок, содержащий внеклеточный антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен, содержащий по меньшей мере два функциональных сигнальных домена, полученные из одной или нескольких костимулирующих молекул, и функциональный сигнальный домен, полученный из стимулирующей молекулы. В одном аспекте CAR содержит необязательную лидерную последовательность на амино-конце (N-конце) слитого белка CAR. В одном аспекте CAR дополнительно содержит лидерную последовательность на N-конце внеклеточного антигенсвязывающего домена, где лидерная последовательность необязательно отщепляется от антигенсвязывающего домена (например, scFv) в ходе клеточного процессинга и локализации CAR в клеточной мембране.

Термин "рак" относится к заболеванию, которое характеризуется неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части организма. Примеры различных форм рака описаны в данном документе и включают без ограничения рак молочной железы, рак предстательной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак кожи, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак почки, рак печени, рак головного мозга, лимфому, лейкоз, рак легкого и т. п. Термины "опухоль" и "рак" используются в данном документе взаимозаменяемо, например, оба термина охватывают солидные опухоли и опухоли жидких тканей, например, диффузные или циркулирующие. Используемый в данном документе термин "рак" или "опухоль" включает предзлокачественные, а также злокачественные формы рака и опухоли.

В зависимости от контекста "молекула CAR" относится к CAR (например, полипептиду CAR), к нуклеиновой кислоте, кодирующей CAR, или к ним обоим.

CAR, который содержит антигенсвязывающий домен (например, scFv или TCR), нацеливающийся на специфический опухолевый антиген X, такой как описанные в данном документе, также называется CAR для X. Например, CAR, который содержит антигенсвязывающий домен, который нацеливается на CD19 или BCMA обозначается CAR для CD19 или CAR для BCMA соответственно.

Используемый в данном документе термин "ВСМА" относится к антигену созревания В-клеток. BCMA (также известный как TNFRSF17, BCM или CD269) является представителем семейства рецепторов некроза опухоли (TNFR) и преимущественно экспрессируется на терминально дифференцированных B-клетках, например, B-клетках памяти и плазматических клетках. Его лиганд называют B-клеточным активатором семейства TNF (BAFF) и лигандом, индуцирующим пролиферацию (APRIL). ВСМА вовлечен в опосредование выживания плазматических клеток для поддержания долгосрочного гуморального иммунитета. Ген BCMA кодируется в хромосоме 16, продуцируя первичный мРНК-транскрипт длиной 994 нуклеотида (№ доступа в NCBI NM_001192.2), который кодирует белок из 184 аминокислот (NP_001183.2). Был описан второй антисмысловой транскрипт, происходящий из локуса BCMA, который может играть роль в регуляции экспрессии BCMA. (Laabi Y. et al., Nucleic Acids Res., 1994, 22:1147-1154). Были описаны дополнительные варианты транскрипта с неизвестным значением (Smirnova AS et al. Mol Immunol., 2008, 45(4):1179-1183). Была идентифицирована вторая изоформа, также известная как TV4 (идентификатор Uniprot Q02223-2). Используемый в данном документе "BCMA" включает белки, содержащие мутации, например, точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и сплайс-варианты полноразмерного BCMA дикого типа.

Используемый в данном документе термин "CD19" относится к белку кластера дифференцировки 19, который представляет собой антигенную детерминанту, выявляемую на лейкозных клетках-предшественниках. Аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновых кислот человека и мыши можно найти в общедоступной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотную последовательность CD19 человека можно найти под № доступа UniProt/Swiss-Prot P15391, а нуклеотидную последовательность, кодирующую CD19 человека, можно найти под № доступа NM_001178098. Используемый в данном документе "CD19" включает белки, содержащие мутации, например, точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и сплайс-варианты полноразмерного CD19 дикого типа.

CD19 экспрессируется на клетках большинства форм рака из B-клеточной линии дифференцировки, включая, например, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз и неходжкинскую лимфому. Другие клетки, экспрессирующие CD19, представлены ниже при определении "заболевания, ассоциированного с экспрессией CD19". Он также представляет собой ранний маркер предшественников B-клеток. См., например, Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997). В одном аспекте антигенсвязывающая часть CART распознает и связывает антиген в пределах внеклеточного домена белка CD19. В одном аспекте белок CD19 экспрессируется на раковой клетке.

Используемый в данном документе термин "CD20" относится к антигенной детерминанте, которую, как известно, можно выявить на В-клетках. CD20 человека также называют представителем 1 подсемейства А белков с 4 трансмембранными доменами (MS4A1). Аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновых кислот человека и мыши можно найти в общедоступной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотную последовательность CD20 человека можно найти под №№ доступа NP_690605.1 и NP_068769.2, а нуклеотидную последовательность, кодирующую варианты транскрипта 1 и 3 CD20 человека, можно найти под № доступа NM_152866.2 и NM_021950.3 соответственно. В одном аспекте антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген в пределах внеклеточного домена белка CD20. В одном аспекте белок CD20 экспрессируется на раковой клетке. Используемый в данном документе "CD20" включает белки, содержащие мутации, например, точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и сплайс-варианты полноразмерного CD20 дикого типа.

Используемый в данном документе термин "CD22" относятся к антигенной детерминанте, которую, как известно, можно выявить на лейкозных клетках-предшественниках. Аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновых кислот человека и мыши можно найти в общедоступной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности изоформ 1-5 CD22 человека можно найти под №№ доступа NP 001762.2, NP 001172028.1, NP 001172029.1, NP 001172030.1 и NP 001265346.1 соответственно, и нуклеотидную последовательность, кодирующую варианты 1-5 CD22 человека, можно найти под № доступа NM 001771.3, NM 001185099.1, NM 001185100.1, NM 001185101.1 и NM 001278417.1 соответственно. В одном аспекте антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген в пределах внеклеточного домена белка CD22. В одном аспекте белок CD22 экспрессируется на раковой клетке. Используемый в данном документе "CD22" включает белки, содержащие мутации, например, точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и сплайс-варианты полноразмерного CD22 дикого типа.

Используемый в данном документе термин "CD123" относится к антигенной детерминанте, которую, как известно, можно выявить на некоторых злокачественных клетках гематологического рака, например на лейкозных клетках. Аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновых кислот человека и мыши можно найти в общедоступной базе данных, такой как GenBank, UniProt и Swiss-Prot. Например, аминокислотные последовательности CD123 человека можно найти под №№ доступа NP_002174.1 (предшественник изоформы 1); NP_001254642.1 (предшественник изоформы 2), и последовательности мРНК, кодирующие их, можно найти под №№ доступа NM_002183.3 (вариант 1); NM_001267713.1 (вариант 2). В одном аспекте антигенсвязывающая часть CAR распознает и связывает антиген в пределах внеклеточного домена белка CD123. В одном аспекте белок CD123 экспрессируется на раковой клетке. Используемый в данном документе "CD123" включает белки, содержащие мутации, например, точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и сплайс-варианты полноразмерного CD123 дикого типа.

Часть CAR, содержащая антитело или фрагмент этого антитела, может существовать в различных формах, при которых антигенсвязывающий домен экспрессируется в виде части непрерывной полипептидной цепи, включая, например, фрагмент однодоменного антитела (sdAb), одноцепочечное антитело (scFv), гуманизированное антитело или биспецифическое антитело (Harlow et al., 1999, в: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, в: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). В одном аспекте антигенсвязывающий домен в составе CAR по настоящему изобретению содержит фрагмент антитела. В дополнительном аспекте CAR содержит фрагмент антитела, который содержит scFv.

Термин "когнатная антигенная молекула" относится к любому антигену, описанному в данном документе. В одном варианте осуществления он относится к антигену, который распознает, например, на который нацеливается, молекула CAR, например, любой CAR, описанный в данном документе. В другом варианте осуществления он относится к описанному в данном документе антигену, ассоциированному с раком. В одном варианте осуществления когнатная антигенная молекула представляет собой рекомбинантную молекулу.

Термин "консервативные модификации последовательности" относится к аминокислотным модификациям, которые не оказывают значительного влияния на характеристики связывания антитела или фрагмента антитела, содержащего аминокислотную последовательность, или не изменяют их в значительной степени. Такие консервативные модификации включают аминокислотные замены, добавления и делеции. Модификации могут быть введены в антитело или фрагмент антитела по настоящему изобретению с помощью стандартных методик, известных из уровня техники, таких как сайт-направленный мутагенез и ПЦР-опосредованный мутагенез. Консервативные аминокислотные замены представляют собой замены, при которых аминокислотный остаток заменяется аминокислотным остатком, имеющим аналогичную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, были определены в уровне техники. Такие семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислыми боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин, триптофан), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Таким образом, один или несколько аминокислотных остатков в пределах представляющего интерес полипептида (например, CAR), описанного в данном документе, могут быть заменены другими аминокислотными остатками из семейства с такой же боковой цепью, и измененный представляющий интерес полипептид (например, CAR) может быть протестирован с применением функциональных анализов, описанных в данном документе.

Термин "костимулирующая молекула" относится к когнатному партнеру по связыванию на Т-клетке, который специфически связывается с костимулирующим лигандом, за счет чего происходит опосредование костимулируемого ответа Т-клетки, такого как, без ограничения, пролиферация. Костимулирующие молекулы представляют собой молекулы клеточной поверхности, отличные от антигенных рецепторов или их лигандов, которые необходимы для эффективного иммунного ответа. Костимулирующие молекулы включают без ограничения молекулу MHC класса I, белки рецептора TNF, иммуноглобулиноподобные белки, цитокиновые рецепторы, интегрины, молекулы сигнальной активации лимфоцитов (белки SLAM), рецепторы, активирующие NK-клетки, BTLA, лиганд Toll-подобного рецептора, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a и лиганд, который специфически связывается с CD83. Костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен относится к внутриклеточной части костимулирующей молекулы. Внутриклеточный сигнальный домен может содержать всю внутриклеточную часть или весь нативный внутриклеточный сигнальный домен молекулы, из которого он получен, или ее функциональный фрагмент. Внутриклеточный сигнальный домен может содержать всю внутриклеточную часть или весь нативный внутриклеточный сигнальный домен молекулы, из которого он получен, или ее функциональный фрагмент.

Термин "полученный из", в том значении, в котором он используется в данном документе, указывает на взаимосвязь между первой и второй молекулой. Это обычно относится к структурному сходству между первой молекулой и второй молекулой и не имеет дополнительного значения или не включает ограничение способа или источника в отношении первой молекулы, которая получена из второй молекулы. Например, в случае внутриклеточного сигнального домена, который получен из молекулы CD3-дзета, внутриклеточный сигнальный домен сохраняет структуру CD3-дзета в достаточной степени, чтобы он характеризовался требуемой функцией, а именно, способностью генерировать сигнал в подходящих условиях. Это не имеет дополнительного значения или не включает ограничение в отношении конкретного способа получения внутриклеточного сигнального домена, например, это не означает, что для обеспечения внутриклеточного сигнального домена нужно начинать с последовательности CD3-дзета и удалять нежелательную последовательность или вводить мутации для получения внутриклеточного сигнального домена.

Описанная в данном документе фраза "заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена" включает без ограничения заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе, или состояние, ассоциированное с клетками, которые экспрессируют опухолевый антиген, описанный в данном документе, включая, например, пролиферативные заболевания, такие как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, такое как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или предлейкоз; или не связанное с раком показание, ассоциированное с клетками, которые экспрессируют опухолевый антиген, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления рак, ассоциированный с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе, представляет собой гематологический рак. В одном варианте осуществления рак, ассоциированный с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе, представляет собой солидный рак. Дополнительные заболевания, ассоциированные с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе включают без ограничения, например, атипичные и/или неклассические формы рака, злокачественные опухоли, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, ассоциированные с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе. Не связанные с раком показания, ассоциированные с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе, включают без ограничения, например, аутоиммунное заболевание (например, волчанку), воспалительные нарушения (аллергию и астму) и трансплантацию. В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, экспрессируют или в какой-либо момент времени экспрессировали мРНК, кодирующую опухолевый антиген. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, продуцируют белок опухолевого антигена (например, дикого типа или мутантный), и при этом белок опухолевого антигена может присутствовать на нормальных уровнях или сниженных уровнях. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, в один момент времени продуцировали белок опухолевого антигена на выявляемых уровнях, а затем фактически не продуцировали белок опухолевого антигена на выявляемых уровнях.

Фраза "заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19" включает без ограничения заболевание, ассоциированное с клетками, которые экспрессируют CD19 (например, CD19 дикого типа или мутантный CD19), или состояние, ассоциированное с клеткой, которая экспрессирует или в какое-либо время экспрессировала CD19 (например, CD19 дикого типа или мутантный CD19), включая, например, пролиферативные заболевания, такие как рак или злокачественное новообразование, или предраковое состояние, такое как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или предлейкоз; или не связанное с раком показание, ассоциированное с клетками, которые экспрессируют CD19. Во избежание неоднозначности толкования заболевание, ассоциированное с экспрессией CD19, может включать состояние, ассоциированное с клеткой, которая в настоящее время не экспрессирует CD19, например, вследствие того, что экспрессия CD19 была подавлена, например, вследствие обработки молекулой, нацеливающейся на CD19, например, CAR для CD19, но которая в один момент времени экспрессировала CD19. В одном аспекте рак, ассоциированный с экспрессией CD19, представляет собой гематологический рак. В одном аспекте гематологический рак представляет собой лейкоз или лимфому. В одном аспекте рак, ассоциированный с экспрессией CD19, включает формы рака и злокачественные новообразования, включающие без ограничения, например, одну или несколько форм острого лейкоза, включая без ограничения, например, острый миелоидный лейкоз (AML), B-клеточный острый лимфоидный лейкоз (BALL), T-клеточный острый лимфоидный лейкоз (TALL), острый лимфоидный лейкоз (ALL); одну или несколько форм хронического лейкоза, включая без ограничения, например, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоидный лейкоз (CLL). Дополнительные формы рака или гематологические состояния, ассоциированные с экспрессией CD19, предусматривают без ограничения, например, B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфому Беркитта, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, MALT-лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), лимфому маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, плазмобластную лимфому, новообразование из плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемию Вальденстрема, миелопролиферативное новообразование; гистиоцитарное нарушение (например, тучноклеточное нарушение или новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток); тучноклеточное нарушение, например, системный мастоцитоз или тучноклеточный лейкоз; B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, плазмоклеточную миелому и "предлейкоз", который представляет собой разнородную совокупность гематологических состояний, объединенных неэффективным продуцированием (или дисплазией) миелоидных клеток крови, и т. п.

Дополнительные заболевания, ассоциированные с экспрессией CD19, включают без ограничения, например, атипичные и/или неклассические формы рака, злокачественные новообразования, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, ассоциированные с экспрессией CD19. Не связанные с раком показания, ассоциированные с экспрессией CD19, включают без ограничения, например, аутоиммунное заболевание (например, волчанку), воспалительные нарушения (аллергию и астму) и трансплантацию. В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CD19, экспрессируют или в какой-либо момент времени экспрессировали мРНК, кодирующую CD19. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CD19, вырабатывают белок CD19 (например, дикого типа или мутантный), и при этом белок CD19 может присутствовать на нормальных уровнях или сниженных уровнях. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CD19, в один момент времени продуцировали белок CD19 на выявляемых уровнях, а затем фактически не продуцировали белок CD19 на выявляемых уровнях.

В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, экспрессируют или в какой-либо момент времени экспрессировали мРНК, кодирующую опухолевый антиген. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, продуцируют белок опухолевого антигена (например, дикого типа или мутантный), и при этом белок опухолевого антигена может присутствовать на нормальных уровнях или сниженных уровнях. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, в один момент времени продуцировали белок опухолевого антигена на выявляемых уровнях, а затем фактически не продуцировали белок опухолевого антигена на выявляемых уровнях. В других вариантах осуществления заболевание представляет собой CD19-отрицательный рак, например, CD19-отрицательный рецидивирующий рак. В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая опухолевый антиген (например, CD19), экспрессирует или в какой-либо момент времени экспрессировала мРНК, кодирующую опухолевый антиген. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая опухолевый антиген (например, CD19), продуцирует белок опухолевого антигена (например, дикого типа или мутантный), и при этом белок опухолевого антигена может присутствовать на нормальных уровнях или сниженных уровнях. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая опухолевый антиген (например, CD19), в один момент времени продуцировала белок опухолевого антигена на выявляемых уровнях, а затем фактически не продуцировала белок опухолевого антигена на выявляемых уровнях.

Термин "эффекторная функция" относится к специализированной функции клетки. Например, эффекторная функция Т-клетки может представлять собой цитолитическую активность или хелперную активность, включая секрецию цитокинов. Термин "кодирование" относится к свойству, присущему специфическим последовательностям нуклеотидов в полинуклеотиде, таком как ген, кДНК или мРНК, в ходе биологических процессов служить в качестве матриц для синтеза других полимеров и макромолекул, имеющих либо заданную последовательность нуклеотидов (т. е. рРНК, тРНК и мРНК), либо заданную последовательность аминокислот и биологические свойства, обусловленные ими. Таким образом, ген, кДНК или РНК кодирует белок, если в результате транскрипции и трансляции мРНК, соответствующей этому гену, в клетке или другой биологической системе продуцируется белок. Как кодирующая нить, нуклеотидная последовательность которой идентична последовательности мРНК и обычно представлена в перечнях последовательностей, так и некодирующая нить, используемая в качестве матрицы для транскрипции гена или кДНК, могут обозначаться как кодирующие белок или другой продукт данного гена или кДНК.

Термин "эндогенный" относится к любому материалу, полученному из организма, клетки, ткани или системы или продуцируемому внутри них.

Термин "экзогенный" относится к любому материалу, введенному в организм, клетку, ткань или систему или продуцируемому вне их.

Термин "экспрессия" относится к транскрипции и/или трансляции конкретной нуклеотидной последовательности под управлением промотора.

Термин "4-1BB" относится к представителю суперсемейства TNFR с аминокислотной последовательностью, представленной под № доступа в GenBank AAA62478.2, или эквивалентным остаткам биологического вида, отличного от человека, например мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.; и "костимулирующий домен 4-1BB" определен как аминокислотные остатки 214-255 из последовательности под № доступа в GenBank AAA62478.2 или эквивалентные остатки биологического вида, отличного от человека, например мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п. В одном аспекте "костимулирующий домен 4-1BB" представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 158, или эквивалентные остатки биологического вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.

Термин "экспрессионный вектор" относится к вектору, содержащему рекомбинантный полинуклеотид, содержащий последовательности контроля экспрессии, функционально связанные с нуклеотидной последовательностью, подлежащей экспрессии. Экспрессионный вектор содержит достаточное количество цис-действующих элементов для экспрессии; а другие элементы для экспрессии могут предоставляться клеткой-хозяином или в системе для экспрессии in vitro. Экспрессионные векторы включают все векторы, известные из уровня техники, включая космиды, плазмиды (например, "голые" или содержащиеся в липосомах) и вирусы (например, лентивирусы, ретровирусы, аденовирусы и аденоассоциированные вирусы), в состав которых включен рекомбинантный полинуклеотид.

Термин "гомологичный" или "идентичность" относится к идентичности последовательности субъединиц у двух полимерных молекул, например, двух молекул нуклеиновой кислоты, таких как две молекулы ДНК или две молекулы РНК, или двух полипептидных молекул. Если положение субъединицы в обеих из двух молекул занят одной и той же мономерной субъединицей, например, если положение в каждой из двух молекул ДНК занято аденином, то они являются гомологичными или идентичными по этому положению. Гомология между двумя последовательностями находится в прямой зависимости от числа совпадающих или гомологичных положений; например, если половина (например, пять положений в полимере длиной десять субъединиц) положений в двух последовательностях являются гомологичными, то эти две последовательности являются гомологичными на 50%; если 90% положений (например, 9 из 10) являются совпадающими или гомологичными, то эти две последовательности являются гомологичными на 90%.

Композиции и способы по настоящему изобретению охватывают полипептиды и нуклеиновые кислоты, имеющие указанные последовательности или последовательности, практически идентичные или сходные с ними, например, последовательности, идентичные на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше указанной последовательности. В контексте аминокислотной последовательности термин "практически идентичная" используется в данном документе для обозначения первой аминокислотной последовательности, которая содержит достаточное или минимальное количество аминокислотных остатков, которые i) идентичны аминокислотным остаткам во второй аминокислотной последовательности после их выравнивания или ii) являются их консервативными заменами, вследствие чего первая и вторая аминокислотные последовательности могут иметь общий структурный домен и/или характеризоваться общей функциональной активностью. Например, аминокислотные последовательности, которые содержат общий структурный домен, характеризуются по меньшей мере приблизительно 85%, 90%. 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с эталонной последовательностью, например, последовательностью, представленной в данном документе.

В контексте нуклеотидной последовательности термин "практически идентичная" используется в данном документе для обозначения первой последовательности нуклеиновой кислоты, которая содержит достаточное или минимальное количество нуклеотидов, которые идентичны нуклеотидам во второй последовательности нуклеиновой кислоты после их выравнивания, вследствие что первая и вторая нуклеотидные последовательности кодируют полипептид, характеризующийся общей функциональной активностью, или кодируют полипептидный домен с общей структурой или полипептид с общей функциональной активностью. Например, нуклеотидные последовательности характеризуются по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с эталонной последовательностью, например, последовательностью, представленной в данном документе.

Термин "вариант" относится к полипептиду, который имеет практически идентичную аминокислотную последовательность с встречающейся в природе последовательностью или кодируется практически идентичной нуклеотидной последовательностью. В некоторых вариантах осуществления вариант представляет собой функциональный вариант.

Термин "функциональный вариант" относится к полипептиду, который имеет практически идентичную аминокислотную последовательность с встречающейся в природе последовательностью или кодируется практически идентичной нуклеотидной последовательностью и способен проявлять один или несколько видов активности встречающейся в природе последовательности.

Термин "COF1/CRBN-связывающий вариант" последовательности X относится к полипептиду, который: (1) имеет практически идентичную аминокислотную последовательность с последовательностью X, и (2) связывается с COF1, связывается с комплексом COF1 и CRBN или связывается с CRBN в присутствии COF1.

Термин "COF2/CRBN-связывающий вариант" последовательности X относится к полипептиду, который: (1) имеет практически идентичную аминокислотную последовательность с последовательностью X, и (2) связывается с COF2, связывается с комплексом COF2 и CRBN или связывается с CRBN в присутствии COF2.

Термин "COF3/CRBN-связывающий вариант" последовательности X относится к полипептиду, который: (1) имеет практически идентичную аминокислотную последовательность с последовательностью X, и (2) связывается с COF3, связывается с комплексом COF3 и CRBN или связывается с CRBN в присутствии COF3.

Используемый в данном документе термин "иммунная эффекторная клетка" относится к клетке, которая участвует в иммунном ответе, например, способствуя иммунному эффекторному ответу. Примеры иммунных эффекторных клеток включают Т-клетки, например, альфа/бета-Т-клетки и гамма/дельта-Т-клетки, В-клетки, клетки натуральные киллеры (NK), T-клетки натуральные киллеры (NKT), тучные клетки и фагоциты миелоидного происхождения.

Используемый в данном документе термин "иммунная эффекторная функция или иммунный эффекторный ответ" относится к функции или ответу, например, иммунной эффекторной клетки, которые усиливают иммунную атаку на клетку-мишень или способствуют ей. Например, иммунные эффекторные функция или ответ относятся к свойству T- или NK-клетки, которое способствует уничтожению или ингибированию роста или пролиферации клетки-мишени. В случае Т-клетки первичная стимуляция и костимуляция являются примерами иммунных эффекторных функции или ответа.

Термин "ингибирование" или "ингибитор" включает снижение определенного параметра, например, активности указанной молекулы, например, CD19, CD20, CD10, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b, мезотелина или CD79a. Например, данный термин включает ингибирование активности, например, активности CD20, CD10, CD19, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b, мезотелина или CD79a, составляющее по меньшей мере 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или более. Таким образом, ингибирование не обязательно должно составлять 100%. Виды активности ингибиторов могут быть определены, как описано в данном документе, или с помощью анализов, известных из уровня техники.

Используемый в данном документе термин "внутриклеточный сигнальный домен" относится к внутриклеточной части молекулы. Внутриклеточный сигнальный домен может генерировать сигнал, который способствует иммунной эффекторной функции клетки, содержащей CAR, например, CAR-T-клетки. Примеры иммунной эффекторной функции, например, у CAR-T-клетки, включают цитолитическую активность и хелперную активность, в том числе секрецию цитокинов. В вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен представляет собой часть белка, которая передает сигнал эффекторной функции и направляет клетку на выполнение специализированной функции. Хотя может использоваться весь внутриклеточный сигнальный домен, во многих случаях отсутствует необходимость использовать всю цепь. В том случае, если используют усеченную часть внутриклеточного сигнального домена, такую усеченную часть можно использовать вместо интактной цепи, при условии, что она передает сигнал эффекторной функции. Таким образом, подразумевается, что термин "внутриклеточный сигнальный домен" включает любую усеченную часть внутриклеточного сигнального домена, достаточную для передачи сигнала эффекторной функции.

В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен может содержать первичный внутриклеточный сигнальный домен. Иллюстративные первичные внутриклеточные сигнальные домены включают домены, полученные из молекул, отвечающих за первичную стимуляцию или антигензависимую стимуляцию. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен может содержать костимулирующий внутриклеточный домен. Иллюстративные костимулирующие внутриклеточные сигнальные домены включают домены, полученные из молекул, отвечающих за костимулирующие сигналы или антигеннезависимую стимуляцию. Например, в случае с CART первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать цитоплазматическую последовательность Т-клеточного рецептора, и костимулирующий внутриклеточный сигнальный домен может содержать цитоплазматическую последовательность корецептора или костимулирующей молекулы.

Первичный внутриклеточный сигнальный домен может содержать сигнальный мотив, который известен как иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив или ITAM. Примеры первичных цитоплазматических сигнальных последовательностей, содержащих ITAM, включают без ограничения последовательности, полученные из CD3-дзета, FcR-гамма, FcR-бета, CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278 ("ICOS"), FcεRI, а также CD66d, CD32, DAP10 и DAP12.

Термин "выделенный" означает измененный относительно природного состояния или извлеченный из него. Например, нуклеиновая кислота или пептид, в природных условиях присутствующие в живом животном, не являются "выделенными", однако те же нуклеиновая кислота или пептид, частично или полностью отделенные от сопутствующих материалов в своем природном состоянии, являются "выделенными". Выделенные нуклеиновая кислота или белок могут находиться в практически чистой форме или могут находиться в ненативной среде, такой как, например, клетка-хозяин.

Используемый в данном документе термин "мезотелин" относится к белку размером 40 кДа, мезотелину, который заякорен в клеточной мембране посредством гликозилфосфатидилинозитоловой (GPI) связи и амино-концевого "слущивающегося" фрагмента размером 31 кДа, называемого потенцирующим фактором мегакариоцитов (MPF). Оба фрагмента содержат сайты N-гликозилирования. Термин также относится к растворимому сплайс-варианту карбокси-концевого фрагмента размером 40 кДа, также называемому "растворимым мезотелином/MPF-связанным". Предпочтительно данный термин относится к мезотелину человека с номером доступа в GenBank AAH03512.1 и его естественным образом расщепленным частям, например, которые экспрессируются на клеточной мембране, например, на мембране раковых клеток. Используемый в данном документе "мезотелин" включает белки, содержащие мутации, например, точечные мутации, фрагменты, вставки, делеции и сплайс-варианты полноразмерного мезотелина дикого типа.

Если не указано иное, то "нуклеотидная последовательность, кодирующая аминокислотную последовательность" включает все нуклеотидные последовательности, которые являются вырожденными вариантами друг друга и которые кодируют одну и ту же аминокислотную последовательность. Фраза "нуклеотидная последовательность, которая кодирует белок или РНК" может также включать интроны в том случае, если нуклеотидная последовательность, кодирующая белок, может в каком-либо варианте содержать интрон(-ы).

В контексте настоящего изобретения используются следующие сокращения для общераспространенных оснований нуклеиновых кислот. "А" относится к аденозину, "С" относится к цитозину, "G" относится к гуанозину, "Т" относится к тимидину, и "U" относится к уридину.

Термин "нуклеиновая кислота" или "полинуклеотид" относится к дезоксирибонуклеиновым кислотам (ДНК) или рибонуклеиновой кислоте (РНК) или комбинации на основе этих ДНК или РНК и их полимерам в однонитевой либо двухнитевой форме. Термин "нуклеиновая кислота" включает ген, кДНК или мРНК. В одном варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты является синтетической (например, химически синтезированной) или рекомбинантной. Если специально не ограничено, данный термин охватывает нуклеиновые кислоты, содержащие аналоги или производные природных нуклеотидов, которые характеризуются свойствами связывания, аналогичными свойствам эталонной нуклеиновой кислоты, и метаболизируются способом, аналогичным способу для встречающихся в природе нуклеотидов. Если не указано иное, конкретная последовательность нуклеиновой кислоты также неявно охватывает ее варианты с консервативными модификациями (например, с заменами вырожденными кодонами), аллели, ортологи, SNP и комплементарные последовательности, а также явно указанную последовательность. В частности, замены вырожденными кодонами можно осуществлять посредством генерирования последовательностей, в которых в третьем положении одного или нескольких выбранных (или всех) кодонов произведена замена на любое из канонических оснований и/или дезоксиинозиновые остатки (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); и Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98 (1994)).

Термины "пептид", "полипептид" и "белок" используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, состоящему из аминокислотных остатков, ковалентно связанных пептидными связями. Белок или пептид должен содержать по меньшей мере две аминокислоты, и не установлено ограничение на максимальное количество аминокислот, которые может содержать последовательность белка или пептида. Полипептиды включают любой пептид или белок, содержащий две или более аминокислот, соединенных друг с другом пептидными связями. Используемый в данном документе термин относится как к коротким цепям, которые также, как правило, обозначаются в уровне техники, например, как пептиды, олигопептиды и олигомеры, так и к более длинным цепям, которые обычно обозначаются в уровне техники как белки, которых существует множество типов. "Полипептиды" включают, например, среди прочих, биологически активные фрагменты, практически гомологичные полипептиды, олигопептиды, гомодимеры, гетеродимеры, варианты полипептидов, модифицированные полипептиды, производные, аналоги, слитые белки. Полипептид включает природный пептид, рекомбинантный пептид или их комбинацию.

Термин "функционально связанный" или "транскрипционный контроль" относится к функциональной связи между регуляторной последовательностью и гетерологичной последовательностью нуклеиновой кислоты, приводящей к экспрессии последней. Например, первая последовательность нуклеиновой кислоты функционально связана со второй последовательностью нуклеиновой кислоты в тех случаях, когда первая последовательность нуклеиновой кислоты размещена в функциональной взаимосвязи со второй последовательностью нуклеиновой кислоты. Например, промотор функционально связан с кодирующей последовательностью, если промотор влияет на транскрипцию или экспрессию кодирующей последовательности. Функционально связанные последовательности ДНК могут быть смежными друг с другом и, например, если необходимо соединить два участка, кодирующих белок, находятся в одной и той же рамке считывания.

Термин "парентеральное введение" иммуногенной композиции включает, например, методики подкожной (s.c.), внутривенной (i.v.), внутримышечной (i.m.) или внутригрудинной инъекции, внутриопухолевого введения или инфузии.

Термин "промотор" относится к последовательности ДНК, распознаваемой синтетическим аппаратом клетки или введенным синтетическим аппаратом, которая необходима для инициации специфической транскрипции полинуклеотидной последовательности.

Термин "промоторная/регуляторная последовательность" относится к последовательности нуклеиновой кислоты, которая необходима для экспрессии продукта гена, функционально связанного с промоторной/регуляторной последовательностью. В некоторых случаях эта последовательность может являться коровой промоторной последовательностью, а в других случаях эта последовательность может также содержать энхансерную последовательность и другие регуляторные элементы, которые необходимы для экспрессии продукта гена. Например, промоторная/регуляторная последовательность может представлять собой последовательность, которая обеспечивает экспрессию продукта гена тканеспецифическим образом.

Термин "сигнальный домен" относится к функциональной части белка, которая действует путем передачи информации в пределах клетки для регуляции клеточной активности через определенные сигнальные пути за счет образования вторичных мессенджеров или функционирует в качестве эффекторов за счет ответа на такие мессенджеры.

Термин "scFv" относится к слитому белку, который содержит по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область легкой цепи, и по меньшей мере один фрагмент антитела, содержащий вариабельную область тяжелой цепи, где вариабельные области легкой и тяжелой цепей непрерывно связаны, например, через синтетический линкер, например, короткий гибкий полипептидный линкер, и способны экспрессироваться в виде одноцепочечного полипептида, и где scFv сохраняет специфичность интактного антитела, из которого он получен. Если не указано иное, то используемый в данном документе scFv может содержать вариабельные области VL и VH в любом порядке, например, относительно N-конца и С-конца слитого полипептида, при этом scFv может содержать VL-линкер-VH или может содержать VH-линкер-VL.

Часть CAR, содержащая антитело или фрагмент этого антитела, может существовать в различных формах, в которых антигенсвязывающий домен экспрессируется в виде части непрерывной полипептидной цепи, в том числе, например, в виде фрагмента однодоменного антитела (sdAb), одноцепочечного антитела (scFv) и гуманизированного антитела (Harlow et al., 1999, в: Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY; Harlow et al., 1989, в: Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York; Houston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Bird et al., 1988, Science 242:423-426). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR содержит фрагмент антитела. В дополнительном варианте осуществления CAR содержит фрагмент антитела, который содержит scFv. Используемый в данном документе термин "связывающий домен" или "молекула антитела" относится к белку, например, к цепи иммуноглобулина или ее фрагменту, содержащему по меньшей мере последовательность одного вариабельного домена иммуноглобулина. Термин "связывающий домен" или "молекула антитела" охватывает антитела и фрагменты антител. В одном варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу полиспецифического антитела, например, она содержит совокупность последовательностей вариабельных доменов иммуноглобулина, где первая последовательность вариабельного домена иммуноглобулина из совокупности характеризуется специфичностью связывания с первым эпитопом, а вторая последовательность вариабельного домена иммуноглобулина из совокупности характеризуется специфичностью связывания со вторым эпитопом. В одном варианте осуществления молекула полиспецифического антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела. Биспецифическое антитело характеризуется специфичностью в отношении не более чем двух антигенов. Молекула биспецифического антитела отличается тем, что содержит первую последовательность вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания с первым эпитопом, и вторую последовательностью вариабельного домена иммуноглобулина, которая характеризуется специфичностью связывания со вторым эпитопом.

Термин "стимуляция" относится к первичному ответу, индуцируемому связыванием стимулирующей молекулы (например, комплекса TCR/CD3 или CAR) со своим когнатным лигандом (например, антигенной молекулой), за счет чего опосредуется событие передачи сигнала, такое как, без ограничения, передача сигнала с помощью комплекса TCR/CD3 или передача сигнала с помощью соответствующего рецептора NK или сигнальных доменов CAR. Стимуляция может опосредовать изменение экспрессии определенных молекул.

Термин "стимулирующая молекула" относится к молекуле, экспрессируемой иммунной клеткой (например, Т-клеткой, NK-клеткой, В-клеткой), которая обеспечивает цитоплазматическую(-ие) сигнальную(-ые) последовательность(-и), которая регулирует активацию иммунной клетки стимулирующим образом в по меньшей мере некоторых аспектах сигнального пути иммунной клетки. В одном аспекте сигнал представляет собой первичный сигнал, который инициируется, например, при связывании комплекса TCR/CD3 с молекулой МНС, нагруженной пептидом, и который приводит к опосредованию ответа Т-клеток, в том числе без ограничения пролиферации, активации, дифференцировки и т. п. Первичная цитоплазматическая сигнальная последовательность (также обозначаемая как "первичный сигнальный домен"), которая действует стимулирующим образом, может содержать сигнальный мотив, известный как иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив или ITAM. Примеры цитоплазматической сигнальной последовательности, содержащей ITAM, которая является особенно применимой в настоящем изобретении, включают без ограничения последовательности, полученные из CD3-дзета, общей гамма-цепи FcR (FCER1G), Fc-гамма-RIIa, FcR-бета (Fc-эпсилон-R1b), CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD79a, CD79b, DAP10 и DAP12. В конкретном CAR по настоящему изобретению внутриклеточный сигнальный домен в любом одном или нескольких CAR по настоящему изобретению содержит внутриклеточную сигнальную последовательность, например, первичную сигнальную последовательность CD3-дзета. В конкретном CAR по настоящему изобретению первичная сигнальная последовательность CD3-дзета представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 163, или эквивалентные остатки биологического вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п. В конкретном CAR по настоящему изобретению первичная сигнальная последовательность CD3-дзета представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 166, или эквивалентные остатки биологического вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п.

Термин "вектор для переноса" относится к химическому соединению, которое содержит выделенную нуклеиновую кислоту и которое можно применять для доставки выделенной нуклеиновой кислоты внутрь клетки. Из уровня техники известны многочисленные векторы, в том числе без ограничения линейные полинуклеотиды, полинуклеотиды, ассоциированные с ионными или амфифильными соединениями, плазмиды и вирусы. Таким образом, термин "вектор для переноса" включает автономно реплицирующуюся плазмиду или вирус. Данный термин также следует толковать таким образом, что он дополнительно включает неплазмидные и невирусные соединения, которые содействуют переносу нуклеиновой кислоты в клетки, такие как, например, полилизиновое соединение, липосома и т. п. Примеры вирусных векторов для переноса включают без ограничения аденовирусные векторы, векторы на основе аденоассоциированного вируса, ретровирусные векторы, лентивирусные векторы и т. п.

Термин "дзета" или, в качестве альтернативы, "дзета-цепь", "CD3-дзета" или "TCR-дзета" определен как белок, представленный под № доступа в GenBank BAG36664.1, или эквивалентные остатки биологического вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п., и "стимулирующий домен дзета" или, в качестве альтернативы, "стимулирующий домен CD3-дзета" или "стимулирующий домен TCR-дзета" определен как аминокислотные остатки цитоплазматического домена дзета-цепи, которые являются достаточными для функциональной передачи исходного сигнала, необходимого для активации Т-клеток. В одном аспекте цитоплазматический домен дзета содержит остатки 52-164 из последовательности под № доступа GenBank BAG36664.1 или эквивалентные остатки биологического вида, отличного от человека, например, мыши, грызуна, обезьяны, человекообразной обезьяны и т. п., которые являются его функциональными ортологами. В одном аспекте "стимулирующий домен дзета" или "стимулирующий домен CD3-дзета" представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 163 (мутантная CD3-дзета). В одном аспекте "стимулирующий домен дзета" или "стимулирующий домен CD3-дзета" представляет собой последовательность, представленную под SEQ ID NO: 166 (CD3-дзета человека дикого типа).

Термин "конститутивный промотор" относится к нуклеотидной последовательности, которая, находясь в функциональной связи с полинуклеотидом, который кодирует или определяет продукт гена, обуславливает продуцирование продукта гена в клетке при большинстве или всех физиологических условиях клетки.

Термин "индуцируемый промотор" относится к нуклеотидной последовательности, которая, находясь в функциональной связи с полинуклеотидом, который кодирует или определяет продукт гена, обуславливает продуцирование продукта гена в клетке практически только при присутствии в клетке индуктора, который соответствует данному промотору.

Термин "тканеспецифический промотор" относится к нуклеотидной последовательности, которая, находясь в функциональной связи с полинуклеотидом, который кодирует или определяет ген, обуславливает продуцирование продукта гена в клетке практически только в том случае, если клетка является клеткой из того типа ткани, который соответствует данному промотору.

Термины "антиген, ассоциированный с раком", "опухолевый антиген", "антиген, связанный с гиперпролиферативным нарушением" и "антиген, ассоциированный с гиперпролифративным нарушением" взаимозаменяемо относятся к антигенам, которые являются общими для специфических гиперпролиферативных нарушений. В некоторых вариантах осуществления такие термины относится к молекуле (как правило, белку, углеводу или липиду), которая экспрессируется на поверхности раковой клетки, либо полностью, либо в виде фрагмента (например, молекула MHC/пептид), и которая применима для преимущественного нацеливания фармакологического средства на раковую клетку. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой маркер, экспрессируемый как нормальными клетками, так и раковыми клетками, например, маркер линии дифференцировки, например, CD19 на В-клетках. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая в раковой клетке сверхэкспрессируется по сравнению с нормальной клеткой, например, характеризуется 1-кратной сверхэкспрессией, 2-кратной сверхэкспрессией, 3-кратной или большей сверхэкспрессией по сравнению с нормальной клеткой. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой молекулу клеточной поверхности, которая синтезируется в раковой клетке ненадлежащим образом, например молекулу, которая содержит делеции, добавления или мутации по сравнению с молекулой, экспрессируемой на нормальной клетке. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген будет экспрессироваться исключительно на клеточной поверхности раковой клетки, полностью или в виде фрагмента (например, молекула MHC/пептид), и не будет синтезироваться или экспрессироваться на поверхности нормальной клетки. В определенных аспектах антигены, связанные с гиперпролиферативным нарушением, по настоящему изобретению получены из форм рака, включающих без ограничения первичную или метастатическую меланому, тимому, лимфому, саркому, рак легкого, рак печени, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, формы лейкоза, рак матки, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, рак почки и формы аденокарциномы, такие как рак молочной железы, рак предстательной железы (например, кастрационнорезистентный или резистентный к терапии рак предстательной железы или метастатический рак предстательной железы), рак яичника, рак поджелудочной железы, и т. п., или плазмоклеточного пролиферативного нарушения, например, aсимптомaтической миеломы (вялотекущей множественной миеломы или невыраженной миеломы), моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии (MGUS), макроглобулинемии Вальденстрема, форм плазмоцитомы (например, плазмоклеточной дискразии, солитарной миеломы, солитарной плазмоцитомы, экстрамедуллярной плазмоцитомы и множественной плазмоцитомы), системного амилоидоза с амилоидом из легких цепей и POEMS-синдрома (также известного как синдром Кроу-Фукаса, болезнь Такатцуки и PEP-синдром). В некоторых вариантах осуществления CAR по настоящему изобретению включают CAR, содержащие антигенсвязывающий домен (например, антитело или фрагмент антитела), который связывается с пептидом, презентируемым молекулой MHC. Обычно пептиды, полученные из эндогенных белков, заполняют карманы молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса и распознаются T-клеточными рецепторами (TCR) на CD8+ T-лимфоцитах. Комплексы молекул MHC I класса конститутивно экспрессируются всеми ядросодержащими клетками. При раке комплексы вирусоспецифический и/или опухолеспецифический пептид/молекула MHC представляют собой уникальный класс мишеней клеточной поверхности для иммунотерапии. Были описаны TCR-подобные антитела, нацеливающиеся на пептиды, полученные из вирусных или опухолевых антигенов, связанные с лейкоцитарным антигеном человека (HLA)-A1 или HLA-A2 (см., например, Sastry et al., J Virol. 2011 85(5):1935-1942; Sergeeva et al., Blood, 2011 117(16):4262-4272; Verma et al., J Immunol 2010 184(4):2156-2165; Willemsen et al., Gene Ther 2001 8(21): 1601-1608; Dao et al., Sci Transl Med 2013 5(176): 176ra33; Tassev et al., Cancer Gene Ther 2012 19(2):84-100). Например, TCR-подобное антитело можно идентифицировать при скрининге библиотеки, такой как фаг-дисплейная библиотека scFv человека.

Термин "гибкий полипептидный линкер" или "линкер", используемый в отношении пептидного линкера, который содержит или состоит из аминокислот, таких как глициновые и/или сериновые остатки, применяемые отдельно или в комбинации, для связывания двух полипептидов вместе, например, COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида, или вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи. В одном варианте осуществления гибкий полипептидный линкер представляет собой Gly/Ser линкер и содержит аминокислотную последовательность (Gly-Gly-Gly-Ser)n (SEQ ID NO: 173), где n составляет положительный целое число, равное 1 или более. Например, n=1, n=2, n=3, n=4, n=5, n=6, n=7, n=8, n=9 и n=10. В одном варианте осуществления гибкие полипептидные линкеры включают без ограничения (Gly4 Ser)4 (SEQ ID NO: 141) или (Gly4 Ser)3 (SEQ ID NO: 142). В другом варианте осуществления линкеры включают множественные повторы (Gly2Ser), (GlySer) или (Gly3Ser) (SEQ ID NO: 143). В объем настоящего изобретения также включены линкеры, описанные в WO2012/138475, включенной в данный документ посредством ссылки.

Используемая в данном документе "транзиентная" относится к экспрессии неинтегрированного трансгена в течение периода нескольких часов, дней или недель, где период времени экспрессии является меньшим, чем период времени для экспрессии гена, если он интегрирован в геном или содержится в пределах стабильного плазмидного репликона в клетке. В вариантах осуществления молекула CAR транзиентно экспрессируется в клетке, например, клетке-хозяине, в течение конечного периода времени или количества репликаций клетки, например, менее 50 дней (например, менее 40, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2 или менее дней). В одном варианте осуществления транзиентная экспрессия осуществляется с применением транскрибированной in vitro РНК.

Используемая в данном документе "стабильная" относится к экспрессии трансгена, которая продолжается в течение более длительного периода, чем транзиентая экспрессия. В вариантах осуществления трансген интегрируется в геном клетки, например, клетки-хозяина, или содержится в пределах стабильного плазмидного репликона в клетке. В одном варианте осуществления трансген интегрирован в геном клетки с применением вектора для доставки гена, например, ретровирусного вектора, такого как лентивирусный вектор.

Используемые в данном документе термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к снижению или ослаблению прогрессирования, тяжести и/или продолжительности пролиферативного нарушения или ослаблению одного или нескольких симптомов (например, одного или нескольких различимых симптомов) пролиферативного нарушения в результате введения одного или нескольких средств терапии (например, одного или нескольких терапевтических средств, таких как CAR по настоящему изобретению). В конкретных вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к ослаблению по меньшей мере одного измеряемого физического параметра пролиферативного нарушения, такого как рост опухоли, необязательно различимого для пациента. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к ингибированию прогрессирования пролиферативного нарушения либо физическим путем, например, посредством стабилизации различимого симптома, физиологическим путем, например, посредством стабилизации физического параметра, либо ими обоими. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к снижению или стабилизации размера опухоли или числа раковых клеток. Лечение не обязательно должно быть на 100%, и в некоторых вариантах осуществления снижение или отсрочка по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения на по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% являются достаточными, чтобы рассматриваться в рамках таких терминов.

Подразумевается, что термин "субъект" включает живые организмы, у которых можно вызвать иммунный ответ (например, млекопитающие, например, человек). Примеры субъектов включают человека, обезьян, шимпанзе, собак, кошек, мышей, крыс и их трансгенные формы. Т-клетки можно получить из ряда источников, в том числе из мононуклеарных клеток периферической крови, костного мозга, ткани лимфатических узлов, пуповинной крови, ткани тимуса, ткани из очага инфекции, асцита, плеврального выпота, ткани селезенки и опухолей.

Термин "подвергнутый трансфекции", или "подвергнутый трансформированию", или "подвергнутый трансдуцированию" относится к процессу, в ходе которого экзогенную нуклеиновую кислоту переносят или вводят в клетку-хозяина. "Трансфицированная", или "трансформированная", или "трансдуцированная" клетка представляет собой клетку, которая была подвергнута трансфекции, трансформации или трансдукции с помощью экзогенной нуклеиновой кислоты. Такая клетка включает первичную клетку субъекта и ее потомство.

Термин "специфически связывается" относится к антителу или лиганду, которые распознают когнатного белкового партнера по связыванию, присутствующего в образце, и связываются с ним, но при этом эти антитело или лиганд практически не распознают прочие молекулы в образце или не связываются с ними.

Диапазоны: на протяжении всего настоящего раскрытия различные аспекты настоящего изобретения могут быть представлены в формате диапазонов. Следует понимать, что описание в формате диапазонов служит лишь для удобства и краткости и не должно рассматриваться как жесткое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как конкретно раскрывающее все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона. Например, описание такого диапазона, как от 1 до 6, следует рассматривать как конкретно раскрывающее такие поддиапазоны, как от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т. д., а также отдельные числа в пределах этого диапазона, например, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 и 6. В качестве другого примера, такой диапазон, как 95-99% идентичность, включает что-либо с 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью и включает такие поддиапазоны, как 96-99%, 96-98%, 96-97%, 97-99%, 97-98% и 98-99% идентичность. Это применимо независимо от ширины диапазона.

Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS-версия, Handbook of Chemistry and Physics, 75-ое изд., форзац, и конкретные функциональные группы обычно определены, как описано там. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные фрагменты и реакционная способность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989 и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Используемый в данном документе термин "алкил" относится к одновалентному насыщенному углеводород с прямой или с разветвленной цепью, такому как прямая или разветвленная группа из 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, обозначаемая в данном документе как C₁-C₁₂алкил, C₁-C₁₀алкил и C₁-C₆алкил соответственно. Примеры алкильных групп включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, втор-пентил, изопентил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил и т. п.

Используемые в данном документе термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичный по длине и возможному замещению с алкилами, описанными выше, но которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно. Иллюстративные алкенильные группы включают без ограничения -CH=CH₂ и -CH₂CH=CH₂.

Применяемый в данном документе термин "алкокси" относится к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-12 атомов углерода и содержащему концевой "O" в цепи, например, -O(алкил). Примеры алкокси-групп включают без ограничения метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси-, трет-бутокси- или пентокси-группы.

Используемый в данном документе термин "арил" относится к моноциклической, бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Иллюстративные арильные группы включают полностью ароматические кольцевые системы, такие как фенил (например, (C₆)арил), нафтил (например, (C₁₀)арил) и антраценил (например, (C₁₄)арил), и кольцевые системы, где ароматическое углеродное кольцо слито с одним или несколькими неароматическими углеродными кольцами, такими как инданил, фталимид, нафтимидил или тетрагидронафтил и т. п.

Используемый в данном документе термин "карбоциклил" относится к моноциклической или конденсированной, спироконденсированной и/или мостиковой бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе, содержащей 3-18 атомов углерода, где каждое кольцо является либо полностью насыщенным, либо содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев, но где ни одно из колец не является ароматическим. Иллюстративные карбоциклильные группы включают циклоалкильные группы (например, циклопентил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. п.) и циклоалкенильные группы (например, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т. п.).

Используемый в данном документе термин "карбонил" относится к -C=O.

Используемый в данном документе термин "циано" относится к -CN.

Используемые в данном документе термины "галоген" или "галогенид" относятся к атому фтора (фтор, -F), атому хлора (хлор, -Cl), атому брома (бром, -Br) или атому йода (йод, -I).

Используемый в данном документе термин "галогеналкил" относится к одновалентной насыщенной прямой или разветвленной алкильной цепи, где по меньшей мере один атом углерода в цепи замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления галогеналкильная группа может содержать, например, 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, и обозначается в данном документе как C₁-C₁₂галогеналкил, C₁-C₁₀галогеналкил и C₁-C₆галогеналкил. Примеры галогеналкильных групп включают без ограничения трифторметил, дифторметил, пентафторэтил, трихлорметил и т. д.

Термин "галогеналкокси" относится к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему 1-12 атомов углерода и содержащему концевой "O" в цепи, где по меньшей мере один атом углерода в цепи замещен одним или несколькими галогенами. Примеры галогеналкокси-групп включают без ограничения, трифторметокси, дифторметокси, пентафторэтокси, трихлорметокси и т. д.

Используемый в данном документе термин "гетероалкил" относится к одновалентной насыщенной прямой или разветвленной алкильной цепи, где по меньшей мере один атом углерода в цепи замещен гетероатомом, таким как O, S или N, при условии, что после замещения цепь содержит по меньшей мере один атом углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа может содержать, например, 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода и обозначается в данном документе как C₁-C₁₂гетероалкил, C₁-C₁₀гетероалкил и C₁-C₆гетероалкил. В некоторых случаях гетероалкильная группа содержит 1, 2, 3 или 4 независимо выбранных гетероатома вместо 1, 2, 3 или 4 отдельных атомов углерода в алкильной цепи. Иллюстративные гетероалкильные группы включают -CH₂NHC(O)CH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₃, и т. п.

Применяемые в данном документе термины "алкилен," "алкенилен", "алкинилен" и "гетероалкилен" относятся к двухвалентному радикалу алкильной, алкенильной, алкинильной или гетероалкильной группы соответственно. Любая из одновалентной алкильной, алкенильной, алкинильной или гетероалкильной группы может стать алкиленом, алкениленом, алкиниленом или гетероалкиленом при удалении второго атома водорода из алкильной, алкенильной, алкинильной или гетероалкильной группы.

Используемый в данном документе термин "гетероарил" относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и содержит гетероатом; и где ни одно из остальных колец не является гетероциклилом (как определено ниже). Иллюстративные гетероарильные группы включают кольцевые системы, в которых (i) каждое кольцо содержит гетероатом и является ароматическим, например, представляет собой имидазолил, оксазолил, тиазолил, триазолил, пирролил, фуранил, тиофенил пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил; (ii) каждое кольцо является ароматическим или карбоциклильным, при этом по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом и по меньшей мере одно другое кольцо представляет собой углеводородное кольцо или, например, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензoфуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он, тиазолo-[4,5-c]-пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридинил, 5,6-дигидро-4H-тиено[2,3-c]пирролил, 4,5,6,7,8-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил; и (iii) каждое кольцо является ароматический или карбоциклильным, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо имеет общий мостиковый гетероатом с другим ароматическим кольцом, например, представляет собой 4H-хинолизинил. В определенных вариантах осуществления гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое кольцо, где каждое из указанных колец содержит 5 или 6 атомов в кольце, где 1, 2, 3 или 4 из указанных атомов в кольце представляют собой гетероатом, независимо выбранный из N, O и S.

Используемый в данном документе термин "гетероциклил" относится к моноциклической или конденсированной, спироконденсированной и/или мостиковой бициклической и полициклической кольцевым системам, где по меньшей мере одно кольцо является насыщенным или частично ненасыщенным (но не ароматическим) и содержит гетероатом. Гетероциклил может быть присоединен к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, которые приводят к стабильной структуре, и любые из атомов в кольце могут быть необязательно замещенными. Иллюстративные гетероциклилы включают кольцевые системы, в которых (i) каждое кольцо является неароматическим и по меньшей мере одно кольцо содержит гетероатом, например, представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил; (ii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо представляет собой ароматическое углеродное кольцо, например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; и (iii) по меньшей мере одно кольцо является неароматическим и содержит гетероатом, и по меньшей мере одно другое кольцо является ароматическим и содержит гетероатом, например, представляет собой 3,4-дигидро-1H-пиранo[4,3-c]пиридинил и 1,2,3,4-тетрагидро-2,6-нафтиридинил. В определенных вариантах осуществления гетероциклил представляет собой моноциклическое или бициклическое кольцо, где каждое из указанных колец содержит 3-7 атомов в кольце, где 1, 2, 3 или 4 из указанных атомов в кольце представляют собой гетероатом, независимо выбранный из N, O и S.

Как описано в данном документе, соединения по настоящему изобретению могут содержать "необязательно замещенные" фрагменты. Обычно термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, означает, что один или несколько водородов обозначенного фрагмента заменены подходящим заместителем. Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа может иметь подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если несколько положений в любой данной структуре может быть замещено несколькими заместителями, выбранными из указанной группы, заместитель может быть либо одним и тем же, либо различным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных в данном изобретении, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Используемый в данном документе термин "стабильный" относится к соединениям, которые изменяются в незначительной степени, когда их подвергают условиям, позволяющим их продуцирование, выявление и, в определенных вариантах осуществления, их извлечение, очистку и применение для одной или нескольких целей, раскрытых в данном документе.

Используемый в данном документе термин "оксо" относится к -C=O.

Используемый в данном документе термин "тиокарбонил" относится к -C=O.

Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для применения в контакте с тканями человека или низших животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п., и соответствуют допустимому отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19, включенной в данный документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислот представляют собой соли аминогруппы, образуемые с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, известных из уровня техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатые, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорасульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексанoатные, гидройодидные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т. п. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4 алкила)₄. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т. п. При необходимости, дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные аммониевые соли, соли четвертичного аммония и катионов аминов, образованные с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.

Термин "сольват" относится к формам соединения, которые ассоциированы с растворителем, обычно за счет реакции сольволиза. Данная физическая ассоциация может включать образование водородных связей. Традиционные растворители включают воду, метанол, этанол, уксусную кислоту, DMSO, THF, диэтиловый эфир и т. п. Соединения формулы (I), формула (I-a) и/или формулы (II) могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированными. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты и дополнительно включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как фазу раствора, так и отделимые сольваты. Иллюстративные сольваты включают гидраты, этаноляты и метаноляты.

Термин "гидрат" относится к соединению, которое ассоциировано с водой. Как правило, количество молекул воды, содержащихся в гидрате соединения, находится в определенном отношении с количеством молекул соединения в гидрате. Следовательно, гидрат соединения может быть представлен, например, с помощью общей формулы R⋅x H₂O, где R представляет собой соединение, и где x составляет число более 0. Данное соединение может образовывать несколько типов гидратов, в том числе, например, моногидраты (x составляет 1), низшие гидраты (x составляет число больше 0 и меньше 1, например, полугидраты (R⋅0,5 H₂O)) и полигидраты (x составляет число более 1, например, дигидраты (R⋅2 H₂O) и гексагидраты (R⋅6 H₂O)).

Следует понимать, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связей своих атомов или расположением своих атомов в пространстве, называются "изомеры". Изомеры, которые отличаются расположением своих атомов в пространстве, называются "стереоизомеры".

Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются "диастереомеры", а стереоизомеры, которые не представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные отражения друг друга, называются "энантиомеры". Когда соединение имеет асимметрический центр, например, он образует связи с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован с помощью абсолютной конфигурации его асимметрического центра и описан с помощью правил последовательности Кана и Прелога для R- и S-конфигурации или по способу, которым молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначен как правовращающий или левовращаюший (т. е. как (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные доли энантиомеров, называется "рацемической смесью".

Термин "таутомеры" относится к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами конкретной структуры соединения и которые отличаются перестановками атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии благодаря движению π-электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро взаимопревращаются при обработке либо кислотой, либо основанием. Другим примером таутомерии являются аци- и нитроформы фенилнитрометана, которые подобным образом образуются при обработке кислотой или основанием.

Таутомерные формы могут иметь значение для достижения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности представляющего интерес соединения.

Если не указано иное, то подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы данной структуры; например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, Z- и E-изомеры с двойной связью и конформационные Z- и E-изомеры. Следовательно, в объем настоящего изобретения входят отдельные стереохимические изомеры, а также смеси из энантиомеров, диастереомеров и геометрических (или конформационных) изомеров соединений по настоящему изобретению. Если не указано иное, то в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению. Кроме того, если не указано иное, также подразумевается, что структуры, изображенные в данном документе, включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, в объем настоящего изобретения входят соединения со структурами по настоящему изобретению, включающие замену водорода на дейтерий или тритий или замену углерода на углерод, обогащенный ¹³C или ¹⁴C. В одном варианте осуществления атомы водорода, присутствующие в любом из соединений, раскрытых в данном документе (например, соединении формулы (I)), являются изотопно-обогащенными по дейтерию. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве зондов в биологических анализах или в качестве терапевтических средств в соответствии с настоящим изобретением.

Если предпочтителен конкретный энантиомер, в некоторых вариантах осуществления его можно получать практически не содержащим соответствующего энантиомера, и он может также называться "оптически обогащенным". Используемый в данном документе "оптически обогащенный" означает, что соединение составляет значительно большая доля одного энантиомера. В определенных вариантах осуществления соединение составляет по меньшей мере приблизительно 90% по весу предпочтительного энантиомера. В других вариантах осуществления соединение составляет по меньшей мере приблизительно 95%, 98% или 99% по весу предпочтительного энантиомера. Предпочтительные энантиомеры могут быть выделены из рацемических смесей с помощью любого способа, известного специалистам в данной области техники, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC), а также образование и кристаллизация хиральных солей, или получены с помощью асимметрического синтеза. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Эти и другие иллюстративные заместители описаны более подробно в разделах Подробное описание, Фигуры, Примеры и Формула изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается вышеприведенным иллюстративным перечнем заместителей

COF1/CRBN-связывающий полипептид, COF2/CRBN-связывающий полипептид или COF3/CRBN-связывающий полипептид

В данном документе, помимо прочего, раскрыты слитые полипептиды, которые содержат полипептид, связывающий соединение формулы (I) (COF1)/CRBN, полипептид, связывающий соединение формулы (II) (COF2)/CRBN, или полипептид, связывающий соединение формулы (III) (COF3)/CRBN. В вариантах осуществления в присутствии COF1 или COF2 (например, талидомида и его производных, например, леналидомида, помалидомида и талидомид) или в присутствии COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29) COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид в слитом полипептиде увеличивает посттрансляционную модификацию и/или деградацию слитого полипептида. В некоторых вариантах осуществления посттрансляционная модификация может включать убиквитинирование (например, моно- или полиубиквитинирование) одного или нескольких аминокислотных остатков, например, одного или нескольких лизинов или метионинов, в слитом полипептиде (например, одного или всех во всем гетерологичном полипептиде и/или COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающем полипептиде или их части).

В определенных вариантах осуществления один или несколько остатков лизина слитого полипептида (например, всего гетерологичного полипептида и/или COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида или их части) подвергнуты убиквитинированию. В некоторых вариантах осуществления один или несколько остатков метионина слитого полипептида (например, всего гетерологичного полипептида и/или COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида или их части) подвергнуты убиквитинированию (например, моно- или полиубиквитинированию).

Без ограничения какой-либо теорией, в некоторых вариантах осуществления инактивация, например, деградация, слитого полипептида, описанного в данном документе, может включать одну, две, три или все из следующих стадий, например, в клетке или реакционной смеси:

(1) ассоциация слитого полипептида, который содержит COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, с одной или несколькими субъединицами (например, CRBN) комплекса убиквитинлигазы (например, комплекса убиквитинлигазы E3) в присутствии COF1 или COF2 (например, талидомида и его производных (например, леналидомида)) или в присутствии COF3 (например, соединения, раскрытого в таблице 29);

(2) убиквитинирование слитого полипептида (например, убиквитинирование в гетерологичном полипептиде и/или COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающей полипептиде), за счет обеспечивается подвергнутый убиквитинированию слитый полипептид; и

(3) деградация подвергнутого убиквитинированию слитого полипептида.

В некоторых вариантах осуществления любой COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, описанный в данном документе, увеличивает посттрансляционную модификацию и/или деградацию слитого полипептида в присутствии COF1, COF2 или COF3, например, относительно модификации и/или деградации в отсутствие COF1, COF2 или COF3. В одном варианте осуществления COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид увеличивает селективное убиквитинирование слитого полипептида в присутствии COF1, COF2 или COF3, например, относительно убиквитинирования в отсутствие COF1, COF2 или COF3.

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид получен из аминокислотной последовательности и/или структурного мотива (например, домена), который связывается с одним или несколькими компонентами комплекса убиквитинлигазы (например, комплекса убиквитинлигазы E3) в присутствии COF1, COF2 или COF3. В некоторых вариантах осуществления COF1 или COF2 представляет собой талидомидный класс соединений (например, леналидомид, помалидомид и талидомид), например, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления COF3 представляет собой соединение, раскрытое в таблице 29. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит домен "цинковых пальцев" (например, домен "цинковых пальцев" 2) или его часть. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит β-изгиб. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит β-изгиб из семейства транскрипционных факторов Ikaros, например, IKZF1 или IKZF3, или последовательность, практически идентичную ему (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную ему). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептида содержит β-шпильку из семейства транскрипционных факторов Ikaros, например, IKZF1 или IKZF3, или последовательность, практически идентичную ей (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную β-шпильке из IKZF1 или IKZF3, например, как описано в Kronke, J. et al. (2014) Science 343(6168):301-5). В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит β-изгиб из IKZF2 или последовательность, практически идентичную ему (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную ему). В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит β-шпильку из IKZF2 или последовательность, практически идентичную ей (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную ей).

В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит от приблизительно 10 до приблизительно 95 аминокислотных остатков, от приблизительно 15 до приблизительно 90 аминокислотных остатков, от приблизительно 20 до приблизительно 85 аминокислотных остатков, от приблизительно 25 до приблизительно 80 аминокислотных остатков, от приблизительно 30 до приблизительно 75 аминокислотных остатков, от приблизительно 35 до приблизительно 70 аминокислотных остатков, от приблизительно 40 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 45 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 50 до приблизительно 65 аминокислотных остатков или от приблизительно 55 до приблизительно 65 аминокислотных остатков из IKZF1 (например, SEQ ID NO: 20) или IKZF3 (например, SEQ ID NO: 19) или последовательность, практически идентичную им (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную им). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит по меньшей мере 10 аминокислот, по меньшей мере 15 аминокислот, по меньшей мере 20 аминокислот, по меньшей мере 25 аминокислот, по меньшей мере 30 аминокислот, по меньшей мере 35 аминокислот, по меньшей мере 40 аминокислот, по меньшей мере 45 аминокислот, по меньшей мере 50 аминокислот, по меньшей мере 55 аминокислот, по меньшей мере 60 аминокислот, по меньшей мере 65 аминокислот, по меньшей мере 70 аминокислот, по меньшей мере 75 аминокислот, по меньшей мере 80 аминокислот, по меньшей мере 85 аминокислот, по меньшей мере 90 аминокислот, по меньшей мере 90 аминокислот или по меньшей мере 95 аминокислот из IKZF1 (например, SEQ ID NO: 20) или IKZF3 (например, SEQ ID NO: 19) или последовательность, практически идентичную им (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную им). В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN- или COF2/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-6, 11-15, 40, 41-43, 77, 78, 84-86, и 100.

В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит от приблизительно 10 до приблизительно 95 аминокислотных остатков, от приблизительно 15 до приблизительно 90 аминокислотных остатков, от приблизительно 20 до приблизительно 85 аминокислотных остатков, от приблизительно 25 до приблизительно 80 аминокислотных остатков, от приблизительно 30 до приблизительно 75 аминокислотных остатков, от приблизительно 35 до приблизительно 70 аминокислотных остатков, от приблизительно 40 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 45 до приблизительно 65 аминокислотных остатков, от приблизительно 50 до приблизительно 65 аминокислотных остатков или от приблизительно 55 до приблизительно 65 аминокислотных остатков из IKZF2 (например, SEQ ID NO: 21) или последовательность, практически идентичную им (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную им). В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит по меньшей мере 10 аминокислот, по меньшей мере 15 аминокислот, по меньшей мере 20 аминокислот, по меньшей мере 25 аминокислот, по меньшей мере 30 аминокислот, по меньшей мере 35 аминокислот, по меньшей мере 40 аминокислот, по меньшей мере 45 аминокислот, по меньшей мере 50 аминокислот, по меньшей мере 55 аминокислот, по меньшей мере 60 аминокислот, по меньшей мере 65 аминокислот, по меньшей мере 70 аминокислот, по меньшей мере 75 аминокислот, по меньшей мере 80 аминокислот, по меньшей мере 85 аминокислот, по меньшей мере 90 аминокислот, по меньшей мере 90 аминокислот или по меньшей мере 95 аминокислот из IKZF2 (например, SEQ ID NO: 21) или последовательность, практически идентичную им (например, на по меньшей мере 85%, 87, 90, 95, 97, 98, 99, или 100% идентичную им). В некоторых вариантах осуществления COF3/CRBN-связывающий полипептид содержит или состоит из аминокислотных последовательностей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 109, 113 и 114.

В некоторых вариантах осуществления иллюстративные полноразмерные последовательности IKZF1, IKZF2, IKZF3, IKZF4 и IKZF5 или их фрагмент, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Иллюстративные последовательности IKZF, варианты или фрагменты
SEQ ID NO	Комментарий	Последовательность
SEQ ID NO: 1	IKZF3 136-180 и 236-249 (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMG
SEQ ID NO: 3	IKZF3 136-180 и 236-249 (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMG
SEQ ID NO: 2	Вариант IKZF3 136-180 и 236-249 без лизина (с N-концевым метионином)	MHRRSHTGERPFQCNQCGASFTQRGNLLRHIRLHTGERPFRCHLCNTASAEARHIRAEMG
SEQ ID NO: 4	Вариант IKZF3 136-180 и 236-249 без лизина (без N-концевого метионина)	HRRSHTGERPFQCNQCGASFTQRGNLLRHIRLHTGERPFRCHLCNTASAEARHIRAEMG
SEQ ID NO: 77	IKZF3 136-180 (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCN
SEQ ID NO: 5	IKZF3 136-180 (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCN
SEQ ID NO: 41	IKZF3 136-180 без лизина	HRRSHTGERPFQCNQCGASFTQRGNLLRHIRLHTGERPFRCHLCN
SEQ ID NO: 78	IKZF3 136-170 (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTG
SEQ ID NO: 6	IKZF3 136-170 (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTG
SEQ ID NO: 42	IKZF3 136-170 без лизина	HRRSHTGERPFQCNQCGASFTQRGNLLRHIRLHTG
SEQ ID NO: 79	IKZF3 140-170 (с N-концевым метионином)	MHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTG
SEQ ID NO: 7	IKZF3 140-170 (без N-концевого метионина)	HTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTG
SEQ ID NO: 80	IKZF3 140-169 (с N-концевым метионином)	MHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHT
SEQ ID NO: 24	IKZF3 140-169 (без N-концевого метионина)	HTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHT
SEQ ID NO: 81	IKZF3 141-163 (с N-концевым метионином)	MTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLR
SEQ ID NO: 8	IKZF3 141-163 (без N-концевого метионина)	TGERPFQCNQCGASFTQKGNLLR
SEQ ID NO: 82	IKZF3 145-170 (с N-концевым метионином)	MPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTG
SEQ ID NO: 9	IKZF3 145-170 (без N-концевого метионина)	PFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTG
SEQ ID NO: 83	IKZF3 145-155 (с N-концевым метионином)	MPFQCNQCGASF
SEQ ID NO: 10	IKZF3 145-155 (без N-концевого метионина)	PFQCNQCGASF
SEQ ID NO: 11	IKZF3 236-249	TASAEARHIKAEMG
SEQ ID NO: 43	IKZF3 236-249 без лизина	TASAEARHIRAEMG
SEQ ID NO: 12	IKZF3 136-180 и 236-249 K245R (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIRAEMG
SEQ ID NO: 84	IKZF3 136-180 и 236-249 K245R (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIRAEMG
SEQ ID NO: 13	IKZF3 136-180 и 236-249 K245S (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHISAEMG
SEQ ID NO: 100	IKZF3 136-180 и 236-249 K245S (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHISAEMG
SEQ ID NO: 14	IKZF3 136-180 MALEK (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 85	IKZF3 136-180 MALEK (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 15	IKZF3 136-170 MALEK (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 86	IKZF3 136-170 MALEK (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 16	IKZF3 140-170 MALEK (с N-концевым метионином)	MHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 87	IKZF3 140-170 MALEK (без N-концевого метионина)	HTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 17	IKZF3 141-163 MALEK (с N-концевым метионином)	MTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 88	IKZF3 141-163 MALEK (без N-концевого метионина)	TGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 18	IKZF3 145-155 MALEK (с N-концевым метионином)	MPFQCNQCGASFMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 89	IKZF3 145-155 MALEK (без N-концевого метионина)	PFQCNQCGASFMALEKMALEKMALE
SEQ ID NO: 27	IKZF3 136-180 Q147H (с N-концевым метионином)	MHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCN
SEQ ID NO: 90	IKZF3 136-180 Q147H (без N-концевого метионина)	HKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCN
SEQ ID NO: 109	IKZF2 130-174 и 230-243	HKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSAGQVMSHHVPPMED
SEQ ID NO: 113	IKZF2 130-174	HKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCS
SEQ ID NO: 114	IKZF2 230-243	AGQVMSHHVPPMED
SEQ ID NO: 19	Полноразмерный IKZF3	MEDIQTNAELKSTQEQSVPAESAAVLNDYSLTKSHEMENVDSGEGPANEDEDIGDDSMKVKDEYSERDENVLKSEPMGNAEEPEIPYSYSREYNEYENIKLERHVVSFDSSRPTSGKMNCDVCGLSCISFNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNYACQRRDALTGHLRTHSVEKPYKCEFCGRSYKQRSSLEEHKERCRTFLQSTDPGDTASAEARHIKAEMGSERALVLDRLASNVAKRKSSMPQKFIGEKRHCFDVNYNSSYMYEKESELIQTRMMDQAINNAISYLGAEALRPLVQTPPAPTSEMVPVISSMYPIALTRAEMSNGAPQELEKKSIHLPEKSVPSERGLSPNNSGHDSTDTDSNHEERQNHIYQQNHMVLSRARNGMPLLKEVPRSYELLKPPPICPRDSVKVINKEGEVMDVYRCDHCRVLFLDYVMFTIHMGCHGFRDPFECNMCGYRSHDRYEFSSHIARGEHRALLK
SEQ ID NO: 20	Полноразмерный IKZF1	MDADEGQDMSQVSGKESPPVSDTPDEGDEPMPIPEDLSTTSGGQQSSKSDRVVASNVKVETQSDEENGRACEMNGEECAEDLRMLDASGEKMNGSHRDQGSSALSGVGGIRLPNGKLKCDICGIICIGPNVLMVHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCHLCNYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCGYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLESMGLPGTLYPVIKEETNHSEMAEDLCKIGSERSLVLDRLASNVAKRKSSMPQKFLGDKGLSDTPYDSSASYEKENEMMKSHVMDQAINNAINYLGAESLRPLVQTPPGGSEVVPVISPMYQLHKPLAEGTPRSNHSAQDSAVENLLLLSKAKLVPSEREASPSNSCQDSTDTESNNEEQRSGLIYLTNHIAPHARNGLSLKEEHRAYDLLRAASENSQDALRVVSTSGEQMKVYKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGFRDPFECNMCGYHSQDRYEFSSHITRGEHRFHMS
SEQ ID NO: 21	Полноразмерный IKZF2	METEAIDGYITCDNELSPEREHSNMAIDLTSSTPNGQHASPSHMTSTNSVKLEMQSDEECDRKPLSREDEIRGHDEGSSLEEPLIESSEVADNRKVQELQGEGGIRLPNGKLKCDVCGMVCIGPNVLMVHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSYACRRRDALTGHLRTHSVGKPHKCNYCGRSYKQRSSLEEHKERCHNYLQNVSMEAAGQVMSHHVPPMEDCKEQEPIMDNNISLVPFERPAVIEKLTGNMGKRKSSTPQKFVGEKLMRFSYPDIHFDMNLTYEKEAELMQSHMMDQAINNAITYLGAEALHPLMQHPPSTIAEVAPVISSAYSQVYHPNRIERPISRETADSHENNMDGPISLIRPKSRPQEREASPSNSCLDSTDSESSHDDHQSYQGHPALNPKRKQSPAYMKEDVKALDTTKAPKGSLKDIYKVFNGEGEQIRAFKCEHCRVLFLDHVMYTIHMGCHGYRDPLECNICGYRSQDRYEFSSHIVRGEHTFH
SEQ ID NO: 22	Полноразмерный IKZF4	MHTPPALPRRFQGGGRVRTPGSHRQGKDNLERDPSGGCVPDFLPQAQDSNHFIMESLFCESSGDSSLEKEFLGAPVGPSVSTPNSQHSSPSRSLSANSIKVEMYSDEESSRLLGPDERLLEKDDSVIVEDSLSEPLGYCDGSGPEPHSPGGIRLPNGKLKCDVCGMVCIGPNVLMVHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCNYACRRRDALTGHLRTHSVSSPTVGKPYKCNYCGRSYKQQSTLEEHKERCHNYLQSLSTEAQALAGQPGDEIRDLEMVPDSMLHSSSERPTFIDRLANSLTKRKRSTPQKFVGEKQMRFSLSDLPYDVNSGGYEKDVELVAHHSLEPGFGSSLAFVGAEHLRPLRLPPTNCISELTPVISSVYTQMQPLPGRLELPGSREAGEGPEDLADGGPLLYRPRGPLTDPGASPSNGCQDSTDTESNHEDRVAGVVSLPQGPPPQPPPTIVVGRHSPAYAKEDPKPQEGLLRGTPGPSKEVLRVVGESGEPVKAFKCEHCRILFLDHVMFTIHMGCHGFRDPFECNICGYHSQDRYEFSSHIVRGEHKVG
SEQ ID NO: 23	Полноразмерный IKZF5	MGEKKPEPLDFVKDFQEYLTQQTHHVNMISGSVSGDKEAEALQGAGTDGDQNGLDHPSVEVSLDENSGMLVDGFERTFDGKLKCRYCNYASKGTARLIEHIRIHTGEKPHRCHLCPFASAYERHLEAHMRSHTGEKPYKCELCSFRCSDRSNLSHHRRRKHKMVPIKGTRSSLSSKKMWGVLQKKTSNLGYSRRALINLSPPSMVVQKPDYLNDFTHEIPNIQTDSYESMAKTTPTGGLPRDPQELMVDNPLNQLSTLAGQLSSLPPENQNPASPDVVPCPDEKPFMIQQPSTQAVVSAVSASIPQSSSPTSPEPRPSHSQRNYSPVAGPSSEPSAHTSTPSIGNSQPSTPAPALPVQDPQLLHHCQHCDMYFADNILYTIHMGCHGYENPFQCNICGCKCKNKYDFACHFARGQHNQH

Соединения деградации

В данном документе, среди прочего, раскрыты соединения деградации, которые могут, например, увеличивать убиквитинирование и/или деградацию слитых белков, содержащих метку деградации.

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации содержит представителя талидомидного класса соединений. В некоторых вариантах осуществления представители талидомидного класса соединений включают без ограничения леналидомид (CC-5013), помалидомид (CC-4047 или ACTIMID), талидомид или их соли или производные. В некоторых вариантах осуществления соединение деградации может представлять собой смесь из одного, двух, трех или более представителей талидомидного класса соединений. Аналоги талидомида и иммуномодулирующие свойства аналогов талидомида описаны в Bodera and Stankiewicz, Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2011 Sep;5(3):192-6, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Структурный комплекс аналогов талидомида и убиквитина E3 описан в Gandhi et al., Br J Haematol. 2014 Mar;164(6):811-21, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Модуляция убиквитинлигазы E3 под действием аналогов талидомида описана в Fischer et al., Nature. 2014 Aug 7;512(7512):49-53, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации содержит соединение формулы (I):

X представляет собой O или S;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен 1-12 R⁴ (например, 1 R⁴, 2 R⁴, 3 R⁴, 4 R⁴, 5 R⁴, 6 R⁴, 7 R⁴, 8 R⁴, 9 R⁴, 10 R⁴, 11 R⁴ или 12 R⁴). В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 6-членный гетероциклил или 5-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 6-членный гетероциклил или 5-членный гетероциклил, каждый из которых независимо и необязательно замещен 1-6 R⁴ (например, 1 R⁴, 2 R⁴, 3 R⁴, 4 R⁴, 5 R⁴ или 6 R⁴). В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой азот-содержащий гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пиперидинил (например, пиперидин-2,6-дионил).

В некоторых вариантах осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^2a и R^2b вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R³ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), или -N(R^C)S(O)_xR^E, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен 1-12 R⁶ (например, 1 R⁶, 2 R⁶, 3 R⁶, 4 R⁶, 5 R⁶, 6 R⁶, 7 R⁶, 8 R⁶, 9 R⁶, 10 R⁶, 11 R⁶ или 12 R⁶). В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C₁-C₆гетероалкил, -N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A. В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C₁-C₆гетероалкил (например, CH₂NHC(O)CH₂-фенил-трет-бутил), -N(R^C)(R^D) (например, NH₂) или -N(R^C)C(O)R^A (например, NHC(O)CH₃). В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C₁-C₆гетероалкил, необязательно замещенный 1-6 R⁶ (например, 1 R⁶, 2 R⁶, 3 R⁶, 4 R⁶, 5 R⁶ или 6 R⁶).

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, оксо, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), -N (R^C)S(O)_xR^E, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен 1-12 R⁷ (например, 1 R⁷, 2 R⁷, 3 R⁷, 4 R⁷, 5 R⁷, 6 R⁷, 7 R⁷, 8 R⁷, 9 R⁷, 10 R⁷, 11 R⁷ или 12 R⁷).

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁶ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, оксо, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил независимо и необязательно замещен 1-6 R⁸ (например, 1 R⁸, 2 R⁸, 3 R⁸, 4 R⁸, 5 R⁸ или 6 R⁸).

В одном варианте осуществления X представляет собой O. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой гетероциклил (например, пиперидин-2,6-дионил). В одном варианте осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород. В одном варианте осуществления n составляет 1. В одном варианте осуществления R³ представляет собой -N(R^C)(R^D) (например, -NH₂). В одном варианте осуществления соединение деградации содержит леналидомид, например, 3-(4-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой леналидомид, например, соответствующий следующей формулой:

В одном варианте осуществления X представляет собой O. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой гетероциклил (например, пиперидинил-2,6-дионил). В некоторых вариантах осуществления R^2a и R^2b вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. В одном варианте осуществления n составляет 1. В одном варианте осуществления R³ представляет собой -N(R^C)(R^D) (например, -NH₂). В одном варианте осуществления соединение деградации содержит помалидомид, например, 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой помалидомид, например, соответствующий следующей формуле:

В одном варианте осуществления X представляет собой O. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой гетероциклил (например, пиперидинил-2,6-дионил). В одном варианте осуществления R^2a и R^2b вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. В одном варианте осуществления n составляет 0. В одном варианте осуществления соединение деградации содержит талидомид, например, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления продукт деградации представляет собой талидомид, например, соответствующий следующей формуле:

В одном варианте осуществления X представляет собой O. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой гетероциклил (например, пиперидин-2,6-дионил). В одном варианте осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород. В одном варианте осуществления n составляет 1. В одном варианте осуществления R³ представляет собой C₁-C₆гетероалкил (например, CH₂NHC(O)CH₂-фенил-трет-бутил). В одном варианте осуществления R³ представляет собой C₁-C₆гетероалкил, замещенный 1 R⁶ (например, CH₂NHC(O)CH₂-фенил-трет-бутил). В одном варианте осуществления соединение деградации содержит 2-(4-(трет-бутил)фенил)-N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации характеризуется структурой, представленной следующей формулой:

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (I-a):

или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, гидрат или таутомер, где:

n составляет 0, 1, 2 или 3;

o составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления M представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил или C₁-C₆гетероалкил, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен 1-6 R⁴ (например, 1 R⁴, 2 R⁴, 3 R⁴, 4 R⁴, 5 R⁴ или 6 R⁴). В некоторых вариантах осуществления M отсутствует.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен 1-6 R⁴ (например, 1 R⁴, 2 R⁴, 3 R⁴, 4 R⁴, 5 R⁴ или 6 R⁴). В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой гетероциклил, например, 6-членный гетероциклил или 5-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой азот-содержащий гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой пиперидинил (например, пиперидин-2,6-дионил).

В некоторых вариантах осуществления M отсутствует и кольцо A представляет собой гетероциклил (например, пиперидинил, например, пиперидин-2,6-дионил).

В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D) или -N(R^C)S(O)_xR^E, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен 1-12 R⁶ (например, 1 R⁶, 2 R⁶, 3 R⁶, 4 R⁶, 5 R⁶, 6 R⁶, 7 R⁶, 8 R⁶, 9 R⁶, 10 R⁶, 11 R⁶ или 12 R⁶). В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой водород, -N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A. В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой -N(R^C)(R^D) (например, -NH₂). В некоторых вариантах осуществления R^3a представляет собой -N(R^C)C(O)R^A (например, NHC(O)CH₃).

В некоторых вариантах осуществления каждый R³ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D) или -N (R^C)S(O)_xR^E, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен 1-12 R⁶ (например, 1 R⁶, 2 R⁶, 3 R⁶, 4 R⁶, 5 R⁶, 6 R⁶, 7 R⁶, 8 R⁶, 9 R⁶, 10 R⁶, 11 R⁶ или 12 R⁶). В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C₁-C₆гетероалкил (например, CH₂NHC(O)CH₂-фенил-трет-бутил).

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, оксо, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), -N (R^C)S(O)_xR^E, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещен 1-12 R⁷ (например, 1 R⁷, 2 R⁷, 3 R⁷, 4 R⁷, 5 R⁷, 6 R⁷, 7 R⁷, 8 R⁷, 9 R⁷, 10 R⁷, 11 R⁷ или 12 R⁷).

В некоторых вариантах осуществления n составляет 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления n составляет 0. В некоторых вариантах осуществления n составляет 1.

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (III):

X₁ представляет собой CR₃;

R_x представляет собой водород или дейтерий;

p составляет 0, 1 или 2;

n составляет 0, 1 или 2;

y составляет 1 или 2, где n+y≤3; и

q составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-a):

X₁ представляет собой CR₃;

каждый R₁ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₁-C₆гидроксиалкил или галоген;

R₂ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₆-C₁₀арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где алкил необязательно замещен одним или несколькими R₄; и арил, гетероарил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими R₅;

каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, -C(O)NR₆R_6', -NR₆C(O)R_6', C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, гетероарил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими R₇;

каждый R₆ и R_6' независимо представляет собой водород или C₁-C₆алкил;

каждый R₇ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, -C(O)R₈, -C(O)NR₈R₉, -NR₈C(O)R₉, -NR₈C(O)OR₉, (C₁-C₆)гидроксиалкил, галогена, -OH, -NH₂, циано, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₇карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, или

каждый R₁₀ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, C₁-C₆гидроксиалкила, галогена, -OH, -NH₂ и циано;

R_x представляет собой водород или дейтерий;

n составляет 1 или 2; и

q составляет 0, 1, 2, 3 или 4.

, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер и таутомер, где X₁, R₁, R₂, n, q и их подпеременные определены, как описано для формулы (III).

В одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-c):

, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, пролекарство, стереоизомер и таутомер, где R₁, R₂, n, q и их подпеременные определены, как описано для формулы (III).

В одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой соединение формулы (III-e):

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, и n составляет 1. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, и q составляет 0.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, и q составляет 0 или 1. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, и R₁ представляет собой C₁-C₆алкил. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄.

В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄.

В некоторых вариантах осуществления вышеприведенных формул X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, гетероарил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещен одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₃-C₈карбоциклил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₃-C₈карбоциклил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления вышеприведенных формул X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из галогена, -OH, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где фенильная и гетероарильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ м CH, n составляет 1, n1 составляет 1, q составляет 0, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, и n составляет 2. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, и q составляет 0. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, и q составляет 0 или 1. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, и R₁ представляет собой C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из -C(O)OR₆, C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, R₂ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним-тремя R₄, и каждый R₄ независимо выбран из C₆-C₁₀арила, 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, C₃-C₈карбоциклила и 5-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арильная, гетероарильная, карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно замещены одним-тремя R₇.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой C₃-C₈карбоциклил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, где арил, карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, C₃-C₈карбоциклил или 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₆-C₁₀арил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0, и R₂ представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В еще одном варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой C₃-C₈карбоциклил, необязательно замещенный одним-тремя R₅. В другом варианте осуществления X₁ представляет собой CH, n составляет 2, q составляет 0 или 1, R₁ представляет собой C₁-C₆алкил, и R₂ представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из O, N и S, необязательно замещенный одним-тремя R₅.

В некоторых вариантах осуществления формулы (III) представляет собой

Соединение деградации может содержать один или несколько хиральных центров или существовать в виде одного или нескольких стереоизомеров. В некоторых вариантах осуществления соединение деградации содержит один хиральный центр и представляет собой смесь стереоизомеров, например, R-стереоизомера и S-стереоизомера. В некоторых вариантах осуществления смесь содержит R-стереоизомеры и S стереоизомеры при определенном соотношении, например, соотношении R-стереоизомеров и S-стереоизомеров приблизительно 1:1 (т. е. рацемическая смесь). В некоторых вариантах осуществления смесь содержит R-стереоизомеры и S-стереоизомеры при соотношении приблизительно 51:49, приблизительно 52: 48, приблизительно 53:47, приблизительно 54:46, приблизительно 55:45, приблизительно 60:40, приблизительно 65:35, приблизительно 70:30, приблизительно 75:25, приблизительно 80:20, приблизительно 85:15, приблизительно 90:10, приблизительно 95:5 или приблизительно 99:1. В некоторых вариантах осуществления смесь содержит S-стереоизомеры и R-стереоизомеры при соотношении приблизительно 51:49, приблизительно 52: 48, приблизительно 53:47, приблизительно 54:46, приблизительно 55:45, приблизительно 60:40, приблизительно 65:35, приблизительно 70:30, приблизительно 75:25, приблизительно 80:20, приблизительно 85:15, приблизительно 90:10, приблизительно 95:5 или приблизительно 99:1. В некоторых вариантах осуществления соединение деградации представляет собой один стереоизомер формулы (I) или формулы (I-a), например, один R-стереоизомер или один S-стереоизомер.

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации (например, соединение формул (I), (I-a), (III), (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) или (III-e)) не присоединено к линкеру или группе присоединения. В некоторых вариантах осуществления соединение деградации (например, соединение формул (I), (I-a), (III), (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) или (III-e)) не содержит другой фрагмент, например, лиганд, нацеливающее средство или фрагмент, способный к димеризации.

В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (I-a) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (III-a) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (III-b) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (III-c) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (III-d) или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой соединение формулы (III-e) или его фармацевтически приемлемую соль.

Иллюстративные соединения деградации по настоящему изобретению (например, соединение формулы (III), (III-a), (III-b), (III-c), (III-d) или (III-e) или его фармацевтически приемлемая соль) включают соединения из таблицы 29.

№ соед.	Структура	Название соединения
I-1		3-(5-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-2		3-(1-оксо-5-(1-пропилпиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-3		3-(5-(1-(циклопропилметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-4		3-(5-(1-изобутилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-5		3-(5-(1-(циклобутилметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-6		3-(5-(1-(оксазол-2-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-7		3-(1-оксо-5-(1-(тиазол-2-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-8		3-(5-(1-(циклопентилметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-9		3-(5-(1-((5-хлортиофен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-10		3-(5-(1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-11		3-(5-(1-(циклогексилметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-12		3-(1-оксо-5-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-13		3-(1-оксо-5-(1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-14		3-(1-оксо-5-(1-фенэтилпиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-15		3-(5-(1-(3-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-16		3-(5-(1-(3-хлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-17		3-(5-(1-(2-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-18		3-(5-(1-(2-хлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-19		3-(1-оксо-5-(1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-20		3-(5-(1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-21		3-(5-(1-((1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-22		3-(5-(1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-23		3-(5-(1-(3-морфолинoпропил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-24		3-(5-(1-(2,6-дифторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-25		3-(5-(1-(2,6-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-26		3-(5-(1-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-27		3-(5-(1-(3,5-дибромбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-28		3-(5-(1-(3-хлор-5-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-29		3-(5-(1-(2,5-дифторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-30		3-(5-(1-(2,5-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-31		4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензoнитрил (или 3-(5-(1-(4-нитрилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион)
I-32		3-(5-(1-(4-(гидроксиметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-33		3-(5-(1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-34		3-(5-(1-(4-хлор-2-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-35		3-(5-(1-(2-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-36		3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензoнитрил
I-37		3-(5-(1-(2,3-дифторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-38		2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензoнитрил
I-39		3-(5-(1-(4-метоксибензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-40		3-(5-(1-(2,5-диметилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-41		3-(5-(1-(3,4-диметилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-42		3-(5-(1-(2,4-диметилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-43		3-(5-(1-((1H-индазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-44		3-(5-(1-((1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-45		3-(5-(1-(4-изопропилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-46		метил-5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)фуран-2-карбоксилат
I-47		3-(5-(1-(нафталин-2-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-48		3-(1-оксо-5-(1-(хинолин-2-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-49		3-(5-(1-(нафталин-1-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-50		3-(5-(1-((1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-51		3-(1-оксо-5-(1-(4-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-52		3-(5-(1-(4-(1H-пиррол-1-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-53		3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-54		3-(1-оксо-5-(1-(3-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-55		3-(1-оксо-5-(1-(2-(трифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-56		3-(1-оксо-5-(1-((3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-57		3-(5-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-58		3-(1-оксо-5-(1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-59		3-(1-оксо-5-(1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-60		3-(1-оксо-5-(1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-61		3-(1-оксо-5-(1-(пиримидин-5-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-62		3-(1-оксо-5-(1-(1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-63		3-(5-(1-(4-(фторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-64		3-(5-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-65		2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)пиримидин-5-карбонитрил
I-66		3-(5-(1-(4-этилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-67		3-(5-(1-(2-метоксибензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-68		3-(5-(1-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-69		3-(5-(1-(3-фтор-4-метилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-70		3-(5-(1-(4-(дифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-71		4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензамид
I-72		4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензойная кислота
I-73		3-(5-(1-(3-(дифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-74		3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензойная кислота
I-75		3-(1-оксо-5-(1-(4-пропилбензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-76		3-(1-оксо-5-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-77		3-(5-(1-(4-(дифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-78		3-(1-оксо-5-(1-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-79		3-(5-(1-(3-(дифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-80		3-(5-(1-(2-(дифторметокси)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-81		3-(5-(1-(4-циклобутилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-82		3-(5-(1-((2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-83		3-(5-(1-((2,3-дигидробензo[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-84		3-(5-(1-(4-(трет-бутил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-85		3-(5-(1-(4-изобутилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-86		N-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетамид
I-87		3-(5-(1-((2,2-дифторбензo[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-88		3-(5-(1-((3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-89		3-(1-оксо-5-(1-(4-(трет-пентил)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-90		3-(5-(1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-91		3-(5-(1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-92		3-(5-(1-(4-(1H-имидазол-1-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-93		3-(5-(1-(3-(1H-пиразол-1-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-94		3-(5-(1-(4-циклогексилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-95		3-(1-оксо-5-(1-(пиримидин-2-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-96		3-(5-(1-(4-бромбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-97		3-(5-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-98		3-(5-(1-(3,5-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-99		3-(5-(1-(4-хлор-3-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-100		3-(5-(1-(3-хлор-4-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-101		3-(5-(1-(2,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-102		3-(5-(1-(3-метоксибензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-103		3-(5-(1-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-104		3-(5-(1-(2-циклопропилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-105		3-(5-(1-((1,3-дигидроизобензoфуран-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-106		3-(1-оксо-5-(1-(2-(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-107		3-(5-(1-(3-(трет-бутил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-108		3-(5-(1-(3-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-109		3-(1-оксо-5-(1-(4-(тиофен-3-ил)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-110		3-(5-(1-(4-циклопентилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-111		3-(1-оксо-5-(1-(4-(пирролидин-1-ил)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-112		3-(5-(1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-113		3-(5-(1-(2,4-дихлорбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-114		3-(1-оксо-5-(1-(хинолин-8-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-115		3-(5-(1-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-116		3-(5-(1-((1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-117		3-(5-(1-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-118		3-(5-(1-((1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-119		3-(5-(1-((1H-пиррол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-120		3-(5-(1-((1H-имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-121		3-(5-(1-((1-этил-1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-122		3-(5-(1-((2-аминопиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-123		3-(5-(1-((6-аминопиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-124		3-(5-(1-((5-амино-1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-125		3-(5-(1-((6-метилимидазо[2,1-b]тиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-126		3-(5-(1-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-127		3-(5-(1-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-5-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-128		3-(1-оксо-5-(1-(пиразолo[1,5-a]пиридин-4-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-129		3-(5-(1-((1,4-диметил-1H-имидазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-130		3-(5-(1-(бензо[d]тиазол-5-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-131		3-(1-оксо-5-(1-(пиразолo[1,5-a]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-132		3-(5-(1-(имидазо[1,2-a]пиримидин-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-133		3-(5-(1-(имидазо[1,2-a]пиримидин-2-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-134		3-(5-(1-((1-циклобутил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-135		3-(1-оксо-5-(1-((4,5,6,7-тетрагидропиразолo[1,5-a]пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-136		3-(5-(1-((1H-индол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-137		3-(5-(1-((1H-индазол-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-138		3-(5-(1-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-139		3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензамид
I-140		3-(5-(1-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-141		3-(5-(1-((3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-142		3-(1-оксо-5-(1-((2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-143		3-(5-(1-((2-(трет-бутил)тиазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-144		3-(1-оксо-5-(1-((2-(тиофен-2-ил)тиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-145		3-(5-(1-((2-циклогексилтиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-146		3-(5-(1-((5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-147		3-(5-(1-((2-морфолинoпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-148		3-(1-оксо-5-(1-((3-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-149		3-(5-(1-((6-метил-1H-индол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-150		метил-4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1H-пиррол-2-карбоксилат
I-151		3-(1-оксо-5-(1-((3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-152		3-(1-оксо-5-(1-((2-фенил-1H-имидазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-153		3-(1-оксо-5-(1-((5-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-154		3-(1-оксо-5-(1-((4-фенил-1H-имидазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-155		3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-156		3-(5-(1-(3,5-дифтор-4-гидроксибензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-157		3-(5-(1-(2-метилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-158		3-(5-(1-(4-метилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-159		3-(5-(1-(3,5-диметилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-160		3-(5-((2S)-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-161		3-(5-((2R)-1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-162		3-(5-(1-бензил-2-метилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-163		3-(5-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-164		3-(1-оксо-5-(1-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-165		3-(5-(азепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-166		3-(5-((R)-азепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-167		3-(5-((S)-азепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-168		3-(1-оксо-5-(1-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-169		метил-2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)ацетат
I-170		3-(1-оксо-5-(1-фенилпиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-171		3-(1-оксо-5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-172		3-(5-(1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-173		3-(5-(1-(3-метилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-174		3-(5-(1-(2,6-диметилбензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-175		3-(1-оксо-5-(1-((5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-176		этил-2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)ацетат
I-177		трет-бутил-2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)ацетат
I-178		2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)уксусная кислота
I-179		3-(1-оксо-5-(1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-180		2-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)-N-фенилацетамид
I-181		3-(5-(1-(3-фторпропил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-182		трет-бутил-4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензоат
I-183		3-(5-(2-метилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-184		3-(5-(3,3-диметилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-185		3-(5-(1-бензил-3,3-диметилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-186		5-(3-метилпиперидин-4-ил)-2-(2-оксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1-он
I-187		3-(5-(1-бензил-3-метилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-188		3-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-189		3-(5-(1-(2-гидрокси-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-190		3-(5-((S)-1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-191		3-(5-(1-бензил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-192		3-(5-(1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-193		3-(5-(1-бензил-2-оксопиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-194		3-(1-оксо-5-(2-оксопиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-195		3-(1-оксо-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-196		3-(1-оксо-5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-197		3-(5-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-198		3-(5-(1-((1-бензил-1H-тетразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-199		3-(1-оксо-5-(1-((5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-200		3-(5-(1-(бензо[d]тиазол-2-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-201		3-(1-оксо-5-(1-((3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-202		3-(5-(1-((R)-2-гидрокси-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-203		3-(5-(1-((1-метил-1H-индазол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-204		3-(5-(1-((1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-205		3-(5-(1-(4-гидрокси-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-206		2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)ацетонитрил
I-207		3-(5-(1-((2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-208		3-(5-(1-((7-гидрокси-2-метилпиразолo[1,5-a]пиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-209		3-(5-(1-(2,2-дифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-210		3-(5-(1-((3-фторбицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-211		3-(1-оксо-5-(1-((2-фенилтиазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-212		3-(5-(1-(2-фтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-213		3-(1-оксо-5-(1-((4-оксо-3,4-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-214		3-(1-оксо-5-(1-(хинолин-4-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-215		3-(5-(1-(3,5-бис(трифторметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-216		3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-N, N-диметилбензолсульфонамид
I-217		6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)пиколинoнитрил
I-218		2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенокси)ацетонитрил
I-219		3-(5-(1-((1H-индазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-220		3-(5-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-221		3-(5-(1-((7-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-222		бензил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат
I-223		3-(1-оксо-5-(1-(2-фенилацетил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-224		3-(1-оксо-5-(1-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-225		3-(5-(1-(4-(5-метилбензo[d]тиазол-2-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-226		3-(5-(1-(изохинолин-1-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-227		3-(5-(1-(4-(4-метоксипиперидин-1-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-228		3-(5-(1-(4-(изопропилтио)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-229		трет-бутил-(5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-4-(трифторметил)тиазол-2-ил)карбамат
I-230		3-(1-оксо-5-(1-((S)-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-231		2-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенил)уксусная кислота
I-232		3-(5-(1-((7-фторхинолин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-233		3-(5-(1-((5-метил-2-(4-(трифторметил)фенил)оксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-234		3-(5-(1-((2-амино-4-(трифторметил)тиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-235		3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксамид
I-236		3-(5-(1-(3-(морфолинoсульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-237		4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-N, N-диметилбензолсульфонамид
I-238		3-(1-оксо-5-(1-(тиазол-4-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-239		3-(1-оксо-5-(1-(хиноксалин-6-илметил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-240		3-(5-(1-((2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-241		3-(1-оксо-5-(1-((3-(м-толил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-242		3-(5-(1-(4-(трет-бутил)бензоил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-243		3-(1-оксо-5-(1-((5-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-244		3-(5-(1-(4-((4-фторбензил)окси)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-245		3-(5-(1-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-246		3-(5-(1-(изоксазол-3-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-247		3-(1-оксо-5-(1-((R)-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-248		3-(5-(1-(4-(метоксиметил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-249		3-(5-(1-((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-250		3-(1-оксо-5-(1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-251		3-(5-(1-((5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-252		3-(5-(1-(4-((дифторметил)сульфонил)бензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-253		3-(1-оксо-5-(1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-254		метил-2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)оксазол-4-карбоксилат
I-255		3-(1-оксо-5-(1-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-256		3-(5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-257		3-(5-(1-((5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-258		3-(5-(1-((3-циклогексилизоксазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-259		3-(1-оксо-5-(1-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-260		3-(5-(1-бензилпирролидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-261		(R)-3-(5-((R)-1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-262		(S)-3-(5-((S)-1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-263		3-(5-(1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-264		3-(5-(1-метил-2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-265		3-(5-(8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-266		транс-3-(1-оксо-5-(1-((4-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-267		(S)-3-(1-оксо-5-((S)-пиперидин-3-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-268		3-(5-(1-ацетил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-269		(R)-3-(5-((R)-1-ацетилпирролидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-270		3-(5-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-271		3-(5-(октагидроиндолизин-7-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-272		(R)-3-(5-((S)-1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-273		3-(5-((R)-1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-274		3-(5-(2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-275		3-(5-(1-ацетил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-276		цис-3-(1-оксо-5-(1-((4-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-277		3-(1-оксо-5-(2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-278		3-(5-(1-метилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-279		(R)-3-(1-оксо-5-((S)-пиперидин-3-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-280		3-(1-оксо-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-281		(S)-3-(5-((R)-1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-282		3-(1-оксо-5-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-283		3-(1-оксо-5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-284		(S)-3-(5-((R)-1-ацетилпирролидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-285		3-(5-(1-((6-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-286		3-(1-оксо-5-(1-((1-фенил-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-287		3-(5-(1-(4-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-288		3-(1-оксо-5-(1-((1-фенил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-289		3-(5-(1-((1-изопропил-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-290		3-(5-(1-(изотиазол-5-илметил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-291		3-(5-(1-((1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-292		3-(5-(1-((1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-293		3-(5-(1-((5-изопропоксипиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-294		3-(1-оксо-5-(1-((1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-295		3-(1-оксо-5-(1-((1-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-296		5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-ил)метил)-2-фторбензoнитрил
I-297		3-(5-(1-((5-фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-298		3-(5-(1-((1-этил-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-299		3-(5-(1-((6-метоксипиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-300		3-(5-(1-((3-((3S,5S)-адамантан-1-ил)-1H-пиразол-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-301		3-(5-(1-((6-изопропоксипиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-302		3-(5-(1-((1-бензил-5-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион
I-303		транс-3-(5-(1-((4-метоксициклогексил)метил)пиперидин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

В другом аспекте, соединение деградации представляет собой соединение формулы (II):

X представляет собой O или S;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4; и

x составляет 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, каждый из которых независимо и необязательно замещен 1-12 R⁴ (например, 1 R⁴, 2 R⁴, 3 R⁴, 4 R⁴, 5 R⁴, 6 R⁴, 7 R⁴, 8 R⁴, 9 R⁴, 10 R⁴, 11 R⁴ или 12 R⁴). В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил или гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил (например, метил или этил), замещенный R⁴. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил (например, метил или этил), замещенный 1-6 R⁴. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 6-членный гетероциклил или 5-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой 6-членный гетероциклил или 5-членный гетероциклил, необязательно замещенный 1-6 R⁴ (например, 1 R⁴, 2 R⁴, 3 R⁴, 4 R⁴, 5 R⁴ или 6 R⁴). В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой азот-содержащий гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой пиперидинил (например, пиперидин-2,6-дионил).

В некоторых вариантах осуществления каждый R¹⁰ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, -C(O)R^A, -C(O)OR^B, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, -S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), или -N (R^C)S(O)_xR^E, или L-метку; где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещены 1-12 R¹¹ (например, 1 R¹¹, 2 R¹¹, 3 R¹¹, 4 R¹¹, 5 R¹¹, 6 R¹¹, 7 R¹¹, 8 R¹¹, 9 R¹¹, 10 R¹¹, 11 R¹¹ или 12 R¹¹). В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой C₁-C₆гетероалкил, -N(R^C)(R^D) или -N(R^C)C(O)R^A. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой C₁-C₆гетероалкил (например, CH₂NHC(O)CH₂), -N(R^C)(R^D) (например, NH₂) или -N(R^C)C(O)R^A (например, NHC(O)CH₃).

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁴ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, галоген, циано, оксо, C(O)R^A, -C(O)OR^B, OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, S(O)_xR^E, -S(O)_xN(R^C)(R^D), -N (R^C)S(O)_xR^E, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещены 1-12 R⁷ (например, 1 R⁷, 2 R⁷, 3 R⁷, 4 R⁷, 5 R⁷, 6 R⁷, 7 R⁷, 8 R⁷, 9 R⁷, 10 R⁷, 11 R⁷ или 12 R⁷).

В некоторых вариантах осуществления каждый R¹¹ независимо представляет собой C₁-C₆алкил, галоген, оксо, циано, -OR^B, -N(R^C)(R^D), -C(O)N(R^C)(R^D), -N(R^C)C(O)R^A, арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил независимо и необязательно замещен 1-6 R⁸ (например, 1 R⁸, 2 R⁸, 3 R⁸, 4 R⁸, 5 R⁸ или 6 R⁸).

В некоторых вариантах осуществления каждый L независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, -C(O)R^A1, -C(O)OR^B1, -OR^B1, -N(R^C1)(R^D1), -C(O)N(R^C1)(R^D1), -N(R^C1)C(O)R^A1, -S(O)_xR^E1, -S(O)_xN(R^C1)(R^D1) или -N (R^C1)S(O)_xR^E1, где каждый алкил, алкенил, алкинил и гетероалкил независимо и необязательно замещен 1-12 R¹² (например, 1 R¹², 2 R¹², 3 R¹², 4 R¹², 5 R¹², 6 R¹², 7 R¹², 8 R¹², 9 R¹², 10 R¹², 11 R¹² или 12 R¹²).

В некоторых вариантах осуществления каждый из R^A1, R^B1, R^C1, R^D1 и R^E1 независимо представляет собой водород, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо и необязательно замещенный 1-12 R¹² (например, 1 R¹², 2 R¹², 3 R¹², 4 R¹², 5 R¹², 6 R¹², 7 R¹², 8 R¹², 9 R¹², 10 R¹², 11 R¹² или 12 R¹²).

В одном варианте осуществления X представляет собой O. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой гетероциклил (например, пиперидин-2,6-дионил). В одном варианте осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород. В одном варианте осуществления n составляет 1. В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой -N(R^C)(R^D) (например, -NH₂). В одном варианте осуществления соединение деградации содержит леналидомид, например, 3-(4-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой леналидомид, например, соответствующий следующей формулой:

.

В одном варианте осуществления X представляет собой O. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой гетероциклил (например, пиперидинил-2,6-дионил). В некоторых вариантах осуществления R^2a и R^2b вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. В одном варианте осуществления n составляет 1. В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой -N(R^C)(R^D) (например, -NH₂). В одном варианте осуществления соединение деградации содержит помалидомид, например, 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации представляет собой помалидомид, например, соответствующий следующей формуле:

.

В одном варианте осуществления X представляет собой O. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой гетероциклил (например, пиперидин-2,6-дионил). В одном варианте осуществления каждый из R^2a и R^2b независимо представляет собой водород. В одном варианте осуществления n составляет 1. В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой C₁-C₆гетероалкил (например, CH₂NHC(O)CH₂-фенил-трет-бутил). В одном варианте осуществления соединение деградации содержит 2-(4-(трет-бутил)фенил)-N-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)метил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль. В одном варианте осуществления соединение деградации характеризуется структурой, представленной следующей формулой:

.

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации (например, соединение формулы (II)) не присоединено к линкеру или группе присоединения. В некоторых вариантах осуществления соединение деградации (например, соединение формулы (II)) не содержит другой фрагмент, например, лиганд, нацеливающее средство или фрагмент, способный к димеризации. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ не представляет собой L-метку.

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации (например, соединение формулы (II)) присоединено к линкеру или группе присоединения (например, по меньшей мере один R¹⁰ представляет собой L-метку). В некоторых вариантах осуществления соединение деградации (например, соединение формулы (II)) содержит другой фрагмент, например, лиганд, нацеливающее средство или фрагмент, способный к димеризации. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой L-метку, и L представляет собой алкил или гетероалкил (например, PEG-цепь). В некоторых вариантах осуществления L представляет собой линкер, выбранный из линкера, раскрытого в публикации международной патентной заявки № WO2017/024318 (например, фигуры 28-31).

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой L-метку, а метка представляет собой нацеливающий фрагмент, который способен к связыванию или связан с белком-мишенью. Метка может содержать низкомолекулярное соединение или аминокислотную последовательность (например, пептид или полипептид). В некоторых вариантах осуществления метка представляет собой ингибитор киназы, ингибитор бромодомен-содержащего белка, семейства BET, лиганд цитозольного сигнального белка FKBP12, ингибитор HDAC, ингибитор лизинметилтрансферазы, ингибитор ангиогенеза, иммуносупрессорное соединение или ингибитор арилуглеводородного рецептора (AHR).

В определенных вариантах осуществления метка представляет собой SERM (селективный модулятор эстрогенового рецептора) или SERD (селективный деструктор эстрогенового рецептора). Неограничивающие примеры SERM и SERD представлены в публикациях международных патентных заявок №№ WO2014/191726, WO2013/090921, WO2014/203129, WO2014/205136, WO2014/205138 и WO 2014/203132; публикациях заявок на патент США №№ US2013/0178445 и US 2015/0005286; и патентах США №№ 9078871, 8853423 и 8703810.

Дополнительные метки включают, например, любой фрагмент, который связывается с эндогенным белком (связывается с белком-мишенью). Иллюстративные метки включают, среди всего прочего, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы HDM2 и MDM2, соединения, нацеливающиеся на бромодомен-содержащие белки человека семейства BET, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, соединения, представляющие собой ядерные рецепторы гормонов, иммуносупрессорные соединения и соединения, нацеливающиеся на арилуглеводородный рецептор (AHR). Такие низкомолекулярные метки также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы таких композиций, а также другие малые молекулы, которые могут связываться с представляющим интерес белком-мишенью.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд 5F6D, нацеливающийся на Ubc9 SUMO-лигазу E2, например, описанный в Hewitt, W.M., et. al. (2016) Angew.Chem.Int.Ed.Engl.55: 5703-5707.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на Tank1, например, описанный в Kirby, C.A. et al, (2012) Acta Crystallogr. Sect.F 68: 115-118; и Shultz, M.D., et al. (2013) J.Med.Chem.56: 7049-7059.

В одном варианте осуществления метка представляет собой SH2-домен лиганда, нацеливающегося на pp60 Src, например, описанный в Gudrun Lange, et al., (2003) J. Med. Chem. 46, 5184-5195.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на Sec7-домен, например, описанный в Huta, B.P., et al., (2016) Chemmedchem 11: 277.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на сапозин-B, например, описанный в I. Nemcovicova and D. M. Zajonc Acta Cryst. (2014). D70, 851-862.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на белок S100-A7 2OWS, например, описанный в Leon, R., Murray, et al., (2009) Biochemistry 48: 10591-10600.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на фосфолипазу A2, например, описанный в Schevitz, R.W., et al., (1995) Nat. Struct. Biol. 2, 458-465.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на PHIP, например, описанный в Krojer, T.; et al. Chem. Sci.2016, 7, 2322-2330.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на PDZ, например, описанный в Mangesh Joshi, et al. Angew. Chem. Int. Ed. (2006) 45, 3790-3795.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на PARP15, например, описанный в Karlberg, T., et al., (2015) J.Biol.Chem.290: 7336-7344.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на PARP14, например, описанный в Andersson, C.D., et al.,(2012) J.Med.Chem. 55: 7706-7718.; Wahlberg, E., et al. (2012) Nat.Biotechnol. 30: 283-288.; Andersson, C.D., et al. (2012) J.Med.Chem.55: 7706-7718.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на MTH1, например, описанный в Helge Gad, et. al. Nature, (2014) 508, 215-221.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на mPGES-1, например, описанный в Luz, J.G., et al., (2015) J.Med.Chem.58: 4727-4737.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на FLAP-5-липоксигеназа-активирующий белок, например, описанный в Ferguson, A.D., et al (2007) Science 317: 510-512.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на FA-связывающий белок, например, описанный в Kuhn, B.; et al. J. Med. Chem. (2016) 59, 4087-4102.

В одном варианте осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на BCL2, например, описанный в Souers, A.J., et al. (2013) Nat Med 19: 202-208.

В одном варианте осуществления метка представляет собой какие-либо малую молекулу или белок, которые могут связываться с белком-мишенью, и при этом на белок-мишень воздействует убиквитинлигаза и приводит к его деградации. В некоторых вариантах осуществления метка представляет собой лиганд, нацеливающийся на dTAG, раскрытый в публикации международной патентной заявки № WO2017/024318 (например, таблица T, страницы 119-129).

Когда R¹⁰ представляет собой L-метку, метка способна к связыванию или соединению с белком-мишенью. Иллюстративные белки-мишени включают FK506-связывающий белок-12 (FKBP12), бромодомен-содержащий белок 4 (BRD4), CREB-связывающий белок (CREBBP) или транскрипционный активатор BRG1 (SMARCA4). В некоторых вариантах осуществления белок-мишень содержит рецептор гормона, например, белок эстрогенового рецептора, белок андрогенового рецептора, белок ретиноидного X рецептора (RXR) или дигидрофолатредуктазу (DHFR), в том числе бактериальную DHFR. В некоторых вариантах осуществления белок-мишень содержит аминокислотную последовательность, полученную из бактериальной дегалогеназы. В других вариантах осуществления белок-мишень содержит аминокислотные последовательности, полученные из 7,8-дигидро-8-оксогуанинтрифосфатазы, AFAD, белка, активирующего арахидонат-5-липоксигеназу, аполипобелка, ASH1L, ATAD2, белка-2, содержащего бакуловирусный IAP-повтор, BAZ1A, BAZ1B, BAZ2A, BAZ2B, Bcl-2, Bcl-xL, BRD1, BRD2, BRD3, BRD4, BRD5, BRD6, BRD7, BRD8, BRD9, BRD10, BRDT, BRPF1, BRPF3, BRWD3, CD209, CECR2, CREBBP, E3-лигаза XIAP, EP300, FALZ, белка-4, связывающего жирные кислоты, из адипоцитов (FABP4), GCN5L2, GTPазы k-RAS, HDAC6, гемопоэтической простагландин-D-синтазы, KIAA1240, лактоилглутатионлиазы, LOC93349, Mcl-1, MLL, PA2GA, PB1, PCAF, белка-1 пептидил-пролил-цис-транс изомеразы, взаимодействующего с NIMA, PHIP, поли-АДФ-рибозаполимеразы-14, поли-АДФ-рибозаполимеразы-15, PRKCBP1, просапозина, простагландин-E-синтазы, дельта-субъединицы cGMP 3','5-циклической фосфодиэстеразы, чувствительной к родопсину палочек сетчатки, S100-A7, SMARCA2, SMARCA4, SP100, SP110, SP140, Src, Sumo-конъюгирующего фермента UBC9, супероксиддисмутазы, TAF1, TAF1L, танкиразы-1, танкиразы-2, TIF1a, TRIM28, TRIM33, TRIM66, WDR9, ZMYND11 или MLL4. В других вариантах осуществления белок-мишень содержит аминокислотную последовательность, полученную из MDM2. В некоторых вариантах осуществления белок-мишень представляет собой dTAG, раскрытый в публикации международной патентной заявки № WO2017/024318 (например, страницы 112-114).

В одном варианте осуществления белок-мишень получен из BRD2, BRD3, BRD4 или BRDT. В одном варианте осуществления белок-мишень представляет собой модифицированный или мутантный белок BRD2, BRD3, BRD4 или BRDT. В определенных вариантах осуществления одна или несколько мутаций BRD2 включают мутацию триптофана (W) в аминокислотном положении 97, мутацию валина (V) в аминокислотном положении 103, мутацию лейцина (L) в аминокислотном положении 110, мутацию W в аминокислотном положении 370, мутацию V в аминокислотном положении 376 или мутацию L в аминокислотном положении 381.

В одном варианте осуществления белок-мишень получен из цитозольного сигнального белка FKBP12. В определенных вариантах осуществления белок-мишень представляет собой модифицированный или мутантный цитозольный сигнальный белок FKBP12. В определенных вариантах осуществления модифицированный или мутантный цитозольный сигнальный белок FKBP12 содержит одну или несколько мутаций, которые создают увеличенный карман связывания для лигандов FKBP12. В определенных вариантах осуществления одна или несколько мутаций включают мутацию фенилаланина (F) в аминокислотном положении 36 на валин (V) (F36V) (обозначаемую взаимозаменяемо в данном документе как FKBP12* или FKBP*).

В некоторых вариантах осуществления соединение деградации представляет собой соединение, раскрытое в патенте США № 7973057; патенте США № 8546430; патенте США № 8716315; публикации международной патентной заявки № WO2017/059062 или публикации международной патентной заявки № WO2017/024318; каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Гетерологичные полипептиды

В данном документе представлены слитые полипептиды, включающие COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и представляющий интерес гетерологичный полипептид. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид отделены линкером (например, глицин-сериновым линкером). В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид, описанный в данном документе, содержит три элемента: COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид (например, часть аминокислотной последовательности дегрона, описанного в данном документе), гетерологичный полипептид и линкер, разделяющий COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид. В других вариантах осуществления слитый полипептид, описанный в данном документе, содержит два элемента: COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид (например, часть аминокислотной последовательности дегрона, например, описанного в данном документе), связанный непосредственно с гетерологичным полипептидом. Такие элементы могут быть организованы таким образом, что COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид (например, часть аминокислотной последовательности дегрона, например, описанного в данном документе) расположен на N-конце представляющего интерес гетерологичного полипептида, на C-конце представляющего интерес гетерологичного полипептида или по центру представляющего интерес гетерологичного полипептида. В одном варианте осуществления гетерологичный полипептид представляет собой цитозольный и/или ядерный белок, и COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид расположен на N-конце гетерологичного полипептида. В одном варианте осуществления гетерологичный полипептид представляет собой трансмембранный белок, и COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид расположен на C-конце гетерологичного полипептида.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид дополнительно содержит домен деградации. В некоторых вариантах осуществления домен деградации отделен от COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида и гетерологичного полипептида гетерологичным сайтом расщепления протеазами.

Слитые полипептиды, раскрытые в данном документе, могут содержать любой представляющий интерес гетерологичный полипептид. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид может представлять собой трансмембранный белок (например, трансмембранный рецептор). В определенных вариантах осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид может представлять собой, например, рецептор, связанный с ионными каналами, рецептор, связанный с ферментом (например, рецепторную тирозинкиназу, рецептор, ассоциированный с тирозинкиназой, рецептороподобную тирозинфосфатазу, рецепторную серин/треонинкиназу; рецепторную гуанилилциклазу и рецептор, ассоциированный с гистидинкиназой), или рецептор, сопряженный с G-белком. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный белок представляет собой химерный антигенный рецептор, например, описанный в данном документе.

В другом варианте осуществления гетерологичный полипептид представляет собой секретируемый белок (например, малый секретируемый белок). В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид может представлять собой, например, антитело, нанотело или белок-связывающую молекулу при производстве в клетке. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид может представлять собой терапевтический или клинический белок (например, инсулин, гормон роста, эритропоэтин или терапевтическое антитело). В определенных вариантах осуществления белок может быть токсичным для клетки при производстве (например, бактериальные токсины и протеазы).

В таблицу 2 включен перечень иллюстративных гетерологичных полипептидов для применения в слитых полипептидах, раскрытых в данном документе. Дополнительный представляющий интерес гетерологичный полипептид включает химерные антигенные T-клеточные рецепторы, описанные в разделе ниже.

Таблица 2. Представляющие интерес гетерологичные полипептиды
Цитоплазматические или ядерные	Трансмембранные	Секретируемые
Путь апоптоза (например, каспаза-9)	CD62L	IL-12 p35
TALEN	CCR1	IL-12 p40
ZFN	CCR2	IL-12 p70
Мегануклеаза	CCR5	IL-15 или комплекс IL-15
Cas9	CCR7	IL-2
MITF	CCR10	IL-7
MYC	CXCR2	IL-18
STAT3	CXCR3	IL-9
STAT5	CXCR4	IL-21
NF-каппа-B	CXCR6	RANTES/CCL5
Бета-катенин	CTLA4	CCL2
Notch	PD1	CCL1
GLI	BTLA	CCL22
c-JUN	VISTA	Гепараназа
Tet-метилцитозиндиоксигеназа-2 (TET2)	CD137L	Матриксная металлопротеиназа (MMP)
FKBP	CD80	Катепсин
Тау-белок	CD86	Антитело (например, противоопухолевое антитело, например, герцептин, или антитело-ингибитор контрольных точек иммунного ответа, например, антитело к PD1)
Фермент	TIGIT	Пептид (например, противоопухолевый пептид или белковый гормон)
Каркасный белок	Химерный антигенный рецептор (например, CAR, который связывается с CD19, CD22, CD20, BCMA, CD123, CD33, EGFRvIII или мезотелином)	IL-6-ингибирующий пептид
	CD3	TGF-бета-ингибирующий пептид
	CD8
	CD19
	CD22
	CD20
	BCMA

Антигенсвязывающий домен CAR

В одном аспекте CAR по настоящему изобретению, связанный с COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающим полипептидом и/или доменом деградации, содержит мишень-специфический связывающий элемент, иначе обозначаемый как антигенсвязывающий домен. В одном варианте осуществления часть CAR, содержащая антигенсвязывающий домен, содержит антигенсвязывающий домен, который нацеливается, например, специфически связывается, на антиген, например, антиген, описанный в данном документе, например, CD19. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD19 человека, например, специфически связывается с ним.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид, связанный с COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающим полипептидом и/или доменом деградации, содержит химерный антигенный рецептор (CAR). В некоторых вариантах осуществления CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, антитело или фрагмент антитела, TCR или фрагмент TCR), который связывается с опухолевым антигеном, трансмембранный домен и внутриклеточный сигнальный домен (например, внутриклеточный сигнальный домен, содержащий костимулирующий домен) и/или первичный сигнальный домен. Конструкции нуклеиновой кислоты для CAR, кодируемые ими белки, содержащие их векторы, клетки-хозяева, фармацевтические композиции и способы введения и лечения, связанные с настоящим изобретением раскрыты подробно в публикации международной патентной заявки № WO2015142675, которая включена посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен (например, антитело или фрагмент антитела, TCR или фрагмент TCR), который связывается с опухолеподдерживающим антигеном (например, опухолеподдерживающим антигеном, описанным в данном документе), трансмембранный домен (например, трансмембранный домен, описанный в данном документе) и внутриклеточный сигнальный домен (например, внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе) (например, внутриклеточный сигнальный домен, содержащий костимулирующий домен (например, костимулирующий домен, описанный в данном документе) и/или первичный сигнальный домен (например, первичный сигнальный домен, описанный в данном документе). В некоторых вариантах осуществления опухолеподдерживающий антиген представляет собой антиген, присутствующий на стромальной клетке или супрессорной клетке миелоидного происхождения (MDSC). В других аспектах настоящего изобретения описаны полипептиды, кодируемые такими нуклеиновыми кислотами, и клетки-хозяева, содержащие такие нуклеиновые кислоты и/или полипептиды.

В некоторых вариантах осуществления молекула CAR содержит по меньшей мере один внутриклеточный сигнальный домен, выбранный из сигнального домена CD137 (4-1BB), сигнального домена CD28, сигнального домена CD27, сигнального домена ICOS, сигнального домена CD3-дзета или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления молекула CAR содержит по меньшей мере один внутриклеточный сигнальный домен, выбранный из одной или нескольких костимулирующих молекул, выбранных из CD137 (4-1BB), CD28, CD27 или ICOS.

В некоторых вариантах осуществления совокупность иммунных эффекторных клеток, например, популяция, истощенная по T-регуляторным клеткам, содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую CAR, который содержит мишень-специфический связывающий элемент, иначе называемый антигенсвязывающим доменом. Выбор связывающего элемента зависит от типа и количества лигандов, которые определяют поверхность клетки-мишени. Например, антигенсвязывающий домен может быть выбран таким образом, чтобы он распознавал лиганд, который выступает в качестве маркера клеточной поверхности на клетках-мишенях, ассоциированных с конкретным болезненным состоянием. Таким образом, примеры маркеров клеточной поверхности, которые могут выступать в качестве лигандов для антигенсвязывающего домена в CAR, описанного в данном документе, включают маркеры, ассоциированные с вирусными, бактериальными и паразитарными инфекциями, аутоиммунным заболеванием и раковыми клетками.

Последовательности для неограничивающих примеров различных компонентов, которые могут быть частью молекулы CAR, например, CAR для TA или CAR для BCA, описанной в данном документе, перечислены в таблице 3, где "а. к." обозначает аминокислотные последовательности, а "н. к." обозначает последовательности нуклеиновых кислот, которые кодируют соответствующий пептид.

Таблица 3. Последовательности различных компонентов CAR (а. к. - аминокислотная последовательность, н. к. - последовательность нуклеиновой кислоты).
SEQ ID NO:	Описание	Последовательность
SEQ ID NO: 144	Промотор EF-1 (н к.)	CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA
SEQ ID NO: 64	Лидерная последовательность (а.к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARP
SEQ ID NO: 145	Лидерная последовательность (н. к.)	ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC
SEQ ID NO: 146	Лидерная последовательность (н.к.)	atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggccc
SEQ ID NO: 147	Шарнирная область CD8 (а. к.)	TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
SEQ ID NO: 148	Шарнирная область CD8 (н. к.)	ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT
SEQ ID NO: 149	Шарнирная область Ig4 (а. к.)	ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM
SEQ ID NO: 150	Шарнирная область Ig4 (н. к.)	GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG
SEQ ID NO: 151	Шарнирная область IgD (а. к.)	RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH
SEQ ID NO: 152	Шарнирная область IgD (н. к.)	AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT
SEQ ID NO: 153	Шарнирная область/линкер GS (а. к.)	GGGGSGGGGS
SEQ ID NO: 154	Шарнирная область/линкер GS (н. к.)	GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC
SEQ ID NO: 155	CD8TM (а. к.)	IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
SEQ ID NO: 156	CD8 TM (н. к.)	ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC
SEQ ID NO: 157	CD8 TM (н. к.)	ATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGT
SEQ ID NO: 158	Внутриклеточный домен 4-1BB (а. к)	KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
SEQ ID NO: 159	Внутриклеточный домен 4-1BB (н. к.)	AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
SEQ ID NO: 160	Внутриклеточный домен 4-1BB (н. к.)	aagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactg
SEQ ID NO: 161	CD27 (а. к.)	QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP
SEQ ID NO: 162	CD27 (н. к.)	AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC
SEQ ID NO: 163	CD3-дзета (а. к.)	RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 164	CD3-дзета (н. к.)	AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
SEQ ID NO: 165	CD3-дзета (н. к.)	CGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG
SEQ ID NO: 166	CD3-дзета (а. к.)	RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 167	CD3-дзета (н. к.)	AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
SEQ ID NO: 168	Линкер (а. к.)	GGGGS
SEQ ID NO: 154	Линкер (а. к.)	GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC
SEQ ID NO: 169	Внеклеточный домен PD-1 (а. к.)	Pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlv
SEQ ID NO: 170	Внеклеточный домен PD-1 (н. к.)	Cccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtc
SEQ ID NO: 171	PD-1-CAR с сигнальной последовательностью (а. к.)	Malpvtalllplalllhaarppgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr
SEQ ID NO: 172	PD-1 CAR (н. к.)	Atggccctccctgtcactgccctgcttctccccctcgcactcctgctccacgccgctagaccacccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtcacgaccactccggcgccgcgcccaccgactccggccccaactatcgcgagccagcccctgtcgctgaggccggaagcatgccgccctgccgccggaggtgctgtgcatacccggggattggacttcgcatgcgacatctacatttgggctcctctcgccggaacttgtggcgtgctccttctgtccctggtcatcaccctgtactgcaagcggggtcggaaaaagcttctgtacattttcaagcagcccttcatgaggcccgtgcaaaccacccaggaggaggacggttgctcctgccggttccccgaagaggaagaaggaggttgcgagctgcgcgtgaagttctcccggagcgccgacgcccccgcctataagcagggccagaaccagctgtacaacgaactgaacctgggacggcgggaagagtacgatgtgctggacaagcggcgcggccgggaccccgaaatgggcgggaagcctagaagaaagaaccctcaggaaggcctgtataacgagctgcagaaggacaagatggccgaggcctactccgaaattgggatgaagggagagcggcggaggggaaaggggcacgacggcctgtaccaaggactgtccaccgccaccaaggacacatacgatgccctgcacatgcaggcccttccccctcgc
SEQ ID NO: 173	Линкер (а. к.)	(Gly-Gly-Gly-Ser)n, где n=1-10
SEQ ID NO: 141	Линкер (а. к.)	(Gly4 Ser)4
SEQ ID NO: 142	Линкер (а. к.)	(Gly4 Ser)3
SEQ ID NO: 143	Линкер (а. к.)	(Gly3Ser)
SEQ ID NO: 174	полиA (н. к.)	[a]_50-5000
SEQ ID NO: 175	PD1-CAR (а. к.)	Pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr
SEQ ID NO: 176	Внутриклеточный домен ICOS (a. к.)	TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL
SEQ ID NO: 177	Внутриклеточный домен ICOS (н. к.)	ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA
SEQ ID NO: 178	TM-домен ICOS (а. к.)	TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWLPIGCAAFVVVCILGCILICWL
SEQ ID NO: 179	TM-домен ICOS (н. к.)	ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGATTTCTGGTTACCCATAGGATGTGCAGCCTTTGTTGTAGTCTGCATTTTGGGATGCATACTTATTTGTTGGCTT
SEQ ID NO: 180	Внутриклеточный домен CD28 (а. к)	RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS
SEQ ID NO: 162	Внутриклеточный домен CD28 (н. к.)	AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC

Таблица 4. CAR, модифицированный с помощью метки деградации и/или FurON
SEQ ID NO	Описание	Аминокислотные последовательности (включая сигнальный пептид)
SEQ ID NO: 64	Сигнальный пептид (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARP
SEQ ID NO: 140	Модифицированный сигнальный пептид (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPRSSLA
SEQ ID NO: 28	Линкер 16GS (а. к.)	GGGGSGGGGTGGGGSG
SEQ ID NO: 99	Линкер 16KGS (а. к.)	KGGGSKGGGTKGGGSK
SEQ ID NO: 29	CAR19 (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 92	FurON_CAR19 (конструкция 765) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPRSSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLALHDQVHLLECAWMEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGGVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSSKRMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLGTGAEDPRPSRKRRSLGDVGEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 93	FurON_CAR19_16GS_HilD-метка_V5 (конструкция 766) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPRSSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLALHDQVHLLECAWMEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGGVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSSKRMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLGTGAEDPRPSRKRRSLGDVGEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGKPIPNPLLGLDST
SEQ ID NO: 32	FurON_CAR19_16GS_HilD-метка (конструкция 767) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPRSSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLALHDQVHLLECAWMEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGGVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSSKRMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLGTGAEDPRPSRKRRSLGDVGEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMG
SEQ ID NO: 33	FurON_CAR19_16GS_HilD-метка_без K (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPRSSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLALHDQVHLLECAWMEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGGVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSSKRMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRLGTGAEDPRPSRKRRSLGDVGEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHRRSHTGERPFQCNQCGASFTQRGNLLRHIRLHTGERPFRCHLCNTASAEARHIRAEMG
SEQ ID NO: 94	CAR19_16GS_HilD-метка_V5 (конструкция 768) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGKPIPNPLLGLDST
SEQ ID NO: 30	CAR19_16GS_HilD-метка (конструкция 769) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMG
SEQ ID NO: 31	CAR19_16GS_HilD-метка_без K (конструкция 770) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHRRSHTGERPFQCNQCGASFTQRGNLLRHIRLHTGERPFRCHLCNTASAEARHIRAEMG
SEQ ID NO: 95	CAR19_HilD-метка_V5 (конструкция 771) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGKPIPNPLLGLDST
SEQ ID NO: 96	CAR19_16KGS_HilD-метка_V5 (конструкция 6761) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRKGGGSKGGGTKGGGSKMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGKPIPNPLLGLDST
SEQ ID NO: 97	HilD-метка_CAR19_modSigPep (конструкция 773) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPRSSLAHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGTGAEDPRPSRKRRSLGDVGEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 98	HilD-метка_CAR19 (конструкция 774) (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGTGAEDPRPSRKRRSLGDVGEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 112	CAR19-16GS-CARB-метка (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGHKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSAGQVMSHHVPPMED
SEQ ID NO: 1450	CAR для BCMA-линкер 16GS-HilD (а. к.)	MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMG
SEQ ID NO: 837		MALEK

В одном аспекте иллюстративные конструкции CAR содержат необязательную лидерную последовательность (например, лидерную последовательность, описанную в данном документе), внеклеточный антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, описанный в данном документе), шарнирную область (например, шарнирную область, описанную в данном документе), трансмембранный домен (например, трансмембранный домен, описанный в данном документе) и внутриклеточный стимулирующий домен (например, внутриклеточный стимулирующий домен, описанный в данном документе). В одном аспекте иллюстративная конструкция CAR содержит необязательную лидерную последовательность (например, лидерную последовательность, описанную в данном документе), внеклеточный антигенсвязывающий домен (например, антигенсвязывающий домен, описанный в данном документе), шарнирную область (например, шарнирную область, описанную в данном документе), трансмембранный домен (например, трансмембранный домен, описанный в данном документе), внутриклеточный костимулирующий сигнальный домен (например, костимулирующий сигнальный домен, описанный в данном документе) и/или внутриклеточный первичный сигнальный домен (например, первичный сигнальный домен, описанный в данном документе).

В одном аспекте CAR (например, CAR для CD19) по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один внутриклеточный сигнальный домен, выбранный из группы сигнального домена CD137 (4-1BB), сигнального домена CD28, сигнального домена CD27, сигнального домена ICOS, сигнального домена CD3-дзета и любой их комбинации. В одном аспекте CAR содержат по меньшей мере один внутриклеточный сигнальный домен из одной или нескольких костимулирующих молекул, выбранных из CD137 (4-1BB), CD28, CD27 или ICOS.

Антигенсвязывающий домен CAR

В одном аспекте часть CAR, содержащая антигенсвязывающий домен, содержит антигенсвязывающий домен, который нацеливается на опухолевый антиген, например, на опухолевый антиген, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен выбран из: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1; лектиноподобной молекулы-1 C-типа, CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3; представителя семейства рецепторов TNF; антигена созревания B-клеток (BCMA); Tn-антигена ((Tn Ag) или (GalNAcα-Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора-1, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR1); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина-72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково-эмбрионального антигена (CEA); молекулы адгезии эпителиальных клеток (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); субъединицы альфа-2 рецептора интерлейкина-13; мезотелина; альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-11 (IL-11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы-21; рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета-типа (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа-типа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина-1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нейронов (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (PAP); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина B2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (рецептора IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы-9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) бета-типа (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного слитого белка, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога-1 вирусного онкогена лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; эфринового рецептора-2 A-типа (EphA2); фукозил-GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe; ганглиозида GM3; трансглютаминазы-5 (TGS5); высокомолекулярного меланома-ассоциированного антигена (HMWMAA); ганглиозида o-ацетил-GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета-типа; маркера-1 эндотелия опухоли (TEM1/CD248); белка, родственного маркеру-7 эндотелия опухоли (TEM7R); клаудина-6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X-хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка-1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY-BR-1); уроплакина-2 (UPK2); клеточного рецептора-1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3 адренорецептора (ADRB3); паннексина-3 (PANX3); рецептора-20, сопряженного с G-белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51E2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена-1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена-2 (LAGE-1a); меланома-ассоциированного антигена-1 (MAGE-A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом-6 гена ETS, локализованным в р-плече 12 хромосомы (ETV6-AML); белка-17 сперматозоидов (SPA17); представителя 1А семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора-2 клеточной поверхности 2 (Tie 2); раково-тестикулярного антигена-1 из клеток меланомы (MAD-CT-1); раково-тестикулярного антигена-2 из клеток меланомы (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена-1; опухолевого белка p53 (p53); мутанта p53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы, антигена-1 меланомы, распознаваемого T-клетками; мутантного белка саркомы крыс (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); антигенов саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы-2 (TMPRSS2) и ETS); N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box-доменом Рах-3 (PAX3); андрогенового рецептора; циклина-B1; нейробластомного гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц v-myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка-2, родственного тирозиназе (TRP-2); цитохрома P450 1B1 (CYP1B1); белка, подобного CCCTC-связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами"), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т-клетками (SART3); белка с парным box-доменом Рах-5 (PAX5); проакрозин-связывающего белка sp32 (OY-TES1); лимфоцит-специфической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка-4 киназы A (AKAP-4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X-хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE-1); почечного убиквитарного белка-1 (RU1); почечного убиквитарного белка-2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (HPV E6); Е7 вируса папилломы человека (HPV E7); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора-1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc-фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А иммуноглобулиноподобных рецепторов лейкоцитов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С-типа (CLEC12A); антигена-2 клеток стромы костного мозга (BST2); белка-2, подобного муциноподобному рецептору гормонов, содержащему EGF-подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена-75 (LY75); глипикана-3 (GPC3); белка-5, подобного Fc-рецептору (FCRL5); и полипептида-1, подобного лямбда-цепи иммуноглобулина (IGLL1).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен связывается с CD19. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий домен связывается с CD123. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий домен связывается с BCMA. В другом варианте осуществления антигенсвязывающий домен связывается с CD20.

Антигенсвязывающий домен может представлять собой любой домен, который связывается с антигеном, в том числе без ограничения моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело и их функциональный фрагмент, в том числе без ограничения однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) нанотела верблюдовых, а также альтернативную каркасную структуру, которая, как известно из уровня техники, функционирует в качестве антигенсвязывающего домена, такую как рекомбинантный фибронектиновый домен, T-клеточный рецептор (TCR) или его фрагмент, например, одноцепочечный TCR и т. п. В некоторых случаях целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен был получен от того же биологического вида, в котором в конечном итоге будут применять CAR. Например, для применения у человека может быть целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен CAR содержал в антигенсвязывающем домене антитела или фрагмента антитела человеческие или гуманизированные остатки.

Антигенсвязывающий домен может представлять собой любой домен, который связывается с антигеном, в том числе без ограничения моноклональное антитело, поликлональное антитело, рекомбинантное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело и их функциональный фрагмент, в том числе без ограничения однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) нанотела верблюдовых, а также альтернативную каркасную структуру, которая, как известно из уровня техники, функционирует в качестве антигенсвязывающего домена, такую как рекомбинантный фибронектиновый домен, и т. п. В некоторых случаях целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен был получен от того же биологического вида, в котором в конечном итоге будут применять CAR. Например, для применения у человека может быть целесообразно, чтобы антигенсвязывающий домен CAR содержал в антигенсвязывающем домене антитела или фрагмента антитела человеческие или гуманизированные остатки. Таким образом, в одном аспекте антигенсвязывающий домен содержит антитело человека или фрагмент антитела.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две или три (например, все три) CDR тяжелой цепи, CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC, из антитела, описанного в данном документе (например, антитела, описанного в WO2015/142675, US-2015-0283178-A1, US-2016-0046724-A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 или WO2015/090230, включенных в данный документ посредством ссылки), и/или одну, две или три (например, все три) CDR легкой цепи, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC, из антитела, описанного в данном документе (например, антитела, описанного в WO2015/142675, US-2015-0283178-A1, US-2016-0046724-A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 или WO2015/090230, включенных в данный документ посредством ссылки). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи антитела, перечисленного выше.

В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой антигенсвязывающий домен, описанный в WO2015/142675, US-2015-0283178-A1, US-2016-0046724-A1, US2014/0322212A1, US2016/0068601A1, US2016/0051651A1, US2016/0096892A1, US2014/0322275A1 или WO2015/090230, включенных в данный документ посредством ссылки.

Иллюстративные антигены-мишени, на которые можно нацеливаться с помощью клеток, экспрессирующих CAR, включают без ограничения, среди прочих, CD19, CD123, EGFRvIII, CD33, мезотелин, BCMA и GFR-альфа 4, описанные, например, в WO2014/153270, WO 2014/130635, WO2016/028896, WO 2014/130657, WO2016/014576, WO 2015/090230, WO2016/014565, WO2016/014535 и WO2016/025880, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Полиспецифический CAR

В некоторых вариантах осуществления молекула CAR представляет собой молекулу полиспецифического, например биспецифического, CAR, характеризующуюся первой специфичностью связывания с первым антигеном, например, эпитопом B-клетки, и второй специфичностью связывания с тем же или другим антигеном, например, эпитопом B-клетки. В некоторых вариантах осуществления молекула биспецифического CAR характеризуется первой специфичностью связывания с CD19 (например, молекула биспецифического CAR содержит CAR для CD19, раскрытый в таблицах 5, 6, 7 и 30) и второй специфичностью связывания с CD22 (например, молекула биспецифического CAR содержит CAR для CD22, раскрытый в таблицах 19 и 20). В некоторых вариантах осуществления молекула биспецифического CAR характеризуется первой специфичностью связывания с CD19 (например, молекула биспецифического CAR содержит CAR для CD19, раскрытый в таблицах 5, 6, 7 и 30) и второй специфичностью связывания с CD20 (например, молекула биспецифического CAR содержит CAR для CD20, раскрытый в таблице 32).

В одном варианте осуществления первая и вторая специфичности связывания предусматривают молекулу антитела, например, связывающий домен антитела (например, scFv). В пределах каждой молекулы антитела (например, scFv) молекулы биспецифического CAR VH может быть вышерасположенной или нижерасположенной относительно VL.

В некоторых вариантах осуществления вышерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VH (VH₁) расположена выше их VL (VL₁), а нижерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VL (VL₂) расположена выше их VH (VH₂), вследствие чего вся молекула биспецифического CAR имеет такую организацию в ориентации от N- до C-конца: VH₁-VL₁-VL₂-VH₂.

В некоторых вариантах осуществления вышерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VL (VL₁) расположена выше их VH (VH₁), а нижерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VH (VH₂) расположена выше их VL (VL₂), вследствие чего вся молекула биспецифического CAR имеет такую организацию в ориентации от N- до C-конца: VL₁-VH₁-VH₂-VL₂.

В некоторых вариантах осуществления вышерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VL (VL₁) расположена выше их VH (VH₁), а нижерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VL (VL₂) расположена выше их VH (VH₂), вследствие чего вся молекула биспецифического CAR имеет такую организацию в ориентации от N- до C-конца: VL₁-VH₁-VL₂-VH₂.

В еще одних некоторых вариантах осуществления вышерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VH (VH₁) расположена выше их VL (VL₁), а нижерасположенные антитело или фрагмент антитела (например, scFv) организованы так, что их VH (VH₂) расположена выше их VL (VL₂), вследствие чего вся молекула биспецифического CAR имеет такую организацию в ориентации от N- до C-конца: VH₁-VL₁-VH₂-VL₂.

В любой из вышеуказанных конфигураций между двумя антителами или фрагментами антител (например, scFv) необязательно расположен линкер, например, между VL₁ и VL₂, если конструкция организована в виде VH₁-VL₁-VL₂-VH₂; между VH₁ и VH₂, если конструкция организована в виде VL₁-VH₁-VH₂-VL₂; между VH₁ и VL₂,если конструкция организована в виде VL₁-VH₁-VL₂-VH₂; или между VL₁ и VH₂, если конструкция организована в виде VH₁-VL₁-VH₂-VL₂. Обычно линкер между двумя scFv должен иметь достаточную длину, чтобы предотвращать неправильное спаривание между доменами двух scFv. Линкер может представлять собой линкер, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой линкер (Gly₄-Ser)_n, где n составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n=1 (SEQ ID NO: 168), например, линкер имеет аминокислотную последовательность Gly₄-Ser (SEQ ID NO: 168). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n=3 (SEQ ID NO: 142). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n= 4 (SEQ ID NO: 141). В некоторых вариантах осуществления линкер содержит, например, состоит из аминокислотной последовательности: LAEAAAK (SEQ ID NO: 822).

В любой из вышеуказанных конфигураций линкер необязательно располагается между VL и VH первого scFv. Линкер необязательно располагается между VL и VH второго scFv. В конструкциях, которые имеют несколько линкеров, любые два или более линкера могут быть одинаковыми или разными. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления биспецифический CAR содержит VL, VH и необязательно один или несколько линкеров в виде организации, описанной в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления каждая молекула антитела, например, каждый антигенсвязывающий домен (например, каждый scFv), содержит линкер между VH- и VL-областями. В некоторых вариантах осуществления линкер между VH- и VL-областями представляет собой линкер (Gly₄-Ser)_n, где n составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n=1 (SEQ ID NO: 168), например, линкер имеет аминокислотную последовательность Gly₄-Ser (SEQ ID NO: 168). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n= 3 (SEQ ID NO: 142). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n= 4 (SEQ ID NO: 141). В некоторых вариантах осуществления VH- и VL-области соединены без линкера.

Дополнительные иллюстративные молекулы полиспецифических CAR раскрыты на страницах 26-39 в WO2018/067992, включенной в данный документ посредством ссылки.

CAR для CD19

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с CD19, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен (например, гуманизированный антигенсвязывающий домен) в соответствии с таблицей 3 из WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки.

В вариантах осуществления молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с CD19 (CAR для CD19). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD19 человека. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR характеризуется такой же или аналогичной специфичностью связывания, которой характеризуется scFv-фрагмент FMC63, описанный в Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR содержит scFv-фрагмент, описанный в Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997). Молекула антитела к CD19 может представлять собой, например, молекулу антитела (например, молекулу гуманизированного антитела к CD19), описанную в WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В WO2014/153270 также описаны способы выполнения анализа связывания и эффективности различных конструкций CAR.

В одном аспекте исходная последовательность scFv мыши представляет собой конструкцию CAR19, представленную в публикации согласно PCT WO2012/079000 (включенной в данный документ посредством ссылки). В одном варианте осуществления CD19-связывающий домен представляет собой scFv, описанный в WO2012/079000.

В одном варианте осуществления молекула CAR содержит последовательность слитого полипептида, представленную под SEQ ID NO: 12 в публикации согласно PCT WO2012/079000, и представлена в данном документе в таблице 5, в которой представлен scF-фрагмент мышиного происхождения, который специфически связывается с CD19 человека. Гуманизация этого scFv мыши может быть необходима в клинической ситуации, когда специфические для мышей остатки могут индуцировать ответ с образованием антител человека к антигену мыши (HAMA) у пациентов, которые получают лечение CART19, например, лечение с помощью T-клеток, трансдуцированных конструкцией CAR19.

В одном варианте осуществления CAR для CD19 содержит аминокислотную последовательность, представленную под SEQ ID NO: 12 в публикации согласно PCT WO2012/079000. В варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой

или последовательность практически гомологичную ей. Необязательная последовательность сигнального пептида показана заглавными буквами и круглыми скобками.

В одном варианте осуществления аминокислотная последовательность представляет собой:

или последовательность практически гомологичную ей.

В одном варианте осуществления CAR для CD19 имеет обозначение согласно USAN TISAGENLECLEUCEL-T. В вариантах осуществления CTL019 получают за счет генной модификации T-клеток, опосредованной стабильной вставкой путем трансдукции с помощью самоинактивирующегося лентивирусного (LV) вектора, дефектного по репликации, содержащего трансген CTL019 под контролем промотора EF-1 альфа. CTL019 может представлять собой смесь положительных и отрицательных по трансгену Т-клеток, которые доставляют субъекту из расчета процентного количества положительных по трансгену Т-клеток.

В других вариантах осуществления CAR для CD19 содержит антигенсвязывающий домен (например, гуманизированный антигенсвязывающий домен) в соответствии с таблицей 3 из WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки.

Гуманизация мышиного антитела к CD19 необходима в клинической ситуации, когда специфические для мышей остатки могут индуцировать ответ с образованием антител человека к антигену мыши (HAMA) у пациентов, которые получают лечение CART19, т. е. лечение с помощью T-клеток, трансдуцированных конструкцией CAR19. Получение, определение характеристик и эффективность гуманизированных последовательностей CAR для CD19 описаны в международной заявке WO2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, включая примеры 1-5 (стр. 115-159).

В некоторых вариантах осуществления конструкции CAR для CD19 описаны в публикации согласно PCT WO 2012/079000, включенной в данный документ посредством ссылки, и аминокислотная последовательность мышиного CAR для CD19 и конструкции scFv показаны в таблице 5 ниже, или предусматривают последовательность, практически идентичную любой из вышеуказанных последовательностей (например, на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или больше идентичную любой из последовательностей, описанных в данном документе).

Таблица 5 . Конструкции CAR для CD19
SEQ ID NO	Область	Последовательность
CTL019
SEQ ID NO: 183	Полная аминокислотная последовательность CTL019	MALPVTALLLPLALLLHAARPdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvsstttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr
SEQ ID NO: 184	Полная нуклеотидная последовательность CTL019	atggccttaccagtgaccgccttgctcctgccgctggccttgctgctccacgccgccaggccggacatccagatgacacagactacatcctccctgtctgcctctctgggagacagagtcaccatcagttgcagggcaagtcaggacattagtaaatatttaaattggtatcagcagaaaccagatggaactgttaaactcctgatctaccatacatcaagattacactcaggagtcccatcaaggttcagtggcagtgggtctggaacagattattctctcaccattagcaacctggagcaagaagatattgccacttacttttgccaacagggtaatacgcttccgtacacgttcggaggggggaccaagctggagatcacaggtggcggtggctcgggcggtggtgggtcgggtggcggcggatctgaggtgaaactgcaggagtcaggacctggcctggtggcgccctcacagagcctgtccgtcacatgcactgtctcaggggtctcattacccgactatggtgtaagctggattcgccagcctccacgaaagggtctggagtggctgggagtaatatggggtagtgaaaccacatactataattcagctctcaaatccagactgaccatcatcaaggacaactccaagagccaagttttcttaaaaatgaacagtctgcaaactgatgacacagccatttactactgtgccaaacattattactacggtggtagctatgctatggactactggggccaaggaacctcagtcaccgtctcctcaaccacgacgccagcgccgcgaccaccaacaccggcgcccaccatcgcgtcgcagcccctgtccctgcgcccagaggcgtgccggccagcggcggggggcgcagtgcacacgagggggctggacttcgcctgtgatatctacatctgggcgcccttggccgggacttgtggggtccttctcctgtcactggttatcaccctttactgcaaacggggcagaaagaaactcctgtatatattcaaacaaccatttatgagaccagtacaaactactcaagaggaagatggctgtagctgccgatttccagaagaagaagaaggaggatgtgaactgagagtgaagttcagcaggagcgcagacgcccccgcgtacaagcagggccagaaccagctctataacgagctcaatctaggacgaagagaggagtacgatgttttggacaagagacgtggccgggaccctgagatggggggaaagccgagaaggaagaaccctcaggaaggcctgtacaatgaactgcagaaagataagatggcggaggcctacagtgagattgggatgaaaggcgagcgccggaggggcaaggggcacgatggcctttaccagggtctcagtacagccaccaaggacacctacgacgcccttcacatgcaggccctgccccctcgc
SEQ ID NO: 185	scFv-домен CTL019	Diqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitggggsggggsggggsevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvss
Гуманизированный CAR2
SEQ ID NO: 197	scFv-домен CAR2 -a. к. (линкер подчеркнут)	EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 198	scFv-домен CAR2 - н. к.	atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactaccaatcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagccaccaccatcatcaccatcaccat
SEQ ID NO: 199	CAR2 - полная последовательность - а. к.	MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDISKYLNWYQQKPGQAPRLLIYHTSRLHSGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFAVYFCQQGNTLPYTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPGKGLEWIGVIWGSETTYYQSSLKSRVTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTLVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 200	CAR 2 - полная последовательность - н. к.	atggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctctgagactacttactaccaatcatccctcaagtcacgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctacaagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcgg
SEQ ID NO: 201	CAR2 - растворимый scFv - а. к.	MALPVTALLLPLALLLHAARPeivmtqspatlslspgeratlscrasqdiskylnwyqqkpgqaprlliyhtsrlhsgiparfsgsgsgtdytltisslqpedfavyfcqqgntlpytfgqgtkleikggggsggggsggggsqvqlqesgpglvkpsetlsltctvsgvslpdygvswirqppgkglewigviwgsettyyqsslksrvtiskdnsknqvslklssvtaadtavyycakhyyyggsyamdywgqgtlvtvsshhhhhhhh
Мышиный CART19
221	HCDR1 (Kabat)	DYGVS
222	HCDR2 (Kabat)	VIWGSETTYYNSALKS
223	HCDR3 (Kabat)	HYYYGGSYAMDY
224	LCDR1 (Kabat)	RASQDISKYLN
225	LCDR2 (Kabat)	HTSRLHS
226	LCDR3 (Kabat)	QQGNTLPYT
Гуманизированный CART19 a
221	HCDR1 (Kabat)	DYGVS
227	HCDR2 (Kabat)	VIWGSETTYYSSSLKS
223	HCDR3 (Kabat)	HYYYGGSYAMDY
224	LCDR1 (Kabat)	RASQDISKYLN
225	LCDR2 (Kabat)	HTSRLHS
226	LCDR3 (Kabat)	QQGNTLPYT
Гуманизированный CART19 b
221	HCDR1 (Kabat)	DYGVS
228	HCDR2 (Kabat)	VIWGSETTYYQSSLKS
223	HCDR3 (Kabat)	HYYYGGSYAMDY
224	LCDR1 (Kabat)	RASQDISKYLN
225	LCDR2 (Kabat)	HTSRLHS
226	LCDR3 (Kabat)	QQGNTLPYT
Гуманизированный CART19 c
221	HCDR1 (Kabat)	DYGVS
229	HCDR2 (Kabat)	VIWGSETTYYNSSLKS
223	HCDR3 (Kabat)	HYYYGGSYAMDY
224	LCDR1 (Kabat)	RASQDISKYLN
225	LCDR2 (Kabat)	HTSRLHS
226	LCDR3 (Kabat)	QQGNTLPYT

Таблица 30. Дополнительные конструкции CAR для CD19
SEQ ID NO	Описание
mCAR1
SEQ ID NO: 186	scFv mCAR1
SEQ ID NO: 187	Полная аминокислотная последовательность mCAR1
mCAR2
SEQ ID NO: 188	scFv mCAR2
SEQ ID NO: 189	Аминокислотная последовательность mCAR2
SEQ ID NO: 190	Полная аминокислотная последовательность mCAR2
mCAR3
SEQ ID NO: 191	scFv mCAR3
SEQ ID NO: 192	Полная аминокислотная последовательность mCAR3
SSJ25-C1
SEQ ID NO: 193	Последовательность VH SSJ25-C1
SEQ ID NO: 194	VL SSJ25-C1
Гуманизированный CAR1
SEQ ID NO: 195	scFv-домен CAR1
SEQ ID NO: 196	CAR 1 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR3
SEQ ID NO: 202	scFv-домен CAR3
SEQ ID NO: 203	CAR 3 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR4
SEQ ID NO: 204	scFv-домен CAR4
SEQ ID NO: 205	CAR 4 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR5
SEQ ID NO: 206	scFv-домен CAR5
SEQ ID NO: 207	CAR 5 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR6
SEQ ID NO: 208	scFv-домен CAR6
SEQ ID NO: 209	CAR6 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR7
SEQ ID NO: 210	scFv-домен CAR7
SEQ ID NO: 211	CAR 7 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR8
SEQ ID NO: 212	scFv-домен CAR8
SEQ ID NO: 213	CAR 8 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR9
SEQ ID NO: 214	scFv-домен CAR9
SEQ ID NO: 215	CAR 9 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR10
SEQ ID NO: 216	scFv-домен CAR10
SEQ ID NO: 215	CAR 10 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR11
SEQ ID NO: 217	scFv-домен CAR11
SEQ ID NO: 218	CAR 11 - полная последовательность - а. к.
Гуманизированный CAR12
SEQ ID NO: 219	scFv-домен CAR12
SEQ ID NO: 220	CAR 12 - полная последовательность - а. к.

Конструкции CAR для CD19, содержащие гуманизированные scFv-домены, связывающие CD19, описаны в публикации согласно PCT WO 2014/153270, включенной в данный документ посредством ссылки.

Последовательности мышиных и гуманизированных CDR в последовательностях scFv-доменов, связывающих CD19, показаны в таблице 6 в случае вариабельных доменов тяжелой цепи и в таблице 7 в случае вариабельных доменов легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления HCDR1 мышиного или гуманизированного CD19-связывающего домена представляет собой GVSLPDYGVS (SEQ ID NO: 230).

Таблица 6. SEQ ID NO CDR (Kabat) вариабельных доменов тяжелой цепи антител к CD19
Кандидат	HCDR1	HCDR2	HCDR3
CART19 мыши	SEQ ID NO: 221	SEQ ID NO: 222	SEQ ID NO: 223
Гуманизированный_CART19 a	SEQ ID NO: 221	SEQ ID NO: 227	SEQ ID NO: 223
Гуманизированный CART19 b	SEQ ID NO: 221	SEQ ID NO: 228	SEQ ID NO: 223
Гуманизированный CART19 c	SEQ ID NO: 221	SEQ ID NO: 229	SEQ ID NO: 223

Таблица 7. SEQ ID NO CDR (Kabat) вариабельных доменов легкой цепи антител к CD19
Кандидат	LCDR1	LCDR2	LCDR3
CART19 мыши	SEQ ID NO: 224	SEQ ID NO: 225	SEQ ID NO: 226
Гуманизированный_CART19 a	SEQ ID NO: 224	SEQ ID NO: 225	SEQ ID NO: 226
Гуманизированный CART19 b	SEQ ID NO: 224	SEQ ID NO: 225	SEQ ID NO: 226
Гуманизированный CART19 c	SEQ ID NO: 224	SEQ ID NO: 225	SEQ ID NO: 226

В соответствии с настоящим изобретением можно применять любой известный CAR для CD19, например, антигенсвязывающий домен для CD19 из любого известного из уровня техники CAR для CD19. Например, CAR для CD19, LG-740, описан в патенте США № 8399645; патенте США № 7446190; Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39 (2013); и 16^th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10.

Иллюстративные CAR для CD19 включают CAR для CD19, описанные в данном документе, например, в одной или нескольких таблицах, описанных в данном документе, CAR для CD19, описанный в Xu et al. Blood 123.24(2014):3750-9; Kochenderfer et al. Blood 122.25(2013):4129-39, Cruz et al. Blood 122.17(2013):2965-73, NCT00586391, NCT01087294, NCT02456350, NCT00840853, NCT02659943, NCT02650999, NCT02640209, NCT01747486, NCT02546739, NCT02656147, NCT02772198, NCT00709033, NCT02081937, NCT00924326, NCT02735083, NCT02794246, NCT02746952, NCT01593696, NCT02134262, NCT01853631, NCT02443831, NCT02277522, NCT02348216, NCT02614066, NCT02030834, NCT02624258, NCT02625480, NCT02030847, NCT02644655, NCT02349698, NCT02813837, NCT02050347, NCT01683279, NCT02529813, NCT02537977, NCT02799550, NCT02672501, NCT02819583, NCT02028455, NCT01840566, NCT01318317, NCT01864889, NCT02706405, NCT01475058, NCT01430390, NCT02146924, NCT02051257, NCT02431988, NCT01815749, NCT02153580, NCT01865617, NCT02208362, NCT02685670, NCT02535364, NCT02631044, NCT02728882, NCT02735291, NCT01860937, NCT02822326, NCT02737085, NCT02465983, NCT02132624, NCT02782351, NCT01493453, NCT02652910, NCT02247609, NCT01029366, NCT01626495, NCT02721407, NCT01044069, NCT00422383, NCT01680991, NCT02794961 или NCT02456207, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

CAR для CD123

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с CD123, например, могут содержать молекулу CAR (например, любую из CAR1 - CAR8) или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицей 1-2 из WO 2014/130635, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для CD123 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia), а также нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указанные в WO 2014/130635, представлены в таблицах 8-14. Аминокислотные и нуклеотидная последовательности, идентичные и практически идентичные вышеуказанным последовательностям, представленные в таблицах 8-14, конкретным образом включены в настоящее описание.

CDR для CD123-связывающих доменов, представленных в таблицах 8-14, изложены в соответствии с комбинацией схемы нумерации по Kabat и Chothia.

Таблица 8. CDR вариабельного домена тяжелой цепи
Кандидат	HCDR1	SEQ ID NO	HCDR2	SEQ ID NO	HCDR3	SEQ ID NO
CAR123-2	GYTFTGYYMH	231	WINPNSGGTNYAQKFQG	234	DMNILATVPFDI	236
CAR123-3	GYIFTGYYIH	232	WINPNSGGTNYAQKFQG	234	DMNILATVPFDI	236
CAR123-4	GYTFTGYYMH	231	WINPNSGGTNYAQKFQG	234	DMNILATVPFDI	236
CAR123-1	GYTFTDYYMH	233	WINPNSGDTNYAQKFQG	235	DMNILATVPFDI	236

Таблица 9. CDR вариабельного домена легкой цепи
Кандидат	LCDR1	SEQ ID NO	LCDR2	SEQ ID NO	LCDR3	SEQ ID NO
CAR123-2	RASQSISSYLN	237	AAFSLQS	239	QQGDSVPLT	241
CAR123-3	RASQSISSYLN	237	AASSLQS	240	QQGDSVPLT	241
CAR123-4	RASQSISSYLN	237	AASSLQS	240	QQGDSVPLT	241
CAR123-1	RASQSISTYLN	238	AASSLQS	240	QQGDSVPLT	241

Таблица 10. CDR вариабельного домена тяжелой цепи
	HCDR1	SEQ ID NO	HCDR2	SEQ ID NO	HCDR3	SEQ ID NO
hzCAR123	GYTFTSYWMN	242	RIDPYDSETHYNQKFKD	243	GNWDDY	244

Таблица 11. CDR вариабельного домена легкой цепи
	LCDR1	SEQ ID NO	LCDR2	SEQ ID NO	LCDR3	SEQ ID NO
hzCAR123	RASKSISKDLA	245	SGSTLQS	246	QQHNKYPYT	247

Таблица 12. Иллюстративные последовательности CAR для CD123
Название	SEQ ID NO
CAR123-2 н. к.	SEQ ID NO: 248
CAR123-2 а. к.	SEQ ID NO: 249
scFv CAR123-2	SEQ ID NO: 250
VH CAR123-2	SEQ ID NO: 251
VL CAR123-2	SEQ ID NO: 252
CAR123-3 н. к.	SEQ ID NO: 253
CAR123-3 а. к.	SEQ ID NO: 254
scFv CAR123-3	SEQ ID NO: 255
VH CAR123-3	SEQ ID NO: 256
VL CAR123-3	SEQ ID NO: 257
CAR123-4 н. к.	SEQ ID NO: 258
CAR123-4 а. к.	SEQ ID NO: 259
scFv CAR123-4	SEQ ID NO: 260
VH CAR123-4	SEQ ID NO: 261
VL CAR123-4	SEQ ID NO: 262
CAR123-1 н. к.	SEQ ID NO: 263
CAR123-1 а. к.	SEQ ID NO: 264
scFv CAR123-1	SEQ ID NO: 265
VH CAR123-1	SEQ ID NO: 266
VL CAR123-1	SEQ ID NO: 267

Таблица 13. Гуманизированные последовательности CAR для CD123
Название	SEQ ID NO
hzCAR123-1 н. к.	268
hzCAR123-1 а. к.	269
scFv hzCAR123-1	270
VH hzCAR123-1	271
VL hzCAR123-1	272
hzCAR123-2 н. к.	273
hzCAR123-2 а. к.	274
scFv hzCAR123-2	275
VH hzCAR123-2	271
VL hzCAR123-2	276
hzCAR123-3 н. к.	277
hzCAR123-3 а. к.	278
scFv hzCAR123-3	279
VH hzCAR123-3	271
VL hzCAR123-3	280
hzCAR123-4 н. к.	281
hzCAR123-4 а. к.	282
scFv hzCAR123-4	283
VH hzCAR123-4	271
VL hzCAR123-4	284
hzCAR123-5 н. к.	285
hzCAR123-5 а. к.	286
scFv hzCAR123-5	287
VH hzCAR123-5	271
VL hzCAR123-5	272
hzCAR123-6 н. к.	288
hzCAR123-6 а. к.	289
scFv hzCAR123-6	290
VH hzCAR123-6	271
VL hzCAR123-6	276
hzCAR123-7 н. к.	291
hzCAR123-7 а. к.	292
scFv hzCAR123-7	293
VH hzCAR123-7	271
VL hzCAR123-7	280
hzCAR123-8 н. к.	294
hzCAR123-8 а. к.	295
scFv hzCAR123-8	296
VH hzCAR123-8	271
VL hzCAR123-8	284
hzCAR123-9 н. к.	297
hzCAR123-9 а. к.	298
scFv hzCAR123-9	299
VH hzCAR123-9	300
VL hzCAR123-10	272
hzCAR123-10 н. к.	301
hzCAR123-10 а. к.	302
scFv hzCAR123-10	303
VH hzCAR123-10	300
VL hzCAR123-10	276
hzCAR123-11 н. к.	304
hzCAR123-11 а. к.	305
scFv hzCAR123-11	306
VH hzCAR123-11	300
VL hzCAR123-11	280
hzCAR123-12 н. к.	307
hzCAR123-12 а. к.	308
scFv hzCAR123-12	309
VH hzCAR123-12	300
VL hzCAR123-12	284
hzCAR123-13 н. к.	310
hzCAR123-13 а. к.	311
scFv hzCAR123-13	312
VH hzCAR123-13	300
VL hzCAR123-13	272
hzCAR123-14 н. к.	313
hzCAR123-14 а. к.	314
scFv hzCAR123-14	315
VH hzCAR123-14	300
VL hzCAR123-14	276
hzCAR123-15 н. к.	316
hzCAR123-15 а. к.	317
scFv hzCAR123-15	318
VH hzCAR123-15	300
VL hzCAR123-15	280
hzCAR123-16 н. к.	319
hzCAR123-16 а. к.	320
scFv hzCAR123-16	321
VH hzCAR123-16	300
VL hzCAR123-16	284
hzCAR123-17 н. к.	322
hzCAR123-17 а. к.	323
scFv hzCAR123-17	324
VH hzCAR123-17	325
VL hzCAR123-17	272
hzCAR123-18 н. к.	326
hzCAR123-18 а. к.	327
scFv hzCAR123-18	328
VH hzCAR123-18	325
VL hzCAR123-18	276
hzCAR123-19 н. к.	329
hzCAR123-19 а. к.	330
scFv hzCAR123-19	331
VH hzCAR123-19	325
VL hzCAR123-19	280
hzCAR123-20 н. к.	332
hzCAR123-20 а. к.	333
scFv hzCAR123-20	334
VH hzCAR123-20	325
VL hzCAR123-20	284
hzCAR123-21 н. к.	335
hzCAR123-21 а. к.	336
scFv hzCAR123-21	337
VH hzCAR123-21	325
VL hzCAR123-21	272
hzCAR123-22 н. к.	338
hzCAR123-22 а. к.	339
scFv hzCAR123-22	340
VH hzCAR123-22	325
VL hzCAR123-22	276
hzCAR123-23 н. к.	341
hzCAR123-23 а. к.	342
scFv hzCAR123-23	343
VH hzCAR123-23	325
VL hzCAR123-23	280
hzCAR123-24 н. к.	344
hzCAR123-24 а. к.	345
scFv hzCAR123-24	346
VH hzCAR123-24	325
VL hzCAR123-24	284
hzCAR123-25 н. к.	347
hzCAR123-25 а. к.	348
scFv hzCAR123-25	349
VH hzCAR123-25	350
VL hzCAR123-25	272
hzCAR123-26 н. к.	351
hzCAR123-26 а. к.	352
scFv hzCAR123-26	353
VH hzCAR123-26	350
VL hzCAR123-26	276
hzCAR123-27 н. к.	354
hzCAR123-27 а. к.	355
scFv hzCAR123-27	356
VH hzCAR123-27	350
VL hzCAR123-27	280
hzCAR123-28 н. к.	357
hzCAR123-28 а. к.	358
scFv hzCAR123-28	359
VH hzCAR123-28	350
VL hzCAR123-28	284
hzCAR123-29 н. к.	360
hzCAR123-29 а. к.	361
scFv hzCAR123-29	362
VH hzCAR123-29	350
VL hzCAR123-29	272
hzCAR123-30 н. к.	363
hzCAR123-30 а. к.	364
scFv hzCAR123-30	365
VH hzCAR123-30	350
VL hzCAR123-30	276
hzCAR123-31 н. к.	366
hzCAR123-31 а. к.	367
scFv hzCAR123-31	368
VH hzCAR123-31	350
VL hzCAR123-31	280
hzCAR123-32 н. к.	369
hzCAR123-32 а. к.	370
scFv hzCAR123-32	371
VH hzCAR123-32	350
VL hzCAR123-32	284

В вариантах осуществления молекула CAR, описанная в данном документе, содержит scFv, который специфически связывается с CD123 и не содержит лидерной последовательности, например, аминокислотной последовательности под SEQ ID NO: 64. В приведенной ниже таблице 14 представлены аминокислотные и нуклеотидные последовательности для последовательностей scFv CD123, которые не содержат лидерную последовательность под SEQ ID NO: 64.

Таблица 14. Последовательности scFv CAR для CD123
Название	SEQ ID NO
scFv CAR123-2 - н. к.	372
scFv CAR123-2 - а. к.	373
CAR123-2 без ORF н. к.	374
scFv CAR123-3 - н. к.	375
scFv CAR123-3 - а. к.	376
scFv CAR123-4 - н. к.	377
scFv CAR123-4 - а. к.	378
scFv CAR123-1 - а. к.	379
scFv hzCAR123-1	380
scFv hzCAR123-2	381
scFv hzCAR123-3	382
scFv hzCAR123-4	383
scFv hzCAR123-5	384
scFv hzCAR123-6	385
scFv hzCAR123-7	386
scFv hzCAR123-8	387
scFv hzCAR123-9	388
scFv hzCAR123-10	389
scFv hzCAR123-11	390
scFv hzCAR123-12	391
scFv hzCAR123-13	392
scFv hzCAR123-14	393
scFv hzCAR123-15	394
scFv hzCAR123-16	395
scFv hzCAR123-17	396
scFv hzCAR123-18	397
scFv hzCAR123-19	398
scFv hzCAR123-20	399
scFv hzCAR123-21	400
scFv hzCAR123-22	401
scFv hzCAR123-23	402
scFv hzCAR123-24	403
scFv hzCAR123-25	404
scFv hzCAR123-26	405
scFv hzCAR123-27	406
scFv hzCAR123-28	407
scFv hzCAR123-29	408
scFv hzCAR123-30	409
scFv hzCAR123-31	410
scFv hzCAR123-32	411

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с CD123, например, могут содержать молекулу CAR (например, любую из CAR123-1 или CAR123-4 и hzCAR123-1 - hzCAR123-32) или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицами 2, 6 и 9 из WO2016/028896, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для CD123 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia), а также нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указанные в WO2016/028896, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

CAR для EGFRvIII

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с EGFRvIII, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицей 2 или SEQ ID NO: 11 из WO 2014/130657, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные аминокислотные последовательности молекул CAR для EGFRvIII и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, представлены в WO 2014/130657. Иллюстративные последовательности CAR, связывающих EGFRvIII, могут содержать CDR, вариабельную область, scFv или полноразмерную последовательность CAR, раскрытую в таблице 33 (или последовательность на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или более идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок, делеций или модификаций).

Таблица 33. Последовательности CAR для EGFRvIII.
Название	SEQ ID NO:
CAR 1
scFv-домен CAR1	SEQ ID NO: 1451
scFv-домен CAR1 - н. к.	SEQ ID NO: 1452
CAR1 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1453
CAR1 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1454
CAR 1 - полная последовательность - н. к., лентивирус	SEQ ID NO: 1455
CAR 1 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1456
CAR 2
scFv-домен CAR2	SEQ ID NO: 1457
scFv-домен CAR2 - н. к.	SEQ ID NO: 1458
CAR2 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1459
CAR2 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1460
CAR 2 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1461
CAR2 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1462
CAR 3
scFv-домен CAR3	SEQ ID NO: 1463
scFv-домен CAR3 - н. к.	SEQ ID NO: 1464
CAR 3 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1465
CAR 3 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1466
CAR 3 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1467
CAR 3 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1468
CAR 4
scFv-домен CAR4	SEQ ID NO: 1469
scFv-домен CAR4 - н. к.	SEQ ID NO: 1470
CAR4 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1471
CAR4 - растворимый scFv -а. к.	SEQ ID NO: 1472
CAR 4 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1473
CAR 4 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1474
CAR 5
scFv-домен CAR5	SEQ ID NO: 1475
scFv-домен CAR5 - н. к.	SEQ ID NO: 1476
CAR5 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1477
CAR5 - растворимый scFv -а. к.	SEQ ID NO: 1478
CAR 5 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1479
CAR 5 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1480
CAR 6
scFv-домен CAR6	SEQ ID NO: 1481
scFv-домен CAR6 - н. к.	SEQ ID NO: 1482
CAR6 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1483
CAR6 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1484
CAR6 -полна последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1485
CAR6 -полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1486
CAR 7
scFv-домен CAR7	SEQ ID NO: 1487
scFv-домен CAR7 - н. к.	SEQ ID NO: 1488
CAR7 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1489
CAR7 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1490
CAR 7 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1491
CAR 7 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1492
CAR 8
scFv-домен CAR8	SEQ ID NO: 1493
scFv-домен CAR8 - н. к.	SEQ ID NO: 1494
CAR8 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1495
CAR8 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1496
CAR 8 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1497
CAR 8 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1498
CAR 9	Клон 3C10 мышиного антитела к EGFRvIII
scFv-домен CAR9	SEQ ID NO: 1499
scFv-домен CAR9 - н. к.	SEQ ID NO: 1500
CAR9 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1501
CAR9 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1502
CAR 9 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1503
CAR 9 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1504
CAR10	Клон 139 антитела к EGFRvIII
scFv-домен CAR10	SEQ ID NO: 1505
scFv-домен CAR9 - н. к.	SEQ ID NO: 1506
CAR10 - растворимый scFv - н. к.	SEQ ID NO: 1507
CAR10 - растворимый scFv - а. к.	SEQ ID NO: 1508
CAR 10 - полная последовательность - н. к.	SEQ ID NO: 1509
CAR 10 - полная последовательность - а. к.	SEQ ID NO: 1510

CAR для CD33

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с CD33, например, могут содержать молекулу CAR (например, любую из CAR33-1 - CAR-33-9) или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицей 2 или 9 из WO2016/014576, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные аминокислотные последовательности молекул CAR для CD33 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, представлены в WO2016/014576.

CAR для мезотелина

В некоторых вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с мезотелином, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицами 2-3 из WO 2015/090230, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные аминокислотные последовательности молекул CAR для мезотелина и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, представлены в WO 2015/090230. Иллюстративные последовательности CAR, связывающих мезотелин, могут содержать CDR, вариабельную область, scFv или полноразмерную последовательность CAR, раскрытую в таблице 34 (или последовательность на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или более идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок, делеций или модификаций).

Таблица 34. Последовательности CAR для мезотелина. Аминокислотные последовательности scFv и CAR человека, которые связываются с мезотелином (лидерная последовательность выделена жирным шрифтом и подчеркнута). В случае scFv остальные аминокислоты представляют собой вариабельную область тяжелой цепи и вариабельные области легкой цепи, при этом каждая CDR HC (CDR1 HC, CDR2 HC, CDR3 HC) и CDR LC (CDR1 LC, CDR2 LC, CDR3 LC) подчеркнута. В случае CAR дополнительные оставшиеся аминокислоты представляют собой остальные аминокислоты CAR.
SEQ ID NO:	Описание	Аминокислотная последовательность
SEQ ID NO: 1511	M1 (scFv-домен)	QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGRINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSEDTAVYYCARGRYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATISCRASQSVSSNFAWYQQRPGQAPRLLIYDASNRATGIPPRFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAAYYCHQRSNWLYTFGQGTKVDIK
SEQ ID NO: 1512	M1 (полная последовательность) >ZA53-27BC (M1 ZA53-27BC R001-A11 126161)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQ APGQGLEWMGRINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSEDTAVYYCARG RYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERATIS CRASQSVSSNFAWYQQRPGQAPRLLIYDASNRATGIPPRFSGSGSGTDFTLTISSLEPED FAAYYCHQRSNWLYTFGQGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAV HTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEED GCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPE MGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDAL HMQALPPR
SEQ ID NO: 1513	M2 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDLRRTVVTPRAYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQDISNSLNWYQQKAGKAPKLLIYDASTLETGVPSRFSGSGSGTDFSFTISSLQPEDIATYYCQQHDNLPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 1514	M2 (полная последовательность) >FA56-26RC (M2 FA56-26RC R001-A10 126162)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQ APGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARD LRRTVVTPRAYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSA SVGDRVTITCQASQDISNSLNWYQQKAGKAPKLLIYDASTLETGVPSRFSGSGSGTDFSF TISSLQPEDIATYYCQQHDNLPLTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEA CRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMR PVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVL DKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLST ATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1515	M3 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVKKPGAPVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGEWDGSYYYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQTPSSLSASVGDRVTITCRASQSINTYLNWYQHKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSFSPLTFGGGTKLEIK
SEQ ID NO: 1516	M3 >VA58-21LC (M3 VA58-21LC R001-A1 126163)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVKKPGAPVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQ APGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARG EWDGSYYYDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVLTQTPSSLSASVGDRV TITCRASQSINTYLNWYQHKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQ PEDFATYYCQQSFSPLTFGGGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGG AVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRD PEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYD ALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1517	M4 (scFv-домен)	QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQVPGKGLVWVSRINTDGSTTTYADSVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRDDDTAVYYCVGGHWAVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISDRLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAVYYCQQYGHLPMYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 1518	M4 >DP37-07IC (M4 DP37-07IC R001-C6 126164)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQ VPGKGLVWVSRINTDGSTTTYADSVEGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRDDDTAVYYCVGG HWAVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRA SQSISDRLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFAV YYCQQYGHLPMYTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHT RGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGC SCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMG GKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHM QALPPR
SEQ ID NO: 1519	M5 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASGWDFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRYYLSWYQQKPGKAPKLLIYTASILQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQTYTTPDFGPGTKVEIK
SEQ ID NO: 1520	M5 >XP31-20LC (M5 XP31-20LC R001-B4 126165)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVEKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQ APGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCASG WDFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCR ASQSIRYYLSWYQQKPGKAPKLLIYTASILQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA TYYCLQTYTTPDFGPGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTR GLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS CRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGG KPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQ ALPPR
SEQ ID NO: 1521	M6 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARYRLIAVAGDYYYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGVGRWLAWYQQKPGTAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINNLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTRLEIK
SEQ ID NO: 1522	M6 >FE10-06ID (M6 46FE10-06ID R001-A4 126166)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQ APGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARY RLIAVAGDYYYYGMDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSVSA SVGDRVTITCRASQGVGRWLAWYQQKPGTAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTL TINNLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEA CRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMR PVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVL DKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLST ATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1523	M7 (scFv-домен)	QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWKVSSSSPAFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGERAILSCRASQSVYTKYLGWYQQKPGQAPRLLIYDASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTINRLEPEDFAVYYCQHYGGSPLITFGQGTRLEIK
SEQ ID NO: 1524	M7 >VE12-01CD (M7 VE12-01CD R001-A5 126167)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQ APGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARW KVSSSSPAFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPATLSLSPGER AILSCRASQSVYTKYLGWYQQKPGQAPRLLIYDASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTINR LEPEDFAVYYCQHYGGSPLITFGQGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRP AAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQ TTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKR RGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATK DTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1525	M8 (scFv-домен)	QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYPFTGYSLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDHYGGNSLFYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSISASVGDTVSITCRASQDSGTWLAWYQQKPGKAPNLLMYDASTLEDGVPSRFSGSASGTEFTLTVNRLQPEDSATYYCQQYNSYPLTFGGGTKVDIK
SEQ ID NO: 1526	M8 >LE13-05XD (M8 LE13-05XD R001-E5 126168)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKTSGYPFTGYSLHWVRQ APGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARD HYGGNSLFYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSSISASVGDTVS ITCRASQDSGTWLAWYQQKPGKAPNLLMYDASTLEDGVPSRFSGSASGTEFTLTVNRLQP EDSATYYCQQYNSYPLTFGGGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGG AVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRD PEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYD ALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1527	M9 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVKKPGASVEVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVHMELSSLRSEDTAVYYCARGGYSSSSDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPPSLSASVGDRVTITCRASQDISSALAWYQQKPGTPPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFSSYPLTFGGGTRLEIK
SEQ ID NO: 1528	M9 >BE15-00SD (M9 BE15-00SD R001-A3 126169)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVKKPGASVEVSCKASGYTFTSYYMHWVRQ APGQGLEWMGIINPSGGSTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVHMELSSLRSEDTAVYYCARG GYSSSSDAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPPSLSASVGDR VTITCRASQDISSALAWYQQKPGTPPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSL QPEDFATYYCQQFSSYPLTFGGGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAA GGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTT QEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRG RDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDT YDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1529	M10 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARVAGGIYYYYGMDVWGQGTTITVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQTPDSLAVSLGERATISCKSSHSVLYNRNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLFYWASTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQTQTFPLTFGQGTRLEIN
SEQ ID NO: 1530	M10 >RE16-05MD (M10 RE16-05MD R001-D10 126170)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQ APGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARV AGGIYYYYGMDVWGQGTTITVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQTPDSLAVSLGE RATISCKSSHSVLYNRNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLFYWASTRKSGVPDRFSGSGSGTDF TLTISSLQPEDFATYFCQQTQTFPLTFGQGTRLEINTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRP EACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPF MRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYD VLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGL STATKDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1531	M11 (scFv-домен)	QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQNFQGRVTMTRDTSISTAYMELRRLRSDDTAVYYCASGWDFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRYYLSWYQQKPGKAPKLLIYTASILQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQTYTTPDFGPGTKVEIK
SEQ ID NO: 1532	M11 >NE10-19WD (M11 NE10-19WD R001-G2 126171)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQ APGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQNFQGRVTMTRDTSISTAYMELRRLRSDDTAVYYCASG WDFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCR ASQSIRYYLSWYQQKPGKAPKLLIYTASILQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFA TYYCLQTYTTPDFGPGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTR GLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCS CRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGG KPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQ ALPPR
SEQ ID NO: 1533	M12 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGRINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARTTTSYAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPNLLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNTYSPYTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 1534	M12 >DE12-14RD (M12 DE12-14RD R001-G9 126172)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQ APGQGLEWMGRINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCART TTSYAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSASVGDRVTI TCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPNLLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPD DFATYYCQQYNTYSPYTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGG AVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRD PEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYD ALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1535	M13 (scFv-домен)	QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCEASGFIFSDYYMGWIRQAPGKGLEWVSYIGRSGSSMYYADSVKGRFTFSRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAASPVVAATEDFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQTPATLSLSPGERATLSCRASQSVTSNYLAWYQQKPGQAPRLLLFGASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTINRLEPEDFAMYYCQQYGSAPVTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 1536	M13 >TE13-19LD (M13 TE13-19LD R002-C3 126173)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCEASGFIFSDYYMGWIRQ APGKGLEWVSYIGRSGSSMYYADSVKGRFTFSRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAS PVVAATEDFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQTPATLSLSPGER ATLSCRASQSVTSNYLAWYQQKPGQAPRLLLFGASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTINR LEPEDFAMYYCQQYGSAPVTFGQGTKLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPA AGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQT TQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1537	M14 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVRAPGASVKISCKASGFTFRGYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSRAYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSDDTAMYYCARTASCGGDCYYLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPPTLSASVGDRVTITCRASENVNIWLAWYQQKPGKAPKLLIYKSSSLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYQSYPLTFGGGTKVDIK
SEQ ID NO: 1538	M14 >BS83-95ID (M14 BS83-95ID R001-E8 126174)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVRAPGASVKISCKASGFTFRGYYIHWVRQ APGQGLEWMGIINPSGGSRAYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSDDTAMYYCART ASCGGDCYYLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPPTLSASVGD RVTITCRASENVNIWLAWYQQKPGKAPKLLIYKSSSLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISS LQPDDFATYYCQQYQSYPLTFGGGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPA AGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQT TQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1539	M15 (scFv-домен)	QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDGSSSWSWGYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSSELTQDPAVSVALGQTVRTTCQGDALRSYYASWYQQKPGQAPMLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSDSGDTASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSSGYPVFGTGTKVTVL
SEQ ID NO: 1540	M15 >HS86-94XD (M15 HS86-94XD NT 127553)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQ APGKGLEWVSGISWNSGSIGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKD GSSSWSWGYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSSELTQDPAVSVALGQTVRTTC QGDALRSYYASWYQQKPGQAPMLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSDSGDTASLTITGAQAEDE ADYYCNSRDSSGYPVFGTGTKVTVLTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAV HTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEED GCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPE MGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDAL HMQALPPR
SEQ ID NO: 1541	M16 (scFv-домен)	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDSSSWYGGGSAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSSELTQEPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIFGRSRRPSGIPDRFSGSSSGNTASLIITGAQAEDEADYYCNSRDNTANHYVFGTGTKLTVL
SEQ ID NO: 1542	M16 >XS87-99RD (M16 XS87-99RD NT 127554)	MALPVTALLLPLALLLHAARP EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQ APGKGLEWVSGISWNSGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKD SSSWYGGGSAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSSELTQEPAVSVALGQTVRIT CQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIFGRSRRPSGIPDRFSGSSSGNTASLIITGAQAED EADYYCNSRDNTANHYVFGTGTKLTVLTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGG AVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRD PEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYD ALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1543	M17 (scFv-домен)	EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKDSSSWYGGGSAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSSELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAEDEADYYCNSRGSSGNHYVFGTGTKVTVL
SEQ ID NO: 1544	M17 >NS89-94MD (M17 NS89-94MD NT 127555)	MALPVTALLLPLALLLHAARP EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQ APGKGLEWVSGISWNSGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCAKD SSSWYGGGSAFDIWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSSSELTQDPAVSVALGQTVRIT CQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAED EADYYCNSRGSSGNHYVFGTGTKVTVLTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGG AVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQE EDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRD PEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYD ALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1545	M18 (scFv-домен)	QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQAPGKGLVWVSRINSDGSSTSYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRTGWVGSYYYYMDVWGKGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQPPRLLIYDVSTRATGIPARFSGGGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 1546	M18 >DS90-09HD (M18 DS90-09HD R003-A05 127556)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMHWVRQ APGKGLVWVSRINSDGSSTSYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRT GWVGSYYYYMDVWGKGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVLTQSPGTLSLSPGE RATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGQPPRLLIYDVSTRATGIPARFSGGGSGTDFTLTIS SLEPEDFAVYYCQQRSNWPPWTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACR PAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPV QTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDK RRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTAT KDTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1547	M19 (scFv-домен)	QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGYSRYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGERAILSCRASQSVYTKYLGWYQQKPGQAPRLLIYDASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTINRLEPEDFAVYYCQHYGGSPLITFGQGTKVDIK
SEQ ID NO: 1548	M19 >TS92-04BD (M19 TS92-04BD R003-C06 127557)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQ APGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKG YSRYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPATLSLSPGER AILSCRASQSVYTKYLGWYQQKPGQAPRLLIYDASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTINR LEPEDFAVYYCQHYGGSPLITFGQGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRP AAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQ TTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKR RGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATK DTYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1549	M20 (scFv-домен)	QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKREAAAGHDWYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIRVTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 1550	M20 (полная последовательность) >JS93-08WD (M20 JS93-08WD R003-E07 127558)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQ APGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKR EAAAGHDWYFDLWGRGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIRVTQSPSSLSASVGD RVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISS LQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPA AGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQT TQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1551	M21 (scFv-домен)	QVQLVQSWAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSNLRSEDTAVYYCARSPRVTTGYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYSSYPLTFGGGTRLEIK
SEQ ID NO: 1552	M21 (полная последовательность CAR)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSWAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSNLRSEDTAVYYCARSPRVTTGYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYSSYPLTFGGGTRLEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPA AGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQT TQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1553	M22 (scFv-домен)	QVQLVQSGAEVRRPGASVKISCRASGDTSTRHYIHWLRQAPGQGPEWMGVINPTTGPATGSPAYAQMLQGRVTMTRDTSTRTVYMELRSLRFEDTAVYYCARSVVGRSAPYYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISDYSAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISYLQSEDFATYYCQQYYSYPLTFGGGTKVDIK
SEQ ID NO: 1554	M22 (полная последовательность CAR)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLVQSGAEVRRPGASVKISCRASGDTSTRHYIHWLRQAPGQGPEWMGVINPTTGPATGSPAYAQMLQGRVTMTRDTSTRTVYMELRSLRFEDTAVYYCARSVVGRSAPYYFDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISDYSAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISYLQSEDFATYYCQQYYSYPLTFGGGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPA AGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQT TQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1555	M23 (scFv-домен)	QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGYTTYAQKFQGRLTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARIRSCGGDCYYFDNWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCRASENVNIWLAWYQQKPGKAPKLLIYKSSSLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYQSYPLTFGGGTKVDIK
SEQ ID NO: 1556	M23 (полная последовательность CAR)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLQQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGYTTYAQKFQGRLTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARIRSCGGDCYYFDNWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPSTLSASVGDRVTITCRASENVNIWLAWYQQKPGKAPKLLIYKSSSLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYQSYPLTFGGGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPA AGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQT TQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1557	M24 (scFv-домен)	QITLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTAGVHVGWIRQPPGKALEWLALISWADDKRYRPSLRSRLDITRVTSKDQVVLSMTNMQPEDTATYYCALQGFDGYEANWGPGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASAGDRVTITCRASRGISSALAWYQQKPGKPPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTIDSLEPEDFATYYCQQSYSTPWTFGQGTKVDIK
SEQ ID NO: 1558	M24 (полная последовательность CAR)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QITLKESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTAGVHVGWIRQPPGKALEWLALISWADDKRYRPSLRSRLDITRVTSKDQVVLSMTNMQPEDTATYYCALQGFDGYEANWGPGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIVMTQSPSSLSASAGDRVTITCRASRGISSALAWYQQKPGKPPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTIDSLEPEDFATYYCQQSYSTPWTFGQGTKVDIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPA AGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQT TQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRR GRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKD TYDALHMQALPPR
SEQ ID NO: 1559	Ss1 (scFv домен)	QVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKSLEWIGLITPYNGASS YNQKFRGKATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYFCARGGYDGRGFDYWGQGTTVTVS SGGGGSGGGGSGGGGSDIELTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSP KRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSVEAEDDATYYCQQWSGYPLTFGAGTK LEI
SEQ ID NO: 1560	Ss1 (полная последовательность CAR)	MALPVTALLLPLALLLHAARP QVQLQQSGPELEKPGASVKISCKASGYSFTGYTMNWVK QSHGKSLEWIGLITPYNGASSYNQKFRGKATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYFCA RGGYDGRGFDYWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIELTQSPAIMSASPGEKVTMT CSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSVEAED DATYYCQQWSGYPLTFGAGTKLEITTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAV HTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEE DGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPA

CAR для BCMA

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с BCMA, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицей 1 или 16, SEQ ID NO: 271 или SEQ ID NO: 273 их WO2016/014565, включенной в данный документ посредством ссылки. Аминокислотные последовательности молекул CAR для BCMA и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia), а также нуклеотидные последовательности, кодирующие их, указанные в WO2016/014565, представлены в таблицах 15-18.

Таблица 15. CDR вариабельных доменов тяжелой цепи изложены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5^th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)
Кандидат	HCDR1	SEQ ID NO	HCDR2	SEQ ID NO	HCDR3	SEQ ID NO
139109	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
139103	NYAMS	413	GISRSGENTYYADSVKG	432	SPAHYYGGMDV	454
139105	DYAMH	414	GISWNSGSIGYADSVKG	433	HSFLAY	455
139111	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
139100	NFGIN	415	WINPKNNNTNYAQKFQG	434	GPYYYQSYMDV	456
139101	SDAMT	416	VISGSGGTTYYADSVKG	435	LDSSGYYYARGPRY	457
139102	NYGIT	417	WISAYNGNTNYAQKFQG	436	GPYYYYMDV	458
139104	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
139106	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
139107	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
139108	DYYMS	418	YISSSGSTIYYADSVKG	437	ESGDGMDV	459
139110	DYYMS	418	YISSSGNTIYYADSVKG	438	STMVREDY	460
139112	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
139113	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
139114	NHGMS	412	GIVYSGSTYYAASVKG	431	HGGESDV	453
149362	SSYYYWG	419	SIYYSGSAYYNPSLKS	439	HWQEWPDAFDI	461
149363	TSGMCVS	420	RIDWDEDKFYSTSLKT	440	SGAGGTSATAFDI	462
149364	SYSMN	421	SISSSSSYIYYADSVKG	441	TIAAVYAFDI	463
149365	DYYMS	418	YISSSGSTIYYADSVKG	437	DLRGAFDI	464
149366	SHYIH	422	MINPSGGVTAYSQTLQG	442	EGSGSGWYFDF	465
149367	SGGYYWS	423	YIYYSGSTYYNPSLKS	443	AGIAARLRGAFDI	466
149368	SYAIS	424	GIIPIFGTANYAQKFQG	444	RGGYQLLRWDVGLLRSAFDI	467
149369	SNSAAWN	425	RTYYRSKWYSFYAISLKS	445	SSPEGLFLYWFDP	468
BCMA_EBB-C1978-A4	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	VEGSGSLDY	469
BCMA_EBB-C1978-G1	RYPMS	427	GISDSGVSTYYADSAKG	447	RAGSEASDI	470
BCMA_EBB-C1979-C1	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	ATYKRELRYYYGMDV	471
BCMA_EBB-C1978-C7	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	ATYKRELRYYYGMDV	471
BCMA_EBB-C1978-D10	DYAMH	414	GISWNSGSIGYADSVKG	433	VGKAVPDV	472
BCMA_EBB-C1979-C12	DYAMH	414	SINWKGNSLAYGDSVKG	448	HQGVAYYNYAMDV	473
BCMA_EBB-C1980-G4	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	VVRDGMDV	474
BCMA_EBB-C1980-D2	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	IPQTGTFDY	475
BCMA_EBB-C1978-A10	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	ANYKRELRYYYGMDV	476
BCMA_EBB-C1978-D4	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	ALVGATGAFDI	477
BCMA_EBB-C1980-A2	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	WFGEGFDP	478
BCMA_EBB-C1981-C3	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	VGYDSSGYYRDYYGMDV	479
BCMA_EBB-C1978-G4	SYAMS	426	AISGSGGSTYYADSVKG	446	MGWSSGYLGAFDI	480
A7D12,2	NFGMN	428	WINTYTGESYFADDFKG	449	GEIYYGYDGGFAY	481
C11D5,3	DYSIN	429	WINTETREPAYAYDFRG	450	DYSYAMDY	482
C12A3,2	HYSMN	430	RINTESGVPIYADDFKG	451	DYLYSLDF	483
C13F12,1	HYSMN	430	RINTETGEPLYADDFKG	452	DYLYSCDY	484

Таблица 16 . CDR вариабельных доменов легкой цепи изложены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5 ^th *Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)*
Кандидат	LCDR1	SEQ ID NO	LCDR2	SEQ ID NO	LCDR3	SEQ ID NO
139109	RASQSISSYLN	237	AASSLQS	240	QQSYSTPYT	545
139103	RASQSISSSFLA	485	GASRRAT	516	QQYHSSPSWT	546
139105	RSSQSLLHSNGYNYLD	486	LGSNRAS	517	MQALQTPYT	547
139111	KSSQSLLRNDGKTPLY	487	EVSNRFS	518	MQNIQFPS	548
139100	RSSQSLLHSNGYNYLN	488	LGSKRAS	519	MQALQTPYT	547
139101	RASQSISSYLN	237	GASTLAS	520	QQSYKRAS	549
139102	RSSQSLLYSNGYNYVD	489	LGSNRAS	517	MQGRQFPYS	550
139104	RASQSVSSNLA	490	GASTRAS	521	QQYGSSLT	551
139106	RASQSVSSKLA	491	GASIRAT	522	QQYGSSSWT	552
139107	RASQSVGSTNLA	492	DASNRAT	523	QQYGSSPPWT	553
139108	RASQSISSYLN	237	AASSLQS	240	QQSYTLA	554
139110	KSSESLVHNSGKTYLN	493	EVSNRDS	524	MQGTHWPGT	555
139112	QASEDINKFLN	494	DASTLQT	525	QQYESLPLT	556
139113	RASQSVGSNLA	495	GASTRAT	526	QQYNDWLPVT	557
139114	RASQSIGSSSLA	496	GASSRAS	527	QQYAGSPPFT	558
149362	KASQDIDDAMN	497	SATSPVP	528	LQHDNFPLT	559
149363	RASQDIYNNLA	498	AANKSQS	529	QHYYRFPYS	560
149364	RSSQSLLHSNGYNYLD	486	LGSNRAS	517	MQALQTPYT	547
149365	GGNNIGTKSVH	499	DDSVRPS	530	QVWDSDSEHVV	561
149366	SGDGLSKKYVS	500	RDKERPS	531	QAWDDTTVV	562
149367	RASQGIRNWLA	501	AASNLQS	532	QKYNSAPFT	563
149368	GGNNIGSKSVH	502	GKNNRPS	533	SSRDSSGDHLRV	564
149369	QGDSLGNYYAT	503	GTNNRPS	534	NSRDSSGHHLL	565
BCMA_EBB-C1978-A4	RASQSVSSAYLA	504	GASTRAT	526	QHYGSSFNGSSLFT	566
BCMA_EBB-C1978-G1	RASQSVSNSLA	505	DASSRAT	535	QQFGTSSGLT	567
BCMA_EBB-C1979-C1	RASQSVSSSFLA	506	GASSRAT	536	QQYHSSPSWT	546
BCMA_EBB-C1978-C7	RASQSVSTTFLA	507	GSSNRAT	537	QQYHSSPSWT	546
BCMA_EBB-C1978-D10	RASQSISSYLN	237	AASSLQS	240	QQSYSTPYS	568
BCMA_EBB-C1979-C12	RATQSIGSSFLA	508	GASQRAT	538	QHYESSPSWT	569
BCMA_EBB-C1980-G4	RASQSVSSSYLA	509	GASSRAT	536	QQYGSPPRFT	570
BCMA_EBB-C1980-D2	RASQSVSSSYLA	509	GASSRAT	536	QHYGSSPSWT	571
BCMA_EBB-C1978-A10	RASQRVASNYLA	510	GASSRAT	536	QHYDSSPSWT	572
BCMA_EBB-C1978-D4	RASQSLSSNFLA	511	GASNWAT	539	QYYGTSPMYT	573
BCMA_EBB-C1980-A2	RSSQSLLHSNGYNYLD	486	LGSNRAS	517	MQALQTPLT	574
BCMA_EBB-C1981-C3	RASQSVSSSYLA	509	GTSSRAT	540	QHYGNSPPKFT	575
BCMA_EBB-C1978-G4	RASQSVASSFLA	512	GASGRAT	541	QHYGGSPRLT	576
A7D12,2	RASQDVNTAVS	513	SASYRYT	542	QQHYSTPWT	577
C11D5,3	RASESVSVIGAHLIH	514	LASNLET	543	LQSRIFPRT	578
C12A3,2	RASESVTILGSHLIY	515	LASNVQT	544	LQSRTIPRT	579
C13F12,1	RASESVTILGSHLIY	515	LASNVQT	544	LQSRTIPRT	579

Таблица 17 . Аминокислотные последовательности иллюстративных scFv-доменов, связывающих BCMA, и молекул CAR для BCMA, а также последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие их. Также представлены аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи для каждого scFv.
Название/описание	SEQ ID NO:	Последовательность
139109
139109 - а. к., scFv-домен	580	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIK
139109 - н. к., scFv-домен	581	GAAGTGCAATTGGTGGAATCAGGGGGAGGACTTGTGCAGCCTGGAGGATCGCTGAGACTGTCATGTGCCGTGTCCGGCTTTGCCCTGTCCAACCACGGGATGTCCTGGGTCCGCCGCGCGCCTGGAAAGGGCCTCGAATGGGTGTCGGGTATTGTGTACAGCGGTAGCACCTACTATGCCGCATCCGTGAAGGGGAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAGGAACACTCTGTACCTCCAAATGAATTCGCTGAGGCCAGAGGACACTGCCATCTACTACTGCTCCGCGCATGGCGGAGAGTCCGACGTCTGGGGACAGGGGACCACCGTGACCGTGTCTAGCGCGTCCGGCGGAGGCGGCAGCGGGGGTCGGGCATCAGGGGGCGGCGGATCGGACATCCAGCTCACCCAGTCCCCGAGCTCGCTGTCCGCCTCCGTGGGAGATCGGGTCACCATCACGTGCCGCGCCAGCCAGTCGATTTCCTCCTACCTGAACTGGTACCAACAGAAGCCCGGAAAAGCCCCGAAGCTTCTCATCTACGCCGCCTCGAGCCTGCAGTCAGGAGTGCCCTCACGGTTCTCCGGCTCCGGTTCCGGTACTGATTTCACCCTGACCATTTCCTCCCTGCAACCGGAGGACTTCGCTACTTACTACTGCCAGCAGTCGTACTCCACCCCCTACACTTTCGGACAAGGCACCAAGGTCGAAATCAAG
139109 - а. к., VH	582	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSS
139109 - а. к., VL	583	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIK
139109 - а. к., Полная последовательность CAR	584	MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
139109 - н. к., Полная последовательность CAR	585	ATGGCCCTCCCTGTCACCGCCCTGCTGCTTCCGCTGGCTCTTCTGCTCCACGCCGCTCGGCCCGAAGTGCAATTGGTGGAATCAGGGGGAGGACTTGTGCAGCCTGGAGGATCGCTGAGACTGTCATGTGCCGTGTCCGGCTTTGCCCTGTCCAACCACGGGATGTCCTGGGTCCGCCGCGCGCCTGGAAAGGGCCTCGAATGGGTGTCGGGTATTGTGTACAGCGGTAGCACCTACTATGCCGCATCCGTGAAGGGGAGATTCACCATCAGCCGGGACAACTCCAGGAACACTCTGTACCTCCAAATGAATTCGCTGAGGCCAGAGGACACTGCCATCTACTACTGCTCCGCGCATGGCGGAGAGTCCGACGTCTGGGGACAGGGGACCACCGTGACCGTGTCTAGCGCGTCCGGCGGAGGCGGCAGCGGGGGTCGGGCATCAGGGGGCGGCGGATCGGACATCCAGCTCACCCAGTCCCCGAGCTCGCTGTCCGCCTCCGTGGGAGATCGGGTCACCATCACGTGCCGCGCCAGCCAGTCGATTTCCTCCTACCTGAACTGGTACCAACAGAAGCCCGGAAAAGCCCCGAAGCTTCTCATCTACGCCGCCTCGAGCCTGCAGTCAGGAGTGCCCTCACGGTTCTCCGGCTCCGGTTCCGGTACTGATTTCACCCTGACCATTTCCTCCCTGCAACCGGAGGACTTCGCTACTTACTACTGCCAGCAGTCGTACTCCACCCCCTACACTTTCGGACAAGGCACCAAGGTCGAAATCAAGACCACTACCCCAGCACCGAGGCCACCCACCCCGGCTCCTACCATCGCCTCCCAGCCTCTGTCCCTGCGTCCGGAGGCATGTAGACCCGCAGCTGGTGGGGCCGTGCATACCCGGGGTCTTGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCCCCTCTGGCTGGTACTTGCGGGGTCCTGCTGCTTTCACTCGTGATCACTCTTTACTGTAAGCGCGGTCGGAAGAAGCTGCTGTACATCTTTAAGCAACCCTTCATGAGGCCTGTGCAGACTACTCAAGAGGAGGACGGCTGTTCATGCCGGTTCCCAGAGGAGGAGGAAGGCGGCTGCGAACTGCGCGTGAAATTCAGCCGCAGCGCAGATGCTCCAGCCTACAAGCAGGGGCAGAACCAGCTCTACAACGAACTCAATCTTGGTCGGAGAGAGGAGTACGACGTGCTGGACAAGCGGAGAGGACGGGACCCAGAAATGGGCGGGAAGCCGCGCAGAAAGAATCCCCAAGAGGGCCTGTACAACGAGCTCCAAAAGGATAAGATGGCAGAAGCCTATAGCGAGATTGGTATGAAAGGGGAACGCAGAAGAGGCAAAGGCCACGACGGACTGTACCAGGGACTCAGCACCGCCACCAAGGACACCTATGACGCTCTTCACATGCAGGCCCTGCCGCCTCGG

Таблица 31 . Аминокислотные последовательности иллюстративных scFv-доменов, связывающих BCMA, и молекул CAR для BCMA, а также последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие их. Также представлены аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи для каждого scFv.
Название/описание	SEQ ID NO:
139103
139103 - а. к., scFv-домен	586
139103 - н. к., scFv-домен	587
139103 - а. к., VH	588
139103 - а. к., VL	589
139103 - а. к., полная последовательность CAR	590
139103 - н. к., полная последовательность CAR	591
139105
139105 - а. к., scFv-домен	592
139105 - н. к., scFv-домен	593
139105 - а. к., VH	594
139105 - а. к., VL	595
139105 - а. к., полная последовательность CAR	596
139105 - н. к., полная последовательность CAR	597
139111
139111 - а. к., scFv-домен	598
139111 - н. к., scFv-домен	599
139111 - а. к., VH	600
139111 - а. к., VL	601
139111 - а. к., полная последовательность CAR	602
139111 - н. к., полная последовательность CAR	603
139100
139100 - а. к., scFv-домен	604
139100 - н. к., scFv-домен	605
139100 - а. к., VH	606
139100 - а. к., VL	607
139100 - а. к., полная последовательность CAR	608
139100 - н. к., полная последовательность CAR	609
139101
139101 - а. к., scFv-домен	610
139101 - н. к., scFv-домен	611
139101 - а. к., VH	612
139101 - а. к., VL	613
139101 - а. к., полная последовательность CAR	614
139101 - н. к., полная последовательность CAR	615
139102
139102 - а. к., scFv-домен	616
139102 - н. к., scFv-домен	617
139102 - а. к., VH	618
139102 - а. к., VL	619
139102 - а. к., полная последовательность CAR	620
139102 - н. к., полная последовательность CAR	621
139104
139104 - а. к., scFv-домен	622
139104 - н. к., scFv-домен	623
139104 - а. к., VH	624
139104 - а. к., VL	625
139104 - а. к., полная последовательность CAR	626
139104 - н. к., полная последовательность CAR	627
139106
139106 - а. к., scFv-домен	628
139106 - н. к., scFv-домен	629
139106 - а. к., VH	630
139106 - а. к., VL	631
139106 - а. к., полная последовательность CAR	632
139106 - н. к., полная последовательность CAR	633
139107
139107 - а. к., scFv-домен	634
139107 - н. к., scFv-домен	635
139107 - а. к., VH	636
139107 - а. к., VL	637
139107 - а. к., полная последовательность CAR	638
139107 - н. к., полная последовательность CAR	639
139108
139108 - а. к., scFv-домен	640
139108 - н. к., scFv-домен	641
139108 - а. к., VH	642
139108 - а. к., VL	643
139108 - а. к., полная последовательность CAR	644
139108 - н. к., полная последовательность CAR	645
139110
139110 - а. к., scFv-домен	646
139110 - н. к., scFv-домен	647
139110 - а. к., VH	648
139110 - а. к., VL	649
139110 - а. к., полная последовательность CAR	650
139110 - н. к., полная последовательность CAR	651
139112
139112 - а. к., scFv-домен	652
139112 - н. к., scFv-домен	653
139112 - а. к., VH	654
139112 - а. к., VL	655
139112 - а. к., полная последовательность CAR	656
139112 - н. к., полная последовательность CAR	657
139113
139113 - а. к., scFv-домен	658
139113 - н. к., scFv-домен	659
139113 - а. к., VH	630
139113 - а. к., VL	660
139113 - а. к., полная последовательность CAR	661
139113 - н. к., полная последовательность CAR	662
139114
139114 - а. к., scFv-домен	663
139114 - н. к., scFv-домен	664
139114 - а. к., VH	582
139114 - а. к., VL	665
139114 - а. к., полная последовательность CAR	666
139114 - н. к., полная последовательность CAR	667
149362
149362 - а. к., scFv-домен	668
149362 - н. к., scFv-домен	669
149362 - а. к., VH	670
149362 - а. к., VL	671
149362 - а. к., полная последовательность CAR	672
149362 - н. к., полная последовательность CAR	673
149363
149363 - а. к., scFv-домен	674
149363 - н. к., scFv-домен	675
149363 - а. к., VH	676
149363 - а. к., VL	677
149363 - а. к., полная последовательность CAR	678
149363 - н. к., полная последовательность CAR	679
149364
149364 - а. к., scFv-домен	680
149364 - н. к., scFv-домен	681
149364 - а. к., VH	682
149364 - а. к., VL	683
149364 - а. к., полная последовательность CAR	684
149364 - н. к., полная последовательность CAR	685
149365
149365 - а. к., scFv-домен	686
149365 - н. к., scFv-домен	687
149365 - а. к., VH	688
149365 - а. к., VL	689
149365 - а. к., полная последовательность CAR	690
149365 - н. к., полная последовательность CAR	691
149366
149366 - а. к., scFv-домен	692
149366 - н. к., scFv-домен	693
149366 - а. к., VH	694
149366 - а. к., VL	695
149366 - а. к., полная последовательность CAR	696
149366 - н. к., полная последовательность CAR	697
149367
149367 - а. к., scFv-домен	698
149367 - н. к., scFv-домен	699
149367 - а. к., VH	700
149367 - а. к., VL	701
149367 - а. к., полная последовательность CAR	702
149367 - н. к., полная последовательность CAR	703
149368
149368 - а. к., scFv-домен	704
149368 - н. к., scFv-домен	705
149368 - а. к., VH	706
149368 - а. к., VL	707
149368 - а. к., полная последовательность CAR	708
149368 - н. к., полная последовательность CAR	709
149369
149369 - а. к., scFv-домен	710
149369 - н. к., scFv-домен	711
149369 - а. к., VH	712
149369 - а. к., VL	713
149369 - а. к., полная последовательность CAR	714
149369 - н. к., полная последовательность CAR	715
BCMA_EBB-C1978-A4
BCMA_EBB-C1978-A4 - а. к., scFv-домен	716
BCMA_EBB-C1978-A4 - н. к., scFv-домен	717
BCMA_EBB-C1978-A4 - а. к., VH	718
BCMA_EBB-C1978-A4 - а. к., VL	719
BCMA_EBB-C1978-A4 - а. к., полная последовательность CART	720
BCMA_EBB-C1978-A4 - н. к., полная последовательность CART	721
BCMA_EBB-C1978-G1
BCMA_EBB-C1978-G1 - а. к., scFv-домен	722
BCMA_EBB-C1978-G1 - н. к., scFv-домен	723
BCMA_EBB-C1978-G1 - а. к., VH	724
BCMA_EBB-C1978-G1 - а. к., VL	725
BCMA_EBB-C1978-G1 - а. к., полная последовательность CART	726
BCMA_EBB-C1978-G1 - н. к., полная последовательность CART	727
BCMA_EBB-C1979-C1
BCMA_EBB-C1979-C1 - а. к., scFv-домен	728
BCMA_EBB-C1979-C1 - н. к., scFv-домен	729
BCMA_EBB-C1979-C1 - а. к., VH	730
BCMA_EBB-C1979-C1 - а. к., VL	731
BCMA_EBB-C1979-C1 - а. к., полная последовательность CART	732
BCMA_EBB-C1979-C1 - н. к., полная последовательность CART	733
BCMA_EBB-C1978-C7
BCMA_EBB-C1978-C7 - а. к., scFv-домен	734
BCMA_EBB-C1978-C7 - н. к., scFv-домен	735
BCMA_EBB-C1978-C7 - а. к., VH	736
BCMA_EBB-C1978-C7 - а. к., VL	737
BCMA_EBB-C1978-C7 - а. к., полная последовательность CART	738
BCMA_EBB-C1978-C7 - н. к., полная последовательность CART	739
BCMA_EBB-C1978-D10
BCMA_EBB-C1978-D10 - а. к., scFv-домен	740
BCMA_EBB-C1978-D10 - н. к., scFv-домен	741
BCMA_EBB-C1978-D10 - а. к., VH	742
BCMA_EBB-C1978-D10 - а. к., VL	743
BCMA_EBB-C1978-D10 - а. к., полная последовательность CART	744
BCMA_EBB-C1978-D10 - н. к., полная последовательность CART	745
BCMA_EBB-C1979-C12
BCMA_EBB-C1979-C12 - а. к., scFv-домен	746
BCMA_EBB-C1979-C12 - н. к., scFv-домен	747
BCMA_EBB-C1979-C12 - а. к., VH	748
BCMA_EBB-C1979-C12 - а. к., VL	749
BCMA_EBB-C1979-C12 - а. к., полная последовательность CART	750
BCMA_EBB-C1979-C12 - н. к., полная последовательность CART	751
BCMA_EBB-C1980-G4
BCMA_EBB- C1980-G4 - а. к., scFv-домен	752
BCMA_EBB- C1980-G4 - н. к., scFv-домен	753
BCMA_EBB- C1980-G4 - а. к., VH	754
BCMA_EBB- C1980-G4 - а. к., VL	755
BCMA_EBB- C1980-G4 - а. к., полная последовательность CART	756
BCMA_EBB- C1980-G4 - н. к., полная последовательность CART	757
BCMA_EBB-C1980-D2
BCMA_EBB- C1980-D2 - а. к., scFv-домен	758
BCMA_EBB- C1980-D2 - н. к., scFv-домен	759
BCMA_EBB- C1980-D2 - а. к., VH	760
BCMA_EBB- C1980-D2 - а. к., VL	761
BCMA_EBB- C1980-D2 - а. к., полная последовательность CART	762
BCMA_EBB- C1980-D2 - н. к., полная последовательность CART	763
BCMA_EBB-C1978-A10
BCMA_EBB- C1978-A10 - а. к., scFv-домен	764
BCMA_EBB- C1978-A10 - н. к., scFv-домен	765
BCMA_EBB- C1978-A10 - а. к., VH	766
BCMA_EBB- C1978-A10 - а. к., VL	767
BCMA_EBB- C1978-A10 - а. к., полная последовательность CART	768
BCMA_EBB- C1978-A10 - н. к., полная последовательность CART	769
BCMA_EBB-C1978-D4
BCMA_EBB- C1978-D4 - а. к., scFv-домен	770
BCMA_EBB- C1978-D4 - н. к., scFv-домен	771
BCMA_EBB- C1978-D4 - а. к., VH	772
BCMA_EBB- C1978-D4 - а. к., VL	773
BCMA_EBB- C1978-D4 - а. к., полная последовательность CART	774
BCMA_EBB- C1978-D4 - н. к., полная последовательность CART	775
BCMA_EBB-C1980-A2
BCMA_EBB- C1980-A2 - а. к., scFv-домен	776
BCMA_EBB- C1980-A2 - н. к., scFv-домен	777
BCMA_EBB- C1980-A2 - а. к., VH	778
BCMA_EBB- C1980-A2 - а. к., VL	779
BCMA_EBB- C1980-A2 - а. к., полная последовательность CART	780
BCMA_EBB- C1980-A2 - н. к., полная последовательность CART	781
BCMA_EBB-C1981-C3
BCMA_EBB- C1981-C3 - а. к., scFv-домен	782
BCMA_EBB- C1981-C3 - н. к., scFv-домен	783
BCMA_EBB- C1981-C3 - а. к., VH	784
BCMA_EBB- C1981-C3 - а. к., VL	785
BCMA_EBB- C1981-C3 - а. к., полная последовательность CART	786
BCMA_EBB- C1981-C3 - н. к., полная последовательность CART	787
BCMA_EBB-C1978-G4
BCMA_EBB- C1978-G4 - а. к., scFv-домен	788
BCMA_EBB- C1978-G4 - н. к., scFv-домен	789
BCMA_EBB- C1978-G4 - а. к., VH	790
BCMA_EBB- C1978-G4 - а. к., VL	791
BCMA_EBB- C1978-G4 - а. к., полная последовательность CART	792
BCMA_EBB- C1978-G4 - н. к., полная последовательность CART	793

Таблица 18 *. Аминокислотные последовательности иллюстративных BCMA-связывающих доменов*
SEQ ID NO	Описание
ER26
SEQ ID NO: 794	VH J6M0
SEQ ID NO: 795	VL J6M0
SEQ ID NO: 796	Тяжелая цепь антитела к BCMA, ER26
SEQ ID NO: 797	Легкая цепь антитела к BCMA, ER26
BQ76
SEQ ID NO: 798	VH 17A5
SEQ ID NO: 799	VL 17A5
SEQ ID NO: 800	Тяжелая цепь антитела к BCMA, BQ76
SEQ ID NO: 801	Легкая цепь антитела к BCMA, BQ76
BU76
SEQ ID NO: 802	VH C11D5
SEQ ID NO: 803	VL C11D5
SEQ ID NO: 804	Тяжелая цепь антитела к BCMA, BU76
SEQ ID NO: 805	Легкая цепь антитела к BCMA, BU76
EE11
SEQ ID NO: 806	VH 83A10
SEQ ID NO: 807	VL 83A10
SEQ ID NO: 808	scFv-Fc антитела к BCMA, EE11
EM90
SEQ ID NO: 809	Комментарий: легкая цепь EM90
SEQ ID NO: 810	Тяжелая цепь антитела к BCMA, EM90

Дополнительные иллюстративные последовательности, нацеливающиеся на BCMA, которые можно использовать в конструкциях CAR, связывающих BCMA, раскрыты в WO 2017/021450, WO 2017/011804, WO 2017/025038, WO 2016/090327, WO 2016/130598, WO 2016/210293, WO 2016/090320, WO 2016/014789, WO 2016/094304, WO 2016/154055, WO 2015/166073, WO 2015/188119, WO 2015/158671, US 9243058, US 8920776, US 9273141, US 7083785, US 9034324, US 2007/0049735, US 2015/0284467, US 2015/0051266, US 2015/0344844, US 2016/0131655, US 2016/0297884, US 2016/0297885, US 2017/0051308, US 2017/0051252, US 2017/0051252, WO 2016/020332, WO 2016/087531, WO 2016/079177, WO 2015/172800, WO 2017/008169, US 9340621, US 2013/0273055, US 2016/0176973, US 2015/0368351, US 2017/0051068, US 2016/0368988, US 2015/0232557, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В вариантах осуществления дополнительные иллюстративные конструкции CAR для BCMA получают с применением последовательностей VH и VL из публикации согласно PCT WO2012/0163805 (содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Иллюстративные конструкции CAR для BCMA и их соответствующие последовательности ДНК приведены в таблице 17.

CAR для CD22

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с CD22, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен (например, гуманизированный антигенсвязывающий домен) в соответствии с WO2016/164731, включенной в данный документ посредством ссылки.

В вариантах осуществления молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен, который специфически связывается с CD22 (CAR для CD22). В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на CD22 человека. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит последовательность одноцепочечного Fv, описанного в данном документе.

Последовательности CAR для CD22 человека представлены ниже. В некоторых вариантах осуществления CAR для CD22 человека представляет собой CAR22-65.

Последовательность scFv CAR для CD22 человека (VH-(G4S)3-VL)

EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSMLSNSDTWNWIRQSPSRGLEWLGRTYHRSTWYDDYASSVRGRVSINVDTSKNQYSLQLNAVTPEDTGVYYCARVRLQDGNSWSDAFDVWGQGTMVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLYVFGTGTQLTVL (SEQ ID NO: 811)

Вариабельная область тяжелой цепи CAR для CD22 человека

EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSMLSNSDTWNWIRQSPSRGLEWLGRTYHRSTWYDDYASSVRGRVSINVDTSKNQYSLQLNAVTPEDTGVYYCARVRLQDGNSWSDAFDVWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 812)

Вариабельная область легкой цепи CAR для CD22 человека

QSALTQPASASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLYVFGTGTQLTVL (SEQ ID NO: 813)

Таблица 19 *. CDR вариабельного домена тяжелой цепи CAR для CD22 (CAR22-65)*
Кандидат	HCDR1	SEQ ID NO:	HCDR2	SEQ ID NO:	HCDR3	SEQ ID NO:
CAR22-65 (комбинированная)	GDSMLSNSDTWN	814	RTYHRSTWYDDYASSVRG	816	VRLQDGNSWSDAFDV	817
CAR22-65 (Kabat)	SNSDTWN	815	RTYHRSTWYDDYASSVRG	816	VRLQDGNSWSDAFDV	817

Таблица 20 . CDR вариабельного домена легкой цепи CAR для CD22 (CAR22-65) Последовательности CDR LC в данной таблице имеют одинаковую последовательность согласно определению по Kabat или комбинированному определению.
Кандидат	LCDR1	SEQ ID NO:	LCDR2	SEQ ID NO:	LCDR3	SEQ ID NO:
CAR22-65 (комбинированная)	TGTSSDVGGYNYVS	818	DVSNRPS	819	SSYTSSSTLYV	820

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC с любыми аминокислотными последовательностями тяжелой цепи связывающего домена, перечисленными в таблице 19. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен дополнительно содержит CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит аминокислотные последовательности CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC, перечисленные в таблице 20.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две или все из CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC с любыми аминокислотными последовательностями легкой цепи связывающего домена, перечисленными в таблице 20, и одну, две или все из CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC с любыми аминокислотными последовательностями тяжелой цепи связывающего домена, перечисленными в таблице 19.

В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat, схемой нумерации по Chothia или их комбинацией.

Дополнительные последовательности scFv, связывающего CD20, представлены ниже:

Последовательность scFv CAR для CD22 человека (VH-(G4S)-VL)

EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSMLSNSDTWNWIRQSPSRGLEWLGRTYHRSTWYDDYASSVRGRVSINVDTSKNQYSLQLNAVTPEDTGVYYCARVRLQDGNSWSDAFDVWGQGTMVTVSSGGGGSQSALTQPASASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLYVFGTGTQLTVL (SEQ ID NO: 1447)

Последовательность scFv CAR для CD22 человека (VL-(G4S)3-VH)

QSALTQPASASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLYVFGTGTQLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSMLSNSDTWNWIRQSPSRGLEWLGRTYHRSTWYDDYASSVRGRVSINVDTSKNQYSLQLNAVTPEDTGVYYCARVRLQDGNSWSDAFDVWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 1448)

Последовательность scFv CAR для CD22 человека (VL-(G4S)-VH)

QSALTQPASASGSPGQSVTISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTLYVFGTGTQLTVLGGGGSEVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSMLSNSDTWNWIRQSPSRGLEWLGRTYHRSTWYDDYASSVRGRVSINVDTSKNQYSLQLNAVTPEDTGVYYCARVRLQDGNSWSDAFDVWGQGTMVTVSS (SEQ ID NO: 1449)

Порядок, в котором VL- и VH-домены появляются в scFv, может меняться (т. е. находятся в VL-VH или VH-VL ориентации), и при этом любое число из одной, двух, трех или четырех копий субъединиц "G4S" (SEQ ID NO: 168), где каждая субъединица содержит последовательность GGGGS (SEQ ID NO: 168) (например, (G4S)₃ (SEQ ID NO: 142) или (G4S)₄(SEQ ID NO: 141)), может соединять вариабельные домены для создания целого scFv-домена. В качестве альтернативы, конструкция CAR может содержать, например, линкер, содержащий последовательность GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 821). В качестве альтернативы, конструкция CAR может содержать, например, линкер, содержащий последовательность LAEAAAK (SEQ ID NO: 822). В одном варианте осуществления конструкция CAR не содержит линкер между VL- и VH-доменами.

Все эти клоны содержали изменение остатка Q/K в сигнальном домене костимулирующего домена, полученного из цепи CD3-дзета.

В некоторых вариантах осуществления молекула CAR, описанная в данном документе представляет собой молекулу биспецифического CAR. В одном варианте осуществления молекула биспецифического CAR содержит первую специфичность связывания с CD19, например, специфичность связывания с CD19 в виде VL1-VH1, и вторую специфичность связывания с CD22, например, специфичность связывания с CD22 в виде VL2-VH2 или VH2-VL1. В одном варианте осуществления первая и вторая специфичности связывания расположены в виде непрерывной полипептидной цепи, например, одной цепи. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая специфичности связывания необязательно содержат линкер, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления молекула биспецифического CAR содержит CD19-связывающий домен, содержащий аминокислотную последовательность, раскрытую в таблице 5 и таблице 30.

В одном варианте осуществления молекула биспецифического CAR содержит первую специфичность связывания с CD22, например, специфичность связывания c CD22 в виде VL2-VH2 или VH2-VL1, и вторую специфичность связывания c CD19, например, специфичность связывания c CD19 в виде VL1-VH1. В одном варианте осуществления первая и вторая специфичности связывания расположены в виде непрерывной полипептидной цепи, например, одной цепи. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая специфичности связывания необязательно содержат линкер, описанный в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой линкер (Gly₄-Ser)_n, где n составляет 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n=1 (SEQ ID NO: 168), например, линкер имеет аминокислотную последовательность Gly₄-Ser (SEQ ID NO: 168). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n=3 (SEQ ID NO: 142). В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой (Gly₄-Ser)_n, где n= 4 (SEQ ID NO: 141). В некоторых вариантах осуществления линкер содержит, например, состоит из аминокислотной последовательности: LAEAAAK (SEQ ID NO: 822).

CAR для CD20

В некоторых вариантах осуществления описанная в данном документе клетка, экспрессирующая CAR, представляет собой клетку, экспрессирующую CAR для CD20 (например, клетку, экспрессирующую CAR, который связывается с CD20 человека). В некоторых вариантах осуществления клетка, экспрессирующая CAR для CD20, содержит антигенсвязывающий домен в соответствии с WO2016/164731 и PCT/US2017/055627, включенными в данном документе посредством ссылки. Иллюстративные CD20-связывающие последовательности или последовательности CAR для CD20 раскрыты, например, в таблицах 1-5 из PCT/US2017/055627, включенной в данный документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления CD20-связывающие последовательности или CAR для CD20 содержит CDR, вариабельную область, scFv или полноразмерную последовательность CAR для CD20, раскрытую в PCT/US2017/055627 или WO2016/164731, включенных в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные последовательности CAR, связывающих CD20, могут содержать CDR, вариабельную область, scFv или полноразмерную последовательность CAR, раскрытую в таблице 32 (или последовательность на по меньшей мере приблизительно 85%, 90%, 95%, 99% или более идентичную ей и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок, делеций или модификаций).

Таблица 32 *. Последовательности CAR для CD20.*
SEQ ID NO	Область Ab
CD20-C3H2
SEQ ID NO: 838 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 839 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 840 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 841 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 842 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 843 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 844 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 845 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 846 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 847 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 848 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 849 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 850	VH
SEQ ID NO: 851	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 852 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 853 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 854 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 855 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 856 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 857 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 858 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 859 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 860 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 861 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 862 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 863 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 864	VL
SEQ ID NO: 865	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 866	Линкер
SEQ ID NO: 867	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 868	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 869	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 870	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C5H1
SEQ ID NO: 871 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 872 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 873 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 874 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 875 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 876 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 877 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 878 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 879 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 880 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 881 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 882 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 883	VH
SEQ ID NO: 884	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 885 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 886 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 887 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 888 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 889 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 890 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 891 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 892 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 893 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 894 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 895 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 896 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 897	VL
SEQ ID NO: 898	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 899	Линкер
SEQ ID NO: 900	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 901	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 902	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 903	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C2H1
SEQ ID NO: 904 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 905 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 906 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 907 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 908 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 909 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 910 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 911 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 912 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 913 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 914 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 915 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 916	VH
SEQ ID NO: 917	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 918 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 919 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 920 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 921 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 922 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 923 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 924 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 925 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 926 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 927 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 928 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 929 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 930	VL
SEQ ID NO: 931	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 932	Линкер
SEQ ID NO: 933	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 934	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 935	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 936	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C2H2
SEQ ID NO: 937 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 938 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 939 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 940 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 941 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 942 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 943 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 944 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 945 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 946 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 947 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 948 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 949	VH
SEQ ID NO: 950	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 951 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 952 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 953 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 954 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 955 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 956 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 957 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 958 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 959 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 960 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 961 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 962 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 963	VL
SEQ ID NO: 964	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 965	Линкер
SEQ ID NO: 966	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 967	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 968	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 969	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C2H3
SEQ ID NO: 970 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 971 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 972 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 973 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 974 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 975 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 976 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 977 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 978 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 979 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 980 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 981 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 982	VH
SEQ ID NO: 983	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 984 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 985 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 986 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 987 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 988 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 989 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 990 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 991 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 992 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 993 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 994 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 995 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 996	VL
SEQ ID NO: 997	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 998	Линкер
SEQ ID NO: 999	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1000	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1001	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1002	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR

CD20-C2H4
SEQ ID NO: 1003 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1004 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1005 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1006 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1007 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1008 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1009 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1010 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1011 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1012 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1013 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1014 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1015	VH
SEQ ID NO: 1016	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1017 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1018 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1019 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1020 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1021 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1022 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1023 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1024 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1025 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1026 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1027 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1028 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1029	VL
SEQ ID NO: 1030	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1031	Линкер
SEQ ID NO: 1032	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1033	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1034	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1035	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C3H1
SEQ ID NO: 1036 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1037 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1038 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1039 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1040 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1041 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1042 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1043 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1044 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1045 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1046 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1047 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1048	VH
SEQ ID NO: 1049	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1050 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1051 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1052 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1053 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1054 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1055 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1056 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1057 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1058 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1059 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1060 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1061 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1062	VL
SEQ ID NO: 1063	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1064	Линкер
SEQ ID NO: 1065	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1066	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1067	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1068	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C3H3
SEQ ID NO: 1069 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1070 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1071 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1072 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1073 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1074 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1075 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1076 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1077 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1078	VH
SEQ ID NO: 1079	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1080 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1081 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1082 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1083 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1084 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1085 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1086 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1087 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1088 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1089 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1090 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1091 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1092	VL
SEQ ID NO: 1093	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1094	Линкер
SEQ ID NO: 1095	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1096	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1097	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1098	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C3H4
SEQ ID NO: 1099 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1100 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1101 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1102 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1103 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1104 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1105 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1106 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1107 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1108 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1109 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1110 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1111	VH
SEQ ID NO: 1112	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1113 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1114 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1115 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1116 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1117 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1118 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1119 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1120 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1121 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1122 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1123 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1124 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1125	VL
SEQ ID NO: 1126	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1127	Линкер
SEQ ID NO: 1128	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1129	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1130	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1131	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C5H2
SEQ ID NO: 1132 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1133 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1134 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1135 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1136 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1137 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1138 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1139 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1140 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1141 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1142 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1143 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1144	VH
SEQ ID NO: 1145	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1146 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1147 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1148 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1149 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1150 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1151 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1152 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1153 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1154 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1155 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1156 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1157 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1158	VL
SEQ ID NO: 1159	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1160	Линкер
SEQ ID NO: 1161	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1162	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1163	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1164	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C5H3
SEQ ID NO: 1165 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1166 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1167 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1168 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1169 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1170 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1171 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1172 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1173 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1174 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1175 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1176 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1177	VH
SEQ ID NO: 1178	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1179 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1180 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1181 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1182 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1183 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1184 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1185 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1186 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1187 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1188 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1189 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1190 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1191	VL
SEQ ID NO: 1192	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1193	Линкер
SEQ ID NO: 1194	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1195	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1196	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1197	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C5H4
SEQ ID NO: 1198 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1199 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1200 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1201 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1202 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1203 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1204 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1205 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1206 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1207 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1208 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1209 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1210	VH
SEQ ID NO: 1211	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1212 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1213 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1214 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1215 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1216 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1217 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1218 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1219 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1220 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1221 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1222 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1223 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1224	VL
SEQ ID NO: 1225	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1226	Линкер
SEQ ID NO: 1227	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1228	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1229	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1230	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C8H1
SEQ ID NO: 1231 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1232 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1233 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1234 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1235 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1236 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1237 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1238 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1239 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1240 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1241 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1242 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1243	VH
SEQ ID NO: 1244	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1245 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1246 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1247 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1248 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1249 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1250 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1251 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1252 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1253 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1254 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1255 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1256 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1257	VL
SEQ ID NO: 1258	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1259	Линкер
SEQ ID NO: 1260	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1261	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1262	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1263	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C8H2
SEQ ID NO: 1264 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1265 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1266 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1267 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1268 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1269 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1270 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1271 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1272 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1273 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1274 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1275 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1276	VH
SEQ ID NO: 1277	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1278 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1279 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1280 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1281 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1282 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1283 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1284 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1285 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1286 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1287 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1288 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1289 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1290	VL
SEQ ID NO: 1291	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1292	Линкер
SEQ ID NO: 1293	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1294	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1295	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1296	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR

CD20-C8H3
SEQ ID NO: 1297 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1298 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1299 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1300 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1301 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1302 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1303 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1304 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1305 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1306 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1307 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1308 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1309	VH
SEQ ID NO: 1310	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1311 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1312 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1313 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1314 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1315 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1316 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1317 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1318 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1319 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1320 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1321 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1322 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1323	VL
SEQ ID NO: 1324	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1325	Линкер
SEQ ID NO: 1326	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1327	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1328	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1329	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C8H4
SEQ ID NO: 1330 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1331 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1332 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1333 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1334 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1335 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1336 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1337 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1338 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1339 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1340 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1341 (комбинированная по Chothia и Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1342	VH
SEQ ID NO: 1343	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1344 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1345 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1346 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1347 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1348 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1349 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1350 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1351 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1352 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1353 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1354 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1355 (комбинированная по Chothia и Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1356	VL
SEQ ID NO: 1357	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1358	Линкер
SEQ ID NO: 1359	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1360	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1361	Полная аминокислотная последовательность CAR
SEQ ID NO: 1362	Полная последовательность нуклеиновой кислоты CAR
CD20-C2
SEQ ID NO: 1363	VH
SEQ ID NO: 1364	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1365	VL
SEQ ID NO: 1366	VL последовательность ДНК
CD20-C3
SEQ ID NO: 1367	VH
SEQ ID NO: 1368	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1369	VL
SEQ ID NO: 1370	VL последовательность ДНК
CD20-C5
SEQ ID NO: 1371	VH
SEQ ID NO: 1372	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1373	VL
SEQ ID NO: 1374	VL последовательность ДНК
CD20-C6
SEQ ID NO: 1375	VH
SEQ ID NO: 1376	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1377	VL
SEQ ID NO: 1378	VL последовательность ДНК
CD20-C7
SEQ ID NO: 1379	VH
SEQ ID NO: 1380	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1381	VL
SEQ ID NO: 1382	VL последовательность ДНК
CD20-C8
SEQ ID NO: 1383	VH
SEQ ID NO: 1384	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1385	VL
SEQ ID NO: 1386	VL последовательность ДНК
CD20-3m
SEQ ID NO: 1387	VH
SEQ ID NO: 1388	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1389	VL
SEQ ID NO: 1390	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1391	Линкер
SEQ ID NO: 1392	scFv (VH-линкер-VL)
CD20-3J
SEQ ID NO: 1393	VH
SEQ ID NO: 1394	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1395	VL
SEQ ID NO: 1396	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1397	Линкер
SEQ ID NO: 1398	scFv (VH-линкер-VL)
CD20-3H5k1
SEQ ID NO: 1399	VH
SEQ ID NO: 1400	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1401	VL
SEQ ID NO: 1402	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1403	Линкер
SEQ ID NO: 1404	scFv (VH-линкер-VL)
CD20-3H5k3
SEQ ID NO: 1405	VH
SEQ ID NO: 1406	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1407	VL
SEQ ID NO: 1408	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1409	Линкер
SEQ ID NO: 1410	scFv (VH-линкер-VL)
CD20-Ofa
SEQ ID NO: 1411 (Kabat)	HCDR1
SEQ ID NO: 1412 (Kabat)	HCDR2
SEQ ID NO: 1413 (Kabat)	HCDR3
SEQ ID NO: 1414 (Chothia)	HCDR1
SEQ ID NO: 1415 (Chothia)	HCDR2
SEQ ID NO: 1416 (Chothia)	HCDR3
SEQ ID NO: 1417 (IMGT)	HCDR1
SEQ ID NO: 1418 (IMGT)	HCDR2
SEQ ID NO: 1419 (IMGT)	HCDR3
SEQ ID NO: 1420	VH
SEQ ID NO: 1421	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1422 (Kabat)	LCDR1
SEQ ID NO: 1423 (Kabat)	LCDR2
SEQ ID NO: 1424 (Kabat)	LCDR3
SEQ ID NO: 1425 (Chothia)	LCDR1
SEQ ID NO: 1426 (Chothia)	LCDR2
SEQ ID NO: 1427 (Chothia)	LCDR3
SEQ ID NO: 1428 (IMGT)	LCDR1
SEQ ID NO: 1429 (IMGT)	LCDR2
SEQ ID NO: 1430 (IMGT)	LCDR3
SEQ ID NO: 1431	VL
SEQ ID NO: 1432	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1433	Линкер
SEQ ID NO: 1434	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1435	scFv (VH-линкер-VL)
CD20-3
SEQ ID NO: 1436	VH
SEQ ID NO: 1437	VL
SEQ ID NO: 1438	Линкер
SEQ ID NO: 1439	scFv (VH-линкер-VL)
CD20-8aBBz
SEQ ID NO: 1440	VH
SEQ ID NO: 1441	VH последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1442	VL
SEQ ID NO: 1443	VL последовательность ДНК
SEQ ID NO: 1444	Линкер
SEQ ID NO: 1445	scFv (VH-линкер-VL)
SEQ ID NO: 1446	scFv (VH-линкер-VL)

CAR для CLL-1

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с CLL-1, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицей 2 из WO2016/014535, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные аминокислотные последовательности молекул CAR для CLL-1 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, представлены в WO2016/014535.

GFR-альфа-4

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, могут специфически связываться с GFR-альфа 4, например, могут содержать молекулу CAR или антигенсвязывающий домен в соответствии с таблицей 2 из WO2016/025880, включенной в данный документ посредством ссылки. Иллюстративные аминокислотные последовательности молекул CAR для GFR-альфа-4 и антигенсвязывающих доменов (например, содержащих одну, две, три CDR VH и одну, две, три CDR VL согласно Kabat или Chothia) и нуклеотидные последовательности, кодирующие их, представлены в WO2016/025880.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен любой из молекул CAR, описанных в данном документе (например, для любого из CD19, CD123, EGFRvIII, CD33, мезотелина, BCMA и GFR-альфа 4), содержит одну, две, три (например, все три) CDR тяжелой цепи, CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC, из антитела, перечисленного выше, и/или одну, две, три (например, все три) CDR легкой цепи, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC, из антигенсвязывающего домена, перечисленного выше. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи антитела, перечисленного или описанного выше.

В одном аспекте противоопухолевый антигенсвязывающий домен представляет собой фрагмент, например, одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В одном аспекте связывающий домен для антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, представляет собой Fv, Fab, (Fab')2 или бифункциональное (например, биспецифическое) гибридное антитело (например, Lanzavecchia et al., Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)). В одном аспекте антитела и их фрагменты по настоящему изобретению связываются с белком, представляющим собой антиген, ассоциированный с раком, описанный в данном документе, с аффинностью дикого типа или усиленной аффинностью.

В некоторых случаях scFv можно получить в соответствии со способом, известным из уровня техники (см., например, Bird et al., (1988) Science 242:423-426 и Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Молекулы scFv можно получить путем связывания VH- и VL-областей друг с другом с помощью гибких полипептидных линкеров. Молекулы scFv содержат линкер (например, Ser-Gly линкер) с оптимизированными длиной и/или аминокислотным составом. Длина линкера может сильно влиять на укладку и взаимодействие вариабельных областей scFv. В действительности, если используют короткий полипептидный линкер (например, длиной 5-10 аминокислот), то предотвращается укладка внутри одной цепи. Межцепочечная укладка также необходима для объединения двух вариабельных областей вместе с образованием функционального эпитопсвязывающего участка. Примеры ориентации и размера линкеров см., например, в Hollinger et al. 1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, публикациях заявок на патент США №№ 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794 и публикациях согласно PCT №№ WO2006/020258 и WO2007/024715, включенных в данный документ посредством ссылки.

В другом аспекте антигенсвязывающий домен представляет собой T-клеточный рецептор ("TCR") или его фрагмент, например, одноцепочечный TCR (scTCR). Способы получения таких TCR известны из уровня техники. См., например, Willemsen RA et al, Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T et al, Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggen et al, Gene Ther. 19(4):365-74 (2012) (литературные источники включены в данный документ во всей своей полноте). Например, может быть сконструирован scTCR, который содержит гены Vα и Vβ из клона Т-клеток, связанные с помощью линкера (например, гибкого пептида). Данный подход является весьма применимым для мишени, ассоциированной с раком, которая сама по себе является внутриклеточной, однако фрагмент такого антигена (пептида) презентируется на поверхности раковых клеток с помощью MHC.

Дополнительные иллюстративные антигенсвязывающие домены и CAR

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для GD2 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Mujoo et al., Cancer Res. 47(4):1098-1104 (1987); Cheung et al., Cancer Res 45(6):2642-2649 (1985), Cheung et al., J Clin Oncol 5(9):1430-1440 (1987), Cheung et al., J Clin Oncol 16(9):3053-3060 (1998), Handgretinger et al., Cancer Immunol Immunother 35(3):199-204 (1992). В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен для GD2 представляет собой антигенсвязывающую часть антитела, выбранного из mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1 и 8H9, см., например, WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916 и WO201385552. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен для GD2 представляет собой антигенсвязывающую часть антитела, описанного в публикации заявки на патент США № 20100150910 или публикации согласно PCT № WO 2011160119.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для Tn-антигена, sTn-антигена, Tn-O-гликопептидного антигена или sTn-O-гликопептидного антигена представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в US 2014/0178365, US8440798, EP 2083868 A2, Brooks et al., PNAS 107(22):10056-10061 (2010) и Stone et al., OncoImmunology 1(6):863-873 (2012).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для PSMA, представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного например, в Parker et al., Protein Expr Purif 89(2):136-145 (2013), US 20110268656 (J591 ScFv); Frigerio et al., European J. Cancer 49(9):2223-2232 (2013) (scFvD2B); WO 2006125481 (mAb 3/A12, 3/E7 и 3/F11), и одноцепочечные фрагменты антител (scFv A5 и D7).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD97 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в US6846911; de Groot et al., J. Immunol. 183(6):4127-4134 (2009); или антитела от R&D: MAB3734.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для TAG72 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Hombach et al., Gastroenterology 113(4):1163-1170 (1997); и ab691 от Abcam.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD44v6 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Casucci et al., Blood 122(20):3461-3472 (2013).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для СЕА представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Chmielewski et al., Gastoenterology 143(4):1095-1107 (2012).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для EPCAM представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, выбранного из MT110, биспецифического Ab к EpCAM-CD3 (см., например, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596); эдреколомаба; 3622W94; ING-1 и адекатумумаба (MT201).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для KIT представляет собой антигенсвязывающую часть, например CDR, антитела, описанного, например, в US7915391, US20120288506 и нескольких коммерческих каталогах антител.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для IL-13Ra2 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в WO2008/146911, WO2004087758, нескольких коммерческих каталогах антител и WO2004087758.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD171 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Hong et al., J Immunother 37(2):93-104 (2014).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для PSCA представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Morgenroth et al., Prostate 67(10):1121-1131 (2007) (scFv 7F5); Nejatollahi et al., J of Oncology 2013(2013), ID статьи 839831 (scFv C5-II); и публикации патента США № 20090311181.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для MAD-CT-2 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в PMID: 2450952; US7635753.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для рецептора фолиевой кислоты альфа-типа представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела IMGN853 или антитела, описанного в US20120009181; US4851332, LK26: US5952484.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для ERBB2 (Her2/neu) представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела трастузумаба или пертузумаба.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для MUC1 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела SAR566658.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для EGFR представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела цетуксимаба, панитумумаба, залутумумаба, нимотузумаба или матузумаба.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для NCAM представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, клона антитела 2-2B: MAB5324 (EMD Millipore)

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CAIX представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, клона антитела 303123 (R&D Systems).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для Fos-родственного антигена 1 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела 12F9 (Novus Biologicals).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для SSEA-4 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела MC813 (Cell Signaling) или других коммерчески доступных антител.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для PDGFR-бета представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела ab32570 от Abcam.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для ALK представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Mino-Kenudson et al., Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для полисиаловой кислоты представляет собой антигенсвязывающую часть, например CDR, антитела, описанного, например, в Nagae et al., J Biol Chem 288(47):33784-33796 (2013).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для PLAC1 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Ghods et al., Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для GloboH представляет собой антигенсвязывающую часть антитела VK9 или антитела, описанного, например, в Kudryashov V et al., Glycoconj J.15(3):243-9 (1998), Lou et al., Proc Natl Acad Sci USA 111(7):2482-2487 (2014); MBr1: Bremer E-G et al. J Biol Chem 259:14773-14777 (1984).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для NY-BR-1 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Jager et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol 15(1):77-83 (2007).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для белка 17 сперматозоидов представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Song et al., Target Oncol 2013 Aug 14 (PMID: 23943313); Song et al., Med Oncol 29(4):2923-2931 (2012).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для TRP-2 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Wang et al, J Exp Med. 184(6):2207-16 (1996).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CYP1B1 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, описанного, например, в Maecker et al, Blood 102 (9): 3287-3294 (2003).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для RAGE-1 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела MAB5328 (EMD Millipore).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для обратной транскриптазы, представляющей собой теломеразу человека, представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела под кат. №: LS-B95-100 (Lifespan Biosciences)

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для кишечной карбоксилэстеразы представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела 4F12 под кат. №: LS-B6190-50 (Lifespan Biosciences).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для mut hsp70-2 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, моноклонального антитела от Lifespan Biosciences под кат. №: LS-C133261-100 (Lifespan Biosciences).

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит одну, две, три (например, все три) CDR тяжелой цепи, CDR1 HC, CDR2 HC и CDR3 HC, антитела, перечисленного выше, и/или одну, две, три (например, все три) CDR легкой цепи, CDR1 LC, CDR2 LC и CDR3 LC, антитела, перечисленного выше. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область тяжелой цепи и/или вариабельную область легкой цепи антитела, перечисленного выше.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR нацеливается на опухолевый антиген, который представляет собой антиген, экспрессированный на миелоидной опухоли (либо поверхностный антиген, либо презентируемый с помощью молекулы MHC), и клетка, содержащая такой CAR, распознает антиген миелоидной опухоли.

В варианте осуществления антиген миелоидной опухоли представляет собой антиген, который предпочтительно или специфически экспрессируется на поверхности клетки миелоидной опухоли.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR может быть выбран таким образом, чтобы он нацеливался на популяцию клеток миелоидной опухоли. В качестве альтернативы, если необходимо нацеливание на более чем один тип миелоидной опухоли, можно выбрать антигенсвязывающий домен, который нацеливается на антиген миелоидной опухоли, который экспрессируется более чем одной, например, всеми миелоидными опухолями, на которые необходимо нацеливание.

CAR может нацеливаться на следующие дополнительные опухолевые антигены: CD123, CD34, Flt3, CD33 и CLL-1. В вариантах осуществления опухолевый антиген выбран из CD123, CD33 и CLL-1. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой CD123. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой CD33. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой CD34. В некоторых вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой Flt3. В вариантах осуществления опухолевый антиген представляет собой CLL-1. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен нацеливается на антиген человека.

В одном аспекте антигенсвязывающий домен CAR связывается с CD123, например, CD123 человека. В настоящем изобретении может быть применен любой известный CD123-связывающий домен. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD123 представляет собой антигенсвязывающую часть, например CDR или VH и VL, антитела, антигенсвязывающего фрагмента или CAR, описанных, например, в публикации согласно РСТ WO2014/130635, включенной в данный документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD123 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR или VH и VL, антитела, антигенсвязывающего фрагмента или CAR, описанных, например, в публикации согласно РСТ WO/2016/028896, включенной в данный документ посредством ссылки. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен для CD123 представляет собой антигенсвязывающую часть, например, CDR, антитела, антигенсвязывающего фрагмента или CAR, описанных, например, в публикации согласно РСТ WO1997/024373, WO2008/127735 (например, CD123-связывающий домен из 26292, 32701, 37716 или 32703), WO2014/138805 (например, CD123-связывающий домен из CSL362), WO2014/138819, WO2013/173820, WO2014/144622, WO2001/66139, WO2010/126066 (например, CD123-связывающий домен из любого из Old4, Old5, Old17, Old19, New102 или Old6), WO2014/144622, WO2016/028896 или US2009/0252742, включенных в данный документ посредством ссылки. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой домен мыши, связывающий CD123 человека, или получен из него. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой гуманизированное антитело или фрагмент антитела, например, scFv-домен. В варианте осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой антитело человека или фрагмент антитела, которые связываются с CD123 человека. В вариантах осуществления антигенсвязывающий домен представляет собой scFv-домен, который содержит вариабельную область легкой цепи (VL) и вариабельную область тяжелой цепи (VH). VL и VH могут присоединяться с помощью линкера, описанного в данном документе, например, содержащего последовательность GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 142), и могут находиться в любой ориентации, например, VL-линкер-VH или VH-линкер-VL.

В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен CAR нацеливается на B-клеточный антиген. В варианте осуществления B-клеточный антиген представляет собой антиген, который предпочтительно или специфически экспрессируется на поверхности В-клетки. Антиген может экспрессироваться на поверхности любого из следующих типов B-клеток: предшественники B-клеток (например, пре-B-клетки или про-B-клетки), ранние про-В-клетки, поздние про-В-клетки, крупные пре-В-клетки, малые пре-В-клетки, незрелые В-клетки, например, наивные В-клетки, зрелые В-клетки, плазматические В-клетки, плазмобласты, В-клетки памяти, В-1-клетки, В-2-клетки, В-клетки маргинальной зоны, фолликулярные В-клетки, В-клетки зародышевого центра или регуляторные В-клетки (Breg).

В настоящем изобретении предусмотрены CAR, которые могут нацеливаться на следующие антигены: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1; лектиноподобной молекулы-1 C-типа, CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3; представителя семейства рецепторов TNF; антигена созревания B-клеток; Tn-антигена ((Tn Ag) или (GalNAcα-Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора-1, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR1); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина-72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково-эмбрионального антигена (CEA); молекулы адгезии эпителиальных клеток (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); субъединицы альфа-2 рецептора интерлейкина-13; мезотелина; альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-11 (IL-11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы-21; рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета-типа (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа-типа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина-1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нейронов (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (PAP); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина B2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (рецептора IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы-9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) бета-типа (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного слитого белка, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога-1 вирусного онкогена лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; эфринового рецептора-2 A-типа (EphA2); фукозил-GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe); ганглиозида GM3; трансглютаминазы-5 (TGS5); высокомолекулярного меланома-ассоциированного антигена (HMWMAA); ганглиозида o-ацетил-GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета-типа; маркера-1 эндотелия опухоли (TEM1/CD248); белка, родственного маркеру-7 эндотелия опухоли (TEM7R); клаудина-6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X-хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка-1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY-BR-1); уроплакина-2 (UPK2); клеточного рецептора-1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3 адренорецептора (ADRB3); паннексина-3 (PANX3); рецептора-20, сопряженного с G-белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51E2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена-1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена-2 (LAGE-1a); меланома-ассоциированного антигена-1 (MAGE-A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом-6 гена ETS, локализованным в р-плече 12 хромосомы (ETV6-AML); белка-17 сперматозоидов (SPA17); представителя 1А семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора-2 клеточной поверхности 2 (Tie 2); раково-тестикулярного антигена-1 из клеток меланомы (MAD-CT-1); раково-тестикулярного антигена-2 из клеток меланомы (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена-1; опухолевого белка p53 (p53); мутанта p53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы, антигена-1 меланомы, распознаваемого T-клетками; мутантного белка саркомы крыс (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); антигенов саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы-2 (TMPRSS2) и ETS); N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box-доменом Рах-3 (PAX3); андрогенового рецептора; циклина-B1; нейробластомного гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц v-myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка-2, родственного тирозиназе (TRP-2); цитохрома P450 1B1 (CYP1B1); белка, подобного CCCTC-связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами"), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т-клетками (SART3); белка с парным box-доменом Рах-5 (PAX5); проакрозин-связывающего белка sp32 (OY-TES1); лимфоцит-специфической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка-4 киназы A (AKAP-4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X-хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE-1); почечного убиквитарного белка-1 (RU1); почечного убиквитарного белка-2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (HPV E6); Е7 вируса папилломы человека (HPV E7); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора-1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc-фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А иммуноглобулиноподобных рецепторов лейкоцитов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С-типа (CLEC12A); антигена-2 клеток стромы костного мозга (BST2); белка-2, подобного муциноподобному рецептору гормонов, содержащему EGF-подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена-75 (LY75); глипикана-3 (GPC3); белка-5, подобного Fc-рецептору (FCRL5); полипептида-1, подобного лямбда-цепи иммуноглобулина (IGLL1); представителя семейства рецепторов TNF; Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FL T3); CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD37, CD38, CD53, CD72, CD73, CD74, CD75, CD77, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, ROR1, BCMA, CD86 и CD179b. Другие B-клеточные антигены, на которые может нацеливаться CAR, описанный в данном документе, включают: CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD2, CD5, CD6, CD9, CD11a, CD11b, CD11c, CD17, CD18, CD26, CD27, CD29, CD30, CD31, CD32a, CD32b, CD35, CD38, CD39, CD40, CD44, CD45, CD45RA, CD45RB, CD45RC, CD45RO, CD46, CD47, CD48, CD49b, CD49c, CD49d, CD50, CD52, CD54, CD55, CD58, CD60a, CD62L, CD63, CD63, CD68 CD69, CD70, CD85E, CD85I, CD85J, CD92, CD95, CD97, CD98, CD99, CD100, CD102, CD108, CD119, CD120a, CD120b, CD121b, CD122, CD124, CD125, CD126, CD130, CD132, CD137, CD138, CD139, CD147, CD148, CD150, CD152, CD162, CD164, CD166, CD167a, CD170, CD175, CD175s, CD180, CD184, CD185, CD192, CD196, CD197, CD200, CD205, CD210a, CDw210b, CD212, CD213a1, CD213a2, CD215, CD217, CD218a, CD218b, CD220, CD221, CD224, CD225, CD226, CD227, CD229, CD230, CD232, CD252, CD253, CD257, CD258, CD261, CD262, CD263, CD264, CD267, CD268, CD269, CD270, CD272, CD274, CD275, CD277, CD279, CD283, CD289, CD290, CD295, CD298, CD300a, CD300c, CD305, CD306, CD307a, CD307b, CD307c, CD307d, CD307e, CD314, CD315, CD316, CD317, CD319, CD321, CD327, CD328, CD329, CD338, CD351, CD352, CD353, CD354, CD355, CD357, CD358, CD360, CD361, CD362 и CD363.

В другом варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, выбран из CD19, BCMA, CD20, CD22, FcRn5, FcRn2, CS-1 и CD138. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой CD19. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой CD20. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой CD22. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой BCMA. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой FcRn5. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой FcRn2. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой CS-1. В варианте осуществления антиген, на который нацеливается CAR, представляет собой CD138.

В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен CAR, например, CAR, экспрессируемого клеткой по настоящему изобретению (например, клеткой, которая также экспрессирует CAR), может быть выбран таким образом, чтобы он нацеливался на предпочтительную популяцию B клеток. Например, в варианте осуществления, в котором необходимо нацеливание на регуляторные B-клетки, выбирают антигенсвязывающий домен, который нацеливается на антиген, который экспрессируется на регуляторных B-клетках, а не на других популяциях B-клеток, например, плазматических B-клетках и B-клетках памяти. Маркеры клеточной поверхности, экспрессируемые на регуляторных В-клетках, включают: CD19, CD24, CD25, CD38 или CD86 или маркеры, описанные в He et al., 2014, J Immunology Research, ID статьи 215471. Если необходимо нацеливание на более чем один тип B-клеток, можно выбрать антигенсвязывающий домен, который нацеливается на антиген, который экспрессируется всеми B-клетками, на которые необходимо нацеливание.

Трансмембранный домен CAR

Что касается трансмембранного домена, в различных вариантах осуществления CAR можно разработать таким образом, чтобы он содержал трансмембранный домен, присоединенный к внеклеточному домену CAR. Трансмембранный домен может содержать одну или несколько дополнительных аминокислот, прилегающих к трансмембранной области, например, одну или несколько аминокислот, относящихся к внеклеточной области белка, из которого получен трансмембранный домен (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и до 15 аминокислот внеклеточной области), и/или одну или несколько дополнительных аминокислот, относящихся к внутриклеточной области белка, из которого получен трансмембранный домен (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и до 15 аминокислот внутриклеточной области). В одном аспекте трансмембранный домен представляет собой домен, ассоциированный с одним из других доменов CAR. В некоторых случаях трансмембранный домен может быть выбран или модифицирован с помощью аминокислотной замены, чтобы избежать связывания таких доменов с трансмембранными доменами тех же или других поверхностных мембранных белков, например, чтобы свести к минимуму взаимодействия с другими элементами рецепторного комплекса. В одном аспекте трансмембранный домен способен к гомодимеризации с другим CAR на клеточной поверхности клетки, экспрессирующей CAR. В другом аспекте аминокислотную последовательность трансмембранного домена можно модифицировать или подвергнуть замене таким образом, чтобы свести к минимуму взаимодействия со связывающими доменами нативного партнера по связыванию, присутствующего в той же CART.

Трансмембранный домен может быть получен или из природного, или из рекомбинантного источника. Если источник является природным, то домен может быть получен из любого мембраносвязанного или трансмембранного белка. В одном аспекте трансмембранный домен способен передавать сигнал внутриклеточному(-ым) домену(-ам) всякий раз, когда CAR связался с мишенью. Трансмембранный домен, особенно применимый в настоящем изобретении, может включать по меньшей мере трансмембранную(-ые) область(-и), например, альфа-, бета или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD27, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный домен может включать по меньшей мере трансмембранную(-ые) область(-и), например, KIR2DS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C.

В некоторых случаях трансмембранный домен может быть присоединен к внеклеточной области CAR, например, антигенсвязывающему домену CAR, через шарнирную область, например, шарнирную область из белка человека. Например, в одном варианте осуществления шарнирный участок может представлять собой шарнирную область Ig (иммуноглобулина) человека, например, шарнирную область IgG4 или шарнирную область CD8a. В одном варианте осуществления шарнирная область или спейсер содержат (например, состоят из) аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147. В одном аспекте трансмембранный домен содержит (например, состоит из) трансмембранный домен под SEQ ID NO: 155.

В одном аспекте шарнирная область или спейсер содержит шарнирную область IgG4. Например, в одном варианте осуществления шарнирная область или спейсер содержат шарнирную область с аминокислотной последовательностью ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (SEQ ID NO: 149). В некоторых вариантах осуществления шарнирная область или спейсер содержат шарнирную область, кодируемую нуклеотидной последовательностью GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG (SEQ ID NO: 150).

В одном аспекте шарнирная область или спейсер содержат шарнирную область IgD. Например, в одном варианте осуществления шарнирная область или спейсер содержат шарнирную область с аминокислотной последовательностью RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECPSHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSNGSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAASWLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTCVVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH (SEQ ID NO: 151). В некоторых вариантах осуществления шарнирная область или спейсер содержат шарнирную область, кодируемую нуклеотидной последовательностью AGGTGGCCCGAAAGTCCCAAGGCCCAGGCATCTAGTGTTCCTACTGCACAGCCCCAGGCAGAAGGCAGCCTAGCCAAAGCTACTACTGCACCTGCCACTACGCGCAATACTGGCCGTGGCGGGGAGGAGAAGAAAAAGGAGAAAGAGAAAGAAGAACAGGAAGAGAGGGAGACCAAGACCCCTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGACTTGTGGCTTAGAGATAAGGCCACCTTTACATGTTTCGTCGTGGGCTCTGACCTGAAGGATGCCCATTTGACTTGGGAGGTTGCCGGAAAGGTACCCACAGGGGGGGTTGAGGAAGGGTTGCTGGAGCGCCATTCCAATGGCTCTCAGAGCCAGCACTCAAGACTCACCCTTCCGAGATCCCTGTGGAACGCCGGGACCTCTGTCACATGTACTCTAAATCATCCTAGCCTGCCCCCACAGCGTCTGATGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGTAGTGATCCCCCAGAGGCCGCCAGCTGGCTCTTATGCGAAGTGTCCGGCTTTAGCCCGCCCAACATCTTGCTCATGTGGCTGGAGGACCAGCGAGAAGTGAACACCAGCGGCTTCGCTCCAGCCCGGCCCCCACCCCAGCCGGGTTCTACCACATTCTGGGCCTGGAGTGTCTTAAGGGTCCCAGCACCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCTGCTAAATGCTTCTAGGAGTCTGGAGGTTTCCTACGTGACTGACCATT (SEQ ID NO: 152).

В одном аспекте трансмембранный домен может быть рекомбинантным, и в таком случае он будет содержать в основном гидрофобные остатки, такие как лейцин и валин. В одном аспекте на каждом конце рекомбинантного трансмембранного домена может находиться триплет из фенилаланина, триптофана и валина.

Короткий олиго- или полипептидный линкер длиной от 2 до 10 аминокислот необязательно может образовывать связь между трансмембранным доменом и цитоплазматической областью CAR. Глицин-сериновый дублет представляет собой особенно подходящий линкер. Например, в одном аспекте линкер содержит аминокислотную последовательность GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 153). В некоторых вариантах осуществления линкер кодируется нуклеотидной последовательностью GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO: 154).

В одном аспекте шарнирная область или спейсер содержат шарнирную область KIR2DS2.

Цитоплазматический домен

Цитоплазматические домен или область CAR включают внутриклеточный сигнальный домен. Внутриклеточный сигнальный домен обычно отвечает за активацию по меньшей мере одной из нормальных эффекторных функций иммунной клетки, в которую был введен CAR.

Примеры внутриклеточных сигнальных доменов для применения в CAR, описанном в данном документе, включают цитоплазматические последовательности Т-клеточного рецептора (TCR) и корецепторов, которые действуют совместно с инициированием передачи сигнала после вступления в контакт с антигенным рецептором, а также любое производное или вариант этих последовательностей и любую рекомбинантную последовательность, которая обладает такими же функциональными способностями.

Известно, что сигналы, генерируемые при участии только TCR, являются недостаточными для полной активации Т-клетки, и что также требуется вторичный и/или костимулирующий сигнал. Таким образом, можно сказать, что активация Т-клеток опосредуется двумя различными классами цитоплазматических сигнальных последовательностей: последовательностями, которые инициируют антигензависимую первичную активацию при участии TCR (первичные внутриклеточные сигнальные домены), и последовательностями, которые действуют антигеннезависимым образом с обеспечением вторичного или костимулирующего сигнала (вторичный цитоплазматический домен, например, костимулирующий домен).

Первичный сигнальный домен регулирует первичную активацию комплекса TCR либо стимулирующим образом, либо ингибирующим образом. Первичные внутриклеточные сигнальные домены, которые действуют стимулирующим образом, могут содержать сигнальные мотивы, известные как иммунорецепторные тирозиновые активирующие мотивы или ITAM.

Примеры первичных внутриклеточных сигнальных доменов, содержащих ITAM, которые являются особенно применимыми в настоящем изобретении, включают домены из TCR-дзета, FcR-гамма, FcR-бета, CD3-гамма, CD3-дельта, CD3-эпсилон, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD278 (также известного как "ICOS"), FcεRI, DAP10, DAP12 и CD66d. В одном варианте осуществления CAR по настоящему изобретению содержит внутриклеточный сигнальный домен, например, первичный сигнальный домен CD3-дзета, например, последовательность CD3-дзета, описанную в данном документе.

В одном варианте осуществления первичный сигнальный домен содержит модифицированный ITAM-домен, например, мутантный ITAM-домен, который обладает измененной (например, увеличенной или уменьшенной) активностью по сравнению с нативным ITAM-доменом. В одном варианте осуществления первичный сигнальный домен содержит модифицированный ITAM-содержащий первичный внутриклеточный сигнальный домен, например, оптимизированный и/или усеченный ITAM-содержащий первичный внутриклеточный сигнальный домен. В одном варианте осуществления первичный сигнальный домен содержит один, два, три, четыре или более мотивов ITAM.

Костимулирующий сигнальный домен

Внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать сигнальный домен CD3-дзета сам по себе или в комбинации с любым другим необходимым внутриклеточным сигнальным доменом(-ами), применимым в контексте CAR по настоящему изобретению. Например, внутриклеточный сигнальный домен CAR может содержать часть дзета-цепи CD3 и костимулирующий сигнальный домен. Костимулирующий сигнальный домен относится к части CAR, содержащей внутриклеточный домен костимулирующей молекулы. В одном варианте осуществления внутриклеточный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен CD28. В одном аспекте внутриклеточный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен ICOS.

Костимулирующая молекула может быть молекулой клеточной поверхности, отличной от антигенного рецептора или его лигандов, которая требуется для эффективного ответа лимфоцитов на антиген. Примеры таких молекул включают CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 и лиганд, который специфически связывается с CD83, и т. п. Например, было продемонстрировано, что костимуляция с помощью CD27 усиливает размножение, эффекторную функцию и выживание CAR-T-клеток человека in vitro и увеличивает персистенцию и противоопухолевую активность T-клеток человека in vivo (Song et al. Blood. 2012; 119(3):696-706). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp30, NKp44, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, NKG2D, NKG2C и PAG/Cbp.

Внутриклеточные сигнальные последовательности в пределах цитоплазматической части CAR могут быть связаны друг с другом в случайном или установленном порядке. Короткий олиго- или полипептидный линкер, например, длиной от 2 до 10 аминокислот (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот), необязательно может образовывать связь между внутриклеточными сигнальными последовательностями. В одном варианте осуществления в качестве подходящего линкера может применяться глицин-сериновый дублет. В одном варианте осуществления в качестве подходящего линкера может применяться одна аминокислота, например, аланин, глицин.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит два или более, например, 2, 3, 4, 5 или более, костимулирующих сигнальных доменов. В варианте осуществления два или более, например, 2, 3, 4, 5 или более, костимулирующих сигнальных доменов разделены линкерной молекулой, например, линкерной молекулой, описанной в данном документе. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит два костимулирующих сигнальных домена. В некоторых вариантах осуществления линкерная молекула представляет собой глициновый остаток. В некоторых вариантах осуществления линкер представляет собой остаток аланина.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен CD28. В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен 4-1BB. В одном аспекте сигнальный домен 4-1BB представляет собой сигнальный домен под SEQ ID NO: 158. В одном аспекте сигнальный домен CD3-дзета представляет собой сигнальный домен под SEQ ID NO: 163.

В одном аспекте внутриклеточный сигнальный домен разработан таким образом, что он содержит сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен CD27. В одном аспекте сигнальный домен CD27 содержит аминокислотную последовательность QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (SEQ ID NO: 161). В одном аспекте сигнальный домен CD27 кодируется последовательностью нуклеиновой кислоты AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC (SEQ ID NO: 162).

В одном аспекте описанная в данном документе клетка, экспрессирующая CAR, может дополнительно содержать второй CAR, например, второй CAR, который содержит другой антигенсвязывающий домен, например, для той же мишени или другой мишени (например, для мишени, отличной от антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, или другого антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, например, CD19, CD33, CLL-1, CD34, FLT3 или рецептора фолиевой кислоты бета). В одном варианте осуществления второй CAR содержит антигенсвязывающий домен для мишени, экспрессируемой на раковой клетке того же типа, что и клетка, на которой экспрессируется антиген, ассоциированный с раком. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который нацеливается на первый антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий костимулирующий сигнальный домен, а не первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на второй, другой, антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий первичный сигнальный домен, а не костимулирующий сигнальный домен. Без ограничения какой-либо теорией, размещение костимулирующего сигнального домена, например, 4-1BB, CD28, ICOS, CD27 или OX-40, на первом CAR, и первичного сигнального домена, например, CD3-дзета, на втором CAR может ограничивать активность CAR клетками, в которых экспрессируются обе мишени. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR для антигена, ассоциированного с раком, который содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген-мишень, описанный в данном документе, трансмембранный домен и костимулирующий домен, и второй CAR, который нацеливается на другой антиген-мишень (например, антиген, экспрессируемый на раковой клетке того же типа, на которой экспрессируется первый антиген-мишень) и содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен. В другом варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген-мишень, описанный в данном документе, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от первого антигена-мишени (например, антиген, экспрессируемый на раковой клетке того же типа, на которой экспрессируется первый антиген-мишень), и содержит антигенсвязывающий домен для антигена, трансмембранный домен и костимулирующий сигнальный домен.

В другом аспекте настоящего изобретения описана популяция клеток, экспрессирующих CAR, например, CAR-T-клеток. В некоторых вариантах осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, содержит смесь клеток, экспрессирующих различные CAR. Например, в одном варианте осуществления популяция CAR-T-клеток может содержать первую клетку, экспрессирующую CAR с антигенсвязывающим доменом для антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, и вторую клетку, экспрессирующую CAR с другим антигенсвязывающим доменом, например, антигенсвязывающим доменом для другого антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, например, антигенсвязывающим доменом для антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, который отличается от антигена, ассоциированного с раком, с которым связывается антигенсвязывающий домен CAR, экспрессируемого первой клеткой. В качестве другого примера, популяция клеток, экспрессирующих CAR, может содержать первую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит антигенсвязывающий домен для антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит антигенсвязывающий домен для мишени, отличной от антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, содержит, например, первую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит вторичный сигнальный домен.

В другом аспекте настоящего изобретения описана популяция клеток, где по меньшей мере одна клетка в популяции экспрессирует CAR, имеющий антигенсвязывающий домен для антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, а вторая клетка экспрессирует другое средство, например, средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления средство может представлять собой средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу. Ингибирующие молекулы, например, PD-1, в некоторых вариантах осуществления могут снижать способность клеток, экспрессирующих CAR, вызывать иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 или CD270), KIR, A2aR, молекулу MHC I класса, молекулу MHC II класса, GAL9, аденозин и TGF (например, TGF-бета). В одном варианте осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, содержит первый полипептид, например ингибирующую молекулу, ассоциированный со вторым полипептидом, который передает положительный сигнал в клетку, например, с внутриклеточным сигнальным доменом, описанным в данном документе. В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, такую как PD-1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGF-бета или фрагмент любого из них, и второй полипептид, который представляет собой внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе (например, содержащий костимулирующий домен (например, 41BB, CD27, OX40 или CD28, например, описанные в данном документе) и/или первичный сигнальный домен (например, сигнальный домен CD3-дзета, описанный в данном документе)). В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, представляющий собой PD-1 или его фрагмент, и второй полипептид, представляющий собой внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе (например, сигнальный домен CD28, описанный в данном документе, и/или сигнальный домен CD3-дзета, описанный в данном документе).

Представляющие интерес регуляторные полипептиды

В некоторых вариантах осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид, связанный с COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающим полипептидом и/или доменом деградации, представляет собой регуляторный белок. В данном документе представлены регуляторные полипептиды и последовательности, кодирующие регуляторные полипептиды, применимые в циклах генетического контроля, клетках и способах идентификации, отбора или получения клетки или линии клеток, способный к продуцированию высоких выходов продукта, например, рекомбинантного или терапевтического полипептида. В целом, регуляторные полипептиды контролируют экспрессию продукта, например, рекомбинантного или терапевтического полипептида. В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид представляет собой полипептид генного редактирования. В некоторых вариантах осуществления последовательность, кодирующая регуляторный полипептид, находится под транскрипционным контролем элемента контроля, который активирует транскрипцию последовательности, кодирующей регуляторный полипептид, в зависимости от одного или нескольких условий. В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид связывается с элементом контроля, например, промоторным элементом, функционально связанным с последовательностью, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления связывание регуляторного полипептида с элементом контроля ингибирует транскрипцию функционально связанной последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид связывается с последовательностью, кодирующей нетранслируемую область транскрипта рекомбинантного или терапевтического полипептида. В некоторых вариантах осуществления связывание регуляторного полипептида с нетранслируемой областью транскрипта рекомбинантного или терапевтического полипептида ингибирует трансляцию последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид связывается с кодирующей последовательностью последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления связывание регуляторного полипептида с кодирующей последовательностью рекомбинантного или терапевтического полипептид ингибирует транскрипцию, трансляцию или транскрипцию и трансляцию последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид.

Подразумевается, что настоящее изобретение не ограничивается конкретным регуляторным полипептидом. Иллюстративные регуляторные полипептиды включают без ограничения: молекулы Cas9, молекулы TALE и молекулы с "цинковыми пальцами". В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид представляет собой Cas-родственный белок, известный из уровня техники. В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид представляет собой белок из системы CRISPR/Cas I, II, или III типа (например, описанный в K. S. Makarova et al., Nat. Rev. Microbiol. 9, 467 (2011); K. S. Makarova, N. V. Grishin, S. A. Shabalina, Y. I. Wolf, E. V. Koonin, Biol. Direct 1, 7 (2006); или K. S. Makarova, L. Aravind, Y. I. Wolf, E. V. Koonin, Biol. Direct 6, 38 (2011)).

В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид представляет собой молекулу Cas9 . Регуляторным полипептидам, которые представляют собой молекулы Cas9, требуется одна или несколько (например, одна, две, три, четыре или более) подходящих gRNA для ингибирования экспрессии рекомбинантного или терапевтического полипептида.

В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид представляет собой молекулу TALE.

В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид представляет собой молекулу с "цинковыми пальцами".

В некоторых вариантах осуществления регуляторный полипептид является эндогенным регулятором первого элемента контроля, например, первого промоторного элемента. В одном варианте осуществления эндогенный ген, кодирующий регуляторный полипептид, является неактивным, например, был подвергнут нокауту или мутации с образованием потери функции.

Молекулы Cas9 и другие компоненты системы CRISPR/CAS

В некоторых вариантах осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид, связанный сCOF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающим полипептидом и/или доменом деградации, представляет собой молекулу Cas9, молекулу Cas12, молекулу Cas13 или другой компонент системы CRISPR/CAS (например, молекулу рибонуклеопротеина (RNP)). В случае видов генной терапии с применением системы CRISPR/CAS одним важным соображением является ограничение побочных эффектов, обусловленных нецелевой активностью молекулы Cas (например, молекулы Cas9). Слияние дегрона, например, COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида, описанного в данном документе, например, HilD-метки или CARB-метки, описанных в данном документе, с компонентом системы CRISPR/CAS (например, молекулой Cas9 или молекулой RNP) содействует получению средства генной терапии, в котором активность системы CRISPR/CAS может контролироваться соединением деградации, описанным в данном документе, например, в случае побочных эффектов.

Молекулы Cas9, которые можно применять в циклах генетического контроля, клетках и способов по настоящему изобретению, могут содержать полипептиды, происходящий из различных биологических видов. Кроме того, один или несколько доменов из молекулы Cas9 одного биологического вида можно объединять с одним или несколькими доменами из молекулы Cas9 другого биологического вида, например, в слитом белке. Дополнительные биологические виды, содержащие полипептид Cas9, включают: Acidovorax avenae, Actinobacillus pleuropneumoniae, Actinobacillus succinogenes, Actinobacillus suis, Actinomyces sp., cycliphilus denitrificans, Aminomonas paucivorans, Bacillus cereus, Bacillus smithii, Bacillus thuringiensis, Bacteroides sp., Blastopirellula marina, Bradyrhizobium sp., Brevibacillus laterosporus, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Campylobacter lari, Candidatus Puniceispirillum, Clostridium cellulolyticum, Clostridium perfringens, Corynebacterium accolens, Corynebacterium diphtheria, Corynebacterium matruchotii, Dinoroseobacter shibae, Eubacterium dolichum, gamma proteobacterium, Gluconacetobacter diazotrophicus, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus sputorum, Helicobacter canadensis, Helicobacter cinaedi, Helicobacter mustelae, Ilyobacter polytropus, Kingella kingae, Lactobacillus crispatus, Listeria ivanovii, Listeria monocytogenes, Listeriaceae bacterium, Methylocystis sp., Methylosinus trichosporium, Mobiluncus mulieris, Neisseria bacilliformis, Neisseria cinerea, Neisseria flavescens, Neisseria lactamica, Neisseria meningitidis, Neisseria sp., Neisseria wadsworthii, Nitrosomonas sp., Parvibaculum lavamentivorans, Pasteurella multocida, Phascolarctobacterium succinatutens, Ralstonia syzygii, Rhodopseudomonas palustris, Rhodovulum sp., Simonsiella muelleri, Sphingomonas sp., Sporolactobacillus vineae, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus sp., Subdoligranulum sp., Tistrella mobilis, Treponema sp., или Verminephrobacter eiseniae.

Молекулы Cas12 (например, Cas12a, Cas12b и Cas12c) были раскрыты, например, в Chen et al., Science. 2018 Apr 27;360(6387):436-439 и Shmakov et al., Nat Rev Microbiol. 2017 Mar;15(3):169-182, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Белки CRISPR-Cas12a (Cpf1) представляют собой РНК-направляемые ферменты, которые связывают ДГК и образуют целевые, двунитевые разрывы ДНК. Аналогично CRISPR-Cas9 Cas12 также является инструментом, применимым в редактировании генома. Дополнительные молекулы Cas, которые применимы для генного редактирования включают без ограничения Cas13, например, Cas13a, Cas13b и Cas13c, раскрытые, например, в WO2017219027 и Shmakov et al., Nat Rev Microbiol. 2017 Mar;15(3):169-182, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид представляет собой Cas12. В некоторых вариантах осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид представляет собой Cas13.

Структура и активность Cas9

Являются доступными кристаллические структуры встречающихся в природе полипептидов Cas9 (Jinek et al., Science, 343(6176):1247997, 2014) и Cas9 S. pyogenes с направляющей РНК (например, синтетическим слиянием crRNA и tracrRNA) (Nishimasu et al., Cell, 156:935-949, 2014; и Anders et al., Nature, 2014, doi: 10.1038/nature13579).

В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9 содержат один или несколько следующих доменов: RuvC-подобный домен и HNH-подобный домен. В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9 представляют собой молекулу dCas9 или полипептид dCas9, и молекула dCas9 или полипептид dCas9 содержат RuvC-подобный домен, например, RuvC-подобный домен, у которого отсутствует нуклеазная активность, и/или HNH-подобный домен, например, HNH-подобный домен, у которого отсутствует нуклеазная активность.

В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9 могут содержать более одного RuvC-подобного домена (например, один, два, три или более RuvC-подобных доменов). В одном варианте осуществления RuvC-подобный домен содержит одну или несколько мутаций, которые изменяют его активность таким образом, что RuvC-домен не расщепляет ДНК или характеризуется сниженной активностью расщепления ДНК. В одном варианте осуществления RuvC-подобный домен составляет по меньшей мере 5, 6, 7, 8 аминокислот в длину, но не более 20, 19, 18, 17, 16 или 15 аминокислот в длину. В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9 содержат N-концевой RuvC-подобный домен длиной приблизительно 10-20 аминокислот, например, приблизительно 15 аминокислот.

В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9 могут включать более одного HNH-подобного домена (например, один, два, три или более HNH-подобных домена). В одном варианте осуществления HNH-подобный домен содержит одну или несколько мутаций, которые изменяют его активность таким образом, что HNH-подобный домен не расщепляет ДНК или характеризуется сниженной активностью расщепления ДНК. В одном варианте осуществления HNH-подобный домен составляет по меньшей мере 15, 20, 25 аминокислот в длину, но не более 40, 35 или 30 аминокислот в длину, например, 20-35 аминокислот в длину, например, 25-30 аминокислот в длину.

В вариантах осуществления молекулы Cas9 или полипептиды Cas9 обладают способностью взаимодействовать с молекулой gRNA, и в сочетании с молекулой gRNA локализоваться на коровом домене-мишени, но неспособны к расщеплению нуклеиновой кислоты-мишени, или неспособны к расщеплению с эффективными скоростями. Молекулы Cas9, не обладающие или обладающие незначительной активностью расщепления, обозначаются в данном документе как молекулы dCas9 или полипептиды dCas9. Например, у молекулы dCas9 или полипептида dCas9 может отсутствовать активность расщепления, или они характеризуются значительно меньшей, например, менее 20, 10, 5, 1 или 0,1% активностью расщепления эталонной молекулы Cas9 или полипептида Cas9, измеренной с помощью анализов, известных из уровня техники, или анализов, описанных в данном документе.

Нацеливание и PAM

Молекула Cas9 или полипептид Cas9 представляют собой полипептид, который может взаимодействовать с молекулой направляющей РНК (gRNA) и совместно с молекулой gRNA локализоваться в участке, который содержит домен-мишень и последовательность PAM.

В одном варианте осуществления способность молекулы Cas9 или полипептида Cas9 взаимодействовать с нуклеиновой кислотой-мишенью является зависимой от последовательности PAM. Последовательность PAM представляет собой последовательность в нуклеиновой кислоте-мишени. Активные молекулы Cas9 из различных видов бактерий могут распознавать различные мотивы последовательности (например, последовательности PAM). Молекулы Cas9 можно конструировать с помощью генной инженерии, чтобы изменить PAM-специфичность молекулы Cas9. Иллюстративные встречающиеся в природе молекулы Cas9 описаны в Chylinski et al., RNA Biology 2013 10:5, 727-737.

Изменения в структуре Cas9

В некоторых вариантах осуществления одна или несколько мутаций могут присутствовать, например, в одном или нескольких RuvC-подобных доменах, например, N-концевом RuvC-подобном домене; HNH-подобный домен; области за пределами RuvC-подобных доменов и HNH-подобного домена молекулы Cas9 или полипептида Cas9. В некоторых вариантах осуществления мутация(-и) присутствует(-ют) в RuvC-подобной домене, например, N-концевом RuvC-подобном домене. В некоторых вариантах осуществления мутация(-и) присутствует(-ют) в HNH-подобном домене. В некоторых вариантах осуществления мутации присутствуют как в RuvC-подобном домене, например, N-концевом RuvC-подобном домене, так и в HNH-подобном домене.

В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9, например, молекула dCas9 или полипептид dCas9, содержат аминокислотную последовательность:

характеризующуюся 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% гомологией с;

отличающуюся на не более чем 2, 5, 10, 15, 20, 30 или 40% аминокислотных остатков при сравнении с;

отличающуюся на по меньшей мере 1, 2, 5, 10 или 20 аминокислот, но не более чем 100, 80, 70, 60, 50, 40 или 30 аминокислот от; или

идентичную последовательности любой молекулы Cas9, описанной в данном документе, или последовательности встречающейся в природе молекулы Cas9, например, молекулы Cas9 от биологического вида, перечисленного в данном документе или описанного в Chylinski et al., RNA Biology 2013 10:5, 727-737; Hou et al., PNAS Early Edition 2013, 1-6;. В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9 предусматривают один или несколько из следующих видов активности: хеликазную активность или способность вместе с молекулой gRNA локализоваться на нуклеиновой кислоте-мишени. В одном варианте осуществления молекула Cas9 или полипептид Cas9 не предусматривают никазную активность или активность расщепления двух нитей (например, эндонуклеазную и/или экзонуклеазную активность).

Иллюстративные мутации, которые можно осуществить в RuvC-домене или HNH-домене с привязкой к последовательности S. pyogenes включают: D10A, E762A, H840A, N854A, N863A и/или D986A.

Иллюстративные полипептид Cas9 и последовательности домена Cas9 можно найти в таблицах 50-54 из WO2015/157070.

Полипептиды dCas9

В одном варианте осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид, связанный с COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающим полипептидом и/или доменом деградации, представляет собой молекулу dCas9, например, полипептид dCas9, содержащий одно или несколько отличий в RuvC-домене и/или в HNH-домене по сравнению с эталонной молекулой Cas9, и молекула dCas9 или полипептид dCas9 не расщепляют нуклеиновую кислоту или расщепляют со значительно меньшей эффективностью, чем молекула дикого типа, например, при сравнении с молекулой дикого типа в анализе расщепления, например, описанном в данном документе, разрезают менее 50, 25, 10 или 1% относительно эталонной молекулы Cas9, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе.

Мутирование ключевых остатков в обоих доменах расщепления ДНК белка Cas9 (например, мутации D10A и H840A) приводят к образованию каталитически неактивной молекулы Cas9 (dCas9, которая также известна как "мертвая" Cas9). Ферментативно неактивная Cas9, например, dCas9, образует комплекс с gRNA и локализуется на последовательности ДНК, которую определяет нацеливающий домен gRNA; однако она не расщепляет ДНК-мишень. Ферментативно неактивная молекула Cas9 (например, dCas9) может блокировать транскрипцию при привлечении к ранним областям в кодирующей последовательности. Дополнительная репрессия может достигаться при слиянии домена транскрипционной репрессии (например KRAB, SID или ERD) с ферментативно неактивной Cas9, например, dCas9, и привлечении ее к последовательности-мишени, например, в пределах последовательность из 1000 п. о. в направлении 3'-конца от старт-кодона или в пределах 500 п. о. от элемента контроля, например, промоторного элемента, например, в направлении 5'-конца от старт-кодон гена. Нацеливание на участки гиперчувствительности к ДНКазе I (DHS) промотора (например, путем получения gRNA, комплементарных DHS) может представлять собой дополнительную стратегию для генной репрессии, например, ингибирования последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид, поскольку такие области с большей вероятностью будут доступны для ферментативно неактивной Cas9, например, dCas9, и также, вероятно, несут участки эндогенных факторов транскрипции. Без ограничения какой-либо теорией, в данном документе предусматривается, что блокировка участка связывания эндогенного фактора транскрипции или РНК-полимеразы будет содействовать подавлению генной экспрессии, например, экспрессии последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В одном варианте осуществления одну или несколько ферментативно неактивных молекул Cas9, например, dCas9, можно применять для блокировки связывания одного или нескольких эндогенных факторов транскрипции. В другом варианте осуществления ферментативно неактивная молекула Cas9, например, dCas9, может быть слита с эффекторным доменом, например, доменом репрессии, доменом активации, доменом метилирования и т. д. Слияние ферментативно неактивной Cas9, например, dCas9, с эффекторным доменом делает возможным привлечение эффектора к любому участку ДНК, определенному с помощью gRNA. Изменение статуса хроматина может приводить к снижению экспрессии гена-мишени. Одну или несколько ферментативно неактивных молекул Cas9, например, dCas9, слитых с одним или несколькими белками, модифицирующими хроматин, можно применять для изменения статуса хроматина.

В одном варианте осуществления молекула gRNA может быть нацелена элемент контроля (например, промоторный элемент), например, элемент контроля, функционально связанный с последовательностью, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В одном варианте осуществления молекула gRNA может быть нацелена на последовательность, кодирующую рекомбинантный или терапевтический полипептид.

Молекулы TALE

В некоторых вариантах осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид, связанный с COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающим полипептидом и/или доменом деградации, представляет собой молекулу эффектора, подобного активатору транскрипции (TALE), или полипептид TALE. Молекула или полипептид TALE, в том значении, в котором данный термин используется в данном документе, относится к молекуле или полипептиду, содержащим несколько доменов ДНК-связывающих повторов (TALE DBD), которые могут возвращаться или локализоваться в положении нуклеиновой кислоты, определяемом с помощью TALE DBD. Молекула TALE и полипептид TALE, в том значении, в котором данные термины используются в данном документе, относятся к встречающимся в природе молекулам TALE и к сконструированным, измененным или модифицированным молекулам TALE или полипептидам TALE, которые отличаются, например, на по меньшей мере один аминокислотный остаток, от эталонной последовательности, например, наиболее сходной встречающейся в природе молекулы TALE, известной из уровня техники.

TALE DBD, в том значении, в котором данный термин используется в данном документе, относится к мотиву из 33-35 аминокислот, содержащему два гипервариабельных остатка (т. е. повтор из двух вариабельных остатков, RVD) в положениях 12 и 13 мотива. RVD в ДНК-связывающем домене (DBD) TALE определяет пару оснований или пары оснований ДНК, в отношении которых TALE DBD обладает аффинностью связывания. Когда TALE DBD объединены в массивы в пределах молекулы TALE или полипептида TALE, порядок TALE DBD (и их RVD) определяет последовательность ДНК, в отношении которой молекула TALE или полипептид TALE характеризуются аффинностью связывания. Встречающиеся в природе полипептиды TALE и TALE DBD продуцируются в бактериях Xanthomonas.

Повтор из двух вариабельных остатков (RVD), в том значении, в котором данный термин используется в данном документе, относится к двум гипервариабельным аминокислотным остаткам в положениях 12 и 13 в TALE DBD. RVD определяет аффинность TALE DBD в отношении пары оснований ДНК. Все возможные комбинации RVD и их соответствующие аффинности в отношении пар оснований известны из уровня техники. См., например, Cong L., et al. Nat Commun. 2012 Jul 24; (3):968; Juillerat A., et al. Sci Rep. 2015 Jan 30; 5():8150; Miller J. C. et al. Nat Methods 12, 465-471 (2015); Streubel J., et al. Nat Biotechnol 30, 593-595 (2012); и Yang J. et al. Cell Res 24, 628-631 (2014), включенные в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Все возможные RVD предусмотрены для применения с репрессорными полипептидами, например, молекулами TALE, описанными в данном документе.

Массив TALE DBD, в том значении, в котором данный термин используется в данном документе, относится к составу и порядку TALE DBD, например, RVD в каждом TALE DBD, в пределах молекулы TALE или полипептида TALE. Массив TALE DBD определяет специфическую в отношении последовательности аффинность связывания молекулы TALE или полипептида TALE.

В некоторых вариантах осуществления репрессорный полипептид представляет собой молекулу TALE или полипептид TALE. TALE DBD и полипептид TALE из любого биологического вида Xanthomonas можно применять в циклах генетического контроля, клетках и способах идентификации, отбора или получения клетки или линия клеток, способных к продуцированию высоких выходов продукта, например, рекомбинантного или терапевтического полипептида, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления репрессорный полипептид представляет собой встречающуюся в природе молекулу TALE или полипептид TALE. В некоторых вариантах осуществления репрессорный полипептид представляет собой сконструированную молекулу TALE или полипептид TALE, т. е. молекулу TALE или полипептид TALE, которые отличаются одной или несколькими аминокислотами от встречающихся в природе молекулы TALE или полипептида TALE или от других сконструированных молекулы TALE или полипептида TALE, известных из уровня техники.

В некоторых вариантах осуществления сконструированные молекула TALE или полипептид TALE содержат аминокислотную последовательность:

идентичную последовательности любой молекулы TALE, описанной в данном документе, или последовательности встречающейся в природе молекулы TALE, например, молекулы TALE из биологического вида, перечисленного в данном документе или описанного в публикации, упомянутой в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления молекула TALE локализуется на последовательности ДНК-мишени, определяемой массивом TALE DBD таких молекул TALE. В некоторых вариантах осуществления молекула TALE может блокировать транскрипцию при ее привлечении к ранним областям в кодирующей последовательности, например, кодирующей последовательности рекомбинантного или терапевтического полипептида. В некоторых вариантах осуществления молекула TALE может блокировать транскрипцию при ее привлечении к элементу контроля, например, промоторному элементу, функционально связанному с последовательностью, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления дополнительная репрессия может достигаться за счет слияния домена транскрипционной репрессии (например KRAB, SID или ERD) с молекулой TALE, что делает возможным привлечение эффектора к любому участку ДНК, определяемому массивом TALE DBD.

В некоторых вариантах осуществления молекула TALE содержит два или более (например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, или более) TALE DBD.

В некоторых вариантах осуществления массив TALE DBD репрессорного полипептида, например, молекулы TALE, определяет последовательность ДНК-мишени. В некоторых вариантах осуществления последовательность-мишень, определяемая массивом TALE DBD, содержится в пределах элемента контроля, например, промоторного элемента, функционально связанного с последовательностью, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления последовательность-мишень, определяемая массивом TALE DBD, содержится в пределах последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид.

Иллюстративные последовательности встречающихся в природе и сконструированных полипептидов TALE и способы разработки и тестирования полипептидов TALE для применения с циклами генетического контроля, клетками и способами идентификации, отбора или получения клетки или линии клеток, способных к продуцированию высоких выходов продукта, например, рекомбинантного или терапевтического полипептида, описанного в данном документе, можно найти в уровне техники, например, в Zhang F, et al. Nat Biotechnol. 2011; 29:149-153; Geissler R, et al. PLoS One. 2011; 6:e19509; Garg A, et al. Nucleic Acids Res. 2012; Bultmann S, et al. Nucleic Acids Res. 2012; 40:5368-5377; Cermak T, et al. Efficient design and assembly of custom TALEN and other TAL effector-based constructs for DNA targeting. Nucleic Acids Res. 2011; 39:e82; Cong L, et al. Nat Commun. 2012; 3:968; и Miller JC, et al. Nat Biotechnol. 2011; 29:143-148, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Молекулы с "цинковыми пальцами"

В некоторых вариантах осуществления представляющий интерес гетерологичный полипептид, связанный с COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающим полипептидом и/или доменом деградации, представляет собой молекулу с "цинковыми пальцами". Молекула с "цинковыми пальцами", в том значении, в котором данный термин используется в данном документе, относится к молекуле или полипептиду, содержащим несколько доменов "цинковых пальцев" (ZFD). Молекула "цинковыми пальцами" характеризуется аффинностью в отношении специфической последовательности ДНК, определяемой составом и порядком ZFD, которые содержит молекула с "цинковыми пальцами".

Домен "цинковых пальцев" (ZFD), в том значении, в котором данный термин используется в данном документе, относится к любому полипептиду из семейства полипептидов, которые связывают ДНК зависимым от последовательности образом и которым для связывания ДНК требуется лиганд, представляющий собой ион цинка. Были исследованы и охарактеризованы множество семейств ZFD (см., например, Krishna, SS., et al. Nucl. Acids Res. (2003) 31 (2): 532-550). В настоящем изобретении предусмотрены молекулы с "цинковыми пальцами", которые могут содержать ZFD любого типа или происхождения, известных специалистам в данной области техники. Не подразумевая ограничение любым конкретным типом ZFD, в настоящем раскрытии предусмотрены молекулы с "цинковыми пальцами", содержащие Cys₂His₂ ZFD, которые являются наиболее распространенными и хорошо изученными ZFD из уровня техники. Cys₂His₂ ZFD содержат две бета-нити, которые образуют антипараллельные бета-лист и альфа-спираль. Как известно, положения -1, 1, 2, 3, 5 и 6 в альфа-спирали определяют связывание, зависимое от последовательности ДНК, за счет взаимодействия с парами оснований ДНК. В одном варианте осуществления Cys₂His₂ ZFD может характеризоваться специфической аффинностью связывания в отношении последовательности мишени из 3 пар оснований. В одном варианте осуществления Cys₂His₂ ZFD может специфически взаимодействовать с дополнительной парой оснований, смежной с последовательностью-мишенью, зависящим от контекста образом, т. е. в зависимости от присутствия и состава смежных ZFD в пределах молекулы с цинковыми пальцами.

Массив доменов "цинковых пальцев" или массив ZFD, в том значении, в котором данный термин используется в данном документе, относится к составу и порядку ZFD в пределах молекулы с "цинковыми пальцами" или полипептида с "цинковыми пальцами". Массив ZFD определяет специфическую в отношении последовательности аффинность связывания молекулы с "цинковыми пальцами" или полипептид с "цинковыми пальцами".

В некоторых вариантах осуществления репрессорный полипептид представляет собой молекулу с "цинковыми пальцами" или полипептид с "цинковыми пальцами". ZFD и полипептиды с "цинковыми пальцами" из любого биологического вида (например, вида млекопитающих, например, человека) можно применять в циклах генетического контроля, клетках и способах идентификации, отбора или получения клетки или линии клеток, способных к продуцированию высоких выходов продукта, например, рекомбинантного или терапевтического полипептида, описанного в данном документе. В некоторых вариантах осуществления репрессорный полипептид представляет собой встречающуюся в природе молекулу с "цинковыми пальцами" или полипептид с "цинковыми пальцами". В некоторых вариантах осуществления репрессорный полипептид представляет собой сконструированную молекулу с "цинковыми пальцами" или полипептид с "цинковыми пальцами", т. е. молекулу с "цинковыми пальцами" или полипептид с "цинковыми пальцами", которые отличаются одной или несколькими аминокислотами от встречающихся в природе молекулы с "цинковыми пальцами" или полипептида с "цинковыми пальцами" или от других сконструированных молекулы с "цинковыми пальцами" или полипептида с "цинковыми пальцами", известных из уровня техники.

В некоторых вариантах осуществления сконструированная молекула с "цинковыми пальцами" или полипептид с "цинковыми пальцами" содержат аминокислотную последовательность:

отличающуюся на не более 2, 5, 10, 15, 20, 30, или 40% аминокислотных остатков при сравнении с;

отличающуюся по меньшей мере 1, 2, 5, 10 или 20 аминокислотами, но не более чем 100, 80, 70, 60, 50, 40 или 30 аминокислотами от; или

идентичную последовательности любой молекулы с "цинковыми пальцами", описанной в данном документе, или последовательности встречающейся в природе молекулы с "цинковыми пальцами", например, молекулы с "цинковыми пальцами" от биологического вида, перечисленного в данном документе или описанного в публикации, упомянутой в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления молекула с "цинковыми пальцами" локализуется на последовательности ДНК-мишени, определяемой массивом ZFD таких молекул с "цинковыми пальцами". В некоторых вариантах осуществления молекула с "цинковыми пальцами" может блокировать транскрипцию при ее привлечении к ранним областям в кодирующей последовательности, например, кодирующей последовательности рекомбинантного или терапевтического полипептида. В некоторых вариантах осуществления молекула с "цинковыми пальцами" может блокировать транскрипцию при ее привлечении к элементу контроля, например, промоторному элементу, функционально связанному с последовательностью, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления дополнительная репрессия может достигаться за счет слияния домена транскрипционной репрессии (например KRAB, SID или ERD) с молекулой с "цинковыми пальцами", что делает возможным привлечение эффектора к любому участку ДНК, определяемому массивом ZFD.

В некоторых вариантах осуществления молекула с "цинковыми пальцами" содержит два или более (например 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, или более) ZFD. В некоторых вариантах осуществления массив ZFD может быть сконструирован из ZFD с аффинностью в отношении известных последовательностей-мишеней для создания молекулы с "цинковыми пальцами" или полипептида с "цинковыми пальцами" с необходимой специфической последовательностью-мишенью.

В некоторых вариантах осуществления массив ZFD репрессорного полипептида, например, молекулы с "цинковыми пальцами", определяет последовательность ДНК-мишени. В некоторых вариантах осуществления последовательность-мишень, определяемая массивом ZFD, содержится в пределах элемента контроля, например, промоторного элемента, функционально связанного с последовательностью, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид. В некоторых вариантах осуществления последовательность-мишень, определяемая массивом ZFD, содержится в пределах последовательности, кодирующей рекомбинантный или терапевтический полипептид.

Иллюстративные последовательности встречающихся в природе и сконструированных полипептидов с "цинковыми пальцами" и способы разработки и тестирования полипептидов с "цинковыми пальцами" для применения с циклами генетического контроля, клетками и способами идентификации, отбора или получения клетки или линии клеток, способных к продуцированию высоких выходов продукта, например, рекомбинантного или терапевтического полипептида, описанными в данном документе, можно найти в уровне техники, например, в Wolfe SA, et al. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2000; 29:183-212; Pabo CO, et al. Annu Rev Biochem. 2001; 70:313-340; Greisman HA, Pabo CO. Science. 1997; 275:657-661; Isalan M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94:5617-5621; Wolfe SA, et al. J Mol Biol. 1999; 285:1917-1934, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Способы разработки ZFD и массивов ZFD для связывания специфических последовательностей ДНК-мишеней можно найти в уровне техники, например, в Maeder ML, et al. Mol Cell. 2008; 31:294-301; Sander JD, et al., Nat Methods. 2011; 8:67-69; и Meng X, et al. Nat Biotechnol. 2008; 26:695-701, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Домены деградации

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид по настоящему изобретению дополнительно содержит домен деградации. В некоторых вариантах осуществления домен деградации имеет первое состояние и второе состояние, например, состояния стабилизации/дестабилизации или состояния укладки/неправильной укладки. Первое состояние ассоциировано, вызывает или опосредует экспрессию слитого полипептида при первых скорости или уровне, а второе состояние ассоциировано, вызывает или опосредует экспрессию слитого полипептида при вторых скорости или уровне. В некоторых вариантах осуществления второе состояние характеризуется уровнем или скоростью, которые превышают, например, в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, или 30 раз превышают, скорость или уровень, характерные для первого состояния. В некоторых вариантах осуществления второе состояние ассоциировано, поддерживается или обусловлено присутствием стабилизирующего соединения. В некоторых вариантах осуществления присутствие стабилизирующего соединения может быть ассоциировано, обуславливает или опосредует переход из состояния первой укладки в состояние второй укладки, например, из состояния неправильной укладки в состояние с более правильной укладкой, например, из первого состояния, восприимчивого к деградации, во второе состояние, менее восприимчивое к деградации, чем первое состояние; или из состояния первой укладки, которое характеризуется первым уровнем деградации в состояние второй укладки, которое характеризуется вторым, меньшим уровнем деградация, например, в представляющей интерес клетке.

В одном варианте осуществления добавление стабилизирующего соединения к совокупности клеток, например, клеток-хозяев или клеток, содержащих слитые полипептиды, описанные в данном документе, вызывает переход подсовокупности клеток из первого состояния во второе состояние, например, состояния стабилизации/дестабилизации или состояния укладки/неправильной укладки, описанные в данном документе. В одном варианте осуществления в отсутствие стабилизирующего соединения во втором состоянии находятся менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, или 1% клеток в совокупности, и в первом состоянии находятся 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, или 99% или более клеток в совокупности. В одном варианте осуществления в присутствии стабилизирующего соединения во втором состоянии находятся 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 95% или более клеток в совокупности, и в первом состоянии находятся менее 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, или 1% клеток в совокупности. Определение процентных долей клеток в совокупности, находящихся в определенном состоянии, можно быть осуществлять с применением способов, описанных на протяжении всего описания.

В одном варианте осуществления домен деградации отделен от остальной части слитого полипептида с помощью гетерологичного сайта расщепления протеазами.

Без ограничения какой-либо теорией, в некоторых вариантах осуществления домен деградации является нестабильным и/или не может укладываться в стабильную конформацию в отсутствие стабилизирующего соединения. Данный домен деградации c неправильной укладкой/отсутствием укладки может подвергаться деградации под действием внутриклеточного пути деградации вместе с остальной частью слитого полипептида. В присутствии стабилизирующего соединения домен деградации принимает правильную конформацию и менее восприимчив к внутриклеточным путям деградации. Таким образом, уровень экспрессии слитого полипептида может контролироваться присутствием или отсутствием стабилизирующего соединения.

В некоторых вариантах осуществления правильная укладка домена деградации открывает гетерологичный сайт расщепления протеазами, что приводит к расщеплению гетерологичного сайта расщепления протеазами и удалению домена деградации из остальной части слитого полипептида.

Способы получения доменов деградации, которые являются селективно стабильными в присутствии стабилизирующего соединения, широко известны из уровня техники и дополнительно рассмотрены ниже. Несколько таких пар домен-стабилизирующих соединений были получены к настоящему времени, и они описаны в настоящем изобретении. Они включают домены деградации на основе FKBP (например, с применением "Shield" стабилизирующего соединения), описанные в: A Rapid, Reversible, and Tunable Method to Regulate Protein Function in Living Cells Using Synthetic Small Molecules." Banaszynski, L. A.; Chen, L.-C.; Maynard-Smith, L. A.; Ooi, A. G. L.; Wandless, T. J. Cell, 2006, 126, 995-1004; домены на основе DHFR (например, с применением триметоприма в качестве стабилизирующего соединения), описанные в A general chemical method to regulate protein stability in the mammalian central nervous system. Iwamoto, M.; , T.; Lundberg, C.; Kirik, D.; Wandless, T. J. Chemistry & Biology, 2010, 17, 981-988; и домены на основе эстрогенового рецептора-альфа (например, в которых в качестве стабилизирующего соединения применяют 4OHT), описанные в Destabilizing domains derived from the human estrogen receptor Y Miyazaki, H Imoto, L-c Chen, TJ Wandless J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 3942-3945. Каждый из этих литературных источников включен посредством ссылки во всей своей полноте.

Настоящее изобретение охватывает домены деградации, полученные из любого встречающегося в природе белка. Предпочтительно, слитые полипептиды по настоящему изобретению будут включать домен деградации, для которого отсутствует лиганд, нативным образом экспрессируемый в представляющих интерес компартментах клетки. Например, если слитый полипептид разработан для экспрессии в T-клетках, предпочтительно выбрать домен деградации, для которого отсутствует встречающийся в природе лиганд, присутствующий в T-клетках. Таким образом, при экспрессии в представляющей интерес клетке домен деградации будет стабилизироваться только в присутствии соединения, добавляемого экзогенно. Следует отметить, что данное свойство может быть сконструировано либо путем конструирования домена деградации, который более не связывается с нативно экспрессируемым лигандом (в данном случае домен деградации будет стабильным только в присутствии синтетического соединения), либо путем экспрессии домена деградации в компартменте, в котором нативно экспрессируемый лиганд не существует (например, домен деградации может быть получен из биологического вида, отличного от биологического вида, в котором слитый полипептид будет экспрессироваться).

Пара домен деградации-стабилизирующее соединение может быть получена из любого встречающегося в природе или синтетически разработанного белка. Стабилизирующие соединения могут являться любыми встречающимися в природе или синтетическими соединениями. В определенных вариантах осуществления стабилизирующие соединения будут представлять собой существующие препараты, отпускаемые по рецепту, или безрецептурные препараты. Примеры белков, которые можно сконструировать, чтобы они обладали свойствами домена деградации, представлены в таблице 21 ниже вместе с соответствующим стабилизирующим соединением.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации получен из белка, перечисленного в таблице 21.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации получен из эстрогенового рецептора (ER). В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 46 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью с ней, или SEQ ID NO: 48 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью с ней. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 46 или 48. Если домен деградации получен из эстрогенового рецептора, то стабилизирующее соединение может быть выбрано из базедоксифена или 4-гидрокситамоксифена (4-OHT). В некоторых вариантах осуществления стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен. Тамоксифен и базедоксифен представляют собой лекарственные средства, одобренные FDA, и, таким образом, являются безопасными для применения человеком.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации получен из белка FKB (FKBP). В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью с ней. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50. Если домен деградации получен из FKBP, то стабилизирующее соединение может представлять собой Shield-1.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации получен из дигидрофолатредуктазы (DHFR). В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51 или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98%, или 99% идентичностью с ней. В некоторых вариантах осуществления домен деградации содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 51. Если домен деградации получен из DHFR, то стабилизирующее соединение может представлять собой триметоприм.

В некоторых вариантах осуществления домен деградации не получен из белка FKB, эстрогенового рецептора или DHFR.

Таблица 21. Иллюстративные белки для получения доменов деградации
Тип	Активность лекарственного средства		Примеры лекарственных средств
*Оксидоредуктазы*
Альдегиддегидрогеназа	Ингибитор		Дисульфирам
Моноаминоксидазы (MAO)	Ингибитор MAO-A		Транилципромин, моклобемид
	Ингибитор MAO-B		Транилципромин
Циклооксигеназы (COX)	Ингибитор COX1		Ацетилсалициловая кислота, профены, ацетаминоен и дипирон (в виде арахидониламидов)
	Ингибитор COX2		Ацетилсалициловая кислота, профены, ацетаминоен и дипирон (в виде арахидониламидов)
Эпоксидредуктаза витамина K	Ингибитор		Варфарин, фенпрокумон
Ароматаза	Ингибитор		Экземестан
Ланостеролдеметилаза (грибковая)	Ингибитор		Азоловые противогрибковые средства
Липоксигеназы	Ингибитор		Месалазин
	Ингибитор 5-липоксигеназы		Зилеутон
Тиреоидная пероксидаза	Ингибитор		Тиоурацилы
Йодтиронин-5' дейодиназа	Ингибитор		Пропилтиоурацил
Инозинмонофосфатдегидрогеназа	Ингибитор		Микофенолата мофетил
HMG-CoA-редуктаза	Ингибитор		Статины
α-5-тестостеронредуктаза	Ингибитор		Финастерид, дутастерид
Дигидрофолатредуктаза (бактериальная)	Ингибитор		Триметоприм
Дигидрофолатредуктаза (человека)	Ингибитор		Метотрексат, пеметрексед
Дигидрофолатредуктаза (паразитическая)	Ингибитор		Прогуанил
Дигидрооротатредуктаза	Ингибитор		Лефлуномид
Еноилредуктаза (микобактериальная)	Ингибитор		Изониазид
Скваленэпоксидаза (грибковая)	Ингибитор		Тербинафин
Δ-14-редуктаза (грибковая)	Ингибитор		Аморолфин
Ксантиноксидаза	Ингибитор		Аллопуринол
4-гидроксифенилпируват диоксигеназа	Ингибитор		Нитизинон
Рибонуклеозиддифосфатредуктаза	Ингибитор		Гидроксикарбамид
*Трансферазы*
Протеинкиназа C	Ингибитор		Милтефозин
Бактериальная пептидилтрансфераза	Ингибитор		Хлорамфеникол
Катехоламин-O-метилтрансфераза	Ингибитор		Энтакапон
РНК-полимераза (бактериальная)	Ингибитор		Ансамицины
Обратные транскриптазы (вирусные)	Конкурентные ингибиторы		Зидовудин
	Аллостерические ингибиторы		Эфавиренц
ДНК-полимерaзы	Ингибитор		Aцикловир, сурамин
GABA-трансаминаза	Ингибитор		Вальпроевая кислота, вигабатрин
Тирозинкиназы	Ингибитор PDGFR/ABL/KIT		Иматиниб
	Ингибитор EGFR		Эрлотиниб
	β-VEGFR2/PDGFR/KIT/FLT3		Сунитиниб
	β-VEGFR2/PDGFR/RAF		Сорафениб
Глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансфераза	Ингибитор		Пеметрексед
Фосфоенолпируваттрансфераза (MurA, бактериальная)	Ингибитор		Фосфомицин
Человеческая цитозольная аминотрансфераза аминокислот с разветвленной цепью (hBCATc)	Ингибитор		Габапентин
*Гидролазы (протеазы)*
Аспартилпротеазы (вирусные)	Ингибитор протеазы HIV		Саквинавир, индинавир
*Гидролазы (сериновые протеазы)*
Неспецифические	Неспецифические ингибиторы		Апротинин
Бактериальная сериновая протеаза	Прямой ингибитор		β-лактамы
Бактериальная сериновая протеаза	Непрямой ингибитор		Гликопептиды
Бактериальные лактамазы	Прямой ингибитор		Сульбактам
Антитромбин человека	Активатор		Гепарины
Плазминоген человека	Активатор		Стрептокиназа
Фактор коагуляции человека	Активатор		Комплекс фактора IX, фактор VIII
Фактор Xa человека	Ингибитор		Фондапаринукс
*Гидролазы (металлопротеазы)*
ACE человека	Ингибитор		Каптоприл
HRD человека	Ингибитор		Циластатин
Карбоксипептидаза A человека (Zn)	Ингибитор		Пеницилламин
Энкефалиназа человека	Ингибитор		Рацекадотрил
*Гидролазы (прочие)*
Протеасома 26S	Ингибитор		Бортезомиб
Эстеразы	Ингибитор AChE		Физостигмин
	Реактиваторы AChE		Обидоксим
	Ингибитор PDE		Кофеин
	Ингибитор PDE3		Амринон, милринон
	Ингибитор PDE4		Папаверин
	Ингибитор PDE5		Силденафил
	Ингибитор HDAC		Вальпроевая кислота
	Ингибитор HDAC3/HDAC7		Карбамезапин
Гликозидазы (вирусные)	Ингибитор α-гликозидазы		Занамивир, осельтамивир
Гликозидазы (человека)	Ингибитор α-гликозидазы		Акарбоза
Липазы	Ингибитор желудочно-кишечных липаз		Орлистат
Фосфатазы	Ингибитор кальциневрина		Циклоспорин
	Ингибитор инозитолполифосфатфосфатазы		Ионы лития
GTPазы	Ингибитор Rac1		6-тио-GTP (метаболит азатиоприна)
Фосфорилaзы	Ингибитор бактериальной C55-липидфосфат-дефосфорилазы		Бацитрацин
*Лиазы*
DOPA-декарбоксилаза	Ингибитор		Карбидопа
Карбоангидраза	Ингибитор		Ацетазоламид
Гистидин-декарбоксилаза	Ингибитор		Тритоквалин
Орнитин-декарбоксилаза	Ингибитор		Эфлорнитин
Растворимая гуанилилциклаза	Активатор		Сложные эфиры азотной кислоты, молсидомин
*Изомеразы*
Аланинрацемаза	Ингибитор		D-циклосерин
ДНК-гиразы (бактериальные)	Ингибитор		Фторхинолоны
Топоизомеразы	Ингибитор топоизомеразы I		Иринотекан
	Ингибитор топоизомеразы II		Этопозид
8,7-изомераза (грибковая)	Ингибитор		Аморолфин
*Лигазы (также известные как синтазы)*
Дигидроптероатсинтаза	Ингибитор		Сульфонамиды
Тимидилатсинтаза (грибковая и человека)	Ингибитор		Фторурацил
Тимидилатсинтаза (человека)	Ингибитор		Метотрексат, пеметрексед
Фосфофруктокиназа	Ингибитор		Соединения сурьмы
mTOR	Ингибитор		Рапамицин
Гем-полимераза (Plasmodium)	Ингибитор		Хинолиновые противомалярийные препараты
β-1,3-D-глюкансинтаза (грибы)	Ингибитор		Каспофунгин
Глюкозилцерамидсинтаза	Ингибитор		Милглустат

Субстрат	Лекарственное вещество
Аспарагин	Аспарагиназа
Урат	Расбуриказа (уратоксидаза)
VAMP-синаптобревин, SNAP25, синтаксин	Легкая цепь ботулинического нейротоксина (Zn-эндопептидаза)

Тип	Активность лекарственного средства		Примеры лекарственных средств
*Рецепторы прямой лиганд-зависимых ионных каналов*
GABA_A-рецепторы	Агонисты барбитуратсвязывающих участков		Барбитурат
	Агонисты бензодиазепинсвязывающих участков		Бензодиазепины
	Антагонисты бензодиазепинсвязывающих участков		Флумазенил
Ацетилхолиновые рецепторы	Агонисты никотиновых рецепторов		Пирантел (из Angiostrongylus), левамизол
	Антагонисты, стабилизирующие никотиновые рецепторы		Алькуроний
	Антагонисты, деполяризующие никотиновые рецепторы		Суксаметоний
	Аллостерические модуляторы никотиновых рецепторов		Галантамин
Глутаматные рецепторы (ионотропные)	Антагонисты NMDA-подтипа		Мемантин
	Модуляторы экспрессии NMDA-подтипа		Акампросат
	Антагонисты фенциклидинсвязывающих участков NMDA-подтипа		Кетамин
*Рецепторы, сопряженные с G-белком*
Ацетилхолиновые рецепторы	Агонисты мускариновых рецепторов		Пилокарпин
	Антагонисты мускариновых рецепторов		Производные тропана
	Антагонисты мускариновых рецепторов M₃		Дарифенацин
Аденозиновые рецепторы	Агонисты		Аденозин
	Агонисты аденозиновых рецепторов типа A₁		Лигнаны из валерианы
	Антагонисты аденозиновых рецепторов типа A1		Кофеин, теофиллин
	Антагонисты аденозиновых рецепторов типа A_2A		Кофеин, теофиллин
Адренорецепторы	Агонисты		Адреналин, норадреналин, эфедрин
	Агонисты α₁- и α₂-рецепторов		Ксилометазолин
	Агонисты α₁-рецепторов		Эрготамин
	Центральные агонисты α₂-рецепторов		Метилдопа (в виде метилнорадреналина)
	Агонисты β-аденорецепторов		Изопреналин
	Агонисты β₁-рецепторов		Пропранолол, атенолол
	Агонисты β₂-рецепторов		Сальбутамол
	Агонисты β₂-рецепторов		Пропранолол
Ангиотензиновые рецепторы	Антагонисты AT₁-рецепторов		Сартаны
Кальцийчувствительный рецептор	Агонисты		Ионы стронция
	Аллостерические активаторы		Цинакальцет
Каннабиноидные рецепторы	Агонисты CB₁- и CB₂-рецепторов		Дронабинол
Цистеинил-лекотриеновые рецепторы	Антагонисты		Монтелукаст
Дофаминовые рецепторы	Подтип прямых антагонистов дофаминовых рецепторов		Дофамин, леводопа
	Агонисты D₂, D₃ и D₄ рецепторов		Апоморфин
	Антагонисты D₂, D₃ и D₄ рецепторов		Хлорпромазин, флуфеназин, галогенперидол, метоклопрамид, ципразидон
Рецепторы эндотелина (ET_A, ET_B)	Антагонисты		Бозентан
GABA_B-рецепторы	Агонисты		Баклофен
Глюкагоновые рецепторы	Агонисты		Глюкагон
Рецептор глюкагоноподобного пептида-1	Агонисты		Эксенатид
Гистаминовые рецепторы	H₁-антагонисты		Дифенгидрамин
	H₂-антагонисты		Циметидин
Опиоидные рецепторы	Агонисты μ-опиоидных рецепторов		Морфин, бупренорфин
	Антагонисты μ-, κ- и δ-опиоидных рецепторов		Налтрексон
	Антагонисты κ-опиоидных рецепторов		Бупренорфин
Нейрокининовые рецепторы	Антагонисты NK₁-рецепторов		Апрепитант
Простаноидные рецепторы	Агонисты		Мизопростол, сульпростон, илопрост
Простамидные рецепторы	Агонисты		Биматопрост
Пуринергические рецепторы	Антагонисты P₂Y₁₂-рецепторов		Клопидогрель
Серотониновые рецепторы	Подтип-специфические (частичные) агонисты		Эргометрин, эрготамин
	Частичные агонисты 5-HT_1A-рецепторов		Буспирон
	Агонисты 5-HT_1B/1D-рецепторов		Триптаны
	Антагонисты 5-HT_2A-рецепторов		Кветиапин, зипрасидон
	Антагонисты 5-HT₃-рецепторов		Гранисетрон
	Частичные агонисты 5-HT₄-рецепторов		Тегасерод
Вазопрессиновые рецепторы	Агонисты		Вазопрессин
	Агонисты V₁-рецепторов		Терлипрессин
	Агонисты V₂-рецепторов		Десмотпрессин
	Агонисты OT		Окситоцин
	Антагонисты OT		Атозибан
*Цитокиновые рецепторы*
Цитокиновые рецепторы I класса		Антагонисты рецепторов гормона роста	Пегвисомант
		Агонисты эритропоэтиновых рецепторов	Эритропоэтин
		Агонисты гранулоцитарных колониестимулирующих факторов	Филграстим
		Агонисты гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов	Молграмостим
		Антагонисты рецепторов интерлейкина-1	Анакинра
		Агонисты рецепторов интерлейкина-2	Альдеслейкин
TNFα-рецепторы		Миметики (растворимые)	Этанерцепт
*Интегриновые рецепторы*
Рецептор гликопротеинов IIb/IIIa		Антагонисты	Тиофибан
*Рецепторы, ассоциированные с тирозинкиназой*
Инсулиновый рецептор		Прямые агонисты	Инсулин
Инсулиновый рецептор		Сенситайзеры	Бигуаниды
*Ядерные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов)*
Минералокортикоидный рецептор		Агонисты	Альдостерон
		Антагонисты	Спиронолактон
Глюкокортикоидный рецептор		Агонисты	Глюкокортикоиды
Прогестероновый рецептор		Агонисты	Гестагены
Эстрогеновый рецептор		Агонисты	Эстрогены
		(Частичные) антагонисты	Кломифен
		Антагонисты	Фулвестрант
		Модуляторы	Тамоксифен, ралоксифен
		Агонисты андрогеновых рецепторов	Тестостерон
		Антагонисты	Ципротерона ацетат
Рецептор витамина D		Агонисты	Ретиноиды
Агонисты рецептора ACTH		Агонисты	Тетракозактид (также известный как косинтропин)
*Ядерные рецепторы (прочие)*
		Агонисты рецепторов α-ретиноевой кислоты RAR	Изотретиноин
		Агонисты β-RAR	Адапален, изотретиноин
		Агонисты γ-RAR	Адапален, изотретиноин
Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR)		Агонисты α-PPAR	Фибраты
		Агонисты γ-PPAR	Глитазоны
Рецепторы тиреоидного гормона		Агонисты	L-тироксин


*Потенциалзависимые Ca* ²⁺ *каналы*
Общие		Ингибитор	Окскарбазепин
В Schistosoma sp.		Ингибитор	Празиквантел
Каналы L-типа		Ингибитор	Дигидропиридины, дилтиазем, лерканидипин, прегабалин, верапамил
Каналы T-типа		Ингибитор	Сукцинимиды
K+ каналы
Эпителиальные K⁺ каналы		Ингибитор вещества, открывающего каналы	Диазоксид, миноксидил
			Натеглинид, сульфонилмочевины
Потенциалзависимые K⁺ каналы		Ингибитор	Амиодарон
Na ⁺ *каналы*
Эпителиальные Na+ каналы (ENaC)		Ингибитор	Амилорид, бупивакаин, лидокаин, прокаинамид, хинидин
Потенциалзависимые Na⁺ каналы		Ингибитор	Карбамазепин, флекаинид, ламотриджин, фенитоин, пропафенон, топирамат, вальпроевая кислота
*Семейство Ca* ²⁺ *каналов на основе рианодин-инозитол-1,4,5-трифосфатных рецепторов (RIR-CaC)*
Рианодиновые рецепторы		Ингибитор	Дантролен
*Семейство Ca* ²⁺ *каналов на основе транзиторного рецепторного потенциала (TRP-CC)*
Рецепторы TRPV1		Ингибитор	Ацетаминофен (в виде арахидониламида)
Cl- каналы
Cl^-канал		Ингибитор (тучные клетки) вещества, открывающего каналы (паразиты)	Кромолин натрия, ивермектин

Семейство катион-хлоридных котранспортеров (CCC)		Ингибитор тиазид-чувствительного NaCl симпортера человека	Тиазидные диуретики
		Ингибитор буметанид-чувствительного NaCl/KCl симпортеров человека	Фуросемид
Na⁺/H⁺ антипортеры		Ингибитор	Амилорид, триамтерен
Протонные насосы		Инигибитор Ca²⁺-зависимой АТФАазы (PfATP6; плазмодии)	Артемизинин и производные
H⁺/K⁺ АТФаза		Ингибитор	Омепразол
Na⁺/K⁺ АТФаза		Ингибитор	Сердечные гликозиды
Семейство эукариотических (предполагаемых) транспортеров стеролов (EST)		Ингибитор белка-1, подобного белку при болезни Ниманна-Пика типа C1 (NPC1L1)	Эзетимиб
Семейство симпортеров нейротрансмиттеров/Na⁺ (NSS)		Ингибитор симпортера серотонина/Na⁺	Кокаин, трициклические антидепрессанты, пароксетин
		Ингибитор симпортера норадреналина/Na⁺	Бупропион, венлафаксин
		Ингибитор симпортера дофамина/Na⁺	Трициклические антидепрессанты, кокаин, амфетамины
		Ингибитор везикулярного моноаминного транспортера	Резерпин
*Нуклеиновые кислоты*
ДНК и РНК		Алкилирование	Хлорамбуцил, циклофосфамид, дакарбазин
		Образование комплексов	Цисплатин
		Интеркаляция	Доксорубицин
		Окислительная деградация	Блеомицин
		Разрывы нити	Нитроимидазолы
РНК		Взаимодействие с 16S-rRNA	Аминогликозидные антибактериальные препараты
		Взаимодействие с 23S-rRNA	Макролидные антибактериальные препараты
		Комплекс 23S-rRNA/tRNA/2-полипептид	Оксазолидиноновые антибактериальные препараты
Веретено деления		Ингибирование развития	Алкалоиды барвинка
		Ингибирование дезагрегации	Таксаны
Ингибирование митоза		-	Колхицин
Рибосома
30S субъединица (бактериальная)		Ингибиторы	Тетрациклины
50S субъединица (бактериальная)		Ингибиторы	Линкозамиды, хинупристин-дальфопристин

Таблица 22. Иллюстративные последовательности домена деградации
SEQ ID NO	Описание	Последовательность
SEQ ID NO: 44	ER1 WT (305aa-549aa) аминокислотная последовательность	SLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYDLLLEMLDAHRL
SEQ ID NO: 45	ER1 WT (305aa-549aa) нуклеотидная последовательность	tcgttggcactttccctgactgccgaccagatggtgtccgcccttctggacgccgagcctccaattctgtactcggagtacgatccgactcgcccgttctccgaagccagcatgatgggcctgttgactaacctggcggaccgcgagttggtgcacatgattaactgggctaagcgggtgccgggcttcgtggacctgactctgcacgaccaagtgcacctcctggaatgcgcctggctggaaatcctcatgatcggcctcgtgtggagatccatggagcatcccggaaagctcctgtttgcacccaacctcctgcttgatcgcaaccagggaaaatgcgtggaagggatggtcgagattttcgacatgctgctcgccacctcttcccggttccggatgatgaatctgcagggagaagagttcgtgtgtctgaagtcaatcatcctgctgaactccggggtctataccttcctgagctcgaccctcaagtcactggaggaaaaagaccacatccatcgcgtgctcgataagatcaccgacacccttatccatctcatggcgaaggctggactgaccctgcaacagcagcaccagaggctggcccagttgctgctgattctgagccacatccggcacatgtcgaacaaggggatggaacacctgtacagcatgaagtgcaagaacgtcgtgcctctgtacgatctgctcctggaaatgctggacgcgcacagactc
SEQ ID NO: 46	ERmut1 (6 мутаций) аминокислотная последовательность	SLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLALHDQVHLLECAWMEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGGVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSSKRMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRL
SEQ ID NO: 47	ERmut1 (6 мутаций) нуклеотидная последовательность	tcgttggcactttccctgactgccgaccagatggtgtccgcccttctggacgccgagcctccaattctgtactcggagtacgatccgactcgcccgttctccgaagccagcatgatgggcctgttgactaacctggcggaccgcgagttggtgcacatgattaactgggctaagcgggtgccgggcttcgtggacctggccctgcacgaccaagtgcacctcctggaatgcgcctggatggaaatcctcatgatcggcctcgtgtggagatccatggagcatcccggaaagctcctgtttgcacccaacctcctgcttgatcgcaaccagggaaaatgcgtggaagggggtgtcgagattttcgacatgctgctcgccacctcttcccggttccggatgatgaatctgcagggagaagagttcgtgtgtctgaagtcaatcatcctgctgaactccggggtctataccttcctgagctcgaccctcaagtcactggaggaaaaagaccacatccatcgcgtgctcgataagatcaccgacacccttatccatctcatggcgaaggctggactgaccctgcaacagcagcaccagaggctggcccagttgctgctgattctgagccacatccggcacatgtcgtccaagaggatggaacacctgtacagcatgaagtgcaagaacgtcgtgcctctgtccgatctgctcctggaaatgctggacgcgcacagactc
SEQ ID NO: 48	ERmut2 (4 мутации) аминокислотная последовательность	SLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWMEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGGVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSIILLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKRMEHLYSMKCKNVVPLSDLLLEMLDAHRL
SEQ ID NO: 49	ERmut2 (4 мутации) нуклеотидная последовательность	tcgttggcactttccctgactgccgaccagatggtgtccgcccttctggacgccgagcctccaattctgtactcggagtacgatccgactcgcccgttctccgaagccagcatgatgggcctgttgactaacctggcggaccgcgagttggtgcacatgattaactgggctaagcgggtgccgggcttcgtggacctgaccctgcacgaccaagtgcacctcctggaatgcgcctggatggaaatcctcatgatcggcctcgtgtggagatccatggagcatcccggaaagctcctgtttgcacccaacctcctgcttgatcgcaaccagggaaaatgcgtggaagggggtgtcgagattttcgacatgctgctcgccacctcttcccggttccggatgatgaatctgcagggagaagagttcgtgtgtctgaagtcaatcatcctgctgaactccggggtctataccttcctgagctcgaccctcaagtcactggaggaaaaagaccacatccatcgcgtgctcgataagatcaccgacacccttatccatctcatggcgaaggctggactgaccctgcaacagcagcaccagaggctggcccagttgctgctgattctgagccacatccggcacatgtcgaacaagaggatggaacacctgtacagcatgaagtgcaagaacgtcgtgcctctgtccgatctgctcctggaaatgctggacgcgcacagactc
SEQ ID NO: 50	FKBP L106P аминокислотная последовательность	GVQVETISPGDGRTFPKRGQTCVVHYTGMLEDGKKVDSSRDRNKPFKFMLGKQEVIRGWEEGVAQMSVGQRAKLTISPDYAYGATGHPGIIPPHATLVFDVELLKPE
SEQ ID NO: 51	DHFR R12Y/G27S/Y100I аминокислотная последовательность	ISLIAALAVDYVIGMENAMPWNLPADLAWFKRNTLNKPVIMGRHTWESIGRPLPGRKNIILSSQPSTDDRVTWVKSVDEAIAACGDVPEIMVIGGGRVIEQFLPKAQKLYLTHIDAEVEGDTHFPDYEPDDWESVFSEFHDADAQNSHSYCFEILERR

Домены деградации могут быть сконструированы из известных белков (например, белков, изложенных в таблице 21) с помощью любого из различных традиционных способов, известных из уровня техники. Обычно в таких способах используется, во-первых, создание представляющей интерес библиотеки, включающей белки, например, полученный из встречающегося в природе белка. Во-вторых, клетки или популяции клеток, экспрессирующих белки с отдельных конструкций библиотеки, будут отбираться на основании того, является ли экспрессия полученного белка зависимой от присутствия необходимого стабилизирующего соединения. Способ дериватизации и отбора можно повторять в виде множества циклов при необходимости идентифицировать подходящего кандидата.

Например, библиотека может быть создана с помощью рационального белкового дизайна на основании отбора образцов с различными структурами и предполагаемыми аффинностями белкового домена в отношении выбранного соединения. В качестве альтернативы, библиотеку можно создавать за счет случайного мутагенеза белка-мишени. В каждом случае, например, клетки Jurkat можно трансдуцировать с помощью лентивирусной библиотеки, созданной из конструкций. Затем клетки Jurkat можно подвергнуть раунду FACS-сортировки, чтобы исключить клетки, которые конститутивно экспрессируют представляющий интерес белок. На следующей стадии отсортированные клетки инкубируют с выбранным соединением в течение 24 часов, и положительные клетки подвергают FACS-сортировке. Эти клетки размножают путем клонирования отдельных клеток. Далее индивидуальные трансдуцированные клоны будут оценивать в отношении способности индуцировать экспрессию представляющего интерес белка зависимым от соединения образом.

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид по настоящему изобретению содержит домен деградации, COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид. В некоторых вариантах осуществления уровень экспрессии слитого полипептида в присутствии стабилизирующего соединения увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с уровнем экспрессии слитого полипептида в отсутствие стабилизирующего соединения, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

Сайт расщепления

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид по настоящему изобретению содержит первый домен и второй домен, отделенные гетерологичным сайтом расщепления, где первый домен содержит домен деградации, и второй домен содержит COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид.

Сайт расщепления может представлять собой сайт саморасщепления и/или сайт расщепления протеазами. Можно разработать сайт расщепления, который будет расщепляться под действием любой сайт-специфической протеазы, которая экспрессируется в представляющей интерес клетке (либо путем рекомбинантной экспрессии, либо эндогенной экспрессии) на уровнях, достаточных для отщепления домена деградации. В важных аспектах настоящего изобретения выбран сайт расщепления протеазами, соответствующий протеазе, которая нативным образом (или с помощью генной инженерии клетки) присутствует в клеточном компартменте, ответственном за экспрессию представляющего интерес белка. Внутриклеточная миграция протеазы должна перекрываться или частично перекрываться с внутриклеточной миграцией представляющего интерес белка, который содержит используемый домен деградации. Например, если представляющий интерес белок находится на клеточной поверхности, то фермент для его расщепления можно может добавлять в клетку экзогенным путем.

Если представляющий интерес белок постоянно находится в эндосомной/лизосомной системе, то можно применять сайт расщепления протеазами для фермента, постоянно находящегося в данных компартментах. Например, консенсусные мотивы для таких протеаз включают следующие:

фурин: консенсусный мотив RX(K/R)R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52);

PCSK1: консенсусный мотив RX(K/R)R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52);

PCSK5: консенсусный мотив RX(K/R)R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52);

PCSK6: консенсусный мотив RX(K/R)R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52);

PCSK7: консенсусный мотив RXXX[KR]R (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 53);

катепсин B: RRX (SEQ ID NO: 54);

гранзим B: I-E-P-D-X (SEQ ID NO: 55);

фактор XA: Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56);

энтерокиназа: Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57);

гененаза: Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58);

сортаза: LPXTG/A (SEQ ID NO: 59);

протеаза PreScission: Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60);

тромбин: Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61);

протеаза TEV: E-N-L-Y-F-Q-G (SEQ ID NO: 62);

эластаза 1: [AGSV]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63).

В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид, описанный в данном документе, содержит сайт расщепления фурином. В некоторых вариантах осуществления слитые полипептиды, описанные в данном документе, содержат любой из сайтов расщепления фурином, перечисленных в таблице 23.

В некоторых вариантах осуществления слитые полипептиды, описанные в данном документе, содержат сайт расщепления фурином, выбранный из RTKR (SEQ ID NO: 123) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; LQWLEQQVAKRRTKR (SEQ ID NO: 129) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; GTGAEDPRPSRKRRSLGG (SEQ ID NO: 131) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; GTGAEDPRPSRKRRSLG (SEQ ID NO: 133) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; SLNLTESHNSRKKR (SEQ ID NO: 135) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней; или CKINGYPKRGRKRR (SEQ ID NO: 137) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.

В некоторых вариантах осуществления слитые полипептиды, описанные в данном документе, содержат сайт расщепления фурином, выбранный из RTKR (SEQ ID NO: 123); GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125); GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127); LQWLEQQVAKRRTKR (SEQ ID NO: 129); GTGAEDPRPSRKRRSLGG (SEQ ID NO: 131); GTGAEDPRPSRKRRSLG (SEQ ID NO: 133); SLNLTESHNSRKKR (SEQ ID NO: 135) или CKINGYPKRGRKRR (SEQ ID NO: 137).

В некоторых вариантах осуществления слитые полипептиды, описанные в данном документе, содержат сайт расщепления фурином, выбранный из GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней, или GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127) или последовательности, характеризующейся по меньшей мере 90%, 95%, 97%, 98% или 99% идентичностью с ней.

В некоторых вариантах осуществления слитые полипептиды, описанные в данном документе, содержат сайт расщепления фурином, выбранный из GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125) или GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127).

В некоторых вариантах осуществления слитые полипептиды, описанные в данном документе, содержат сайт расщепления фурином GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125).

Таблица 23. Иллюстративный сайт расщепления фурином
	Аминокислотная последовательность	Последовательность нуклеиновой кислоты
Сайт расщепления фурином-1	RTKR (SEQ ID NO: 123)	cgtactaaaaga (SEQ ID NO: 139)
Сайт расщепления фурином-2	GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125)	ggaaccggcgcggaagacccccggccctccaggaagcgaaggtccctcggagacgtgggt (SEQ ID NO: 126)
Сайт расщепления фурином-3	GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127)	ggaaccggcgcggaagacccccggccctccaggaagcgaagg (SEQ ID NO: 128)
Сайт расщепления фурином-4	LQWLEQQVAKRRTKR (SEQ ID NO: 129)	ctgcaatggctggagcagcaggtggcgaagcggagaactaagcgg (SEQ ID NO: 130)
Сайт расщепления фурином-5	GTGAEDPRPSRKRRSLGG (SEQ ID NO: 131)	ggcacaggtgccgaggaccctcggccaagccgcaaaaggaggtcacttggcggc (SEQ ID NO: 132)
Сайт расщепления фурином-6	GTGAEDPRPSRKRRSLG (SEQ ID NO: 133)	ggaaccggagcagaagatcccagaccaagccggaaaaggcggtccctgggt (SEQ ID NO: 134)
Сайт расщепления фурином-7	SLNLTESHNSRKKR (SEQ ID NO: 135)	agtctcaatttgactgagtcacacaattccaggaagaaaagg (SEQ ID NO: 136)
Сайт расщепления фурином-8	CKINGYPKRGRKRR (SEQ ID NO: 137)	tgcaagatcaacggctaccctaagaggggcagaaagcggcgg (SEQ ID NO: 138)

Сигнальный пептид

В определенных вариантах осуществления слитые полипептиды по настоящему изобретению дополнительно содержат сигнальный пептид. Сигнальные пептиды применяются, если необходимо получить белок, который следует по секреторному пути. В некоторых вариантах осуществления данный сигнальный пептид будет сконструирован таким образом, чтобы он присутствовал на самом N-конце слитого полипептида. Иллюстративные сигнальные пептиды изложены ниже:

CD8: MALPVTALLLPLALLLHAARP (SEQ ID NO: 64);

GMCSFR: MLLLVTSLLLCELPHPAFLLIP (SEQ ID NO: 65);

IL2: MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 66);

IgK-цепь: MAQVKLQESGTELAKPGAAVK (SEQ ID NO: 67);

NPC2: MRFLAATFLLLALSTAAQA (SEQ ID NO: 68);

LAMB1: MGLLQLLAFSFLALCRARVRA (SEQ ID NO: 69);

P3IP1: MLLAWVQAFLVSNMLLAEAYG (SEQ ID NO: 70);

DMKN: MKFQGPLACLLLALCLGSGEA (SEQ ID NO: 71);

TPA: MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP (SEQ ID NO: 72);

PCSK9: MGTVSSRRSWWPLPLLLLLLLLLGPAGARAQEDED (SEQ ID NO: 73);

KDEL (SEQ ID NO: 74) или KKXX (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 75), и производные на самом C-конце представляющего интерес белка можно сконструировать, если представляющий интерес белок является белком, постоянно находящимся в ER. Такие последовательности должны быть вставлены вместе с сигнальным пептидом.

Могут быть сконструированы представляющие интерес белки, которые содержат паттерны гликозилирования для интернализации через рецептор манноза-6-фосфата и нацеливающиеся в эндосомную/лизосомную систему. Они должны быть включены в представляющий интерес белок сам по себе, если данный белок постоянно находится в таком компартменте. Консенсусная последовательность для N-гликозилирования представляет собой Asn-X-Ser/Thr, где X представляет собой любую аминокислоту, кроме пролина (Pro), серина (Ser) и треонина (Thr) (SEQ ID NO: 76).

В вариантах осуществления, в которых необходимо получить представляющие интерес белки, нацеленные в пероксисому, может быть сконструирован слитый полипептид, содержащий C-концевой сигнал нацеливания в пероксисому (например, PTS1: -SKL).

Нуклеиновая кислота и векторы, кодирующие слитые полипептиды

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к нуклеиновой кислоте, кодирующей любые слитые полипептиды, описанные в данном документе, или вектор, содержащий такую нуклеиновую кислоту. В одном варианте осуществления вектор выбран из ДНК-вектора, РНК-вектора, плазмиды, лентивирусного вектора, аденовирусного вектора или ретровирусного вектора. В одном варианте осуществления вектор представляет собой лентивирусный вектор.

В настоящем изобретении также представлены векторы, в которые вставлена ДНК по настоящему изобретению. Векторы, полученные из ретровирусов, таких как лентивирус, являются подходящими инструментами для достижения долгосрочного переноса генов, поскольку они обеспечивают долгосрочную стабильную интеграцию трансгена и его размножение в дочерних клетках. Лентивирусные векторы обладают дополнительным преимуществом по сравнению с векторами, полученными из онкоретровирусов, таких как вирусы лейкоза мышей, заключающемся в том, что ими можно трансдуцировать непролиферирующие клетки, такие как гепатоциты. Они также обладают дополнительным преимуществом низкой иммуногенности. Ретровирусный вектор также может представлять собой, например, гамма-ретровирусный вектор. Гамма-ретровирусный вектор может содержать, например, промотор, сигнал упаковки (ψ), сайт связывания праймера (PBS), один или несколько (например, два) длинных концевых повторов (LTR) и представляющий интерес трансген, например ген, кодирующий CAR. В гамма-ретровирусном векторе могут отсутствовать структурные гены вирусов, такие как gag, pol и env. Иллюстративные гамма-ретровирусные векторы включают вирус лейкоза мышей (MLV), вирус некроза селезенки (SFFV) и вирус миелопролиферативной саркомы (MPSV), а также векторы, полученные из них. Другие гамма-ретровирусные векторы описаны, например, в Tobias Maetzig et al., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. 2011 Jun; 3(6): 677-713, который настоящим включен в данный документ посредством ссылки.

В другом варианте осуществления вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую необходимый слитый полипептид по настоящему изобретению, представляет собой аденовирусный вектор (A5/35). В другом варианте осуществления экспрессию нуклеиновых кислот, кодирующих химерные молекулы, можно осуществлять с помощью транспозонов, таких как "спящая красавица", с применением инструментов генного редактирования CRISPR (например, CAS9) и с применением нуклеаз с "цинковыми пальцами". См., например, June et al. 2009, Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716, который настоящим включен в данный документ посредством ссылки.

Нуклеиновую кислоту можно клонировать в векторы множества типов. Например, нуклеиновую кислоту можно клонировать в вектор, включающий без ограничения плазмиду, фагмиду, производное фага, вирус животных и космиду. Векторы, представляющие особый интерес, включают экспрессионные векторы, репликационные векторы, векторы для образования зондов и векторы для секвенирования.

Конструкции нуклеиновой кислоты, кодирующие слитые полипептиды, например, CAR, содержащий COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид

В настоящем изобретении также представлены молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие один или несколько слитых полипептидов, раскрытых в данном документе.

В одном варианте осуществления слитый полипептид содержит конструкцию CAR, которая нацеливается на опухолевый антиген и/или B-клеточный антиген, описанный в данном документе. В одном аспекте молекула нуклеиновой кислоты представлена в виде транскрипта, представляющего собой матричную РНК. В одном аспекте молекула нуклеиновой кислоты представлена в виде ДНК-конструкции.

Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, который содержит COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид. В некоторых вариантах осуществления гетерологичный полипептид представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), где CAR содержит антигенсвязывающий домен, который связывается с опухолевым антигеном, описанным в данном документе, или B-клеточным антигеном, описанным в данном документе, трансмембранный домен (например, трансмембранный домен, описанный в данном документе) и внутриклеточный сигнальный домен (например, внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе), содержащий стимулирующий домен, например, костимулирующий сигнальный домен (например, костимулирующий сигнальный домен, описанный в данном документе) и/или первичный сигнальный домен (например, первичный сигнальный домен, описанный в данном документе, например, дзета-цепь описанную в данном документе). В одном варианте осуществления трансмембранный домен представляет собой трансмембранный домен белка, выбранного из группы, состоящей из альфа-, бета- или дзета-цепи Т-клеточного рецептора, CD28, CD3-эпсилон, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 и CD154. В некоторых вариантах осуществления трансмембранный домен может включать по меньшей мере трансмембранную(-ые) область(-и), например, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R α, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D и NKG2C.

В одном варианте осуществления трансмембранный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 155 или последовательность, идентичную им на с 95-99%. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий домен соединен с трансмембранным доменом с помощью шарнирной области, например, шарнирной области, описанной в данном документе. В одном варианте осуществления шарнирная область содержит SEQ ID NO: 147, или SEQ ID NO: 149, или SEQ ID NO: 151, или SEQ ID NO: 153, или последовательность, идентичную им на 95-99%. В одном варианте осуществления выделенная молекула нуклеиновой кислоты дополнительно содержит последовательность, кодирующую костимулирующий домен. В одном варианте осуществления костимулирующий домен представляет собой функциональный сигнальный домен белка, выбранного из группы, состоящей из OX40, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) и 4-1BB (CD137). Дополнительные примеры таких костимулирующих молекул включают CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8-альфа, CD8-бета, IL2R-бета, IL2R-гамма, IL7R-альфа, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKG2D и NKG2C. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит функциональный сигнальный домен 4-1BB и функциональный сигнальный домен CD3-дзета. В одном варианте осуществления внутриклеточный сигнальный домен содержит последовательность под SEQ ID NO: 158, 161, 176 или 180, или последовательность, идентичную им на 95-99%, и последовательность под SEQ ID NO: 163, или SEQ ID NO: 166, или последовательность, идентичную им на 95-99%, где последовательности, содержащие внутриклеточный сигнальный домен экспрессируются в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к выделенной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит конструкцию CAR, содержащую лидерную последовательность под SEQ ID NO: 64, scFv-домен, описанный в данном документе, шарнирную область под SEQ ID NO: 147, или SEQ ID NO: 149, или SEQ ID NO: 151, или SEQ ID NO: 153 (или последовательность, идентичную им на 95-99%), трансмембранный домен, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 155 (или последовательность, идентичную е на 95-99%), костимулирующий домен 4-1BB, имеющий последовательность под SEQ ID NO:158, костимулирующий домен CD27, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 161 (или последовательность, идентичную ей на 95-99%), костимулирующий домен ICOS, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 176 (или последовательность, идентичную ей на 95-99%), или костимулирующий домен CD28, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 180, и стимулирующий домен CD3-дзета, имеющий последовательность под SEQ ID NO: 163 или SEQ ID NO: 166 (или последовательность, идентичную им на 95-99%).

Последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующие необходимые молекулы, можно получать с применением рекомбинантных способов, известных из уровня техники, как, например, путем скрининга библиотек из клеток, экспрессирующих ген, путем получения гена из вектора, который, как известно, включает его, или путем непосредственного выделения из клеток и тканей, содержащих его, с применением стандартных методик. В качестве альтернативы, представляющий интерес ген может быть получен синтетическим путем, а не клонирован.

В настоящем изобретении также представлены векторы, в которые встроена нуклеиновая кислота по настоящему изобретению. Векторы, полученные из ретровирусов, таких как лентивирус, являются подходящими инструментами для достижения долгосрочного переноса генов, поскольку они обеспечивают долгосрочную стабильную интеграцию трансгена и его размножение в дочерних клетках. Лентивирусные векторы обладают дополнительным преимуществом по сравнению с векторами, полученными из онкоретровирусов, таких как вирусы лейкоза мышей, заключающимся в том, что ими можно трансдуцировать непролиферирующие клетки, такие как гепатоциты. Они также обладают дополнительным преимуществом низкой иммуногенности.

Кратко обобщим, экспрессия рекомбинантных нуклеиновых кислот, кодирующих слитый полипептид по настоящему изобретению, как правило, достигается за счет функциональной связи нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, с промотором и введения конструкции в экспрессионный вектор. Векторы могут подходить для репликации и интеграции у эукариот. Типичные клонирующие векторы содержат терминаторы транскрипции и трансляции, последовательности инициации и промоторы, применимые для регуляции экспрессии необходимой последовательности нуклеиновой кислоты.

Экспрессионные конструкции по настоящему изобретению также можно применять для иммунизации и генной терапии нуклеиновыми кислотами с применением стандартных протоколов доставки генов. Способы доставки генов известны из уровня техники. См., например, патенты США №№ 5399346, 5580859, 5589466, включенные в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен вектор для генной терапии.

Кроме того, экспрессионный вектор может обеспечиваться для клетки в форме вирусного вектора. Технология вирусных векторов хорошо известна из уровня техники и описана, например, в Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1-4, Cold Spring Harbor Press, NY) и в других руководствах по вирусологии и молекулярной биологии. Вирусы, применимые в качестве векторов, включают без ограничения ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы, герпесвирусы и лентивирусы. Как правило, подходящий вектор содержит точку начала репликации, функционирующую в по меньшей мере одном организме, промоторную последовательность, подходящие сайты для рестрикционных эндонуклеаз и один или несколько селектируемых маркеров (например, WO 01/96584; WO 01/29058 и патент США № 6326193).

Для переноса генов в клетки млекопитающих был разработан целый ряд систем на основе вирусов. Например, ретровирусы обеспечивают удобную платформу для систем доставки генов. Выбранный ген можно вставить в вектор и упаковать в ретровирусные частицы с помощью методик, известных из уровня техники. Затем рекомбинантный вирус можно выделить и доставить в клетки субъекта либо in vivo, либо ex vivo. Из уровня техники известен целый ряд ретровирусных систем. В некоторых вариантах осуществления применяются аденовирусные векторы. Из уровня техники известен целый ряд аденовирусных векторов. В одном варианте осуществления применяются лентивирусные векторы.

Дополнительные промоторные элементы, например, энхансеры, регулируют частоту инициации транскрипции. Как правило, они расположены в области на 30-110 п. о. выше сайта начала, хотя было показано, что ряд промоторов также содержит функциональные элементы ниже сайта начала. Промежуток между промоторными элементами часто является гибким, так что промоторная функция сохраняется при инверсии элементов или их перемещении друг относительно друга. В промоторе гена тимидинкиназы (tk) промежуток между промоторными элементами можно увеличить до 50 п. о., прежде чем активность начнет снижаться. В зависимости от промотора оказывается, что отдельные элементы могут функционировать для активации транскрипции либо совместно, либо независимо. Иллюстративные промоторы включают промоторы генов IE CMV, EF-1α, убиквитина С или фосфоглицераткиназы (PGK).

В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой тканеспецифический промотор. В некоторых вариантах осуществления промотор активируется на конкретной стадии развития. В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой индуцируемый промотор. В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой промотор, индуцируемый тетрациклином. В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой промотор гена металлотионеинов. В некоторых вариантах осуществления промотор представляет собой TK-промотор HSV.

Примером промотора, который способен обеспечивать экспрессию слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, в T-клетке млекопитающего представляет собой промотор EF1a. Нативный промотор EF1a управляет экспрессией альфа-субъединицы комплекса фактора элонгации-1, который отвечает за ферментативную доставку аминоацил-тРНК к рибосоме Промотор EF1a широко применялся в экспрессионных плазмидах для клеток млекопитающих и, было показано, что он является эффективным в управлении экспрессией слитого полипептида, например, описанного в данном документе, слитого полипептида, содержащего домен, который содержит CAR, с молекулы нуклеиновой кислоты, клонированной в лентивирусный вектор. См., например, Milone et al., Mol. Ther. 17(8): 1453-1464 (2009). В одном аспекте промотор EF1a содержит последовательность, представленную под SEQ ID NO: 1.

Другим примером промотора является последовательность немедленно-раннего промотора цитомегаловируса (CMV). Эта промоторная последовательность является последовательностью сильного конститутивного промотора, способного управлять экспрессией любой полинуклеотидной последовательности, функционально связанной с ней, на высоких уровнях. Однако можно также использовать последовательности других конститутивных промоторов, в том числе без ограничения раннего промотора вируса обезьян 40 (SV40), промотора вируса опухоли молочной железы мышей (MMTV), промотора длинного концевого повтора (LTR) вируса иммунодефицита человека (HIV), промотора MoMuLV, промотора вируса лейкоза птиц, немедленно-раннего промотора вируса Эпштейна-Барр, промотора вируса саркомы Рауса, а также промоторов генов человека, таких как без ограничения промотор гена актина, промотор гена миозина, промотор гена фактора элонгации-1, промотор гена гемоглобина и промотор гена креатинкиназы. Кроме того, настоящее изобретение не должно ограничиваться использованием конститутивных промоторов. Индуцируемые промоторы также рассматриваются как часть настоящего изобретения. Использование индуцируемого промотора обеспечивает молекулярный переключатель, способный включать экспрессию полинуклеотидной последовательности, с которой он функционально связан, если такая экспрессия требуется, или отключать экспрессию, если экспрессия не требуется. Примеры индуцируемых промоторов включают без ограничения промотор гена металлотионеинов, глюкокортикоид-индуцируемый промотор, прогестерон-индуцируемый промотор и тетрациклин-индуцируемый промотор.

Другим примером промотора является промотор гена фосфоглицераткиназы (PGK). В вариантах осуществления может быть необходим усеченный промотор гена PGK (например, промотор гена PGK с одной или несколькими, например, 1, 2, 5, 10, 100, 200, 300 или 400, делециями нуклеотидов по сравнению с последовательностью промотора гена PGK дикого типа). Нуклеотидные последовательности иллюстративных промоторов гена PGK представлены ниже.

Промотор гена PGK WT

ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCGCGGCGACGCAAAGGGCCTTGGTGCGGGTCTCGTCGGCGCAGGGACGCGTTTGGGTCCCGACGGAACCTTTTCCGCGTTGGGGTTGGGGCACCATAAGCT (SEQ ID NO: 823)

Иллюстративные усеченные промоторы гена PGK:

PGK100:

ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTG (SEQ ID NO: 824)

PGK200:

ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACG (SEQ ID NO: 825)

PGK300:

ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCG (SEQ ID NO: 826)

PGK400:

ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCG (SEQ ID NO: 827)

Вектор также может содержать, например, сигнальную последовательность для содействия секреции, сигнал полиаденилирования и терминатор транскрипции (например, из гена бычьего гормона роста (BGH)), элемент, обеспечивающий эписомальную репликацию и репликацию у прокариот (например, точку начала репликации SV40 и ColE1 или другие, известные из уровня техники), и/или элементы для обеспечения отбора (например, ген устойчивости к ампициллину и/или маркер устойчивости к зеоцину).

Для оценки экспрессии слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит полипептид CAR или его части, экспрессионный вектор, который будет вводиться в клетку, также может содержать ген селектируемого маркера или репортерный ген или их оба для содействия идентификации и отбору экспрессирующих клеток из популяции клеток, в которых стремились провести трансфекцию или инфицирование посредством вирусных векторов. В других аспектах селектируемый маркер может переноситься на отдельном фрагменте ДНК и использоваться в процедуре котрансфекции. Как селектируемые маркеры, так и репортерные гены могут быть фланкированы соответствующими регуляторными последовательностями для обеспечения экспрессии в клетках-хозяевах. Применимые селектируемые маркеры включают, например, гены устойчивости к антибиотикам, такие как neo и т. п.

Репортерные гены используют для идентификации потенциально трансфицированных клеток и для оценки функциональных свойств регуляторных последовательностей. Как правило, репортерный ген представляет собой ген, который не присутствует или не экспрессируется в организме- или ткани-реципиенте и который кодирует полипептид, экспрессия которого проявляется в виде некоторого легко выявляемого свойства, например, ферментативной активности. Экспрессию репортерного гена анализируют в подходящее время после введения ДНК в клетки-реципиенты. Подходящие репортерные гены могут включать гены, кодирующие люциферазу, бета-галактозидазу, хлорамфениколацетилтрансферазу, секретируемую щелочную фосфатазу, или ген зеленого флуоресцентного белка (например, Ui-Tei et al., 2000 FEBS Letters 479: 79-82). Подходящие системы экспрессии хорошо известны и могут быть получены с помощью известных методик или приобретены коммерческим путем. Как правило, конструкцию с минимальной 5'-фланкирующей областью, демонстрирующую наивысший уровень экспрессии репортерного гена, идентифицируют как промотор. Такие промоторные области могут быть связаны с репортерным геном и использоваться для оценки средств в отношении способности к модулированию транскрипции, управляемой промотором.

В некоторых вариантах осуществления вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую слитый полипептид, описанный в данном документе, например, слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе, может дополнительно содержать вторую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептид, например, средство, которое увеличивает активность слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит молекулу CAR. В некоторых вариантах осуществления одна молекула нуклеиновой кислоты или вектор, содержащий указанную молекулу нуклеиновой кислоты, кодирует несколько слитых полипептидов, например, описанных в данном документе, при этом каждый из них содержит домены, которые содержат CAR, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая первый слитый полипептид, находится под регуляторным контролем (например, под контролем промотора, описанного в данном документе), отдельным от нуклеиновой кислоты, кодирующей второй слитый полипептид (например, под контролем промотора, описанного в данном документе). В других вариантах осуществления две или более последовательностей нуклеиновой кислоты кодируются одной молекулой нуклеиновой кислоты в одной и той же рамке считывания и в виде одной полипептидной цепи. В этом аспекте два или более слитых полипептидов, например, описанных в данном документе, каждый из которых содержит домен, который содержит CAR, например, может быть отделен одним или несколькими сайтами расщепления пептидов (например, сайт ауторасщепления или субстрат для внутриклеточной протеазы). Примеры сайтов расщепления пептидов включают следующие, в которых остатки GSG являются необязательными:

T2A: (GSG) E G R G S L L T C G D V E E N P G P (SEQ ID NO: 828)

P2A: (GSG) A T N F S L L K Q A G D V E E N P G P (SEQ ID NO: 829)

E2A: (GSG) Q C T N Y A L L K L A G D V E S N P G P (SEQ ID NO: 830)

F2A: (GSG) V K Q T L N F D L L K L A G D V E S N P G P (SEQ ID NO: 831)

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена, например, молекула нуклеиновой кислоты, содержащая первую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую первую молекулу и вторую последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую вторую молекулу. В некоторых вариантах осуществления первая молекула представляет собой первый слитый полипептид, содержащий первый COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и первый гетерологичный полипептид (например, первую молекулу CAR), и/или вторая молекула представляет собой второй слитый полипептид, содержащий второй COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и второй гетерологичный полипептид (например, вторую молекулу CAR). В некоторых вариантах осуществления первая и вторая последовательности нуклеиновой кислоты расположены на одной молекуле нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления первая и вторая последовательности нуклеиновой кислоты расположены на отдельных молекулах нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления первая молекула CAR связывается с CD19 (например, первая молекула CAR представляет собой CAR для CD19, раскрытый в таблицах 5, 6, 7 и 30), а вторая молекула CAR связывается с CD22 (например, вторая молекула CAR представляет собой CAR для CD22, раскрытый в таблицах 19 и 20). В некоторых вариантах осуществления первая молекула CAR связывается с CD19 (например, первая молекула CAR представляет собой CAR для CD19, раскрытый в таблицах 5, 6, 7 и 30), а вторая молекула CAR связывается с CD20 (например, вторая молекула CAR представляет собой CAR для CD20, раскрытый в таблице 32). В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит РНК или ДНК. В вариантах осуществления первая и вторая последовательности нуклеиновой кислоты находятся в одинаковой ориентации, например, транскрипция первой и второй последовательностей нуклеиновой кислоты происходит в одном и том же направлении. В вариантах осуществления первая и вторая последовательности нуклеиновой кислоты находятся в различных ориентациях. В вариантах осуществления один промотор контролирует экспрессию первой и второй последовательностей нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления нуклеиновая кислота, кодирующая сайт расщепления протеазами (такой как сайт расщепления T2A, P2A, E2A, или F2A) находится между первой и второй последовательностями нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления сайт расщепления протеазами размещен так, чтобы клетка могла экспрессировать слитый белок, содержащий первую молекулу и вторую молекулу, при этом белок впоследствии процессируется на два пептида за счет протеолитического расщепления. В некоторых вариантах осуществления первая последовательность нуклеиновой кислоты расположена выше второй последовательности нуклеиновой кислоты, или вторая последовательность нуклеиновой кислоты расположена выше первой последовательности нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления первый промотор контролирует экспрессию первой последовательности нуклеиновой кислоты, а второй промотор контролирует экспрессию второй последовательности нуклеиновой кислоты. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты представляет собой плазмиду. В вариантах осуществления молекула нуклеиновой кислоты содержит элемент вирусной упаковки. В некоторых аспектах настоящего изобретения представлена клетка, например, иммунная эффекторная клетка, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты, описанную в данном документе, например, молекулу нуклеиновой кислоты, содержащую первую и вторую последовательности нуклеиновой кислоты, описанные выше. Клетка может содержать протеазу (например, эндогенную или экзогенную), которая расщепляет сайт расщепления T2A, P2A, E2A, или F2A.

Способы введения генов в клетку и обеспечения их экспрессии в ней известны из уровня техники. Что касается экспрессионного вектора, то вектор можно легко ввести в клетку-хозяина, например, клетку млекопитающего, бактерии, дрожжей или насекомого, любым способом, известным из уровня техники. Например, экспрессионный вектор можно перенести в клетку-хозяина физическим, химическим или биологическим способом.

Физические способы введения полинуклеотида в клетку-хозяина включают осаждение фосфатом кальция, липофекцию, бомбардировку частицами, микроинъекцию, электропорацию и т. п. Способы получения клеток, содержащих векторы и/или экзогенные нуклеиновые кислоты, хорошо известны из уровня техники. См., например, Sambrook et al., 2012, MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, volumes 1-4, Cold Spring Harbor Press, NY). Предпочтительным способом введения полинуклеотида в клетку-хозяина является трансфекция с использованием фосфата кальция или электропорация.

Биологические способы введения представляющего интерес полинуклеотида в клетку-хозяина включают использование векторов на основе ДНК и РНК. Вирусные векторы, и особенно ретровирусные векторы, стали наиболее широко применяемым способом вставки генов в клетки млекопитающего, например, человека. Другие вирусные векторы могут быть получены из лентивируса, поксвирусов, вируса простого герпеса I типа, аденовирусов и аденоассоциированных вирусов и т. п. См., например, патенты США №№ 5350674 и 5585362.

Химические средства для введения полинуклеотида в клетку-хозяина включают коллоидные дисперсные системы, такие как макромолекулярные комплексы, нанокапсулы, микросферы, микрогранулы и липидные системы, в том числе эмульсии типа "масло в воде", мицеллы, смешанные мицеллы и липосомы. Иллюстративной коллоидной системой для применения в качестве средства для доставки in vitro и in vivo является липосома (например, искусственная мембранная везикула). Из уровня техники доступны другие способы целенаправленной доставки нуклеиновых кислот, такие как доставка полинуклеотидов с помощью нацеливающихся наночастиц или другой подходящей системы доставки субмикронного размера.

В случае использования системы доставки, отличной от вирусной, иллюстративным средством для доставки является липосома. Для введения нуклеиновых кислот в клетку-хозяина (in vitro, ex vivo или in vivo) предполагается применение липидных составов. В другом аспекте нуклеиновая кислота может быть ассоциирована с липидом. Нуклеиновая кислота, ассоциированная с липидом, может быть инкапсулирована в водной внутренней части липосомы, помещена в пределах липидного бислоя липосомы, присоединена к липосоме посредством связывающей молекулы, которая ассоциирована как с липосомой, так и с олигонуклеотидом, захвачена в липосому, образует комплекс с липосомой, диспергирована в растворе, содержащем липид, смешана с липидом, объединена с липидом, содержится в виде суспензии в липиде, содержится в мицелле или образует комплекс с ней или иным образом ассоциирована с липидом. Композиции для ассоциации на основе липидов, липидов/ДНК или липидов/экспрессионного вектора не ограничиваются какой-либо конкретной структурой в растворе. Например, они могут присутствовать в двухслойной структуре, в виде мицелл или в "сжатой" структуре. Они также могут быть просто помещены в раствор, при этом по возможности образуют агрегаты, которые не являются однородными по размеру или форме. Липиды представляют собой жирные вещества, которые могут встречаться в природе или являться синтетическими липидами. Например, липиды включают жировые капли, которые в норме встречаются в цитоплазме, а также класс соединений, который содержит длинноцепочечные алифатические углеводороды и их производные, такие как жирные кислоты, спирты, амины, аминоспирты и альдегиды.

Подходящие для применения липиды можно получить из коммерческих источников. Например, димиристилфосфатидилхолин ("DMPC") можно получить от Sigma, Сент-Луис, Миссури; дицетилфосфат ("DCP") можно получить от K & K Laboratories (Плейнвью, Нью-Йорк); холестерин ("Choi") можно получить от Calbiochem-Behring; димиристилфосфатидилглицерин ("DMPG") и другие липиды можно получить от Avanti Polar Lipids, Inc. (Бирмингем, Алабама). Исходные растворы липидов в хлороформе или хлороформе/метаноле можно хранить при температуре приблизительно -20°C. Хлороформ используется в качестве единственного растворителя, поскольку он испаряется легче, чем метанол. "Липосома" является общим термином, охватывающим различные одно- и мультиламеллярные липидные носители, образованные путем формирования замкнутых липидных бислоев или агрегатов. Липосомы можно охарактеризовать как имеющие везикулярные структуры с фосфолипидной бислойной мембраной и внутренней водной средой. Мультиламеллярные липосомы имеют несколько липидных слоев, разделенных водной средой. Они образуются самопроизвольно при суспендировании фосфолипидов в избытке водного раствора. Липидные компоненты подвергаются самоперераспределению перед образованием замкнутых структур и захватывают воду и растворенные в ней вещества между липидными бислоями (Ghosh et al., 1991, Glycobiology 5: 505-10). Однако также охватываются композиции, которые в растворе имеют структуры, отличные от нормальной везикулярной структуры. Например, липиды могут принимать вид мицеллярной структуры или просто существовать в виде неоднородных агрегатов липидных молекул. Также подразумеваются комплексы липофектамин-нуклеиновая кислота.

Независимо от способа, применяемого для введения экзогенных нуклеиновых кислот в клетку-хозяина, или иного воздействия ингибитора по настоящему изобретению на клетку, можно выполнять различные анализы для подтверждения присутствия последовательности рекомбинантной ДНК в клетке-хозяине. Такие анализы включают, например, "молекулярно-биологические" анализы, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как Саузерн- и нозерн-блоттинг, ОТ-ПЦР и ПЦР; "биохимические" анализы, такие как выявление присутствия или отсутствия конкретного пептида, например, с помощью иммунологических способов (ELISA и вестерн-блоттинга) или с помощью описанных в данном документе анализов для идентификации средств, находящихся в пределах объема настоящего изобретения.

В настоящем изобретении дополнительно представлена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая вектор, содержащий слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR. В одном варианте осуществления вектор содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, например, описанную в данном документе. В одном варианте осуществления вектор содержит две молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующие CAR. В одном аспекте один или несколько векторов, кодирующих CAR (например, вектор, содержащий первую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, и вектор содержащий вторую молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую CAR, или вектор, содержащий как первую, так и вторую нуклеиновые кислоты, кодирующие CAR) может быть непосредственно трансдуцирован в клетку, например, T-клетку или NK-клетку. В одном аспекте вектор представляет собой клонирующий или экспрессионный вектор, например, вектор, включающий без ограничения одну или несколько плазмид (например, экспрессионные плазмиды, клонирующие векторы, миникольца, минивекторы, двойные микрохромосомы), ретровирусные и лентивирусные векторные конструкции. В одном аспекте вектор способен экспрессировать конструкцию CAR в иммунных эффекторных клетках млекопитающего (например, T-клетках, NK-клетках).

В одном варианте осуществления, если необходима стабильная экспрессия одного или нескольких (например, одного или двух) слитых полипептидов, например, описанных в данном документе, каждый из которых содержит домен, который содержит CAR, то в иммунную эффекторную клетку трансдуцируют вектор, содержащий одну или несколько (например, одну или две) молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих CAR. Например, иммунные эффекторные клетки со стабильной экспрессией двух слитых полипептидов, например, описанных в данном документе, каждый из которых содержит домен, который содержит CAR, могут быть получены с применением лентивирусных векторов. Клетки, которые проявляют стабильную экспрессию двух слитых полипептидов, например, описанных в данном документе, каждый из которых содержит домен, который содержит CAR, экспрессируют CAR в течение по меньшей мере 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 3 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев или 12 месяцев после трансдукции.

В одном варианте осуществления, если необходима транзиентная экспрессия одного или нескольких (например, одного или двух) слитых полипептидов, например, описанных в данном документе, содержащих домен, который содержит CAR, то в иммунную эффекторную клетку трансфицируют одну или несколько (например, одну или две) молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих слитый полипептид. Одна или несколько (например, одна или две) молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих слитые полипептиды, например, описанные в данном документе, содержащие домен, который содержит CAR, могут представлять собой вектор, содержащий одну или несколько (например, одну или две) молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих CAR, или транскрибированную in vitro РНК, кодирующую один или несколько (например, один или два) CAR. Транскрибированные in vitro РНК, кодирующие CAR, и способы их трансфекции в иммунные эффекторные клетки дополнительно описаны ниже. Клетки, которые проявляют транзиентную экспрессию одного или нескольких (например, одного или двух) CAR, экспрессируют один или несколько (например, один или два) CAR в течение 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 дней после трансфекции.

Трансфекция РНК

В данном документе раскрыты способы получения транскрибированной in vitro РНК, кодирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR. Настоящее изобретение также включает конструкцию РНК, кодирующую слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, которая может быть непосредственно трансфицирована в клетку. Способ получения мРНК для применения в трансфекции может предусматривать обеспечение in vitro транскрипции (IVT) матрицы с помощью специально разработанных праймеров с последующим добавлением поли(А), чтобы получить конструкцию, содержащую 3'- и 5'-нетранслируемую последовательность ("UTR"), 5'-кэп и/или участок внутренней посадки рибосомы (IRES), нуклеиновую кислоту, которая подлежит экспрессии, и поли(A)-хвост, как правило, длиной 50-5000 оснований (SEQ ID NO: 174). С помощью РНК, полученной таким образом, можно эффективно трансфицировать различные типы клеток. В одном аспекте матрица содержит последовательности для CAR.

В одном аспекте слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR по настоящему изобретению, кодируется матричной РНК (мРНК). В одном аспекте мРНК, кодирующую CAR, описанный в данном документе, вводят в T-клетку или NK-клетку.

В одном варианте осуществления транскрибированная in vitro РНК, кодирующая слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, может быть введена в клетку в форме, обеспечивающей транзиентную трансфекцию. РНК получают путем транскрипции in vitro с применением матрицы, полученной посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР). Представляющая интерес ДНК из любого источника может быть непосредственно преобразована с помощью ПЦР в матрицу для синтеза мРНК in vitro с применением соответствующих праймеров и РНК-полимеразы. Источником ДНК может быть, например, геномная ДНК, плазмидная ДНК, фаговая ДНК, кДНК, синтетическая последовательность ДНК или любой другой подходящий источник ДНК. Необходимая матрица для транскрипции in vitro представляет собой слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, описанный в данном документе. Например, матрица для РНК, кодирующей CAR, содержит внеклеточную область, содержащую одноцепочечный вариабельный домен антитела к антигену, описанному в данном документе; шарнирную область (например, шарнирную область, описанную в данном документе), трансмембранный домен (например, трансмембранный домен, описанный в данном документе, такой как трансмембранный домен CD8a) и цитоплазматическую область, которая содержит внутриклеточный сигнальный домен, например, внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе, например, содержащий сигнальный домен CD3-дзета и сигнальный домен 4-1BB.

В одном варианте осуществления ДНК, подлежащая применению в ПЦР, содержит открытую рамку считывания. ДНК может быть получена из встречающейся в природе последовательности ДНК из генома организма. В одном варианте осуществления нуклеиновая кислота может содержать некоторые или все из 5'- и/или 3'-нетранслируемых областей (UTR). Нуклеиновая кислота может содержать экзоны и интроны. В одном варианте осуществления ДНК, подлежащая применению в ПЦР, представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты человека. В другом варианте осуществления ДНК, подлежащая применению в ПЦР, представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты человека, содержащую 5'- и 3'-UTR. В качестве альтернативы, ДНК может представлять собой искусственную последовательность ДНК, которая обычно не экспрессируется у встречающегося в природе организма. Иллюстративная искусственная последовательность ДНК представляет собой последовательность, которая содержит части генов, лигированные друг с другом с образованием открытой рамки считывания, которая кодирует слитый полипептид. Части ДНК, лигированные друг с другом, могут быть получены из одного организма или из более чем одного организма.

ПЦР применяют для получения матрицы, предназначенной для транскрипции in vitro мРНК, которая применяется для трансфекции. Способы проведения ПЦР хорошо известны из уровня техники. Праймеры для применения в ПЦР разрабатывают таким образом, чтобы они имели области, практически комплементарные областям ДНК, подлежащей применению в качестве матрицы для ПЦР. Используемый в данном документе термин "практически комплементарные" относится к последовательностям нуклеотидов, где большинство или все основания в последовательности праймера являются комплементарными, или одно или несколько оснований являются некомплементарными или несовпадающими. Практически комплементарные последовательности способны отжигаться или гибридизироваться с предполагаемой ДНК-мишенью в условиях отжига, используемых для ПЦР. Праймеры можно разрабатывать таким образом, чтобы они были практически комплементарными любой части ДНК-матрицы. Например, праймеры можно разрабатывать таким образом, чтобы обеспечить амплификацию части нуклеиновой кислоты, которая обычно транскрибируется в клетках (открытой рамки считывания), включающей 5'- и 3'-UTR. Праймеры также можно разрабатывать таким образом, чтобы обеспечить амплификацию части нуклеиновой кислоты, которая кодирует конкретный представляющий интерес домен. В одном варианте осуществления праймеры разработаны таким образом, чтобы обеспечить амплификацию кодирующей области кДНК человека, включающей 5'- и 3'-UTR полностью или их части. Праймеры, применимые для ПЦР, могут быть получены за счет способов синтеза, которые хорошо известны из уровня техники. "Прямые праймеры" представляют собой праймеры, которые содержат область из нуклеотидов, практически комплементарных нуклеотидам в ДНК-матрице, которые расположены выше последовательности ДНК, подлежащей амплификации. "Вышерасположенное" используется в данном документе для обозначения местоположения в направлении 5'-конца последовательности ДНК, подлежащей амплификации, относительно кодирующей цепи. "Обратные праймеры" представляют собой праймеры, которые содержат области из нуклеотидов, практически комплементарных нуклеотидам в двухнитевой ДНК-матрице, которые расположены ниже последовательности ДНК, подлежащей амплификации. "Нижерасположенные" используется в данном документе для обозначения местоположения в направлении 3'-конца последовательности ДНК, подлежащей амплификации, относительно кодирующей нити.

В способах, раскрытых в данном документе, может использоваться любая ДНК-полимераза, применимая для ПЦР. Реагенты и полимераза являются коммерчески доступными из ряда источников.

Также можно использовать химические структуры, которые могут способствовать стабильности и/или эффективности трансляции. РНК предпочтительно содержит 5'- и 3'-UTR. В одном варианте осуществления длина 5'-UTR составляет от одного до 3000 нуклеотидов. Длину последовательностей 5'- и 3'-UTR, которые подлежат добавлению к кодирующей области, можно изменять с помощью различных способов, включая без ограничения разработку праймеров для ПЦР, которые отжигаются с различными областями UTR. Используя данный подход, специалист обычной квалификации в данной области техники может модифицировать длину 5'- и 3'-UTR, необходимую для достижения оптимальной эффективности трансляции после трансфекции транскрибированной РНК.

5'- и 3'-UTR могут представлять собой встречающиеся в природе эндогенные 5'- и 3'-UTR для представляющей интерес нуклеиновой кислоты. В качестве альтернативы, последовательности UTR, которые не являются эндогенными для представляющей интерес нуклеиновой кислоты, могут быть добавлены путем введения последовательностей UTR в прямой и обратный праймеры или с помощью любых других модификаций матрицы. Использование последовательностей UTR, которые не являются эндогенными для представляющей интерес нуклеиновой кислоты, может применяться для модификации стабильности и/или эффективности трансляции РНК. Например, известно, что AU-богатые элементы в последовательностях 3'-UTR могут уменьшать стабильность мРНК. Следовательно, 3'-UTR могут быть выбраны или разработаны таким образом, чтобы они увеличивали стабильность транскрибированной РНК, исходя из свойств UTR, которые хорошо известны из уровня техники.

В одном варианте осуществления 5'-UTR может содержать последовательность Козак из эндогенной нуклеиновой кислоты. В качестве альтернативы, если 5'-UTR, которая не является эндогенной для представляющей интерес нуклеиновой кислоты, добавляют с помощью ПЦР, как описано выше, консенсусная последовательность Козак может быть видоизменена путем добавления последовательности 5'-UTR. Последовательности Козак могут увеличивать эффективность трансляции некоторых РНК-транскриптов, но, по-видимому, они не являются необходимыми для обеспечения эффективной трансляции всех РНК. Требование наличия последовательностей Козак для многих мРНК известно из уровня техники. В других вариантах осуществления 5'-UTR может представлять собой 5'-UTR из РНК-содержащего вируса, РНК-геном которого является стабильным в клетках. В других вариантах осуществления можно использовать различные аналоги нуклеотидов в 3'- или 5'-UTR, чтобы воспрепятствовать разрушению мРНК под действием экзонуклеаз.

Для обеспечения синтеза РНК с ДНК-матрицы без необходимости клонирования гена, промотор транскрипции должен быть присоединен к ДНК-матрице выше последовательности, подлежащей транскрипции. Если последовательность, которая функционирует в качестве промотора для РНК-полимеразы, добавляют к 5'-концу прямого праймера, то промотор для РНК-полимеразы включается в состав продукта ПЦР выше открытой рамки считывания, которая подлежит транскрипции. В одном предпочтительном варианте осуществления промотор представляет собой промотор для полимеразы Т7, описанный в другом разделе данного документа. Другие применимые промоторы включают без ограничения промоторы для РНК-полимераз Т3 и SP6. Консенсусные нуклеотидные последовательности для промоторов T7, T3 и SP6 известны из уровня техники.

В предпочтительном варианте осуществления мРНК имеет как кэп на 5'-конце, так и 3'-поли(А) хвост, которые определяют связывание с рибосомой, инициацию трансляции и стабильность мРНК в клетке. На кольцевой ДНК-матрице, например, плазмидной ДНК, РНК-полимераза продуцирует длинный конкатемерный продукт, который не подходит для экспрессии в эукариотических клетках. Транскрипция плазмидной ДНК, линеаризованной на конце 3'-UTR, приводит к образованию мРНК нормального размера, которая не является эффективной для трансфекции эукариот, даже в случае ее полиаденилирования после транскрипции.

На линейной ДНК-матрице РНК-полимераза фага Т7 может удлинять 3'-конец транскрипта за пределами последнего основания матрицы (Schenborn and Mierendorf, Nuc Acids Res., 13:6223-36 (1985); Nacheva and Berzal-Herranz, Eur. J. Biochem., 270:1485-65 (2003).

Традиционный способ интеграции отрезков поли(А)/(Т) в ДНК-матрицу представляет собой молекулярное клонирование. Однако последовательность поли(А)/(Т), интегрированная в плазмидную ДНК, может вызывать нестабильность плазмиды, поэтому плазмидные ДНК-матрицы, полученные из бактериальных клеток, зачастую сильно засорены делециями и другими аберрациями. Это приводит к тому, что процедуры клонирования являются не только трудоемкими и времязатратными, но зачастую и ненадежными. Поэтому способ, который позволяет конструировать ДНК-матрицы с 3'-отрезком поли(А)/(Т) без клонирования, является крайне желательным.

Сегмент поли(A)/(T) в транскрипционной ДНК-матрице может быть получен в ходе ПЦР с использованием обратного праймера, содержащего поли(T)-хвост, такой как хвост из 100 T (SEQ ID NO: 832) (размер может составлять 50-5000 T (SEQ ID NO: 833)), или после ПЦР с помощью любого другого способа, в том числе без ограничения лигирования или рекомбинации ДНК in vitro. Поли(А)-хвосты также обеспечивают стабильность РНК и уменьшают их разрушение. Как правило, длина поли(А)-хвоста положительно коррелирует со стабильностью транскрибированной РНК. В одном варианте осуществления длина поли(А)-хвоста составляет от 100 до 5000 остатков аденозина (SEQ ID NO: 834).

Поли(А)-хвосты РНК могут быть дополнительно удлинены после транскрипции in vitro путем использования поли(А)-полимеразы, такой как поли(А)-полимераза Е. coli (E-PAP). В одном варианте осуществления увеличение длины поли(А)-хвоста от 100 нуклеотидов до 300-400 нуклеотидов (SEQ ID NO: 835) приводит к приблизительно двукратному увеличению эффективности трансляции РНК. Кроме того, присоединение различных химических групп к 3'-концу может увеличивать стабильность мРНК. Такое присоединение может включать присоединение модифицированных/искусственных нуклеотидов, аптамеров и других соединений. Например, в состав поли(А)-хвоста с помощью поли(А)-полимеразы могут быть аналоги АТФ. Аналоги АТФ могут дополнительно увеличивать стабильность РНК.

5'-кэпы также обеспечивают стабильность молекул РНК. В предпочтительном варианте осуществления РНК, полученные с помощью способов, раскрытых в данном документе, содержат 5'-кэп. 5'-кэп обеспечивают с применением методик, известных из уровня техники и описанных в данном документе (Cougot, et al., Trends in Biochem. Sci., 29:436-444 (2001); Stepinski, et al., RNA, 7:1468-95 (2001); Elango, et al., Biochim. Biophys. Res. Commun., 330:958-966 (2005)).

РНК, полученные с помощью способов, раскрытых в данном документе, также могут содержать последовательность участка внутренней посадки рибосомы (IRES). Последовательность IRES может быть любой вирусной, хромосомной или искусственно разработанной последовательностью, которая инициирует кэп-независимое связывание рибосомы с мРНК и содействует инициации трансляции. Могут быть включены любые растворенные вещества, подходящие для электропорации клеток, которые могут включать факторы, содействующие проникновению в клетку и жизнеспособности клеток, такие как сахара, пептиды, липиды, белки, антиоксиданты и поверхностно-активные вещества.

РНК можно вводить в клетки-мишени с помощью любого из целого ряда различных способов, например, коммерчески доступных способов, которые включают без ограничения электропорацию (Amaxa Nucleofector-II (Amaxa Biosystems, Кельн, Германия)), ECM 830 (BTX) (Harvard Instruments, Бостон, Массачусетс) или Gene Pulser II (BioRad, Денвер, Колорадо), Multiporator (Eppendorf, Гамбург, Германия)), трансфекцию, опосредованную катионными липосомами, с применением липофекции, инкапсуляцию в полимеры, трансфекцию, опосредованную пептидами, или биобаллистические системы доставки частиц, такие как "генные пушки" (см., например, Nishikawa, et al. Hum Gene Ther., 12(8):861-70 (2001).

Невирусные способы доставки

В некоторых аспектах для доставки нуклеиновой кислоты, кодирующей химерную молекулу или слитый полипептид, описанный в данном документе, в клетку, или ткань, или субъекту можно использовать невирусные способы.

В некоторых вариантах осуществления невирусный способ включает применение транспозона (также называемого мобильным генетическим элементом). В некоторых вариантах осуществления транспозон представляет собой фрагмент ДНК, который может самостоятельно вставляться в определенное местоположение в геноме, например, фрагмент ДНК, который способен к саморепликации и вставке своей копии в геном, или фрагмент ДНК, который с помощью сплайсинга может быть вырезан из более длинной нуклеиновой кислоты и вставлен в другое место в геноме. Например, транспозон содержит последовательность ДНК, состоящую из инвертированных повторов, фланкирующих гены для транспозиции.

В некоторых вариантах осуществления клетки, например, T- или NK-клетки, которые экспрессируют химерную молекулу или слитый полипептид, например, описанный в данном документе, получают с использованием комбинации вставки гена с помощью SBTS и генетического редактирования с помощью нуклеазы (например, нуклеаз с "цинковыми пальцами" (ZFN), эффекторных нуклеаз, подобных активаторам транскрипции (TALEN), системы CRISPR/Cas или сконструированной мегануклеазы на основе видоизмененных хоминг-эндонуклеаз).

В некоторых вариантах осуществления применение невирусного способа доставки делает возможным перепрограммирование клеток, например, Т- или NK-клеток, и прямую инфузию клеток в субъект. Преимущества невирусных векторов включают без ограничения простоту и относительно низкую стоимость получения достаточных количеств, необходимых для популяции пациентов, стабильность при хранении и отсутствие иммуногенности.

Клетки

Также в данном документе представлены клетки, например, иммунные эффекторные клетки (например, популяция клеток, например, популяция иммунных эффекторных клеток), содержащие молекулу нуклеиновой кислоты, молекулу слитого полипептида или вектор, например, описанный в данном документе. В некоторых вариантах осуществления предусмотренные клетки содержат слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую слитый полипептид, содержащий домен, который содержит CAR, или вектор, содержащий вышеуказанное.

В определенных аспектах иммунные эффекторные клетки, например, T-клетки или NK-клетки, можно получить из дозы крови, собранной у субъекта с применением всех возможных методик, известных специалисту в данной области техники, как, например, разделение с применением Ficoll™. В одном предпочтительном аспекте клетки из циркулирующей крови индивидуума получают путем афереза. Продукт афереза обычно содержит лимфоциты, в том числе Т-клетки, моноциты, гранулоциты, В-клетки, другие ядерные лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. В одном аспекте клетки, собранные с помощью афереза, можно промыть, чтобы удалить фракцию плазмы крови и необязательно поместить клетки в соответствующий буфер или среду для последующих стадий обработки. В одном варианте осуществления клетки промывают фосфатно-солевым буферным раствором (PBS). В альтернативном варианте осуществления в растворе для промывания отсутствует кальций и может отсутствовать магний или могут отсутствовать многие, если не все, двухвалентные катионы.

Начальные стадии активации в отсутствие кальция могут приводить к усиленной активации. Как будет очевидно для специалистов обычной квалификации в данной области техники, стадию промывания можно осуществлять с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, как, например, с помощью полуавтоматической "проточной" центрифуги (например, устройства для обработки клеток Cobe 2991, CytoMate от Baxter или Cell Saver 5 от Haemonetics) в соответствии с инструкциями производителя. После промывания клетки можно ресуспендировать в различных биосовместимых буферах, таких как, например, PBS, не содержащий Ca и не содержащий Mg, PlasmaLyte A или другой солевой раствор с буфером или без него. В качестве альтернативы, нежелательные компоненты из образца, полученного путем афереза, можно удалить, и клетки можно ресуспендировать непосредственно в культуральной среде.

Признано, что в способах применения можно использовать характеристики сред для культивирования, предусматривающие использование сыворотки крови AB человека при концентрации 5% или меньше, например, 2%, и использовать известные характеристики и составы сред для культивирования, например, описанные в Smith et al., "Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement", Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti.2014.31.

В одном аспекте Т-клетки выделяют из лимфоцитов периферической крови путем лизиса эритроцитов и истощения популяции моноцитов, например, посредством центрифугирования в градиенте PERCOLLTM или посредством противоточного элютриационного центрифугирования.

Способы, описанные в данном документе, могут включать, например, отбор конкретной субпопуляции иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, которая представляет собой популяцию, истощенную по регуляторным Т-клеткам с истощением по CD25+ клеткам, с помощью, например, методики отрицательного отбора, например, описанной в данном документе. Популяция, истощенная по регуляторным Т-клеткам, предпочтительно содержит менее 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% CD25+ клеток.

В одном варианте осуществления регуляторные T-клетки, например, CD25+ T-клетки, удаляют из популяции с помощью антитела к CD25 или его фрагмента или CD25-связывающего лиганда IL-2. В одном варианте осуществления антитело к CD25 или его фрагмент или CD25-связывающий лиганд конъюгированы с субстратом, например, микрогранулой, или, в ином случае, покрывают субстрат, например, микрогранулу. В одном варианте осуществления антитело к CD25 или его фрагмент конъюгированы с субстратом, описанным в данном документе.

В одном варианте осуществления регуляторные T-клетки, например, CD25+ T-клетки, удаляют из популяции с помощью реагента для истощения по CD25 от MiltenyiTM. В одном варианте осуществления соотношение клеток и реагента для истощения по CD25 составляет 1e7 клеток на 20 мкл, или 1e7 клеток на 15 мкл, или 1e7 клеток на 10 мкл, или 1e7 клеток на 5 мкл, или 1e7 клеток на 2,5 мкл, или 1e7 клеток на 1,25 мкл. В одном варианте осуществления, например, для истощения регуляторных Т-клеток, например, CD25+, используют более 500 миллионов клеток/мл. В дополнительном аспекте используют концентрацию клеток, составляющую 600, 700, 800 или 900 миллионов клеток/мл.

В одном варианте осуществления популяция иммунных эффекторных клеток, подлежащая истощению, содержит приблизительно 6×10⁹ CD25+ T-клеток. В других аспектах популяция иммунных эффекторных клеток, подлежащая истощению, содержит от приблизительно 1×10⁹до 1×10¹⁰ CD25+ Т-клеток с включением любого целочисленного значения в данном промежутке. В одном варианте осуществления полученная популяция, истощенная по регуляторным T-клеткам, содержит 2×10⁹ регуляторных T-клеток, например, CD25+ клеток, или меньше (например, 1×10⁹, 5×10⁸, 1×10⁸, 5×10⁷, 1×10⁷ или меньше CD25+ клеток).

В одном варианте осуществления регуляторные Т-клетки, например, CD25+ клетки, удаляют из популяции с помощью системы CliniMACS с набором трубок для истощения, таким как, например, трубки 162-01. В одном варианте осуществления система CliniMACS работает с установленными параметрами истощения, например, такими как DEPLETION2.1.

Без ограничения какой-либо конкретной теорией, полагают, что уменьшение уровня отрицательных регуляторов иммунных клеток (например, уменьшение числа нежелательных иммунных клеток, например, TREG-клеток) у субъекта до проведения афереза или во время производства клеточного продукта, характеризующегося экспрессией слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR, может снижать риск рецидива у субъекта. Например, способы истощения TREG-клеток известны из уровня техники. Способы уменьшения количества TREG-клеток включают без ограничения применение циклофосфамида, антитела к GITR (антитела к GITR, описанного в данном документе), реагента для истощения по CD25 и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления способы производства предусматривают снижение количества (например, истощение) TREG клеток до производства клетки, экспрессирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR. Например, способы производства предусматривают приведение образца, например, образца, полученного путем афереза, в контакт с антителом к GITR и/или антителом к CD25 (или его фрагментом или CD25-связывающим лигандом), например, для истощения TREG-клеток до производства клеточного (например, T-клеточного, NK-клеточного) продукта, характеризующегося экспрессией CAR.

В одном варианте осуществления субъект подвергается предварительному лечению одним или несколькими видами терапии, которые снижают количество TREG-клеток, до сбора клеток, предназначенных для производства клеточного продукта, характеризующегося экспрессией слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR, за счет чего снижается риск рецидива у субъекта при лечении клетками, экспрессирующими слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR. В одном варианте осуществления способы уменьшения количества TREG-клеток включают без ограничения введение субъекту одного или нескольких из циклофосфамида, антитела к GITR, реагента для истощения по CD25 или их комбинации. Введение одного или нескольких из циклофосфамида, антитела к GITR, реагента для истощения по CD25 или их комбинации может происходить перед, во время или после инфузии клеточного продукта, характеризующегося экспрессией CAR.

В одном варианте осуществления субъект подвергается предварительному лечению циклофосфамидом до сбора клеток, предназначенных для производства клеточного продукта, характеризующегося экспрессией CAR, за счет чего снижается риск рецидива у субъекта при лечении клетками, экспрессирующими слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR. В варианте осуществления субъект подвергается предварительному лечению антителом к GITR до сбора клеток, предназначенных для производства клеточного продукта, характеризующегося экспрессией CAR, за счет чего снижается риска рецидива у субъекта при лечении клетками, экспрессирующими CAR.

В одном варианте осуществления популяция клеток, которые должны быть удалены, не представляет собой ни регуляторные Т-клетки, ни опухолевые клетки, а представляет собой клетки, которые иным способом отрицательно влияют на размножение и/или функцию CAR-T-клеток, например, клетки, экспрессирующие CD14, CD11b, CD33, CD15 или другие маркеры, экспрессируемые потенциально иммуносупрессорными клетками. В одном варианте осуществления предполагается, что такие клетки удаляют одновременно с регуляторными Т-клетками и/или опухолевыми клетками, или после указанного истощения, или в другом порядке.

Способы, описанные в данном документе, могут включать более одной стадии отбора, например, более одной стадии истощения. Обогащение популяции Т-клеток путем отрицательного отбора можно осуществлять, например, с помощью комбинации антител, нацеленных на поверхностные маркеры, уникальные для клеток, подвергаемых отрицательному отбору. Один из способов представляет собой сортировку и/или отбор клеток с помощью отрицательной магнитной иммуноадгезии или проточной цитометрии, в которых используется смесь моноклональных антител, нацеленных на маркеры клеточной поверхности, присутствующие на клетках, подвергаемых отрицательному отбору. Например, для обогащения CD4+ клетками путем отрицательного отбора смесь моноклональных антител может содержать антитела к CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR и CD8.

Способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать удаление из популяции клеток, которые экспрессируют опухолевый антиген, например, опухолевый антиген, который не включает CD25, например, CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 или CD11b, за счет чего получают популяцию клеток, истощенную по регуляторным T-клеткам, например, истощенную по CD25+ клеткам, и истощенную по клеткам с опухолевым антигеном, которые подходят для экспрессии слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR, например, CAR, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие опухолевый антиген, удаляют одновременно с регуляторными Т-клетками, например, CD25+ клетками. Например, антитело к CD25 или его фрагмент и антитело к опухолевому антигену или его фрагмент могут быть присоединены к одному и тому же субстрату, например, микрогрануле, который можно использовать для удаления клеток, или антитело к CD25 или его фрагмент или антитело к опухолевому антигену или его фрагмент могут быть присоединены к отдельным микрогранулам, смесь которых можно использовать для удаления клеток. В других вариантах осуществления удаление регуляторных Т-клеток, например, CD25+ клеток, и удаление клеток, экспрессирующих опухолевый антиген, проводят последовательно, и, например, его можно производить в любом порядке.

Также представлены способы, которые включают удаление из популяции клеток, экспрессирующих ингибитор контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, описанный в данном документе, например, одного или нескольких из PD1+ клеток, LAG3+ клеток и TIM3+ клеток, за счет чего получают популяцию, истощенную по регуляторным Т-клеткам, например, истощенную по CD25+ клеткам и истощенную по клеткам с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, например, истощенную по PD1+, LAG3+ и/или TIM3+ клеткам. Иллюстративные ингибиторы контрольных точек иммунного ответа включают B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, TIGIT, CTLA-4, BTLA и LAIR1. В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие ингибитор контрольных точек иммунного ответа, удаляют одновременно с регуляторными Т-клетками, например, CD25+ клетками. Например, антитело к CD25 или его фрагмент и антитело к ингибитору контрольных точек иммунного ответа или его фрагмент могут быть присоединены к одной и той же микрогрануле, которую можно использовать для удаления клеток, или антитело к CD25 или его фрагмент и антитело к ингибитору контрольных точек иммунного ответа или его фрагмент могут быть присоединены к отдельным микрогранулам, смесь которых можно использовать для удаления клеток. В других вариантах осуществления удаление регуляторных Т-клеток, например, CD25+ клеток, и удаление клеток, экспрессирующих ингибитор контрольных точек иммунного ответа, проводят последовательно, и, например, его можно производить в любом порядке.

Способы, описанные в данном документе, могут включать стадию положительного отбора. Например, Т-клетки можно выделять путем инкубирования с микрогранулами, конъюгированными с антителом к CD3/антителом к CD28 (например, 3×28), такими как DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T, в течение периода времени, достаточного для положительного отбора требуемых Т-клеток. В одном варианте осуществления период времени составляет приблизительно 30 минут. В дополнительном варианте осуществления период времени находится в диапазоне от 30 минут до 36 часов или более и включает все целочисленные значения в данном промежутке. В дополнительном варианте осуществления период времени составляет по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 часов. В еще одном варианте осуществления период времени составляет от 10 до 24 часов, например, 24 часа. Более длительное время инкубирования можно использовать для выделения Т-клеток в любой ситуации, при которой Т-клеток небольшое число по сравнению с другими типами клеток, как, например, при выделении лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), из опухолевой ткани или у индивидуумов с ослабленным иммунитетом. Кроме того, при использовании более длительного времени инкубирования может увеличиваться эффективность захвата CD8+ Т-клеток. Таким образом, просто сокращая или удлиняя время, в течение которого Т-клетки имеют возможность связываться с микрогранулами с антителами к CD3/CD28, и/или увеличивая или уменьшая соотношение гранул и Т-клеток (как описано дополнительно в данном документе), можно предпочтительно осуществлять положительный или отрицательный отбор субпопуляций Т-клеток в начале культивирования или в другие моменты времени в ходе процесса. Кроме того, путем увеличения или уменьшения соотношения антител к CD3 и/или антител к CD28 на микрогранулах или другой поверхности можно предпочтительно осуществлять положительный или отрицательный отбор субпопуляций Т-клеток в начале культивирования или в другие необходимые моменты времени.

В одном варианте осуществления можно выбрать популяцию Т-клеток, которые экспрессируют один или несколько из IFN-γ, TNFα, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, гранзима В и перфорина или других соответствующих молекул, например, других цитокинов. Способы скрининга в отношении клеточной экспрессии можно определить, например, с помощью способов, описанных в публикации согласно PCT № WO 2013/126712.

Для выделения необходимой популяции клеток путем положительного или отрицательного отбора можно изменять концентрацию клеток и поверхности (например, частиц, таких как микрогранулы). В определенных аспектах может потребоваться значительно уменьшить объем, в котором микрогранулы и клетки смешиваются друг с другом (например, увеличить концентрацию клеток), чтобы обеспечить максимальный контакт клеток и микрогранул. Например, в одном аспекте используют концентрацию, составляющую 10 миллиардов клеток/мл, 9 миллиардов/мл, 8 миллиардов/мл, 7 миллиардов/мл, 6 миллиардов/мл или 5 миллиардов/мл. В одном аспекте используют концентрацию, составляющую 1 миллиард клеток/мл. В еще одном аспекте используют концентрацию клеток, составляющую 75, 80, 85, 90, 95 или 100 миллионов клеток/мл. В дополнительных аспектах можно использовать концентрации, составляющие 125 или 150 миллионов клеток/мл.

Использование высоких концентраций может приводить к увеличению выхода клеток, активации клеток и размножения клеток. Кроме того, использование высоких концентраций клеток обеспечивает более эффективных захват клеток, которые могут слабо экспрессировать представляющие интерес антигены-мишени, таких как CD28-отрицательные Т-клетки, или клеток из образцов, в которых присутствует много опухолевых клеток (например, лейкозной крови, опухолевой ткани и т. д.). Такие популяции клеток могут иметь терапевтическую ценность, и может потребоваться их получение. Например, использование высокой концентрации клеток обеспечивает более эффективный отбор CD8+ Т-клеток, которые обычно характеризуются более слабой экспрессией CD28.

В родственном аспекте может потребоваться использование более низких концентраций клеток. За счет значительного разбавления смеси Т-клеток и поверхности (например, частиц, таких как микрогранулы), взаимодействие между частицами и клетками сводится к минимуму. При этом отбираются клетки, которые экспрессируют необходимые антигены, подлежащие связыванию с частицами, в высоких количествах. Например, CD4+ T-клетки экспрессируют CD28 на более высоких уровнях и улавливаются при разбавленных концентрациях более эффективно, чем CD8+ T-клетки. В одном аспекте используемая концентрация клеток составляет 5×10⁶/мл. В других аспектах используемая концентрация может составлять от приблизительно 1×10⁵/мл до 1×10⁶/мл с включением любого целочисленного значения в данном промежутке.

В других аспектах клетки можно инкубировать на ротаторе в течение различных промежутков времени при различных скоростями или при 2-10°C, или при комнатной температуре.

Т-клетки для стимуляции также можно замораживать после стадии промывания. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что стадия замораживания и последующего размораживания обеспечивает получение более однородного продукта за счет удаления гранулоцитов и в некоторой степени моноцитов из популяции клеток. После стадии промывания, на которой удаляют плазму крови и тромбоциты, клетки можно суспендировать в замораживающем растворе. Хотя многие замораживающие растворы и параметры для замораживания известны из уровня техники и будут применимыми в данном случае, один способ предусматривает использование PBS, содержащего 20% DMSO и 8% человеческого сывороточного альбумина, или сред для культивирования, содержащих 10% декстрана-40 в 5% декстрозе, 20% человеческого сывороточного альбумина и 7,5% DMSO или 31,25% PlasmaLyte-А, 31,25% раствора с 5% декстрозой в 0,45% NaCl, 10% декстрана-40 в 5% декстрозе, 20% человеческого сывороточного альбумина и 7,5% DMSO, или других подходящих сред для замораживания клеток, содержащих, например, Hespan и PlasmaLyte A, и затем клетки замораживают до -80°C со скоростью 1° в минуту и хранят в паровой фазе резервуара для хранения жидкого азота. Можно применять другие способы контролируемого замораживания, а также неконтролируемого замораживания сразу до -20°C или в жидком азоте.

В определенных аспектах криоконсервированные клетки размораживают и промывают, как описано в данном документе, и оставляют на один час при комнатной температуре до активации с применением способов по настоящему изобретению.

В контексте настоящего изобретения также предусмотрен сбор образцов крови или продукта афереза у субъекта в период времени до того, как могут понадобится размноженные клетки, описанные в данном документе. Ввиду этого источник клеток, подлежащих размножению, можно собирать в любой необходимый момент времени, и необходимые клетки, такие как Т-клетки, можно выделять и замораживать для последующего применения в терапии с использованием иммунных эффекторных клеток для любых заболеваний или состояний, при которых будет благоприятной терапия с использованием иммунных эффекторных клеток, таких как описанные в данном документе. В одном аспекте образец крови или материал, получаемый путем афереза, отбирают у в целом здорового субъекта. В определенных аспектах образец крови или материал, получаемый путем афереза, отбирают у в целом здорового субъекта, который имеет риск развития заболевания, но у которого заболевание еще не развилось, и представляющие интерес клетки выделяют и замораживают для последующего применения. В определенных аспектах Т-клетки можно размножать, замораживать и использовать позднее. В определенных аспектах образцы собирают у пациента вскоре после диагностирования конкретного заболевания, описанного в данном документе, однако до проведения каких-либо видов лечения. В дополнительном аспекте клетки выделяют из образца крови или материала, получаемого путем афереза, у субъекта до осуществления любых соответствующих способов лечения, включая без ограничения лечение такими средствами, как натализумаб, эфализумаб, противовирусные средства, химиотерапия, лучевая терапия, иммуносупрессорные средства, такие как циклоспорин, азатиоприн, метотрексат, микофенолят и FK506, антитела или другие иммунодеструктивные средства, такие как CAMPATH, антитела к CD3, цитоксан, флударабин, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофеноловая кислота, стероиды, FR901228 и облучение.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения Т-клетки получают от пациента непосредственно после лечения, при котором у субъекта остаются функциональные Т-клетки. В данном отношении наблюдалось, что после определенных видов лечения рака, в частности видов лечения лекарственными средствами, которые повреждают иммунную систему, вскоре после лечения в течение периода, когда пациенты обычно восстанавливаются после лечения, качество полученных Т-клеток может быть оптимальным или улучшенным в отношении их способности размножаться ex vivo. Аналогично, после манипуляций ex vivo с применением способов, описанных в данном документе, эти клетки могут находиться в состоянии, предпочтительном для улучшенного приживления и размножения in vivo. Таким образом, в контексте настоящего изобретения предусмотрен сбор клеток крови, включая Т-клетки, дендритные клетки или другие клетки гемопоэтической линии дифференцировки, во время данной фазы восстановления. Кроме того, в определенных аспектах можно использовать мобилизацию (например, мобилизацию с помощью GM-CSF) и схемы кондиционирования для создания у субъекта состояния, благоприятного для репопуляции, рециркуляции, регенерации и/или размножения определенных типов клеток, особенно в течение определенного временного окна после терапии. Иллюстративные типы клеток включают Т-клетки, В-клетки, дендритные клетки и другие клетки иммунной системы.

В одном варианте осуществления иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, получают от субъекта, который получил низкую повышающую иммунитет дозу ингибитора mTOR. В варианте осуществления популяцию иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, подлежащих конструированию для экспрессии CAR, собирают спустя достаточное количество времени или после достаточного введения низкой повышающей иммунитет дозы ингибитора mTOR так, чтобы уровень PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, или соотношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, и PD1-положительных иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, у субъекта или в клетках, собранных у субъекта, по меньшей мере временно были повышены.

В других вариантах осуществления популяция иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, которые были сконструированы или будут сконструированы для экспрессии слитого белка, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR, может быть обработана ex vivo путем приведения ее в контакт с таким количеством ингибитора mTOR, которое увеличивает количество PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, или увеличивает соотношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток, и PD1-положительных иммунных эффекторных клеток, например, Т-клеток.

В одном варианте осуществления Т-клетки в популяции являются дефицитными по диацилглицеринкиназе (DGK). Клетки, дефицитные по DGK, включают клетки, которые не экспрессируют РНК или белок DGK или характеризуются сниженной или ингибированной активностью DGK. Клетки, дефицитные по DGK, можно получить с помощью генетических методов, например, путем введения средств для РНК-интерференции, например, siRNA, shRNA, miRNA, чтобы снизить или предотвратить экспрессию DGK. В качестве альтернативы, клетки, дефицитные по DGK, можно получить путем обработки ингибиторами DGK, описанными в данном документе.

В одном варианте осуществления Т-клетки в популяции являются дефицитными по Ikaros. Клетки, дефицитные по Ikaros, включают клетки, которые не экспрессируют РНК или белок Ikaros или характеризуются сниженной или ингибированной активностью Ikaros; клетки, дефицитные Ikaros можно получить с помощью генетических методов, например, путем введения средств для РНК-интерференции, например, siRNA, shRNA, miRNA, чтобы снизить или предотвратить экспрессию Ikaros. В качестве альтернативы, клетки, дефицитные по Ikaros, можно получить путем обработки ингибиторами Ikaros, например, леналидомидом.

В вариантах осуществления Т-клетки в популяции являются дефицитными по DGK и дефицитными по Ikaros, например, не экспрессируют DGK и Ikaros или характеризуются сниженной или ингибированной активностью DGK и Ikaros. Такие клетки, дефицитные по DGK и Ikaros, можно получить любым из способов, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления NK-клетки получают от субъекта. В другом варианте осуществления NK-клетки представляют собой линию NK-клеток, например, линию клеток NK-92 (Conkwest).

Дополнительные экспрессируемые средства

В другом варианте осуществления с помощью слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая CAR, описанная в данном документе, может дополнительно экспрессироваться другое средство, например, средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления средство может представлять собой средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу. Примеры ингибирующих молекул включают PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGF-бета, например, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, ассоциированный со вторым полипептидом, передающим положительный сигнал в клетку, например, внутриклеточным сигнальным доменом, описываемым в данном документе. В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, например ингибирующую молекулу, такую как PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 или TGF-бета или фрагмент любого из них, и второй полипептид, который представляет собой внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе (например, содержащий костимулирующий домен (например, 41BB, CD27 или CD28, например, описанные в данном документе), и/или первичный сигнальный домен (например, сигнальный домен CD3-дзета, описанный в данном документе). В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, представляющий собой PD-1 или его фрагмент, и второй полипептид, представляющий собой внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе (например, сигнальный домен CD28, CD27, OX40 или 4-IBB, описанные в данном документе, и/или сигнальный домен CD3-дзета, описанный в данном документе).

В одном варианте осуществления иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, описанный в данном документе, может дополнительно содержать второй слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, например, второй CAR, который содержит другой антигенсвязывающий домен, например, для той же мишени (например, мишени, описанной выше), или другой мишени. В одном варианте осуществления второй CAR содержит антигенсвязывающий домен для мишени, экспрессируемой на раковой клетке того же типа, что и мишень первого CAR. В одном варианте осуществления иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который нацеливается на первый антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий костимулирующий сигнальный домен, а не первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на второй, другой, антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий первичный сигнальный домен, а не костимулирующий сигнальный домен.

Без ограничения какой-либо теорией, размещение костимулирующего сигнального домена, например, 4-1BB, CD28, CD27 или OX-40, на первом CAR, и первичного сигнального домена, например CD3-дзета, на втором CAR может ограничивать активность CAR клетками, в которых экспрессируются обе мишени. В одном варианте осуществления иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который содержит антигенсвязывающий домен, например, который нацеливает на мишень, описанную выше, трансмембранный домен и костимулирующий домен, и второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от антигена, на который нацеливается первый CAR (например, антиген, экспрессируемый на раковой клетке того же типа, что и первая мишень) и содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен. В другом варианте осуществления иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который содержит антигенсвязывающий домен, например, который нацеливается на мишень, описанную выше, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от антигена, на который нацеливается первый CAR (например, антиген, экспрессируемый на раковой клетке того же типа, что и первая мишень) и содержит антигенсвязывающий домен для антигена, трансмембранный домен и костимулирующий сигнальный домен.

В одном варианте осуществления иммунная эффекторная клетка, экспрессирующая CAR, содержит CAR, описанный в данном документе, например, CAR для мишени, описанной выше, и ингибирующий CAR. В одном варианте осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген, обнаруживаемый на нормальных клетках, а не раковых клетках, например, нормальных клетках, которые также экспрессируют мишень. В одном варианте осуществления ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен ингибирующей молекулы. Например, внутриклеточный домен ингибирующего CAR может представлять собой внутриклеточный домен PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 или TGFR-бета.

В одном варианте осуществления иммунная эффекторная клетка (например, T-клетка, NK-клетка) содержит первый CAR, содержащий антигенсвязывающий домен, который связывается с опухолевым антигеном, описанным в данном документе, и второй CAR, содержащий внеклеточный домен PD1 или его фрагмент.

В одном варианте осуществления клетка дополнительно содержит ингибирующую молекулу, описанную выше.

В одном варианте осуществления второй CAR в клетке представляет собой ингибирующий CAR, где ингибирующий CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен ингибирующей молекулы. Ингибирующая молекула может быть выбрана из одного или нескольких из PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGFR-бета, CEACAM-1, CEACAM-3 и CEACAM-5. В одном варианте осуществления вторая молекула CAR содержит внеклеточный домен PD1 или его фрагмент.

В вариантах осуществления вторая молекула CAR в клетке дополнительно содержит внутриклеточный сигнальный домен, содержащий первичный сигнальный домен и/или внутриклеточный сигнальный домен.

В других вариантах осуществления внутриклеточный сигнальный домен в клетке содержит первичный сигнальный домен, содержащий функциональный домен CD3-дзета, и костимулирующий сигнальный домен, содержащий функциональный домен 4-1BB.

В определенных вариантах осуществления антигенсвязывающий домен молекулы первого CAR содержит scFv, а антигенсвязывающий домен молекулы второго CAR не содержит scFv. Например, антигенсвязывающий домен молекулы первого CAR содержит scFv, а антигенсвязывающий домен молекулы второго CAR VHH-домен верблюдовых.

Разделенный CAR

В некоторых вариантах осуществления в клетке, экспрессирующей CAR, используется разделенный CAR. Подход с разделенным CAR более подробно описан в публикациях WO2014/055442 и WO2014/055657, включенных в данный документ посредством ссылки. Вкратце, система разделенного CAR содержит клетку, экспрессирующую первый CAR, имеющий первый антигенсвязывающий домен и костимулирующий домен (например, 41BB), и эта клетка также экспрессирует второй CAR, имеющий второй антигенсвязывающий домен и внутриклеточный сигнальный домен (например, CD3-дзета). Когда клетка встречается с первым антигеном, то активируется костимулирующий домен, и клетка пролиферирует. Когда клетка встречается со вторым антигеном, то активируется внутриклеточный сигнальный домен, и запускается активность уничтожения клеток. Таким образом, клетка, экспрессирующая CAR, полностью активируется только в присутствии обоих антигенов.

Экспрессия нескольких CAR

В одном аспекте описанная в данном документе клетка, экспрессирующая слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, может дополнительно содержать второй слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, например, второй CAR, который содержит другой антигенсвязывающий домен, например, для той же мишени или другой мишени (например, мишени, отличной от антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, или другого антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе). В одном варианте осуществления второй CAR содержит антигенсвязывающий домен для мишени, экспрессируемой на раковой клетке того же типа, что и клетка, на которой экспрессируется антиген, ассоциированный с раком. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который нацеливается на первый антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий костимулирующий сигнальный домен, а не первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на второй, другой, антиген и содержит внутриклеточный сигнальный домен, имеющий первичный сигнальный домен, а не костимулирующий сигнальный домен. Без ограничения какой-либо теорией, размещение костимулирующего сигнального домена, например, 4-1BB, CD28, CD27 или OX-40, на первом CAR, и первичного сигнального домена, например CD3-дзета, на втором CAR может ограничивать активность CAR клетками, в которых экспрессируются обе мишени. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR для антигена, ассоциированного с раком, который содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген-мишень, описанный в данном документе, трансмембранный домен и костимулирующий домен, и второй CAR, который нацеливается на другой антиген-мишень (например, антиген, экспрессируемый на раковой клетке того же типа, на которой экспрессируется первый антиген-мишень) и содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен. В другом варианте осуществления клетка, экспрессирующая CAR, содержит первый CAR, который содержит антигенсвязывающий домен, который связывает антиген-мишень, описанный в данном документе, трансмембранный домен и первичный сигнальный домен, и второй CAR, который нацеливается на антиген, отличный от первого антигена-мишени (например, антиген, экспрессируемый на раковой клетке того же типа, на которой экспрессируется первый антиген-мишень), и содержит антигенсвязывающий домен для антигена, трансмембранный домен и костимулирующий сигнальный домен.

В некоторых вариантах осуществления заявляемое изобретение предусматривает первый и второй CAR, где антигенсвязывающий домен одного из указанного первого CAR и указанного второго CAR не содержит вариабельный домен легкой цепи и вариабельный домен тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из указанного первого CAR и указанного второго CAR представляет собой scFv, а другой не является scFv. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из указанного первого CAR и указанного второго CAR содержит один VH-домен, например, один VH-домен верблюдовых, акулы или миноги или один VH-домен, полученный из последовательности человека или мыши. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из указанного первого CAR и указанного второго CAR содержит нанотело. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий домен одного из указанного первого CAR и указанного второго CAR содержит VHH-домен верблюдовых.

Аллогенные клетки

В вариантах осуществления, описанных в данном документе, иммунная эффекторная клетка может представлять собой аллогенную иммунную эффекторную клетку, например, Т-клетку или NK-клетку. Например, клетка может представлять собой аллогенную T-клетку, например, аллогенную T-клетку, в которой отсутствует экспрессия функционального T-клеточного рецептора (TCR) и/или лейкоцитарного антигена человека (HLA), например, HLA класса I и/или HLA класса II или бета-2-микроглобулина (B2M).

T-клетку, в которой отсутствует функциональный TCR, можно, например, сконструировать таким образом, чтобы она вообще не экспрессировала функциональный TCR на своей поверхности, сконструировать таким образом, чтобы она не экспрессировала одну или несколько субъединиц, которые составляют функциональный TCR, например, TRAC, TRBC1, TRBC2, CD3E, CD3G или CD3D, или сконструировать таким образом, чтобы она продуцировала очень небольшое количество функционального TCR на своей поверхности. В качестве альтернативы, Т-клетка может экспрессировать значительно нарушенный TCR, например, посредством экспрессии мутантных или усеченных форм одной или нескольких субъединиц TCR. Термин "значительно нарушенный TCR" означает, что этот TCR не будет вызывать нежелательную иммунную реакцию у хозяина.

Т-клетку, описанную в данном документе, можно, например, сконструировать таким образом, чтобы она не экспрессировала функциональный HLA на своей поверхности. Например, T-клетку, описанную в данном документе, можно сконструировать таким образом, чтобы экспрессия HLA, например, HLA класса 1 и/или HLA класса II, а также субъединицы или регулятора экспрессии HLA, например, B2M, на клеточной поверхности подавлялась.

Т-клетку, описанную в данном документе, например, можно, сконструировать таким образом, чтобы она не экспрессировала функциональный B2M на своей поверхности. Например, Т-клетку, описанную в данном документе, можно сконструировать таким образом, чтобы экспрессия B2M на клеточной поверхности подавлялась.

В некоторых вариантах осуществления в Т-клетке может отсутствовать функциональный TCR и функциональный HLA, например, HLA класса I и/или HLA класса II.

Модифицированные Т-клетки, в которых отсутствует экспрессия функционального TCR и/или HLA, можно получить любым подходящим способом, в том числе путем нокаута или нокдауна одной или нескольких субъединиц TCR или HLA. Например, можно предусмотреть нокдаун TCR и/или HLA в Т-клетке с помощью siRNA, shRNA, коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами (CRISPR), эффекторной нуклеазы, подобной активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеазы с "цинковыми пальцами" (ZFN).

В некоторых вариантах осуществления аллогенная клетка может представлять собой клетку, в которой не экспрессируется или экспрессируется на низких уровнях ингибирующая молекула, например, за счет любого способа, описанного в данном документе. Например, клетка может представлять собой клетку, в которой не экспрессируется или экспрессируется на низких уровнях ингибирующая молекула, например, молекула, которая может снижать способность клетки, экспрессирующей CAR, осуществлять иммунный эффекторный ответ. Примеры ингибирующих молекул включают PD1, PD-L1, CTLA4, TIM3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGFR-бета. Ингибирование ингибирующей молекулы, например, путем ингибирования на уровне ДНК, РНК или белка, может оптимизировать функциональные характеристики клетки, экспрессирующей CAR. В вариантах осуществления можно применять ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, ингибирующую нуклеиновую кислоту, например, dsRNA, например, siRNA или shRNA, короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (CRISPR), эффекторную нуклеазу, подобную активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеазу с "цинковыми пальцами" (ZFN), например, описанные в данном документе.

siRNA и shRNA

В некоторых вариантах осуществления экспрессия TCR и/или экспрессия HLA или B2M могут быть ингибированы с применением siRNA или shRNA которые нацеливаются на нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR и/или HLA в T-клетке.

CRISPR

Используемые в данном документе "CRISPR", или "CRISPR для TCR и/или HLA", или "CRISPR для ингибирования TCR и/или HLA" относится к набору коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами, или к системе, содержащей такой набор повторов. Используемый в данном документе "Cas" относится к CRISPR-ассоциированному белку. Система "CRISPR/Cas" относится к системе, полученной из CRISPR и Cas, которую можно использовать для сайленсинга или мутирования гена TCR и/или HLA или B2M.

Можно получить искусственные системы CRISPR/Cas, которые ингибируют TCR и/или HLA, с использованием технологии, известной из уровня техники, например, которая описана в публикации заявки на патент США № 20140068797 и Cong (2013) Science 339: 819-823, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Также можно получить другие искусственные системы CRISPR/Cas, известные из уровня техники, которые ингибируют TCR и/или HLA, например, которые описаны в Tsai (2014) Nature Biotechnol., 32:6 569-576, патентах США №№ 8871445; 8865406; 8795965; 8771945 и 8697359, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

TALEN

"TALEN", или "TALEN для HLA и/или TCR", или "TALEN для ингибирования HLA и/или TCR" относятся к эффекторной нуклеазе, подобной активаторам транскрипции, искусственной нуклеазе, которая может применяться для редактирования гена HLA или B2M и/или TCR.

TALEN получают искусственно путем слияния ДНК-связывающего домена эффектора TAL с доменом расщепления ДНК. Можно сконструировать эффекторы, подобные активаторам транскрипции (TALE), для связывания любой необходимой последовательности ДНК, включая часть гена HLA или TCR. Путем объединения сконструированного TALE с доменом расщепления ДНК можно получить рестрикционный фермент, который является специфичным в отношении к любой необходимой последовательности ДНК, включая последовательности HLA или TCR. Затем их можно вводить в клетку, где они могут использоваться для редактирования генома, как описано в Boch (2011) Nature Biotech. 29: 135-6; Boch et al. (2009) Science 326: 1509-12; и Moscou et al. (2009) Science 326: 3501, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

TALEN, специфические в отношении последовательностей в HLA или TCR, можно сконструировать с применением любого способа, известного из уровня техники, включая различные схемы с применением модульный компонентов, описанные в Zhang et al. (2011) Nature Biotech. 29: 149-53; и Geibler et al. (2011) PLoS ONE 6: e19509, включенных в данный документе посредством ссылки во всей своей полноте.

Нуклеаза с "цинковыми пальцами" для ингибирования HLA и/или TCR

"ZFN", или "нуклеаза с цинковыми пальцами", или "ZFN для HLA и/или TCR", или "ZFN для ингибирования HLA и/или TCR" относятся к нуклеазе с "цинковыми пальцами", искусственной нуклеазе, которая может применяться для редактирования гена HLA и/или TCR или B2M.

ZFN, специфические в отношении последовательностей в HLA и/или TCR можно сконструировать с применением любого способа, известного из уровня техники, описанного в Provasi (2011) Nature Med. 18: 807-815; Torikai (2013) Blood 122: 1341-1349; Cathomen et al. (2008) Mol. Ther. 16: 1200-7; Guo et al. (2010) J. Mol. Biol. 400: 96; публикации заявки на патент США 2011/0158957 и публикации заявки на патент США 2012/0060230, включенных в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Экспрессия теломеразы

Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что в некоторых вариантах осуществления для терапевтической Т-клетки характерна кратковременная персистенция в пациенте вследствие укороченных теломер в Т-клетке; соответственно, трансфекция гена теломеразы может приводить к удлинению теломер в Т-клетке и улучшить персистенцию Т-клетки в пациенте. См. Carl June, "Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic", Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007), включенный в данный документ посредством ссылки во все своей полноте. Таким образом, в одном варианте осуществления иммунная эффекторная клетка, например, Т-клетка, характеризуется эктопической экспрессией субъединицы теломеразы, например, каталитической субъединицы теломеразы, например, TERT, например, hTERT. В некоторых аспектах настоящего изобретения представлен способ получения клетки, экспрессирующей CAR, предусматривающий приведение клетки в контакт с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например, каталитическую субъединицу теломеразы, например, TERT, например, hTERT. Клетку можно приводить в контакт с нуклеиновой кислотой перед приведением в контакт с конструкцией, кодирующей CAR, одновременно с этим или после этого.

Размножение и активация

Иммунные эффекторные клетки, такие как T-клетки, как правило, можно активировать и размножать с применением способов, описанных, например, в патентах США 6352694; 6534055; 6905680; 6692964; 5858358; 6887466; 6905681; 7144575; 7067318; 7172869; 7232566; 7175843; 5883223; 6905874; 6797514; 6867041 и публикации заявки на патент США № 20060121005, каждый из которых включен посредством ссылки во всей своей полноте.

Как правило, популяцию иммунных эффекторных клеток, например, клеток, истощенных по регуляторным Т-клеткам, можно размножать путем приведения их в контакт с поверхностью, к которой присоединено средство, стимулирующее передачу сигнала, ассоциированного с комплексом CD3/TCR, и лигандом, стимулирующим костимулирующую молекулу на поверхности Т-клеток. В частности, популяции Т-клеток можно стимулировать, как описано в данном документе, например, путем приведения в контакт с антителом к CD3 или его антигенсвязывающим фрагментом или антителом к CD2, иммобилизованным на поверхности, или путем приведения в контакт с активатором протеинкиназы С (например, бриостатином) в сочетании с ионофором кальция. Для костимуляции вспомогательной молекулы на поверхности Т-клеток применяют лиганд, который связывается со вспомогательной молекулой. Например, популяцию Т-клеток можно приводить в контакт с антителом к CD3 и антителом к CD28 в условиях, подходящих для стимуляции пролиферации Т-клеток. Для стимуляции пролиферации либо CD4+ T-клеток, либо CD8+ T-клеток можно применять антитело к CD3 и антитело к CD28. Примеры антитела к CD28 включают 9.3, B-T3, XR-CD28 (Diaclone, Безансон, Франция), и их можно применять, равно как и другие способы, общеизвестные из уровня техники (Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998; Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9):1319-1328, 1999; Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1-2):53-63, 1999).

В определенных аспектах первичный стимулирующий сигнал и костимулирующий сигнал для Т-клетки можно обеспечивать с помощью различных протоколов. Например, средства, обеспечивающие каждый сигнал, могут находиться в растворе или быть связаны с поверхностью. В случае, если они связаны с поверхностью, средства могут быть связаны с одной и той же поверхностью (т. е. в "цис"-расположении) или с отдельными поверхностями (т. е. в "транс"-расположении). В качестве альтернативы, одно средство может быть связано с поверхностью, а другое средство может находиться в растворе. В одном аспекте средство, обеспечивающее костимулирующий сигнал, связано с клеточной поверхностью, а средство, обеспечивающее первичный сигнал активации, находится в растворе или связано с поверхностью. В определенных аспектах оба средства могут находиться в растворе. В одном аспекте средства могут находиться в растворимой форме, а затем их сшивают с поверхностью, такой как клетка, экспрессирующая Fc-рецепторы, или антитело или другое связывающее средство, которое будет связываться с данными средствами. В связи с этим, см., например, публикации заявок на патент США №№ 20040101519 и 20060034810, включенные в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, касательно искусственных антигенпрезентирующих клеток (aAPC), которые предполагаются для применения в активации и размножении Т-клеток в настоящем изобретении.

В одном аспекте два средства иммобилизованы на микрогранулах, либо на одной и той же микрогрануле, т. е. в "цис"-положении, либо на отдельных микрогранулах, т. е. в "транс"-положении. В качестве примера, средство, обеспечивающее первичный сигнал активации, представляет собой антитело к CD3 или его антигенсвязывающий фрагмент, а средство, обеспечивающее костимулирующий сигнал, представляет собой антитело к CD28 или его антигенсвязывающий фрагмент; и оба средства совместно иммобилизованы на одной и той же микрогрануле в эквивалентных молекулярных количествах. В одном аспекте для размножения CD4+ T-клеток и роста T-клеток используют каждое антитело, связанное с микрогранулами, в соотношении 1:1. В определенных аспектах настоящего изобретения используют такое соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, при котором наблюдается увеличение размножения Т-клеток по сравнению с размножением, наблюдаемым при использовании соотношения 1:1. В одном конкретном аспекте наблюдается увеличение от приблизительно 1 до приблизительно 3 раз по сравнению с размножением, наблюдаемым при использовании соотношения 1:1. В одном аспекте соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, находится в диапазоне от 100:1 до 1:100 и включает все целочисленные значения в этом промежутке. В одном аспекте с частицами связано больше антител к CD28, чем антител к CD3, т. е. соотношение антитела к CD3:CD28 составляет меньше единицы. В определенных аспектах соотношение антитела к CD28 и антитела к CD3, связанных с микрогранулами, составляет более чем 2:1. В одном конкретном аспекте используется соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, составляющее 1:100. В одном аспекте используется соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, составляющее 1:75. В дополнительном аспекте используется соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, составляющее 1:50. В одном аспекте используется соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, составляющее 1:30. В одном предпочтительном аспекте используется соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, составляющее 1:10. В одном аспекте используется соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, составляющее 1:3. В еще одном аспекте используется соотношение антител к CD3:CD28, связанных с микрогранулами, составляющее 3:1.

Для стимуляции Т-клеток или других клеток-мишеней можно использовать соотношения частиц и клеток от 1:500 до 500:1 с включением любых целочисленных значений в этом промежутке. Как будет очевидно для специалистов обычной квалификации в данной области техники, соотношение частиц и клеток может зависеть от размера частиц относительно клетки-мишени. Например, микрогранулы небольшого размера могут связывать небольшое число клеток, тогда как более крупные микрогранулы могут связывать много клеток. В определенных аспектах для стимуляции Т-клеток также можно использовать соотношение клеток и частиц, находящееся в диапазоне от 1:100 до 100:1 и включающее любые целочисленные значения в этом промежутке, а в дополнительных аспектах соотношение составляет от 1:9 до 9:1 и включает любые целочисленные значения в этом промежутке. Соотношение частиц, связанных с антителами к CD3 и антителами к CD28, и Т-клеток, которое приводит к стимуляции Т-клеток, может варьироваться, как отмечено выше, однако определенные предпочтительные значения включают 1:100, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 и 15:1, при этом одно предпочтительное соотношение составляет по меньшей мере 1:1 частиц на Т-клетку. В одном аспекте используется соотношение частиц и клеток, составляющее 1:1 или менее. В одном конкретном аспекте предпочтительное соотношение частицы:клетки составляет 1:5. В дополнительных аспектах соотношение частиц и клеток может варьироваться в зависимости от дня стимуляции. Например, в одном аспекте соотношение частиц и клеток составляет от 1:1 до 10:1 в первый день, и после этого к клеткам ежедневно или раз в два дня добавляют дополнительные частицы в течение периода до 10 дней при конечных соотношениях от 1:1 до 1:10 (в расчете на количество клеток в день добавления). В одном конкретном аспекте соотношение частиц и клеток составляет 1:1 в первый день стимуляции и доводится до 1:5 в третий и пятый дни стимуляции. В одном аспекте частицы добавляют ежедневно или раз в два дня до конечного соотношения 1:1 в первый день и 1:5 в третий и пятый дни стимуляции. В одном аспекте соотношение частиц и клеток составляет 2:1 в первый день стимуляции и доводится до 1:10 в третий и пятый дни стимуляции. В одном аспекте частицы добавляют ежедневно или раз в два дня до конечного соотношения 1:1 в первый день и 1:10 в третий и пятый дни стимуляции. Специалисту в данной области техники будет понятно, что для использования в настоящем изобретении могут подходить множество других соотношений. В частности, соотношения будут варьироваться в зависимости от размера частиц, а также от размера и типа клеток. В одном аспекте наиболее типичные соотношения для использования составляют примерно 1:1, 2:1 и 3:1 в первый день.

В дополнительных аспектах клетки, такие как Т-клетки, объединяют с микрогранулами, покрытыми средством, впоследствии микрогранулы и клетки разделяют, а затем клетки культивируют. В альтернативном аспекте микрогранулы, покрытые средством, и клетки не разделяют перед культивированием, а культивируют вместе. В дополнительном аспекте микрогранулы и клетки вначале концентрируют путем приложения силы, такой как сила магнитного поля, что приводит к увеличению лигирования маркеров клеточной поверхности, за счет чего обеспечивается индукция стимуляции клеток.

В качестве примера, белки клеточной поверхности можно лигировать, обеспечивая парамагнитным микрогранулам, к которым присоединены антитела к CD3 и антитела к CD28 (микрогранулы 3×28), контакт с Т-клетками. В одном аспекте клетки (например, от 10⁴ до 10⁹ T-клеток) и микрогранулы (например, парамагнитные микрогранулы DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T в соотношении 1:1) объединяют в буфере, например, PBS (без двухвалентных катионов, таких как кальций и магний). Специалистам обычной квалификации в данной области техники также будет легко понять, какую концентрацию клеток можно использовать. Например, клетка-мишень может очень редко встречаться в образце и составлять только 0,01% от образца, или весь образец (т. е. 100%) может составлять представляющая интерес клетка-мишень. Соответственно, любое количество клеток находится в пределах настоящего изобретения. В определенных аспектах может потребоваться значительно уменьшить объем, в котором частицы и клетки смешивают друг с другом (т. е. увеличить концентрацию клеток), чтобы гарантировать максимальный контакт клеток и частиц. Например, в одном аспекте используют концентрацию, составляющую приблизительно 10 миллиардов клеток/мл, 9 миллиардов/мл, 8 миллиардов/мл, 7 миллиардов/мл, 6 миллиардов/мл, 5 миллиардов/мл или 2 миллиарда клеток/мл. В одном аспекте используют более 100 миллионов клеток/мл. В дополнительном аспекте используют концентрацию клеток, составляющую 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, или 50 миллионов клеток/мл. В еще одном аспекте используют концентрацию клеток от 75, 80, 85, 90, 95, или 100 миллионов клеток/мл. В дополнительных аспектах можно использовать концентрации, составляющие 125 или 150 миллионов клеток/мл. Использование высоких концентраций может приводить к увеличению выхода клеток, активации клеток и размножения клеток. Кроме того, использование высоких концентраций клеток обеспечивает более эффективный захват клеток, которые могут характеризоваться слабой экспрессией представляющих интерес антигенов-мишеней, таких как CD28-отрицательные Т-клетки. Такие популяции клеток могут иметь терапевтическую ценность, и в определенных аспектах может требоваться их получение. Например, использование высокой концентрации клеток обеспечивает более эффективный отбор CD8+ Т-клеток, которые обычно характеризуются более слабой экспрессией CD28.

В одном варианте осуществления клетки, трансдуцированные с помощью нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, например, CAR, описанный в данном документе, размножают, например, с помощью способа, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления клетки размножают в культуре в течение периода от нескольких часов (например, приблизительно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 21 часов) до приблизительно 14 дней (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней). В одном варианте осуществления клетки размножают в течение периода от 4 до 9 дней. В одном варианте осуществления клетки размножают в течение периода 8 дней или менее, например, 7, 6 или 5 дней. В одном варианте осуществления клетки размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки являются более активными, чем те же самые клетки, размножаемые в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования. Активность можно определить, например, по различным Т-клеточным функциям, например, пролиферации, уничтожению клеток-мишеней, продуцированию цитокинов, активации, миграции или их комбинациям. В одном варианте осуществления клетки, размножаемые в течение 5 дней, демонстрируют по меньшей мере одно-, двух-, трех- или четырехкратное увеличение скорости удвоения клеток после стимуляции антигеном по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования. В одном варианте осуществления клетки размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки демонстрируют более высокие уровни продуцирования провоспалительных цитокинов, например, уровни IFN-γ и/или GM-CSF, по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования. В одном варианте осуществления клетки, размножаемые в течение 5 дней, демонстрируют по меньшей мере одно-, двух-, трех-, четырех-, пяти-, десятикратное или большее увеличение продуцирования провоспалительных цитокинов в пг/мл, например, уровней IFN-γ и/или GM-CSF, по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования.

Также могут потребоваться несколько циклов стимуляции, вследствие чего время культивирования Т-клеток может составлять 60 дней или больше. Условия, подходящие для культивирования Т-клеток, включают соответствующую среду (например, минимальную питательную среду, или среду RPMI 1640, или X-vivo 15 (Lonza)), которая может содержать факторы, необходимые для пролиферации и жизнеспособности, в том числе сыворотку крови (например, фетальную бычью или сыворотку крови человека), интерлейкин-2 (IL-2), инсулин, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-12, IL-15, TGFβ и TNF-α или любые другие добавки для роста клеток, известные специалисту в данной области техники. Другие добавки для роста клеток включают без ограничения поверхностно-активное вещество, плазманат и восстановители, такие как N-ацетилцистеин и 2-меркаптоэтанол. Среда может включать RPMI 1640, AIM-V, DMEM, MEM, α-MEM, F-12, X-Vivo 15 и X-Vivo 20, OpTmizer с добавлением аминокислот, пирувата натрия и витаминов, либо бессывороточную, либо дополненную соответствующим количеством сыворотки (или плазмы) крови или определенным набором гормонов и/или количеством цитокина(-ов), достаточным для роста и размножения Т-клеток. Антибиотики, например пенициллин и стрептомицин, включают только в экспериментальные культуры, но не в культуры клеток, которые предназначены для инфузии субъекту. Клетки-мишени содержат в условиях, необходимых для поддержания роста, например, при соответствующей температуре (например, 37°C) и атмосфере (например, воздух с 5% CO₂).

В одном варианте осуществления клетки размножают в соответствующей среде (например, среде, описанной в данном документе), содержащей один или несколько интерлейкинов, что приводит к по меньшей мере 200-кратному (например, к 200-кратному, 250-кратному, 300-кратному, 350-кратному) увеличению количества клеток в течение 14-дневного периода размножения, например, как измерено с помощью способа, описанного в данном документе, такого как проточная цитометрия. В одном варианте осуществления клетки размножают в присутствии IL-15 и/или IL-7 (например, IL-15 и IL-7).

В вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, например, способы производства клетки, экспрессирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, предусматривают удаление регуляторных T-клеток, например, CD25+ T-клеток, из популяции клеток, например, с использованием антитела к CD25, или его фрагмента, или CD25-связывающего лиганда IL-2. Способы удаления регуляторных Т-клеток, например, CD25+ Т-клеток, из популяции клеток описываются в данном документе. В вариантах осуществления способы, например, способы производства, дополнительно предусматривают приведение популяции клеток (например, популяции клеток, которая была истощена по регуляторным T-клеткам, таким как CD25+ T-клетки; или популяции клеток, которая ранее была приведена в контакт с антителом к CD25, его фрагментом или CD25-связывающим лигандом) в контакт с IL-15 и/или IL-7. Например, популяцию клеток (например, популяцию, которая ранее была приведена в контакт с антителом к CD25, его фрагментом или CD25-связывающим лигандом) размножают в присутствии IL-15 и/или IL-7.

В некоторых вариантах осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, приводят в контакт с композицией, содержащей полипептид интерлейкина-15 (IL-15), полипептид альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-15 (IL-15Ra) или комбинацию как полипептида IL-15, так и полипептида IL-15Ra, например, hetIL-15, во время производства клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo. В вариантах осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую CAR, приводят в контакт с композицией, содержащей полипептид IL-15, во время производства клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo. В вариантах осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую CAR, приводят в контакт с композицией, содержащей комбинацию как полипептида IL-15, так и полипептида IL-15 Ra, во время производства клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo. В вариантах осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую CAR, приводят в контакт с композицией, содержащей hetIL-15, в ходе производства клетки, экспрессирующей CAR, например, ex vivo.

В одном варианте осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, приводят в контакт с композицией, содержащей hetIL-15, во время размножения ex vivo. В одном варианте осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую CAR, приводят в контакт с композицией, содержащей полипептид IL-15, в ходе размножения ex vivo. В одном варианте осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую CAR, приводят в контакт с композицией, содержащей как полипептид IL-15, так и полипептид IL-15Ra, в ходе размножения ex vivo. В одном варианте осуществления приведение в контакт приводит к выживанию и пролиферации субпопуляции лимфоцитов, например, CD8+ T-клеток.

Т-клетки, которые подвергались стимуляции в течение разных периодов времени, могут демонстрировать разные характеристики. Например, в типичных препаратах крови или продуктах афереза мононуклеарных клеток периферической крови популяция Т-клеток-хелперов (TH, CD4+) превосходит по числу популяцию цитотоксических Т-клеток или Т-клеток-супрессоров (TC, CD8+). Размножение Т-клеток ex vivo путем стимуляции рецепторов CD3 и CD28 приводит к получению популяции Т-клеток, которая до приблизительно дней 8-9 состоит главным образом из ТН-клеток, тогда как после приблизительно дней 8-9 популяция Т-клеток содержит все более увеличивающуюся популяцию TC-клеток. Соответственно, в зависимости от цели лечения, может быть перспективной инфузия субъекту популяции Т-клеток, содержащей главным образом ТН-клетки. Аналогично, если была выделена антигенспецифическая субпопуляция TC-клеток, то может быть полезным размножение этой субпопуляции в большей степени.

Кроме того, в ходе процесса размножения клеток в дополнение к маркерам CD4 и CD8 в значительной степени, но по большей части воспроизводимо, варьируются уровни других фенотипических маркеров. Таким образом, подобная воспроизводимость дает возможность адаптировать продукт на основе активированный Т-клеток для конкретных целей.

После конструирования слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR, описанный в данном документе, для оценки активности молекулы можно применять различные анализы, как, например, без ограничения, способность Т-клеток размножаться после стимуляции антигеном, устойчивое размножение Т-клеток в отсутствие повторной стимуляции и формы противораковой активности на соответствующих моделях in vitro и животных моделях. Анализы для оценки эффектов CAR по настоящему изобретению описаны более подробно ниже.

Для обнаружения присутствия мономеров и димеров при экспрессии в первичных T-клетках можно использовать вестерн-блоттинг-анализ слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). Очень коротко, T-клетки (смесь CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток в соотношении 1:1), экспрессирующие CAR, размножают in vitro в течение более 10 дней с последующим лизисом и SDS-PAGE в восстанавливающих условиях. CAR, содержащие полноразмерный цитоплазматический домен TCR-ζ и эндогенную цепь TCR-ζ, выявляют с помощью вестерн-блоттинга с использованием антитела к цепи TCR-ζ. Те же субпопуляции T-клеток применяют для анализа посредством SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях для обеспечения оценки образования ковалентных димеров.

В случае T-клеток, положительных+по слитому полипептиду, например, описанному в данном документе, содержащему домен, который содержит CAR, например, CAR⁺, их размножение in vitro после стимуляции антигеном может быть измерено с помощью проточной цитометрии. Например, смесь CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток стимулируют с помощью aAPC с αCD3/αCD28, а затем трансдуцируют лентивирусными векторами, экспрессирующими GFP под контролем промоторов, подлежащих анализу. Иллюстративные промоторы включают промоторы генов IE CMV, EF-1α, убиквитина С или фосфоглицераткиназы (PGK). Флуоресценцию GFP оценивают с помощью проточной цитометрии в день 6 культивирования в субпопуляциях CD4⁺ и/или CD8⁺ T-клеток. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). В качестве альтернативы, смесь CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток стимулируют с помощью магнитных микрогранул, покрытых αCD3/αCD28, в день 0 и трансдуцируют с помощью CAR в день 1 с использованием бицистронного лентивирусного вектора, экспрессирующего CAR вместе с eGFP с использованием последовательности 2A для "проскока" рибосомы. После промывания культуры повторно стимулируют с помощью одного из клеток K562, положительных+по антигену, ассоциированному с раком, описанному в данном документе (K562, экспрессирующих антиген, ассоциированный с раком, описанный в данном документе), клеток K562 дикого типа (K562 дикого типа) или клеток K562, экспрессирующих hCD32 и 4-1BBL в присутствии антитела к CD3 и к CD28 (K562-BBL-3/28). Экзогенный IL-2 добавляют в культуры раз в два дня из расчета 100 МЕ/мл. GFP⁺ Т-клетки подсчитывают с помощью проточной цитометрии с использованием подсчета по микрогранулам. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009).

Также можно измерить устойчивое размножение T-клеток, положительных⁺ по слитому полипептиду, например, описанному в данном документе, содержащему домен, который содержит CAR, например, CAR⁺, в отсутствие повторной стимуляции. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). Вкратце, измеряют средний объем Т-клеток (фл) в день 8 культивирования с использованием счетчика частиц Coulter Multisizer III, Nexcelom Cellometer Vision или Millipore Scepter после стимуляции с помощью магнитных микрогранул, покрытых αCD3/αCD28, в день 0 и трансдукции с помощью указанного CAR в день 1.

Для измерения активности CART также можно использовать животные модели. Например, можно использовать ксенотрансплантатную модель с использованием CAR⁺ Т-клеток человека, специфических в отношении антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, для лечения первичного пре-B ALL человека у иммунодефицитных мышей. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). Очень коротко, после развития ALL мышей рандомизируют в группы лечения. Различные количества сконструированных T-клеток с CAR, специфическим в отношении антигена, ассоциированного с раком, совместно вводят инъекцией при соотношении 1:1 мышам NOD-SCID-γ^−/−, несущим B-ALL. Количество копий вектора, кодирующего CAR, специфический в отношении антигена, ассоциированного с раком, в ДНК селезенки мышей оценивают в различные моменты времени после инъекции T-клеток. Животных оценивают в отношении лейкоза с интервалами в одну неделю. Количество бластных клеток B-ALL, положительных+по антигену, ассоциированному с раком, описанному в данном документе, в периферической крови измеряют у мышей, которым инъецируют ζ CAR⁺ T-клетки, нацеливающиеся на антиген, ассоциированный с раком, описанный в данном документе, или ложнотрансдуцированные Т-клетки. Кривые выживания для групп сравнивают с использованием логарифмического рангового критерия. Кроме того, также можно анализировать абсолютное количество CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток в периферической крови через 4 недели после инъекции Т-клеток мышам NOD-SCID-γ^−/−. Мышам инъецируют лейкозные клетки и через 3 недели инъецируют Т-клетки, сконструированные для экспрессии CAR с помощью бицистронного лентивирусного вектора, который кодирует CAR, связанный с eGFP. Перед инъекцией Т-клетки нормализуют до 45-50% вводимых GFP⁺ Т-клеток путем смешивания с ложнотрансдуцированными клетками и подтверждают с помощью проточной цитометрии. Животных оценивают в отношении лейкоза с интервалами в 1 неделю. Кривые выживания для групп, получавших CAR⁺ T-клетки, сравнивают с использованием логарифмического рангового критерия.

Можно оценить дозозависимый ответ на обработку слитым полипептидом, например, описанным в данном документе, содержащем домен, который содержит CAR. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). Например, периферическую кровь собирают через 35-70 дней после развития лейкоза у мышей, которым в день 21 инъецировали Т-клетки с CAR, эквивалентное количество ложнотрансдуцированных Т-клеток или не инъецировали Т-клетки. У мышей из каждой группы, выбранных случайным образом, собирают кровь для определения в периферической крови количества бластных клеток ALL, положительных+по антигену, ассоциированному с раком, описанному в данном документе, а затем их умерщвляют в дни 35 и 49. Остальных животных оценивают в дни 57 и 70.

Оценка клеточной пролиферации и продуцирования цитокинов была описана ранее, например, в Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). Вкратце, оценку CAR-опосредованной пролиферации выполняют в микротитровальных планшетах путем смешивания промытых Т-клеток с клетками K562, экспрессирующими антиген, ассоциированный с раком, описанный в данном документе (K19), или CD32 и CD137 (KT32-BBL), с достижением конечного соотношения T-клетки:K562, составляющего 2:1. До применения клетки K562 облучают гамма-излучением. Моноклональные антитела к CD3 (клон OKT3) и к CD28 (клон 9.3) добавляют в культуры с клетками KT32-BBL, которые служат в качестве положительного контроля, для стимуляции пролиферации T-клеток, поскольку эти сигналы поддерживают долгосрочное размножение CD8⁺ T-клеток ex vivo. Т-клетки подсчитывают в культурах с применением флуоресцентных микрогранул CountBright ™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) и проточной цитометрии, как описано производителем. CAR⁺ Т-клетки идентифицируют по экспрессии GFP, при этом используют T-клетки, которые сконструированы с помощью лентивирусных векторов, экспрессирующих CAR, связанные с eGFP-2A. В случае CAR+ Т-клеток, не экспрессирующих GFP, CAR+ Т-клетки выявляют с помощью биотинилированного рекомбинантного белка антигена, ассоциированного с раком, описанного в данном документе, и конъюгата вторичного антитела и авидина-РЕ. Экспрессию CD4+ и CD8⁺ на Т-клетках также одновременно выявляют с помощью специфических моноклональных антител (BD Biosciences). Измерения уровней цитокинов выполняют в надосадочных жидкостях, собранных через 24 часа после повторной стимуляции, с применением набора Cytometric Bead Array (BD Biosciences, Сан Диего, Калифорния) для определения цитокинов TH1/TH2 человека в соответствии с инструкциями производителя. Флуоресценцию оценивают с применением проточного цитометра FACScalibur и данные анализируют в соответствии с инструкциями производителя.

Цитотоксичность можно оценивать с помощью стандартного анализа высвобождения 51Cr. См., например, Milone et al., Molecular Therapy 17(8): 1453-1464 (2009). Вкратце, клетки-мишени (линии K562 и первичные клетки про-B-ALL) нагружают 51Cr (в виде NaCrO4, New England Nuclear, Бостон, Массачусетс) при 37°C в течение 2 часов при частом взбалтывании, дважды промывают в полной RPMI и высевают на микротитровальные планшеты. Эффекторные Т-клетки смешивают с клетками-мишенями в лунках в полной RPMI при варьирующихся соотношениях эффекторная клетка:клетка-мишень (E:T). Также готовят дополнительные лунки, содержащие только среду (спонтанное высвобождение, SR) или 1% раствор поверхностно-активного вещества тритон-X 100 (суммарное высвобождение, TR). После 4 часов инкубации при 37°C из каждой лунки собирают надосадочную жидкость. Затем высвобожденный 51Cr измеряют с использованием счетчика гамма-частиц (Packard Instrument Co., Уолтем, Массачусетс). Каждое из условий осуществляют по меньшей мере в трех повторностях и вычисляют процентную долю лизиса с использованием формулы: % лизиса = (ER - SR)/(TR - SR), где ER представляет собой среднее значение 51Cr, высвобожденного при каждом экспериментальном условии.

Для оценки специфической миграции и пролиферации CAR на животных моделях, несущих опухоль, можно использовать технологии визуализации. Такие анализы были описаны, например, в Barrett et al., Human Gene Therapy 22:1575-1586 (2011). Вкратце, мышам NOD/SCID/γc^-/- (NSG) IV инъецируют клетки Nalm-6 с последующей инъекцией через 7 дней Т-клеток спустя 4 часа после электропорации с помощью конструкций CAR. Т-клетки стабильно трансфицируются лентивирусной конструкцией с экспрессией люциферазы светлячка, и мышей фотографируют для визуализации биолюминесценции. В качестве альтернативы, терапевтическую эффективность и специфичность однократной инъекции CAR⁺ Т-клеток на ксенотрансплантатной модели Nalm-6 можно измерять следующим образом. Мышам NSG инъецируют Nalm-6, трансдуцированные для обеспечения стабильной экспрессии люциферазы светлячка, а затем через 7 дней в хвостовую вену вводят однократной инъекцией Т-клетки, подвергнутые электропорации с помощью CAR по настоящему изобретению. Животных фотографируют для визуализации в разные моменты времени после инъекции. Например, можно получить тепловые карты плотности фотонов для лейкоза, положительного по люциферазе светлячка, у репрезентативных мышей в день 5 (за 2 дня до обработки) и в день 8 (через 24 часа после введения CAR⁺ PBL).

Другие анализы, включая анализы, описанные в данном документе в разделе "Примеры", а также анализы, которые известны из уровня техники, также можно применять для оценки CAR, описанных в данном документе.

Способы получения клеток, экспрессирующих CAR

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения клетки (например, иммунной эффекторной клетки или их популяции), предусматривающему введение (например, трансдукцию) в клетку, например, T-клетку или NK клетку, описанную в данном документе, вектора, содержащего нуклеиновую кислоту, кодирующую слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, например, CAR, описанный в данном документе; или нуклеиновую кислоту, кодирующую молекулу CAR, например, CAR, описанного в данном документе.

Клетка в данных способах представляет собой иммунную эффекторную клетку (например, T-клетку, или NK-клетку, или их комбинацию). В некоторых вариантах осуществления клетка в данных способах является дефицитной по диаглицеринкиназе (DGK) и/или Ikaros.

В некоторых вариантах осуществления введение молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, предусматривает трансдукцию вектора, содержащего молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, или трансфекцию молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, где молекула нуклеиновой кислоты представляет собой транскрибированную in vitro РНК.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает:

получение популяции иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток или NK-клеток); и

удаление регуляторных T-клеток из популяции, за счет чего получают популяцию, истощенную по регуляторным T-клеткам;

где стадии a) и b) выполняют до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, в популяцию.

В вариантах осуществления способов регуляторные T-клетки содержат CD25+ T-клетки, и их удаляют из популяции клеток с применением антитела к CD25 или его фрагмента. Антитело к CD25 или его фрагмент могут быть конъюгированы с субстратом, например, микрогранулой.

В других вариантах осуществления популяция, истощенная по регуляторным T-клеткам, полученная на стадии (b), содержит менее 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% CD25+ клеток.

В других вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает удаление из популяции клеток, которые экспрессируют опухолевый антиген и не содержат CD25, с получением популяции, истощенной по регуляторным T-клеткам и клеткам с опухолевым антигеном, до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, в популяцию. Опухолевый антиген может быть выбран из CD19, CD30, CD38, CD123, CD20, CD14 или CD11b, или их комбинации.

В других вариантах осуществления способ дополнительно предусматривает удаление из популяции клеток, которые экспрессируют ингибитор контрольных точек иммунного ответа, с получением популяции, истощенной по регуляторным T-клеткам и истощенных по ингибирующей молекуле, до введения нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, в популяцию. Ингибитор контрольных точек иммунного ответа может быть выбран из PD-1, LAG-3, TIM3, B7-H1, CD160, P1H, 2B4, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), TIGIT, CTLA-4, BTLA и LAIR1.

Дополнительный варианты осуществления, раскрытые в данном документе, охватывают получение популяции иммунных эффекторных клеток. Получаемая популяция иммунных эффекторных клеток может быть выбрана на основании экспрессии одного или нескольких из CD3, CD28, CD4, CD8, CD45RA и/или CD45RO. В определенных вариантах осуществления получаемая популяция иммунных эффекторных клеток представляет собой CD3+ и/или CD28+ клетки.

В определенных вариантах осуществления способа способ дополнительно предусматривает размножение популяции клеток после введения молекулы нуклеиновой кислоты, кодирующей слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR.

В вариантах осуществления популяцию клеток размножают в течение периода 8 дней или менее.

В определенных вариантах осуществления популяцию клеток размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки являются более активными, чем те же самые клетки, размножаемые в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования..

В других вариантах осуществления популяция клеток, размножаемых в течение 5 дней, демонстрирует по меньшей мере одно-, двух-, трех- или четырехкратное увеличение скорости удвоения клеток после стимуляции антигеном по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования.

В еще одних вариантах осуществления популяцию клеток размножают в культуре в течение 5 дней, и полученные клетки демонстрируют более высокие уровни провоспалительных IFN-γ и/или GM-CSF по сравнению с теми же клетками, размножаемыми в культуре в течение 9 дней при тех же условиях культивирования.

В других вариантах осуществления популяцию клеток размножают путем культивирования клеток в присутствии средства, которое стимулирует сигнал, ассоциированный с комплексом CD3/TCR, и/или лигандом, который стимулирует костимулирующую молекулу на поверхности клеток. Средство может представлять собой микрогранулу, конъюгированную с антителом к CD3 антитело или его фрагментом и/или антителом к CD28 или его фрагментом.

В других вариантах осуществления популяцию клеток размножают в соответствующей среде, содержащей один или несколько интерлейкинов, что приводит к по меньшей мере 200-кратному, 250-кратному, 300-кратному или 350-кратному увеличению количества клеток в течение 14-дневного периода размножения, например, как измерено с помощью проточной цитометрии.

В других вариантах осуществления популяцию клеток размножают в присутствии IL-15 и/или IL-7.

В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает криоконсервацию популяции клеток после соответствующего периода размножения.

В других вариантах осуществления раскрытый в данном документе способ получения дополнительно предусматривает приведение популяции иммунных эффекторных клеток в контакт с нуклеиновой кислотой, кодирующей субъединицу теломеразы, например, hТРЕТ. Нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицу теломеразы, может представлять собой ДНК.

В настоящем изобретении также представлен способ получения популяции РНК-сконструированных клеток, например клеток, описанных в данном документе, например, иммунных эффекторных клеток (например, Т-клеток, NK клеток), транзиентно экспрессирующих экзогенную РНК. Способ предусматривает введение транскрибированной in vitro РНК или синтетической РНК в клетку, при этом РНК содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит молекулу CAR, описанную в данном документе.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу обеспечения противоопухолевого иммунитета у субъекта, предусматривающему введение субъекту эффективного количества клетки, содержащий слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит молекулу CAR, например, клетки, экспрессирующей молекулу CAR описанную в данном документе. В одном варианте осуществления клетка представляет собой аутологичную T-клетку или NK-клетку. В одном варианте осуществления клетка представляет собой аллогенную T-клетку или NK-клетку. В одном варианте осуществления субъект является человеком.

В одном аспекте, настоящее изобретение предусматривает популяцию аутологичных клеток, которые трансфицированы или трансдуцированы с помощью вектора, содержащего молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит молекулу CAR, например, описанную в данном документе. В одном варианте осуществления вектор представляет собой ретровирусный вектор. В одном варианте осуществления вектор представляет собой самоинактивирующийся лентивирусный вектор, описанный в другом разделе в данном документе. В одном варианте осуществления вектор доставляется (например, путем трансфекции или электропорации) в клетку, например, T-клетку или NK-клетку, при этом вектор содержит молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR по настоящему изобретению, описанный в данном документе, которая транскрибируется в виде молекулы мРНК, и CAR по настоящему изобретению транслируются с молекулы РНК и экспрессируются на поверхности клетки.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена популяция клеток, экспрессирующих слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, например, CAR-экспрессирующих иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток или NK-клеток). В некоторых вариантах осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, содержит смесь клеток, экспрессирующих различные CAR. Например, в одном варианте осуществления популяция CAR-экспрессирующих иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток или NK клеток) может содержать первую клетку, экспрессирующую CAR, имеющий антиген-связывающий домен, который связывается с первым опухолевым антигеном, описанным в данном документе, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, имеющий другой антигенсвязывающий домен, который связывается со вторым опухолевым антигеном, описанным в данном документе. В качестве другого примера, популяция клеток, экспрессирующих CAR, может содержать первую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит антигенсвязывающий домен, который связывается с опухолевым антигеном, описанным в данном документе, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит антигенсвязывающий домен для мишени, отличной от опухолевого антигена, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления популяция клеток, экспрессирующих CAR, содержит, например, первую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит первичный внутриклеточный сигнальный домен, и вторую клетку, экспрессирующую CAR, который содержит вторичный сигнальный домен, например, костимулирующий сигнальный домен.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена популяция клеток, где по меньшей мере одна клетка в популяции экспрессирует слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, имеющий антигенсвязывающий домен, который связывается с опухолевым антигеном, описанный в данном документе, и вторая клетка экспрессирует другое средство, например, средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления средство может представлять собой средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу. Примеры ингибирующих молекул включают PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGFR-бета. В одном варианте осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, например, представляет собой молекулу, описанную в данном документе, например, средство, которое содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, ассоциированный со вторым полипептидом, который обеспечивает положительный сигнал для клетки, например, внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, такую как PD-1, LAG-3, CTLA-4, CD160, BTLA, LAIR1, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), 2B4 и TIGIT или фрагмент любого из них, и второй полипептид, который представляет собой внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе (например, содержащий костимулирующий домен (например, 41BB, CD27 или CD28, например, описанные в данном документе) и/или первичный сигнальный домен (например, сигнальный домен CD3-дзета, описанный в данном документе)). В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, представляющий собой PD-1 или его фрагмент, и второй полипептид, представляющий собой внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе (например, сигнальный домен CD28, CD27, OX40 или 4-IBB, описанные в данном документе, и/или сигнальный домен CD3-дзета, описанный в данном документе).

В одном варианте осуществления молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR по настоящему изобретению, например, описанный в данном документе, экспрессируется в виде молекулы мРНК. В одном варианте осуществления генетически модифицированные клетки, экспрессирующие CAR по настоящему изобретению, например, иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки), могут быть получены путем трансфекции или электропорации молекулы РНК, кодирующей необходимые CAR (например, без последовательности вектора), в клетку. В одном варианте осуществления CAR по настоящему изобретению транслируется с молекулы РНК после ее введения и экспрессируется на поверхности рекомбинантной клетки.

Способ получения мРНК для применения в трансфекции предусматривает in vitro транскрипцию (IVT) матрицы с помощью специально разработанных праймеров с последующим добавлением поли(А) с получением конструкции, содержащей 3'- и 5'-нетранслируемую последовательность ("UTR") (например, 3'- и/или 5'-UTR, описанный в данном документе), 5'-кэп (например, 5'-кэп, описанный в данном документе) и/или участок внутренней посадки рибосомы (IRES) (например, IRES, описанный в данном документе), нуклеиновую кислоту, подлежащей экспрессии, и поли(A)-хвост, обычно длиной 50-5000 оснований (SEQ ID NO: 174). С помощью РНК, полученной таким образом, можно эффективно трансфицировать различные типы клеток. В одном варианте осуществления матрица включает последовательности для слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR. В одном варианте осуществления РНК-вектор для слитого полипептида, например, описанного в данном документе, содержащего домен, который содержит CAR, трансдуцируют в клетку, например, T-клетку или NK-клетку, посредством электропорации.

В одном варианте осуществления слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, вводят в иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки), например, с применением транскрипции in vitro, и субъекту (например, человеку) осуществляют первоначальное введение иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток) по настоящему изобретению, содержащих слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, и одно или несколько последующих введений иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток) по настоящему изобретению, содержащих слитый полипептид, например, описанный в данном документе, содержащий домен, который содержит CAR, где одно или несколько последующих введений осуществляют через менее чем 15 дней, например, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2 дня после предыдущего введения. В одном варианте осуществления субъекту (например, человеку) осуществляют более одного введения иммунных эффекторных клеток с CAR (например, T-клеток, NK-клеток) по настоящему изобретению в неделю, например, осуществляют 2, 3 или 4 введения иммунных эффекторных клеток с CAR (например, T-клеток, NK-клеток) по настоящему изобретению в неделю. В одном варианте осуществления субъекту (например, субъекту-человеку) осуществляют более одного введения иммунных эффекторных клеток с CAR (например, T-клеток, NK-клеток) в неделю (например, 2, 3 или 4 введения в неделю) (также называется в данном документе циклом) с последующим отсутствием введения иммунных эффекторных клеток с CAR (например, T-клеток, NK-клеток) в течение недели, и затем субъекту осуществляют одно или несколько дополнительных введений иммунных эффекторных клеток с CAR (например, T-клеток, NK-клеток) (например, более одного введения иммунных эффекторных клеток с CAR (например, T-клеток, NK-клеток) в неделю). В другом варианте осуществления субъекту (например, субъекту-человеку) осуществляют более одного цикла введения иммунных эффекторных клеток с CAR (например, T-клеток, NK-клеток), и период времени между каждым циклом составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 дней. В одном варианте осуществления иммунные эффекторные клетки с CAR (например, T-клетки, NK-клетки) вводят раз в два дня c 3 введениями в неделю. В одном варианте осуществления иммунные эффекторные клетки с CAR (например, T-клетки, NK-клетки) по настоящему изобретению вводят в течение по меньшей мере двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более недель.

В одном аспекте клетки, экспрессирующие CAR, получают с применением лентивирусных вирусных векторов, таких как лентивирус. Клетки, например, CART, полученные таким способом, будут характеризоваться стабильной экспрессией CAR.

В одном аспекте клетки, экспрессирующие CAR, например, CART, получают с применением вирусного вектора, такого как гамма-ретровирусный вектор, например, гамма-ретровирусный вектор, описанный в данном документе. CART, полученные с применением таких векторов, могут характеризоваться стабильной экспрессией CAR.

В одном аспекте CART транзиентно экспрессируют векторы, кодирующие CAR, в течение 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 дней после трансдукции. Транзиентная экспрессия CAR может осуществляться с помощью доставки вектора на основе РНК CAR. В одном аспекте РНК CAR трансдуцируют в T-клетку посредством электропорации.

Потенциальная проблема, которая может возникнуть у пациентов, лечение которых осуществляют с применением иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток), транзиентно экспрессирующих CAR (в частности, CART, несущих scFv мыши), представляет собой анафилаксию после нескольких циклов лечения.

Не ограничиваясь данной теорией, полагают, что такой анафилактический ответ может быть вызван тем, что у пациента развивается гуморальный ответ против CAR, т. е. антитела к CAR, имеющие изотип IgE. Считается, что в клетках пациента, продуцирующих антитела, происходит переключение класса с изотипа IgG (который не вызывает анафилаксии) на изотип IgE, если между воздействиями антигена существует перерыв продолжительностью от десяти до четырнадцати дней. Если у пациента имеется высокий риск формирования ответа в виде антитела к CAR во время курса терапии с транзиентными CAR (такими как образуемые при трансдукциях РНК), то перерывы между инфузиями CART не должны длиться более десяти - четырнадцати дней.

Фармацевтическая композиция

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать любой слитый полипептид, нуклеиновую кислоту, кодирующую такой слитый полипептид, или клетки, содержащие слитый полипептид, описанный в данном документе, и один или несколько фармацевтически или физиологически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Такие композиции могут содержать буферы, такие как нейтральный буферный солевой раствор, фосфатно-солевой буферный раствор и т. п.; углеводы, такие как глюкоза, манноза, сахароза или декстраны, маннит; белки; полипептиды или аминокислоты, такие как глицин; антиоксиданты; хелатирующие средства, такие как EDTA или глутатион; адъюванты (например, гидроксид алюминия) и консерванты. В одном аспекте композиции по настоящему изобретению составляют для внутривенного введения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить с помощью способа, отвечающего требованиям к лечению (или предупреждению) данного заболевания. Количество и частота введения будут определяться такими факторами, как состояние пациента, а также тип и тяжесть заболевания пациента, хотя подходящие дозировки могут быть определены с помощью клинических испытаний.

В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, составленная для применения в способе, описанном в данном документе, при этом композиция содержит модифицированную T-клетку, содержащую нуклеиновую кислоту, кодирующую "суицидальный" ген, и нуклеиновую кислоту, кодирующую химерный антигенный рецептор, содержащий домен, связывающий B-клетку, трансмембранный домен, костимулирующий домен и внутриклеточный сигнальный домен.

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, составленная для применения в способе, описанном в данном документе, при этом композиция содержит модифицированную T-клетку, содержащую нуклеиновую кислоту, кодирующую домен димеризации и химерный антигенный рецептор (CAR), содержащий домен, связывающий B-клетку, трансмембранный домен, костимулирующий домен и внутриклеточный сигнальный домен

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция практически не содержит, например, в ней отсутствуют выявляемые уровни загрязнителя, например, выбранного из группы, состоящей из эндотоксина, микоплазмы, способного к репликации лентивируса (RCL), p24, нуклеиновой кислоты VSV-G, gag HIV, остаточных количеств микрогранул, покрытых антителами к CD3/антителами к CD28, антител мыши, объединенной сыворотки крови человека, бычьего сывороточного альбумина, бычьей сыворотки крови, компонентов сред для культивирования, клеточных или плазмидных компонентов для упаковки векторов, бактерии и гриба. В одном варианте осуществления бактерия представляет собой по меньшей мере бактерию, выбранную из группы, состоящей из Alcaligenes faecalis, Candida albicans, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes группы A.

В случае, если указано "иммунологически эффективное количество", "эффективное противоопухолевое количество", "количество, эффективное для ингибирования опухоли" или "терапевтическое количество", точное количество композиций по настоящему изобретению, подлежащих введению, может быть определено врачом с учетом индивидуальных различий в возрасте, массе тела, размере опухоли, степени инфекции или метастазирования и состояния пациента (субъекта). В целом, можно отметить, что фармацевтическую композицию, содержащую иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки), описанные в данном документе, можно вводить в дозе от 10⁴ до 10⁹ клеток/кг массы тела, в некоторых случаях от 10⁵ до 10⁶ клеток/кг массы тела, с включением всех целочисленных значений в пределах данных диапазонов. Композиции на основе Т-клеток можно также вводить несколько раз в этих дозах. Клетки можно вводить с помощью методик инфузии, которые являются общеизвестными в иммунотерапии (см., например, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988).

В определенных аспектах субъекту может потребоваться введение активированных иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток), и тогда последовательно повторно берут кровь (или осуществляют аферез), активируют иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки) из нее в соответствии с настоящим изобретением и проводят повторную инфузию этих активированных и размноженных иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток) пациенту. Этот процесс можно осуществлять несколько раз с интервалом в несколько недель. В определенных аспектах иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки) можно активировать из образцов крови объемом от 10 куб. см до 400 куб. см. В определенных аспектах иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки) активируют из образцов крови объемом 20 куб. см, 30 куб. см, 40 куб. см, 50 куб. см, 60 куб. см, 70 куб. см, 80 куб. см, 90 куб. см или 100 куб. см.

Введение заявленных композиций можно осуществлять с помощью любого подходящего способа, в том числе аэрозольной ингаляции, инъекции, приема внутрь, трансфузии, имплантации или трансплантации. Композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту трансартериально, подкожно, внутрикожно, интратуморально, интранодально, интрамедуллярно, внутримышечно, с помощью внутривенной (i.v.) инъекции или внутрибрюшинно. В одном аспекте композиции на основе клеток по настоящему изобретению вводят пациенту с помощью внутрикожной или подкожной инъекции. В одном аспекте композиции по настоящему изобретению вводят с помощью i.v. инъекции. Композиции на основе иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток) можно инъецировать непосредственно в опухоль, лимфатический узел или очаг инфекции.

В конкретном иллюстративном аспекте субъекта можно подвергать лейкаферезу, при этом лейкоциты собирают, обогащают или истощают ex vivo, чтобы отбирать и/или выделять представляющие интерес клетки, например, T-клетки. Эти изоляты Т-клеток можно размножать с помощью способов, известных из уровня техники, и обрабатывать таким образом, чтобы можно было ввести одну или несколько конструкций CAR по настоящему изобретению, за счет чего обеспечивают создание T-клеток с CAR по настоящему изобретению. Затем субъектов, нуждающихся в этом, можно подвергать стандартному лечению с помощью высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией стволовых клеток периферической крови. В определенных аспектах после трансплантации или параллельно с ней субъектам осуществляют инфузию размноженных T-клеток с CAR по настоящему изобретению. В дополнительном аспекте размноженные клетки вводят до или после хирургического вмешательства.

Доза вышеуказанных средств лечения, подлежащих введению пациенту, будет варьироваться в зависимости от точной природы состояния, подлежащего лечению, и реципиента средства лечения. Определение дозы для введения человеку можно осуществлять в соответствии с практикой, принятой в данной области техники.

Способы селективно регуляции экспрессии слитого полипептида

В данном документе также представлены способы селективной регуляции (например, деградации) слитого полипептида (например, слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и гетерологичный полипептид, например, полипептид CAR). Такие способы могут включать приведение клетки, содержащей любой из слитых полипептидов, описанных в данном документе, или нуклеиновую кислоту, кодирующую такой слитый полипептид, в контакт с COF1, COF2 или COF3. В некоторых вариантах осуществления COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид увеличивает посттрансляционную модификацию и/или деградацию слитого полипептида в присутствии COF1, COF2 или COF3, например, относительно модификации и/или деградации в отсутствие COF1, COF2 или COF3. В одном варианте осуществления COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид увеличивает селективное убиквитинирование слитого полипептида в присутствии COF1, COF2 или COF3, например, относительно убиквитинирования в отсутствие COF1, COF2 или COF3. В некоторых вариантах осуществления клетку приводят в контакт с COF1, COF2 или COF3 in vivo. В некоторых вариантах осуществления клетку приводят в контакт с COF1, COF2 или COF3 ex vivo.

Используемая в данном документе "селективная деградация" слитого полипептида или полипептида-мишени и т. п. относится к увеличению деградации (например, повышению уровня и/или скорости деградации, например, на по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 200%, 500%, в 10 раз, 100 раз, 1000 раз или более) слитого полипептида или полипептида мишени относительно эталонного полипептида, например, полипептида без COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающего полипептида.

Также в данном документе представлены способы селективной регуляции (например, деградации) слитого полипептида, содержащего COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид, гетерологичный полипептид и домен деградации. Такой способы предусматривают одну или несколько следующих стадий:

i) приведение слитого полипептида или клетки, содержащей слитый полипептид, в контакт со стабилизирующим соединением, необязательно, где в присутствии стабилизирующего соединения уровень экспрессии слитого полипептида увеличивается, например, в по меньшей мере 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, по сравнению с уровнем экспрессии слитого полипептида в отсутствие стабилизирующего соединения, например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии, и

ii) приведение слитого полипептида или клетки, содержащей слитый полипептид, в контакт с COF1, COF2 или COF3, необязательно, где в присутствии COF1, COF2 или COF3 уровень экспрессии слитого полипептида значительно уменьшается, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии i) и перед стадией ii), например, как измерено с помощью анализа, описанного в данном документе, например, вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

В другом аспекте настоящего изобретения представлены способы, предусматривающие введение слитого полипептида по настоящему изобретению в качестве средства терапии. Как правило, такое введение субъекту будет осуществляться в форме клеток (например, аутологичных или аллогенных клеток-хозяев), экспрессирующих слитый полипептид по настоящему изобретению. Соответственно, с помощью введения COF1, COF2 или COF3 (либо in vivo, либо ex vivo) можно контролировать экспрессию терапевтического средства (например, гетерологичного белка). Соответственно, с помощью введения COF1, COF2 или COF3 (либо in vivo, либо ex vivo) можно контролировать экспрессию терапевтического средства (например, гетерологичного белка). Таким образом, можно контролировать экспрессию известных синтетических терапевтических белков или трансмембранных рецепторов (например, слитого полипептида, например, описанного в данном документе, например, содержащего домен, который содержит молекулу CAR, описанную в данном документе). В одном варианте осуществления у субъекта имеется нарушение, описанное в данном документе, например, у субъекта имеется рак, например, у субъекта имеется раковые клетки, которые экспрессируют антиген-мишень, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления субъект является человеком.

В данном документе представлены способы лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, путем введения субъекту эффективного количества клетки, например, клетки-хозяина, содержащей любой из слитых полипептидов, описанных в данном документе, или нуклеиновую кислоту, кодирующую такой слитый полипептид. В некоторых вариантах осуществления слитый полипептид содержит химерный антигенный рецептор (CAR), который содержит, в направлении от N-конца к C-концу: антигенсвязывающий домен, который специфически связывает опухолевый антиген, трансмембранный домен и один или несколько внутриклеточных сигнальных доменов. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин является аутологичной для субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин является аллогенной для указанного субъекта. В некоторых вариантах осуществления клетку-хозяина приводят в контакт с COF1, COF2 или COF3.

В еще одном аспекте настоящего изобретения описан способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена (например, антигена, описанного в данном документе), предусматривающий введение субъекту эффективного количества клетки, например, иммунной эффекторной клетки (например, популяции иммунных эффекторных клеток), содержащей слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, где молекула CAR содержит антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, причем указанный внутриклеточный домен содержит костимулирующий домен и/или первичный сигнальный домен, где указанный антигенсвязывающий домен связывается с опухолевым антигеном, ассоциированным с заболеванием, например опухолевым антигеном, описанным в данном документе.

В связанном аспекте настоящего изобретения описан способ лечения субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированного с экспрессией опухолевого антигена. Способ предусматривает введение субъекту эффективного количества клетки, например, иммунной эффекторной клетки (например, популяции иммунных эффекторных клеток), содержащих слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, в комбинации со средством, которое увеличивает эффективность иммунной клетки, где:

средство, которое увеличивает эффективность иммунной клетки, выбрано из одного или нескольких из:

(i) ингибитора протеинфосфатазы;

(ii) ингибитора киназы;

(iii) цитокина;

(iv) ингибитора иммунной ингибирующей молекулы; или

(v) средства, которое снижает уровень или активность T_REG-клетки.

В другом аспекте настоящего изобретения описана композиция, содержащая иммунную эффекторную клетку (например, популяцию иммунных эффекторных клеток), содержащую слитый полипептид, содержащий молекулу CAR (например, слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе) для применения в лечении субъекта, у которого имеется заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, например, нарушение, описанное в данном документе.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеуказанных способов или путей применения заболевание, ассоциированное с опухолевым антигеном, например, опухолевым антигеном, описанным в данном документе, выбран из пролиферативного заболевания, такого как рак или злокачественное новообразование, или предракового состояния, такого как миелодисплазия, миелодиспластический синдром или предлейкоз, или являющееся не связанным с раком показанием, ассоциированным с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой рак, описанный в данном документе, например, рак, описанный в данном документе, являющийся ассоциированным с мишенью, описанной в данном документе. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой гематологический рак.

В одном варианте осуществления гематологический рак представляет собой лейкоз. В одном варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из одной или нескольких форм острого лейкоза, включающих без ограничения B-клеточный острый лимфоидный лейкоз ("BALL"), T-клеточный острый лимфоидный лейкоз ("TALL"), острый лимфоидный лейкоз (ALL); одной или нескольких форм хронического лейкоза, включающих без ограничения хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); дополнительных форм гематологического рака или гематологических состояний, включающих без ограничения B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, новообразование из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфому Беркитта, диффузную В-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, волосатоклеточный лейкоз, мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, злокачественные лимфопролиферативные состояния, MALT-лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому маргинальной зоны, множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром, неходжкинскую лимфому, лимфому Ходжкина, плазмобластную лимфому, новообразование из плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема и "предлейкоз", который представляет собой разнородную совокупность гематологических состояний, объединенных неэффективным продуцированием (или дисплазией) миелоидных клеток крови, а также заболевания, ассоциированного с экспрессией опухолевого антигена, описанного в данном документе, включая без ограничения атипичные и/или неклассические формы рака, злокачественные опухоли, предраковые состояния или пролиферативные заболевания, экспрессирующие опухолевый антиген, описанный в данном документе; и их любой комбинации. В другом варианте осуществления заболевание, ассоциированное с опухолевым антигеном, описанным в данном документе, представляет собой солидную опухоль.

В определенных вариантах осуществления способы или пути применения проводят в комбинации со средством, которое увеличивает эффективность иммунной эффекторной клетки, например, средством, описанным в данном документе.

В любом из вышеуказанных способов или путей применения заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, выбрано из группы, состоящей из пролиферативного заболевания, предракового состояния, рака и не связанного с раком показания, ассоциированного с экспрессией опухолевого антигена.

Рак может представлять собой гематологический рак, например, рак, выбранный из одного или нескольких из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), форм острого лейкоза, острого лимфоидного лейкоза (ALL), B-клеточного острого лимфоидного лейкоза (B-ALL), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза (T-ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, новообразования из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной-фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, MALT-лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема или предлейкоза.

Рак также может быть выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака прямой кишки, почечно-клеточной карциномы, рака печени, немелкоклеточной карциномы легкого, рака тонкого кишечника, рака пищевода, меланомы, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака яичка, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, солидных опухолей детского возраста, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, ангиогенеза опухоли, опухоли спинного мозга, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, T-клеточной лимфомы, форм рака, вызванных влиянием окружающей среды, комбинаций указанных форм рака и метастатических поражений при указанных формах рака.

В определенных вариантах осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, клетку вводят в комбинации со средством, которое увеличивает эффективность клетки, например, одним или несколькими их ингибитора протеинфосфатазы, ингибитора киназы, цитокина, ингибитора иммунной ингибирующей молекулы или средство, которое снижает уровень или активность T_REG-клетки.

В определенных вариантах осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор протеинфосфатазы, представляет собой ингибитор SHP-1 и/или ингибитор SHP-2.

В других вариантах осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы выбран из одного или нескольких из ингибитора CDK4, ингибитора CDK4/6 (например, палбоциклиба), ингибитора BTK (например, ибрутиниба или RN-486), ингибитора mTOR (например, рапамицина или эверолимуса (RAD001)), ингибитор MNK или двойного ингибитора P13K/mTOR. В одном варианте осуществления ингибитор BTK не снижает или не ингибирует киназную активность интерлейкин-2-индуцируемой киназы (ITK).

В других вариантах осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, средство, которое ингибирует иммунную ингибирующую молекулу, содержит антитело или фрагмент антитела, ингибирующую нуклеиновую кислоту, короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами (CRISPR), эффекторную нуклеазу, подобную активаторам транскрипции (TALEN), или эндонуклеазу с "цинковыми пальцами" (ZFN), которые ингибируют экспрессию ингибирующей молекулы.

В других вариантах осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, средство, которое снижает уровень или активность TREG-клеток, выбрано из циклофосфамида, антитела к GITR, реагента для истощения по CD25 или их комбинации.

В определенных вариантах осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, иммунная ингибирующая молекула выбрана из группы, состоящей из PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGFR-бета, CEACAM-1, CEACAM-3 и CEACAM-5.

В других вариантах осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, содержит первый полипептид, содержащий ингибирующую молекулу или ее фрагмент, и второй полипептид, которые обеспечивают положительный сигнал для клетки, и где первый и второй полипептиды экспрессируются на иммунных клетках, содержащих CAR, где (i) первый полипептид содержит PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGFR-бета, CEACAM-1, CEACAM-3 и CEACAM-5 или их фрагмент; и/или (ii) второй полипептид содержит внутриклеточный сигнальный домен, содержащий первичный сигнальный домен и/или костимулирующий сигнальный домен. В одном варианте осуществления первичный сигнальный домен содержит функциональный домен CD3-дзета; и/или костимулирующий сигнальный домен содержит функциональный домен белка, выбранного из 41BB, CD27 и CD28.

В других вариантах осуществления цитокин выбран из IL-7, IL-15, IL-18 или IL-21, или их комбинации.

В других вариантах осуществления иммунную эффекторную клетку, содержащую слитый полипептид, и второе средство, например, любой из видов комбинированной терапии, раскрытый в данном документе (например, средство, которое увеличивает эффективность иммунной эффекторной клетки), вводят практически одновременно или последовательно.

В других вариантах осуществления иммунную клетку, содержащую слитый полипептид, вводят в комбинации с молекулой, которая нацеливается на GITR и/или модулирует функцию GITR. В определенных вариантах осуществления молекулу, нацеливающуюся на GITR и/или модулирующую функцию GITR, вводят до клетки или популяции клеток, экспрессирующих CAR, или до афереза.

В одном варианте осуществления инфузию лимфоцитов, например инфузию аллогеннных лимфоцитов, применяют при лечении рака, где инфузия лимфоцитов содержит по меньшей мере одну клетку, экспрессирующую CAR по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления инфузию аутологичных лимфоцитов применяют в лечении рака, где инфузия аутологичных лимфоцитов содержит по меньшей мере одну клетку, экспрессирующую CAR, описанный в данном документе.

В одном варианте осуществления клетка представляет собой T-клетку, и T-клетка является дефицитной по диаглицеринкиназе (DGK). В одном варианте осуществления клетка представляет собой T-клетку, T-клетка является дефицитной по Ikaros. В одном варианте осуществления клетка представляет собой T-клетку, и T-клетка является дефицитной как по DGK, так и по Ikaros.

В одном варианте осуществления способ включает введение клетки, экспрессирующей слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе, в комбинации со средством, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, где средство представляет собой цитокин, например, IL-7, IL-15, IL-18, IL-21 или их комбинацию. Цитокин может доставляться в комбинации с введением клетки, экспрессирующей CAR, например, одновременно или вскоре после него. В качестве альтернативы, цитокин может доставляться после продолжительного периода времени после введения клетки, экспрессирующей CAR, например, после оценки ответа субъекта на клетку, экспрессирующую CAR. В одном варианте осуществления цитокин вводят субъекту одновременно (например, вводят в тот же день) с введением клетки или популяции клеток, описанных в данном документе, или вскоре после него (например, вводят через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней или 7 дней после введения). В других вариантах осуществления цитокин вводят субъекту после продолжительного периода времени (например, например, по меньшей мере 2 недель, 3 недель, 4 недель, 6 недель, 8 недель, 10 недель или более) после введения клетки или популяции клеток, описанных в данном документе или после оценки ответа субъекта на клетку.

В других вариантах осуществления клетки, экспрессирующие слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, вводят в комбинации со средством, которое ослабляет один или несколько побочных эффектов, ассоциированных с введением клетки, экспрессирующей молекулу CAR. Побочные эффекты, ассоциированные с клеткой, экспрессирующей CAR, могут быть выбраны из синдрома высвобождения цитокинов (CRS) или гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH).

В вариантах осуществления любого из вышеуказанных способов или путей применения клетки, экспрессирующие молекулу CAR, вводят в комбинации со средством, которое лечит заболевание, ассоциированное с экспрессией опухолевого антигена, например, с любым вторым или третьим видом терапии, раскрытым в данном документе.

Дополнительные иллюстративные комбинации включают одно или несколько следующего.

В другом варианте осуществления клетку, экспрессирующую молекулу CAR, например, описанную в данном документе, можно вводить в комбинации с другим средством, например, ингибитором киназы и/или ингибитором контрольных точек иммунного ответа, описанным в данном документе. В одном варианте осуществления клетка, экспрессирующая молекулу CAR, может дополнительно экспрессировать другое средство, например, средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR.

Например, в одном варианте осуществления средство, которое усиливает активность клетки, экспрессирующей CAR, может представлять собой средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу (например, иммунную ингибирующую молекулу). Примеры ингибирующих молекул включают PD1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGFR-бета.

В одном варианте осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, представляет собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, dsRNA, siRNA или shRNA. В вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота связана с нуклеиновой кислотой, которая кодирует компонент молекулы CAR. Например, ингибирующая молекула может экспрессироваться в клетке, экспрессирующей CAR.

В другом варианте осуществления средство, которое ингибирует ингибирующую молекулу, представляет собой молекулу, описанную в данном документе, например, средство, которое содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, ассоциированный со вторым полипептидом, который обеспечивает положительный сигнал для клетки, например, внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид, например, ингибирующую молекулу, такую как PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 или TGFR-бета или фрагмент любой из них (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена любой из них), и второй полипептид, который представляет собой внутриклеточный сигнальный домен, описанный в данном документе (например, содержащий костимулирующий домен (например, 41BB, CD27 или CD28, например, описанный в данном документе) и/или первичный сигнальный домен (например, сигнальный домен CD3-дзета, описанный в данном документе). В одном варианте осуществления средство содержит первый полипептид из PD1 или его фрагмент (например, по меньшей мере часть внеклеточного домена PD1) и второй полипептид из внутриклеточного сигнального домена, описанного в данном документе (например, сигнального домена CD28, описанного в данном документе, и/или сигнального домена CD3-дзета, описанного в данном документе).

В одном варианте осуществления клетку по настоящему изобретению, например, T-клетку или NK клетку, вводят субъекту, которому ранее провели трансплантацию стволовых клеток, например, трансплантацию аутологичных стволовых клеток.

В одном варианте осуществления клетку по настоящему изобретению, например, T-клетку или NK-клетку, вводят субъекту, который ранее получил дозу мелфалана.

В одном варианте осуществления клетку, экспрессирующую слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в комбинации со средством, которое увеличивает эффективность клетки, экспрессирующей молекулу CAR, например, средством, описанным в данном документе.

В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в комбинации с низкой повышающей иммунитет дозой ингибитора mTOR. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что лечение с помощью низкой повышающей иммунитет дозы (например, дозы, которая является недостаточной, чтобы полностью подавить иммунную систему, но достаточной для улучшения иммунной функция) сопровождается уменьшением количества PD-1-положительных T-клеток или увеличением количества PD-1-отрицательных клеток. PD-1-положительные T-клетки, но не PD-1-отрицательные T-клетки, можно извлекать за счет взаимодействия с клетками, которые экспрессируют лиганд PD-1, например, PD-L1 или PD-L2.

В варианте осуществления данный подход может применяться у субъекта для оптимизации функциональных характеристик CAR-клеток, описанных в данном документе. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что в одном варианте осуществления функциональные характеристики эндогенных, немодифицированных иммунных эффекторных клеток, например Т-клеток или NK-клеток, улучшаются. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что, в одном варианте осуществления функциональные характеристики клетки, экспрессирующей CAR для антигена-мишени, улучшаются. В других вариантах осуществления клетки, например, T-клетки или NK-клетки, которые сконструированы или будут конструироваться для экспрессии CAR, можно обрабатывать ex vivo путем приведения в контакт с таким количеством ингибитора mTOR, которое увеличивает число PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток, или увеличивает соотношение PD1 отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток, и PD1-положительных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток.

В одном варианте осуществления введение низкой повышающей иммунитет дозы ингибитора mTOR, например, аллостерического ингибитора, например, RAD001, или каталитического ингибитора, начинают до введения описанной в данном документе клетки, экспрессирующей CAR, например, T-клеток или NK клеток. В одном варианте осуществления клетки с CAR вводят спустя достаточное количество времени или после достаточного введения дозы ингибитора mTOR так, чтобы уровень PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток или NK клеток, или соотношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток, и PD1-положительных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток, по меньшей мере временно были повышены.

В одном варианте осуществления клетку, например, T-клетку или NK-клетку, подлежащую конструированию для экспрессии CAR, собирают спустя достаточное количество времени или после достаточного введения низкой повышающей иммунитет дозы ингибитора mTOR так, чтобы уровень PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток, или соотношение PD1-отрицательных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток, и PD1-положительных иммунных эффекторных клеток, например, T-клеток, у субъекта или в клетках, собранных у субъекта, по меньшей мере временно были повышены.

В одном варианте осуществления клетку, экспрессирующую слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в комбинации со средством, которое ослабляет один или несколько побочных эффектов, ассоциированных с введением клетки, экспрессирующей молекулу CAR, например, средством, описанным в данном документе.

В одном варианте осуществления клетку, экспрессирующую слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в комбинации со средством, которое лечит заболевание, ассоциированное с антигеном, ассоциированным с раком, описанным в данном документе, например, средством, описанным в данном документе.

В одном варианте осуществления клетку, экспрессирующую два или более слитых полипептидов, содержащих молекулы CAR, например, описанные в данном документе, вводят субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения рака. В одном варианте осуществления популяцию клеток, содержащих слитый полипептид содержащую клетку, экспрессирующую CAR, например, описанную в данном документе, вводят субъекту, нуждающемуся в этом, для лечения рака.

В одном варианте осуществления клетку, экспрессирующую слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в дозе и/или по схеме введения, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, вводят в иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK клетки), например, с применением транскрипции in vitro, и субъекту (например, человеку) осуществляют первоначальное введение клеток, содержащих слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, и одно или несколько последующих введений клеток, содержащих слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, где одно или несколько последующих введений осуществляют через менее чем 15 дней, например, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2 дня после предыдущего введения. В одном варианте осуществления субъекту (например, человеку) осуществляют более одного введения клеток, содержащих слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, в неделю, например, осуществляют 2, 3 или 4 введения клеток, содержащих слитый полипептид, содержащий молекула CAR, в неделю. В одном варианте осуществления субъект (например, субъект-человек) получает более одного введения клеток, содержащих слитый полипептид, содержащий CAR, в неделю (например, 2, 3 или 4 введения в неделю) (также называемых в данном документе циклом), за которым неделя с отсутствием введения клеток, экспрессирующих CAR, и затем субъекту осуществляют одно или несколько дополнительных введений клеток, содержащих молекулу CAR (например, более одного введения клеток, содержащих молекулу CAR, в неделю). В другом варианте осуществления субъекту (например, субъекту-человеку) осуществляют более одного цикла введения клеток, содержащих слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, и период времени между каждым циклом составляет менее 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 дней. В одном варианте осуществления клетки, содержащие слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, вводят раз в два дня с 3 введениями в неделю. В одном варианте осуществления клетки, содержащие слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, вводят в течение по меньшей мере двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более недель.

В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в качестве средства лечения первой линии для заболевания, например, рака, например, рака, описанного в данном документе. В другом варианте осуществления клетки, экспрессирующие слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, вводят в качестве средства лечения второй, третьей, четвертой линии для заболевания, например, рака, например, рака, описанного в данном документе.

В одном варианте осуществления вводят популяцию клеток, описанных в данном документе.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к клетке, экспрессирующей слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата в комбинации с ингибитором киназы и/или ингибитором контрольных точек иммунного ответа, описанных в данном документе. В другом аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору киназы и/или ингибитору контрольных точек иммунного ответа, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного препарата в комбинации с клеткой, экспрессирующей молекулу CAR, описанную в данном документе.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к клетке, экспрессирующей слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе, для применения в комбинации с цитокином, например, IL-7, IL-15 и/или IL-21, описанным в данном документе, при лечении заболевания, экспрессирующего опухолевый антиген, на который нацеливается CAR. В другом аспекте настоящее изобретение относится к цитокину, описанному в данном документе, для применения в комбинации с клеткой, экспрессирующей слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе, при лечении заболевания, экспрессирующего опухолевый антиген, на который нацеливается CAR.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к клетке, экспрессирующей слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе, для применения в комбинации с ингибитором киназы и/или ингибитором контрольных точек иммунного ответа, описанными в данном документе, при лечении заболевания, экспрессирующего опухолевый антиген, на который нацеливается CAR. В другом аспекте настоящее изобретение относится к ингибитору киназы и/или ингибитору контрольных точек иммунного ответа, описанным в данном документе, для применения в комбинации с клеткой, экспрессирующей слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, описанную в данном документе, при лечении заболевания, экспрессирующего опухолевый антиген, на который нацеливается CAR.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ, предусматривающий введение слитого полипептида, содержащего молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе, или клетки, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, например, молекулу CAR, описанную в данном документе. В одном варианте осуществления у субъекта имеется нарушение, описанное в данном документе, например, у субъекта имеется рак, например, у субъекта имеется рак и имеются опухолеподдерживающие клетки, которые экспрессируют опухолеподдерживающий антиген, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления субъект является человеком.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, слитый полипептид, содержащий молекулу CAR, вводят в комбинации с другим средством. В одном варианте осуществления средство может представлять собой ингибитор киназы, например, ингибитор CDK4/6, ингибитор BTK, ингибитор mTOR, ингибитор MNK или двойной ингибитор PI3K/mTOR и их комбинации. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, например, ингибитор CDK4, описанный в данном документе, например, ингибитор CD4/6, такой как, например, 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она гидрохлорид (также называемый палбоциклиб или PD0332991). В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, например, ингибитор BTK, описанный в данном документе, такой как, например, ибрутиниб. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например, ингибитор mTOR, описанный в данном документе, такой как, например, рапамицин, аналог рапамицина, OSI-027. Ингибитор mTOR может представлять собой, например, ингибитор mTORC1 и/или ингибитор mTORC2, например, ингибитор mTORC1 и/или ингибитор mTORC2, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор MNK, например, ингибитор MNK, описанный в данном документе, такой как, например, 4-амино-5-(4-фторанилино)-пиразолo[3,4-d]пиримидин. Ингибитор MNK может представлять собой, например, ингибитор MNK1a, MNK1b, MNK2a и/или MNK2b. Двойной ингибитор PI3K/mTOR может представлять собой, например, PF-04695102.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, выбранный из алоизина A; флавопиридола или HMR-1275, 2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[(3S,4R)-3-гидрокси-1-метил-4-пиперидинил]-4-хроменона; кризотиниба (PF-02341066; 2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[(2R,3S)-2-(гидроксиметил)-1-метил-3-пирролидинил]- 4H-1-бензoпиран-4-она гидрохлорида (P276-00); 1-метил-5-[[2-[5-(трифторметил)-1H-имидазол-2-ил]-4-пиридинил]окси]-N-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол-2-амина (RAF265); индизулама (E7070); росковитина (CYC202); палбоциклиба (PD0332991); динациклиба (SCH727965); N-[5-[[(5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил]тио]тиазол-2-ил]пиперидин-4-карбоксамида (BMS 387032); 4-[[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-ил]амино]-бензойной кислоты (MLN8054); 5-[3-(4,6-дифтор-1H-бензимидазол-2-ил)-1H-индазол-5-ил]-N-этил-4-метил-3-пиридинметанамина (AG-024322); 4-(2,6-дихлорбензоиламино)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты N-(пиперидин-4-ил)амида (AT7519); 4-[2-метил-1-(1-метилэтил)-1H-имидазол-5-ил]-N-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиримидинамина (AZD5438) и XL281 (BMS908662).

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор CDK4, например, палбоциклиб (PD0332991), и палбоциклиб вводят в дозе, составляющей приблизительно 50 мг, 60 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг (например, 75 мг, 100 мг или 125 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 14-21 дней 28-дневного цикла или ежедневно в течение 7-12 дней 21-дневного цикла. В одном варианте осуществления вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более циклов палбоциклиба.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, выбранный из ибрутиниба (PCI-32765); GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774 и LFM-A13. В одном варианте осуществления ингибитор BTK не снижает или не ингибирует киназную активность интерлейкин-2-индуцируемой киназы (ITK) и выбран из GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774 и LFM-A13.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, например, ибрутиниб (PCI-32765), и ибрутиниб вводят в дозе, составляющей приблизительно 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 420 мг, 440 мг, 460 мг, 480 мг, 500 мг, 520 мг, 540 мг, 560 мг, 580 мг, 600 мг (например, 250 мг, 420 мг или 560 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 21-дневного цикла или ежедневно в течение 28-дневного цикла. В одном варианте осуществления вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более циклов ибрутиниба.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор BTK, которые не ингибирует киназную активность ITK, например, RN-486, и RN-486 вводят в дозе, составляющей приблизительно 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг (например, 150 мг, 200 мг или 250 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 28-дневного цикла. В одном варианте осуществления вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более циклов RN-486.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, выбранный из темсиролимуса; ридафоролимуса (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-дигидрокси-19,30-диметокси-15,17,21,23, 29,35-гексаметил-2,3,10,14,20-пентаоксо-11,36-диокса-4-азатрицикло[30.3.1.0^4,9]гексатриаконта-16,24,26,28-тетраен-12-ил]пропил]-2-метоксициклогексила диметилфосфината, также известного как AP23573 и MK8669; эверолимуса (RAD001); рапамицина (AY22989); симапимода; (5-{2,4-бис[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил}-2-метоксифенил)метанола (AZD8055); 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (PF04691502) и N ²-[1,4-диоксо-4-[[4-(4-оксо-8-фенил-4H-1-бензoпиран-2-ил)морфолиний-4-ил]метокси]бутил]-L-аргинилглицил-L-α-аспартил-L-серина (SEQ ID NO: 836), внутренней соли (SF1126) и XL765.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например, рапамицин, и рапамицин вводят в дозе, составляющей приблизительно 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг (например, 6 мг) ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 21-дневного цикла или ежедневно в течение 28-дневного цикла. В одном варианте осуществления вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более циклов рапамицина. В одном варианте осуществления ингибитор киназы представляет собой ингибитор mTOR, например, эверолимус, и эверолимус вводят в дозе, составляющей приблизительно 2 мг, 2,5 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг (например, 10 мг), ежедневно в течение определенного периода времени, например, ежедневно в течение 28-дневного цикла. В одном варианте осуществления вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более циклов эверолимуса.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой ингибитор MNK, выбранный из CGP052088; 4-амино-3-(п-фторфениламино)-пиразолo[3,4-d]пиримидина (CGP57380); церкоспорамида; ETC-1780445-2 и 4-амино-5-(4-фторанилино)-пиразолo[3,4-d]пиримидина.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, ингибитор киназы представляет собой двойной ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и mTOR, выбранный из 2-амино-8-[транс-4-(2-гидроксиэтокси)циклогексил]-6-(6-метокси-3-пиридинил)-4-метил-пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она (PF-04691502); N-[4-[[4-(диметиламино)-1-пиперидинил]карбонил]фенил]-N'-[4-(4,6-ди-4-морфолинил-1,3,5-триазин-2-ил)фенил]мочевины (PF-05212384, PKI-587); 2-метил-2-{4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]фенил}пропанeнитрила (BEZ-235); апитолизиба (GDC-0980, RG7422); 2,4-дифтор-N-{2-(метилокси)-5-[4-(4-пиридазинил)-6-хинолинил]-3-пиридинил}бензолсульфонамида (GSK2126458); 8-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1-(4-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-2(3H)-она малеиновой кислоты (NVP-BGT226); 3-[4-(4-морфолинилпиридо[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]фенола (PI-103); 5-(9-изопропил-8-метил-2-морфолинo-9H-пурин-6-ил)пиримидин-2-амина (VS-5584, SB2343) и N-[2-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-3-ил]-4-[(4-метил-3-метоксифенил)карбонил]аминофенилсульфонамида (XL765).

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, клетку, содержащую слитый полипептид, описанный в данном документе, вводят субъекту в комбинации с ингибитором протинтирозинфосфатазы, например, ингбитором протеинтирозинфосфатазы, описанной в данном документе. В одном варианте осуществления ингибитор протеинтирозинфосфатазы представляет собой ингибитор SHP-1, например, ингибитор SHP-1, описанный в данном документе, такой как, например, стибоглюконат натрия. В одном варианте осуществления ингибитор протеинтирозинфосфатазы представляет собой ингибитор SHP-2.

В одном варианте осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, клетку, содержащая слитый полипептид, описанный в данном документе, вводят в комбинацию с другим средством, и средство представляет собой цитокин. Цитокин может представлять собой, например, IL-7, IL-15, IL-21 или их комбинацию. В другом варианте осуществления клетку, содержащую слитый полипептид, описанный в данном документе, вводят в комбинации с ингибитором контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитором контрольных точек иммунного ответа, описанным в данном документе. Например, в одном варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа ингибирует ингибирующую молекулу, выбранную из PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIM-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 и TGFR-бета.

В одном аспекте слитый полипептид, описанный в данном документе, можно применять для устранения нормальной клетки, которая экспрессирует опухолевый антиген, описанный в данном документе, что, таким образом, применимо для использования в качестве клеточной кондиционирующей терапии перед трансплантацией клеток. В одном аспекте нормальная клетка, которая экспрессирует опухолевый антиген, описанный в данном документе, представляет собой нормальную стволовую клетку, и трансплантация клеток представляет собой трансплантацию стволовых клеток.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

В других вариантах осуществления способов или путей применения, описанных в данном документе, клетку, содержащую слитый полипептид, описанный в данном документе, вводят в комбинации с другим средством, и средство представляет собой ингибитор ингибитора контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитор PD-1, ингибитор PD-L1, ингибитор TIM-3, ингибитор LAG-3. Иллюстративные ингибиторы раскрытый более подробно в данном документе ниже.

Ингибиторы PD-1

В определенных вариантах осуществления ингибитор ингибитора контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 выбран из PDR001 (Novartis), ниволумаба (Bristol-Myers Squibb), пембролизумаба (Merck & Co), пидилизумаба (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron), TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) или AMP-224 (Amplimmune).

Иллюстративные ингибиторы PD-1

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1, описанную в US 2015/0210769, опубликованной 30 июля 2015 года под названием "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте. Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0210769, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Другие иллюстративные ингибиторы PD-1

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой ниволумаб (Bristol-Myers Squibb), также известный как MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 или OPDIVO®. Ниволумаб (клон 5C4) и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 8008449 и WO 2006/121168, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пембролизумаб (Merck & Co), также известный как ламбролизумаб, MK-3475, MK03475, SCH-900475 или KEYTRUDA®. Пембролизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8354509 и WO 2009/114335, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пидилизумаб (CureTech), также известный как CT-011. Пидилизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18, US 7695715, US 7332582 и US 8686119, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой MEDI0680 (Medimmune), также известное как AMP-514. MEDI0680 и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 9205148 и WO 2012/145493, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MEDI0680.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой REGN2810 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN2810.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой PF-06801591 (Pfizer). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи PF-06801591.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой BGB-A317 или BGB-108 (Beigene). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BGB-A317 или BGB-108.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой INCSHR1210 (Incyte), также известное как INCSHR01210 или SHR-1210. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCSHR1210.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой TSR-042 (Tesaro), также известное как ANB011. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-042.

Дополнительные известные антитела к PD-1 включают антитела, описанные, например, в WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8735553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 и US 9102727, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом на PD-1, что и одно из антител к PD-1, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой пептид, который ингибирует сигнальный путь с участием PD-1, например, как описано в US 8907053, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, который содержит внеклеточную или PD-1-связывающую часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константной областью (например, Fc-областью последовательности иммуноглобулина)). В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), например, раскрытый в WO 2010/027827 и WO 2011/066342, включенных посредством ссылки во всей своей полноте).

Ингибиторы PD-L1

В определенных вариантах осуществления ингибитор ингибитора контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-L1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-L1 выбран из FAZ053 (Novartis), атезолизумаба (Genentech/Roche), авелумаба (Merck Serono и Pfizer), дурвалумаба (MedImmune/AstraZeneca) или BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb).

Иллюстративные ингибиторы PD-L1

В одном варианте осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу антитела к PD-L1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу антитела к PD-L1, раскрытую в US 2016/0108123, опубликованной 21 апреля 2016 года под названием "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте. Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с помощью векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2016/0108123, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Другие иллюстративные ингибиторы PD-L1

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой атезолизумаб (Genentech/Roche), также известный как MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 или TECENTRIQ™. Атезолизумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 8217149, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой авелумаб (Merck Serono и Pfizer), также известный как MSB0010718C. Авелумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в WO 2013/079174, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой дурвалумаб (MedImmune/AstraZeneca), также известный как MEDI4736. Дурвалумаб и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 8779108, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 представляет собой BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), также известное как MDX-1105 или 12A4. BMS-936559 и другие антитела к PD-L1 раскрыты в US 7943743 и WO 2015/081158, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

Дополнительные известные антитела к PD-L1 включают антитела, описанные, например, в WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8168179, US 8552154, US 8460927 и US 9175082, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-L1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом на PD-L1, что и одно из антител к PD-L1, описанных в данном документе.

Ингибиторы LAG-3

В определенных вариантах осуществления ингибитор ингибитора контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор LAG-3. В некоторых вариантах осуществления ингибитор LAG-3 выбран из LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb) или TSR-033 (Tesaro).

Иллюстративные ингибиторы LAG-3

В одном варианте осуществления ингибитор LAG-3 представляет собой молекулу антитела к LAG-3. В одном варианте осуществления ингибитор LAG-3 представляет собой молекулу антитела к LAG-3, раскрытую в US 2015/0259420, опубликованной 17 сентября 2015 года под названием "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте. Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с помощью векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0259420, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Другие иллюстративные ингибиторы LAG-3

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), также известное как BMS986016. BMS-986016 и другие антитела к LAG-3 раскрыты в WO 2015/116539 и US 9505839, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой TSR-033 (Tesaro). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-033.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой IMP731 или GSK2831781 (GSK и Prima BioMed). IMP731 и другие антитела к LAG-3 раскрыты в WO 2008/132601 и US 9244059, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи IMP731. В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи GSK2831781.

В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 представляет собой IMP761 (Prima BioMed). В одном варианте осуществления молекула антитела к LAG-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи IMP761.

Дополнительные известные антитела к LAG-3 включают антитела, описанные, например, в WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9244059, US 9505839, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к LAG-3 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом на LAG-3, что и одно из антител к LAG-3, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления ингибитор, связывающийся LAG-3, представляет собой растворимый белок LAG-3, например, IMP321 (Prima BioMed), например, раскрытый в WO 2009/044273, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Ингибиторы TIM-3

В определенных вариантах осуществления ингибитор ингибитора контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор TIM-3. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TIM-3 представляет собой MGB453 (Novartis) или TSR-022 (Tesaro).

Иллюстративные ингибиторы TIM-3

В одном варианте осуществления ингибитор TIM-3 представляет собой молекулу антитела к TIM-3. В одном варианте осуществления ингибитор TIM-3 представляет собой молекулу антитела к TIM-3, раскрытую в US 2015/0218274, опубликованной 6 августа 2015 года под названием "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с помощью векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0218274, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Другие иллюстративные ингибиторы TIM-3

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-022. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи APE5137 или APE5121. APE5137, APE5121 и другие антитела к TIM-3 раскрыты в WO 2016/161270, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 представляет собой клон антитела F38-2E2. В одном варианте осуществления молекула антитела к TIM-3 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи F38-2E2.

Дополнительные известные антитела к TIM-3 включают антитела, описанные, например, в WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8552156, US 8841418 и US 9163087, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к TIM-3 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом на TIM-3, что и одно из антител к TIM-3, описанных в данном документе.

Агонисты GITR

В определенных вариантах осуществления слитый полипептид вводят в комбинации с агонистом GITR. В некоторых вариантах осуществления агонист GITR представляет собой GWN323 (NVS), BMS-986156, MK-4166 или MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) или INBRX-110 (Inhibrx).

Иллюстративные агонисты GITR

В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой молекулу антитела к GITR. В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой молекулу антитела к GITR, описанную в WO 2016/057846, опубликованной 14 апреля 2016 года под названием "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy", включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в WO 2016/057846, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

Другие иллюстративные агонисты GITR

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), также известное как BMS 986156 или BMS986156. BMS-986156 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 9228016 и WO 2016/196792, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BMS-986156.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой MK-4166 или MK-1248 (Merck). MK-4166, MK-1248 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 8709424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 и Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MK-4166 или MK-1248.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой TRX518 (Leap Therapeutics). TRX518 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 7812135, US 8388967, US 9028823, WO 2006/105021 и Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TRX518.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 2015/0368349 и WO 2015/184099, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCAGN1876.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой AMG 228 (Amgen). AMG 228 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 9464139 и WO 2015/031667, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи AMG 228.

В одном варианте осуществления молекула антитела к GITR представляет собой INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 и другие антитела к GITR раскрыты, например, в US 2017/0022284 и WO 2017/015623, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления агонист GITR содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INBRX-110.

В одном варианте осуществления агонист GITR (например, слитый полипептид) представляет собой MEDI 1873 (MedImmune), также известное как MEDI1873. MEDI 1873 и другие агонисты GITR раскрыты, например, в US 2017/0073386, WO 2017/025610 и Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract № 561, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления агонист GITR содержит один или несколько из Fc-домена IgG, функционального домена мультимеризации и домена, связывающего рецептор, из лиганда индуцируемого глюкокортикоидами рецептора TNF (GITRL) MEDI 1873.

Дополнительные известные агонисты GITR (например, антитела к GITR) включают описанные, например, в WO 2016/054638, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к GITR представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание и/или связывается с тем же эпитопом на GITR, что и одно из антител к GITR, описанных в данном документе.

В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой пептид, который активирует путь передачи сигнала с участием GITR. В одном варианте осуществления агонист GITR представляет собой иммуноадгезинсвязывающий фрагмент (например, иммуноадгезинсвязывающий фрагмент, содержащий внеклеточную или GITR-связывающую часть GITRL), слитый с константной областью (например, Fc-областью последовательности иммуноглобулина).

Комплексы IL15/IL-15Ra

В определенных вариантах осуществления слитый полипептид вводят в комбинации с комплексом IL-15/IL-15Ra. В некоторых вариантах осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra выбран из NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) или CYP0150 (Cytune).

Иллюстративные комплексы IL-15/IL-15Ra

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит IL-15 человека в комплексе с растворимой формой IL-15Ra человека. Комплекс может содержать IL-15, ковалентно или нековалентно связанный с растворимой формой IL-15Ra. В конкретном варианте осуществления IL-15 человека нековалентно связан с растворимой формой IL-15Ra. В конкретном варианте осуществления IL-15 человека в композиции содержит аминокислотную последовательность, описанную в WO 2014/066527, включенной посредством ссылки во всей своей полноте. Молекулы, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в WO 2007/084342, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

Другие иллюстративные комплексы IL-15/IL-15Ra

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra представляет собой ALT-803, слитый полипептид IL-15/IL-15Ra и Fc-области (растворимый комплекс IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc-области). ALT-803 раскрыт в WO 2008/143794, включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления комплекс IL-15/IL-15Ra содержит IL-15, слитый с доменом sushi IL-15Ra (CYP0150, Cytune). Домен sushi IL-15Ra относится к домену, который начинается с первого остатка цистеина после сигнального пептида IL-15Ra и заканчивается четвертым остатком цистеина после указанного сигнального пептида. Комплекс IL-15, слитого с доменом sushi IL-15Ra, раскрытый в WO 2007/04606 и WO 2012/175222, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

Способы скрининга

Настоящее изобретение включает способы идентификации генетического элемента, ассоциированного со специфическим биологическим фенотипом, например, генетического элемента, ассоциированного с развитием и/или прогрессированием нарушения, например рака Способ предусматривает стадии: (i) модулирования экспрессии слитого полипептида в клетке, например, клетке-хозяине, путем воздействия на указанную клетку с помощью COF1, COF2 или COF3, (ii) отбора клеток с представляющим интерес фенотипом, например, фенотипом, ассоциированным с развитием и/или прогрессированием нарушения, например, рака, и (iii) идентификации слитого полипептида, который индуцирует представляющий интерес фенотип, где воздействие на клетку с помощью COF1, COF2 или COF3 уменьшает, например, на по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, или 100 процентов, экспрессию указанного слитого полипептида относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида до воздействия с помощью COF1, COF2 или COF3.

Способы лечения субъекта

В некоторых аспектах настоящего изобретения представлен способ лечения пациента, предусматривающий введение слитого полипептида (например, содержащего COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и представляющий интерес гетерологичный полипептид) или клеток, экспрессирующих слитый полипептид (например, клеток, экспрессирующих CAR), произведенных, как описано в данном документе, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими видами терапии. В некоторых аспектах настоящего изобретения представлен способ лечения пациента, предусматривающий введение реакционной смеси, содержащей слитый полипептид или клетки, экспрессирующие слитый полипептид (например, клетки, экспрессирующие CAR), описанный в данном документе, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими видами терапии. В некоторых аспектах настоящего изобретения представлен способ транспортировки или приема реакционной смеси, содержащей слитый полипептид или клетки, экспрессирующие слитый полипептид (например, клетки, экспрессирующие CAR), описанные в данном документе.

В некоторых аспектах настоящего изобретения представлен способ лечения пациента, предусматривающий получение слитого полипептида (например, содержащего COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и представляющий интерес гетерологичный полипептид) или клеток, экспрессирующих слитый полипептид (например, клеток, экспрессирующих CAR), которые были произведены, как описано в данном документе, и дополнительно предусматривающий введение слитого полипептида или клеток, экспрессирующих слитый полипептид (например, клеток, экспрессирующих CAR), пациенту, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими видами терапии. В некоторых аспектах настоящего изобретения представлен способ лечения пациента, предусматривающий производство слитого полипептида или клеток, экспрессирующих слитый полипептид (например, клеток, экспрессирующих CAR), описанный в данном документе, и дополнительно предусматривающий введение слитого полипептида или клеток, экспрессирующих слитый полипептид (например, клеток, экспрессирующих CAR), пациенту, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими видами терапии. Другим видом терапии может быть, например, противораковая терапия, такая как химиотерапия.

Способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать составление слитого полипептида (например, содержащего COF1/CRBN-, COF2/CRBN- или COF3/CRBN-связывающий полипептид и представляющий интерес гетерологичный полипептид) или клеток, экспрессирующих слитый полипептид (например, клеток, экспрессирующих CAR), в виде фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции могут содержать слитый полипептид или клетки, экспрессирующие слитый полипептид (например, клетки, экспрессирующие CAR), например, совокупность слитых полипептидов или клеток, экспрессирующих слитый полипептид (например, клеток, экспрессирующих CAR), описанный в данном документе, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически или физиологически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. Такие композиции могут содержать буферы, такие как нейтральный буферный солевой раствор, фосфатно-солевой буферный раствор и т. п.; углеводы, такие как глюкоза, манноза, сахароза или декстраны, маннит; белки; полипептиды или аминокислоты, такие как глицин; антиоксиданты; хелатирующие средства, такие как EDTA или глутатион; адъюванты (например, гидроксид алюминия) и консерванты. Композиции можно составлять, например, для внутривенного введения.

В случае, если указано "иммунологически эффективное количество", "эффективное противораковое количество", "количество, эффективное для ингибирования рака" или "терапевтическое количество", точное количество композиций по настоящему изобретению, подлежащих введению, может быть определено врачом с учетом индивидуальных различий в возрасте, массе тела, размере опухоли, степени инфекции или метастазирования и состояния пациента (субъекта). В целом, можно отметить, что фармацевтическую композицию, содержащую иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки), описанные в данном документе, можно вводить в дозе от 10⁴ до 10⁹ клеток/кг массы тела, в некоторых случаях от 10⁵ до 10⁶ клеток/кг массы тела, с включением всех целочисленных значений в пределах данных диапазонов. Композиции на основе Т-клеток можно также вводить несколько раз в этих дозах. Клетки можно вводить с помощью методик инфузии, которые являются общеизвестными в иммунотерапии (см., например, Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988).

В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток с CAR для CD19) составляет приблизительно 1×10⁶, 1,1×10⁶, 2×10⁶, 3,6×10⁶, 5×10⁶, 1×10⁷, 1,8×10⁷, 2×10⁷, 5×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸ или 5×10⁸ клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток с CAR для CD19) составляет по меньшей мере приблизительно 1×10⁶, 1,1×10⁶, 2×10⁶, 3,6×10⁶, 5×10⁶, 1×10⁷, 1,8×10⁷, 2×10⁷, 5×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸ или 5×10⁸ клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток с CAR для CD19) составляет до приблизительно 1×10⁶, 1,1×10⁶, 2×10⁶, 3,6×10⁶, 5×10⁶, 1×10⁷, 1,8×10⁷, 2×10⁷, 5×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸ или 5×10⁸ клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток с CAR для CD19) составляет приблизительно 1,1×10⁶-1,8×10⁷ клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток с CAR для CD19) составляет приблизительно 1×10⁷, 2×10⁷, 5×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸, 5×10⁸, 1×10⁹, 2×10⁹ или 5×10⁹ клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток с CAR для CD19) составляет по меньшей мере приблизительно 1×10⁷, 2×10⁷, 5×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸, 5×10⁸, 1×10⁹, 2×10⁹ или 5×10⁹ клеток. В некоторых вариантах осуществления доза клеток с CAR (например, клеток с CAR для CD19) составляет до приблизительно 1×10⁷, 2×10⁷, 5×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸, 5×10⁸, 1×10⁹, 2×10⁹ или 5×10⁹ клеток. В определенных аспектах субъекту может потребоваться введение активированных иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток), и тогда последовательно повторно берут кровь (или осуществляют аферез), активируют иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки) из нее и проводят повторную инфузию этих активированных и размноженных иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток) пациенту. Этот процесс можно осуществлять несколько раз с интервалом в несколько недель. В определенных аспектах иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки) можно активировать из образцов крови объемом от 10 куб. см до 400 куб. см. В определенных аспектах иммунные эффекторные клетки (например, T-клетки, NK-клетки) активируют из образцов крови объемом 20 куб. см, 30 куб. см, 40 куб. см, 50 куб. см, 60 куб. см, 70 куб. см, 80 куб. см, 90 куб. см или 100 куб. см.

В вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR (например, клетки, экспрессирующие CAR для CD19), вводят в виде совокупности доз, например, первой дозы, второй дозы и необязательно третьей дозы. В вариантах осуществления способ предусматривает лечение субъекта (например, взрослого субъекта), у которого имеется рак (например, острый лимфоидный лейкоз (ALL)), предусматривающий введение субъекту первой дозы, второй дозы и необязательно одной или нескольких дополнительных доз, при этом каждая доза содержит иммунные эффекторные клетки, экспрессирующие молекулу CAR, например, молекулу CAR для CD19.

В вариантах осуществления способ предусматривает введение дозы, составляющей 2-5×10⁶ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR/кг, где масса тела субъект составляет менее 50 кг; или введение дозы, составляющей 1,0-2,5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, где масса тела субъекта составляет по меньшей мере 50 кг.

В вариантах осуществления субъекту, например, педиатрическому субъекту, вводят однократную дозу.

В вариантах осуществления дозы вводят в последовательные дни, например, первую дозу вводят в день 1, вторую дозу вводят в день 2 и необязательную третью дозу (если она вводится) вводят в день 3.

В вариантах осуществления вводят четвертую, пятую или шестую дозы или больше доз.

В вариантах осуществления первая доза составляет приблизительно 10% от суммарной дозы, вторая доза составляет приблизительно 30% от суммарной дозы и третья доза составляет приблизительно 60% от суммарной дозы, при этом вышеупомянутые проценты в сумме составляют 100%. В вариантах осуществления первая доза составляет приблизительно 9-11%, 8-12%, 7-13% или 5-15% от суммарной дозы. В вариантах осуществления вторая доза составляет приблизительно 29-31%, 28-32%, 27-33%, 26-34%, 25-35%, 24-36%, 23-37%, 22-38%, 21-39% или 20-40% от суммарной дозы. В вариантах осуществления третья доза составляет приблизительно 55-65%, 50-70%, 45-75% или 40-80% от суммарной дозы. В вариантах осуществления суммарная доза относится к суммарному количеству жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель или 4 недель. В некоторых вариантах осуществления, в которых вводят две дозы, суммарная доза относится к сумме количества жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых субъекту в первой и второй дозах. В некоторых вариантах осуществления, в которых вводят три дозы, суммарная доза относится к сумме количества жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых субъекту в первой, второй и третьей дозах.

В вариантах осуществления дозу измеряют в соответствии с количеством жизнеспособных клеток, экспрессирующих в них CAR. Экспрессию CAR можно измерить, например, с помощью проточной цитометрии с использованием молекулы антитела, которая связывает молекулу CAR, и выявляемой метки. Жизнеспособность можно измерять, например, с помощью Cellometer.

В вариантах осуществления жизнеспособные клетки, экспрессирующие CAR, вводят в возрастающих дозах. В вариантах осуществления вторая доза больше, чем первая доза, например, больше на 10%, 20%, 30% или 50%. В вариантах осуществления вторая доза в два раза, в три раза, в четыре раза или в пять раз больше размера первой дозы. В вариантах осуществления третья доза больше, чем вторая доза, например, больше на 10%, 20%, 30% или 50%. В вариантах осуществления третья доза в два раза, в три раза, в четыре раза или в пять раз больше размера второй дозы.

В определенных вариантах осуществления способ включает одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь или все из a)-h) из следующего:

a) количество жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых в первой дозе, составляет не более 1/3 от количества жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых во второй дозе;

b) количество жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых в первой дозе, составляет не более 1/X, где X составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40 или 50, от суммарного количества вводимых жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR;

c) количество жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых в первой дозе, составляет не более 1×10⁷, 2×10⁷, 3×10⁷, 4×10⁷, 5×10⁷, 6×10⁷, 7×10⁷, 8×10⁷, 9×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸ или 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, и вторая доза больше первой дозы;

d) количество жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых во второй дозе, составляет не более 1/2 от количество жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых в третьей дозе;

e) количество жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых во второй дозе, составляет не более 1/Y, где Y составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40 или 50, от суммарного количества вводимых жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR;

f) количество жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вводимых во второй дозе, составляет не более 1×10⁷, 2×10⁷, 3×10⁷, 4×10⁷, 5×10⁷, 6×10⁷, 7×10⁷, 8×10⁷, 9×10⁷, 1×10⁸, 2×10⁸, 3×10⁸, 4×10⁸ или 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, и третья доза больше второй дозы;

h) дозы и периоды времени введения первой, второй и необязательно третьей доз выбирают таким образом, что субъект испытывает CRS на уровне не более 4, 3, 2 или 1.

В вариантах осуществления суммарная доза составляет приблизительно 5×10⁸ жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления суммарная доза составляет приблизительно 5×10⁷-5×10⁸жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR. В вариантах осуществления первая доза составляет приблизительно 5×10⁷ (например, ± 10%, 20% или 30%) жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, вторая доза составляет приблизительно 1,5×10⁸(например, ± 10%, 20% или 30%) жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR, и третья доза составляет приблизительно 3×10⁸(например, ± 10%, 20% или 30%) жизнеспособных клеток, экспрессирующих CAR.

В вариантах осуществления субъекта оценивают в отношении CRS после получения дозы, например, после получения первой дозы, второй дозы и/или третьей дозы.

В вариантах осуществления субъект получает средство лечения CRS, например, тоцилизумаб, кортикостероид, этанерцепт или силтуксимаб. В вариантах осуществления средство лечения CRS вводят перед или после введения первой дозы клеток, содержащих молекулу CAR. В вариантах осуществления средство лечения CRS вводят перед или после введения второй дозы клеток, содержащих молекулу CAR. В вариантах осуществления средство лечения CRS вводят перед или после введения третьей дозы клеток, содержащих молекулу CAR. В вариантах осуществления средство лечения CRS вводят между введением первой и второй доз клеток, содержащих молекулу CAR, и/или между введением второй и третьей доз клеток, содержащих молекулу CAR.

Введение рассматриваемых композиций можно осуществлять любым удобным способом. Композиции, описанные в данном документе, можно вводить пациенту трансартериально, подкожно, внутрикожно, интратуморально, интранодально, интрамедуллярно, внутримышечно, с помощью внутривенной (i.v.) инъекции или внутрибрюшинно, например, с помощью внутрикожной или подкожной инъекции. Композиции на основе иммунных эффекторных клеток (например, T-клеток, NK-клеток) можно инъецировать непосредственно в опухоль, лимфатический узел или очаг инфекции.

В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, описанный в данном документе, вводят субъекту в комбинации с молекулой, которая уменьшает популяцию T_REG-клеток. Способы, которые уменьшают количество (например, приводят к истощению) T_REG-клеток, известны из уровня техники и включают, например, истощение по CD25, введение циклофосфамида, модулирование функции GITR. Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что снижение количества T_REG-клеток у субъекта до афереза или до введения клетки, экспрессирующей CAR, описанной в данном документе, снижает количество нежелательных иммунных клеток (например, Treg) в микроокружении опухоли и снижает риск рецидива у субъекта.

В одном варианте осуществления клетки, экспрессирующие CAR, описанный в данном документе, вводят субъекту в комбинации с молекулой, нацеливающейся на GITR и/или модулирующей функции GITR, такой как агонист GITR и/или антитело к GITR, которая истощает регуляторные T-клетки (T_REG). В вариантах осуществления клетки, экспрессирующие CAR, описанный в данном документе, вводят субъекту в комбинации с циклофосфамидом. В одном варианте осуществления GITR-связывающие молекулы и/или молекулы, модулирующие функции GITR (например, агонист GITR и/или антитело к GITR, приводящее к истощению Treg), вводят до введения клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления агонист GITR можно вводить до афереза клеток. В вариантах осуществления циклофосфамид вводят субъекту до введения (например, инфузии или повторной инфузии) клетки, экспрессирующей CAR, или до афереза клеток. В вариантах осуществления циклофосфамид и антитело к GITR вводят субъекту до введения (например, инфузии или повторной инфузии) клетки, экспрессирующей CAR, или до афереза клеток. В одном варианте осуществления у субъекта имеется рак (например, солидный рак или гематологический рак, такой как ALL или CLL). В варианте осуществления у субъекта имеется CLL. В вариантах осуществления у субъекта имеется ALL. В вариантах осуществления у субъекта имеется солидный рак, например, солидный рак, описанный в данном документе. Иллюстративные агонисты GITR включают, например, слитые полипептиды на основе GITR и антитела к GITR (например, бивалентные антитела к GITR), такие как, например, слитый белок на основе GITR, описанный в патенте США № 6111090, европейском патенте № 090505B1, патенте США № 8586023, публикациях согласно PCT №№ WO 2010/003118 и 2011/090754, или антитело к GITR описанное, например, в патенте США № 7025962, европейском патенте № 1947183B1, патенте США № 7812135, патенте США № 8388967, патенте США № 8591886, европейском патенте № EP 1866339, публикации согласно PCT № WO 2011/028683, публикации согласно PCT № WO 2013/039954, публикации согласно PCT № WO2005/007190, публикации согласно PCT № WO 2007/133822, публикации согласно PCT № WO2005/055808, публикации согласно PCT №: WO 99/40196, публикации согласно PCT № WO 2001/03720, публикации согласно PCT № WO99/20758, публикации согласно PCT № WO2006/083289, публикации согласно PCT № WO 2005/115451, патенте США № 7618632 и публикация согласно PCT № WO 2011/051726.

В одном варианте осуществления описанную в данном документе клетку, экспрессирующую CAR, вводят субъекту в комбинации с агонистом GITR, например, агонистом GITR, описанным в данном документе. В одном варианте осуществления агонист GITR вводят до введения клетки, экспрессирующей CAR. Например, в одном варианте осуществления агонист GITR можно вводить до афереза клеток. В одном варианте осуществления у субъекта имеется CLL.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно подробно описано посредством ссылки на следующие экспериментальные примеры. Эти примеры приведены лишь в целях иллюстрации и не предполагаются как ограничивающие, если не указано иное. Таким образом, настоящее изобретение никоим образом не следует истолковывать как ограниченное следующими примерами, а, наоборот, следует истолковывать как охватывающее все без исключения видоизменения, которые становятся очевидными как следствие идеи, приведенной в данном документе.

Пример 1. Оценка метки деградации на основе IKZF3 с помощью люциферазного анализа

В этом примере метку деградации на основе IKZF3 тестировали в отношении ее способности содействовать леналидомид-зависимой деградации белка-мишени. Метка деградации на основе IKZF3 содержит аминокислотные остатки 136-180 и 236-249 из IKZF3 человека и содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3. Эта метка в данном документе называется "IKZF3 136-180 и 236-249" или "HilD-метка". IKZF3 136-180 и 236-249 сливали с N-концом NanoLuciferase через 16GS-линкер GGGGSGGGGTGGGGSG (SEQ ID NO: 28) (ФИГ. 1A). Вектор pNL1.1CMV, кодирующий NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-180 и 236-249, подвергали обратной трансфекции в клетки HEK293T-с применением суммарно 0 нг, 5 нг, 50 нг или 250 нг ДНК (значения для ДНК в данном примере приведены на основе трансфекции объемом 25 мкл в 384-луночном планшете, которую затем масштабировали до 6-луночной чашки).

Трансфицированные клетки подвергали 1-часовой предварительной обработке с помощью 128 нг/мл циклогексамида, 12,8 нг/мл циклогексамида или 10 мкМ MG132 до обработки с помощью 0 мкМ, 1 мкМ, 10 мкМ или 100 мкМ леналидомида в течение 2, 4 или 6 часов. DMSO включали в качестве контроля со средой-носителем. Люминесценцию измеряли посредством считывания каждого 384-луночного планшета на ViewLux® при 1-секундном и 5-секундном воздействии. Данные импортировали в Spotfire® и визуализации поучали путем проведения NC3-нормализации в соответствии со следующей формулой: 100 * ([люминесценция] / [DMSO]).

Метка деградации, содержащая аминокислотные остатки 136-180 и 236-249 из IKZF3, может содействовать леналидомид-зависимой деградации белка-мишени (ФИГ. 1B). Леналидомид-зависимую деградацию NanoLuciferase при содействии IKZF3 136-180 и 236-249 наблюдали при всех протестированных концентрациях ДНК. Большую часть деградаций (~60%) наблюдали в клетках, трансфицированных с помощью 5 нг ДНК (ФИГ. 1B). Что важно, леналидомид-зависимая деградация блокировалась при обработке MG132, что указывает на то, что леналидомид-зависимая деградация белка-мишени является зависимой от протеасомы (ФИГ. 1B). При обработке циклогексамидом не наблюдали заметного снижения леналидомид-зависимой деградации NanoLuciferase (данные не показаны).

Пример 2. Оценка метки деградации на основе IKZF3 посредством вестерн-блоттинга

Леналидомид-зависимую деградацию NanoLuciferase при содействии IKZF3 136-180 и 236-249 оценивали посредством вестерн-блоттинга. Вектор pNL1.1CMV, кодирующий NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-180 и 236-249, описанную выше, трансфицировали в клетки 293GT и клетки 293GT с нокаутом (KO) по цереблону (CRBN). Затем трансфицированные клетки обрабатывали с помощью 100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ или 0,001 мкМ леналидомида или DMSO в течение одного часа при 37°C. Образцы с предварительной обработкой обрабатывали с помощью 10 мкМ MG132 в течение одного часа при 37°C до обработки с помощью 100 мкМ леналидомида. Образцы осаждали, лизировали, прогоняли в геле для белков, переносили на мембрану, зондировали с антителом и проявляли с помощью пленки.

Данные дополнительно показывают, что IKZF3 136-180 и 236-249 могла содействовать леналидомид-зависимой деградации белка-мишени при возрастающих концентрациях леналидомида (IC50 = ~10 нМ) (ФИГ. 2). Леналидомид-зависимую деградацию NanoLuciferase не наблюдали в трансфицированных клетках 293GT CRBN KO или в клетках, предварительно обработанных с помощью MG132 (ФИГ. 2). Эти данные указывают на то, что леналидомид-зависимая деградация белка-мишени с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 является зависимой от CRBN и протеасомы.

Пример 3. Разработка и оценка вариантов метки деградации на основе IKZF3

Чтобы определить, может ли более короткая метка деградации на основе IKZF3 содействовать леналидомид-зависимой деградации белка-мишени, разрабатывали следующие метки деградации на основе IKZF3: "IKZF3 136-180," которая содержала аминокислотные остатки 136-180 из IKZF3 (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5); "IKZF3 145-170," которая содержала аминокислотные остатки 145-170 из IKZF3 (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 9) и "IKZF3 140-169," которая содержала аминокислотные остатки 140-169 из IKZF3 (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24).

Кроме того, метки деградации на основе IKZF3 модифицировали с применением следующих стратегий:

(1) удаления N-концевых и/или C-концевых аминокислотных остатков;

(2) замены аминокислотных остатков 236-249, которые соответствуют альфа-спирали из IKZF3, аминокислотной последовательностью MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91) и/или

(3) мутирование остатка лизина в аминокислотном положении 245 в альфа-спирали из IKZF3 на аргинин или серин (т. е. путем введения мутации K245R или K245S, пронумерованной в соответствии с SEQ ID NO: 19).

Такие варианты метки деградации на основе IKZF3 сливали с N-концом NanoLuciferase и клонировали в вектор pNL1.1CMV, который имеет промотор CMV. 5 нг (в случае всех меток, которые не содержат остатки 236-249 из SEQ ID NO: 19) или 50 нг (в случае всех меток, которые содержат остатки 236-249 из SEQ ID NO: 19) каждой конструкции трансфицировали в клетки HEK293T. Трансфицированные клетки обрабатывали с помощью 100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ или 0,001 мкМ леналидомида или DMSO-контроля в течение 2-4 часов при 37°C. Образцы с предварительной обработкой обрабатывали с помощью 10 мкМ MG132 в течение одного часа при 37°C до обработки с помощью 100 мкМ леналидомида. Деградацию белков измеряли с применением вестерн-блоттинга, как описано в примере 2.

Результаты двух исследований описаны ниже.

В первом исследовании IKZF3 136-180 и 236-249 (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 3) содействовала леналидомид-зависимой деградации NanoLuciferase (ФИГ. 3B). Мутирование остатка лизина в положении 245 (пронумерованном в соответствии с SEQ ID NO: 19) в аргинин (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 84) или серин (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 100) в незначительной степени воздействовало на способность метки опосредовать деградацию (ФИГ. 3B). Аналогичным образом, IKZF3 136-180 MALEK (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85) и IKZF3 136-170 MALEK (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 86), в которых остатки 236-249 (пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) были заменены на спираль MALEKMALEKMALE (SEQ ID NO: 91), также сохраняли способность содействовать леналидомид-зависимой деградации (ФИГ. 3B). В отличие от этого, IKZF3 140-170 MALEK (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87), IKZF3 141-163 MALEK (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 88) и IKZF3 145-155 MALEK (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 89) не опосредовали леналидомид-индуцированную деградацию (ФИГ. 3B), что позволяет предположить, что по меньшей мере первые четыре аминокислоты HKRS (SEQ ID NO: 40) (положения 136-139, пронумерованные в соответствии с SEQ ID NO: 19) необходимы для деградации.

Во втором исследовании клетки, экспрессирующие NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-180 или NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-170 MALEK, обрабатывали различными дозами леналидомида в течение 2 часов и анализировали с помощью вестерн-блоттинга, как описано выше. Обе метки были способны опосредовать леналидомид-зависимую деградацию (ФИГ. 4A и 4B). Уровень деградация увеличивался по мере увеличения концентраций леналидомида (ФИГ. 4A и 4B). Кроме того, клетки, экспрессирующие NanoLuciferase с меткой IKZF3 136-180, обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение увеличивающихся временных промежутков перед вестерн-блоттинг-анализом. Деградация была заметна уже через 1 час и почти завершилась через 4 часа (ФИГ. 4C).

Пример 4. Оценка меток деградации на основе IKZF3, соединенных с транскрипционными факторами

Метки деградации на основе IKZF3 оценивали в отношении их способности содействовать деградации ассоциированного с меланогенезом транскрипционного фактора (MITF) или гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц (MYC) посредством вестерн-блоттинга. В дополнение к меткам деградации на основе IKZF3 MITF и MYC также сливали с FLAG-меткой для содействия их обнаружению с применением антитела к FLAG.

В первом исследовании MITF с меткой IKZF3 136-180 и 236-249 или MITF с меткой IKZF3 136-180 проверяли в отношении их восприимчивости к леналидомид-зависимой деградации. Клетки трансфицировали с помощью конструкций pNL1.1CMV, кодирующих слияние MITF с меткой, и обрабатывали различными концентрациями леналидомида в течение 4 часов или обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение варьирующихся временных промежутков перед тем, как клетки подвергали вестерн-блоттинг-анализу. Некоторые клетки обрабатывали с помощью MG132 до обработки с помощью 100 мкМ леналидомида. DMSO применяли в качестве контроля со средой-носителем. Как показано на ФИГ. 5A и 5B, IKZF3 136-180 и 236-249 была более эффективной, чем IKZF3 136-180 в опосредовании леналидомид-зависимой деградации MITF. Уровень деградации коррелировал с концентрацией леналидомида (ФИГ. 5A) и продолжительностью обработки леналидомидом (ФИГ. 5B), что позволяет предположить, что уровень остаточных уровней белка-мишени можно тонко подстраивать путем изменения дозы леналидомида.

Во втором исследовании IKZF3 136-180 и 236-249 без лизина (вариант IKZF3 136-180 и 236-249, в которой каждый остаток лизина в метке был мутирован в аргинин) (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 4) тестировали в отношении ее способности опосредовать леналидомид-зависимую деградацию. Без ограничения какой-либо теорией, если леналидомид-зависимая деградация главным образом опосредована за счет убиквитинирования белка-мишени (в данном примере MITF), а не метки на основе IKZF самой по себе, замена всех остатков лизина в метке на аргинин может не оказывать значительного воздействия на уровень деградации. Как показано на ФИГ. 6A, 6B, 6C и 6D, замена всех остатков лизина в метке деградации IKZF3 136-180 и 236-249 не оказала значительного воздействия на способность данной метки опосредовать леналидомид-зависимую деградацию MITF, что позволяет предположить, что деградация меченого MITF преимущественно была вызвана убиквитинированием MITF, а не метки самой по себе. Как леналидомид, так и помалидомид эффективно содействовали деградации меченого MITF (ФИГ. 6D).

В третьем исследовании тестировали IKZF3 136-180 Q147H (вариант IKZF3 136-180, в который остаток глутамина в положении 147, пронумерованном на основе SEQ ID NO: 19, был заменен на гистидин) (SEQ ID NO: 27). Было показано, что глутамин в положении 147 является важным для индуцируемого IMiD связывания CRBN и деградации IKZF1 или IKZF3 ( et al., Science. 2014 Jan 17;343(6168):301-5, включенный в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Как и ожидалось, замена Q147H блокировала способность IKZF3 136-180 опосредовать леналидомид-зависимую деградацию MITF (ФИГ. 7).

В четвертом исследовании IKZF3 136-180 и 236-249 исследовали в отношении ее способности опосредовать леналидомид-зависимую деградацию другого транскрипционного фактора, гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц (MYC). Клетки HEK293T, трансфицированные с помощью слитой молекулы, в которой IKZF3 136-180 и 236-249 был слит с N-концом MYC, обрабатывали с помощью различных концентраций леналидомида в течение 4 часов. Уровней меченого MYC, который был также слит с FLAG-меткой, оценивали посредством вестерн-блоттинга с применением антитела к FLAG. Как показано на ФИГ. 8, IKZF3 136-180 и 236-249 также опосредовала леналидомид-зависимую деградацию меченого MYC. Уровень деградации коррелировал с концентрацией леналидомида (ФИГ. 8).

Пример 5. Оценка меток деградации на основе IKZF3, соединенных с трансмембранными белками, посредством вестерн-блоттинга

Оценивали способность меток деградации на основе IKZF3 содействовать леналидомид-зависимой деградации однопроходных мембранных белков клеточной поверхности CD3-дзета, CD8, CD8/CD3-дзета, CD19 и CD22. Метку IKZF3 136-180 и 236-249 (метка, содержащая аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 2) сливали с C-концом однопроходных мембранных белков с применением 16GS-линкера GGGGSGGGGTGGGGSG (SEQ ID NO: 28). Вирусы создавали с использованием макси-препаратов CD3-дзета, CD8, CD8/CD3-дзета, CD19 и CD22 с меткой IKZF3 136-180 и 236-249, приобретенных в Genewiz. Стабильные линии клеток Jurkat трансдуцировали с помощью вирусов и обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 4 часов до проведения анализа посредством вестерн-блоттинга. Все меченые мембранные белки дополнительно содержат V5-метку для содействия их обнаружению с применением антитела к V5.

Как показано на ФИГ. 9A, 9B, 9C и 9D, все протестированные конструкции были восприимчивы к леналидомид-зависимой деградации, хотя у разных конструкций уровень восприимчивости варьировался. Интересно отметить, что, по-видимому, существует корреляция между уровнем леналидомид-зависимой деградации и числом цитозольных аминокислот в белке-мишени (Фиг. 9A), поскольку белки-мишени с большим числом аминокислот в цитозоле подвергались деградации в большей степени.

В итоге, эти данные позволяют предположить, что метки деградации на основе IKZF3 могут быть способны опосредовать деградацию белков CD (и однопроходных мембранных белков в целом) в присутствии леналидомида.

Пример 6. Оценка меток деградации на основе IKZF3, соединенных с трансмембранными белками, посредством проточной цитометрии

Дозочувствительный эффект обработки леналидомидом на белки-мишени, слитые с метками деградации на основе IKZF3, оценивали посредством проточной цитометрии. В частности, анализ посредством проточной цитометрии проводили для определения того, было ли отличие между суммарным количеством подвергаемого деградации белка-мишени и суммарным количеством белка-мишени, экспрессируемого на клеточной поверхности.

Клетки Jurkat, экспрессирующие CD19 с меткой IKZF3 136-180 и 236-249, анализировали посредством проточной цитометрии через 0, 1, 6, 16 и 24 часа после обработки с помощью 1 мкМ или 10 мкМ леналидомида. CD19 окрашивали с помощью антитела к CD19 человека (BD Pharmingen 555413).

90% трансдуцированных клеток Jurkat экспрессировали CD19 на поверхности, при этом отсутствовала выявляемая экспрессия CD19 на исходных клетках Jurkat (ФИГ. 10E). Снижение средней интенсивности флуоресценции (MFI) и процента экспрессии CD19 наблюдали после того, как клетки обрабатывали леналидомидом в течение 16 часов или 24 часов, что может быть блокировано при обработке MG132 (ФИГ. 10C, 10D, 10E и 10F). Это отличается от того, что было видно при вестерн-блоттинг-анализе, описанном в примере 5, который показывает основное снижение уровней CD19 после 6-часовой обработки 10 мкМ леналидомида.

Эти данные показывают, что метка деградации на основе IKZF3, может использоваться для селективной деградации однопроходных трансмембранных белков.

Пример 7. Оценка химерных антигенных рецепторов (CAR), слитых с HilD-меткой и/или FurON, посредством вестерн-блоттинга

В данном примере химерный антигенный рецептор для CD19, CAR19, модифицировали с помощью HilD-метки и/или фуринового дегрона (FurON). FurON может служить в качестве переключателя, будучи слитым с молекулой CAR. FurON содержит два компонента: (1) дегрон или домен деградации, который представляет собой мутированный белковый домен, не способный принять правильную конформацию в отсутствие низкомолекулярного лиганда (например, базедоксифена), и (2) сайт расщепления фурином (ФИГ. 11). Без ограничения какой-либо теорией, в отсутствие низкомолекулярного лиганда (например, базедоксифена) домен деградации c неправильной укладкой/отсутствием укладки может подвергаться деградации под действием внутриклеточных путей деградации вместе с молекулой CAR, которая слита с доменом деградации (ФИГ. 11). В присутствии низкомолекулярного лиганда (например, базедоксифена) домен деградации принимает правильную конформацию, приводящую к экспозиции сайта расщепления фурином и удалению домена деградации (ФИГ. 11). В некоторых вариантах осуществления переключатель FurON может быть объединен с переключателем HilD (ФИГ. 12C). Объединение этих двух переключателей сможет увеличить скорость "выключения" экспрессии CAR и активности в присутствии факторов токсичности (ФИГ. 12C).

Полинуклеотидные последовательности, кодирующие CAR19 с HilD-меткой, клонировали в лентивирусный экспрессионный вектор pNGx-LV_v002. gBlock заказывали в IDT. В таблице 24 представлена информация об этих gBlock. Конструкция 765 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, FurOn и CAR19. Конструкция 766 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, FurON, CAR19, 16GS-линкер, HilD-метку и V5. Конструкция 767 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, FurON, CAR19, 16GS-линкер и HilD-метку. Конструкция 768 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, CAR19, 16GS-линкер, HilD-метку и V5. Конструкция 769 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, CAR19, 16GS-линкер и HilD-метку. Конструкция 770 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, CAR19, 16GS-линкер и HilD-метку без лизина. В HilD-метке без лизина (показана как "HilD-метка_без K" в таблице 24) каждый остаток лизина в метке был заменен на аргинин. Конструкция 771 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, CAR19, HilD-метку и V5. Конструкция 6761 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, CAR19, 16KGS-линкер, HilD-метку и V5. Конструкция 773 содержит в направлении от N-конца к C-концу: модифицированный сигнальный пептид, HilD-метку, сайт расщепления фурином и CAR19. Конструкция 774 содержит в направлении от N-конца к C-концу: сигнальный пептид, HilD-метку, сайт расщепления фурином и CAR19. Вкратце, gBlocks подвергали расщеплению, очищали с применением набора для очистки при ПЦР Qiagen MinElute (кат. № 28004) и лигировали в лентивирусных экспрессионный вектор pNGx-LV_v002. Полученные клоны подтверждали секвенированием.

Таблица 24. Компоненты gBlock
№ конструкции	gBlock	SEQ ID NO аминокислотной последовательности (сигнальный пептид включен)
765	FurON_CAR19	SEQ ID NO: 92
766	FurON_CAR19_16GS_HilD-метка_V5	SEQ ID NO: 93
767	FurON_CAR19_16GS_HilD-метка	SEQ ID NO: 32
768	CAR19_16GS_HilD-метка_V5	SEQ ID NO: 94
769	CAR19_16GS_HilD-метка	SEQ ID NO: 30
770	CAR19_16GS_HilD-метка_без K	SEQ ID NO: 31
771	CAR19_HilD-метка_V5	SEQ ID NO: 95
6761	CAR19_16KGS_HilD-метка_V5	SEQ ID NO: 96
773	HilD-метка_CAR19_modSigPep	SEQ ID NO: 97
774	HilD-метка_CAR19	SEQ ID NO: 98

Вирусы получали из макси-препаратов и использовали для трансдукции клеток JNL. Для трансдукции использовали либо 275 мкл вирусного супернатанта, либо 700 мкл. Клетки JNL представляют собой клетки Jurkat, сконструированные с геном люциферазы под контролем промотора NFAT. Трансдуцированные клетки JNL проверяли на экспрессию CAR в присутствии или в отсутствие обработки леналидомидом с применением вестерн-блоттинга.

Вкратце, клетки разводили до 0,5×10⁶ в общем объеме 3 мл в 6-луночных чашках. Каждую клеточную линию высевали в две лунки (одну для DMSO, одну для обработки 10 мкМ леналидомида). Базедоксифен добавляли при конечной концентрации 1 мкМ в каждую лунку, которая содержала клеточную линию, экспрессирующую слияние, содержащее FurON. В случае всех клеточных линий добавляли либо конечную концентрацию 10 мкМ леналидомида, либо DMSO. Клетки инкубировали при 37°C и 5% CO₂ в течение ночи.

Через 24 часа после обработки соединением, клетки осаждали, промывали с помощью PBS и лизировали с помощью 50 мкл буера RIPA буфер (Boston Bioproducts BP-115D), содержащего ингибиторы протеазы (Roche 04693124001). Лизаты центрифугировали, супернатант переносили в новые пробирки и количества белка определяли посредством анализа Лоури (BioRad 5000111). Каждый образец нормализовали до 30 мкг общего белка в объеме 20 мкл с помощью 4X буфера для образцов (Thermo Scientific NP0007) и 10X восстанавливающего средства (Thermo Scientific NP0009). Образцы подвергали вестерн-блоттинг-анализу с применением антитела мыши к V5 (Thermo Scientific MA5-15253) при разведении 1:1000, антитела мыши к актину (Sigma Aldrich A5441) при разведении 1:10000 и/или антитела мыши к CD3z (BD 551034) при разведении 1:1000.

Как и ожидалось, леналидомид не оказывал никакого воздействия на FurON-CAR19 без HilD-метки (ФИГ. 13A). В присутствии HilD-метки обработка с помощью 10 мкМ леналидомида приводила к почти полной деградации FurON-CAR19, независимо от присутствия V5-метки (ФИГ. 13B и 13C). Обработка 10 мкМ леналидомида также приводила к почти полной деградации всех конструкций CAR19-HilD, независимо от присутствия 16GS-линкера или V5-метки (ФИГ. 14A-14C). Леналидомид-зависимая деградация конструкции 770 (ФИГ. 14D), которая содержит HilD-метку без лизина (каждый остаток лизина в HilD-метке был заменен аргинином), позволяет предположить, что деградация CAR19 была опосредована в первую очередь убиквитинированием CAR19 самого по себе, а не HilD-метки.

Следующим шагом, посредством вестерн-блоттинга проверяли кинетику деградации CAR19, а также дозы леналидомида, эффективные для снижения экспрессии CAR19. Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка), разводили до 0,5×10⁶ в общем объеме 3 мл в 6-луночных чашках. Каждую клеточную линию высевали в несколько лунок для разной обработки леналидомидом/разных моментов времени. После посева клеток образцы обрабатывали различными дозами (10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ или 0,001 мкМ) леналидомида или DMSO в течение различных временных промежутков. Клетки собирали и подвергали вестерн-блоттингу, как описано выше, с применением антитела мыши к актину (Sigma Aldrich A5441) при разведении 1:10000 или антитела мыши к CD3-дзета (BD 551034) при разведении 1:1000.

10 мкМ леналидомида обеспечивали деградацию слитого белка CAR19-16GS-HilD-метка зависимым от времени образом (ФИГ. 15A). Деградация была заметна уже через 4 часа и, по-видимому, достигала максимального уровня деградации за 8 часов (ФИГ. 15A). Уровень деградации был стабильным от 8 до 24 часов, при этом отсутствовало заметное повторное возрастание белковой экспрессии (ФИГ. 15A).

Как показано на ФИГ. 15B, леналидомид обеспечивал деградацию слитого белка CAR19-16GS-HilD-метка при концентрациях уже 100 нМ. Деградация CAR19 была заметной при каждой дозе соединения, превышающей 100 нМ (ФИГ. 15B), что указывает на то, что отсутствовал эффект "высокой дозы" соединения. Титрование деградации белка, наблюдаемое при более низких концентрациях леналидомида, позволяет предположить, что деградация является подстраиваемой, и точные уровни CAR19 можно контролировать путем регулировки дозы леналидомида.

Пример 8. Оценка химерных антигенных рецепторов (CAR), слитых с HilD-меткой и/или FurON посредством проточной цитометрии

Следующим шагом, экспрессию CAR19 на поверхности стабильно трансдуцированных клеток JNL исследовали посредством проточной цитометрии. В день 1 трансдуцированные клетки JNL высевали с леналидомидом из расчета 10 мкМ или без него на 24 часа. Клетки, экспрессирующие конструкции FurON-CAR19 культивировали с леналидомидом или без него в присутствии или в отсутствие базедоксифена. В день 2 клетки собирали, окрашивали с применением биотинилированного белка L (Genscript, M00097), а затем стрептавидином, конъюгированным с PE (Jackson Lab, 016-110-084), и подвергали анализу посредством проточной цитометрии с применением устройства Fortessa.

В случае молекул, в которых HilD-метка была слита с C-концом CAR19 (конструкции 769, 771, 6761, 768 и 770), для трансдуцированных клеток показана экспрессия CAR на более 60% клеток (ФИГ. 16A, 16B, 16C, 16D и 16E). На исходных клетках JNL экспрессию CAR не выявляли (ФИГ. 16A, 16B, 16C, 16D и 16E). Обработка с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 24 часов в значительной степени снижала экспрессию CAR на поверхности клеток (ФИГ. 16A, 16B, 16C, 16D и 16E). Следует отметить, что HilD-метка без лизина также опосредовала леналидомид-зависимое снижение экспрессии CAR на поверхности клеток (ФИГ. 16E).

В случае молекул, в которых HilD-метка была слита с сайтом расщепления фурином и затем с N-концом CAR19 (конструкции 773 и 774), для трансдуцированных клеток показана экспрессия CAR (ФИГ. 16F и 16G). Инкубирование с 10 мкМ леналидомида в течение 24 часов оказывало воздействия на экспрессию CAR на поверхности клеток (ФИГ. 16F и 16G).

Кроме того, конструкции FurON-CAR19 с HilD-меткой или без нее проверяли в отношении их экспрессии на поверхности клеток в условиях регуляции с помощью базедоксифена и/или леналидомида. Как показано на ФИГ. 17A, 17B и 17C, экспрессию CAR на поверхности клеток выявляли только в присутствии базедоксифена, а леналидомид-зависимое снижение уровней CAR на поверхности клеток наблюдали только, когда CAR19 был слит с HilD-меткой.

В таблице 25 представлено обобщение данных проточной цитометрии, показанных на ФИГ. 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 16F, 16G, 17A, 17B и 17C.

Таблица 25. Обобщение данных проточной цитометрии
№ конструкции	Конструкция	Экспрессия CAR	Эффект базедоксифена	Эффект леналидомида	% снижения экспрессии CAR
768	CAR19_16GS_HilD-метка_V5	Да	N/A	Да	88
769	CAR19_16GS_HilD-метка	Да	N/A	Да	90
770	CAR19_16GS_HilD-метка_без K	Да	N/A	Да	83
771	CAR19_HilD-метка_V5	Да	N/A	Да	87
773	HilD-метка_CAR19_modSigPep	Да	N/A	Отсутствует	4
774	HilD-метка_CAR19	Да	N/A	Отсутствует	5
6761	CAR19_16KGS_HilD-метка_V5	Да	N/A	Да	77
765	FurON_CAR19	Да	Да	Отсутствует	N/A
766	FurON_CAR19_16GS_HilD-метка_V5	Да	Да	Да	92
767	FurON_CAR19_16GS_HilD-метка	Да	Да	Да	95

Следующим шагом, экспрессию CAR на поверхности клеток в присутствии протитрованной дозы леналидомида проверяли посредством проточной цитометрии. Вкратце, клетки JNL, стабильно трансдуцированные с помощью конструкции 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) или конструкции 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K), инкубировали с 8 различными концентрациями леналидомида (начиная с 2 мкМ для 4-часовой обработки или 1 мкМ для 20-часовой обработки) для определения дозозависимого эффекта. Затем клети анализировали посредством проточной цитометрии, как описано выше, с применением биотинилированного белка L (Genscript, M00097), а затем стрептавидином, конъюгированным с PE (Jackson Lab, 016-110-084).

Результаты для групп 4-часовой обработки показаны на ФИГ. 18A и 18B и в таблице 26. Результаты для групп 20-часовой обработки показаны на ФИГ. 18C, 18D, 18E и 18F и в таблице 27. После 4-часовой обработки леналидомидом определяли уменьшение MFI со слабым снижением % экспрессии CAR (% клеток, экспрессирующих CAR) (таблица 26). После 20-часовой обработки леналидомид более выражено снижал % экспрессии CAR и MFI дозозависимым образом (таблица 27, ФИГ. 18E и 18F). Отсутствовало значимое отличие между результатами для конструкции 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) и результатами для конструкции 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K), что позволяет предположить, что убиквитинирование могло происходить главным образом по остаткам лизина в белке-мишени, а не в HilD-метке самой по себе.

Таблица 26. Эффект леналидомида после 4 часов обработки
	Конструкция 769		Конструкция 770
Концентрация леналидомида (мкМ)	% экспрессии CAR	MFI	% экспрессии CAR	MFI
2	59,5	2446	50,8	1576
0,633	60,5	2428	51,9	1577
0,2	61	2464	51,9	1700
0,063	64,6	2743	56,7	1945
0,02	66,1	3117	58	2124
0,006	67	3591	63,6	2763
0,002	67,1	4297	51,2	2255
0,001	68,8	4980	52	2224
0	66,8	5975	59,4	3398

Таблица 27. Эффект леналидомида после 20 часов обработки
	Конструкция 769		Конструкция 770
Концентрация леналидомида (мкМ)	% экспрессии CAR	MFI	% экспрессии CAR	MFI
1	3,42	414	3,44	429
0,3165	6,07	447	4,3	425
0,1001	7,79	533	5,21	425
0,0317	7,49	501	6,83	477
0,01	11,7	592	10,3	502
0,0032	23,8	873	21,2	885
0,001	41,7	1552	35,4	1246
0,0003	57,7	2542	46,8	1731
0	66,8	5975	59,4	3398

Пример 9. Оценка химерных антигенных рецепторов (CAR), слитых с HilD-меткой и/или FurON, с применением функциональных показателей

В данном примере проводили ряд исследований, чтобы определить, являются ли CAR19 и FurON-CAR19 функциональными, будучи мечеными с помощью HilD, и была ли деградация, индуцированная леналидомидом, достаточной для устранения функции CAR19 в клетках Jurkat.

В этом исследовании использовали линию клеток JNL, описанную выше, которая представляет собой линию клеток Jurkat, модифицированных с помощью NFAT-люциферазного репортера. Совместное культивирование клеток JNL, экспрессирующих CAR19, и B-клеток, экспрессирующих CD19, активирует передачу сигнала с помощью NFAT, что приводит к экспрессии люциферазы.

В первом исследовании высевали клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка) или конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка). Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка), инкубировали с 1 мкМ базедоксифена. Все клетки JNL обрабатывали с помощью 10 мкМ леналидомида в течение 4 часов или 24 часов. Клетки JNL, обработанные леналидомидом, инкубировали с клетками Nalm6, клетками K562 или клетками K562, экспрессирующими CD19, в течение 4 часов, 8 часов или 20 часов. Образцы обрабатывали с помощью Brightglo (Promega E2620), следуя протоколу производителя, и люминесценцию считывали на Perkin Elmer Viewlux с 5-секундным или 40-секундным воздействием.

Как и ожидалось, сигналы люминесценции наблюдали только тогда, когда клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка), культивировали совместно с CD19+ клетками-мишенями (клетки Nalm6 и клетки K562, экспрессирующие CD19) (ФИГ. 19A). Обработка леналидомидом снижала сигнал люминесценции до фоновых уровней в каждом случае, за исключением 4-часовой обработки леналидомидом/4-часовой обработки клеткой-мишенью (ФИГ. 19A). Одним возможным объяснением является то, что клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка), следует обрабатывать леналидомидом в течение более 8 часов, чтобы снизить сигнал люминесценции в данном анализе с NFAT-люциферазным репортером. После вычитания фоновых сигналов (сигналов от среды для образца), обработка леналидомидом снижала сигнал люминесценции на ~95% у клеток JNL, экспрессирующих CAR, культивируемых совместно с клетками K562, экспрессирующими CD19, и на ~88% у клеток JNL, экспрессирующих CAR, культивируемых совместно с клетками Nalm6. Эти данные позволяют предположить, что HilD-метка является достаточной, чтобы в значительной степени снизить функцию CAR19 в присутствии леналидомида.

Аналогичным образом, сигналы люминесценции наблюдали только тогда, когда клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка), культивировали совместно с CD19+ клетками (клетки Nalm6 и клетки K562, экспрессирующие CD19) в присутствии базедоксифена (ФИГ. 20A). Обработка леналидомидом снижала сигнал люминесценции до фоновых уровней в образцах, совместно обработанных базедоксифеном (ФИГ. 20A). После вычитания фоновых сигналов (сигналов от среды для образца), обработка леналидомидом снижала сигнал люминесценции на ~90% у клеток JNL, экспрессирующих CAR, культивируемых совместно с клетками K562, экспрессирующими CD19, и на ~83% у клеток JNL, экспрессирующих CAR, культивируемых совместно с клетками Nalm6 (ФИГ. 20B). Эти данные позволили предположить, что в случае конструкции на основе CAR19, модифицированной с помощью как FurON, так и HilD-метки, функция CAR19 может увеличиваться при обработке базедоксифеном, а затем снижаться при обработке леналидомидом.

Второе исследование проводили для определения восприимчивости CAR19 с HilD-меткой или FurON-CAR19 к зависимой от леналидомида деградации. Высевали клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 765 (FurON_CAR19), конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка), конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) или конструкцию 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K). Клетки JNL, экспрессирующие конструкцию 765 (FurON_CAR19) или конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка), инкубировали с 1 мкМ базедоксифена. Было три группы обработки: "20 ч до клеток-мишеней" (суммарная 44-часовая обработка леналидомидом), "4 ч до клеток-мишеней" (суммарная 28-часовая обработка леналидомидом) и "16 ч после клеток-мишеней" (суммарная 8-часовая обработка леналидомидом). В случае группы "20 ч до клеток-мишеней" MG132 (конечная концентрация 10 мкМ) добавляли к трансдуцированным клеткам JNL через три часа после добавления базедоксифена, леналидомид добавляли через 1 час после добавления MG132, а клетки K562 или клетки-мишени K562, экспрессирующие CD19, добавляли через 20 часов после добавления леналидомида. В случае группы "4 ч до клеток-мишеней" MG132 (конечная концентрация 10 мкМ) добавляли к трансдуцированным клеткам JNL через 19 часов после добавления базедоксифена, леналидомид добавляли через 1 час после добавления MG132, а клетки K562 или клетки-мишени K562, экспрессирующие CD19, добавляли через 4 часа после добавления леналидомида. В случае группы "16 ч после клеток-мишеней" клетки K562 или клетки-мишени K562, экспрессирующие CD19, добавляли к трансдуцированным клеткам JNL через 24 часа после добавления базедоксифена, MG132 (конечная концентрация 10 мкМ) добавляли через 15 часов после добавления клеток-мишеней, а леналидомид добавляли через 1 час после добавления MG132. В случае совместного культивирования с клетками-мишенями клетки K562 или клетки K562, экспрессирующие CD19, добавляли в каждую лунку, содержащую клетки JNL, и культивировали в системе для высокопроизводительного скрининга GNF Systems Ultra в инкубаторе при 37°C и 5% CO₂. Через 24 часа после добавления клеток K562 или клеток K562, экспрессирующих CD19, образцы обрабатывали с помощью Brightglo (Promega E2620), следуя протоколу производителя, и люминесценцию считывали на Perkin Elmer Viewlux с 5-секундным воздействием.

Как и ожидалось, трансдуцированные клетки JNL реагировали только на клетки K562, экспрессирующие CD19, но не на клетки K562 (ФИГ. 21A, 21B, 21C и 21D). При отсутствии HilD-метки обработка леналидомидом не оказывала воздействие на ответ с участием репортера (ФИГ. 21A). В присутствии базедоксифена в клетках JNL, экспрессирующих конструкцию 767 (FurON_CAR19_16GS_HilD-метка), показана активация репортера после совместного культивирования с клетками K562, экспрессирующими CD19, и такая активация репортера ингибировалась леналидомидом дозозависимым образом (ФИГ. 21B). IC50 находится в диапазоне ~5 мкМ - 0,1 мкМ. IC50 леналидомида демонстрируют сдвиг в сторону уменьшения активности с течением времени с самой высокой IC50 при 8-часовой обработке ("16 ч после клеток-мишеней" на ФИГ. 21B) и самой низкой IC50 при 44-часовой обработке ("20 ч до клеток-мишеней" на ФИГ. 21B). Самые высокие дозы леналидомида снижали сигнал люминесценции на 100% в группе 44-часовой обработки ("20 ч до клеток-мишеней" на ФИГ. 21B) и группе 28-часовой обработки ("4 ч до B-клеток" на ФИГ. 21B) и на 90% в группе 8-часовой обработки ("16 ч после клеток-мишеней" на ФИГ. 21B). Леналидомид также ингибировал активацию NFAT-люциферазного репортера в клетках JNL, экспрессирующих конструкцию 769 (CAR19_16GS_HilD-метка) дозозависимым образом (ФИГ. 21C). IC50 находятся в диапазоне от 1 мкМ до 0,05 мкМ, при этом наблюдается уменьшение IC50 при увеличении времени обработки леналидомидом. 2-3 самые высокие дозы леналидомида (10 мкМ, 3,16 мкМ и 1 мкМ) снижали сигнал люминесценции на почти 100% (ФИГ. 21C). Аналогичным образом, леналидомид дозозависимым способом ингибировал активацию репортера в клетках JNL, экспрессирующих конструкцию 770 (CAR19_16GS_HilD-метка_без K) (ФИГ. 21D). IC50 находятся в диапазоне от 1 мкМ до 0,05 мкМ, при этом наблюдается уменьшение IC50 при увеличении времени обработки леналидомидом. 2-3 самые высокие дозы леналидомида (10 мкМ, 3,16 мкМ и 1 мкМ) снижали сигнал на почти 100% (ФИГ. 21D). Данный ответ, наблюдаемый в случае CAR19, слитого с HilD-меткой без лизина, был аналогичен ответу, наблюдаемому в случае CAR19, слитого с HilD-меткой дикого типа, что позволяет предположить, что деградация CAR19 главным образом обусловлена убиквитинированием остатков лизина на CAR19, а не остатков лизина на HilD-метке.

28-часовая обработка 10 мкМ леналидомида вызывала снижение экспрессии CAR19 у всех клеточных линий, экспрессирующих молекулу CAR с HilD-меткой, и это снижение можно частично восстановить с помощью ингибитора протеасомы MG132 (данные не показаны). Клетки JNL, экспрессирующие различные конструкции, невозможно было сравнивать непосредственно, поскольку они имели различные уровни экспрессии CAR, что приводило к различным уровням ответов на CD19+ клетки. Вместо этого производили сравнения между обработками в одних и тех же клеточных линиях (ФИГ. 22A, 22B, 22C и 22D). В случае конструкций, содержащих FurON, обработка базедоксифеном была необходима для активации NFAT-люциферазного репортера в присутствии CD19+ клеток (ФИГ. 22A и 22B). В отсутствие HilD-метка обработка леналидомидом не оказывала воздействия на сигнал люминесценции и MG132 мог усиливать сигнал (ФИГ. 22A). В присутствии HilD-метки обработка леналидомидом снижала активацию репортера, индуцированную CD19, до почти фоновых уровней (~80%), и такое снижение могло быть почти восстановлено под действием ингибитора протеасомы MG132 (ФИГ. 22B). Конструкциям, которые не содержат FurON, не требовался базедоксифен для активации репортера (ФИГ. 22C и 22D). Клетки JNL, экспрессирующие CAR19 с HilD-меткой или CAR19 с HilD-меткой без лизина, характеризовались аналогичными ответами на леналидомид: сигнал NFAT-репортера, индуцированный CD19, в значительной степени снижался под действием леналидомида, и такое снижение могло быть частично восстановлено за счет MG132 (ФИГ. 22C и 22D).

Пример 10. Оценка тaу-белков с HilD-меткой

Способы

Конструкции

Конструкции создавали посредством синтеза из генных блоков (IDT) и введения в полученные в лаборатории плазмиды путем сборки по Гибсону. В таблице 28 перечислены последовательности из конструкций, используемых в данном примере.

Таблица 28. Последовательности конструкции на основе тау-белка.
SEQ ID NO	Комментарий	Последовательность
SEQ ID NO: 35	Тау 0N4R	MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
SEQ ID NO: 36	Тау 0N4R P301S	MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVSGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
SEQ ID NO: 101	HilD - 16xGS - тау 0N4R	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGGGGSGGGGTGGGGSGMAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
SEQ ID NO: 102	HilD - 16xGS - тау 0N4R (P301S) - XTEN-линкер - YFP	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGGGGSGGGGTGGGGSGMAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVSGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGLGSSGSETPGTSESATPESVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTFGYGLQCFARYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHNVYIMADKQKNGIKVNFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNHYLSYQSALSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK
SEQ ID NO: 103	HilD - 16xGS - тау 0N4R - 16xGS-линкер - биотинлигаза	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGGGGSGGGGTGGGGSGMAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGLGGGGSGGGGTGGGGSGMDFKNLIWLKEVDSTQERLKEWNVSYGTALVADRQTKGRGGLGRKWLSQEGGLYFSFLLNPKEFENLLQLPLVLGLSVSEALEEITEIPFSLKWPNDVYFQEKKVSGVLCELSKDKLIVGIGINVNQREIPEEIKDRATTLYEITGKDWDRKEVLLKVLKRISENLKKFKEKSFKEFKGKIESKMLYLGEEVKLLGEGKITGKLVGLSEKGGALILTEEGIKEILSGEFSLRRS
SEQ ID NO: 104	HilD - 16xGS - тау 0N4R - 16xGS - V5-линкер - биотинлигаза	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGGGGSGGGGTGGGGSGMAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGLGGGGSGGGGTGGGGSGGKPIPNPLLGLDSTGSGMDFKNLIWLKEVDSTQERLKEWNVSYGTALVADRQTKGRGGLGRKWLSQEGGLYFSFLLNPKEFENLLQLPLVLGLSVSEALEEITEIPFSLKWPNDVYFQEKKVSGVLCELSKDKLIVGIGINVNQREIPEEIKDRATTLYEITGKDWDRKEVLLKVLKRISENLKKFKEKSFKEFKGKIESKMLYLGEEVKLLGEGKITGKLVGLSEKGGALILTEEGIKEILSGEFSLRRS
SEQ ID NO: 105	HilD - 16xGS - тау 0N4R - 33xGS -линкер - биотинлигаза	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGGGGSGGGGTGGGGSGMAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGLGGGGSGGGGTGGGGGSGGGGTGGGGGSGGGGTGMDFKNLIWLKEVDSTQERLKEWNVSYGTALVADRQTKGRGGLGRKWLSQEGGLYFSFLLNPKEFENLLQLPLVLGLSVSEALEEITEIPFSLKWPNDVYFQEKKVSGVLCELSKDKLIVGIGINVNQREIPEEIKDRATTLYEITGKDWDRKEVLLKVLKRISENLKKFKEKSFKEFKGKIESKMLYLGEEVKLLGEGKITGKLVGLSEKGGALILTEEGIKEILSGEFSLRRS
SEQ ID NO: 106	HilD - 16xGS - тау 0N4R - XTEN-линкер - биотинлигаза	MHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMGGGGGSGGGGTGGGGSGMAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGLSGSETPGTSESATPESMDFKNLIWLKEVDSTQERLKEWNVSYGTALVADRQTKGRGGLGRKWLSQEGGLYFSFLLNPKEFENLLQLPLVLGLSVSEALEEITEIPFSLKWPNDVYFQEKKVSGVLCELSKDKLIVGIGINVNQREIPEEIKDRATTLYEITGKDWDRKEVLLKVLKRISENLKKFKEKSFKEFKGKIESKMLYLGEEVKLLGEGKITGKLVGLSEKGGALILTEEGIKEILSGEFSLRRS
SEQ ID NO: 107	Тау 0N4R - 16xGS - биотинлигаза	MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGLGGGGSGGGGTGGGGSGMDFKNLIWLKEVDSTQERLKEWNVSYGTALVADRQTKGRGGLGRKWLSQEGGLYFSFLLNPKEFENLLQLPLVLGLSVSEALEEITEIPFSLKWPNDVYFQEKKVSGVLCELSKDKLIVGIGINVNQREIPEEIKDRATTLYEITGKDWDRKEVLLKVLKRISENLKKFKEKSFKEFKGKIESKMLYLGEEVKLLGEGKITGKLVGLSEKGGALILTEEGIKEILSGEFSLRRS
SEQ ID NO: 108	Тау 0N4R - 16xGS - V5 - биотинлигаза	MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGLGGGGSGGGGTGGGGSGGKPIPNPLLGLDSTGSGMDFKNLIWLKEVDSTQERLKEWNVSYGTALVADRQTKGRGGLGRKWLSQEGGLYFSFLLNPKEFENLLQLPLVLGLSVSEALEEITEIPFSLKWPNDVYFQEKKVSGVLCELSKDKLIVGIGINVNQREIPEEIKDRATTLYEITGKDWDRKEVLLKVLKRISENLKKFKEKSFKEFKGKIESKMLYLGEEVKLLGEGKITGKLVGLSEKGGALILTEEGIKEILSGEFSLRRS

Трансфекция биотинлигазы и иммнопреципитация с помощью биотина

Клетки HEK293T, выращиваемые в 6-луночных чашках для культур тканей, трансфицировали с помощью 3 микрограммов CRBN с FLAG-меткой и 2,1 микрограмма указанной конструкции слияния на основе тау-белка с применением 6 мкл липофектамина 2000 в конечном объеме 200 мкл среды Optimem. Через 48 часов после трансфекции клетки обрабатывали с помощью 50 мкМ биотина (разведенный из 100 мкМ исходного раствора, полученного в DMSO) и либо DMSO (1 к 10000), либо 1 мкмоль/л леналидомида. Клетки инкубировали в течение 21 часа, затем лизировали после промывки в ледяном PBS с помощью 300 мкл ледяного буфера M-PER (Thermo Fisher № 78501), содержащего 1X ингибиторы протеазы Halt (Thermo Fisher № 1861281). Клеточный лизат просветляли и белок определяли количественно с помощью реакции BCA и концентрацию белка нормализовали в буфере M-PER. 20% клеточного лизата (60 мкл) разводили в 4 раза в лизирующем буфере IP (15 мМ Tris, pH 7,5, 120 мМ NaCl, 25 мМ KCl, 2 мМ EGTA, 2 мМ EDTA, 0,5% Triton X-100, 1X ингибитор протеазы Halt) и инкубировали с 50 мкл магнитных Dynabeads со стрептавидином M-280 (Thermo Fisher, кат. № 11205D) в течение 30 минут при комнатной температуре. Впоследствии микрогранулы трижды промывали с помощью лизирующего буфера IP, затем окончательно растворяли в 20 мкл буфера M-PER, содержащего ингибиторы протеазы. 4X буфер NuPage LDS добавляли в этот подвергнутый иммунопреципитации материал до конечной концентрации 1X, и клеточные лизаты разводили аналогичным образом. Затем добавляли 10X восстанавливающий буфер NuPage до концентрации 1X и образцы нагревали до 95°C в течение 5 минут. Клеточный лизат или иммунопреципитированный материал прогоняли на геле 10% Bis-Tris Criterion XT (BioRad 3450111), подвергали блоттингу (TurboBlot) и инкубировали с первичными антителами, как указано. Инкубировали с вторичными антителами козы к белкам кролика, конъюгированными с LiCor RDye 800CW (№ 925-32211) или 680 RD (№ 925-68070), и сигнал измеряли на станции визуализации Li-Cor Odyssey CLx.

Анализ изображений слияний HilD-тау-YFP в клетках HEK293T

За один день до трансфекции клетки HEK 293T дикого типа или клетки HEK293T с нокаутом (KO) по CRBN высевали из расчета 22,5 тыс. клеток на лунку в 96-луночные планшеты. Затем клетки трансфицировали с помощью 0,02 микрограмма конструкции слияния HilD-тау (P301S). Через один день после трансфекции лунки обрабатывали с помощью варьирующих концентраций леналидомида. После обработки на протяжении ночи клетки фиксировали в конечном растворе, содержащем 4% PFA и 4% сахарозы, в течение 15 минут. Фиксированные клетки промывали с помощью PBS. Затем клетки инкубировали с красителями Hoechst в разведении 1:5000 и HCS в разведении 1:10000 в течение пятнадцати минут, промывали, затем визуализировали.

Планшеты визуализировали на Incell Analyzer 6000 с применением 20X объектива захвата изображения и каналов DAPI, FITC и Cy5. Данные изображений затем определяли количественно с помощью CellProfiler, при этом ядро клетки вычленяли по окрашиванию красителем Hoechst и затем тело клетки идентифицировали путем расширения ядерного объекта до краев вычлененной клетки, идентифицированный с помощью окрашивания Cell mask. Данный клеточный объект затем использовали для измерения интенсивности FITC, соответствующей HilD-тау (P301S)-YFP.

Трансфекция HEK293T и количественное определение деградации HilD-тау посредством вестерн-блоттинг-анализа

За один день до трансфекции высевали клетки HEK293T из расчета плотности 150000 на лунку в 24-луночный планшет. Затем клетки трансфицировали с помощью 0,175 микрограмма HilD-тау (дикого типа). Через четыре часа или 24 часа после трансфекции лунки обрабатывали с помощью различных доз леналидомида. Клетки инкубировали в течение ночи. Затем клетки промывали с помощью ледяного PBS и лизировали в 85 мкл буфера N-PER (Thermo Fisher № 87792), дополненного ингибиторами протеазы и фосфатазы Halt. Планшеты инкубировали на льду при периодическом встряхивании в течение 15 минут. Затем лизат просветляли центрифугированием при 15000g, 4°C в течение 15 минут. Буфер LDS и восстанавливающее средство добавляли к просветленному лизату и затем образцы нагревали при 95°C в течение 8 минут. Образцы прогоняли на геле с 10% bis-tris при 150 В в течение 70 минут. Блоты переносили с помощью Biorad turboblot (настройки для разнородной молекулярной массы). Блоты зондировали с помощью DAKO-тау (общий тау-белок) (Dako № A0024), антитела к актину (Cell signaling technologies № 3700S) и AT8 (фосфорилированный тау-белок) (Thermo Fisher #MN1020). Блоты проявляли с помощью хемилюминесцентного субстрата Supersignal west (Thermo Fisher № 34095).

Количественное определение полосок вестерн-блоттинга проводили в соответствии с Molecular Psychiatry (2017) 22, 417-429.

Иссечение и нуклеофекция нейронов крысы

Кору головного мозга крыс выделяли из эмбрионов крыс возрастом 18,5 дня. Суспензии отдельных клеток получали путем 15-минутного расщепления при 37°C под действием папаина (Brainbits № PAP), разведенного в 3 мл раствора Hibernate E (без Ca) (Brainbits № HECA); затем добавляли ДНКазу (до концентрации, составляющей 0,5 мг/мл); растирали; инкубировали 10 минут при 37°C; растирали и, в конечном итоге, фильтровали через фильтр для клеток с диаметром пор 40 мкм. Примерно 8 миллионов клеток подвергали нуклеофекции с применением раствора P3 (набор для нуклеофекции Lonza № V4XP-1024) с 2 микрограммами указанных плазмид. Использовали программу CU-133 на нуклеофекторе 4D. Затем клетки разводили в среде Neurobasal (Life Technologies № 21103), содержащей 1% сыворотки крови, и высевали при плотности 80000 клеток на лунку в 96-луночный планшет Biocoat (Corning № 356640). Следует отметить, что после нуклеофекции наблюдали значительную гибель клеток, что обусловило высокую исходную плотность посева. На следующий день среду полностью заменяли на среду, не содержащую сыворотку крови.

Среду заменяли на 50% через каждые 7 дней. В день 9 в среду добавляли соединения при указанных конечных концентрациях. Визуализацию сигнала YFP проводили в указанные интервалы с применением системы InCell 6000 (General Electric), соединенной с инкубатором Liconic Instruments IC (кат. № 391180700)/хранилищем для планшетов с помощью робота Thermo Scientific Orbitor RS.

Нуклеофекция нейронов человека

Плюрипотентные стволовые клетки человека (hPSC) поддерживали в среде E8 (Stem Cell Technologies) на планшетах для культур тканей, покрытых витронектином. Конфлюэнтные монослои hPSC переводили на нейрональный путь дифференцировки за счет замены среды на Ph I (прописи сред см. ниже). Через семь дней после индукции клетки подвергали диссоциации в суспензию отдельных клеток с помощью аккутазы, высевали из расчета 1,5 миллиона клеток на миллилитр во флаконы с перемешиванием со средой Ph II/III, дополненной 2 микромоль/л тиазовивина и 10 нг/мл FGF2 (конечная концентрация), и инкубировали при 37°C на микромешалке при 40 об/мин в течение 4 дней. Затем среду заменяли на Ph II/III и нейросферы дополнительно культивировали в течение 17 дней при 60 об/мин, заменяя среду на 50% два раза в неделю. В день 28 среду заменили на Ph IV и культуры поддерживали еще 21 день при замене среды на 50% два раза в неделю. Начиная с дня 49 культуры переключали на среду Ph V для поддержания и диссоциации с помощью набора с папином (Worthington Sciences) для распластывания нейронов на планшетах, покрытых ламинином, фибронектином и матригелем. Суспензию отдельных клеток подвергали нуклеофекции (10 миллионов клеток на реакцию), с использованием 2 микрограммов конструкции. 80000 клеток на лунку высевали в 96-луночные планшеты. Нейроны инкубировали на среде для фазы 5+бластицидин. Среду заменяли (50%) два раза в неделю.

Среда для фазы I: основа: усовершенствованная DMEM/F12; Glutamax (1X) (Life Technologies № 35050); пенициллин/стрептомицин (1x) (Life Technologies № 15140); N-ацетил-цистеин (500 микромоль/л); гепарин (2 микрограмма/мл); SB431542 (10 микромоль/л); LDN193189 (100 нМ); XAV939 (2 микромоль/л); добавка N2 (0,5% объем/объем).

Среда для фазы II/III: основа: усовершенствованная DMEM/F12; Glutamax (1X); пенициллин/стрептомицин (1X); N-ацетил-цистеин (500 микромоль/л); гепарин (2 микрограмма/мл); добавка N2 (0,5% объем/объем); добавка B27 (1% объем/объем) (Lilfe Technologies № 17504); FGF2 (10 нг/мл первые 4 дня; 2,5 нг/мл остальное время фазы II/III); LDN193189 (100 нМ); CHIR99021 (20 нМ); ретиноевая кислота (5 нМ).

Среда для фазы IV: основа: усовершенствованная DMEM/F12; GlutaMax (1x); пенициллин/стрептомицин (1x); гепарин (2 микрограмма/мл); добавка N2 (0,5% объем/объем); добавка B27 (0,4% объем/объем); форсколин (10 микромоль/л); хлорид кальция (600 микромоль/л)

Среда для фазы V: основа: усовершенствованная DMEM/F12; GlutaMax (1x); пенициллин/стрептомицин (1x); гепарин (2 микрограмма/мл); добавка N2 (0,5% объем/объем); добавка B27 (1% объем/объем); форсколин (10 микромоль/л); хлорид кальция (600 микромоль/л); BDNF (5 нг/мл); GDNF (5 нг/мл).

Получение нерастворимой фракции тау-белка

Выделение саркозил-нерастворимой фракции проводили у 6-месячных трансгенных мышей 58/4 (tg/tg), полученной в лаборатории трансгенной по тау-белку мышиной модели, которая сверхэкспрессирует полноразмерную изоформу 0N4R тау-белка человека с мутацией P301S. Вкратце, ткань головного мозга, выделенную из мышей, гомогенизировали при соотношении 9:1 (объем/вес) в высокосолевом буфере (10 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 0,8 NaCl, 1 мМ EDTA и 2 мМ дитиотреитола) с ингибитором протеазы и фосфатазы и 0,1% саркозила. Гомогенат центрифугировали при 10000g в течение 10 минут при 4°C и супернатант собирали. Осадок повторно экстрагировали дважды с применением тех же буферных условий и все супернатанты объединяли. В супернатанты добавляли дополнительное количество саркозила для достижения конечной концентрации саркозила 1%. После 1-часового покачивания при комнатной температуре образец центрифугировали при 280000 g в течение 1 часа при 4°C. В конечном итоге, полученный осадок ресуспендировали в PBS (300 мкл/г ткани) и подвергали непродолжительному воздействию ультразвука (20% мощность при 10-секундных циклах, повторяемых 10 раз) с применением ручного зонда (QSonica). Эту конечную фракцию хранили при -80°C до использования, и она называлась саркозил-нерастворимой фракцией тау-белка.

Результаты

Получали слияния HilD-тау, содержащие мутации тау-белка, обуславливающие склонность к образованию скоплений, для создания инструментов для отслеживания деградации склонных к образованию скоплений токсичных форм тау-белка (ФИГ. 23).

В первом эксперименте тестировали, может ли слияние HilD-метки с тау-белком индуцировать привлечение E3-лигазы цереблон (CRBN) за счет обработки с помощью иммуномодулирующего лекарственного средства леналидомида,. Получали слияния HilD-тау-биотинлигаза (ФИГ. 24A). Биотинлигаза, после воздействия на нее биотином, генерирует реакционно-способную молекулу биотина, которая ковалентно связывается с ближайшими белками в радиусе десятых долей нанометра. При обработке леналидомидом, но не в контрольных условиях, HilD-тау-биотинлигаза вызывает устойчивое биотинилирование конструкции CRBN с FLAG-меткой, которую трансфицируют совместно с конструкциями HilD-тау-биотинлигаза в клетки HEK293T-(ФИГ. 24B). Это подтверждает, что HIlD-метка может привлекать CRBN к тау-белку за счет образования тройного комплекса с леналидомидом.

Следующим шагом, проверяли, может ли тау-белок подвергаться деградации при привлечении CRBN в гетерологичных клетках. Клетки HEK293T трансфицировали токсичной, склонной к образованию скоплений формой тау-белка, 0N4R тау P301S, слитой с HilD-меткой на N-конце и репортерным YFP (желтым флуоресцентным белком) на C-конце. Экспрессия этой конструкции с течением времени приводит к токсичности для клеток. Обработка с помощью леналидомида снижала экспрессию YFP (ФИГ. 25A и 25B) и улучшала жизнеспособность клеток HEK (ФИГ. 25C). Это указывает на то, что слияние HilD-тау можно использовать для оказания цитопротекторного действия в виде деградации токсичных тау-белков, обнаруживаемых при нейродегенеративных заболеваниях.

Кроме того, тестировали, будет ли тау-белок, не содержащий YFP-метку, подвергаться деградации в клетках HEK293T. Обработка леналидомидом снижала уровни тау-белка, как определяли количественно посредством вестерн-блоттинг-анализа в сравнении контролем загрузки актином (ФИГ. 26A). Интересно отметить, что уменьшение степени экспрессии тау-белка путем снижения количества трансфицированной ДНК увеличивает эффективность деградации, в частности, фосфорилированной формы тау-белка (ФИГ. 26A, нижние панели). Это позволяет предположить, что система может применяться для исследования мощности системы E3-лигазы и протеасомы для деградации различных уровней тау-белка, и, кроме того, что данная система может применяться для исследования селективной уязвимости специфических форм токсичного белка к индуцируемой деградации. Усиленное снижение содержания фосфорилированного тау-белка позволяет предположить, что либо данный конкретный подтип тау-белка является более восприимчивым к деградации, либо фрагмент тау-белка, содержащий данный эпитоп, подвергается большей деградации, чем остальные изоформы тау-белка.

В серии контрольных экспериментов, проводимых, чтобы дополнительно подтвердить, что деградация тау-белка была опосредована за счет привлечения CRBN-E3-лигазы, деградацию HilD-тау или HilD-тау (P301S)-YFP тестировали в клетках HEK293T, в которых отсутствовал CRBN, и подтверждалось, что деградация не происходила (ФИГ. 26B и 26C). Кроме того, деградация была чувствительна к ингибитору неддилирования MLN4924 (ФИГ. 26D). Неддилирование является существенно важным для активности E3-лигазы CRBN, что указывает на то, что убиквитинирующая активность CRBN необходима для нацеленной деградации тау-белка.

Следующим шагом, исследовали, может ли тау-белок подвергаться деградации в нейронах, которые представляют собой связанный с заболеванием тип клеток при нейродегенеративных заболеваниях, опосредованных тау-белком, и будет ли данный способ деградации, за счет убиквитинирования тау-белка, приводить в образованию агрегированного тау-белка в качестве побочного продукта. Во-первых, установили, что слияния HilD-тау (P301S)-YFP были способны образовывать скопления при обработке нейронов, подвергнутых нуклеофекции с помощью данной конструкции, нерастворимой фракцией из головного мозга грызунов, выделенного из трансгенной мыши, сверхэкспрессирущей мутантный тау-белок. Скопления HilD-тау (P301S)-YFP были хорошо заметны, на что указывает интенсивная точечная флуоресценция YFP внутри тела клетки и дендритов нейронов (ФИГ. 27).

Кроме того, тестировали чувствительность деградации HilD-тау (P301S)-YFP в первичных кортикальных нейронах крысы, полученных из эмбриональной ткани, а также в трансфицированных нейронах и предшественниках нейронов из нейросфер, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека (ФИГ. 28 и 29). В первичных нейронах HilD-тау (P301S)-YFP тестировали в отношении деградации, индуцируемой леналидомидом, как отдельно, так и при совместной трансфекции с цереблоном человека с FLAG-меткой. Хотя сообщалось, что так называемые иммуномодулирующие лекарственные средства, такие как талидомид и леналидомид, проявляют различные эффекты, такие как тератогенность, у грызунов и людей, в данной системе леналидомид индуцировал деградацию HilD-тау-YFP даже тогда, когда он не трансфицировался совместно с CRBN человека (ФИГ. 28). Это указывает на то, что данная система может работать в системах грызунов, как, например, при нокине HilD-тау у трансгенных мышей для оценки воздействия деградации тау-белка на животных моделях нейродегенеративных заболеваний. Для конструкций HilD-тау-YFP продемонстрировано внутриклеточное распределение в нейронах, соответствующее физиологической локализации тау-белка в теле клетки и отростках. Деградация под действием леналидомида приводила к обширному снижению уровней тау-белка по всему телу нейрона, что указывает на то, что систему можно использовать для подтверждения того, что E3-лигаза CRBN, по-видимому, распределена по всем компартментам тела нейронов. Применение YFP-маркера в данной системе также делает возможным прямое определение кинетики деградации с применением повторной визуализации живых клеток с течением времени. Деградация была устойчивой в нейронах как грызунов, так и человека (ФИГ. 29), что служит подтверждением принципа целенаправленной деградации тау-белка в нейронах. Ни в одном случае не было каких-либо заметных признаков образования агрегированного тау-белка за счет опосредованного леналидомидом привлечения CRBN.

Поскольку система HilD-тау может быть индуцирована для образования скоплений, предполагается, что ее можно использовать для оценки ситуаций, при которых агрегированный тау-белок может подвергаться убиквитинированию и деградации под действием протеасомы или не может.

Пример 11. Оценка CAR19-HilD в клетках Jurkat

В данном исследовании проверяют кинетику влияния леналидомида на CAR19-HilD в клетках Jurkat и то, могла ли экспрессия CAR19 в клетках восстанавливаться после отмывки леналидомида.

Способы

Обработка клеток. Клетки Jurkat, трансдуцированные с помощью CAR19-16GS-HilD-метка, разводили и высевали в два флакона. После посева клеток один флакон обрабатывали с помощью DMSO, а другой с помощью 10 мкМ леналидомида для сбора с течением времени. По 3 мл клеток из каждого флакона собирали для проточной цитометрии и вестерн-блоттинга через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после обработки соединением. Клеток во флаконе, обработанном леналидомидом, разделили на два флакона в момент времени 24 часа. Один пометили как "отмывка", а другой представлял собой "обработку". Леналидомид вымывали из "отмывочных" клеток путем центрифугирования при 300g, и их трижды ресуспендировали в свежей, а в другой отделенной половине был остаточный леналидомид, присутствующий в среде ранее (обработку 10 мкМ леналидомида проводили только один раз). Клетки собирали через 1, 2, 4, 6 часов после отмывки и через 36, 48, 60 и 72 часов после обработки соединением.

Вестерн-блоттинг. Клетки осаждали, промывали с помощью PBS и осадки лизировали с помощью 50 мкл буфера RIPA (Boston Bioproducts BP-115D) с ингибиторами протеазы (Roche 04693124001). Лизаты центрифугировали, супернатант переносили в новые пробирки и количества белка определяли посредством анализа Лоури (BioRad 5000111). Каждый образец нормализовали до 30 мкг общего белка в объеме 20 мкл с помощью 4X буфера для образцов (Thermo Scientific NP0007) и 10X восстанавливающего средства (Thermo Scientific NP0009). Образцы прогоняли на акриламидном геле с 4-12% Bis-Tris (Thermo Scientific WG1402BOX). Гели прогоняли в двух повторностях, одну для зондирования антителом к актину, а другую антителом к V5 или CD3Z. Гели переносили на нитроцеллюлозные мембраны и мембраны инкубировали в течение ночи в 3% молоке в TBS-0,1% Tween-20 с одним из следующих антител: антитело мыши к актину (Sigma Aldrich A5441) при разведении 1:10000 и антитело мыши к CD3z (BD 551034) при разведении 1:1000. На следующий день блоты промывали в TBS-0,1% Tween-20, помещали в 3% молоко в TBS-0,1% Tween-20 с вторичным антителом овцы к белкам мыши, конъюгированным с HRP (GE Healthcare NA931), в разведении 1:10000 при комнатной температуре в течение 1 часа, затем блоты промывали и проявляли с помощью ECL (Thermo Scientific 34076).

Проточная цитометрия. Клетки собирали в планшет с u-образным дном и промывали с применением 1X PBS. Промытые клетки окрашивали с помощью 100 мкл биотинилированного белка L (Genscript M00097) с концентрацией 1 мкг/мл в разведении 1:1000. Первичное антитело инкубировали при 4°C в течение 45 минут. После инкубации клетки промывали с применением PBS. Клетки инкубировали при 4°C со стрептавидином, конъюгированным с PE (Jackson Lab 016-110-084), в разведении 1:300 в течение 30 мин. Клетки промывали дважды с помощью PBS и суспендировали в 100 мкл буфера для фиксации (2% параформальдегид в PBS) в течение 10 минут при комнатной температуре. Фиксированные клетки промывали с помощью PBS и суспендировали в 150 мкл PBS. Затем данные об этих клетках собирали с применением анализатора клеток BD LSRF Fortessa. Мертвые клетки исключали на основании размера с использованием графика FSC и SSC. Живые клетки анализировали в отношении их экспрессии PE-CAR. Результаты FACS гейтировали с применением неокрашенных клеток JNL из исходной линии и для каждого образца регистрировали 10 тыс. событий.

Результаты

Как показано с помощью вестерн-блоттинга на ФИГ. 30A, 10 мкМ леналидомид приводили к деградации CAR19-HilD зависимым от времени образом, и после отмывки леналидомида экспрессия CAR19-HilD восстанавливалась. Это наблюдение подтверждали с применением анализа посредством проточной цитометрии. Леналидомид продолжал обеспечивать деградацию CAR19-HilD с течением времени и отмывка леналидомида увеличивала экспрессию CAR19-HilD на поверхности клеток (ФИГ. 30B).

Пример 12. Оценка CAR19-HilD в первичных T-клетках

В этом исследовании анализируют дозозависимый эффект леналидомида на экспрессию и функцию CAR в первичных T-клетках.

Во-первых, исследовали экспрессию CAR на поверхности CAR-T-клеток с CAR19-HILD при обработке леналидомидом или без нее в течение 24 и 48 часов. Во-вторых, анализировали воздействие леналидомида на уничтожение под действием CAR-T-клеток и продуцирование цитокинов в присутствии клеток, экспрессирующих CD19.

Способы

Получение вирусных векторов pELPS. Клетки LentiX-293T (Clonetech 632180) культивировали в DMEM с 10% FBS при 37°C и 5% CO₂. Клетки высевали в пять 15-см планшетов для культур тканей (BD Biosciences 356451) из расчета 14×10^6 клеток на планшет в 25 мл DMEM, 10% FBS, и инкубировали в течение ночи. На следующий день 15 мкг вектора pELPs объединяли со смесью для лентивирусной упаковки (18 мкг pRSV.REV, 18 мкг pMDLg/p.RRE и 7 мкг pVSV-G), 90 мкл липофектамина 2000 (Invitrogen 11668-019) и 3 мл OptiMEM (Invitrogen 11058021) на 15-см планшет и добавляли к высеянным клеткам. На следующий день среду удаляли и заменяли 15 мл свежей среды. Клетки инкубировали в течение 30 часов и затем вирус собирали, центрифугировали при 500g в течение 10 мин и фильтровали через ацетилцеллюлозный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм (Corning 430314). Вирусный супернатант концентрировали с применением концентратора Lenti-X (Clonetech 611232) при 4°C в течение ночи, осаждали при 1500g в течение 45 мин при 4°C, с последующей аспирацией супернатанта и ресуспендированием в DMEM, 10% FBS из расчета 1/100-ая исходного объема. Вирус делили на аликвоты и хранили при -80°C.

Титр SUPT1. 100 мкл клеток SUPT1 высевали из расчета 2E5 клеток/мл в плоскодонный 96-луночный планшет. 50 мкл разведенного вируса добавляли к клеткам. Планшет инкубировали при 37°C в CO₂ в течение ночи. 100 мкл среды RPMI добавляли в каждую лунку и планшет возвращали в инкубатор. В день 4 после трансдукции клетки собирали, окрашивали в отношении белка L, и экспрессию CAR анализировали с помощью Flow Jo.

10 дней размножения CART. CAR-T-клетки получали, начиная с продукта афереза от здоровых доноров, наивные T-клетки которых получали путем отрицательного отбора в отношении T-клеток, CD3-лимфоцитов. T-клетки культивировали из расчета 0,5×10⁶ Т-клеток в 1 мл среды на лунку 24-луночного планшета. Эти клетки активировали путем добавления микрогранул с антителом к CD3/CD28 (Dynabeads® Human T-Expander CD3/CD28) при отношении 1:3 (T-клетка на микрогранулу) в среде для T-клеток.

После 24 часов T-клетки оставляли нетрансдуцированными (UTD) или трансдуцировали при множественности заражения (MOI), составляющей 4 в случае CART19 или CART19-HilD. Рост T-клеток отслеживали путем измерения количества клеток на мл, и T-клетки разводили свежей средой раз в два дня. 1 миллион клеток переносили в день 7 в 24 луночный планшет для оценки эффекта леналидомида при трех различных концентрациях, 1 мкМ, 0,1 мкМ и 0,01 мкМ, в течение 24 часов или 48 часов. Процент трансдуцированных клеток (клеток, экспрессирующих CD19-специфический CAR на клеточной поверхности) определяли с помощью анализа посредством проточной цитометрии на FACS Fortessa (BD).

Окрашивание при FACS.

Клетки собирали и промывали с помощью PBS. Затем клетки инкубировали с 100 мкл биотинилированного белка L при 4°C в течение 45 минут. Затем клетки промывали с применением PBS и инкубировали при 4°C со стрептавидином, конъюгированным с PE, при разведении 1:300 и антителом к CD3 BV421 при разведении 1:200 в течение 30 минут. Затем клетки промывали дважды с помощью PBS и суспендировали в 100 мкл буфера для фиксации с 2% параформальдегида в течение 10 минут при комнатной температуре. Фиксированные клетки промывали с помощью PBS и суспендировали в 150 мкл PBS. Затем данные об этих клетках собирали на устройстве Fortessa и результаты анализировали с применением программного обеспечения Flow Jo.

Замороженные CAR-T-клетки размораживали в среде для T-клеток и культивировали совместно либо с CD19-отрицательными (клетки K562), либо с CD19-положительными клетками-мишенями (клетки Nalm6), при этом обе линии экспрессировали люциферазу. Как количество CAR-T-клеток, так и суммарное количество T-клеток нормализовали для всех образцов; последнее достигали путем добавления UTD-клеток. Выполняли титрование CAR-T-клеток, поддерживая число клеток-мишеней постоянным на уровне 25000 клеток. Самое высокое исследуемое соотношение эффектор:T-клетка (E:T) составляло 20:1 и использовали кривую с 8 точками разведения. Леналидомид добавляли при конечной концентрации 1 мкМ. Эксперимент с совместным культивированием проводили в черных планшетах с прозрачным дном при конечном объеме 200 мкл. После инкубации в течение 20 ч отбирали 100 мкл супернатанта и измеряли уровни цитокинов. К оставшейся части добавляли 100 мкл реагента для анализа с люфицеразой Bright-Glo (субстрат+фермент) и инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. % уничтожения вычисляли с применением формулы: специфический лизис (%) = (1 - (люминесценция образца/средняя максимальная люминесценция)) * 100.

Результаты

Как показано на ФИГ. 31A, эффективность трансдукции CAR19 и CAR19-HilD была сравнимой. Кратность размножения первичных T-клеток, трансдуцированных с помощью CAR19 или CAR19-HilD, также была сравнимой. Обработка леналидомидом не оказывала влияния на экспрессию CAR19 (ФИГ. 31B). В отличие от этого, для клеток, экспрессирующих CAR19-HilD, показано дозозависимое снижение экспрессии CAR в условиях обработки леналидомидом (ФИГ. 31C). Воздействие на экспрессию CAR было более выраженным через 48 часов (ФИГ. 31C).

Низкий фоновый уровень уничтожения CD19-отрицательный клеток наблюдали у разных образцы, в независимости от добавления леналидомида (ФИГ. 32A). Способность CART19 и CART19-HilD уничтожать CD19-положительные клетки в отсутствие леналидомида была сравнимой (ФИГ. 32B и 32C). После добавления леналидомида кривая уничтожения CART19-HilD слегка сдвигалась (ФИГ. 32C).

CART19 и CART19-HilD приводили к секреции сравнимых уровней IFN-гамма (ФИГ. 33A) и IL2 (ФИГ. 33B) в ответ на CD19-положительные клетки в отсутствие леналидомида. В присутствии леналидомида уровни IFN-гамма и IL2, секретируемых клетками с CART19 HilD, снижались (ФИГ. 33A и 33B). Способность CART19 к секреции цитокинов не была восприимчивой к добавлению леналидомида (ФИГ. 33A и 33B).

Обобщая вышеизложенное, данное исследование демонстрирует, что прикрепление HilD-метки к структуре CAR19 не оказывало воздействия на способность таких CART размножаться в культуре. Леналидомид приводит к снижению экспрессии CAR на поверхности T-клеток, экспрессирующих CAR19-HilD, дозозависимым образом.

В отсутствие леналидомида активность CART19-HilD является сравнимой с CART19. Уничтожение и секреция цитокинов у клеток CART19.HilD специфичны в отношении клетки-мишени.

В анализе уничтожения, выполняемом в данном документе, леналидомид слегка нарушает способность CART19-HilD к уничтожению клеток-мишеней. В экспериментальных условиях, используемых в данном документе, клетки-мишени начинают погибать сразу после совместного добавления CART. Небольшой сдвиг в уничтожении клеток на ФИГ. 32C, по-видимому, обусловлен тем фактом, что кинетика уничтожения клеток вероятно более быстрая, чем кинетика деградации CAR19-HilD.

Леналидомид нарушает способность CART19.HilD, но CART19, секретировать цитокины.

Пример 13. Оценка CAR19-HilD in vivo

В данном исследовании проверяют in vivo активность T-клеток, экспрессирующих CAR19-HilD, и их регуляцию под действием леналидомида.

Способы

Ксенотрансплантатная мышиная модель

Самок мышей NOD.Cg-Prkdc ^scid Il2rg ^tm1Wjl/SzJ (NSG) возрастом 6-8 недель приобретали в Jackson Laboratories. Исследования на животных проводили согласно протоколам, одобренным институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию при NIBR. Мышам NSG инокулировали 1,0×10⁶ Nalm-6 с люциферином внутривенно. Спустя несколько дней CAR-T-клетки вводили инфузией внутривенно мышам, несущим опухоль; если не указано иное, дозу леналидомид вводили перорально в то же время. Опухолевую нагрузку измеряли с помощью IVIS и определяли количественно как светимость в представляющей интерес области (ROI), которая обычно представляла собой площадь одной мыши. Мышей подвергали эвтаназии после потери более 20% массы тела или при развитии паралича задних конечностей. Болезнь "трансплантат против хозяина" определяли у указанных животных в виде выпадения волос, изменений поведения и явного ухудшения здоровья, которое не может быть соотнесено с люциферазным сигналом в Nalm-6.

Анализ экспрессии CAR в спленоцитах

Селезенки собирали у мышей, используемых в исследовании in vivo эффективности, описанном выше, в конце исследования. Собранную селезенку гомогенизировали в суспензию отдельных клеток (селезенки или клетки, полученные из селезенки, не объединяли). Клетки промывали средой RPMI и замораживали в 1 мл среды для замораживания. В день окрашивания клетки размораживали в среде RPMI с 10% сыворотки крови. Для блокирования рецепторов CD16/CD32, клетки инкубировали с Mouse Fc block (разведение 1:100) при комнатной температуре в течение 14 мин. Клетки промывали и инкубировали при 4°C в течение 45 мин со 100 мкл биотинилированного белка с конечной концентрацией 1 мкг/мл. После промывки с помощью PBS клетки инкубировали при 4°C со стрептавидином, конъюгированным с PE, при разведении 1:300 в течение 30 мин. Затем клетки промывали дважды с помощью PBS и суспендировали в 100 мкл буфера для фиксации с 2% параформальдегида в течение 10 мин при комнатной температуре. Фиксированные клетки промывали с помощью PBS и суспендировали в 150 мкл PBS. Затем данные об этих клетках собирали на устройстве Fortessa и результаты анализировали с применением программного обеспечения Flow Jo.

Ниже приведены группы мышей, у которых собирали селезенку. В каждой группе было по три мыши:

группа 1. - CART19.HilD (5×10⁶);

группа 2. - CART19-HilD (5×10⁶) + леналидомид qd;

группа 3. - CART19-HilD (5×10⁶) + леналидомид bid:

группа 4. - CART19.HilD (5×10⁶) + леналидомид+5 дней.

Результаты

Леналидомид оказывал слабый эффект на рост Nalm6 in vivo (данные не показаны).

Для определения терапевтической эффективности CART19.HilD in vivo мышей, несущих опухоль, обрабатывали с помощью 5,0×10⁶, 2,5×10⁶ или 1,0×10⁶ CART19.HilD. В то время как 5,0×10⁶ CART19.HilD приводила к показателям регрессии опухоли, сравнимым с 2,5×10⁶ CART19, 2,5×10⁶ CART19.HilD могла только частично контролировать опухолевый рост (ФИГ. 34). 1,0×10⁶ CART19.HilD показала отсутствие эффективности (ФИГ. 34). В дополнение к дозозависимой активности, которая сохранялась в течение >40 дней, обработка леналидомидом из расчета 30 мг/кг bid могла полностью устранить способность CART19.HilD контролировать опухолевый рост in vivo (ФИГ. 34). Эти результаты резко отличались от результатов, полученных in vitro, в анализе цитолиза опухоли, показанном на ФИГ. 32C. Утрата CAR-T-клеток в периферической крови после обработки леналидомидом также подтверждалась посредством проточной цитометрии (ФИГ. 35).

Контроль функции T-клеток in vivo после адоптивного переноса важен для предупреждения или преодоления потенциальной токсичности, ассоциированной с терапией с помощью CART. Таким образом, дополнительно исследовали, может ли активность CART19.HilD устраняться после того, как CART19.HilD осуществили контроль опухоли. Исследование доз леналидомида во временной динамике проводили на NSG-модели, несущей опухоль Nalm6. У мышей, которым дозу леналидомида вводили непосредственно после переноса CART19.HilD, утрачивалась способность контролировать опухолевый рост in vivo (ФИГ. 36). У мышей, которым дозу леналидомида вводили в день 5 после адоптивного переноса клеток CART19HilD, показан рецидив опухоли через несколько дней после введения дозы леналидомида (ФИГ. 36). В отсутствие леналидомида активность CART19-HilD является сравнимой с CART19.HilD (ФИГ. 36).

Анализировали экспрессию CAR в CD3+ клетках, полученных из спленоцитов мышей. Экспрессия CAR в CD3-клетках, полученных из мышей, обработанных с помощью T-клеток, экспрессирующих CAR19 или CAR19-HilD, была сравнимой (ФИГ. 37E). У всех мышей, обработанных с помощью CAR19-HilD и леналидомида, показано значительное снижение экспрессии CAR в CD3-положительных клетках, полученных из селезенки (ФИГ. 37B-37E).

Пример 14. Разработка CARB-метки

CARB-метка основана на последовательности шпильки, полученной из IKZF2, которая может использоваться в качестве метки-дегрона вместе с соединением I-112, раскрытым в таблице 29.

Соединения IMiD, такие как леналидомид, могут индуцировать деградацию IKZF1 и 3, но не IKZF2. Было установлено, что соединение I-112 приводит к специфической деградации IKZF2, но не IKZF1 или IKZF3. Поскольку HilD-метка основана на шпильке из IKZF1/IKZF3, она может подвергаться деградированию только под действием IMiD. В данном исследовании изучают, может ли шпилька на основе IKZF2 (CARB-метка) повергаться деградированию с помощью соединения I-112.

Способы

Разработка. Исходная последовательность CARB-метки происходит из IKZF2 CDS (NM_016260). N-концевая часть метки взята из H130-S174, а C-концевая взята из A230-D243. Полная аминокислотная последовательность представляет собой: HKRSHTGERPFHCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHSGEKPFKCPFCSAGQVMSHHVPPMED (SEQ ID NO: 109)

Область, подчеркнутая выше, представляет собой C-концевую часть. Подобно HilD-метке CARB-метка прикрепляется к представляющему интерес белку с помощью 16GS-линкера (GGGGSGGGGTGGGGSG (SEQ ID NO: 28)). ДНК 16GS-CARB-метки разрабатывали с включением сайтов для рестрикционных ферментов на каждой стороне и синтезировали в виде gBlock в Integrated DNA technologies. Последовательность ДНК показана ниже:

CAGTCAGTGGGCCTCGGCGGCCAAGCTTGGCAATCCGGTACTGTTGGTgAAGCCAttCACCatgcataaaaggagtcacactggtgaacgccccttccactgtaaccagtgtggagcttcttttactcagaagggcaaccttctgagacacataaagttacactctggagagaagccgttcaaatgtcctttctgtagcgctgggcaggtcatgagtcaccatgtacctcctatggaagatggtggtggcgggagcggaggtggaggcacgggcggtggaggttcggggAacgttATGCTGGAAATGCTAGAATATAA (SEQ ID NO: 110)

Также разрабатывали и синтезировали gBlock для полного CAR19 (CTL119) с вышеуказанной последовательностью CARB-метки. Последовательность ДНК показана ниже:

ccatttcaggtgtcgtgagcggccgctctagagccGAattCGgatccatggccctccctgtcaccgccctgctgcttccgctggctcttctgctccacgccgctcggcccgaaattgtgatgacccagtcacccgccactcttagcctttcacccggtgagcgcgcaaccctgtcttgcagagcctcccaagacatctcaaaataccttaattggtatcaacagaagcccggacaggctcctcgccttctgatctaccacaccagccggctccattctggaatccctgccaggttcagcggtagcggatctgggaccgactacaccctcactatcagctcactgcagccagaggacttcgctgtctatttctgtcagcaagggaacaccctgccctacacctttggacagggcaccaagctcgagattaaaggtggaggtggcagcggaggaggtgggtccggcggtggaggaagccaggtccaactccaagaaagcggaccgggtcttgtgaagccatcagaaactctttcactgacttgtactgtgagcggagtgtctctccccgattacggggtgtcttggatcagacagccaccggggaagggtctggaatggattggagtgatttggggctcAgagactacttactaccaatcatccctcaagtcTcgcgtcaccatctcaaaggacaactctaagaatcaggtgtcactgaaactgtcatctgtgaccgcagccgacaccgccgtgtactattgcgctaagcattactattatggcgggagctacgcaatggattactggggacagggtactctggtcaccgtgtccagcaccactaccccagcaccgaggccacccaccccggctcctaccatcgcctcccagcctctgtccctgcgtccggaggcatgtagacccgcagctggtggggccgtgcatacccggggtcttgacttcgcctgcgatatctacatttgggcccctctggctggtacttgcggggtcctgctgctttcactcgtgatcactctttactgtaagcgcggtcggaagaagctgctgtacatctttaagcaacccttcatgaggcctgtgcagactactcaagaggaggacggctgttcatgccggttcccagaggaggaggaaggcggctgcgaactgcgcgtgaaattcagccgcagcgcagatgctccagcctaccagcaggggcagaaccagctctacaacgaactcaatcttggtcggagagaggagtacgacgtgctggacaagcggagaggacgggacccagaaatgggcgggaagccgcgcagaaagaatccccaagagggcctgtacaacgagctccaaaaggataagatggcagaagcctatagcgagattggtatgaaaggggaacgcagaagaggcaaaggccacgacggactgtaccagggactcagcaccgccaccaaggacacctatgacgctcttcacatgcaggccctgccgcctcggggtggtggcgggagcggaggtggaggcacgggcggtggaggttcggggcataaaaggagtcacactggtgaacgccccttccactgtaaccagtgtggagcttcttttactcagaagggcaaccttctgagacacataaagttacactctggagagaagccgttcaaatgtcctttctgtagcgctgggcaggtcatgagtcaccatgtacctcctatggaagatTAAgtcgacgcgtAACCCAGCTTTCTTGTACAAAGTGGTTGATATCCAGCACAGTGGCGGCGCGCCATTCCGCCCCTCTCCCTC (SEQ ID NO: 111). Незрелая аминокислотная последовательность CAR19-16GS-CARB-метки раскрыта под SEQ ID NO: 112.

Клонирование. gBlocks расщепляли с помощью рестрикционных ферментов, поскольку применяли вектор для экспрессии в клетках млекопитающего с промотором CMV, контролирующим либо MITF (NM_000248) с FLAG меткой, либо CD19 (NM_001770) с V5-меткой, создавая такие конечный конструкции: CD19-16GS-HilD-V5 (конструкция, описанная в примере 5), и CARB-метка-16GS-MITF-FLAG.

gBlock CTL119-16GS-CARB-метка также расщепляли с помощью рестрикционных ферментов, но клонировали в лентивирусный вектор для экспрессии в клетках млекопитающих, содержащий промотор EF1a.

Пример 15. Дозозависимый ответ CARB-метки на соединение I-112, исследуемый посредством вестерн-блоттинга, проточной цитометрии и функционального анализа JNL CAR19

Целью данного исследования является определение эффективности CARB-метки при деградации CAR19 после введения дозы соединения I-112.

Способы

Получение вирусных векторов pNGX_LV_V002. Клетки HEK293T (ATCC CRL-3216) культивировали в DMEM с 10% FBS при 37°C и 5% CO₂. Клетки высевали на покрытые коллагеном 6 луночные планшеты из расчета 0,75×10^6 клеток/лунка в 2 мл DMEM, 10% FBS и инкубировали в течение ночи. На следующий день вектор pNGX_LV_V002 (0,23 мкг) и смесь ДНК для лентивирусной упаковки (0,28 мкг) (Cellecta CPC-K2A) смешивали с 1,5 мкл реагента для трансфекции TransIT (Mirus MIR2700) в 55,1 мкл OptiMEM (Invitrogen 11058021) и добавляли к высеянным клеткам, которые инкубировали в течение ночи. На следующий день из клеток удаляли среду и добавляли 1 мл свежей среды. Клетки инкубировали в течение 72 часов. Вирусный супернатант собирали из клеток и фильтровали через ацетилцеллюлозный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм (Corning 430516), а также разделяли на аликвоты и хранили при -80°C.

Вирусный титр. Готовили восьмикратное разведение вируса, начиная с 1:3, с применением RPMI и 10% FCS. 100 мкл клеток SUPT1 высевали из расчета 2E5 клеток/мл в плоскодонный 96-луночный планшет. 50 мкл разведенного вируса добавляли к клеткам в двух повторностях. Планшет инкубировали при 37°C в CO₂ в течение ночи. 100 мкл среды RPMI добавляли в каждую лунку и планшет возвращали в инкубатор. В день 4 после трансдукции клетки собирали, окрашивали в отношении белка L, и экспрессию CAR анализировали с помощью Flow Jo.

Обработка клеток Клетки Jurkat, содержащие NFAT-люциферазный репортер, инфицировали с помощью либо CAR19, либо CAR19-CARB-метка при множественности заражения (MOI), составляющей 4. Клетки размножали в течение одной недели перед применением. Клетки разводили до 0,5×10^6 в общем объеме 3 мл в 6-луночных чашках. После посева клеток образцы обрабатывали непосредственно с помощью 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ и 0,001 мкМ соединения I-112 и DMSO. Все клетки собирали через 24 часа после начала обработки соединением для вестерн-блоттинга и анализа посредством проточной цитометрии.

Вестерн-блоттинг. Клетки осаждали, промывали с помощью PBS и осадки лизировали с помощью 50 мкл буфера RIPA (Boston Bioproducts BP-115D) с ингибиторами протеазы (Roche 04693124001). Лизаты центрифугировали, супернатант переносили в новые пробирки и количества белка определяли посредством анализа Лоури (BioRad 5000111). Каждый образец нормализовали до 30 мкг общего белка в объеме 20 мкл с помощью 4X буфера для образцов (Thermo Scientific NP0007) и 10X восстанавливающего средства (Thermo Scientific NP0009). Образцы прогоняли на акриламидном геле с 4-12% Bis-Tris (Thermo Scientific WG1402BOX). Гели прогоняли в двух повторностях, одну для антитела к актину, а другую для антитела к V5 или CD3Z. Гели переносили на нитроцеллюлозные мембраны и мембраны инкубировали в течение ночи в 3% молоке в TBS-0,1% Tween-20 с одним из следующих антител: антитело мыши к актину (Sigma Aldrich A5441) при разведении 1:10000 и антитело мыши к CD3z (BD 551034) при разведении 1:1000. На следующий день блоты промывали в TBS-0,1% Tween-20, помещали в 3% молоко в TBS-0,1% Tween-20 с вторичным антителом овцы к белкам мыши, конъюгированным с HRP (GE Healthcare NA931), в разведении 1:10000 при комнатной температуре в течение 1 часа, затем блоты промывали и проявляли с помощью ECL (Thermo Scientific 34076).

Проточная цитометрия. Клетки собирали в планшет с u-образным дном и промывали с применением 1X PBS. Промытые клетки окрашивали с помощью 100 мкл биотинилированного белка L (Genscript M00097) с концентрацией 1 мкг/мл в разведении 1:1000. Первичное антитело инкубировали при 4°C в течение 45 минут. После инкубации клетки промывали с применением PBS. Клетки инкубировали при 4°C со стрептавидином, конъюгированным с PE (Jackson Lab 016-110-084), в разведении 1:300 в течение 30 мин. Клетки промывали дважды с помощью PBS и суспендировали в 100 мкл буфера для фиксации (2% параформальдегид в PBS) в течение 10 минут при комнатной температуре. Фиксированные клетки промывали с помощью PBS и суспендировали в 150 мкл PBS. Затем данные об этих клетках собирали с применением анализатора клеток BD LSRF Fortessa. Мертвые клетки исключали на основании размера с использованием графика FSC и SSC. Живые клетки анализировали в отношении их экспрессии PE-CAR. Результаты проточной цитометрии гейтировали с применением неокрашенных клеток JNL из исходной линии и для каждого образца регистрировали 10 тыс. событий.

Функциональный анализ CAR в клетках Jurkat с NFAT-люциферазой (JNL). Клетки с CAR19-CARB-меткой разводили до 0,5×10^6 в 20 мл среды RPMI 1640 (Thermo Fisher Scientific 11875-085) с 10% FBS, 1X пенициллин/стрептомицин. 20 мкл (0,5×10^6 клеток) этой клеточной линии высевали в белые 384-луночные планшеты с непрозрачным дном (Greiner789163-G). Соединение I-112 добавляли в 384 луночный планшет и расчета 8 точек концентрации при разведении со степенью с конечной самой большой концентрацией 10 мкМ с применением акустического диспенсера Labcyte ECHO. Планшеты инкубировали в течение 15 часов при 37°C, 5% CO₂. Клетки K562 и Nalm6 ресуспендировали из расчета 0,5×10^6 клеток/мл. Половину клеток, обработанных 8-точками концентрации соединения I-112, обрабатывали 20 мкл K562, а другую половину обрабатывали 20 мкл клеток Nalm6. Клетки хранили в инкубаторе при 37°C, 5% CO₂ в течение восьми часов. Затем образцы обрабатывали с помощью 40 мкл (1:1) Bright Glo (Promega E2620) и люминесценцию считывали с применением Perkin Elmer Viewlux при 20-секундном воздействии.

Результаты

Для уровней белка CAR19-CARB-метка показано дозозависимое снижение после 24 часов обработки соединением I-112 (ФИГ. 38A). Аналогичным образом, обработка соединением I-112 также снижала экспрессию CAR на поверхности клеток JNL с CAR19-CARB-меткой (ФИГ. 38B). Как показано в функциональном анализе JNL CAR, описанном выше, клетки с CAR19-CARB-меткой отвечают только на CD19+ клетки Nalm6, и этот ответ снижается дозозависимым образом при обработке возрастающими количествами соединения (ФИГ. 38C).

Пример 16. Применение CARB-метки и HilD-метки в качестве ортогональной системы для деградации белка

Целью данного исследования является определение того, могут ли белки с CARB-меткой подвергаться деградации в клетках после обработки соединением I-112. Также проверяют, что в ситуации, когда белок с HilD-меткой и белок с CARB-меткой экспрессируются совместно, может ли экспрессия каждого белка регулироваться независимо с помощью либо обработки леналидомидом (в случае белка с HilD-меткой), либо обработки соединением I-112 (в случае белка с CARB-меткой).

Способы

Экспрессия гена и обработка клеток. Клетки HEK293T (ATCC CRL-3216) культивировали в DMEM с 10% FBS и пенициллином/стрептомицином при 37°C и 5% CO₂. Клетки трансфицировали с помощью либо CARB-метка-16GS-MITF-FLAG или CARB-метка-16GS-MITF-FLAG и CD19-16GS-HilD-V5 с помощью FuGene HD (Promega E2311) с применением соотношения FuGene HD и ДНК, составляющего 3:1. Трансфицированные клетки инкубировали в течение 24 часов, а затем обрабатывали либо леналидомидом, либо соединением I-112 при десятикратном разведении с 4 точками концентрации, начиная с конечного разведения 10 мкМ. Клетки обрабатывали с помощью указанного соединения в течение 24 часов и затем готовили для вестерн-блоттинга.

Вестерн-блоттинг. Через 24 часа после обработки соединением клетки осаждали, промывали с помощью PBS и осадки лизировали с помощью 50 мкл буфера RIPA (Boston Bioproducts BP-115D) с ингибиторами протеазы (Roche 04693124001). Лизаты центрифугировали, супернатант переносили в новые пробирки и количества белка определяли посредством анализа Лоури (BioRad 5000111). Каждый образец нормализовали до 30 мкг общего белка в объеме 20 мкл с помощью 4X буфера для образцов (Thermo Scientific NP0007) и 10X восстанавливающего средства (Thermo Scientific NP0009). Образцы прогоняли на акриламидном геле с 4-12% Bis-Tris (Thermo Scientific WG1402BOX). Гели прогоняли в трех повторностях (по одной для каждого антитела). Гели переносили на нитроцеллюлозные мембраны и мембраны инкубировали в течение ночи в 3% молоке в TBS-0,1% Tween-20 с одним из трех следующих антител: антитело мыши к V5 (Thermo Scientific MA5-15253) при разведении 1:1000; антитело мыши к актину (Sigma Aldrich A5441) при разведении 1:10000 и антитело мыши к FLAG M2 (Sigma F3165) при разведении 1:1000. На следующий день блоты промывали в TBS-0,1% Tween-20, затем помещали в 3% молоко в TBS-0,1% Tween-20 с вторичным антителом овцы к белкам мыши, конъюгированным с HRP (GE Healthcare NA931), в разведении 1:10000 при комнатной температуре в течение одного часа и затем блоты промывали и проявляли с помощью ECL (Thermo Scientific 34076).

Результаты

MITF с CARB-меткой эффективно подвергался деградации под действием соединения I-112, но не леналидомида (ФИГ. 39). В отличие от этого, экспрессия CD19-HilD-метки оставалась постоянной при обработке различными дозами соединения I-112 (данные не показаны).

Пример 17. Характеристика конструкции слияния CAR для BCMA-HilD-метка

Целью данного исследования является определение того, может ли HilD-метка быть использована для деградации других CAR, например, CAR для BCMA. Последовательность CAR для BCMA-16GS-линкер-HilD-метка показана ниже. HilD-метка подчеркнута одной чертой. 16GS-линкер подчеркнут двойной чертой. Сигнальный пептид показан курсивом.

MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFALSNHGMSWVRRAPGKGLEWVSGIVYSGSTYYAASVKGRFTISRDNSRNTLYLQMNSLRPEDTAIYYCSAHGGESDVWGQGTTVTVSSASGGGGSGGRASGGGGSDIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIKTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRGGGGSGGGGTGGGGSGMHKRSHTGERPFQCNQCGASFTQKGNLLRHIKLHTGEKPFKCHLCNTASAEARHIKAEMG (SEQ ID NO: 1450)

Способы

Получение вирусных векторов pELPS. Клетки LentiX-293T (Clonetech 632180) культивировали в DMEM с 10% FBS при 37°C и 5% CO₂. Клетки высевали в пять 15-см планшетов для культур тканей (BD Biosciences 356451) из расчета 14×10^6 на планшет в 25 мл DMEM, 10% FBS, и инкубировали в течение ночи. На следующий день 15 мкг вектора pELPs объединяли со смесью для лентивирусной упаковки (18 мкг pRSV.REV, 18 мкг pMDLg/p.RRE и 7 мкг pVSV-G), 90 мкл липофектамина 2000 (Invitrogen 11668-019) и 3 мл OptiMEM (Invitrogen 11058021) на 15-см планшет и добавляли к высеянным клеткам. На следующий день среду удаляли и заменяли 15 мл свежей среды. Клетки инкубировали в течение 30 часов, затем вирус собирали, центрифугировали при 500g в течение 10 мин и фильтровали через ацетилцеллюлозный фильтр с диаметром пор 0,45 мкм (Corning 430314). Вирусный супернатант концентрировали с применением концентратора Lenti-X (Clonetech 611232) при 4°C в течение ночи, осаждали при 1500g в течение 45 мин при 4°C, с последующей аспирацией супернатанта и ресуспендированием в DMEM, 10% FBS из расчета 1/100^ая исходного объема. Вирус делили на аликвоты и хранили при -80°C.

Вирусный титр. Готовили восьмикратное разведение вируса, начиная с 1:3, с применением RPMI и 10% FCS. 100 мкл клеток SUPT1 высевали из расчета 2E5 клеток/мл в плоскодонный 96-луночный планшет. 50 мкл разведенного вируса добавляли к клеткам в двух повторностях. Планшет инкубировали при 37°C в CO₂ в течение ночи. 100 мкл среды RPMI добавляли в каждую лунку и планшет возвращали в инкубатор. В день 4 после трансдукции клетки собирали, окрашивали в отношении экспрессии CAR и анализировали с помощью Flow Jo.

Обработка клеток. Клетки Jurkat, содержащие NFAT-люциферазный репортер, инфицировали с помощью CAR для BCMA-HilD-метка при множественности инфекции (MOI), составляющей 4. Клетки размножали в течение одной недели перед применением. Клетки JNL с CAR для BCMA-HilD-меткой разводили до 0,5×10^6 в общем объеме 3 мл в 6-луночных чашках. После посева клеток образцы обрабатывали непосредственно с помощью 10 мкМ, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,01 мкМ и 0,001 мкМ леналидомида и DMSO. Все клетки собирали через 24 часа после начала обработки леналидомидом для анализа посредством проточной цитометрии.

Проточная цитометрия. Клетки собирали в планшет с u-образным дном и промывали с применением 1X PBS. Промытые клетки окрашивали с помощью антитела к CAR для BCMA, конъюгированного с Alexa flour 647 (BioLegend #94581), при разведении 1:300. Первичное антитело инкубировали при 4°C в течение 45 минут. После инкубации клетки промывали дважды с помощью PBS и суспендировали в 100 мкл буфера для фиксации с 2% параформальдегида в течение 10 минут при комнатной температуре. Фиксированные клетки промывали с помощью PBS и суспендировали в 150 мкл PBS. Затем данные об этих клетках собирали с применением инструмента Fortessa. Мертвые клетки исключали на основании размера с использованием графика FSC и SSC. Живые клетки анализировали в отношении их экспрессии APC CAR. Результаты проточной цитометрии гейтировали с применением неокрашенных клеток JNL из исходной линии и для каждого образца регистрировали 10 тыс. событий.

Функциональный анализ CAR в клетках Jurkat с NFAT-люциферазой (JNL). Линию клеток с CAR для BCMA-HilD разводили до 0,5×10^6 в 20 мл среды RPMI 1640 (Thermo Fisher Scientific 11875-085) с 10% FBS и 1X пенициллина/стрептомицина. 20 мкл (0,5×10^6 клеток) этой клеточной линии высевали в белые 384-луночные планшеты с непрозрачным дном (Greiner789163-G). Леналидомид добавляли в 384 луночный планшет и расчета 8 точек концентрации при разведении со степенью с конечной самой большой концентрацией 10 мкМ с применением акустического диспенсера Labcyte ECHO. Планшеты инкубировали в течение 15 часов при 37°C, 5% CO₂. Клетки KMS11 ресуспендировали из расчета 0,5×10^6 клеток/мл. 20 мкл клеток KMS11 добавляли к клеткам JNL и хранили в инкубаторе при 37°C, 5% CO₂ в течение восьми часов. Затем образцы обрабатывали с помощью 40 мкл (1:1) Bright Glo (Promega E2620) и люминесценцию считывали с применением Perkin Elmer Viewlux при 20-секундном воздействии.

Результаты

Как показано на ФИГ. 40A, обработка леналидомидом приводит к дозозависимому снижению экспрессии CAR для BCMA с HilD-меткой на поверхности клеток. Клетки Jurkat с NFAT-люциферазой, экспрессирующие CAR для BCMA-HilD-метку отвечают на клетки KMS11, экспрессирующие BCMA, о чем свидетельствует увеличение люциферазной активности, что может ингибироваться дозозависимым образом при обработке возрастаюшими количествами леналидомида (ФИГ. 40B).

Пример 18. Синтез иллюстративных соединений

Соединения по настоящему изобретению можно получать множеством способов, широко известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера, соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными в области химии органического синтеза, или вариациями на их основе, как понятно специалисту в данной области техники. Предпочтительные способы включают без ограничения такие способы, описанные ниже.

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с помощью следующих стадий, кратко изложенных на схеме I, которая содержит различные последовательности сборки промежуточных соединений A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-5a, A-6a, A-6b и A-7. Исходные материалы являются либо коммерчески доступными, либо изготовленными с помощью известных процедур в упомянутых литературных источниках или проиллюстрированных в данном документе. Подразумевается, что на схеме 1 даны общие указания в сочетании с получением разнообразных соединений по настоящему изобретению. Специалист в данной области техники сможет понять, что стадии, показанные на схеме, могут быть модифицированы или оптимизированы с применением общих принципов органической химии для получения различных соединений по настоящему изобретению.

Схема 1:

где P защитная группа амина (например, трет-бутилоксикарбонил (Boc)), и X₁, R₁, R₂, R_x, n и y являются такими, как определено выше для формулы (III).

Общий способ получения соединений формулы (III), где представляет собой двойную связь, а R₃ отсутствует, и где представляет собой одинарную связь, а R₃ представляет собой водород, с применением промежуточных соединений A-1, A-2, A-3, A-4, A-5, A-5a, A-6a, A-6b и A-7 указан на схеме 1. A-1 может быть получено, как указано в заявке на патент США US 2009/0142297. Циклизация A-1 и 3-аминопиперидин-2,6-дион-HCl (A-2) в присутствии слабого основания (например, карбоната калия (K₂CO₃), карбоната цезия (Cs₂CO₃) и т. д.) в растворителе (например, диметилформамиде (DMF)) и необязательно при повышенной температуре дает A-3, как показано на стадии 1. Реакция сочетания A-3 со сложным эфиром бороновой кислоты A-4 с использованием катализатора (например, Pd(dppf)Cl₂•DCM) и основания (например, карбоната цезия (Cs₂CO₃)) в растворителе (например, N, N-диметилформамиде (DMF)) при повышенной температуре дает A-5. Удаление защитной группы из A-5 с применением сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота (TFA) или хлористоводородная кислота (HCl), в растворителе (например, тетрагидрофуране (THF), 1,2,-дихлорэтане, диоксане или дихлорметане (DCM)) необязательно при повышенной температуре дает A-6a. Восстановительное аминирование A-6a с помощью альдегида или кетона A-7 дает соединение формулы (III), где представляет собой двойную связь, а R₃ отсутствует. В качестве альтернативы, соединения формулы (III), где представляет собой двойную связь, а R₃ отсутствует, могут быть получены путем алкилирования A-6a с помощью алкилгалогенида A-7 в присутствии основания (например, NEt₃, Cs₂CO₃ и т. д.) в растворителе (например, DCM, DMF и т. д.) и необязательно при повышенной температуре.

Гидрогенизация A-5 в присутствии подходящего катализатора (например, Pd/C или PtO₂) в растворителе (например, DMF) и в атмосфере газообразного водорода дает A-5a. Удаление защитной группы из A-5a с применением сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота (TFA) или хлористоводородная кислота (HCl), в растворителе (например, тетрагидрофуране (THF), 1,2,-дихлорэтане, диоксане или дихлорметане (DCM)) необязательно при повышенной температуре дает A-6b. Восстановительное аминирование A-6b с помощью альдегида или кетона A-7 дает соединение формулы (III), где представляет собой одинарную связь, а R₃ отсутствует. В качестве альтернативы, соединения формулы (III), где представляет собой одинарную связь, а R₃ представляет собой водород, могут быть получены путем алкилирования A-6b с помощью алкилгалогенида A-7 в присутствии основания (например, NEt₃, Cs₂CO₃ и т. д.) в растворителе (например, DCM, DMF и т. д.) и необязательно при повышенной температуре.

Смесь энантиомеров, диастереомеров и цис/транс-изомеров, получаемую в способе, описанном выше, может быть разделена на ее отдельные компоненты с помощью методики хиральных солей, хроматографии с применением колонки с нормальной фазой, обращенной фазой или хиральной колонки, в зависимости от природы разделения.

Любые полученные в результате рацематы соединений по настоящему изобретению или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы с помощью известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активных кислоты или основания, и выделения оптически активных кислотного или основного соединений. В частности, основный фрагмент, таким образом, может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-O, O'-п-толуоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические соединения по настоящему изобретению или рацемические промежуточные соединения также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.

Любые полученные в результате смеси стереоизомеров могут быть разделены на основании физико-химических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Следует понимать, что в описании и формулах, показанных выше, различные группы X₁, R₁, R₂, R_x, n и y, а также другие переменные являются такими, как определено выше, если не указано иное. Кроме того, для целей синтеза соединения из схемы 1 представлены только с выбранными радикалами для иллюстрации общей методики синтеза соединений формулы (III), определенных в данном документе.

Аналитические способы, материалы и оборудование

Если не указано иное, реагенты и растворители использовали в состоянии поставки от коммерческих поставщиков. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали либо на спектрометре Bruker Avance, либо на спектрометре Varian Oxford 400 MГц, если не указано иное. Спектры приведены в ppm (δ), а константы взаимодействия, J, приведены в герцах. Тетраметилсилан (TMS) применяли в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги приведены в ppm относительно диметилсульфоксида (δ 2,50), метанола (δ 3,31), хлороформа (δ 7,26) или другого растворителя, указанного в данных ЯМР-спектра. Небольшое количество сухого образца (2-5 мг) растворяли в подходящем дейтерированном растворителе (1 мл). Химические названия генерировали с применением ChemBioDraw Ultra v12 от CambridgeSoft.

Масс-спектры (МС с электрораспылительной ионизацией) снимали, используя Waters System (Acquity UPLC и масс-спектрометр Micromass ZQ) или Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); все указанные массы представляют собой отношение масса/заряд протонированных исходных ионов, если не указано иное. Образец растворяли в подходящем растворителе, таком как MeCN, DMSO или MeOH, и вводили непосредственно в колонку с применением устройства для автоматической подачи образцов. Анализ проводят на системе Waters Acquity UPLC (колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1×30 мм; расход: 1 мл/мин; 55°C (температура колонки); растворитель A: 0,05% муравьиной кислоты в воде, растворитель B: 0,04% муравьиной кислоты в MeOH; градиент 95% растворителя A от 0 до 0,10 мин; 95% растворителя A до 20% растворителя A от 0,10 до 0,50 мин; 20% растворителя A до 5% растворителя A от 0,50 до 0,60 мин; удержание при 5% растворителя A от 0,6 мин до 0,8 мин; 5% растворителя A до 95% растворителя A от 0,80 до 0,90 мин и удержание при 95% растворителя A от 0,90 до 1,15 мин.

Аббревиатуры, используемые в следующих примерах и в других разделах данного документа, представляют собой:

Пример 18-1. 3-(1-Оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (I-155)

К перемешиваемому раствору метил 4-бром-2-(бромметил)бензоата (A-1, 15 г, 48,7 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли 3-аминопиперидин-2,6-дион-HCl (A-2, 6,9 г, 53,6 ммоль) и K₂CO₃ (20,2 г, 146,1 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°C в течение 16 ч., после завершения данного периода времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали до сухого состояния. Затем добавляли воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали с помощью эфира и этилацетата, и высушивали посредством вакуумной фильтрации с получением A-10 (10,6 г, 32,9 ммоль, выход 67%). MS [M+H]⁺ = 323,0. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,99 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,47 (d, J=17,7 Гц, 1H), 4,34 (d, J=17,7 Гц, 1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd, J=12,7, 5,3, 2,3 Гц, 1H).

Стадия 2. Трет-бутил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (A-12)

Раствор A-10 (1,8 г, 5,6 ммоль) в DMF (10 мл) в герметизированной пробирке продували аргоном в течение 5 мин до добавления пинаколового сложного эфира 3,6-дигидро-2H-пиридин-1-трет-бутоксикарбонил-4-бороновой кислоты (A-11, 2,2 г, 7,2 ммоль), K₃PO₄ (1,42 г, 6,7 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (227 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь снова продували аргоном в течение 5 мин и затем нагревали при 90°C в течение 16 ч. После завершения данного периода времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, затем его экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью 70-80% EtOAc в гексанах с получением A-12 в виде светло-коричневого твердого вещества (1,0 г, 2,4 ммоль, выход 42%). MS [M+H]⁺= 426,3.

Стадия 3. Трет-бутил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат (A-13)

К перемешиваемому раствору A-12 (1,0 г, 2,35 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 10% Pd/C (150 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при к. т. в течение 6 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой фильтрующей среды Celite^®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением A-12 в виде твердого вещества (0,85 г, 1,97 ммоль, выход 84%). MS [M-tBu]⁺ = 372,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,22 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,46 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,31 (d, J=16,1 Гц, 1H), 4,27 (d, J=16,2 Гц, 2H), 2,97-2,67 (m, 5H), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,83 (d, J=12,6 Гц, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).

Стадия 4. Гидрохлорид 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (I-155)

К перемешиваемому раствору A-12 (0,85 г, 2,0 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (5,0 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу концентрировали при пониженном давлении с получением HCl-соли необходимого соединения I-155 в виде твердого вещества (0,65 г, 1,8 ммоль, выход 90%, гидрохлоридная соль). MS [M+H]⁺ = 328,3. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆): δ 10,99 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,11 (dd, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 4,46 (d, J=17,3 Гц, 1H), 4,32 (d, J=17,3 Гц, 1H), 3,36 (d, J=11,5 Гц, 2H), 3,10-2,86 (m, 4H), 2,61 (d, J=14,8 Гц, 1H), 2,39 (qd, J=13,2, 4,3 Гц, 1H), 2,14-1,79 (m, 5H).

Пример 18-2. 3-(1-Оксо-5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (I-171)

Стадия 1. 3-(1-Оксо-5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)изоиндолин-2-ил)-пиперидин-2,6-дион (A-15)

Перемешиваемый раствор A-10 (150 мг, 0,46 ммоль) в DMF (5 мл) в герметизированной пробирке продували аргоном в течение 5 мин до добавления 2,2,6,6-тетраметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиперидина (A-14, 185 мг, 0,69 ммоль), Cs₂CO₃ (300 мг, 0,92 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂⋅DCM (19 мг, 0,02 ммоль) и полученную смесь снова продували аргоном в течение 5 мин. Затем реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 5 ч, после завершения данного периода времени реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали с EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью 15% MeOH/DCM) с получением A-15 в виде твердого вещества (35 мг, 0,092 ммоль, выход 20%). MS [M+H]⁺ = 382,3.

Стадия 2. 3-(1-Оксо-5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (I-171)

К перемешиваемому раствору 3-(1-оксо-5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (A-15, 25 мг, 0,07 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли Pd/C (5 мг). Полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой фильтрующей среды Celite^® и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Неочищенный материал очищали посредством HPLC с обращенной фазой (MeCN/H₂O с 0,05% муравьиной кислоты) с получением I-171 в виде твердого вещества (11 мг, 0,03 ммоль, выход 44%). MS [M+H]⁺ = 384,4. ¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d ₆): δ 11,0 (s, 1H), 8,33-8,32 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=13,2, 4,8 Гц, 1H), 4,36 (d, J=17,4 Гц, 1H), 4,31 (d, J=17,4 Гц, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,43-2,39 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 2 H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,52-1,50 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).

Следующие соединения получали в соответствии с общим протоколом, представленным на схеме 1, и примеры описаны выше:

Пример 18-3. HC(O)OH-соль 3-(5-(8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (I-265)

Стадия 1. Трет-бутил-3-(тозилокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (A-17)

К перемешиваемому раствору 3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (A-16, 570 мг, 2,51 ммоль), Et₃N (0,52 мл, 3,8 ммоль) и DMAP (61 мг, 0,50 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TsCl (574 мг, 3,01 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили с помощью нас. водн. раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM (3x). Объединенный органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, и неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью 0% - 40% EtOAc в гептане с получением A-17 (91 мг, 0,22 ммоль, выход 9%) в виде твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,79 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,36 (d, J=8,5 Гц, 2H), 4,83 (t, J=5,0 Гц, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12- 2,02 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,84 (d, J=15,3 Гц, 2H), 1,45 (s, 9H).

Стадия 2. Трет-бутил-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]-октан-8-карбоксилат (A-20)

К перемешиваемой суспензии A-18 (56 мг, 0,15 ммоль), 56b (69 мг, 0,18 ммоль), NiBr₂(DME) (4,7 мг, 0,015 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (4,1 мг, 0,015 ммоль), KI (25 мг, 0,15 ммоль) и порошка марганца (17 мг, 0,30 ммоль) в DMA (0,7 мл) в атмосфере азота добавляли 4-этилпиридин (0,017 мл, 0,15 ммоль) и полученную смесь энергично перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью MeCN и фильтровали через слой фильтрующей среды Celite^® с элюированием с помощью MeCN. Фильтрат концентрировали до сухого состояния путем азеотропной перегонки с использованием гептана. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью 0% - 5% MeOH в DCM с получением A-20 (38,4 мг, 0,085 ммоль, выход 56%) в виде твердого вещества. MS [M+H]⁺ = 454,5. ¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,58 (s, 1H), 7,80 (dd, J=7,9, 0,6 Гц, 1H), 7,32 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,23 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,46 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,39-4,24 (m, 3H), 3,20 (tt, J=11,8, 5,2 Гц, 1H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,34 (qd, J=12,8, 5,6 Гц, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,90 (t, J=12,9 Гц, 2H), 1,80 (q, J=8,0, 6,6, 6,2 Гц, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).

Стадия 3. Гидрохлорид 3-(5-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (I-188)

К перемешиваемому раствору A-20 (38 мг, 0,084 ммоль) в THF (1 мл) добавляли 4 M HCl в диоксане (0,7 мл, 2,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при 60°C. Наблюдали образование белого осадка. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью Et₂O и фильтровали. Осадок промывали с помощью Et₂O и затем сушили с получением гидрохлоридной соли I-188 (31,9 мг, 0,082 ммоль, 98%) в виде твердого вещества. MS [M+H]⁺ = 354,3. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ 10,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,69 (dd, J=7,8, 2,3 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,10 (ddd, J=13,2, 5,2, 2,1 Гц, 1H), 4,45 (d, J=18,1 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=17,3, 2,2 Гц, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,92 (tt, J=14,0, 5,2 Гц, 1H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,17 (t, J=13,1 Гц, 2H), 2,09-1,92 (m, 5H), 1,89-1,73 (m, 2H).

Стадия 4. HC(O)OH-соль 3-(5-(8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (I-265)

К перемешиваемому раствору I-188 (20 мг, 0,051 ммоль) и бензальдегида (0,016 мл, 0,154 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли одной порцией триацетоксиборогидрид натрия (33 мг, 0,15 ммоль) и полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли одну каплю HCOOH и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством HPLC с обращенной фазой (элюирование с помощью MeCN/H₂O с 0,1% муравьиной кислоты) и продукт лиофилизировали с получением формиатной соли I-265 (15,0 мг, 0,031 ммоль, выход 60%) в виде твердого вещества. MS [M+H]⁺ = 444,3. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ 10,98 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,1 Гц, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,24 (t, J=7,3 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=13,0, 5,0 Гц, 1H), 4,42 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,29 (d, J=17,1 Гц, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,91 (ddd, J=17,9, 13,2, 5,3 Гц, 1H), 2,59 (d, J=17,0 Гц, 1H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1,85 (t, J=12,4 Гц, 2H), 1,76 (d, J=7,8 Гц, 2H), 1,63 (d, J=12,7 Гц, 2H).

Соединение I-260 синтезировали в соответствии с путем, описанным в примере 18-3 (MS [M+H]⁺ = 404,2).

Пример 18-4. Диастереомеры 3-(5-(1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (I-190) и (I-273)

Стадия 1. 3-(1-Оксо-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (A-22a)

К перемешиваемому раствору A-10 (3,0 г, 9,28 ммоль) в DMF (20 мл) в герметизированной пробирке добавляли бис(пинаколато)дибор (A-21, 2,6 г, 10,2 ммоль), KOAc (2,37 г, 27,9 ммоль) и PdCl₂(dppf)₂ (0,22 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин, герметизировали и затем нагревали при 100C в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. твердое вещество осаждали, фильтровали и сушили под вакуумом с получением A-22a в виде твердого вещества (2,3 г, 6,2 ммоль, выход 66%). MS [M+H]⁺ = 371,0.

Стадия 2. Трет-бутил-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилат (A-23)

Трет-бутил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилат A-22b получали, как указано в публикации заявки согласно PCT № 2007/111904.

К перемешиваемому раствору A-22a (1,0 г, 2,70 ммоль) в DMF (10,0 мл) в герметизированной пробирке добавляли трет-бутил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин-1-карбоксилат (A-22b, 1,19 г, 3,24 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0,16 г, 0,13 ммоль) и Na₂CO₃ (0,85 г, 8,10 ммоль). Смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем герметизировали и нагревали при 100°C в течение 3 ч. После завершения данного периода времени реакционную смесь охлаждали и добавляли воду перед экстракцией с помощью EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование с 60-70% EtOAc/гексанами) с получением A-23 в виде твердого вещества (350 мг, 0,796 ммоль, выход 29%). MS [M+H]⁺ = 440,0.

Стадия 3. Трет-бутил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)азепан-1-карбоксилат (A-24).

К перемешиваемому раствору A-23 (0,35 г, 0,80 ммоль) в THF (10 мл) добавляли PtO₂ (100 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемой из баллона, в течение 5 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой фильтрующей среды Celite^® и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный осадок очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью 40-50% EtOAc/гексана) с получением A-24 в виде твердого вещества, состоящего из смеси диастереомеров (0,31 г, 0,70 ммоль, выход 88%). MS [M+H]⁺ = 442,0.

Стадия 4a. Хиральное разделение трет-бутил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)азепан-1-карбоксилата (A-24)

Хиральное разделение A-24 (350 мг) проводили с применением колонки Kinetex (150 мм X 21 мм), 5,0 мкм, с использованием элюента, состоящего из подвижной фазы A=0,05% TFA в воде; подвижной фазы B=ацетонитрил, и при расходе, составляющем 20 мл/мин., при 25°C с 20-70% подвижной фазы B:подвижной фазы A в течение 20 мин. В таких условиях выделяли два соединения A-24 (пик 1), Rt=11,64 мин, и A-24 (пик 2), Rt=17,41 мин). Фракции, соответствующие пику 1 и пику 2, собирали и концентрировали при пониженном давлении, затем нейтрализовали с помощью водного насыщенного раствора NaHCO₃ перед экстракцией с помощью DCM. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния с получением соединений, соответствующих пику 1 (50 мг) и пику 2 (45 мг), в виде белых твердых веществ. MS [M+H]⁺ = 442,0.

Стадия 4b. 3-(5-(Азепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (I-166 и I-167)

К перемешиваемому раствору A-24 (пик 1) (50 мг, 0,113 ммоль) в диоксане (2,0 мл) при 0°C добавляли 4M HCl в диоксане (0,5 мл). Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси и нагревание до комнатной температуры на протяжении 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением диастереомера A (40 мг, 0,106 ммоль, 94%, гидрохлоридная соль). MS [M+H]⁺ = 342,3. ¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): δ 7,74 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (1H, s), 7,43 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,14 (dd, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,74-3,71(m, 1H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 5H), 2,00-1,80 (m, 2H).

К перемешиваемому раствору A-24 (пик 2) (40 мг, 0,091 ммоль) в диоксане (2,0 мл) при 0°C добавляли 4 M HCl в диоксане (0,5 мл). Затем обеспечивали перемешивание реакционной смеси и нагревание до к. т. на протяжении 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением диастереомера B (30 мг, 0,079 ммоль, выход 87%, гидрохлоридная соль). MS [M+H]⁺ = 342,4. ¹H ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): δ 7,74 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,15 (dd, J=13,5, 5,1 Гц, 1H), 4,47-4,45 (d, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 3H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 5H), 2,09-1,87 (m, 1H).

Стадия 5. Диастереомеры 3-(5-(1-бензилазепан-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (I-190 и I-273)

Соединение I-190 получали из I-166 (80 мг, 0,21 ммоль) и бензальдегида (27 мг, 0,25 ммоль) посредством восстановительного аминирования. После полного расходования исходных материалов неочищенную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли нас. водн. раствор NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Полученное твердое вещество промывали с помощью эфира (5 мл) и EtOAc (0,1 мл) с получением соединения I-190 в виде твердого вещества (55 мг, 0,13 ммоль, выход 60%). Абсолютный стереохимия неизвестна и была задана произвольным образом. MS [M+H]⁺ = 439,1. ¹H ЯМР (CD₃OD, 600 МГц) : δ 7,69 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,12 (dd, J=8,8, 3,2 Гц, 1H), 4,47 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,41 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,71 (2H, s), 2,98-2,97 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 4H), 2,47-2,45 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).

Соединение I-273 получали из I-167 (80 мг, 0,21 ммоль) и бензальдегида (27 мг, 0,25 ммоль) аналогично тому, как описано выше для соединения I-190. I-273 выделяли в виде твердого вещества (55 мг, 0,13 ммоль, выход 60%). Абсолютная стереохимия неизвестна и была задана произвольным образом. MS [M+H]⁺= 439,1. ¹H ЯМР (DMSO-d ₆, 400 МГц): δ 11,0 (1H, s), 7,62 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H), 7,24-7,23 (m, 1H), 5,09 (dd, J=8,8, 3,6 Гц, 1H), 4,31 (d, J=11,6 Гц, 1H), 4,28 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,65 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,63 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 3H), 2,61- 2,50 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).

Пример 18-5. 3-(5-(1-Бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-пиперидин-2,6-дион (I-192)

К перемешиваемой суспензии A-22a (500 мг, 1,35 ммоль), A-25 (428 мг, 1,62 ммоль) и K₂CO₃ в DMF (5 мл) добавляли PdCl₂(dppf)⋅DCM (55 мг, 0,07 ммоль), и полученную смесь барботировали аргоном в течение 10 мин и затем перемешивали при 130°C в течение 90 мин. После полного расходования исходного материала реакционную смесь гасили ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью 5% MeOH в DCM с получением I-192 в виде твердого вещества (20 мг, 0,46 ммоль, выход 35%). MS [M+H]⁺= 427,8. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆): δ 10,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 5H), 6,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,12-5,08 (m, 1H), 4,48 (d, J=17,2 Гц, 1H), 4,36 (d, J=17,2 Гц, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H).

Следующие соединения синтезировали в соответствии с протоколом, описанным в примере 18-5:

I-184: MS [M+H]⁺= 356,1.

I-186: MS [M+H]⁺= 342,1.

I-192: MS [M+H]⁺= 427,8.

Пример 18-6. 3-(1-Оксо-5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (I-196)

Стадия 1. 3-(1-Оксо-5-винилизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (A-26)

К раствору A-10 (1,5 г, 4,66 ммоль) и трибутил(винил)станнана (2,04 мл, 6,95 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли PdCl₂(PPh₃)₂ (162 мг, 0,23 ммоль), и полученную смесь продували аргоном в течение 10 мин и затем перемешивали при 110°C в течение 1 ч при обработке микроволнами. После полного расходования исходного материала реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью 90% EtOAc в гексане. Чистые фракции собирали и выпаривали при пониженном давлении с получением A-26 в виде твердого вещества (500 мг, 1,85 ммоль, выход 40%). MS [M+H]⁺= 271,2.

Стадия 2. 3-(1-Оксо-5-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (I-196)

К раствору соединения A-26 (200 г, 0,74 ммоль) и (азидометил)бензола (118 мг, 0,89 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли трифлатную кислоту (0,08 мл, 0,89 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После полного расходования исходного материала реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал очищали посредством HPLC с обращенной фазой (элюирование с помощью 0,01% NH₄OAc в MeCN) с получением I-196 в виде твердого вещества (15 мг, 0,04 ммоль, выход 6%). MS [M+H]⁺= 376,2. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆): δ 10,96 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,92 (t, J=7,6 Гц, 1H), 6,59-6,55 (m, 2H), 6,41 (t, J=7,2 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=13,2, 5,2 Гц, 1H), 4,44-4,23 (m, 3H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 3H).

Соединение I-197 синтезировали тем же способом, который описан выше в примере 18-6. I-197: MS [M+H]⁺= 466,2.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

Раскрытия всех без исключения патентов, заявок на патент и публикаций, цитируемых в данном документе, настоящим включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Несмотря на то, что настоящее изобретение было раскрыто со ссылкой на конкретные аспекты, очевидно, что другие аспекты и видоизменения настоящего изобретения могут быть разработаны другими специалистами в данной области техники без отступления от фактической сущности и объема настоящего изобретения. Предполагается, что прилагаемую формулу изобретения следует истолковывать как включающую все такие аспекты и эквивалентные видоизменения.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NOVARTIS AG

<120> КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ СЕЛЕКТИВНОЙ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКА

<130> N2067-7136WO

<140>

<141>

<150> 62/574,188

<151> 2017-10-18

<160> 1560

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 60

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание незивестного: последовательность IKZF3"

<400> 1

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly

50 55 60

<210> 2

<211> 60

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 2

Met His Arg Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Arg Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Arg

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Arg Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Arg Ala Glu Met Gly

50 55 60

<210> 3

<211> 59

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 3

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala Ser

35 40 45

Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly

50 55

<210> 4

<211> 59

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 4

His Arg Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Arg Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Arg Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Arg Cys His Leu Cys Asn Thr Ala Ser

35 40 45

Ala Glu Ala Arg His Ile Arg Ala Glu Met Gly

50 55

<210> 5

<211> 45

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 5

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn

35 40 45

<210> 6

<211> 35

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 6

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly

35

<210> 7

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 7

His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe

1. 5 10 15

Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly

20 25 30

<210> 8

<211> 23

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 8

Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr

1. 5 10 15

Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg

20

<210> 9

<211> 26

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 9

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn

1. 5 10 15

Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly

20 25

<210> 10

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 10

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe

1. 5 10

<210> 11

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 11

Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly

1. 5 10

<210> 12

<211> 60

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 12

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Arg Ala Glu Met Gly

50 55 60

<210> 13

<211> 60

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 13

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Ser Ala Glu Met Gly

50 55 60

<210> 14

<211> 60

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 14

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Met Ala

35 40 45

Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

50 55 60

<210> 15

<211> 50

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 15

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala

35 40 45

Leu Glu

50

<210> 16

<211> 46

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 16

Met His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser

1. 5 10 15

Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly

20 25 30

Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

35 40 45

<210> 17

<211> 38

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 17

Met Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe

1. 5 10 15

Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu

20 25 30

Glu Lys Met Ala Leu Glu

35

<210> 18

<211> 26

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 18

Met Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Met Ala Leu Glu

1. 5 10 15

Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

20 25

<210> 19

<211> 509

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 19

Met Glu Asp Ile Gln Thr Asn Ala Glu Leu Lys Ser Thr Gln Glu Gln

1. 5 10 15

Ser Val Pro Ala Glu Ser Ala Ala Val Leu Asn Asp Tyr Ser Leu Thr

20 25 30

Lys Ser His Glu Met Glu Asn Val Asp Ser Gly Glu Gly Pro Ala Asn

35 40 45

Glu Asp Glu Asp Ile Gly Asp Asp Ser Met Lys Val Lys Asp Glu Tyr

50 55 60

Ser Glu Arg Asp Glu Asn Val Leu Lys Ser Glu Pro Met Gly Asn Ala

65 70 75 80

Glu Glu Pro Glu Ile Pro Tyr Ser Tyr Ser Arg Glu Tyr Asn Glu Tyr

85 90 95

Glu Asn Ile Lys Leu Glu Arg His Val Val Ser Phe Asp Ser Ser Arg

100 105 110

Pro Thr Ser Gly Lys Met Asn Cys Asp Val Cys Gly Leu Ser Cys Ile

115 120 125

Ser Phe Asn Val Leu Met Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg

130 135 140

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn

145 150 155 160

Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys

165 170 175

His Leu Cys Asn Tyr Ala Cys Gln Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His

180 185 190

Leu Arg Thr His Ser Val Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Glu Phe Cys Gly

195 200 205

Arg Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys

210 215 220

Arg Thr Phe Leu Gln Ser Thr Asp Pro Gly Asp Thr Ala Ser Ala Glu

225 230 235 240

Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Ser Glu Arg Ala Leu Val Leu

245 250 255

Asp Arg Leu Ala Ser Asn Val Ala Lys Arg Lys Ser Ser Met Pro Gln

260 265 270

Lys Phe Ile Gly Glu Lys Arg His Cys Phe Asp Val Asn Tyr Asn Ser

275 280 285

Ser Tyr Met Tyr Glu Lys Glu Ser Glu Leu Ile Gln Thr Arg Met Met

290 295 300

Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Ser Tyr Leu Gly Ala Glu Ala Leu

305 310 315 320

Arg Pro Leu Val Gln Thr Pro Pro Ala Pro Thr Ser Glu Met Val Pro

325 330 335

Val Ile Ser Ser Met Tyr Pro Ile Ala Leu Thr Arg Ala Glu Met Ser

340 345 350

Asn Gly Ala Pro Gln Glu Leu Glu Lys Lys Ser Ile His Leu Pro Glu

355 360 365

Lys Ser Val Pro Ser Glu Arg Gly Leu Ser Pro Asn Asn Ser Gly His

370 375 380

Asp Ser Thr Asp Thr Asp Ser Asn His Glu Glu Arg Gln Asn His Ile

385 390 395 400

Tyr Gln Gln Asn His Met Val Leu Ser Arg Ala Arg Asn Gly Met Pro

405 410 415

Leu Leu Lys Glu Val Pro Arg Ser Tyr Glu Leu Leu Lys Pro Pro Pro

420 425 430

Ile Cys Pro Arg Asp Ser Val Lys Val Ile Asn Lys Glu Gly Glu Val

435 440 445

Met Asp Val Tyr Arg Cys Asp His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp Tyr

450 455 460

Val Met Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Phe Arg Asp Pro Phe

465 470 475 480

Glu Cys Asn Met Cys Gly Tyr Arg Ser His Asp Arg Tyr Glu Phe Ser

485 490 495

Ser His Ile Ala Arg Gly Glu His Arg Ala Leu Leu Lys

500 505

<210> 20

<211> 519

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 20

Met Asp Ala Asp Glu Gly Gln Asp Met Ser Gln Val Ser Gly Lys Glu

1. 5 10 15

Ser Pro Pro Val Ser Asp Thr Pro Asp Glu Gly Asp Glu Pro Met Pro

20 25 30

Ile Pro Glu Asp Leu Ser Thr Thr Ser Gly Gly Gln Gln Ser Ser Lys

35 40 45

Ser Asp Arg Val Val Ala Ser Asn Val Lys Val Glu Thr Gln Ser Asp

50 55 60

Glu Glu Asn Gly Arg Ala Cys Glu Met Asn Gly Glu Glu Cys Ala Glu

65 70 75 80

Asp Leu Arg Met Leu Asp Ala Ser Gly Glu Lys Met Asn Gly Ser His

85 90 95

Arg Asp Gln Gly Ser Ser Ala Leu Ser Gly Val Gly Gly Ile Arg Leu

100 105 110

Pro Asn Gly Lys Leu Lys Cys Asp Ile Cys Gly Ile Ile Cys Ile Gly

115 120 125

Pro Asn Val Leu Met Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro

130 135 140

Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu

145 150 155 160

Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His

165 170 175

Leu Cys Asn Tyr Ala Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu

180 185 190

Arg Thr His Ser Val Gly Lys Pro His Lys Cys Gly Tyr Cys Gly Arg

195 200 205

Ser Tyr Lys Gln Arg Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His

210 215 220

Asn Tyr Leu Glu Ser Met Gly Leu Pro Gly Thr Leu Tyr Pro Val Ile

225 230 235 240

Lys Glu Glu Thr Asn His Ser Glu Met Ala Glu Asp Leu Cys Lys Ile

245 250 255

Gly Ser Glu Arg Ser Leu Val Leu Asp Arg Leu Ala Ser Asn Val Ala

260 265 270

Lys Arg Lys Ser Ser Met Pro Gln Lys Phe Leu Gly Asp Lys Gly Leu

275 280 285

Ser Asp Thr Pro Tyr Asp Ser Ser Ala Ser Tyr Glu Lys Glu Asn Glu

290 295 300

Met Met Lys Ser His Val Met Asp Gln Ala Ile Asn Asn Ala Ile Asn

305 310 315 320

Tyr Leu Gly Ala Glu Ser Leu Arg Pro Leu Val Gln Thr Pro Pro Gly

325 330 335

Gly Ser Glu Val Val Pro Val Ile Ser Pro Met Tyr Gln Leu His Lys

340 345 350

Pro Leu Ala Glu Gly Thr Pro Arg Ser Asn His Ser Ala Gln Asp Ser

355 360 365

Ala Val Glu Asn Leu Leu Leu Leu Ser Lys Ala Lys Leu Val Pro Ser

370 375 380

Glu Arg Glu Ala Ser Pro Ser Asn Ser Cys Gln Asp Ser Thr Asp Thr

385 390 395 400

Glu Ser Asn Asn Glu Glu Gln Arg Ser Gly Leu Ile Tyr Leu Thr Asn

405 410 415

His Ile Ala Pro His Ala Arg Asn Gly Leu Ser Leu Lys Glu Glu His

420 425 430

Arg Ala Tyr Asp Leu Leu Arg Ala Ala Ser Glu Asn Ser Gln Asp Ala

435 440 445

Leu Arg Val Val Ser Thr Ser Gly Glu Gln Met Lys Val Tyr Lys Cys

450 455 460

Glu His Cys Arg Val Leu Phe Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His

465 470 475 480

Met Gly Cys His Gly Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys Asn Met Cys Gly

485 490 495

Tyr His Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His Ile Thr Arg Gly

500 505 510

Glu His Arg Phe His Met Ser

515

<210> 21

<211> 526

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 21

Met Glu Thr Glu Ala Ile Asp Gly Tyr Ile Thr Cys Asp Asn Glu Leu

1. 5 10 15

Ser Pro Glu Arg Glu His Ser Asn Met Ala Ile Asp Leu Thr Ser Ser

20 25 30

Thr Pro Asn Gly Gln His Ala Ser Pro Ser His Met Thr Ser Thr Asn

35 40 45

Ser Val Lys Leu Glu Met Gln Ser Asp Glu Glu Cys Asp Arg Lys Pro

50 55 60

Leu Ser Arg Glu Asp Glu Ile Arg Gly His Asp Glu Gly Ser Ser Leu

65 70 75 80

Glu Glu Pro Leu Ile Glu Ser Ser Glu Val Ala Asp Asn Arg Lys Val

85 90 95

Gln Glu Leu Gln Gly Glu Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu

100 105 110

Lys Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met

115 120 125

Val His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln

130 135 140

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

145 150 155 160

Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Tyr Ala

165 170 175

Cys Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val

180 185 190

Gly Lys Pro His Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser Tyr Lys Gln Arg

195 200 205

Ser Ser Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn Tyr Leu Gln Asn

210 215 220

Val Ser Met Glu Ala Ala Gly Gln Val Met Ser His His Val Pro Pro

225 230 235 240

Met Glu Asp Cys Lys Glu Gln Glu Pro Ile Met Asp Asn Asn Ile Ser

245 250 255

Leu Val Pro Phe Glu Arg Pro Ala Val Ile Glu Lys Leu Thr Gly Asn

260 265 270

Met Gly Lys Arg Lys Ser Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys

275 280 285

Leu Met Arg Phe Ser Tyr Pro Asp Ile His Phe Asp Met Asn Leu Thr

290 295 300

Tyr Glu Lys Glu Ala Glu Leu Met Gln Ser His Met Met Asp Gln Ala

305 310 315 320

Ile Asn Asn Ala Ile Thr Tyr Leu Gly Ala Glu Ala Leu His Pro Leu

325 330 335

Met Gln His Pro Pro Ser Thr Ile Ala Glu Val Ala Pro Val Ile Ser

340 345 350

Ser Ala Tyr Ser Gln Val Tyr His Pro Asn Arg Ile Glu Arg Pro Ile

355 360 365

Ser Arg Glu Thr Ala Asp Ser His Glu Asn Asn Met Asp Gly Pro Ile

370 375 380

Ser Leu Ile Arg Pro Lys Ser Arg Pro Gln Glu Arg Glu Ala Ser Pro

385 390 395 400

Ser Asn Ser Cys Leu Asp Ser Thr Asp Ser Glu Ser Ser His Asp Asp

405 410 415

His Gln Ser Tyr Gln Gly His Pro Ala Leu Asn Pro Lys Arg Lys Gln

420 425 430

Ser Pro Ala Tyr Met Lys Glu Asp Val Lys Ala Leu Asp Thr Thr Lys

435 440 445

Ala Pro Lys Gly Ser Leu Lys Asp Ile Tyr Lys Val Phe Asn Gly Glu

450 455 460

Gly Glu Gln Ile Arg Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Val Leu Phe

465 470 475 480

Leu Asp His Val Met Tyr Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Tyr Arg

485 490 495

Asp Pro Leu Glu Cys Asn Ile Cys Gly Tyr Arg Ser Gln Asp Arg Tyr

500 505 510

Glu Phe Ser Ser His Ile Val Arg Gly Glu His Thr Phe His

515 520 525

<210> 22

<211> 585

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 22

Met His Thr Pro Pro Ala Leu Pro Arg Arg Phe Gln Gly Gly Gly Arg

1. 5 10 15

Val Arg Thr Pro Gly Ser His Arg Gln Gly Lys Asp Asn Leu Glu Arg

20 25 30

Asp Pro Ser Gly Gly Cys Val Pro Asp Phe Leu Pro Gln Ala Gln Asp

35 40 45

Ser Asn His Phe Ile Met Glu Ser Leu Phe Cys Glu Ser Ser Gly Asp

50 55 60

Ser Ser Leu Glu Lys Glu Phe Leu Gly Ala Pro Val Gly Pro Ser Val

65 70 75 80

Ser Thr Pro Asn Ser Gln His Ser Ser Pro Ser Arg Ser Leu Ser Ala

85 90 95

Asn Ser Ile Lys Val Glu Met Tyr Ser Asp Glu Glu Ser Ser Arg Leu

100 105 110

Leu Gly Pro Asp Glu Arg Leu Leu Glu Lys Asp Asp Ser Val Ile Val

115 120 125

Glu Asp Ser Leu Ser Glu Pro Leu Gly Tyr Cys Asp Gly Ser Gly Pro

130 135 140

Glu Pro His Ser Pro Gly Gly Ile Arg Leu Pro Asn Gly Lys Leu Lys

145 150 155 160

Cys Asp Val Cys Gly Met Val Cys Ile Gly Pro Asn Val Leu Met Val

165 170 175

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln Cys

180 185 190

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

195 200 205

His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Asn Tyr Ala Cys

210 215 220

Arg Arg Arg Asp Ala Leu Thr Gly His Leu Arg Thr His Ser Val Ser

225 230 235 240

Ser Pro Thr Val Gly Lys Pro Tyr Lys Cys Asn Tyr Cys Gly Arg Ser

245 250 255

Tyr Lys Gln Gln Ser Thr Leu Glu Glu His Lys Glu Arg Cys His Asn

260 265 270

Tyr Leu Gln Ser Leu Ser Thr Glu Ala Gln Ala Leu Ala Gly Gln Pro

275 280 285

Gly Asp Glu Ile Arg Asp Leu Glu Met Val Pro Asp Ser Met Leu His

290 295 300

Ser Ser Ser Glu Arg Pro Thr Phe Ile Asp Arg Leu Ala Asn Ser Leu

305 310 315 320

Thr Lys Arg Lys Arg Ser Thr Pro Gln Lys Phe Val Gly Glu Lys Gln

325 330 335

Met Arg Phe Ser Leu Ser Asp Leu Pro Tyr Asp Val Asn Ser Gly Gly

340 345 350

Tyr Glu Lys Asp Val Glu Leu Val Ala His His Ser Leu Glu Pro Gly

355 360 365

Phe Gly Ser Ser Leu Ala Phe Val Gly Ala Glu His Leu Arg Pro Leu

370 375 380

Arg Leu Pro Pro Thr Asn Cys Ile Ser Glu Leu Thr Pro Val Ile Ser

385 390 395 400

Ser Val Tyr Thr Gln Met Gln Pro Leu Pro Gly Arg Leu Glu Leu Pro

405 410 415

Gly Ser Arg Glu Ala Gly Glu Gly Pro Glu Asp Leu Ala Asp Gly Gly

420 425 430

Pro Leu Leu Tyr Arg Pro Arg Gly Pro Leu Thr Asp Pro Gly Ala Ser

435 440 445

Pro Ser Asn Gly Cys Gln Asp Ser Thr Asp Thr Glu Ser Asn His Glu

450 455 460

Asp Arg Val Ala Gly Val Val Ser Leu Pro Gln Gly Pro Pro Pro Gln

465 470 475 480

Pro Pro Pro Thr Ile Val Val Gly Arg His Ser Pro Ala Tyr Ala Lys

485 490 495

Glu Asp Pro Lys Pro Gln Glu Gly Leu Leu Arg Gly Thr Pro Gly Pro

500 505 510

Ser Lys Glu Val Leu Arg Val Val Gly Glu Ser Gly Glu Pro Val Lys

515 520 525

Ala Phe Lys Cys Glu His Cys Arg Ile Leu Phe Leu Asp His Val Met

530 535 540

Phe Thr Ile His Met Gly Cys His Gly Phe Arg Asp Pro Phe Glu Cys

545 550 555 560

Asn Ile Cys Gly Tyr His Ser Gln Asp Arg Tyr Glu Phe Ser Ser His

565 570 575

Ile Val Arg Gly Glu His Lys Val Gly

580 585

<210> 23

<211> 419

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание незивестного: последовательность IKZF5"

<400> 23

Met Gly Glu Lys Lys Pro Glu Pro Leu Asp Phe Val Lys Asp Phe Gln

1. 5 10 15

Glu Tyr Leu Thr Gln Gln Thr His His Val Asn Met Ile Ser Gly Ser

20 25 30

Val Ser Gly Asp Lys Glu Ala Glu Ala Leu Gln Gly Ala Gly Thr Asp

35 40 45

Gly Asp Gln Asn Gly Leu Asp His Pro Ser Val Glu Val Ser Leu Asp

50 55 60

Glu Asn Ser Gly Met Leu Val Asp Gly Phe Glu Arg Thr Phe Asp Gly

65 70 75 80

Lys Leu Lys Cys Arg Tyr Cys Asn Tyr Ala Ser Lys Gly Thr Ala Arg

85 90 95

Leu Ile Glu His Ile Arg Ile His Thr Gly Glu Lys Pro His Arg Cys

100 105 110

His Leu Cys Pro Phe Ala Ser Ala Tyr Glu Arg His Leu Glu Ala His

115 120 125

Met Arg Ser His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Glu Leu Cys Ser

130 135 140

Phe Arg Cys Ser Asp Arg Ser Asn Leu Ser His His Arg Arg Arg Lys

145 150 155 160

His Lys Met Val Pro Ile Lys Gly Thr Arg Ser Ser Leu Ser Ser Lys

165 170 175

Lys Met Trp Gly Val Leu Gln Lys Lys Thr Ser Asn Leu Gly Tyr Ser

180 185 190

Arg Arg Ala Leu Ile Asn Leu Ser Pro Pro Ser Met Val Val Gln Lys

195 200 205

Pro Asp Tyr Leu Asn Asp Phe Thr His Glu Ile Pro Asn Ile Gln Thr

210 215 220

Asp Ser Tyr Glu Ser Met Ala Lys Thr Thr Pro Thr Gly Gly Leu Pro

225 230 235 240

Arg Asp Pro Gln Glu Leu Met Val Asp Asn Pro Leu Asn Gln Leu Ser

245 250 255

Thr Leu Ala Gly Gln Leu Ser Ser Leu Pro Pro Glu Asn Gln Asn Pro

260 265 270

Ala Ser Pro Asp Val Val Pro Cys Pro Asp Glu Lys Pro Phe Met Ile

275 280 285

Gln Gln Pro Ser Thr Gln Ala Val Val Ser Ala Val Ser Ala Ser Ile

290 295 300

Pro Gln Ser Ser Ser Pro Thr Ser Pro Glu Pro Arg Pro Ser His Ser

305 310 315 320

Gln Arg Asn Tyr Ser Pro Val Ala Gly Pro Ser Ser Glu Pro Ser Ala

325 330 335

His Thr Ser Thr Pro Ser Ile Gly Asn Ser Gln Pro Ser Thr Pro Ala

340 345 350

Pro Ala Leu Pro Val Gln Asp Pro Gln Leu Leu His His Cys Gln His

355 360 365

Cys Asp Met Tyr Phe Ala Asp Asn Ile Leu Tyr Thr Ile His Met Gly

370 375 380

Cys His Gly Tyr Glu Asn Pro Phe Gln Cys Asn Ile Cys Gly Cys Lys

385 390 395 400

Cys Lys Asn Lys Tyr Asp Phe Ala Cys His Phe Ala Arg Gly Gln His

405 410 415

Asn Gln His

<210> 24

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 24

His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe

1. 5 10 15

Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr

20 25 30

<210> 25

<400> 25

000

<210> 26

<400> 26

000

<210> 27

<211> 46

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 27

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn

35 40 45

<210> 28

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 28

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

<210> 29

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 29

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 30

<211> 562

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 30

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr

485 490 495

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg

500 505 510

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn

515 520 525

Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys

530 535 540

His Leu Cys Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu

545 550 555 560

Met Gly

<210> 31

<211> 562

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 31

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr

485 490 495

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met His Arg Arg Ser His Thr Gly Glu Arg

500 505 510

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Arg Gly Asn

515 520 525

Leu Leu Arg His Ile Arg Leu His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Arg Cys

530 535 540

His Leu Cys Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Arg Ala Glu

545 550 555 560

Met Gly

<210> 32

<211> 829

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 32

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Arg Ser Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp

20 25 30

Gln Met Val Ser Ala Leu Leu Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser

35 40 45

Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu

50 55 60

Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala

65 70 75 80

Lys Arg Val Pro Gly Phe Val Asp Leu Ala Leu His Asp Gln Val His

85 90 95

Leu Leu Glu Cys Ala Trp Met Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp

100 105 110

Arg Ser Met Glu His Pro Gly Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu

115 120 125

Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Gly Val Glu Ile Phe

130 135 140

Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln

145 150 155 160

Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly

165 170 175

Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp

180 185 190

His Ile His Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu

195 200 205

Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala

210 215 220

Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Ser Lys Arg

225 230 235 240

Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Ser

245 250 255

Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu Gly Thr Gly Ala

260 265 270

Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu Gly Asp Val Gly

275 280 285

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

290 295 300

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

305 310 315 320

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

325 330 335

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

340 345 350

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

355 360 365

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

370 375 380

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

385 390 395 400

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

405 410 415

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

420 425 430

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

435 440 445

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

450 455 460

Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

465 470 475 480

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

485 490 495

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

500 505 510

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

515 520 525

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

530 535 540

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

545 550 555 560

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

565 570 575

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

580 585 590

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

595 600 605

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

610 615 620

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

625 630 635 640

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln

645 650 655

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

660 665 670

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

675 680 685

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

690 695 700

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

705 710 715 720

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

725 730 735

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

740 745 750

Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser

755 760 765

Gly Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn

770 775 780

Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile

785 790 795 800

Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr

805 810 815

Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly

820 825

<210> 33

<211> 829

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 33

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Arg Ser Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp

20 25 30

Gln Met Val Ser Ala Leu Leu Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser

35 40 45

Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu

50 55 60

Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala

65 70 75 80

Lys Arg Val Pro Gly Phe Val Asp Leu Ala Leu His Asp Gln Val His

85 90 95

Leu Leu Glu Cys Ala Trp Met Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp

100 105 110

Arg Ser Met Glu His Pro Gly Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu

115 120 125

Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Gly Val Glu Ile Phe

130 135 140

Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln

145 150 155 160

Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly

165 170 175

Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp

180 185 190

His Ile His Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu

195 200 205

Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala

210 215 220

Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Ser Lys Arg

225 230 235 240

Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Ser

245 250 255

Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu Gly Thr Gly Ala

260 265 270

Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu Gly Asp Val Gly

275 280 285

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

290 295 300

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

305 310 315 320

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

325 330 335

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

340 345 350

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

355 360 365

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

370 375 380

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

385 390 395 400

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

405 410 415

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

420 425 430

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

435 440 445

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

450 455 460

Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

465 470 475 480

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

485 490 495

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

500 505 510

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

515 520 525

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

530 535 540

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

545 550 555 560

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

565 570 575

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

580 585 590

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

595 600 605

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

610 615 620

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

625 630 635 640

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln

645 650 655

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

660 665 670

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

675 680 685

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

690 695 700

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

705 710 715 720

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

725 730 735

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

740 745 750

Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser

755 760 765

Gly Met His Arg Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn

770 775 780

Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Arg Gly Asn Leu Leu Arg His Ile

785 790 795 800

Arg Leu His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Arg Cys His Leu Cys Asn Thr

805 810 815

Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Arg Ala Glu Met Gly

820 825

<210> 34

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 34

Ser Ala Arg Asn Arg Gln Lys Arg

1. 5

<210> 35

<211> 383

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 35

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly

1. 5 10 15

Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His

20 25 30

Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala

35 40 45

Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val

50 55 60

Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp

65 70 75 80

Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro

85 90 95

Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg

100 105 110

Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly

115 120 125

Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro

145 150 155 160

Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys

165 170 175

Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met

180 185 190

Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu

195 200 205

Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu

210 215 220

Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys

225 230 235 240

His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp

245 250 255

Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His

260 265 270

Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe

275 280 285

Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His

290 295 300

Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe

305 310 315 320

Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr

325 330 335

Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn

340 345 350

Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala

355 360 365

Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu

370 375 380

<210> 36

<211> 383

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 36

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly

1. 5 10 15

Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His

20 25 30

Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala

35 40 45

Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val

50 55 60

Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp

65 70 75 80

Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro

85 90 95

Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg

100 105 110

Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly

115 120 125

Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro

145 150 155 160

Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys

165 170 175

Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met

180 185 190

Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu

195 200 205

Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu

210 215 220

Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys

225 230 235 240

His Val Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp

245 250 255

Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His

260 265 270

Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe

275 280 285

Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His

290 295 300

Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe

305 310 315 320

Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr

325 330 335

Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn

340 345 350

Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala

355 360 365

Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu

370 375 380

<210> 37

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 37

Ser Gly Ser Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser

1. 5 10 15

<210> 38

<211> 33

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 38

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ser

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr

20 25 30

Gly

<210> 39

<211> 33

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 39

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Ala Ser Thr Gly Ser

20 25 30

Gly

<210> 40

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 40

His Lys Arg Ser

1

<210> 41

<211> 45

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 41

His Arg Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Arg Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Arg Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Arg Cys His Leu Cys Asn

35 40 45

<210> 42

<211> 35

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 42

His Arg Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Arg Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Arg Leu

20 25 30

His Thr Gly

35

<210> 43

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 43

Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Arg Ala Glu Met Gly

1. 5 10

<210> 44

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 44

Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu

1. 5 10 15

Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro

20 25 30

Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg

35 40 45

Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val

50 55 60

Asp Leu Thr Leu His Asp Gln Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Leu

65 70 75 80

Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly

85 90 95

Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys

100 105 110

Cys Val Glu Gly Met Val Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser

115 120 125

Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu

130 135 140

Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser

145 150 155 160

Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp

165 170 175

Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr

180 185 190

Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser

195 200 205

His Ile Arg His Met Ser Asn Lys Gly Met Glu His Leu Tyr Ser Met

210 215 220

Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

225 230 235 240

Asp Ala His Arg Leu

245

<210> 45

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 45

tcgttggcac tttccctgac tgccgaccag atggtgtccg cccttctgga cgccgagcct

60

ccaattctgt actcggagta cgatccgact cgcccgttct ccgaagccag catgatgggc

120

ctgttgacta acctggcgga ccgcgagttg gtgcacatga ttaactgggc taagcgggtg

180

ccgggcttcg tggacctgac tctgcacgac caagtgcacc tcctggaatg cgcctggctg

240

gaaatcctca tgatcggcct cgtgtggaga tccatggagc atcccggaaa gctcctgttt

300

gcacccaacc tcctgcttga tcgcaaccag ggaaaatgcg tggaagggat ggtcgagatt

360

ttcgacatgc tgctcgccac ctcttcccgg ttccggatga tgaatctgca gggagaagag

420

ttcgtgtgtc tgaagtcaat catcctgctg aactccgggg tctatacctt cctgagctcg

480

accctcaagt cactggagga aaaagaccac atccatcgcg tgctcgataa gatcaccgac

540

acccttatcc atctcatggc gaaggctgga ctgaccctgc aacagcagca ccagaggctg

600

gcccagttgc tgctgattct gagccacatc cggcacatgt cgaacaaggg gatggaacac

660

ctgtacagca tgaagtgcaa gaacgtcgtg cctctgtacg atctgctcct ggaaatgctg

720

gacgcgcaca gactc

735

<210> 46

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 46

Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu

1. 5 10 15

Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro

20 25 30

Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg

35 40 45

Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val

50 55 60

Asp Leu Ala Leu His Asp Gln Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Met

65 70 75 80

Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly

85 90 95

Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys

100 105 110

Cys Val Glu Gly Gly Val Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser

115 120 125

Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu

130 135 140

Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser

145 150 155 160

Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp

165 170 175

Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr

180 185 190

Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser

195 200 205

His Ile Arg His Met Ser Ser Lys Arg Met Glu His Leu Tyr Ser Met

210 215 220

Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

225 230 235 240

Asp Ala His Arg Leu

245

<210> 47

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 47

tcgttggcac tttccctgac tgccgaccag atggtgtccg cccttctgga cgccgagcct

60

ccaattctgt actcggagta cgatccgact cgcccgttct ccgaagccag catgatgggc

120

ctgttgacta acctggcgga ccgcgagttg gtgcacatga ttaactgggc taagcgggtg

180

ccgggcttcg tggacctggc cctgcacgac caagtgcacc tcctggaatg cgcctggatg

240

gaaatcctca tgatcggcct cgtgtggaga tccatggagc atcccggaaa gctcctgttt

300

gcacccaacc tcctgcttga tcgcaaccag ggaaaatgcg tggaaggggg tgtcgagatt

360

ttcgacatgc tgctcgccac ctcttcccgg ttccggatga tgaatctgca gggagaagag

420

ttcgtgtgtc tgaagtcaat catcctgctg aactccgggg tctatacctt cctgagctcg

480

accctcaagt cactggagga aaaagaccac atccatcgcg tgctcgataa gatcaccgac

540

acccttatcc atctcatggc gaaggctgga ctgaccctgc aacagcagca ccagaggctg

600

gcccagttgc tgctgattct gagccacatc cggcacatgt cgtccaagag gatggaacac

660

ctgtacagca tgaagtgcaa gaacgtcgtg cctctgtccg atctgctcct ggaaatgctg

720

gacgcgcaca gactc

735

<210> 48

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 48

Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp Gln Met Val Ser Ala Leu Leu

1. 5 10 15

Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro

20 25 30

Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg

35 40 45

Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala Lys Arg Val Pro Gly Phe Val

50 55 60

Asp Leu Thr Leu His Asp Gln Val His Leu Leu Glu Cys Ala Trp Met

65 70 75 80

Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp Arg Ser Met Glu His Pro Gly

85 90 95

Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys

100 105 110

Cys Val Glu Gly Gly Val Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser

115 120 125

Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu

130 135 140

Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser

145 150 155 160

Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp His Ile His Arg Val Leu Asp

165 170 175

Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr

180 185 190

Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser

195 200 205

His Ile Arg His Met Ser Asn Lys Arg Met Glu His Leu Tyr Ser Met

210 215 220

Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Ser Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu

225 230 235 240

Asp Ala His Arg Leu

245

<210> 49

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 49

tcgttggcac tttccctgac tgccgaccag atggtgtccg cccttctgga cgccgagcct

60

ccaattctgt actcggagta cgatccgact cgcccgttct ccgaagccag catgatgggc

120

ctgttgacta acctggcgga ccgcgagttg gtgcacatga ttaactgggc taagcgggtg

180

ccgggcttcg tggacctgac cctgcacgac caagtgcacc tcctggaatg cgcctggatg

240

gaaatcctca tgatcggcct cgtgtggaga tccatggagc atcccggaaa gctcctgttt

300

gcacccaacc tcctgcttga tcgcaaccag ggaaaatgcg tggaaggggg tgtcgagatt

360

ttcgacatgc tgctcgccac ctcttcccgg ttccggatga tgaatctgca gggagaagag

420

ttcgtgtgtc tgaagtcaat catcctgctg aactccgggg tctatacctt cctgagctcg

480

accctcaagt cactggagga aaaagaccac atccatcgcg tgctcgataa gatcaccgac

540

acccttatcc atctcatggc gaaggctgga ctgaccctgc aacagcagca ccagaggctg

600

gcccagttgc tgctgattct gagccacatc cggcacatgt cgaacaagag gatggaacac

660

ctgtacagca tgaagtgcaa gaacgtcgtg cctctgtccg atctgctcct ggaaatgctg

720

gacgcgcaca gactc

735

<210> 50

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 50

Gly Val Gln Val Glu Thr Ile Ser Pro Gly Asp Gly Arg Thr Phe Pro

1. 5 10 15

Lys Arg Gly Gln Thr Cys Val Val His Tyr Thr Gly Met Leu Glu Asp

20 25 30

Gly Lys Lys Val Asp Ser Ser Arg Asp Arg Asn Lys Pro Phe Lys Phe

35 40 45

Met Leu Gly Lys Gln Glu Val Ile Arg Gly Trp Glu Glu Gly Val Ala

50 55 60

Gln Met Ser Val Gly Gln Arg Ala Lys Leu Thr Ile Ser Pro Asp Tyr

65 70 75 80

Ala Tyr Gly Ala Thr Gly His Pro Gly Ile Ile Pro Pro His Ala Thr

85 90 95

Leu Val Phe Asp Val Glu Leu Leu Lys Pro Glu

100 105

<210> 51

<211> 158

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 51

Ile Ser Leu Ile Ala Ala Leu Ala Val Asp Tyr Val Ile Gly Met Glu

1. 5 10 15

Asn Ala Met Pro Trp Asn Leu Pro Ala Asp Leu Ala Trp Phe Lys Arg

20 25 30

Asn Thr Leu Asn Lys Pro Val Ile Met Gly Arg His Thr Trp Glu Ser

35 40 45

Ile Gly Arg Pro Leu Pro Gly Arg Lys Asn Ile Ile Leu Ser Ser Gln

50 55 60

Pro Ser Thr Asp Asp Arg Val Thr Trp Val Lys Ser Val Asp Glu Ala

65 70 75 80

Ile Ala Ala Cys Gly Asp Val Pro Glu Ile Met Val Ile Gly Gly Gly

85 90 95

Arg Val Ile Glu Gln Phe Leu Pro Lys Ala Gln Lys Leu Tyr Leu Thr

100 105 110

His Ile Asp Ala Glu Val Glu Gly Asp Thr His Phe Pro Asp Tyr Glu

115 120 125

Pro Asp Asp Trp Glu Ser Val Phe Ser Glu Phe His Asp Ala Asp Ala

130 135 140

Gln Asn Ser His Ser Tyr Cys Phe Glu Ile Leu Glu Arg Arg

145 150 155

<210> 52

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (3)..(3)

<223> /замена="Arg"

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(4)

<223> /примечание="вариантам остатков, указанным в

последовательности, не отдается предпочтение перед остатками в

аннотациях вариантов положений»

<400> 52

Arg Xaa Lys Arg

1

<210> 53

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(4)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (5)..(5)

<223> /замена="Arg"

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(6)

аннотациях вариантов положений»

<400> 53

Arg Xaa Xaa Xaa Lys Arg

1. 5

<210> 54

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<400> 54

Arg Arg Xaa

1

<210> 55

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (5)..(5)

<223> Любая аминокислота

<400> 55

Ile Glu Pro Asp Xaa

1. 5

<210> 56

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание незивестного: Последовательность фактора

XA"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (2)..(2)

<223> /замена="Asp"

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(4)

аннотациях вариантов положений»

<400> 56

Ile Glu Gly Arg

1

<210> 57

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание незивестного: Последовательность

энтерокиназы"

<400> 57

Asp Asp Asp Asp Lys

1. 5

<210> 58

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

гененазы"

<400> 58

Pro Gly Ala Ala His Tyr

1. 5

<210> 59

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (5)..(5)

<223> /замена="Ala"

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(5)

аннотациях вариантов положений»

<400> 59

Leu Pro Xaa Thr Gly

1. 5

<210> 60

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

протеазы PreScission"

<400> 60

Leu Glu Val Phe Gln Gly Pro

1. 5

<210> 61

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

тромбина"

<400> 61

Leu Val Pro Arg Gly Ser

1. 5

<210> 62

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

протеазы TEV"

<400> 62

Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly

1. 5

<210> 63

<211> 2

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

эластазы-1"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(1)

<223> /замена="Gly", или "Ser", или "Val"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(2)

аннотациях вариантов положений»

<400> 63

Ala Xaa

1

<210> 64

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 64

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro

20

<210> 65

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 65

Met Leu Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro

1. 5 10 15

Ala Phe Leu Leu Ile Pro

20

<210> 66

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 66

Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu

1. 5 10 15

Val Thr Asn Ser

20

<210> 67

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 67

Met Ala Gln Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Thr Glu Leu Ala Lys Pro

1. 5 10 15

Gly Ala Ala Val Lys

20

<210> 68

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 68

Met Arg Phe Leu Ala Ala Thr Phe Leu Leu Leu Ala Leu Ser Thr Ala

1. 5 10 15

Ala Gln Ala

<210> 69

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 69

Met Gly Leu Leu Gln Leu Leu Ala Phe Ser Phe Leu Ala Leu Cys Arg

1. 5 10 15

Ala Arg Val Arg Ala

20

<210> 70

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 70

Met Leu Leu Ala Trp Val Gln Ala Phe Leu Val Ser Asn Met Leu Leu

1. 5 10 15

Ala Glu Ala Tyr Gly

20

<210> 71

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 71

Met Lys Phe Gln Gly Pro Leu Ala Cys Leu Leu Leu Ala Leu Cys Leu

1. 5 10 15

Gly Ser Gly Glu Ala

20

<210> 72

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 72

Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly

1. 5 10 15

Ala Val Phe Val Ser Pro

20

<210> 73

<211> 35

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 73

Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu

1. 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu

20 25 30

Asp Glu Asp

35

<210> 74

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 74

Lys Asp Glu Leu

1

<210> 75

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(4)

<223> Любая аминокислота

<400> 75

Lys Lys Xaa Xaa

1

<210> 76

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Любая аминокислота, кроме Pro, Ser или Thr

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (3)..(3)

<223> /замена="Thr"

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(3)

аннотациях вариантов положений»

<400> 76

Asn Xaa Ser

1

<210> 77

<211> 46

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 77

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn

35 40 45

<210> 78

<211> 36

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 78

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly

35

<210> 79

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 79

Met His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser

1. 5 10 15

Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly

20 25 30

<210> 80

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 80

Met His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser

1. 5 10 15

Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr

20 25 30

<210> 81

<211> 24

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 81

Met Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe

1. 5 10 15

Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg

20

<210> 82

<211> 27

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 82

Met Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly

1. 5 10 15

Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly

20 25

<210> 83

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 83

Met Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe

1. 5 10

<210> 84

<211> 59

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 84

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala Ser

35 40 45

Ala Glu Ala Arg His Ile Arg Ala Glu Met Gly

50 55

<210> 85

<211> 59

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 85

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Met Ala Leu

35 40 45

Glu Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

50 55

<210> 86

<211> 49

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 86

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu

35 40 45

Glu

<210> 87

<211> 45

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 87

His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe

1. 5 10 15

Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Met

20 25 30

Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

35 40 45

<210> 88

<211> 37

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 88

Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr

1. 5 10 15

Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

20 25 30

Lys Met Ala Leu Glu

35

<210> 89

<211> 25

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 89

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Met Ala Leu Glu Lys

1. 5 10 15

Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

20 25

<210> 90

<211> 45

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 90

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn

35 40 45

<210> 91

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 91

Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu Lys Met Ala Leu Glu

1. 5 10

<210> 92

<211> 753

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 92

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Arg Ser Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp

20 25 30

Gln Met Val Ser Ala Leu Leu Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser

35 40 45

Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu

50 55 60

Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala

65 70 75 80

Lys Arg Val Pro Gly Phe Val Asp Leu Ala Leu His Asp Gln Val His

85 90 95

Leu Leu Glu Cys Ala Trp Met Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp

100 105 110

Arg Ser Met Glu His Pro Gly Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu

115 120 125

Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Gly Val Glu Ile Phe

130 135 140

Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln

145 150 155 160

Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly

165 170 175

Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp

180 185 190

His Ile His Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu

195 200 205

Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala

210 215 220

Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Ser Lys Arg

225 230 235 240

Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Ser

245 250 255

Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu Gly Thr Gly Ala

260 265 270

Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu Gly Asp Val Gly

275 280 285

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

290 295 300

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

305 310 315 320

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

325 330 335

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

340 345 350

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

355 360 365

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

370 375 380

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

385 390 395 400

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

405 410 415

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

420 425 430

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

435 440 445

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

450 455 460

Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

465 470 475 480

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

485 490 495

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

500 505 510

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

515 520 525

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

530 535 540

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

545 550 555 560

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

565 570 575

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

580 585 590

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

595 600 605

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

610 615 620

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

625 630 635 640

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln

645 650 655

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

660 665 670

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

675 680 685

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

690 695 700

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

705 710 715 720

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

725 730 735

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

740 745 750

Arg

<210> 93

<211> 843

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 93

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Arg Ser Ser Leu Ala Leu Ser Leu Thr Ala Asp

20 25 30

Gln Met Val Ser Ala Leu Leu Asp Ala Glu Pro Pro Ile Leu Tyr Ser

35 40 45

Glu Tyr Asp Pro Thr Arg Pro Phe Ser Glu Ala Ser Met Met Gly Leu

50 55 60

Leu Thr Asn Leu Ala Asp Arg Glu Leu Val His Met Ile Asn Trp Ala

65 70 75 80

Lys Arg Val Pro Gly Phe Val Asp Leu Ala Leu His Asp Gln Val His

85 90 95

Leu Leu Glu Cys Ala Trp Met Glu Ile Leu Met Ile Gly Leu Val Trp

100 105 110

Arg Ser Met Glu His Pro Gly Lys Leu Leu Phe Ala Pro Asn Leu Leu

115 120 125

Leu Asp Arg Asn Gln Gly Lys Cys Val Glu Gly Gly Val Glu Ile Phe

130 135 140

Asp Met Leu Leu Ala Thr Ser Ser Arg Phe Arg Met Met Asn Leu Gln

145 150 155 160

Gly Glu Glu Phe Val Cys Leu Lys Ser Ile Ile Leu Leu Asn Ser Gly

165 170 175

Val Tyr Thr Phe Leu Ser Ser Thr Leu Lys Ser Leu Glu Glu Lys Asp

180 185 190

His Ile His Arg Val Leu Asp Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu

195 200 205

Met Ala Lys Ala Gly Leu Thr Leu Gln Gln Gln His Gln Arg Leu Ala

210 215 220

Gln Leu Leu Leu Ile Leu Ser His Ile Arg His Met Ser Ser Lys Arg

225 230 235 240

Met Glu His Leu Tyr Ser Met Lys Cys Lys Asn Val Val Pro Leu Ser

245 250 255

Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asp Ala His Arg Leu Gly Thr Gly Ala

260 265 270

Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu Gly Asp Val Gly

275 280 285

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

290 295 300

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

305 310 315 320

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

325 330 335

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

340 345 350

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

355 360 365

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

370 375 380

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

385 390 395 400

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

405 410 415

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

420 425 430

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

435 440 445

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

450 455 460

Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

465 470 475 480

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

485 490 495

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

500 505 510

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

515 520 525

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

530 535 540

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

545 550 555 560

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

565 570 575

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

580 585 590

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

595 600 605

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

610 615 620

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

625 630 635 640

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln

645 650 655

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

660 665 670

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

675 680 685

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

690 695 700

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

705 710 715 720

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

725 730 735

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

740 745 750

Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser

755 760 765

Gly Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn

770 775 780

Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile

785 790 795 800

Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr

805 810 815

Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Gly Lys Pro

820 825 830

Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr

835 840

<210> 94

<211> 576

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 94

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr

485 490 495

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg

500 505 510

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn

515 520 525

Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys

530 535 540

His Leu Cys Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu

545 550 555 560

Met Gly Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr

565 570 575

<210> 95

<211> 560

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 95

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg

485 490 495

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn

500 505 510

Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys

515 520 525

His Leu Cys Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu

530 535 540

Met Gly Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr

545 550 555 560

<210> 96

<211> 576

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 96

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Lys Gly Gly Gly Ser Lys Gly Gly Gly Thr

485 490 495

Lys Gly Gly Gly Ser Lys Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg

500 505 510

Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn

515 520 525

Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys

530 535 540

His Leu Cys Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu

545 550 555 560

Met Gly Gly Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr

565 570 575

<210> 97

<211> 570

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 97

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Arg Ser Ser Leu Ala His Lys Arg Ser His Thr

20 25 30

Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln

35 40 45

Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro

50 55 60

Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile

65 70 75 80

Lys Ala Glu Met Gly Gly Thr Gly Ala Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg

85 90 95

Lys Arg Arg Ser Leu Gly Asp Val Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser

100 105 110

Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

115 120 125

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys

130 135 140

Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His

145 150 155 160

Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr

165 170 175

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe

180 185 190

Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

195 200 205

Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

210 215 220

Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys

225 230 235 240

Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu

245 250 255

Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu

260 265 270

Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser

275 280 285

Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln

290 295 300

Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr

305 310 315 320

Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr

325 330 335

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala

340 345 350

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

355 360 365

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

370 375 380

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

385 390 395 400

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

405 410 415

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

420 425 430

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

435 440 445

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

450 455 460

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

465 470 475 480

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

485 490 495

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

500 505 510

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

515 520 525

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

530 535 540

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

545 550 555 560

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

565 570

<210> 98

<211> 565

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 98

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe

20 25 30

Gln Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu

35 40 45

Arg His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu

50 55 60

Cys Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly

65 70 75 80

Gly Thr Gly Ala Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu

85 90 95

Gly Asp Val Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

100 105 110

Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp

115 120 125

Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

130 135 140

Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala

145 150 155 160

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser

165 170 175

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn

180 185 190

Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly

195 200 205

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val

210 215 220

Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu

225 230 235 240

Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val

245 250 255

Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val

260 265 270

Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg

275 280 285

Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu

290 295 300

Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His

305 310 315 320

Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

325 330 335

Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

340 345 350

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

355 360 365

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

370 375 380

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

385 390 395 400

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

405 410 415

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

420 425 430

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

435 440 445

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

450 455 460

Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

465 470 475 480

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

485 490 495

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

500 505 510

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

515 520 525

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

530 535 540

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

545 550 555 560

Ala Leu Pro Pro Arg

565

<210> 99

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 99

Lys Gly Gly Gly Ser Lys Gly Gly Gly Thr Lys Gly Gly Gly Ser Lys

1. 5 10 15

<210> 100

<211> 59

<212> БЕЛОК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<400> 100

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala Ser

35 40 45

Ala Glu Ala Arg His Ile Ser Ala Glu Met Gly

50 55

<210> 101

<211> 459

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 101

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Ala Glu Pro

65 70 75 80

Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu

85 90 95

Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu

100 105 110

Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp

115 120 125

Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg

130 135 140

Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala

145 150 155 160

Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala

165 170 175

Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys

180 185 190

Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys

195 200 205

Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro

210 215 220

Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu

225 230 235 240

Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser

245 250 255

Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys

260 265 270

Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro

275 280 285

Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn

290 295 300

Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val

325 330 335

Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly

340 345 350

Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val

355 360 365

Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly

370 375 380

Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala

385 390 395 400

Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val

405 410 415

Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr

420 425 430

Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp

435 440 445

Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu

450 455

<210> 102

<211> 715

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 102

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Ala Glu Pro

65 70 75 80

Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu

85 90 95

Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu

100 105 110

Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp

115 120 125

Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg

130 135 140

Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala

145 150 155 160

Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala

165 170 175

Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys

180 185 190

Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys

195 200 205

Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro

210 215 220

Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu

225 230 235 240

Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser

245 250 255

Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys

260 265 270

Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro

275 280 285

Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn

290 295 300

Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Ser Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val

325 330 335

Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly

340 345 350

Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val

355 360 365

Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly

370 375 380

Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala

385 390 395 400

Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val

405 410 415

Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr

420 425 430

Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp

435 440 445

Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu Gly Ser Ser Gly Ser

450 455 460

Glu Thr Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Val Ser Lys

465 470 475 480

Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu Val Glu Leu Asp

485 490 495

Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly Glu Gly Glu Gly

500 505 510

Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile Cys Thr Thr Gly

515 520 525

Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr Phe Gly Tyr Gly

530 535 540

Leu Gln Cys Phe Ala Arg Tyr Pro Asp His Met Lys Gln His Asp Phe

545 550 555 560

Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu Arg Thr Ile Phe

565 570 575

Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu Val Lys Phe Glu

580 585 590

Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly Ile Asp Phe Lys

595 600 605

Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr Asn Tyr Asn Ser

610 615 620

His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn Gly Ile Lys Val

625 630 635 640

Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser Val Gln Leu Ala

645 650 655

Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly Pro Val Leu Leu

660 665 670

Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Tyr Gln Ser Ala Leu Ser Lys Asp Pro

675 680 685

Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe Val Thr Ala Ala

690 695 700

Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys

705 710 715

<210> 103

<211> 709

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 103

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Ala Glu Pro

65 70 75 80

Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu

85 90 95

Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu

100 105 110

Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp

115 120 125

Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg

130 135 140

Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala

145 150 155 160

Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala

165 170 175

Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys

180 185 190

Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys

195 200 205

Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro

210 215 220

Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu

225 230 235 240

Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser

245 250 255

Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys

260 265 270

Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro

275 280 285

Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn

290 295 300

Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val

325 330 335

Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly

340 345 350

Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val

355 360 365

Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly

370 375 380

Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala

385 390 395 400

Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val

405 410 415

Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr

420 425 430

Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp

435 440 445

Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser

450 455 460

Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Asp Phe Lys Asn

465 470 475 480

Leu Ile Trp Leu Lys Glu Val Asp Ser Thr Gln Glu Arg Leu Lys Glu

485 490 495

Trp Asn Val Ser Tyr Gly Thr Ala Leu Val Ala Asp Arg Gln Thr Lys

500 505 510

Gly Arg Gly Gly Leu Gly Arg Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gly Gly Leu

515 520 525

Tyr Phe Ser Phe Leu Leu Asn Pro Lys Glu Phe Glu Asn Leu Leu Gln

530 535 540

Leu Pro Leu Val Leu Gly Leu Ser Val Ser Glu Ala Leu Glu Glu Ile

545 550 555 560

Thr Glu Ile Pro Phe Ser Leu Lys Trp Pro Asn Asp Val Tyr Phe Gln

565 570 575

Glu Lys Lys Val Ser Gly Val Leu Cys Glu Leu Ser Lys Asp Lys Leu

580 585 590

Ile Val Gly Ile Gly Ile Asn Val Asn Gln Arg Glu Ile Pro Glu Glu

595 600 605

Ile Lys Asp Arg Ala Thr Thr Leu Tyr Glu Ile Thr Gly Lys Asp Trp

610 615 620

Asp Arg Lys Glu Val Leu Leu Lys Val Leu Lys Arg Ile Ser Glu Asn

625 630 635 640

Leu Lys Lys Phe Lys Glu Lys Ser Phe Lys Glu Phe Lys Gly Lys Ile

645 650 655

Glu Ser Lys Met Leu Tyr Leu Gly Glu Glu Val Lys Leu Leu Gly Glu

660 665 670

Gly Lys Ile Thr Gly Lys Leu Val Gly Leu Ser Glu Lys Gly Gly Ala

675 680 685

Leu Ile Leu Thr Glu Glu Gly Ile Lys Glu Ile Leu Ser Gly Glu Phe

690 695 700

Ser Leu Arg Arg Ser

705

<210> 104

<211> 726

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 104

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Ala Glu Pro

65 70 75 80

Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu

85 90 95

Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu

100 105 110

Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp

115 120 125

Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg

130 135 140

Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala

145 150 155 160

Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala

165 170 175

Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys

180 185 190

Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys

195 200 205

Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro

210 215 220

Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu

225 230 235 240

Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser

245 250 255

Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys

260 265 270

Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro

275 280 285

Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn

290 295 300

Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val

325 330 335

Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly

340 345 350

Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val

355 360 365

Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly

370 375 380

Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala

385 390 395 400

Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val

405 410 415

Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr

420 425 430

Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp

435 440 445

Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser

450 455 460

Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Lys Pro Ile Pro

465 470 475 480

Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr Gly Ser Gly Met Asp Phe Lys

485 490 495

Asn Leu Ile Trp Leu Lys Glu Val Asp Ser Thr Gln Glu Arg Leu Lys

500 505 510

Glu Trp Asn Val Ser Tyr Gly Thr Ala Leu Val Ala Asp Arg Gln Thr

515 520 525

Lys Gly Arg Gly Gly Leu Gly Arg Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gly Gly

530 535 540

Leu Tyr Phe Ser Phe Leu Leu Asn Pro Lys Glu Phe Glu Asn Leu Leu

545 550 555 560

Gln Leu Pro Leu Val Leu Gly Leu Ser Val Ser Glu Ala Leu Glu Glu

565 570 575

Ile Thr Glu Ile Pro Phe Ser Leu Lys Trp Pro Asn Asp Val Tyr Phe

580 585 590

Gln Glu Lys Lys Val Ser Gly Val Leu Cys Glu Leu Ser Lys Asp Lys

595 600 605

Leu Ile Val Gly Ile Gly Ile Asn Val Asn Gln Arg Glu Ile Pro Glu

610 615 620

Glu Ile Lys Asp Arg Ala Thr Thr Leu Tyr Glu Ile Thr Gly Lys Asp

625 630 635 640

Trp Asp Arg Lys Glu Val Leu Leu Lys Val Leu Lys Arg Ile Ser Glu

645 650 655

Asn Leu Lys Lys Phe Lys Glu Lys Ser Phe Lys Glu Phe Lys Gly Lys

660 665 670

Ile Glu Ser Lys Met Leu Tyr Leu Gly Glu Glu Val Lys Leu Leu Gly

675 680 685

Glu Gly Lys Ile Thr Gly Lys Leu Val Gly Leu Ser Glu Lys Gly Gly

690 695 700

Ala Leu Ile Leu Thr Glu Glu Gly Ile Lys Glu Ile Leu Ser Gly Glu

705 710 715 720

Phe Ser Leu Arg Arg Ser

725

<210> 105

<211> 726

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 105

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Ala Glu Pro

65 70 75 80

Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu

85 90 95

Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu

100 105 110

Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp

115 120 125

Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg

130 135 140

Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala

145 150 155 160

Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala

165 170 175

Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys

180 185 190

Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys

195 200 205

Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro

210 215 220

Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu

225 230 235 240

Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser

245 250 255

Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys

260 265 270

Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro

275 280 285

Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn

290 295 300

Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val

325 330 335

Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly

340 345 350

Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val

355 360 365

Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly

370 375 380

Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala

385 390 395 400

Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val

405 410 415

Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr

420 425 430

Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp

435 440 445

Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu Gly Gly Gly Gly Ser

450 455 460

Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr

465 470 475 480

Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Met Asp Phe Lys

485 490 495

Asn Leu Ile Trp Leu Lys Glu Val Asp Ser Thr Gln Glu Arg Leu Lys

500 505 510

Glu Trp Asn Val Ser Tyr Gly Thr Ala Leu Val Ala Asp Arg Gln Thr

515 520 525

Lys Gly Arg Gly Gly Leu Gly Arg Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gly Gly

530 535 540

Leu Tyr Phe Ser Phe Leu Leu Asn Pro Lys Glu Phe Glu Asn Leu Leu

545 550 555 560

Gln Leu Pro Leu Val Leu Gly Leu Ser Val Ser Glu Ala Leu Glu Glu

565 570 575

Ile Thr Glu Ile Pro Phe Ser Leu Lys Trp Pro Asn Asp Val Tyr Phe

580 585 590

Gln Glu Lys Lys Val Ser Gly Val Leu Cys Glu Leu Ser Lys Asp Lys

595 600 605

Leu Ile Val Gly Ile Gly Ile Asn Val Asn Gln Arg Glu Ile Pro Glu

610 615 620

Glu Ile Lys Asp Arg Ala Thr Thr Leu Tyr Glu Ile Thr Gly Lys Asp

625 630 635 640

Trp Asp Arg Lys Glu Val Leu Leu Lys Val Leu Lys Arg Ile Ser Glu

645 650 655

Asn Leu Lys Lys Phe Lys Glu Lys Ser Phe Lys Glu Phe Lys Gly Lys

660 665 670

Ile Glu Ser Lys Met Leu Tyr Leu Gly Glu Glu Val Lys Leu Leu Gly

675 680 685

Glu Gly Lys Ile Thr Gly Lys Leu Val Gly Leu Ser Glu Lys Gly Gly

690 695 700

Ala Leu Ile Leu Thr Glu Glu Gly Ile Lys Glu Ile Leu Ser Gly Glu

705 710 715 720

Phe Ser Leu Arg Arg Ser

725

<210> 106

<211> 709

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 106

Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln Cys Asn Gln

1. 5 10 15

Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys

20 25 30

Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys Asn Thr Ala

35 40 45

Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly Gly Gly Gly Gly

50 55 60

Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met Ala Glu Pro

65 70 75 80

Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu

85 90 95

Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His Gln Asp Gln Glu

100 105 110

Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp

115 120 125

Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg

130 135 140

Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala

145 150 155 160

Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala

165 170 175

Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys

180 185 190

Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys

195 200 205

Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro

210 215 220

Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu

225 230 235 240

Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser

245 250 255

Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys

260 265 270

Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro

275 280 285

Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn

290 295 300

Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly

305 310 315 320

Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val

325 330 335

Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly

340 345 350

Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val

355 360 365

Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly

370 375 380

Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala

385 390 395 400

Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val

405 410 415

Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr

420 425 430

Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp

435 440 445

Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu Ser Gly Ser Glu Thr

450 455 460

Pro Gly Thr Ser Glu Ser Ala Thr Pro Glu Ser Met Asp Phe Lys Asn

465 470 475 480

Leu Ile Trp Leu Lys Glu Val Asp Ser Thr Gln Glu Arg Leu Lys Glu

485 490 495

Trp Asn Val Ser Tyr Gly Thr Ala Leu Val Ala Asp Arg Gln Thr Lys

500 505 510

Gly Arg Gly Gly Leu Gly Arg Lys Trp Leu Ser Gln Glu Gly Gly Leu

515 520 525

Tyr Phe Ser Phe Leu Leu Asn Pro Lys Glu Phe Glu Asn Leu Leu Gln

530 535 540

Leu Pro Leu Val Leu Gly Leu Ser Val Ser Glu Ala Leu Glu Glu Ile

545 550 555 560

Thr Glu Ile Pro Phe Ser Leu Lys Trp Pro Asn Asp Val Tyr Phe Gln

565 570 575

Glu Lys Lys Val Ser Gly Val Leu Cys Glu Leu Ser Lys Asp Lys Leu

580 585 590

Ile Val Gly Ile Gly Ile Asn Val Asn Gln Arg Glu Ile Pro Glu Glu

595 600 605

Ile Lys Asp Arg Ala Thr Thr Leu Tyr Glu Ile Thr Gly Lys Asp Trp

610 615 620

Asp Arg Lys Glu Val Leu Leu Lys Val Leu Lys Arg Ile Ser Glu Asn

625 630 635 640

Leu Lys Lys Phe Lys Glu Lys Ser Phe Lys Glu Phe Lys Gly Lys Ile

645 650 655

Glu Ser Lys Met Leu Tyr Leu Gly Glu Glu Val Lys Leu Leu Gly Glu

660 665 670

Gly Lys Ile Thr Gly Lys Leu Val Gly Leu Ser Glu Lys Gly Gly Ala

675 680 685

Leu Ile Leu Thr Glu Glu Gly Ile Lys Glu Ile Leu Ser Gly Glu Phe

690 695 700

Ser Leu Arg Arg Ser

705

<210> 107

<211> 633

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 107

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly

1. 5 10 15

Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His

20 25 30

Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala

35 40 45

Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val

50 55 60

Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp

65 70 75 80

Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro

85 90 95

Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg

100 105 110

Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly

115 120 125

Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro

145 150 155 160

Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys

165 170 175

Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met

180 185 190

Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu

195 200 205

Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu

210 215 220

Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys

225 230 235 240

His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp

245 250 255

Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His

260 265 270

Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe

275 280 285

Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His

290 295 300

Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe

305 310 315 320

Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr

325 330 335

Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn

340 345 350

Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala

355 360 365

Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu Gly

370 375 380

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Met

385 390 395 400

Asp Phe Lys Asn Leu Ile Trp Leu Lys Glu Val Asp Ser Thr Gln Glu

405 410 415

Arg Leu Lys Glu Trp Asn Val Ser Tyr Gly Thr Ala Leu Val Ala Asp

420 425 430

Arg Gln Thr Lys Gly Arg Gly Gly Leu Gly Arg Lys Trp Leu Ser Gln

435 440 445

Glu Gly Gly Leu Tyr Phe Ser Phe Leu Leu Asn Pro Lys Glu Phe Glu

450 455 460

Asn Leu Leu Gln Leu Pro Leu Val Leu Gly Leu Ser Val Ser Glu Ala

465 470 475 480

Leu Glu Glu Ile Thr Glu Ile Pro Phe Ser Leu Lys Trp Pro Asn Asp

485 490 495

Val Tyr Phe Gln Glu Lys Lys Val Ser Gly Val Leu Cys Glu Leu Ser

500 505 510

Lys Asp Lys Leu Ile Val Gly Ile Gly Ile Asn Val Asn Gln Arg Glu

515 520 525

Ile Pro Glu Glu Ile Lys Asp Arg Ala Thr Thr Leu Tyr Glu Ile Thr

530 535 540

Gly Lys Asp Trp Asp Arg Lys Glu Val Leu Leu Lys Val Leu Lys Arg

545 550 555 560

Ile Ser Glu Asn Leu Lys Lys Phe Lys Glu Lys Ser Phe Lys Glu Phe

565 570 575

Lys Gly Lys Ile Glu Ser Lys Met Leu Tyr Leu Gly Glu Glu Val Lys

580 585 590

Leu Leu Gly Glu Gly Lys Ile Thr Gly Lys Leu Val Gly Leu Ser Glu

595 600 605

Lys Gly Gly Ala Leu Ile Leu Thr Glu Glu Gly Ile Lys Glu Ile Leu

610 615 620

Ser Gly Glu Phe Ser Leu Arg Arg Ser

625 630

<210> 108

<211> 650

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 108

Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly

1. 5 10 15

Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His

20 25 30

Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Ala Glu Glu Ala

35 40 45

Gly Ile Gly Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val

50 55 60

Thr Gln Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp

65 70 75 80

Asp Lys Lys Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro

85 90 95

Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg

100 105 110

Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly

115 120 125

Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro

145 150 155 160

Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys

165 170 175

Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met

180 185 190

Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu

195 200 205

Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu

210 215 220

Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys

225 230 235 240

His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp

245 250 255

Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His

260 265 270

Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe

275 280 285

Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His

290 295 300

Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe

305 310 315 320

Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr

325 330 335

Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn

340 345 350

Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala

355 360 365

Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu Gly

370 375 380

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

385 390 395 400

Lys Pro Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Ser Thr Gly Ser Gly

405 410 415

Met Asp Phe Lys Asn Leu Ile Trp Leu Lys Glu Val Asp Ser Thr Gln

420 425 430

Glu Arg Leu Lys Glu Trp Asn Val Ser Tyr Gly Thr Ala Leu Val Ala

435 440 445

Asp Arg Gln Thr Lys Gly Arg Gly Gly Leu Gly Arg Lys Trp Leu Ser

450 455 460

Gln Glu Gly Gly Leu Tyr Phe Ser Phe Leu Leu Asn Pro Lys Glu Phe

465 470 475 480

Glu Asn Leu Leu Gln Leu Pro Leu Val Leu Gly Leu Ser Val Ser Glu

485 490 495

Ala Leu Glu Glu Ile Thr Glu Ile Pro Phe Ser Leu Lys Trp Pro Asn

500 505 510

Asp Val Tyr Phe Gln Glu Lys Lys Val Ser Gly Val Leu Cys Glu Leu

515 520 525

Ser Lys Asp Lys Leu Ile Val Gly Ile Gly Ile Asn Val Asn Gln Arg

530 535 540

Glu Ile Pro Glu Glu Ile Lys Asp Arg Ala Thr Thr Leu Tyr Glu Ile

545 550 555 560

Thr Gly Lys Asp Trp Asp Arg Lys Glu Val Leu Leu Lys Val Leu Lys

565 570 575

Arg Ile Ser Glu Asn Leu Lys Lys Phe Lys Glu Lys Ser Phe Lys Glu

580 585 590

Phe Lys Gly Lys Ile Glu Ser Lys Met Leu Tyr Leu Gly Glu Glu Val

595 600 605

Lys Leu Leu Gly Glu Gly Lys Ile Thr Gly Lys Leu Val Gly Leu Ser

610 615 620

Glu Lys Gly Gly Ala Leu Ile Leu Thr Glu Glu Gly Ile Lys Glu Ile

625 630 635 640

Leu Ser Gly Glu Phe Ser Leu Arg Arg Ser

645 650

<210> 109

<211> 59

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 109

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser Ala Gly Gln

35 40 45

Val Met Ser His His Val Pro Pro Met Glu Asp

50 55

<210> 110

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 110

cagtcagtgg gcctcggcgg ccaagcttgg caatccggta ctgttggtga agccattcac

60

catgcataaa aggagtcaca ctggtgaacg ccccttccac tgtaaccagt gtggagcttc

120

ttttactcag aagggcaacc ttctgagaca cataaagtta cactctggag agaagccgtt

180

caaatgtcct ttctgtagcg ctgggcaggt catgagtcac catgtacctc ctatggaaga

240

tggtggtggc gggagcggag gtggaggcac gggcggtgga ggttcgggga acgttatgct

300

ggaaatgcta gaatataa

318

<210> 111

<211> 1814

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 111

ccatttcagg tgtcgtgagc ggccgctcta gagccgaatt cggatccatg gccctccctg

60

tcaccgccct gctgcttccg ctggctcttc tgctccacgc cgctcggccc gaaattgtga

120

tgacccagtc acccgccact cttagccttt cacccggtga gcgcgcaacc ctgtcttgca

180

gagcctccca agacatctca aaatacctta attggtatca acagaagccc ggacaggctc

240

ctcgccttct gatctaccac accagccggc tccattctgg aatccctgcc aggttcagcg

300

gtagcggatc tgggaccgac tacaccctca ctatcagctc actgcagcca gaggacttcg

360

ctgtctattt ctgtcagcaa gggaacaccc tgccctacac ctttggacag ggcaccaagc

420

tcgagattaa aggtggaggt ggcagcggag gaggtgggtc cggcggtgga ggaagccagg

480

tccaactcca agaaagcgga ccgggtcttg tgaagccatc agaaactctt tcactgactt

540

gtactgtgag cggagtgtct ctccccgatt acggggtgtc ttggatcaga cagccaccgg

600

ggaagggtct ggaatggatt ggagtgattt ggggctcaga gactacttac taccaatcat

660

ccctcaagtc tcgcgtcacc atctcaaagg acaactctaa gaatcaggtg tcactgaaac

720

tgtcatctgt gaccgcagcc gacaccgccg tgtactattg cgctaagcat tactattatg

780

gcgggagcta cgcaatggat tactggggac agggtactct ggtcaccgtg tccagcacca

840

ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc

900

tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact

960

tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt

1020

cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc

1080

aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc

1140

cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc

1200

cagcctacca gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg

1260

agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca

1320

gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct

1380

atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc

1440

agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc

1500

ctcggggtgg tggcgggagc ggaggtggag gcacgggcgg tggaggttcg gggcataaaa

1560

ggagtcacac tggtgaacgc cccttccact gtaaccagtg tggagcttct tttactcaga

1620

agggcaacct tctgagacac ataaagttac actctggaga gaagccgttc aaatgtcctt

1680

tctgtagcgc tgggcaggtc atgagtcacc atgtacctcc tatggaagat taagtcgacg

1740

cgtaacccag ctttcttgta caaagtggtt gatatccagc acagtggcgg cgcgccattc

1800

cgcccctctc cctc

1814

<210> 112

<211> 561

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 112

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr

485 490 495

Gly Gly Gly Gly Ser Gly His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro

500 505 510

Phe His Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu

515 520 525

Leu Arg His Ile Lys Leu His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro

530 535 540

Phe Cys Ser Ala Gly Gln Val Met Ser His His Val Pro Pro Met Glu

545 550 555 560

Asp

<210> 113

<211> 45

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 113

His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe His Cys Asn Gln Cys

1. 5 10 15

Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg His Ile Lys Leu

20 25 30

His Ser Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys Pro Phe Cys Ser

35 40 45

<210> 114

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 114

Ala Gly Gln Val Met Ser His His Val Pro Pro Met Glu Asp

1. 5 10

<210> 115

<400> 115

000

<210> 116

<400> 116

000

<210> 117

<400> 117

000

<210> 118

<400> 118

000

<210> 119

<400> 119

000

<210> 120

<400> 120

000

<210> 121

<400> 121

000

<210> 122

<400> 122

000

<210> 123

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 123

Arg Thr Lys Arg

1

<210> 124

<400> 124

000

<210> 125

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 125

Gly Thr Gly Ala Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu

1. 5 10 15

Gly Asp Val Gly

20

<210> 126

<211> 60

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 126

ggaaccggcg cggaagaccc ccggccctcc aggaagcgaa ggtccctcgg agacgtgggt

60

<210> 127

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 127

Gly Thr Gly Ala Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg

1. 5 10

<210> 128

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 128

ggaaccggcg cggaagaccc ccggccctcc aggaagcgaa gg

42

<210> 129

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 129

Leu Gln Trp Leu Glu Gln Gln Val Ala Lys Arg Arg Thr Lys Arg

1. 5 10 15

<210> 130

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 130

ctgcaatggc tggagcagca ggtggcgaag cggagaacta agcgg

45

<210> 131

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 131

Gly Thr Gly Ala Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu

1. 5 10 15

Gly Gly

<210> 132

<211> 54

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 132

ggcacaggtg ccgaggaccc tcggccaagc cgcaaaagga ggtcacttgg cggc

54

<210> 133

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 133

Gly Thr Gly Ala Glu Asp Pro Arg Pro Ser Arg Lys Arg Arg Ser Leu

1. 5 10 15

Gly

<210> 134

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 134

ggaaccggag cagaagatcc cagaccaagc cggaaaaggc ggtccctggg t

51

<210> 135

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 135

Ser Leu Asn Leu Thr Glu Ser His Asn Ser Arg Lys Lys Arg

1. 5 10

<210> 136

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 136

agtctcaatt tgactgagtc acacaattcc aggaagaaaa gg

42

<210> 137

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 137

Cys Lys Ile Asn Gly Tyr Pro Lys Arg Gly Arg Lys Arg Arg

1. 5 10

<210> 138

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 138

tgcaagatca acggctaccc taagaggggc agaaagcggc gg

42

<210> 139

<211> 12

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 139

cgtactaaaa ga

12

<210> 140

<211> 26

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 140

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Arg Ser Ser Leu Ala

20 25

<210> 141

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 141

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 142

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 142

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1. 5 10 15

<210> 143

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 143

Gly Gly Gly Ser

1

<210> 144

<211> 1184

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 144

cgtgaggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc gcccacagtc cccgagaagt

60

tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag gtggcgcggg gtaaactggg

120

aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg tgggggagaa ccgtatataa

180

gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt tgccgccaga acacaggtaa

240

gtgccgtgtg tggttcccgc gggcctggcc tctttacggg ttatggccct tgcgtgcctt

300

gaattacttc cacctggctg cagtacgtga ttcttgatcc cgagcttcgg gttggaagtg

360

ggtgggagag ttcgaggcct tgcgcttaag gagccccttc gcctcgtgct tgagttgagg

420

cctggcctgg gcgctggggc cgccgcgtgc gaatctggtg gcaccttcgc gcctgtctcg

480

ctgctttcga taagtctcta gccatttaaa atttttgatg acctgctgcg acgctttttt

540

tctggcaaga tagtcttgta aatgcgggcc aagatctgca cactggtatt tcggtttttg

600

gggccgcggg cggcgacggg gcccgtgcgt cccagcgcac atgttcggcg aggcggggcc

660

tgcgagcgcg gccaccgaga atcggacggg ggtagtctca agctggccgg cctgctctgg

720

tgcctggcct cgcgccgccg tgtatcgccc cgccctgggc ggcaaggctg gcccggtcgg

780

caccagttgc gtgagcggaa agatggccgc ttcccggccc tgctgcaggg agctcaaaat

840

ggaggacgcg gcgctcggga gagcgggcgg gtgagtcacc cacacaaagg aaaagggcct

900

ttccgtcctc agccgtcgct tcatgtgact ccacggagta ccgggcgccg tccaggcacc

960

tcgattagtt ctcgagcttt tggagtacgt cgtctttagg ttggggggag gggttttatg

1020

cgatggagtt tccccacact gagtgggtgg agactgaagt taggccagct tggcacttga

1080

tgtaattctc cttggaattt gccctttttg agtttggatc ttggttcatt ctcaagcctc

1140

agacagtggt tcaaagtttt tttcttccat ttcaggtgtc gtga

1184

<210> 145

<211> 63

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 145

atggccctgc ctgtgacagc cctgctgctg cctctggctc tgctgctgca tgccgctaga

60

ccc

63

<210> 146

<211> 63

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 146

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccc

63

<210> 147

<211> 45

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 147

Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala

1. 5 10 15

Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly

20 25 30

Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp

35 40 45

<210> 148

<211> 135

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 148

accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg

60

tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg

120

gacttcgcct gtgat

135

<210> 149

<211> 230

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 149

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe

1. 5 10 15

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

20 25 30

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

35 40 45

Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

50 55 60

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

65 70 75 80

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

85 90 95

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser

100 105 110

Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

115 120 125

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

130 135 140

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

145 150 155 160

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

165 170 175

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

195 200 205

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

210 215 220

Leu Ser Leu Gly Lys Met

225 230

<210> 150

<211> 690

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 150

gagagcaagt acggccctcc ctgcccccct tgccctgccc ccgagttcct gggcggaccc

60

agcgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccccgag

120

gtgacctgtg tggtggtgga cgtgtcccag gaggaccccg aggtccagtt caactggtac

180

gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagcccc gggaggagca gttcaatagc

240

acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa

300

tacaagtgta aggtgtccaa caagggcctg cccagcagca tcgagaaaac catcagcaag

360

gccaagggcc agcctcggga gccccaggtg tacaccctgc cccctagcca agaggagatg

420

accaagaacc aggtgtccct gacctgcctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc

480

gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg

540

gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc cggctgaccg tggacaagag ccggtggcag

600

gagggcaacg tctttagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag

660

aagagcctga gcctgtccct gggcaagatg

690

<210> 151

<211> 282

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 151

Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala

1. 5 10 15

Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala

20 25 30

Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys

35 40 45

Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro

50 55 60

Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val Gln

65 70 75 80

Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val Gly

85 90 95

Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys Val

100 105 110

Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn Gly

115 120 125

Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp Asn

130 135 140

Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro Pro

145 150 155 160

Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val Lys

165 170 175

Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala Ser

180 185 190

Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu Leu

195 200 205

Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala Pro

210 215 220

Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp Ser

225 230 235 240

Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr Thr

245 250 255

Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser Arg

260 265 270

Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His

275 280

<210> 152

<211> 847

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 152

aggtggcccg aaagtcccaa ggcccaggca tctagtgttc ctactgcaca gccccaggca

60

gaaggcagcc tagccaaagc tactactgca cctgccacta cgcgcaatac tggccgtggc

120

ggggaggaga agaaaaagga gaaagagaaa gaagaacagg aagagaggga gaccaagacc

180

cctgaatgtc catcccatac ccagccgctg ggcgtctatc tcttgactcc cgcagtacag

240

gacttgtggc ttagagataa ggccaccttt acatgtttcg tcgtgggctc tgacctgaag

300

gatgcccatt tgacttggga ggttgccgga aaggtaccca cagggggggt tgaggaaggg

360

ttgctggagc gccattccaa tggctctcag agccagcact caagactcac ccttccgaga

420

tccctgtgga acgccgggac ctctgtcaca tgtactctaa atcatcctag cctgccccca

480

cagcgtctga tggcccttag agagccagcc gcccaggcac cagttaagct tagcctgaat

540

ctgctcgcca gtagtgatcc cccagaggcc gccagctggc tcttatgcga agtgtccggc

600

tttagcccgc ccaacatctt gctcatgtgg ctggaggacc agcgagaagt gaacaccagc

660

ggcttcgctc cagcccggcc cccaccccag ccgggttcta ccacattctg ggcctggagt

720

gtcttaaggg tcccagcacc acctagcccc cagccagcca catacacctg tgttgtgtcc

780

catgaagata gcaggaccct gctaaatgct tctaggagtc tggaggtttc ctacgtgact

840

gaccatt

847

<210> 153

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 153

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

1. 5 10

<210> 154

<211> 30

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 154

ggtggcggag gttctggagg tggaggttcc

30

<210> 155

<211> 24

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 155

Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu

1. 5 10 15

Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

20

<210> 156

<211> 72

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 156

atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc

60

accctttact gc

72

<210> 157

<211> 72

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

Синтетический олигонуклеотид"

<400> 157

atctacattt gggcccctct ggctggtact tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc

60

actctttact gt

72

<210> 158

<211> 42

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 158

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

1. 5 10 15

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

20 25 30

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu

35 40

<210> 159

<211> 126

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 159

aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa

60

actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt

120

gaactg

126

<210> 160

<211> 126

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 160

aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag

60

actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc cggttcccag aggaggagga aggcggctgc

120

gaactg

126

<210> 161

<211> 48

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 161

Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser Pro Val Glu Pro

1. 5 10 15

Ala Glu Pro Cys Arg Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu Glu Gly Ser Thr

20 25 30

Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro Ala Cys Ser Pro

35 40 45

<210> 162

<211> 123

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 162

aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc

60

gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc

120

tcc

123

<210> 163

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 163

Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly

1. 5 10 15

Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr

20 25 30

Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys

35 40 45

Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys

50 55 60

Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg

65 70 75 80

Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala

85 90 95

Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

100 105 110

<210> 164

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 164

agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtaca agcagggcca gaaccagctc

60

tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc

120

cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat

180

gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc

240

cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc

300

tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc

336

<210> 165

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 165

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

60

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

120

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

180

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

240

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

300

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

336

<210> 166

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 166

Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly

1. 5 10 15

Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr

20 25 30

Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys

35 40 45

Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys

50 55 60

Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg

65 70 75 80

Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala

85 90 95

Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

100 105 110

<210> 167

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 167

agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc

60

tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc

120

cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat

180

gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc

240

cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc

300

tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc

336

<210> 168

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 168

Gly Gly Gly Gly Ser

1. 5

<210> 169

<211> 150

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 169

Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr

1. 5 10 15

Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe

20 25 30

Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr

35 40 45

Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu

50 55 60

Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu

65 70 75 80

Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn

85 90 95

Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala

100 105 110

Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg

115 120 125

Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly

130 135 140

Gln Phe Gln Thr Leu Val

145 150

<210> 170

<211> 450

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 170

cccggatggt ttctggactc tccggatcgc ccgtggaatc ccccaacctt ctcaccggca

60

ctcttggttg tgactgaggg cgataatgcg accttcacgt gctcgttctc caacacctcc

120

gaatcattcg tgctgaactg gtaccgcatg agcccgtcaa accagaccga caagctcgcc

180

gcgtttccgg aagatcggtc gcaaccggga caggattgtc ggttccgcgt gactcaactg

240

ccgaatggca gagacttcca catgagcgtg gtccgcgcta ggcgaaacga ctccgggacc

300

tacctgtgcg gagccatctc gctggcgcct aaggcccaaa tcaaagagag cttgagggcc

360

gaactgagag tgaccgagcg cagagctgag gtgccaactg cacatccatc cccatcgcct

420

cggcctgcgg ggcagtttca gaccctggtc

450

<210> 171

<211> 394

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 171

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro

20 25 30

Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly

35 40 45

Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe

50 55 60

Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu

65 70 75 80

Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe

85 90 95

Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val

100 105 110

Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser

115 120 125

Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg

130 135 140

Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser

145 150 155 160

Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala

165 170 175

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

180 185 190

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

195 200 205

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

210 215 220

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

225 230 235 240

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

245 250 255

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

260 265 270

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

275 280 285

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

290 295 300

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

305 310 315 320

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

325 330 335

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

340 345 350

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

355 360 365

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

370 375 380

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

385 390

<210> 172

<211> 1182

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 172

atggccctcc ctgtcactgc cctgcttctc cccctcgcac tcctgctcca cgccgctaga

60

ccacccggat ggtttctgga ctctccggat cgcccgtgga atcccccaac cttctcaccg

120

gcactcttgg ttgtgactga gggcgataat gcgaccttca cgtgctcgtt ctccaacacc

180

tccgaatcat tcgtgctgaa ctggtaccgc atgagcccgt caaaccagac cgacaagctc

240

gccgcgtttc cggaagatcg gtcgcaaccg ggacaggatt gtcggttccg cgtgactcaa

300

ctgccgaatg gcagagactt ccacatgagc gtggtccgcg ctaggcgaaa cgactccggg

360

acctacctgt gcggagccat ctcgctggcg cctaaggccc aaatcaaaga gagcttgagg

420

gccgaactga gagtgaccga gcgcagagct gaggtgccaa ctgcacatcc atccccatcg

480

cctcggcctg cggggcagtt tcagaccctg gtcacgacca ctccggcgcc gcgcccaccg

540

actccggccc caactatcgc gagccagccc ctgtcgctga ggccggaagc atgccgccct

600

gccgccggag gtgctgtgca tacccgggga ttggacttcg catgcgacat ctacatttgg

660

gctcctctcg ccggaacttg tggcgtgctc cttctgtccc tggtcatcac cctgtactgc

720

aagcggggtc ggaaaaagct tctgtacatt ttcaagcagc ccttcatgag gcccgtgcaa

780

accacccagg aggaggacgg ttgctcctgc cggttccccg aagaggaaga aggaggttgc

840

gagctgcgcg tgaagttctc ccggagcgcc gacgcccccg cctataagca gggccagaac

900

cagctgtaca acgaactgaa cctgggacgg cgggaagagt acgatgtgct ggacaagcgg

960

cgcggccggg accccgaaat gggcgggaag cctagaagaa agaaccctca ggaaggcctg

1020

tataacgagc tgcagaagga caagatggcc gaggcctact ccgaaattgg gatgaaggga

1080

gagcggcgga ggggaaaggg gcacgacggc ctgtaccaag gactgtccac cgccaccaag

1140

gacacatacg atgccctgca catgcaggcc cttccccctc gc

1182

<210> 173

<211> 40

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(40)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 1-10

повторяющихся звеньев Gly Gly Gly Ser'"

<400> 173

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

20 25 30

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser

35 40

<210> 174

<211> 5000

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(5000)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 50-5000

нуклеотидов"

<220>

<221> источник

<223> /примечание="См. поданное описание для подробного описания

замен и предпочтительных вариантов осуществления"

<400> 174

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

60

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2040

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2100

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2160

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2220

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2280

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2340

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2400

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2460

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2520

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2580

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2640

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2700

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2760

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2820

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2880

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2940

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3000

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3060

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

5000

<210> 175

<211> 373

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 175

Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr

1. 5 10 15

Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe

20 25 30

Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr

35 40 45

Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu

50 55 60

Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu

65 70 75 80

Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn

85 90 95

Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala

100 105 110

Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg

115 120 125

Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly

130 135 140

Gln Phe Gln Thr Leu Val Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

145 150 155 160

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

165 170 175

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

180 185 190

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

195 200 205

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

210 215 220

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

225 230 235 240

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

245 250 255

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

260 265 270

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

275 280 285

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

290 295 300

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

305 310 315 320

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

325 330 335

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

340 345 350

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

355 360 365

Ala Leu Pro Pro Arg

370

<210> 176

<211> 35

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 176

Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr

1. 5 10 15

Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp

20 25 30

Val Thr Leu

35

<210> 177

<211> 105

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 177

acaaaaaaga agtattcatc cagtgtgcac gaccctaacg gtgaatacat gttcatgaga

60

gcagtgaaca cagccaaaaa atccagactc acagatgtga cccta

105

<210> 178

<211> 69

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 178

Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala

1. 5 10 15

Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly

20 25 30

Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Phe Trp Leu

35 40 45

Pro Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile

50 55 60

Leu Ile Cys Trp Leu

65

<210> 179

<211> 207

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 179

accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg

60

tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg

120

gacttcgcct gtgatttctg gttacccata ggatgtgcag cctttgttgt agtctgcatt

180

ttgggatgca tacttatttg ttggctt

207

<210> 180

<211> 41

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 180

Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr

1. 5 10 15

Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro

20 25 30

Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser

35 40

<210> 181

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 181

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr

50 55 60

Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

130 135 140

Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys

210 215 220

Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 182

<211> 465

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 182

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln

195 200 205

Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

245 250 255

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

260 265 270

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

275 280 285

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

290 295 300

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

305 310 315 320

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

325 330 335

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

340 345 350

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

355 360 365

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

370 375 380

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

385 390 395 400

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

405 410 415

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

420 425 430

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

435 440 445

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

450 455 460

Arg

465

<210> 183

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 183

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr

50 55 60

Val Lys Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

130 135 140

Val Lys Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Leu Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys

210 215 220

Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 184

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 184

atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg

60

ccggacatcc agatgacaca gactacatcc tccctgtctg cctctctggg agacagagtc

120

accatcagtt gcagggcaag tcaggacatt agtaaatatt taaattggta tcagcagaaa

180

ccagatggaa ctgttaaact cctgatctac catacatcaa gattacactc aggagtccca

240

tcaaggttca gtggcagtgg gtctggaaca gattattctc tcaccattag caacctggag

300

caagaagata ttgccactta cttttgccaa cagggtaata cgcttccgta cacgttcgga

360

ggggggacca agctggagat cacaggtggc ggtggctcgg gcggtggtgg gtcgggtggc

420

ggcggatctg aggtgaaact gcaggagtca ggacctggcc tggtggcgcc ctcacagagc

480

ctgtccgtca catgcactgt ctcaggggtc tcattacccg actatggtgt aagctggatt

540

cgccagcctc cacgaaaggg tctggagtgg ctgggagtaa tatggggtag tgaaaccaca

600

tactataatt cagctctcaa atccagactg accatcatca aggacaactc caagagccaa

660

gttttcttaa aaatgaacag tctgcaaact gatgacacag ccatttacta ctgtgccaaa

720

cattattact acggtggtag ctatgctatg gactactggg gccaaggaac ctcagtcacc

780

gtctcctcaa ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg

840

cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg

900

agggggctgg acttcgcctg tgatatctac atctgggcgc ccttggccgg gacttgtggg

960

gtccttctcc tgtcactggt tatcaccctt tactgcaaac ggggcagaaa gaaactcctg

1020

tatatattca aacaaccatt tatgagacca gtacaaacta ctcaagagga agatggctgt

1080

agctgccgat ttccagaaga agaagaagga ggatgtgaac tgagagtgaa gttcagcagg

1140

agcgcagacg cccccgcgta caagcagggc cagaaccagc tctataacga gctcaatcta

1200

ggacgaagag aggagtacga tgttttggac aagagacgtg gccgggaccc tgagatgggg

1260

ggaaagccga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag

1320

atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac

1380

gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg

1440

caggccctgc cccctcgc

1458

<210> 185

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 185

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Lys Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser Val Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ile

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn Ser Leu Gln

195 200 205

Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 186

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 186

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys

130 135 140

Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Phe Phe Phe Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235 240

Lys Arg Arg Ser

<210> 187

<211> 464

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 187

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys

130 135 140

Phe Met Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Tyr Asn Arg Tyr Pro Tyr Thr Ser Phe Phe Phe Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235 240

Lys Arg Arg Ser Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp

245 250 255

Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu

260 265 270

Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu

275 280 285

Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val

290 295 300

Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His

305 310 315 320

Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys

325 330 335

His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser

340 345 350

Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly

355 360 365

Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr

370 375 380

Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys

385 390 395 400

Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys

405 410 415

Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg

420 425 430

Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala

435 440 445

Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

450 455 460

<210> 188

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 188

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Glu

245

<210> 189

<211> 439

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 189

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

245 250 255

Pro Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr

260 265 270

Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly

275 280 285

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

290 295 300

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Glu Glu Glu

305 310 315 320

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

325 330 335

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

340 345 350

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

355 360 365

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

370 375 380

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

385 390 395 400

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

405 410 415

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

420 425 430

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Leu

435

<210> 190

<211> 819

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 190

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys

245 250 255

Pro Met Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr

260 265 270

Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly

275 280 285

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

290 295 300

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Glu Glu Glu

305 310 315 320

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

325 330 335

Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

340 345 350

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

355 360 365

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

370 375 380

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

385 390 395 400

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

405 410 415

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

420 425 430

Gln Ala Leu Pro Pro Arg Leu Glu Gly Gly Gly Glu Gly Arg Gly Ser

435 440 445

Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Arg Met Leu

450 455 460

Leu Leu Val Thr Ser Leu Leu Leu Cys Glu Leu Pro His Pro Ala Phe

465 470 475 480

Leu Leu Ile Pro Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe

485 490 495

Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn

500 505 510

Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg

515 520 525

Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp

530 535 540

Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala

545 550 555 560

Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile

565 570 575

Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val

580 585 590

Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser

595 600 605

Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn

610 615 620

Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys

625 630 635 640

Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val

645 650 655

Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg

660 665 670

Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp

675 680 685

Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser

690 695 700

Glu Cys Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile

705 710 715 720

Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr

725 730 735

Ile Asp Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly

740 745 750

Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys

755 760 765

His Leu Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu

770 775 780

Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly

785 790 795 800

Met Val Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly

805 810 815

Leu Phe Met

<210> 191

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 191

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 192

<211> 467

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 192

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Gly Ser Thr Ser Gly

100 105 110

Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr Lys Gly Glu Val Lys

115 120 125

Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

145 150 155 160

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Arg Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile

165 170 175

Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Leu

180 185 190

Thr Ile Ile Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Lys Met Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr

210 215 220

Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

225 230 235 240

Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro

245 250 255

Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly

260 265 270

Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe

275 280 285

Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu

290 295 300

Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg

305 310 315 320

Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro

325 330 335

Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala

340 345 350

Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

355 360 365

Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

370 375 380

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

385 390 395 400

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

405 410 415

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

420 425 430

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

435 440 445

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

450 455 460

Pro Pro Arg

465

<210> 193

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 193

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Gln Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Ser Cys

85 90 95

Ala Arg Lys Thr Ile Ser Ser Val Val Asp Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

115

<210> 194

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 194

Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Thr Tyr Arg Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser

65 70 75 80

Lys Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Tyr Phe Cys Gln Tyr Asn Arg Tyr Pro

85 90 95

Tyr Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Arg Ser

100 105 110

<210> 195

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 195

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

195 200 205

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 196

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 196

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 197

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 197

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

195 200 205

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 198

<211> 813

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 198

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactaccaat catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagcc accaccatca tcaccatcac cat

813

<210> 199

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 199

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 200

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 200

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaattg tgatgaccca gtcacccgcc actcttagcc tttcacccgg tgagcgcgca

120

accctgtctt gcagagcctc ccaagacatc tcaaaatacc ttaattggta tcaacagaag

180

cccggacagg ctcctcgcct tctgatctac cacaccagcc ggctccattc tggaatccct

240

gccaggttca gcggtagcgg atctgggacc gactacaccc tcactatcag ctcactgcag

300

ccagaggact tcgctgtcta tttctgtcag caagggaaca ccctgcccta cacctttgga

360

cagggcacca agctcgagat taaaggtgga ggtggcagcg gaggaggtgg gtccggcggt

420

ggaggaagcc aggtccaact ccaagaaagc ggaccgggtc ttgtgaagcc atcagaaact

480

ctttcactga cttgtactgt gagcggagtg tctctccccg attacggggt gtcttggatc

540

agacagccac cggggaaggg tctggaatgg attggagtga tttggggctc tgagactact

600

tactaccaat catccctcaa gtcacgcgtc accatctcaa aggacaactc taagaatcag

660

gtgtcactga aactgtcatc tgtgaccgca gccgacaccg ccgtgtacta ttgcgctaag

720

cattactatt atggcgggag ctacgcaatg gattactggg gacagggtac tctggtcacc

780

gtgtccagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 201

<211> 271

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 201

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His

260 265 270

<210> 202

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 202

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 203

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 203

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

195 200 205

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 204

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 204

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 205

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 205

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

195 200 205

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 206

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 206

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

145 150 155 160

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

165 170 175

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser

180 185 190

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

195 200 205

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

210 215 220

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 207

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 207

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 208

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 208

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

145 150 155 160

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

165 170 175

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

180 185 190

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

195 200 205

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

210 215 220

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 209

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 209

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 210

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 210

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

145 150 155 160

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

180 185 190

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 211

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 211

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ser Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 212

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 212

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

145 150 155 160

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

180 185 190

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 213

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 213

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Gln Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 214

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 214

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

130 135 140

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

145 150 155 160

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

165 170 175

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser

180 185 190

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

195 200 205

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

210 215 220

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 215

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 215

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val

145 150 155 160

Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser

165 170 175

Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn

195 200 205

Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn

210 215 220

Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp

245 250 255

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 216

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 216

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

145 150 155 160

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser

180 185 190

Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 217

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 217

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu

115 120 125

Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys

130 135 140

Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg

145 150 155 160

Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser

165 170 175

Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser

180 185 190

Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr

195 200 205

Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly

210 215 220

Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 218

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 218

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val

35 40 45

Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Asn Ser Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys

85 90 95

Asn Gln Val Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala

100 105 110

Val Tyr Tyr Cys Ala Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro

165 170 175

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro

245 250 255

Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 219

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 219

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Lys His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln

210 215 220

Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 220

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 220

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr His Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Gly

100 105 110

Asn Thr Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

130 135 140

Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr

145 150 155 160

Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly

165 170 175

Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly

180 185 190

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser

195 200 205

Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Lys

210 215 220

Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys

225 230 235 240

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 221

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 221

Asp Tyr Gly Val Ser

1. 5

<210> 222

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 222

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

1. 5 10 15

<210> 223

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 223

His Tyr Tyr Tyr Gly Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr

1. 5 10

<210> 224

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 224

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Lys Tyr Leu Asn

1. 5 10

<210> 225

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 225

His Thr Ser Arg Leu His Ser

1. 5

<210> 226

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 226

Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr Thr

1. 5

<210> 227

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 227

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Lys Ser

1. 5 10 15

<210> 228

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 228

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Gln Ser Ser Leu Lys Ser

1. 5 10 15

<210> 229

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 229

Val Ile Trp Gly Ser Glu Thr Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys Ser

1. 5 10 15

<210> 230

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 230

Gly Val Ser Leu Pro Asp Tyr Gly Val Ser

1. 5 10

<210> 231

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 231

Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His

1. 5 10

<210> 232

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 232

Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr Ile His

1. 5 10

<210> 233

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 233

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His

1. 5 10

<210> 234

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 234

Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1. 5 10 15

Gly

<210> 235

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 235

Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1. 5 10 15

Gly

<210> 236

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 236

Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile

1. 5 10

<210> 237

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 237

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1. 5 10

<210> 238

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 238

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn

1. 5 10

<210> 239

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 239

Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser

1. 5

<210> 240

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 240

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1. 5

<210> 241

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 241

Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr

1. 5

<210> 242

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 242

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn

1. 5 10

<210> 243

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 243

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 244

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 244

Gly Asn Trp Asp Asp Tyr

1. 5

<210> 245

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 245

Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala

1. 5 10

<210> 246

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 246

Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser

1. 5

<210> 247

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 247

Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr

1. 5

<210> 248

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 248

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcca aagcggagcg gaagtcaaga aacccggagc gagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctccgg ctacaccttt acgggctact acatgcactg ggtgcgccag

180

gcaccaggac agggtcttga atggatggga tggatcaacc ctaattcggg cggaactaac

240

tacgcacaga agttccaggg gagagtgact ctgactcggg atacctccat ctcaactgtc

300

tacatggaac tctcccgctt gcggtcagat gatacggcag tgtactactg cgcccgcgac

360

atgaatatcc tggctaccgt gccgttcgac atctggggac aggggactat ggttactgtc

420

tcatcgggcg gtggaggttc aggaggaggc ggctcgggag gcggaggttc ggacattcag

480

atgacccagt ccccatcctc tctgtcggcc agcgtcggag atagggtgac cattacctgt

540

cgggcctcgc aaagcatctc ctcgtacctc aactggtatc agcaaaagcc gggaaaggcg

600

cctaagctgc tgatctacgc cgcttcgagc ttgcaaagcg gggtgccatc cagattctcg

660

ggatcaggct caggaaccga cttcaccctg accgtgaaca gcctccagcc ggaggacttt

720

gccacttact actgccagca gggagactcc gtgccgctta ctttcggggg gggtacccgc

780

ctggagatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 249

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 249

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln

145 150 155 160

Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val

165 170 175

Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala

195 200 205

Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 250

<211> 264

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 250

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln

145 150 155 160

Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val

165 170 175

Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala

195 200 205

Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

260

<210> 251

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 251

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 252

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 252

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 253

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 253

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgttca atccggcgca gaagtcaaga agccaggagc atcagtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctcagg ctacatcttc acgggatact acatccactg ggtgcgccag

180

gctccgggcc agggccttga gtggatgggc tggatcaacc ctaactctgg gggaaccaac

240

tacgctcaga agttccaggg gagggtcact atgactcgcg atacctccat ctccactgcg

300

tacatggaac tctcgggact gagatccgac gatcctgccg tgtactactg cgcccgggac

360

atgaacatct tggcgaccgt gccgtttgac atttggggac agggcaccct cgtcactgtg

420

tcgagcggtg gaggaggctc ggggggtggc ggatcaggag ggggaggaag cgacatccag

480

ctgactcaga gcccatcgtc gttgtccgcg tcggtggggg atagagtgac cattacttgc

540

cgcgccagcc agagcatctc atcatatctg aattggtacc agcagaagcc cggaaaggcc

600

ccaaaactgc tgatctacgc tgcaagcagc ctccaatcgg gagtgccgtc acggttctcc

660

gggtccggtt cgggaactga ctttaccctg accgtgaatt cgctgcaacc ggaggatttc

720

gccacgtact actgtcagca aggagactcc gtgccgctga ccttcggtgg aggcaccaag

780

gtcgaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 254

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 254

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln

145 150 155 160

Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val

165 170 175

Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala

195 200 205

Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 255

<211> 264

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 255

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Ile Phe Thr Gly Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln

145 150 155 160

Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val

165 170 175

Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala

195 200 205

Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 256

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 256

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 257

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 257

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 258

<211> 1467

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 258

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactccaaca gtcaggcgca gaagtgaaaa agagcggtgc atcggtgaaa

120

gtgtcatgca aagcctcggg ctacaccttc actgactact atatgcactg gctgcggcag

180

gcaccgggac agggacttga gtggatggga tggatcaacc cgaattcagg ggacactaac

240

tacgcgcaga agttccaggg gagagtgacc ctgacgaggg acacctcaat ttcgaccgtc

300

tacatggaat tgtcgcgcct gagatcggac gatactgctg tgtactactg tgcccgcgac

360

atgaacatcc tcgcgactgt gccttttgat atctggggac aggggactat ggtcaccgtt

420

tcctccgctt ccggtggcgg aggctcggga ggccgggcct ccggtggagg aggcagcgac

480

atccagatga ctcagagccc ttcctcgctg agcgcctcag tgggagatcg cgtgaccatc

540

acttgccggg ccagccagtc catttcgtcc tacctcaatt ggtaccagca gaagccggga

600

aaggcgccca agctcttgat ctacgctgcg agctccctgc aaagcggggt gccgagccga

660

ttctcgggtt ccggctcggg aaccgacttc actctgacca tctcatccct gcaaccagag

720

gactttgcca cctactactg ccaacaagga gattctgtcc cactgacgtt cggcggagga

780

accaaggtcg aaatcaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc

840

atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc

900

gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt

960

acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag

1020

aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag

1080

gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa

1140

ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa

1200

ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca

1260

gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa

1320

aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc

1380

aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct

1440

cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg

1467

<210> 259

<211> 336

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 259

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Ser Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

145 150 155 160

Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

165 170 175

Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr

245 250 255

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro

260 265 270

Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu

275 280 285

Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg

290 295 300

Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly

305 310 315 320

Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys

325 330 335

<210> 260

<211> 266

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 260

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Ser Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

145 150 155 160

Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

165 170 175

Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu

180 185 190

Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr

245 250 255

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260 265

<210> 261

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 261

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 262

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 262

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 263

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 263

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtcaggagcg gaagtcaaga agcccggagc gtcagtcaaa

120

gtgtcatgca aagcctcggg ctacactttc actgggtact acatgcactg ggtgcgccag

180

gctccaggac agggactgga atggatggga tggatcaacc cgaactccgg tggcaccaat

240

tacgcccaga agttccaggg gagggtgacc atgactcgcg acacgtcgat cagcaccgca

300

tacatggagc tgtcaagact ccggtccgac gatactgccg tgtactactg cgcacgggac

360

atgaacattc tggccaccgt gccttttgac atctggggtc agggaactat ggttaccgtg

420

tcctctggtg gaggcggctc cggcgggggg ggaagcggag gcggtggaag cgacattcag

480

atgacccagt cgccttcatc cctttcggcg agcgtgggag atcgcgtcac tatcacttgt

540

cgggcctcgc agtccatctc cacctacctc aattggtacc agcagaagcc aggaaaagca

600

ccgaatctgc tgatctacgc cgcgttttcc ttgcaatcgg gagtgccaag cagattcagc

660

ggatcgggat caggcactga tttcaccctc accatcaact cgctgcaacc ggaggatttc

720

gctacgtact attgccaaca aggagacagc gtgccgctca ccttcggcgg agggactaag

780

ctggaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 264

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 264

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln

145 150 155 160

Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val

165 170 175

Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Ala Ala

195 200 205

Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 265

<211> 264

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 265

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln

145 150 155 160

Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val

165 170 175

Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Ala Ala

195 200 205

Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

260

<210> 266

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 266

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 267

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 267

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 268

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 268

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag

180

gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct

300

tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga

360

aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc

480

acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg

540

gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct

600

aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt

660

tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc

720

acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 269

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 269

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 270

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 270

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 271

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 271

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 272

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 272

Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 273

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 273

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag

180

gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct

300

tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga

360

aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg

480

acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg

540

gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg

600

cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt

660

tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc

720

gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 274

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 274

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 275

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 275

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 276

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 276

Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 277

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 277

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag

180

gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct

300

tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga

360

aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg

480

acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg

540

gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct

600

aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt

660

tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc

720

acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 278

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 278

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 279

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 279

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 280

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 280

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 281

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 281

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtcca gtcgggagcc gaagtcaaga agcccggcgc tagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctccgg gtacacattc acctcctact ggatgaattg ggtcagacag

180

gcgcccggcc agggactcga gtggatggga aggattgatc cttacgactc cgaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga ccgcgtgacc atgactgtgg ataagtccac ttccaccgct

300

tacatggagc tgtccagcct gcgctccgag gataccgcag tgtactactg cgcccgggga

360

aactgggacg actattgggg acagggaact accgtgaccg tgtcaagcgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg

480

actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg

540

gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca

600

aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt

660

tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc

720

gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 282

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 282

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 283

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 283

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 284

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 284

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 285

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 285

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg

120

accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag

180

ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg

240

tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa

300

ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg

360

ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag

480

aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat

600

ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg

660

gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca

720

gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc

780

gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 286

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 286

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 287

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 287

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 288

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 288

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc

120

actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag

180

cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca

240

gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa

300

cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga

360

ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag

480

aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat

600

ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg

660

gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca

720

gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc

780

gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 289

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 289

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 290

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 290

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 291

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 291

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc

120

acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag

180

ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca

240

tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa

300

gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga

360

ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag

480

aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat

600

ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg

660

gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca

720

gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc

780

gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 292

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 292

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 293

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 293

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 294

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 294

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg

120

accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag

180

ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct

240

gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa

300

gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc

360

ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtcc agtcgggagc cgaagtcaag

480

aagcccggcg ctagcgtgaa agtgtcctgc aaagcctccg ggtacacatt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtcagaca ggcgcccggc cagggactcg agtggatggg aaggattgat

600

ccttacgact ccgaaaccca ttacaaccag aagttcaagg accgcgtgac catgactgtg

660

gataagtcca cttccaccgc ttacatggag ctgtccagcc tgcgctccga ggataccgca

720

gtgtactact gcgcccgggg aaactgggac gactattggg gacagggaac taccgtgacc

780

gtgtcaagca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 295

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 295

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 296

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 296

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 297

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 297

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa

120

gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag

180

gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat

240

tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc

300

tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga

360

aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc

480

acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg

540

gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct

600

aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt

660

tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc

720

acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 298

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 298

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 299

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 299

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 300

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 300

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 301

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 301

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa

120

gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag

180

gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat

240

tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc

300

tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga

360

aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg

480

acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg

540

gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg

600

cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt

660

tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc

720

gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 302

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 302

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 303

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 303

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 304

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 304

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa

120

gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag

180

gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat

240

tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc

300

tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga

360

aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg

480

acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg

540

gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct

600

aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt

660

tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc

720

acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 305

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 305

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 306

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 306

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 307

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 307

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtgca gtcaggcagc gaactgaaga agcccggagc ctccgtcaaa

120

gtgtcctgca aagcctcggg atacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtccgccag

180

gcacctggac aggggctgga gtggatggga aggatcgatc cctacgattc cgaaacccat

240

tacaatcaga agttcaagga ccggtttgtg ttctccgtgg acaagtccgt gtccaccgcc

300

tacctccaaa ttagcagcct gaaggcggag gatacagctg tctactactg cgctcgcgga

360

aactgggatg actattgggg ccagggaact accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg

480

actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg

540

gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca

600

aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt

660

tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc

720

gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 308

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 308

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 309

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 309

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 310

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 310

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg

120

accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag

180

ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg

240

tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa

300

ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg

360

ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag

480

aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat

600

ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg

660

gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct

720

gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 311

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 311

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 312

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 312

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 313

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 313

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc

120

actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag

180

cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca

240

gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa

300

cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga

360

ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag

480

aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat

600

ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg

660

gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct

720

gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 314

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 314

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 315

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 315

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 316

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 316

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc

120

acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag

180

ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca

240

tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa

300

gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga

360

ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag

480

aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat

600

ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg

660

gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct

720

gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 317

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 317

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 318

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 318

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 319

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 319

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg

120

accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag

180

ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct

240

gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa

300

gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc

360

ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagccaagtg cagctggtgc agtcaggcag cgaactgaag

480

aagcccggag cctccgtcaa agtgtcctgc aaagcctcgg gatacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtccgcca ggcacctgga caggggctgg agtggatggg aaggatcgat

600

ccctacgatt ccgaaaccca ttacaatcag aagttcaagg accggtttgt gttctccgtg

660

gacaagtccg tgtccaccgc ctacctccaa attagcagcc tgaaggcgga ggatacagct

720

gtctactact gcgctcgcgg aaactgggat gactattggg gccagggaac taccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 320

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 320

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 321

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 321

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 322

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 322

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg

120

atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag

180

atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg

300

tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga

360

aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc

480

acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg

540

gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct

600

aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt

660

tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc

720

acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 323

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 323

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 324

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 324

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 325

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 325

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 326

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 326

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg

120

atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag

180

atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg

300

tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga

360

aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg

480

acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg

540

gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg

600

cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt

660

tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc

720

gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 327

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 327

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 328

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 328

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 329

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 329

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg

120

atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag

180

atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg

300

tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga

360

aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg

480

acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg

540

gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct

600

aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt

660

tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc

720

acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 330

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 330

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 331

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 331

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 332

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 332

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agctggtgca gagcggagcc gaggtcaaga agcctggaga atccctgagg

120

atcagctgca aaggcagcgg gtataccttc acctcctact ggatgaattg ggtccgccag

180

atgcccggaa aaggcctgga gtggatggga cggattgacc cctacgactc ggaaacccat

240

tacaaccaga agttcaagga tcacgtgacc atctccgtgg acaagtccat ttccactgcg

300

tacctccagt ggtcaagcct gaaggcctcc gacactgcta tgtactactg cgcacgcgga

360

aactgggatg attactgggg acagggaaca accgtgactg tgtcctccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg

480

actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg

540

gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca

600

aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt

660

tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc

720

gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 333

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 333

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 334

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 334

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 335

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 335

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg

120

accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag

180

ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg

240

tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa

300

ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg

360

ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag

480

aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac

600

ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg

660

gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct

720

atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 336

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 336

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 337

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 337

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 338

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 338

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc

120

actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag

180

cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca

240

gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa

300

cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga

360

ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag

480

aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac

600

ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg

660

gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct

720

atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 339

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 339

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 340

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 340

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 341

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 341

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc

120

acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag

180

ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca

240

tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa

300

gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga

360

ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag

480

aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac

600

ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg

660

gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct

720

atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 342

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 342

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 343

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 343

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 344

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 344

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg

120

accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag

180

ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct

240

gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa

300

gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc

360

ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaggtg cagctggtgc agagcggagc cgaggtcaag

480

aagcctggag aatccctgag gatcagctgc aaaggcagcg ggtatacctt cacctcctac

540

tggatgaatt gggtccgcca gatgcccgga aaaggcctgg agtggatggg acggattgac

600

ccctacgact cggaaaccca ttacaaccag aagttcaagg atcacgtgac catctccgtg

660

gacaagtcca tttccactgc gtacctccag tggtcaagcc tgaaggcctc cgacactgct

720

atgtactact gcgcacgcgg aaactgggat gattactggg gacagggaac aaccgtgact

780

gtgtcctcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 345

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 345

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 346

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 346

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

145 150 155 160

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

225 230 235 240

Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 347

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 347

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg

120

ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag

180

gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat

240

tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg

300

tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga

360

aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtgcagctc

480

acccagtcgc cctcatttct gtcggcctca gtgggagaca gagtgaccat tacttgtcgg

540

gcctccaaga gcatctccaa ggacctggcc tggtatcagc agaagccagg aaaggcgcct

600

aagttgctca tctactcggg gtcgaccctg caatctggcg tgccgtcccg gttctccggt

660

tcgggaagcg gtaccgaatt cacccttact atctcctccc tgcaaccgga ggacttcgcc

720

acctactact gccaacagca caacaagtac ccgtacactt tcgggggtgg cacgaaggtc

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 348

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 348

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 349

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 349

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 350

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 350

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 351

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 351

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg

120

ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag

180

gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat

240

tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg

300

tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga

360

aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga agtggtgctg

480

acccagtcgc ccgcaaccct ctctctgtcg ccgggagaac gcgccactct ttcctgtcgg

540

gcgtccaaga gcatctcaaa ggacctcgcc tggtaccagc agaagcctgg tcaagccccg

600

cggctgctga tctactccgg ctccacgctg caatcaggaa tcccagccag attttccggt

660

tcggggtcgg ggactgactt caccttgacc attagctcgc tggaacctga ggacttcgcc

720

gtgtattact gccagcagca caacaagtac ccgtacacct tcggaggcgg tactaaggtc

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 352

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 352

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 353

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 353

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 354

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 354

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg

120

ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag

180

gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat

240

tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg

300

tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga

360

aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtcgtgatg

480

acccagtcac cggcattcct gtccgtgact cccggagaaa aggtcacgat tacttgccgg

540

gcgtccaaga gcatctccaa ggacctcgcc tggtaccaac agaagccgga ccaggcccct

600

aagctgttga tctactcggg gtccaccctt caatcgggag tgccatcgcg gtttagcggt

660

tcgggttctg ggaccgactt cactttcacc atctcctcac tggaagccga ggatgccgcc

720

acttactact gtcagcagca caacaagtat ccgtacacct tcggaggcgg taccaaagtg

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 355

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 355

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 356

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 356

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 357

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 357

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtcga gagcggaggg ggactggtgc agcccggagg aagcctgagg

120

ctgtcctgcg ctgcctccgg ctacaccttc acctcctact ggatgaactg ggtcagacag

180

gcacctggaa agggactggt ctgggtgtcg cgcattgacc cctacgactc cgaaacccat

240

tacaatcaga aattcaagga ccgcttcacc atctccgtgg acaaagccaa gagcaccgcg

300

tacctccaaa tgaactccct gcgcgctgag gatacagcag tgtactattg cgcccgggga

360

aactgggatg attactgggg ccagggaact actgtgactg tgtcatccgg gggtggcggt

420

agcggaggag ggggctccgg cggcggcggc tcagggggcg gaggaagcga cgtggtcatg

480

actcagtccc cggactcact cgcggtgtcg cttggagaga gagcgaccat caactgtcgg

540

gcctcaaaga gcatcagcaa ggacctggcc tggtaccagc agaagccggg acagccgcca

600

aagctgctga tctactccgg gtccaccttg caatctggtg tccctgaccg gttctccggt

660

tccgggtcgg gtaccgactt cacgctcact atttcgtcgc tgcaagccga agatgtggcc

720

gtgtactatt gccaacagca caacaagtac ccctacactt ttggcggagg caccaaggtg

780

gaaatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 358

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 358

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 359

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 359

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala

85 90 95

Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser

195 200 205

Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260

<210> 360

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 360

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgc agctcaccca gtcgccctca tttctgtcgg cctcagtggg agacagagtg

120

accattactt gtcgggcctc caagagcatc tccaaggacc tggcctggta tcagcagaag

180

ccaggaaagg cgcctaagtt gctcatctac tcggggtcga ccctgcaatc tggcgtgccg

240

tcccggttct ccggttcggg aagcggtacc gaattcaccc ttactatctc ctccctgcaa

300

ccggaggact tcgccaccta ctactgccaa cagcacaaca agtacccgta cactttcggg

360

ggtggcacga aggtcgaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg

480

cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac

600

ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg

660

gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca

720

gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact

780

gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 361

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 361

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 362

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 362

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 363

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 363

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgg tgctgaccca gtcgcccgca accctctctc tgtcgccggg agaacgcgcc

120

actctttcct gtcgggcgtc caagagcatc tcaaaggacc tcgcctggta ccagcagaag

180

cctggtcaag ccccgcggct gctgatctac tccggctcca cgctgcaatc aggaatccca

240

gccagatttt ccggttcggg gtcggggact gacttcacct tgaccattag ctcgctggaa

300

cctgaggact tcgccgtgta ttactgccag cagcacaaca agtacccgta caccttcgga

360

ggcggtacta aggtcgagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg

480

cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac

600

ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg

660

gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca

720

gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact

780

gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 364

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 364

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 365

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 365

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

50 55 60

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro

65 70 75 80

Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 366

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 366

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtcg tgatgaccca gtcaccggca ttcctgtccg tgactcccgg agaaaaggtc

120

acgattactt gccgggcgtc caagagcatc tccaaggacc tcgcctggta ccaacagaag

180

ccggaccagg cccctaagct gttgatctac tcggggtcca cccttcaatc gggagtgcca

240

tcgcggttta gcggttcggg ttctgggacc gacttcactt tcaccatctc ctcactggaa

300

gccgaggatg ccgccactta ctactgtcag cagcacaaca agtatccgta caccttcgga

360

ggcggtacca aagtggagat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg

480

cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac

600

ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg

660

gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca

720

gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact

780

gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 367

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 367

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 368

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 368

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu

20 25 30

Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 369

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 369

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgg tcatgactca gtccccggac tcactcgcgg tgtcgcttgg agagagagcg

120

accatcaact gtcgggcctc aaagagcatc agcaaggacc tggcctggta ccagcagaag

180

ccgggacagc cgccaaagct gctgatctac tccgggtcca ccttgcaatc tggtgtccct

240

gaccggttct ccggttccgg gtcgggtacc gacttcacgc tcactatttc gtcgctgcaa

300

gccgaagatg tggccgtgta ctattgccaa cagcacaaca agtaccccta cacttttggc

360

ggaggcacca aggtggaaat caaggggggt ggcggtagcg gaggaggggg ctccggcggc

420

ggcggctcag ggggcggagg aagcgaagtg cagctcgtcg agagcggagg gggactggtg

480

cagcccggag gaagcctgag gctgtcctgc gctgcctccg gctacacctt cacctcctac

540

tggatgaact gggtcagaca ggcacctgga aagggactgg tctgggtgtc gcgcattgac

600

ccctacgact ccgaaaccca ttacaatcag aaattcaagg accgcttcac catctccgtg

660

gacaaagcca agagcaccgc gtacctccaa atgaactccc tgcgcgctga ggatacagca

720

gtgtactatt gcgcccgggg aaactgggat gattactggg gccagggaac tactgtgact

780

gtgtcatcca ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 370

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 370

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 371

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 371

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys

35 40 45

Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

50 55 60

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His

100 105 110

Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val

145 150 155 160

Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr

165 170 175

Phe Thr Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly

180 185 190

Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr

195 200 205

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys

210 215 220

Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

225 230 235 240

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

260

<210> 372

<211> 729

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 372

caagtgcaac tcgtccaaag cggagcggaa gtcaagaaac ccggagcgag cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctccggcta cacctttacg ggctactaca tgcactgggt gcgccaggca

120

ccaggacagg gtcttgaatg gatgggatgg atcaacccta attcgggcgg aactaactac

180

gcacagaagt tccaggggag agtgactctg actcgggata cctccatctc aactgtctac

240

atggaactct cccgcttgcg gtcagatgat acggcagtgt actactgcgc ccgcgacatg

300

aatatcctgg ctaccgtgcc gttcgacatc tggggacagg ggactatggt tactgtctca

360

tcgggcggtg gaggttcagg aggaggcggc tcgggaggcg gaggttcgga cattcagatg

420

acccagtccc catcctctct gtcggccagc gtcggagata gggtgaccat tacctgtcgg

480

gcctcgcaaa gcatctcctc gtacctcaac tggtatcagc aaaagccggg aaaggcgcct

540

aagctgctga tctacgccgc ttcgagcttg caaagcgggg tgccatccag attctcggga

600

tcaggctcag gaaccgactt caccctgacc gtgaacagcc tccagccgga ggactttgcc

660

acttactact gccagcaggg agactccgtg ccgcttactt tcgggggggg tacccgcctg

720

gagatcaag

729

<210> 373

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 373

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro

130 135 140

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg

145 150 155 160

Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

180 185 190

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

210 215 220

Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 374

<211> 1760

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 374

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcca aagcggagcg gaagtcaaga aacccggagc gagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctccgg ctacaccttt acgggctact acatgcactg ggtgcgccag

180

gcaccaggac agggtcttga atggatggga tggatcaacc ctaattcggg cggaactaac

240

tacgcacaga agttccaggg gagagtgact ctgactcggg atacctccat ctcaactgtc

300

tacatggaac tctcccgctt gcggtcagat gatacggcag tgtactactg cgcccgcgac

360

atgaatatcc tggctaccgt gccgttcgac atctggggac aggggactat ggttactgtc

420

tcatcgggcg gtggaggttc aggaggaggc ggctcgggag gcggaggttc ggacattcag

480

atgacccagt ccccatcctc tctgtcggcc agcgtcggag atagggtgac cattacctgt

540

cgggcctcgc aaagcatctc ctcgtacctc aactggtatc agcaaaagcc gggaaaggcg

600

cctaagctgc tgatctacgc cgcttcgagc ttgcaaagcg gggtgccatc cagattctcg

660

ggatcaggct caggaaccga cttcaccctg accgtgaaca gcctccagcc ggaggacttt

720

gccacttact actgccagca gggagactcc gtgccgctta ctttcggggg gggtacccgc

780

ctggagatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcttgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag acgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg gtaagtcgac agctcgcttt cttgctgtcc aatttctatt

1500

aaaggttcct ttgttcccta agtccaacta ctaaactggg ggatattatg aagggccttg

1560

agcatctgga ttctgcctaa taaaaaacat ttattttcat tgctgcgtcg agagctcgct

1620

ttcttgctgt ccaatttcta ttaaaggttc ctttgttccc taagtccaac tactaaactg

1680

ggggatatta tgaagggcct tgagcatctg gattctgcct aataaaaaac atttattttc

1740

attgctgcct cgacgaattc

1760

<210> 375

<211> 729

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 375

caagtccaac tcgttcaatc cggcgcagaa gtcaagaagc caggagcatc agtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcaggcta catcttcacg ggatactaca tccactgggt gcgccaggct

120

ccgggccagg gccttgagtg gatgggctgg atcaacccta actctggggg aaccaactac

180

gctcagaagt tccaggggag ggtcactatg actcgcgata cctccatctc cactgcgtac

240

atggaactct cgggactgag atccgacgat cctgccgtgt actactgcgc ccgggacatg

300

aacatcttgg cgaccgtgcc gtttgacatt tggggacagg gcaccctcgt cactgtgtcg

360

agcggtggag gaggctcggg gggtggcgga tcaggagggg gaggaagcga catccagctg

420

actcagagcc catcgtcgtt gtccgcgtcg gtgggggata gagtgaccat tacttgccgc

480

gccagccaga gcatctcatc atatctgaat tggtaccagc agaagcccgg aaaggcccca

540

aaactgctga tctacgctgc aagcagcctc caatcgggag tgccgtcacg gttctccggg

600

tccggttcgg gaactgactt taccctgacc gtgaattcgc tgcaaccgga ggatttcgcc

660

acgtactact gtcagcaagg agactccgtg ccgctgacct tcggtggagg caccaaggtc

720

gaaatcaag

729

<210> 376

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 376

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Asp Asp Pro Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro

130 135 140

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg

145 150 155 160

Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

180 185 190

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Val Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

210 215 220

Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 377

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 377

caagtccaac tccaacagtc aggcgcagaa gtgaaaaaga gcggtgcatc ggtgaaagtg

60

tcatgcaaag cctcgggcta caccttcact gactactata tgcactggct gcggcaggca

120

ccgggacagg gacttgagtg gatgggatgg atcaacccga attcagggga cactaactac

180

gcgcagaagt tccaggggag agtgaccctg acgagggaca cctcaatttc gaccgtctac

240

atggaattgt cgcgcctgag atcggacgat actgctgtgt actactgtgc ccgcgacatg

300

aacatcctcg cgactgtgcc ttttgatatc tggggacagg ggactatggt caccgtttcc

360

tccgcttccg gtggcggagg ctcgggaggc cgggcctccg gtggaggagg cagcgacatc

420

cagatgactc agagcccttc ctcgctgagc gcctcagtgg gagatcgcgt gaccatcact

480

tgccgggcca gccagtccat ttcgtcctac ctcaattggt accagcagaa gccgggaaag

540

gcgcccaagc tcttgatcta cgctgcgagc tccctgcaaa gcggggtgcc gagccgattc

600

tcgggttccg gctcgggaac cgacttcact ctgaccatct catccctgca accagaggac

660

tttgccacct actactgcca acaaggagat tctgtcccac tgacgttcgg cggaggaacc

720

aaggtcgaaa tcaag

735

<210> 378

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 378

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ser Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln

130 135 140

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr

145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu

180 185 190

Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr

225 230 235 240

Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 379

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 379

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Met Asn Ile Leu Ala Thr Val Pro Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro

130 135 140

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg

145 150 155 160

Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Ser

180 185 190

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys

210 215 220

Gln Gln Gly Asp Ser Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 380

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 380

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser

130 135 140

Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 381

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 381

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 382

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 382

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp

165 170 175

Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 383

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 383

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp

130 135 140

Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 384

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 384

Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met

195 200 205

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 385

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 385

Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met

195 200 205

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 386

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 386

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met

195 200 205

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 387

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 387

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Val Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met

195 200 205

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 388

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 388

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser

130 135 140

Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 389

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 389

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 390

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 390

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp

165 170 175

Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 391

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 391

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp

130 135 140

Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 392

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 392

Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 393

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 393

Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 394

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 394

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 395

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 395

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala Ser

130 135 140

Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Val Phe Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 396

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 396

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser

130 135 140

Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 397

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 397

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 398

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 398

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp

165 170 175

Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 399

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 399

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp

130 135 140

Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 400

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 400

Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser

130 135 140

Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 401

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 401

Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser

130 135 140

Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 402

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 402

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser

130 135 140

Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 403

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 403

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser

130 135 140

Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp His Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 404

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 404

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser

130 135 140

Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 405

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 405

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 406

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 406

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala

130 135 140

Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp

165 170 175

Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 407

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 407

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp

130 135 140

Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly

180 185 190

Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln

210 215 220

Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 408

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 408

Asp Val Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

130 135 140

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val Ser

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 409

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 409

Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

130 135 140

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val Ser

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 410

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 410

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

130 135 140

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val Ser

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 411

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 411

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Lys Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu

115 120 125

Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser

130 135 140

Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp

145 150 155 160

Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val Ser

165 170 175

Arg Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

180 185 190

Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ala Lys Ser Thr Ala Tyr Leu

195 200 205

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

210 215 220

Arg Gly Asn Trp Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

225 230 235 240

Ser Ser

<210> 412

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 412

Asn His Gly Met Ser

1. 5

<210> 413

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 413

Asn Tyr Ala Met Ser

1. 5

<210> 414

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 414

Asp Tyr Ala Met His

1. 5

<210> 415

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 415

Asn Phe Gly Ile Asn

1. 5

<210> 416

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 416

Ser Asp Ala Met Thr

1. 5

<210> 417

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 417

Asn Tyr Gly Ile Thr

1. 5

<210> 418

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 418

Asp Tyr Tyr Met Ser

1. 5

<210> 419

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 419

Ser Ser Tyr Tyr Tyr Trp Gly

1. 5

<210> 420

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 420

Thr Ser Gly Met Cys Val Ser

1. 5

<210> 421

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 421

Ser Tyr Ser Met Asn

1. 5

<210> 422

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 422

Ser His Tyr Ile His

1. 5

<210> 423

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 423

Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser

1. 5

<210> 424

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 424

Ser Tyr Ala Ile Ser

1. 5

<210> 425

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 425

Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn

1. 5

<210> 426

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 426

Ser Tyr Ala Met Ser

1. 5

<210> 427

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 427

Arg Tyr Pro Met Ser

1. 5

<210> 428

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 428

Asn Phe Gly Met Asn

1. 5

<210> 429

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 429

Asp Tyr Ser Ile Asn

1. 5

<210> 430

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 430

His Tyr Ser Met Asn

1. 5

<210> 431

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 431

Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly

1. 5 10 15

<210> 432

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 432

Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 433

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 433

Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 434

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 434

Trp Ile Asn Pro Lys Asn Asn Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1. 5 10 15

Gly

<210> 435

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 435

Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 436

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 436

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1. 5 10 15

Gly

<210> 437

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 437

Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 438

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 438

Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 439

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 439

Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1. 5 10 15

<210> 440

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 440

Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr

1. 5 10 15

<210> 441

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 441

Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 442

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 442

Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Val Thr Ala Tyr Ser Gln Thr Leu Gln

1. 5 10 15

Gly

<210> 443

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 443

Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

1. 5 10 15

<210> 444

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 444

Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1. 5 10 15

Gly

<210> 445

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 445

Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Phe Tyr Ala Ile Ser Leu

1. 5 10 15

Lys Ser

<210> 446

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 446

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 447

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 447

Gly Ile Ser Asp Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 448

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 448

Ser Ile Asn Trp Lys Gly Asn Ser Leu Ala Tyr Gly Asp Ser Val Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 449

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 449

Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Ser Tyr Phe Ala Asp Asp Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 450

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 450

Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe Arg

1. 5 10 15

Gly

<210> 451

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 451

Arg Ile Asn Thr Glu Ser Gly Val Pro Ile Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 452

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 452

Arg Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Leu Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 453

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 453

His Gly Gly Glu Ser Asp Val

1. 5

<210> 454

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 454

Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Val

1. 5 10

<210> 455

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 455

His Ser Phe Leu Ala Tyr

1. 5

<210> 456

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 456

Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met Asp Val

1. 5 10

<210> 457

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 457

Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr

1. 5 10

<210> 458

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 458

Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val

1. 5

<210> 459

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 459

Glu Ser Gly Asp Gly Met Asp Val

1. 5

<210> 460

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 460

Ser Thr Met Val Arg Glu Asp Tyr

1. 5

<210> 461

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 461

His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala Phe Asp Ile

1. 5 10

<210> 462

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 462

Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala Thr Ala Phe Asp Ile

1. 5 10

<210> 463

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 463

Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp Ile

1. 5 10

<210> 464

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 464

Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile

1. 5

<210> 465

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 465

Glu Gly Ser Gly Ser Gly Trp Tyr Phe Asp Phe

1. 5 10

<210> 466

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 466

Ala Gly Ile Ala Ala Arg Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile

1. 5 10

<210> 467

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 467

Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp Asp Val Gly Leu Leu Arg Ser

1. 5 10 15

Ala Phe Asp Ile

20

<210> 468

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 468

Ser Ser Pro Glu Gly Leu Phe Leu Tyr Trp Phe Asp Pro

1. 5 10

<210> 469

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 469

Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr

1. 5

<210> 470

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 470

Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile

1. 5

<210> 471

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 471

Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1. 5 10 15

<210> 472

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 472

Val Gly Lys Ala Val Pro Asp Val

1. 5

<210> 473

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 473

His Gln Gly Val Ala Tyr Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Val

1. 5 10

<210> 474

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 474

Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val

1. 5

<210> 475

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 475

Ile Pro Gln Thr Gly Thr Phe Asp Tyr

1. 5

<210> 476

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 476

Ala Asn Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

1. 5 10 15

<210> 477

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 477

Ala Leu Val Gly Ala Thr Gly Ala Phe Asp Ile

1. 5 10

<210> 478

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 478

Trp Phe Gly Glu Gly Phe Asp Pro

1. 5

<210> 479

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 479

Val Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp

1. 5 10 15

Val

<210> 480

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 480

Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Ala Phe Asp Ile

1. 5 10

<210> 481

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 481

Gly Glu Ile Tyr Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Phe Ala Tyr

1. 5 10

<210> 482

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 482

Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr

1. 5

<210> 483

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 483

Asp Tyr Leu Tyr Ser Leu Asp Phe

1. 5

<210> 484

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 484

Asp Tyr Leu Tyr Ser Cys Asp Tyr

1. 5

<210> 485

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 485

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala

1. 5 10

<210> 486

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 486

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

1. 5 10 15

<210> 487

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 487

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr

1. 5 10 15

<210> 488

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 488

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asn

1. 5 10 15

<210> 489

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 489

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Val Asp

1. 5 10 15

<210> 490

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 490

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala

1. 5 10

<210> 491

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 491

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys Leu Ala

1. 5 10

<210> 492

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 492

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Thr Asn Leu Ala

1. 5 10

<210> 493

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 493

Lys Ser Ser Glu Ser Leu Val His Asn Ser Gly Lys Thr Tyr Leu Asn

1. 5 10 15

<210> 494

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 494

Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asn Lys Phe Leu Asn

1. 5 10

<210> 495

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 495

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala

1. 5 10

<210> 496

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 496

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Ser Leu Ala

1. 5 10

<210> 497

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 497

Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Ala Met Asn

1. 5 10

<210> 498

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 498

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn Leu Ala

1. 5 10

<210> 499

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 499

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val His

1. 5 10

<210> 500

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 500

Ser Gly Asp Gly Leu Ser Lys Lys Tyr Val Ser

1. 5 10

<210> 501

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 501

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Trp Leu Ala

1. 5 10

<210> 502

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 502

Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His

1. 5 10

<210> 503

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 503

Gln Gly Asp Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr Ala Thr

1. 5 10

<210> 504

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 504

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 505

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 505

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser Leu Ala

1. 5 10

<210> 506

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 506

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala

1. 5 10

<210> 507

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 507

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Phe Leu Ala

1. 5 10

<210> 508

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 508

Arg Ala Thr Gln Ser Ile Gly Ser Ser Phe Leu Ala

1. 5 10

<210> 509

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 509

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 510

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 510

Arg Ala Ser Gln Arg Val Ala Ser Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 511

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 511

Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Asn Phe Leu Ala

1. 5 10

<210> 512

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 512

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Phe Leu Ala

1. 5 10

<210> 513

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 513

Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ser

1. 5 10

<210> 514

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 514

Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Val Ile Gly Ala His Leu Ile His

1. 5 10 15

<210> 515

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 515

Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu Gly Ser His Leu Ile Tyr

1. 5 10 15

<210> 516

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 516

Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr

1. 5

<210> 517

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 517

Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser

1. 5

<210> 518

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 518

Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser

1. 5

<210> 519

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 519

Leu Gly Ser Lys Arg Ala Ser

1. 5

<210> 520

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 520

Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser

1. 5

<210> 521

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 521

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1. 5

<210> 522

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 522

Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr

1. 5

<210> 523

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 523

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

1. 5

<210> 524

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 524

Glu Val Ser Asn Arg Asp Ser

1. 5

<210> 525

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 525

Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr

1. 5

<210> 526

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 526

Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr

1. 5

<210> 527

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 527

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser

1. 5

<210> 528

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 528

Ser Ala Thr Ser Pro Val Pro

1. 5

<210> 529

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 529

Ala Ala Asn Lys Ser Gln Ser

1. 5

<210> 530

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 530

Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser

1. 5

<210> 531

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 531

Arg Asp Lys Glu Arg Pro Ser

1. 5

<210> 532

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 532

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser

1. 5

<210> 533

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 533

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser

1. 5

<210> 534

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 534

Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser

1. 5

<210> 535

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 535

Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1. 5

<210> 536

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 536

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1. 5

<210> 537

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 537

Gly Ser Ser Asn Arg Ala Thr

1. 5

<210> 538

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 538

Gly Ala Ser Gln Arg Ala Thr

1. 5

<210> 539

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 539

Gly Ala Ser Asn Trp Ala Thr

1. 5

<210> 540

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 540

Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr

1. 5

<210> 541

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 541

Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr

1. 5

<210> 542

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 542

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr

1. 5

<210> 543

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 543

Leu Ala Ser Asn Leu Glu Thr

1. 5

<210> 544

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 544

Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr

1. 5

<210> 545

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 545

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr

1. 5

<210> 546

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 546

Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp Thr

1. 5 10

<210> 547

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 547

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr

1. 5

<210> 548

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 548

Met Gln Asn Ile Gln Phe Pro Ser

1. 5

<210> 549

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 549

Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala Ser

1. 5

<210> 550

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 550

Met Gln Gly Arg Gln Phe Pro Tyr Ser

1. 5

<210> 551

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 551

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Thr

1. 5

<210> 552

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 552

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Thr

1. 5

<210> 553

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 553

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Trp Thr

1. 5 10

<210> 554

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 554

Gln Gln Ser Tyr Thr Leu Ala

1. 5

<210> 555

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 555

Met Gln Gly Thr His Trp Pro Gly Thr

1. 5

<210> 556

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 556

Gln Gln Tyr Glu Ser Leu Pro Leu Thr

1. 5

<210> 557

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 557

Gln Gln Tyr Asn Asp Trp Leu Pro Val Thr

1. 5 10

<210> 558

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 558

Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro Pro Phe Thr

1. 5 10

<210> 559

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 559

Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu Thr

1. 5

<210> 560

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 560

Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr Ser

1. 5

<210> 561

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 561

Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Glu His Val Val

1. 5 10

<210> 562

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 562

Gln Ala Trp Asp Asp Thr Thr Val Val

1. 5

<210> 563

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 563

Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr

1. 5

<210> 564

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 564

Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His Leu Arg Val

1. 5 10

<210> 565

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 565

Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His His Leu Leu

1. 5 10

<210> 566

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 566

Gln His Tyr Gly Ser Ser Phe Asn Gly Ser Ser Leu Phe Thr

1. 5 10

<210> 567

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 567

Gln Gln Phe Gly Thr Ser Ser Gly Leu Thr

1. 5 10

<210> 568

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 568

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser

1. 5

<210> 569

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 569

Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro Ser Trp Thr

1. 5 10

<210> 570

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 570

Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Arg Phe Thr

1. 5 10

<210> 571

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 571

Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Ser Trp Thr

1. 5 10

<210> 572

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 572

Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro Ser Trp Thr

1. 5 10

<210> 573

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 573

Gln Tyr Tyr Gly Thr Ser Pro Met Tyr Thr

1. 5 10

<210> 574

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 574

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr

1. 5

<210> 575

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 575

Gln His Tyr Gly Asn Ser Pro Pro Lys Phe Thr

1. 5 10

<210> 576

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 576

Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro Arg Leu Thr

1. 5 10

<210> 577

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 577

Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp Thr

1. 5

<210> 578

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 578

Leu Gln Ser Arg Ile Phe Pro Arg Thr

1. 5

<210> 579

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 579

Leu Gln Ser Arg Thr Ile Pro Arg Thr

1. 5

<210> 580

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 580

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser

130 135 140

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

165 170 175

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr

210 215 220

Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 581

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 581

gaagtgcaat tggtggaatc agggggagga cttgtgcagc ctggaggatc gctgagactg

60

tcatgtgccg tgtccggctt tgccctgtcc aaccacggga tgtcctgggt ccgccgcgcg

120

cctggaaagg gcctcgaatg ggtgtcgggt attgtgtaca gcggtagcac ctactatgcc

180

gcatccgtga aggggagatt caccatcagc cgggacaact ccaggaacac tctgtacctc

240

caaatgaatt cgctgaggcc agaggacact gccatctact actgctccgc gcatggcgga

300

gagtccgacg tctggggaca ggggaccacc gtgaccgtgt ctagcgcgtc cggcggaggc

360

ggcagcgggg gtcgggcatc agggggcggc ggatcggaca tccagctcac ccagtccccg

420

agctcgctgt ccgcctccgt gggagatcgg gtcaccatca cgtgccgcgc cagccagtcg

480

atttcctcct acctgaactg gtaccaacag aagcccggaa aagccccgaa gcttctcatc

540

tacgccgcct cgagcctgca gtcaggagtg ccctcacggt tctccggctc cggttccggt

600

actgatttca ccctgaccat ttcctccctg caaccggagg acttcgctac ttactactgc

660

cagcagtcgt actccacccc ctacactttc ggacaaggca ccaaggtcga aatcaag

717

<210> 582

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 582

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 583

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 583

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 584

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 584

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln

195 200 205

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

245 250 255

Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 585

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 585

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga atcaggggga ggacttgtgc agcctggagg atcgctgaga

120

ctgtcatgtg ccgtgtccgg ctttgccctg tccaaccacg ggatgtcctg ggtccgccgc

180

gcgcctggaa agggcctcga atgggtgtcg ggtattgtgt acagcggtag cacctactat

240

gccgcatccg tgaaggggag attcaccatc agccgggaca actccaggaa cactctgtac

300

ctccaaatga attcgctgag gccagaggac actgccatct actactgctc cgcgcatggc

360

ggagagtccg acgtctgggg acaggggacc accgtgaccg tgtctagcgc gtccggcgga

420

ggcggcagcg ggggtcgggc atcagggggc ggcggatcgg acatccagct cacccagtcc

480

ccgagctcgc tgtccgcctc cgtgggagat cgggtcacca tcacgtgccg cgccagccag

540

tcgatttcct cctacctgaa ctggtaccaa cagaagcccg gaaaagcccc gaagcttctc

600

atctacgccg cctcgagcct gcagtcagga gtgccctcac ggttctccgg ctccggttcc

660

ggtactgatt tcaccctgac catttcctcc ctgcaaccgg aggacttcgc tacttactac

720

tgccagcagt cgtactccac cccctacact ttcggacaag gcaccaaggt cgaaatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 586

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 586

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg

180 185 190

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 587

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 587

caagtgcaac tcgtggaatc tggtggagga ctcgtgcaac ccggaagatc gcttagactg

60

tcgtgtgccg ccagcgggtt cactttctcg aactacgcga tgtcctgggt ccgccaggca

120

cccggaaagg gactcggttg ggtgtccggc atttcccggt ccggcgaaaa tacctactac

180

gccgactccg tgaagggccg cttcaccatc tcaagggaca acagcaaaaa caccctgtac

240

ttgcaaatga actccctgcg ggatgaagat acagccgtgt actattgcgc ccggtcgcct

300

gcccattact acggcggaat ggacgtctgg ggacagggaa ccactgtgac tgtcagcagc

360

gcgtcgggtg gcggcggctc agggggtcgg gcctccgggg ggggagggtc cgacatcgtg

420

ctgacccagt ccccgggaac cctgagcctg agcccgggag agcgcgcgac cctgtcatgc

480

cgggcatccc agagcattag ctcctccttt ctcgcctggt atcagcagaa gcccggacag

540

gccccgaggc tgctgatcta cggcgctagc agaagggcta ccggaatccc agaccggttc

600

tccggctccg gttccgggac cgatttcacc cttactatct cgcgcctgga acctgaggac

660

tccgccgtct actactgcca gcagtaccac tcatccccgt cgtggacgtt cggacagggc

720

accaagctgg agattaag

738

<210> 588

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 588

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gly Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 589

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 589

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 590

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 590

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Gly Trp Val Ser Gly Ile Ser Arg Ser Gly Glu Asn Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Pro Ala His Tyr Tyr Gly Gly Met

115 120 125

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 591

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 591

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtgga atctggtgga ggactcgtgc aacccggaag atcgcttaga

120

ctgtcgtgtg ccgccagcgg gttcactttc tcgaactacg cgatgtcctg ggtccgccag

180

gcacccggaa agggactcgg ttgggtgtcc ggcatttccc ggtccggcga aaatacctac

240

tacgccgact ccgtgaaggg ccgcttcacc atctcaaggg acaacagcaa aaacaccctg

300

tacttgcaaa tgaactccct gcgggatgaa gatacagccg tgtactattg cgcccggtcg

360

cctgcccatt actacggcgg aatggacgtc tggggacagg gaaccactgt gactgtcagc

420

agcgcgtcgg gtggcggcgg ctcagggggt cgggcctccg gggggggagg gtccgacatc

480

gtgctgaccc agtccccggg aaccctgagc ctgagcccgg gagagcgcgc gaccctgtca

540

tgccgggcat cccagagcat tagctcctcc tttctcgcct ggtatcagca gaagcccgga

600

caggccccga ggctgctgat ctacggcgct agcagaaggg ctaccggaat cccagaccgg

660

ttctccggct ccggttccgg gaccgatttc acccttacta tctcgcgcct ggaacctgag

720

gactccgccg tctactactg ccagcagtac cactcatccc cgtcgtggac gttcggacag

780

ggcaccaagc tggagattaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 592

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 592

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Val His Ser Phe Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro

130 135 140

Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala

180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Glu Ile Lys

<210> 593

<211> 732

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 593

caagtgcaac tcgtcgaatc cggtggaggt ctggtccaac ctggtagaag cctgagactg

60

tcgtgtgcgg ccagcggatt cacctttgat gactatgcta tgcactgggt gcggcaggcc

120

ccaggaaagg gcctggaatg ggtgtcggga attagctgga actccgggtc cattggctac

180

gccgactccg tgaagggccg cttcaccatc tcccgcgaca acgcaaagaa ctccctgtac

240

ttgcaaatga actcgctcag ggctgaggat accgcgctgt actactgctc cgtgcattcc

300

ttcctggcct actggggaca gggaactctg gtcaccgtgt cgagcgcctc cggcggcggg

360

ggctcgggtg gacgggcctc gggcggaggg gggtccgaca tcgtgatgac ccagaccccg

420

ctgagcttgc ccgtgactcc cggagagcct gcatccatct cctgccggtc atcccagtcc

480

cttctccact ccaacggata caactacctc gactggtacc tccagaagcc gggacagagc

540

cctcagcttc tgatctacct ggggtcaaat agagcctcag gagtgccgga tcggttcagc

600

ggatctggtt cgggaactga tttcactctg aagatttccc gcgtggaagc cgaggacgtg

660

ggcgtctact actgtatgca ggcgctgcag accccctata ccttcggcca agggacgaaa

720

gtggagatca ag

732

<210> 594

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 594

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Val His Ser Phe Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 595

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 595

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 596

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 596

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Leu Tyr Tyr Cys Ser Val His Ser Phe Leu Ala Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

145 150 155 160

Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys

165 170 175

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

180 185 190

Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu

195 200 205

Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp

225 230 235 240

Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe

245 250 255

Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 597

<211> 1464

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 597

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcga atccggtgga ggtctggtcc aacctggtag aagcctgaga

120

ctgtcgtgtg cggccagcgg attcaccttt gatgactatg ctatgcactg ggtgcggcag

180

gccccaggaa agggcctgga atgggtgtcg ggaattagct ggaactccgg gtccattggc

240

tacgccgact ccgtgaaggg ccgcttcacc atctcccgcg acaacgcaaa gaactccctg

300

tacttgcaaa tgaactcgct cagggctgag gataccgcgc tgtactactg ctccgtgcat

360

tccttcctgg cctactgggg acagggaact ctggtcaccg tgtcgagcgc ctccggcggc

420

gggggctcgg gtggacgggc ctcgggcgga ggggggtccg acatcgtgat gacccagacc

480

ccgctgagct tgcccgtgac tcccggagag cctgcatcca tctcctgccg gtcatcccag

540

tcccttctcc actccaacgg atacaactac ctcgactggt acctccagaa gccgggacag

600

agccctcagc ttctgatcta cctggggtca aatagagcct caggagtgcc ggatcggttc

660

agcggatctg gttcgggaac tgatttcact ctgaagattt cccgcgtgga agccgaggac

720

gtgggcgtct actactgtat gcaggcgctg cagaccccct ataccttcgg ccaagggacg

780

aaagtggaga tcaagaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc

840

gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg

900

catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact

960

tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag

1020

ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac

1080

ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc

1140

agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc

1200

aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa

1260

atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag

1320

gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa

1380

ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt

1440

cacatgcagg ccctgccgcc tcgg

1464

<210> 598

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 598

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser

130 135 140

Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys

165 170 175

Ala Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe

180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr

210 215 220

Cys Met Gln Asn Ile Gln Phe Pro Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 599

<211> 729

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 599

gaagtgcaat tgttggaatc tggaggagga cttgtgcagc ctggaggatc actgagactt

60

tcgtgtgcgg tgtcaggctt cgccctgagc aaccacggca tgagctgggt gcggagagcc

120

ccggggaagg gtctggaatg ggtgtccggg atcgtctact ccggttcaac ttactacgcc

180

gcaagcgtga agggtcgctt caccatttcc cgcgataact cccggaacac cctgtacctc

240

caaatgaact ccctgcggcc cgaggacacc gccatctact actgttccgc gcatggagga

300

gagtccgatg tctggggaca gggcactacc gtgaccgtgt cgagcgcctc ggggggagga

360

ggctccggcg gtcgcgcctc cggggggggt ggcagcgaca ttgtgatgac gcagactcca

420

ctctcgctgt ccgtgacccc gggacagccc gcgtccatct cgtgcaagag ctcccagagc

480

ctgctgagga acgacggaaa gactcctctg tattggtacc tccagaaggc tggacagccc

540

ccgcaactgc tcatctacga agtgtcaaat cgcttctccg gggtgccgga tcggttttcc

600

ggctcgggat cgggcaccga cttcaccctg aaaatctcca gggtcgaggc cgaggacgtg

660

ggagcctact actgcatgca aaacatccag ttcccttcct tcggcggcgg cacaaagctg

720

gagattaag

729

<210> 600

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 600

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 601

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 601

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Asn

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Pro

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr Cys Met Gln Asn

85 90 95

Ile Gln Phe Pro Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 602

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 602

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

145 150 155 160

Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys

165 170 175

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Asn Asp Gly Lys Thr Pro Leu Tyr

180 185 190

Trp Tyr Leu Gln Lys Ala Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu

195 200 205

Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp

225 230 235 240

Val Gly Ala Tyr Tyr Cys Met Gln Asn Ile Gln Phe Pro Ser Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 603

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 603

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattgttgga atctggagga ggacttgtgc agcctggagg atcactgaga

120

ctttcgtgtg cggtgtcagg cttcgccctg agcaaccacg gcatgagctg ggtgcggaga

180

gccccgggga agggtctgga atgggtgtcc gggatcgtct actccggttc aacttactac

240

gccgcaagcg tgaagggtcg cttcaccatt tcccgcgata actcccggaa caccctgtac

300

ctccaaatga actccctgcg gcccgaggac accgccatct actactgttc cgcgcatgga

360

ggagagtccg atgtctgggg acagggcact accgtgaccg tgtcgagcgc ctcgggggga

420

ggaggctccg gcggtcgcgc ctccgggggg ggtggcagcg acattgtgat gacgcagact

480

ccactctcgc tgtccgtgac cccgggacag cccgcgtcca tctcgtgcaa gagctcccag

540

agcctgctga ggaacgacgg aaagactcct ctgtattggt acctccagaa ggctggacag

600

cccccgcaac tgctcatcta cgaagtgtca aatcgcttct ccggggtgcc ggatcggttt

660

tccggctcgg gatcgggcac cgacttcacc ctgaaaatct ccagggtcga ggccgaggac

720

gtgggagcct actactgcat gcaaaacatc cagttccctt ccttcggcgg cggcacaaag

780

ctggagatta agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 604

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 604

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Thr Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Asp Asn Phe

20 25 30

Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Lys Asn Asn Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

130 135 140

Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asn

165 170 175

Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu

180 185 190

Gly Ser Lys Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu His Ile Thr Arg Val Gly Ala Glu Asp

210 215 220

Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 605

<211> 747

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 605

caagtccaac tcgtccagtc cggcgcagaa gtcagaaaaa ccggtgctag cgtgaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggcta cattttcgat aacttcggaa tcaactgggt cagacaggcc

120

ccgggccagg ggctggaatg gatgggatgg atcaacccca agaacaacaa caccaactac

180

gcacagaagt tccagggccg cgtgactatc accgccgatg aatcgaccaa taccgcctac

240

atggaggtgt cctccctgcg gtcggaggac actgccgtgt attactgcgc gaggggccca

300

tactactacc aaagctacat ggacgtctgg ggacagggaa ccatggtgac cgtgtcatcc

360

gcctccggtg gtggaggctc cggggggcgg gcttcaggag gcggaggaag cgatattgtg

420

atgacccaga ctccgcttag cctgcccgtg actcctggag aaccggcctc catttcctgc

480

cggtcctcgc aatcactcct gcattccaac ggttacaact acctgaattg gtacctccag

540

aagcctggcc agtcgcccca gttgctgatc tatctgggct cgaagcgcgc ctccggggtg

600

cctgaccggt ttagcggatc tgggagcggc acggacttca ctctccacat cacccgcgtg

660

ggagcggagg acgtgggagt gtactactgt atgcaggcgc tgcagactcc gtacacattc

720

ggacagggca ccaagctgga gatcaag

747

<210> 606

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 606

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Thr Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Asp Asn Phe

20 25 30

Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Lys Asn Asn Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 607

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 607

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Lys Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu His Ile

65 70 75 80

Thr Arg Val Gly Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 608

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 608

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Arg Lys Thr Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Ile Phe Asp Asn Phe Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Lys Asn Asn Asn Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser

85 90 95

Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gln Ser Tyr Met

115 120 125

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

145 150 155 160

Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro

165 170 175

Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly

180 185 190

Tyr Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Lys Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu His Ile Thr Arg

225 230 235 240

Val Gly Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln

245 250 255

Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 609

<211> 1479

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 609

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtccggcgca gaagtcagaa aaaccggtgc tagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aggcctccgg ctacattttc gataacttcg gaatcaactg ggtcagacag

180

gccccgggcc aggggctgga atggatggga tggatcaacc ccaagaacaa caacaccaac

240

tacgcacaga agttccaggg ccgcgtgact atcaccgccg atgaatcgac caataccgcc

300

tacatggagg tgtcctccct gcggtcggag gacactgccg tgtattactg cgcgaggggc

360

ccatactact accaaagcta catggacgtc tggggacagg gaaccatggt gaccgtgtca

420

tccgcctccg gtggtggagg ctccgggggg cgggcttcag gaggcggagg aagcgatatt

480

gtgatgaccc agactccgct tagcctgccc gtgactcctg gagaaccggc ctccatttcc

540

tgccggtcct cgcaatcact cctgcattcc aacggttaca actacctgaa ttggtacctc

600

cagaagcctg gccagtcgcc ccagttgctg atctatctgg gctcgaagcg cgcctccggg

660

gtgcctgacc ggtttagcgg atctgggagc ggcacggact tcactctcca catcacccgc

720

gtgggagcgg aggacgtggg agtgtactac tgtatgcagg cgctgcagac tccgtacaca

780

ttcggacagg gcaccaagct ggagatcaag accactaccc cagcaccgag gccacccacc

840

ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca

900

gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc

960

cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag

1020

cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact

1080

actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa

1140

ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag

1200

ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga

1260

ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac

1320

aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa

1380

cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac

1440

acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg

1479

<210> 610

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 610

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser

180 185 190

Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Ser Ala

210 215 220

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala Ser Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 611

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 611

caagtgcaac ttcaagaatc aggcggagga ctcgtgcagc ccggaggatc attgcggctc

60

tcgtgcgccg cctcgggctt caccttctcg agcgacgcca tgacctgggt ccgccaggcc

120

ccggggaagg ggctggaatg ggtgtctgtg atttccggct ccgggggaac tacgtactac

180

gccgattccg tgaaaggtcg cttcactatc tcccgggaca acagcaagaa caccctttat

240

ctgcaaatga attccctccg cgccgaggac accgccgtgt actactgcgc caagctggac

300

tcctcgggct actactatgc ccggggtccg agatactggg gacagggaac cctcgtgacc

360

gtgtcctccg cgtccggcgg aggagggtcg ggagggcggg cctccggcgg cggcggttcg

420

gacatccagc tgacccagtc cccatcctca ctgagcgcaa gcgtgggcga cagagtcacc

480

attacatgca gggcgtccca gagcatcagc tcctacctga actggtacca acagaagcct

540

ggaaaggctc ctaagctgtt gatctacggg gcttcgaccc tggcatccgg ggtgcccgcg

600

aggtttagcg gaagcggtag cggcactcac ttcactctga ccattaacag cctccagtcc

660

gaggattcag ccacttacta ctgtcagcag tcctacaagc gggccagctt cggacagggc

720

actaaggtcg agatcaag

738

<210> 612

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 612

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp

20 25 30

Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala Arg Gly Pro Arg Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 613

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 613

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala Ser

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 614

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 614

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Asp Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Leu Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Ala

115 120 125

Arg Gly Pro Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val

165 170 175

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln

225 230 235 240

Ser Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Lys Arg Ala

245 250 255

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 615

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 615

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aacttcaaga atcaggcgga ggactcgtgc agcccggagg atcattgcgg

120

ctctcgtgcg ccgcctcggg cttcaccttc tcgagcgacg ccatgacctg ggtccgccag

180

gccccgggga aggggctgga atgggtgtct gtgatttccg gctccggggg aactacgtac

240

tacgccgatt ccgtgaaagg tcgcttcact atctcccggg acaacagcaa gaacaccctt

300

tatctgcaaa tgaattccct ccgcgccgag gacaccgccg tgtactactg cgccaagctg

360

gactcctcgg gctactacta tgcccggggt ccgagatact ggggacaggg aaccctcgtg

420

accgtgtcct ccgcgtccgg cggaggaggg tcgggagggc gggcctccgg cggcggcggt

480

tcggacatcc agctgaccca gtccccatcc tcactgagcg caagcgtggg cgacagagtc

540

accattacat gcagggcgtc ccagagcatc agctcctacc tgaactggta ccaacagaag

600

cctggaaagg ctcctaagct gttgatctac ggggcttcga ccctggcatc cggggtgccc

660

gcgaggttta gcggaagcgg tagcggcact cacttcactc tgaccattaa cagcctccag

720

tccgaggatt cagccactta ctactgtcag cagtcctaca agcgggccag cttcggacag

780

ggcactaagg tcgagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 616

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 616

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg

115 120 125

Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu

130 135 140

Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser

145 150 155 160

Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Val Asp Trp Tyr

165 170 175

Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser

180 185 190

Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Lys Leu Gln Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly

210 215 220

Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Gln Phe Pro Tyr Ser Phe Gly Gln

225 230 235 240

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 617

<211> 741

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 617

caagtccaac tggtccagag cggtgcagaa gtgaagaagc ccggagcgag cgtgaaagtg

60

tcctgcaagg cttccgggta caccttctcc aactacggca tcacttgggt gcgccaggcc

120

ccgggacagg gcctggaatg gatggggtgg atttccgcgt acaacggcaa tacgaactac

180

gctcagaagt tccagggtag agtgaccatg actaggaaca cctccatttc caccgcctac

240

atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgcgc ccggggacca

300

tactactact acatggatgt ctgggggaag gggactatgg tcaccgtgtc atccgcctcg

360

ggaggcggcg gatcaggagg acgcgcctct ggtggtggag gatcggagat cgtgatgacc

420

cagagccctc tctccttgcc cgtgactcct ggggagcccg catccatttc atgccggagc

480

tcccagtcac ttctctactc caacggctat aactacgtgg attggtacct ccaaaagccg

540

ggccagagcc cgcagctgct gatctacctg ggctcgaaca gggccagcgg agtgcctgac

600

cggttctccg ggtcgggaag cgggaccgac ttcaagctgc aaatctcgag agtggaggcc

660

gaggacgtgg gaatctacta ctgtatgcag ggccgccagt ttccgtactc gttcggacag

720

ggcaccaaag tggaaatcaa g

741

<210> 618

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 618

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 619

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 619

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Lys Leu Gln Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Arg Gln Phe Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 620

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 620

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Ser Asn Tyr Gly Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val

115 120 125

Trp Gly Lys Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser

165 170 175

Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn

180 185 190

Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Lys Leu Gln Ile Ser Arg Val Glu

225 230 235 240

Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Gln Phe Pro

245 250 255

Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 621

<211> 1473

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 621

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactggtcca gagcggtgca gaagtgaaga agcccggagc gagcgtgaaa

120

gtgtcctgca aggcttccgg gtacaccttc tccaactacg gcatcacttg ggtgcgccag

180

gccccgggac agggcctgga atggatgggg tggatttccg cgtacaacgg caatacgaac

240

tacgctcaga agttccaggg tagagtgacc atgactagga acacctccat ttccaccgcc

300

tacatggaac tgtcctccct gcggagcgag gacaccgccg tgtactattg cgcccgggga

360

ccatactact actacatgga tgtctggggg aaggggacta tggtcaccgt gtcatccgcc

420

tcgggaggcg gcggatcagg aggacgcgcc tctggtggtg gaggatcgga gatcgtgatg

480

acccagagcc ctctctcctt gcccgtgact cctggggagc ccgcatccat ttcatgccgg

540

agctcccagt cacttctcta ctccaacggc tataactacg tggattggta cctccaaaag

600

ccgggccaga gcccgcagct gctgatctac ctgggctcga acagggccag cggagtgcct

660

gaccggttct ccgggtcggg aagcgggacc gacttcaagc tgcaaatctc gagagtggag

720

gccgaggacg tgggaatcta ctactgtatg cagggccgcc agtttccgta ctcgttcgga

780

cagggcacca aagtggaaat caagaccact accccagcac cgaggccacc caccccggct

840

cctaccatcg cctcccagcc tctgtccctg cgtccggagg catgtagacc cgcagctggt

900

ggggccgtgc atacccgggg tcttgacttc gcctgcgata tctacatttg ggcccctctg

960

gctggtactt gcggggtcct gctgctttca ctcgtgatca ctctttactg taagcgcggt

1020

cggaagaagc tgctgtacat ctttaagcaa cccttcatga ggcctgtgca gactactcaa

1080

gaggaggacg gctgttcatg ccggttccca gaggaggagg aaggcggctg cgaactgcgc

1140

gtgaaattca gccgcagcgc agatgctcca gcctacaagc aggggcagaa ccagctctac

1200

aacgaactca atcttggtcg gagagaggag tacgacgtgc tggacaagcg gagaggacgg

1260

gacccagaaa tgggcgggaa gccgcgcaga aagaatcccc aagagggcct gtacaacgag

1320

ctccaaaagg ataagatggc agaagcctat agcgagattg gtatgaaagg ggaacgcaga

1380

agaggcaaag gccacgacgg actgtaccag ggactcagca ccgccaccaa ggacacctat

1440

gacgctcttc acatgcaggc cctgccgcct cgg

1473

<210> 622

<211> 238

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 622

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Val Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

165 170 175

Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly

210 215 220

Ser Ser Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 623

<211> 714

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 623

gaagtgcaat tgctcgaaac tggaggaggt ctggtgcaac ctggaggatc acttcgcctg

60

tcctgcgccg tgtcgggctt tgccctgtcc aaccatggaa tgagctgggt ccgccgcgcg

120

ccggggaagg gcctcgaatg ggtgtccggc atcgtctact ccggctccac ctactacgcc

180

gcgtccgtga agggccggtt cacgatttca cgggacaact cgcggaacac cctgtacctc

240

caaatgaatt cccttcggcc ggaggatact gccatctact actgctccgc ccacggtggc

300

gaatccgacg tctggggcca gggaaccacc gtgaccgtgt ccagcgcgtc cgggggagga

360

ggaagcgggg gtagagcatc gggtggaggc ggatcagaga tcgtgctgac ccagtccccc

420

gccaccttga gcgtgtcacc aggagagtcc gccaccctgt catgccgcgc cagccagtcc

480

gtgtcctcca acctggcttg gtaccagcag aagccggggc aggcccctag actcctgatc

540

tatggggcgt cgacccgggc atctggaatt cccgataggt tcagcggatc gggctcgggc

600

actgacttca ctctgaccat ctcctcgctg caagccgagg acgtggctgt gtactactgt

660

cagcagtacg gaagctccct gactttcggt ggcgggacca aagtcgagat taag

714

<210> 624

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 624

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 625

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 625

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 626

<211> 482

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 626

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala

195 200 205

Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val

245 250 255

Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro

260 265 270

Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro

275 280 285

Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp

290 295 300

Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu

305 310 315 320

Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu

325 330 335

Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu

340 345 350

Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys

355 360 365

Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys

370 375 380

Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu

385 390 395 400

Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly

405 410 415

Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu

420 425 430

Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly

435 440 445

Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser

450 455 460

Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro

465 470 475 480

Pro Arg

<210> 627

<211> 1446

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 627

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattgctcga aactggagga ggtctggtgc aacctggagg atcacttcgc

120

ctgtcctgcg ccgtgtcggg ctttgccctg tccaaccatg gaatgagctg ggtccgccgc

180

gcgccgggga agggcctcga atgggtgtcc ggcatcgtct actccggctc cacctactac

240

gccgcgtccg tgaagggccg gttcacgatt tcacgggaca actcgcggaa caccctgtac

300

ctccaaatga attcccttcg gccggaggat actgccatct actactgctc cgcccacggt

360

ggcgaatccg acgtctgggg ccagggaacc accgtgaccg tgtccagcgc gtccggggga

420

ggaggaagcg ggggtagagc atcgggtgga ggcggatcag agatcgtgct gacccagtcc

480

cccgccacct tgagcgtgtc accaggagag tccgccaccc tgtcatgccg cgccagccag

540

tccgtgtcct ccaacctggc ttggtaccag cagaagccgg ggcaggcccc tagactcctg

600

atctatgggg cgtcgacccg ggcatctgga attcccgata ggttcagcgg atcgggctcg

660

ggcactgact tcactctgac catctcctcg ctgcaagccg aggacgtggc tgtgtactac

720

tgtcagcagt acggaagctc cctgactttc ggtggcggga ccaaagtcga gattaagacc

780

actaccccag caccgaggcc acccaccccg gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc

840

ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac

900

ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt

960

tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc ggtcggaaga agctgctgta catctttaag

1020

caacccttca tgaggcctgt gcagactact caagaggagg acggctgttc atgccggttc

1080

ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct

1140

ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag

1200

gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc

1260

agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc

1320

tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc agaagaggca aaggccacga cggactgtac

1380

cagggactca gcaccgccac caaggacacc tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg

1440

cctcgg

1446

<210> 628

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 628

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Ser Ser Lys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

165 170 175

Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly

210 215 220

Ser Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 629

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 629

gaagtgcaat tggtggaaac tggaggagga cttgtgcaac ctggaggatc attgagactg

60

agctgcgcag tgtcgggatt cgccctgagc aaccatggaa tgtcctgggt cagaagggcc

120

cctggaaaag gcctcgaatg ggtgtcaggg atcgtgtact ccggttccac ttactacgcc

180

gcctccgtga aggggcgctt cactatctca cgggataact cccgcaatac cctgtacctc

240

caaatgaaca gcctgcggcc ggaggatacc gccatctact actgttccgc ccacggtgga

300

gagtctgacg tctggggcca gggaactacc gtgaccgtgt cctccgcgtc cggcggtgga

360

gggagcggcg gccgcgccag cggcggcgga ggctccgaga tcgtgatgac ccagagcccc

420

gctactctgt cggtgtcgcc cggagaaagg gcgaccctgt cctgccgggc gtcgcagtcc

480

gtgagcagca agctggcttg gtaccagcag aagccgggcc aggcaccacg cctgcttatg

540

tacggtgcct ccattcgggc caccggaatc ccggaccggt tctcggggtc ggggtccggt

600

accgagttca cactgaccat ttcctcgctc gagcccgagg actttgccgt ctattactgc

660

cagcagtacg gctcctcctc atggacgttc ggccagggga ccaaggtcga aatcaag

717

<210> 630

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 630

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 631

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 631

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ser Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 632

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 632

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala

195 200 205

Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

245 250 255

Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 633

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 633

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga aactggagga ggacttgtgc aacctggagg atcattgaga

120

ctgagctgcg cagtgtcggg attcgccctg agcaaccatg gaatgtcctg ggtcagaagg

180

gcccctggaa aaggcctcga atgggtgtca gggatcgtgt actccggttc cacttactac

240

gccgcctccg tgaaggggcg cttcactatc tcacgggata actcccgcaa taccctgtac

300

ctccaaatga acagcctgcg gccggaggat accgccatct actactgttc cgcccacggt

360

ggagagtctg acgtctgggg ccagggaact accgtgaccg tgtcctccgc gtccggcggt

420

ggagggagcg gcggccgcgc cagcggcggc ggaggctccg agatcgtgat gacccagagc

480

cccgctactc tgtcggtgtc gcccggagaa agggcgaccc tgtcctgccg ggcgtcgcag

540

tccgtgagca gcaagctggc ttggtaccag cagaagccgg gccaggcacc acgcctgctt

600

atgtacggtg cctccattcg ggccaccgga atcccggacc ggttctcggg gtcggggtcc

660

ggtaccgagt tcacactgac catttcctcg ctcgagcccg aggactttgc cgtctattac

720

tgccagcagt acggctcctc ctcatggacg ttcggccagg ggaccaaggt cgaaatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 634

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 634

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser

130 135 140

Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Gly Ser Thr Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr

210 215 220

Gly Ser Ser Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 635

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 635

gaagtgcaat tggtggagac tggaggagga gtggtgcaac ctggaggaag cctgagactg

60

tcatgcgcgg tgtcgggctt cgccctctcc aaccacggaa tgtcctgggt ccgccgggcc

120

cctgggaaag gacttgaatg ggtgtccggc atcgtgtact cgggttccac ctactacgcg

180

gcctcagtga agggccggtt tactattagc cgcgacaact ccagaaacac actgtacctc

240

caaatgaact cgctgcggcc ggaagatacc gctatctact actgctccgc ccatggggga

300

gagtcggacg tctggggaca gggcaccact gtcactgtgt ccagcgcttc cggcggtggt

360

ggaagcgggg gacgggcctc aggaggcggt ggcagcgaga ttgtgctgac ccagtccccc

420

gggaccctga gcctgtcccc gggagaaagg gccaccctct cctgtcgggc atcccagtcc

480

gtggggtcta ctaaccttgc atggtaccag cagaagcccg gccaggcccc tcgcctgctg

540

atctacgacg cgtccaatag agccaccggc atcccggatc gcttcagcgg aggcggatcg

600

ggcaccgact tcaccctcac catttcaagg ctggaaccgg aggacttcgc cgtgtactac

660

tgccagcagt atggttcgtc cccaccctgg acgttcggcc aggggactaa ggtcgagatc

720

aag

723

<210> 636

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 636

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 637

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 637

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Thr

20 25 30

Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 638

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 638

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Val

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Thr Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg

195 200 205

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 639

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 639

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga gactggagga ggagtggtgc aacctggagg aagcctgaga

120

ctgtcatgcg cggtgtcggg cttcgccctc tccaaccacg gaatgtcctg ggtccgccgg

180

gcccctggga aaggacttga atgggtgtcc ggcatcgtgt actcgggttc cacctactac

240

gcggcctcag tgaagggccg gtttactatt agccgcgaca actccagaaa cacactgtac

300

ctccaaatga actcgctgcg gccggaagat accgctatct actactgctc cgcccatggg

360

ggagagtcgg acgtctgggg acagggcacc actgtcactg tgtccagcgc ttccggcggt

420

ggtggaagcg ggggacgggc ctcaggaggc ggtggcagcg agattgtgct gacccagtcc

480

cccgggaccc tgagcctgtc cccgggagaa agggccaccc tctcctgtcg ggcatcccag

540

tccgtggggt ctactaacct tgcatggtac cagcagaagc ccggccaggc ccctcgcctg

600

ctgatctacg acgcgtccaa tagagccacc ggcatcccgg atcgcttcag cggaggcgga

660

tcgggcaccg acttcaccct caccatttca aggctggaac cggaggactt cgccgtgtac

720

tactgccagc agtatggttc gtccccaccc tggacgttcg gccaggggac taaggtcgag

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 640

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 640

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

130 135 140

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser

145 150 155 160

Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

165 170 175

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val

180 185 190

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

210 215 220

Ser Tyr Thr Leu Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

225 230 235

<210> 641

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 641

caagtgcaac tcgtggaatc tggtggagga ctcgtgaaac ctggaggatc attgagactg

60

tcatgcgcgg cctcgggatt cacgttctcc gattactaca tgagctggat tcgccaggct

120

ccggggaagg gactggaatg ggtgtcctac atttcctcat ccggctccac catctactac

180

gcggactccg tgaaggggag attcaccatt agccgcgata acgccaagaa cagcctgtac

240

cttcagatga actccctgcg ggctgaagat actgccgtct actactgcgc aagggagagc

300

ggagatggga tggacgtctg gggacagggt accactgtga ccgtgtcgtc ggcctccggc

360

ggagggggtt cgggtggaag ggccagcggc ggcggaggca gcgacatcca gatgacccag

420

tccccctcat cgctgtccgc ctccgtgggc gaccgcgtca ccatcacatg ccgggcctca

480

cagtcgatct cctcctacct caattggtat cagcagaagc ccggaaaggc ccctaagctt

540

ctgatctacg cagcgtcctc cctgcaatcc ggggtcccat ctcggttctc cggctcgggc

600

agcggtaccg acttcactct gaccatctcg agcctgcagc cggaggactt cgccacttac

660

tactgtcagc aaagctacac cctcgcgttt ggccagggca ccaaagtgga catcaag

717

<210> 642

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 642

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Ser Gly Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 643

<211> 105

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 643

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Leu Ala Phe

85 90 95

Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 644

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 644

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Gly Asp Gly Met Asp Val Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

165 170 175

Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser

195 200 205

Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

210 215 220

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Leu Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys

245 250 255

Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 645

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 645

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtgga atctggtgga ggactcgtga aacctggagg atcattgaga

120

ctgtcatgcg cggcctcggg attcacgttc tccgattact acatgagctg gattcgccag

180

gctccgggga agggactgga atgggtgtcc tacatttcct catccggctc caccatctac

240

tacgcggact ccgtgaaggg gagattcacc attagccgcg ataacgccaa gaacagcctg

300

taccttcaga tgaactccct gcgggctgaa gatactgccg tctactactg cgcaagggag

360

agcggagatg ggatggacgt ctggggacag ggtaccactg tgaccgtgtc gtcggcctcc

420

ggcggagggg gttcgggtgg aagggccagc ggcggcggag gcagcgacat ccagatgacc

480

cagtccccct catcgctgtc cgcctccgtg ggcgaccgcg tcaccatcac atgccgggcc

540

tcacagtcga tctcctccta cctcaattgg tatcagcaga agcccggaaa ggcccctaag

600

cttctgatct acgcagcgtc ctccctgcaa tccggggtcc catctcggtt ctccggctcg

660

ggcagcggta ccgacttcac tctgaccatc tcgagcctgc agccggagga cttcgccact

720

tactactgtc agcaaagcta caccctcgcg tttggccagg gcaccaaagt ggacatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 646

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 646

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Met Val Arg Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser

145 150 155 160

Glu Ser Leu Val His Asn Ser Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe His

165 170 175

Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn

180 185 190

Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr His Trp Pro Gly Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 647

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 647

caagtgcaac tggtgcaaag cggaggagga ttggtcaaac ccggaggaag cctgagactg

60

tcatgcgcgg cctctggatt caccttctcc gattactaca tgtcatggat cagacaggcc

120

ccggggaagg gcctcgaatg ggtgtcctac atctcgtcct ccgggaacac catctactac

180

gccgacagcg tgaagggccg ctttaccatt tcccgcgaca acgcaaagaa ctcgctgtac

240

cttcagatga attccctgcg ggctgaagat accgcggtgt actattgcgc ccggtccact

300

atggtccggg aggactactg gggacagggc acactcgtga ccgtgtccag cgcgagcggg

360

ggtggaggca gcggtggacg cgcctccggc ggcggcggtt cagacatcgt gctgactcag

420

tcgcccctgt cgctgccggt caccctgggc caaccggcct caattagctg caagtcctcg

480

gagagcctgg tgcacaactc aggaaagact tacctgaact ggttccatca gcggcctgga

540

cagtccccac ggaggctcat ctatgaagtg tccaacaggg attcgggggt gcccgaccgc

600

ttcactggct ccgggtccgg caccgacttc accttgaaaa tctccagagt ggaagccgag

660

gacgtgggcg tgtactactg tatgcagggt acccactggc ctggaacctt tggacaagga

720

actaagctcg agattaag

738

<210> 648

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 648

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Met Val Arg Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 649

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 649

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1. 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Glu Ser Leu Val His Asn

20 25 30

Ser Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe His Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

85 90 95

Thr His Trp Pro Gly Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 650

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 650

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Thr Met Val Arg Glu Asp Tyr Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Lys Ser Ser Glu Ser Leu Val His Asn Ser Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Phe His Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

195 200 205

Tyr Glu Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr His Trp Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 651

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 651

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactggtgca aagcggagga ggattggtca aacccggagg aagcctgaga

120

ctgtcatgcg cggcctctgg attcaccttc tccgattact acatgtcatg gatcagacag

180

gccccgggga agggcctcga atgggtgtcc tacatctcgt cctccgggaa caccatctac

240

tacgccgaca gcgtgaaggg ccgctttacc atttcccgcg acaacgcaaa gaactcgctg

300

taccttcaga tgaattccct gcgggctgaa gataccgcgg tgtactattg cgcccggtcc

360

actatggtcc gggaggacta ctggggacag ggcacactcg tgaccgtgtc cagcgcgagc

420

gggggtggag gcagcggtgg acgcgcctcc ggcggcggcg gttcagacat cgtgctgact

480

cagtcgcccc tgtcgctgcc ggtcaccctg ggccaaccgg cctcaattag ctgcaagtcc

540

tcggagagcc tggtgcacaa ctcaggaaag acttacctga actggttcca tcagcggcct

600

ggacagtccc cacggaggct catctatgaa gtgtccaaca gggattcggg ggtgcccgac

660

cgcttcactg gctccgggtc cggcaccgac ttcaccttga aaatctccag agtggaagcc

720

gaggacgtgg gcgtgtacta ctgtatgcag ggtacccact ggcctggaac ctttggacaa

780

ggaactaagc tcgagattaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 652

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 652

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp

145 150 155 160

Ile Asn Lys Phe Leu Asn Trp Tyr His Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro

165 170 175

Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu

210 215 220

Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 653

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 653

caagtgcaac tcgtggaatc tggtggagga ctcgtgcaac ccggtggaag ccttaggctg

60

tcgtgcgccg tcagcgggtt tgctctgagc aaccatggaa tgtcctgggt ccgccgggca

120

ccgggaaaag ggctggaatg ggtgtccggc atcgtgtaca gcgggtcaac ctattacgcc

180

gcgtccgtga agggcagatt cactatctca agagacaaca gccggaacac cctgtacttg

240

caaatgaatt ccctgcgccc cgaggacacc gccatctact actgctccgc ccacggagga

300

gagtcggacg tgtggggcca gggaacgact gtgactgtgt ccagcgcatc aggagggggt

360

ggttcgggcg gccgggcctc ggggggagga ggttccgaca ttcggctgac ccagtccccg

420

tccccactgt cggcctccgt cggcgaccgc gtgaccatca cttgtcaggc gtccgaggac

480

attaacaagt tcctgaactg gtaccaccag acccctggaa aggcccccaa gctgctgatc

540

tacgatgcct cgacccttca aactggagtg cctagccggt tctccgggtc cggctccggc

600

actgatttca ctctgaccat caactcattg cagccggaag atatcgggac ctactattgc

660

cagcagtacg aatccctccc gctcacattc ggcgggggaa ccaaggtcga gattaag

717

<210> 654

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 654

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 655

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 655

Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Pro Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asn Lys Phe

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr His Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Leu Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 656

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 656

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ser Pro Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

165 170 175

Gln Ala Ser Glu Asp Ile Asn Lys Phe Leu Asn Trp Tyr His Gln Thr

180 185 190

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln

195 200 205

Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Gly Thr Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys

245 250 255

Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 657

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 657

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtgga atctggtgga ggactcgtgc aacccggtgg aagccttagg

120

ctgtcgtgcg ccgtcagcgg gtttgctctg agcaaccatg gaatgtcctg ggtccgccgg

180

gcaccgggaa aagggctgga atgggtgtcc ggcatcgtgt acagcgggtc aacctattac

240

gccgcgtccg tgaagggcag attcactatc tcaagagaca acagccggaa caccctgtac

300

ttgcaaatga attccctgcg ccccgaggac accgccatct actactgctc cgcccacgga

360

ggagagtcgg acgtgtgggg ccagggaacg actgtgactg tgtccagcgc atcaggaggg

420

ggtggttcgg gcggccgggc ctcgggggga ggaggttccg acattcggct gacccagtcc

480

ccgtccccac tgtcggcctc cgtcggcgac cgcgtgacca tcacttgtca ggcgtccgag

540

gacattaaca agttcctgaa ctggtaccac cagacccctg gaaaggcccc caagctgctg

600

atctacgatg cctcgaccct tcaaactgga gtgcctagcc ggttctccgg gtccggctcc

660

ggcactgatt tcactctgac catcaactca ttgcagccgg aagatatcgg gacctactat

720

tgccagcagt acgaatccct cccgctcaca ttcggcgggg gaaccaaggt cgagattaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 658

<211> 240

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 658

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Gly Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Pro

165 170 175

Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn

210 215 220

Asp Trp Leu Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

225 230 235 240

<210> 659

<211> 720

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 659

gaagtgcaat tggtggaaac tggaggagga cttgtgcaac ctggaggatc attgcggctc

60

tcatgcgctg tctccggctt cgccctgtca aatcacggga tgtcgtgggt cagacgggcc

120

ccgggaaagg gtctggaatg ggtgtcgggg attgtgtaca gcggctccac ctactacgcc

180

gcttcggtca agggccgctt cactatttca cgggacaaca gccgcaacac cctctatctg

240

caaatgaact ctctccgccc ggaggatacc gccatctact actgctccgc acacggcggc

300

gaatccgacg tgtggggaca gggaaccact gtcaccgtgt cgtccgcatc cggtggcgga

360

ggatcgggtg gccgggcctc cgggggcggc ggcagcgaga ctaccctgac ccagtcccct

420

gccactctgt ccgtgagccc gggagagaga gccaccctta gctgccgggc cagccagagc

480

gtgggctcca acctggcctg gtaccagcag aagccaggac agggtcccag gctgctgatc

540

tacggagcct ccactcgcgc gaccggcatc cccgcgaggt tctccgggtc gggttccggg

600

accgagttca ccctgaccat ctcctccctc caaccggagg acttcgcggt gtactactgt

660

cagcagtaca acgattggct gcccgtgaca tttggacagg ggacgaaggt ggaaatcaaa

720

<210> 660

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 660

Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Trp Leu Pro

85 90 95

Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 661

<211> 484

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 661

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Gln Gly Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala

195 200 205

Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Trp Leu Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr

245 250 255

Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys

275 280 285

Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala

290 295 300

Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu

305 310 315 320

Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys

325 330 335

Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr

340 345 350

Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly

355 360 365

Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala

370 375 380

Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg

385 390 395 400

Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu

405 410 415

Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn

420 425 430

Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met

435 440 445

Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly

450 455 460

Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala

465 470 475 480

Leu Pro Pro Arg

<210> 662

<211> 1452

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 662

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga aactggagga ggacttgtgc aacctggagg atcattgcgg

120

ctctcatgcg ctgtctccgg cttcgccctg tcaaatcacg ggatgtcgtg ggtcagacgg

180

gccccgggaa agggtctgga atgggtgtcg gggattgtgt acagcggctc cacctactac

240

gccgcttcgg tcaagggccg cttcactatt tcacgggaca acagccgcaa caccctctat

300

ctgcaaatga actctctccg cccggaggat accgccatct actactgctc cgcacacggc

360

ggcgaatccg acgtgtgggg acagggaacc actgtcaccg tgtcgtccgc atccggtggc

420

ggaggatcgg gtggccgggc ctccgggggc ggcggcagcg agactaccct gacccagtcc

480

cctgccactc tgtccgtgag cccgggagag agagccaccc ttagctgccg ggccagccag

540

agcgtgggct ccaacctggc ctggtaccag cagaagccag gacagggtcc caggctgctg

600

atctacggag cctccactcg cgcgaccggc atccccgcga ggttctccgg gtcgggttcc

660

gggaccgagt tcaccctgac catctcctcc ctccaaccgg aggacttcgc ggtgtactac

720

tgtcagcagt acaacgattg gctgcccgtg acatttggac aggggacgaa ggtggaaatc

780

aaaaccacta ccccagcacc gaggccaccc accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct

840

ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt

900

cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg

960

ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc

1020

tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc

1080

cggttcccag aggaggagga aggcggctgc gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca

1140

gatgctccag cctacaagca ggggcagaac cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg

1200

agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg agaggacggg acccagaaat gggcgggaag

1260

ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg tacaacgagc tccaaaagga taagatggca

1320

gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga

1380

ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag gacacctatg acgctcttca catgcaggcc

1440

ctgccgcctc gg

1452

<210> 663

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 663

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ala Leu Ser Asn His

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser

85 90 95

Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Ala Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser

130 135 140

Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Ile Gly Ser Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr

210 215 220

Ala Gly Ser Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 664

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 664

gaagtgcaat tggtggaatc tggtggagga cttgtgcaac ctggaggatc actgagactg

60

tcatgcgcgg tgtccggttt tgccctgagc aatcatggga tgtcgtgggt ccggcgcgcc

120

cccggaaagg gtctggaatg ggtgtcgggt atcgtctact ccgggagcac ttactacgcc

180

gcgagcgtga agggccgctt caccatttcc cgcgataact cccgcaacac cctgtacttg

240

caaatgaact cgctccggcc tgaggacact gccatctact actgctccgc acacggagga

300

gaatccgacg tgtggggcca gggaactacc gtgaccgtca gcagcgcctc cggcggcggg

360

ggctcaggcg gacgggctag cggcggcggt ggctccgaga tcgtgctgac ccagtcgcct

420

ggcactctct cgctgagccc cggggaaagg gcaaccctgt cctgtcgggc cagccagtcc

480

attggatcat cctccctcgc ctggtatcag cagaaaccgg gacaggctcc gcggctgctt

540

atgtatgggg ccagctcaag agcctccggc attcccgacc ggttctccgg gtccggttcc

600

ggcaccgatt tcaccctgac tatctcgagg ctggagccag aggacttcgc cgtgtactac

660

tgccagcagt acgcggggtc cccgccgttc acgttcggac agggaaccaa ggtcgagatc

720

aag

723

<210> 665

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 665

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser

20 25 30

Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro

85 90 95

Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 666

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 666

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg

195 200 205

Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly

245 250 255

Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 667

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 667

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aattggtgga atctggtgga ggacttgtgc aacctggagg atcactgaga

120

ctgtcatgcg cggtgtccgg ttttgccctg agcaatcatg ggatgtcgtg ggtccggcgc

180

gcccccggaa agggtctgga atgggtgtcg ggtatcgtct actccgggag cacttactac

240

gccgcgagcg tgaagggccg cttcaccatt tcccgcgata actcccgcaa caccctgtac

300

ttgcaaatga actcgctccg gcctgaggac actgccatct actactgctc cgcacacgga

360

ggagaatccg acgtgtgggg ccagggaact accgtgaccg tcagcagcgc ctccggcggc

420

gggggctcag gcggacgggc tagcggcggc ggtggctccg agatcgtgct gacccagtcg

480

cctggcactc tctcgctgag ccccggggaa agggcaaccc tgtcctgtcg ggccagccag

540

tccattggat catcctccct cgcctggtat cagcagaaac cgggacaggc tccgcggctg

600

cttatgtatg gggccagctc aagagcctcc ggcattcccg accggttctc cgggtccggt

660

tccggcaccg atttcaccct gactatctcg aggctggagc cagaggactt cgccgtgtac

720

tactgccagc agtacgcggg gtccccgccg ttcacgttcg gacagggaac caaggtcgag

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 668

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 668

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro

130 135 140

Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly Asp Lys Val Ile Ile Ser Cys Lys

145 150 155 160

Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Ala Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Glu Ala Pro Leu Phe Ile Ile Gln Ser Ala Thr Ser Pro Val Pro

180 185 190

Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Ser

195 200 205

Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys

210 215 220

Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 669

<211> 729

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 669

caagtgcagc ttcaggaaag cggaccgggc ctggtcaagc catccgaaac tctctccctg

60

acttgcactg tgtctggcgg ttccatctca tcgtcgtact actactgggg ctggattagg

120

cagccgcccg gaaagggact ggagtggatc ggaagcatct actattccgg ctcggcgtac

180

tacaacccta gcctcaagtc gagagtgacc atctccgtgg atacctccaa gaaccagttt

240

tccctgcgcc tgagctccgt gaccgccgct gacaccgccg tgtactactg tgctcggcat

300

tggcaggaat ggcccgatgc cttcgacatt tggggccagg gcactatggt cactgtgtca

360

tccgggggtg gaggcagcgg gggaggaggg tccggggggg gaggttcaga gacaaccttg

420

acccagtcac ccgcattcat gtccgccact ccgggagaca aggtcatcat ctcgtgcaaa

480

gcgtcccagg atatcgacga tgccatgaat tggtaccagc agaagcctgg cgaagcgccg

540

ctgttcatta tccaatccgc aacctcgccc gtgcctggaa tcccaccgcg gttcagcggc

600

agcggtttcg gaaccgactt ttccctgacc attaacaaca ttgagtccga ggacgccgcc

660

tactacttct gcctgcaaca cgacaacttc cctctcacgt tcggccaggg aaccaagctg

720

gaaatcaag

729

<210> 670

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 670

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 671

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 671

Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Asp Lys Val Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Ala

20 25 30

Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Leu Phe Ile Ile

35 40 45

Gln Ser Ala Thr Ser Pro Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 672

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 672

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly

35 40 45

Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro

50 55 60

Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala

65 70 75 80

Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr

85 90 95

Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg His Trp Gln Glu Trp Pro Asp Ala

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Thr Thr

145 150 155 160

Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly Asp Lys Val

165 170 175

Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Ala Met Asn Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Pro Leu Phe Ile Ile Gln Ser Ala

195 200 205

Thr Ser Pro Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala

225 230 235 240

Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu Thr Phe Gly

245 250 255

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 673

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 673

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agcttcagga aagcggaccg ggcctggtca agccatccga aactctctcc

120

ctgacttgca ctgtgtctgg cggttccatc tcatcgtcgt actactactg gggctggatt

180

aggcagccgc ccggaaaggg actggagtgg atcggaagca tctactattc cggctcggcg

240

tactacaacc ctagcctcaa gtcgagagtg accatctccg tggatacctc caagaaccag

300

ttttccctgc gcctgagctc cgtgaccgcc gctgacaccg ccgtgtacta ctgtgctcgg

360

cattggcagg aatggcccga tgccttcgac atttggggcc agggcactat ggtcactgtg

420

tcatccgggg gtggaggcag cgggggagga gggtccgggg ggggaggttc agagacaacc

480

ttgacccagt cacccgcatt catgtccgcc actccgggag acaaggtcat catctcgtgc

540

aaagcgtccc aggatatcga cgatgccatg aattggtacc agcagaagcc tggcgaagcg

600

ccgctgttca ttatccaatc cgcaacctcg cccgtgcctg gaatcccacc gcggttcagc

660

ggcagcggtt tcggaaccga cttttccctg accattaaca acattgagtc cgaggacgcc

720

gcctactact tctgcctgca acacgacaac ttccctctca cgttcggcca gggaaccaag

780

ctggaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 674

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 674

Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln Thr

1. 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser Gly

20 25 30

Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp

35 40 45

Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser Leu

50 55 60

Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asp Asn Gln Val Val

65 70 75 80

Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala Thr Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn Leu Ala Trp Phe Gln Leu Lys

165 170 175

Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met Tyr Ala Ala Asn Lys Ser Gln

180 185 190

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr

210 215 220

Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys

225 230 235 240

Leu Glu Ile Lys

<210> 675

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 675

caagtcaatc tgcgcgaatc cggccccgcc ttggtcaagc ctacccagac cctcactctg

60

acctgtactt tctccggctt ctccctgcgg acttccggga tgtgcgtgtc ctggatcaga

120

cagcctccgg gaaaggccct ggagtggctc gctcgcattg actgggatga ggacaagttc

180

tactccacct cactcaagac caggctgacc atcagcaaag atacctctga caaccaagtg

240

gtgctccgca tgaccaacat ggacccagcc gacactgcca cttactactg cgcgaggagc

300

ggagcgggcg gaacctccgc caccgccttc gatatttggg gcccgggtac catggtcacc

360

gtgtcaagcg gaggaggggg gtccgggggc ggcggttccg ggggaggcgg atcggacatt

420

cagatgactc agtcaccatc gtccctgagc gctagcgtgg gcgacagagt gacaatcact

480

tgccgggcat cccaggacat ctataacaac cttgcgtggt tccagctgaa gcctggttcc

540

gcaccgcggt cacttatgta cgccgccaac aagagccagt cgggagtgcc gtcccggttt

600

tccggttcgg cctcgggaac tgacttcacc ctgacgatct ccagcctgca acccgaggat

660

ttcgccacct actactgcca gcactactac cgctttccct actcgttcgg acagggaacc

720

aagctggaaa tcaag

735

<210> 676

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 676

Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1. 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Arg Thr Ser

20 25 30

Gly Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys Phe Tyr Ser Thr Ser

50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asp Asn Gln Val

65 70 75 80

Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala Thr Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 677

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 677

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Phe Gln Leu Lys Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met

35 40 45

Tyr Ala Ala Asn Lys Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr

85 90 95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 678

<211> 489

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 678

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Asn Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu

20 25 30

Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe

35 40 45

Ser Leu Arg Thr Ser Gly Met Cys Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro

50 55 60

Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Glu Asp Lys

65 70 75 80

Phe Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr

85 90 95

Ser Asp Asn Gln Val Val Leu Arg Met Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp

100 105 110

Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Ala

115 120 125

Thr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

145 150 155 160

Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

165 170 175

Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Asn Leu

180 185 190

Ala Trp Phe Gln Leu Lys Pro Gly Ser Ala Pro Arg Ser Leu Met Tyr

195 200 205

Ala Ala Asn Lys Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Arg Phe Pro Tyr Ser

245 250 255

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro

260 265 270

Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu

275 280 285

Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg

290 295 300

Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly

305 310 315 320

Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys

325 330 335

Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg

340 345 350

Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro

355 360 365

Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser

370 375 380

Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu

385 390 395 400

Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg

405 410 415

Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln

420 425 430

Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr

435 440 445

Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp

450 455 460

Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala

465 470 475 480

Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 679

<211> 1467

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 679

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtca atctgcgcga atccggcccc gccttggtca agcctaccca gaccctcact

120

ctgacctgta ctttctccgg cttctccctg cggacttccg ggatgtgcgt gtcctggatc

180

agacagcctc cgggaaaggc cctggagtgg ctcgctcgca ttgactggga tgaggacaag

240

ttctactcca cctcactcaa gaccaggctg accatcagca aagatacctc tgacaaccaa

300

gtggtgctcc gcatgaccaa catggaccca gccgacactg ccacttacta ctgcgcgagg

360

agcggagcgg gcggaacctc cgccaccgcc ttcgatattt ggggcccggg taccatggtc

420

accgtgtcaa gcggaggagg ggggtccggg ggcggcggtt ccgggggagg cggatcggac

480

attcagatga ctcagtcacc atcgtccctg agcgctagcg tgggcgacag agtgacaatc

540

acttgccggg catcccagga catctataac aaccttgcgt ggttccagct gaagcctggt

600

tccgcaccgc ggtcacttat gtacgccgcc aacaagagcc agtcgggagt gccgtcccgg

660

ttttccggtt cggcctcggg aactgacttc accctgacga tctccagcct gcaacccgag

720

gatttcgcca cctactactg ccagcactac taccgctttc cctactcgtt cggacaggga

780

accaagctgg aaatcaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc

840

atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc

900

gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt

960

acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag

1020

aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag

1080

gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa

1140

ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa

1200

ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca

1260

gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa

1320

aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc

1380

aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct

1440

cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg

1467

<210> 680

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 680

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Leu Pro Val Thr Pro Glu Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser

145 150 155 160

Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn

180 185 190

Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 681

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 681

gaagtgcagc ttgtcgaatc cgggggggga ctggtcaagc cgggcggatc actgagactg

60

tcctgcgccg cgagcggctt cacgttctcc tcctactcca tgaactgggt ccgccaagcc

120

cccgggaagg gactggaatg ggtgtcctct atctcctcgt cgtcgtccta catctactac

180

gccgactccg tgaagggaag attcaccatt tcccgcgaca acgcaaagaa ctcactgtac

240

ttgcaaatga actcactccg ggccgaagat actgctgtgt actattgcgc caagactatt

300

gccgccgtct acgctttcga catctggggc cagggaacca ccgtgactgt gtcgtccggt

360

ggtggtggct cgggcggagg aggaagcggc ggcggggggt ccgagattgt gctgacccag

420

tcgccactga gcctccctgt gacccccgag gaacccgcca gcatcagctg ccggtccagc

480

cagtccctgc tccactccaa cggatacaat tacctcgatt ggtaccttca gaagcctgga

540

caaagcccgc agctgctcat ctacttggga tcaaaccgcg cgtcaggagt gcctgaccgg

600

ttctccggct cgggcagcgg taccgatttc accctgaaaa tctccagggt ggaggcagag

660

gacgtgggag tgtattactg tatgcaggcg ctgcagactc cgtacacatt tgggcagggc

720

accaagctgg agatcaag

738

<210> 682

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 682

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 683

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 683

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Glu

1. 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 684

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 684

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ile Ala Ala Val Tyr Ala Phe Asp

115 120 125

Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Glu Glu Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr

180 185 190

Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

195 200 205

Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 685

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 685

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agcttgtcga atccgggggg ggactggtca agccgggcgg atcactgaga

120

ctgtcctgcg ccgcgagcgg cttcacgttc tcctcctact ccatgaactg ggtccgccaa

180

gcccccggga agggactgga atgggtgtcc tctatctcct cgtcgtcgtc ctacatctac

240

tacgccgact ccgtgaaggg aagattcacc atttcccgcg acaacgcaaa gaactcactg

300

tacttgcaaa tgaactcact ccgggccgaa gatactgctg tgtactattg cgccaagact

360

attgccgccg tctacgcttt cgacatctgg ggccagggaa ccaccgtgac tgtgtcgtcc

420

ggtggtggtg gctcgggcgg aggaggaagc ggcggcgggg ggtccgagat tgtgctgacc

480

cagtcgccac tgagcctccc tgtgaccccc gaggaacccg ccagcatcag ctgccggtcc

540

agccagtccc tgctccactc caacggatac aattacctcg attggtacct tcagaagcct

600

ggacaaagcc cgcagctgct catctacttg ggatcaaacc gcgcgtcagg agtgcctgac

660

cggttctccg gctcgggcag cggtaccgat ttcaccctga aaatctccag ggtggaggca

720

gaggacgtgg gagtgtatta ctgtatgcag gcgctgcaga ctccgtacac atttgggcag

780

ggcaccaagc tggagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 686

<211> 240

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 686

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Ala

130 135 140

Ala Pro Gly Tyr Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly

145 150 155 160

Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu

165 170 175

Leu Val Ile Arg Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser Lys Ile Pro Gly Arg

180 185 190

Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly

195 200 205

Val Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser

210 215 220

Asp Ser Glu His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

225 230 235 240

<210> 687

<211> 720

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 687

gaagtccagc tcgtggagtc cggcggaggc cttgtgaagc ctggaggttc gctgagactg

60

tcctgcgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctggat cagacaggcc

120

ccgggaaagg gcctggaatg ggtgtcctac atctcgtcat cgggcagcac tatctactac

180

gcggactcag tgaaggggcg gttcaccatt tcccgggata acgcgaagaa ctcgctgtat

240

ctgcaaatga actcactgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccgcgatctc

300

cgcggggcat ttgacatctg gggacaggga accatggtca cagtgtccag cggaggggga

360

ggatcgggtg gcggaggttc cgggggtgga ggctcctcct acgtgctgac tcagagccca

420

agcgtcagcg ctgcgcccgg ttacacggca accatctcct gtggcggaaa caacattggg

480

accaagtctg tgcactggta tcagcagaag ccgggccaag ctcccctgtt ggtgatccgc

540

gatgactccg tgcggcctag caaaattccg ggacggttct ccggctccaa cagcggcaat

600

atggccactc tcaccatctc gggagtgcag gccggagatg aagccgactt ctactgccaa

660

gtctgggact cagactccga gcatgtggtg ttcgggggcg gaaccaagct gactgtgctc

720

<210> 688

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 688

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 689

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 689

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Tyr

1. 5 10 15

Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Arg

35 40 45

Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser Lys Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Glu His

85 90 95

Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 690

<211> 484

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 690

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Tyr Thr Ala Thr Ile Ser Cys Gly

165 170 175

Gly Asn Asn Ile Gly Thr Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

180 185 190

Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Arg Asp Asp Ser Val Arg Pro Ser

195 200 205

Lys Ile Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Met Ala Thr

210 215 220

Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Phe Tyr Cys

225 230 235 240

Gln Val Trp Asp Ser Asp Ser Glu His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr

245 250 255

Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys

275 280 285

Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala

290 295 300

Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu

305 310 315 320

Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys

325 330 335

Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr

340 345 350

Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly

355 360 365

Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala

370 375 380

Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg

385 390 395 400

Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu

405 410 415

Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn

420 425 430

Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met

435 440 445

Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly

450 455 460

Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala

465 470 475 480

Leu Pro Pro Arg

<210> 691

<211> 1452

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 691

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtcc agctcgtgga gtccggcgga ggccttgtga agcctggagg ttcgctgaga

120

ctgtcctgcg ccgcctccgg cttcaccttc tccgactact acatgtcctg gatcagacag

180

gccccgggaa agggcctgga atgggtgtcc tacatctcgt catcgggcag cactatctac

240

tacgcggact cagtgaaggg gcggttcacc atttcccggg ataacgcgaa gaactcgctg

300

tatctgcaaa tgaactcact gagggccgag gacaccgccg tgtactactg cgcccgcgat

360

ctccgcgggg catttgacat ctggggacag ggaaccatgg tcacagtgtc cagcggaggg

420

ggaggatcgg gtggcggagg ttccgggggt ggaggctcct cctacgtgct gactcagagc

480

ccaagcgtca gcgctgcgcc cggttacacg gcaaccatct cctgtggcgg aaacaacatt

540

gggaccaagt ctgtgcactg gtatcagcag aagccgggcc aagctcccct gttggtgatc

600

cgcgatgact ccgtgcggcc tagcaaaatt ccgggacggt tctccggctc caacagcggc

660

aatatggcca ctctcaccat ctcgggagtg caggccggag atgaagccga cttctactgc

720

caagtctggg actcagactc cgagcatgtg gtgttcgggg gcggaaccaa gctgactgtg

780

ctcaccacta ccccagcacc gaggccaccc accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct

840

ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt

900

cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg

960

ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc

1020

tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc

1080

cggttcccag aggaggagga aggcggctgc gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca

1140

gatgctccag cctacaagca ggggcagaac cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg

1200

agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg agaggacggg acccagaaat gggcgggaag

1260

ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg tacaacgagc tccaaaagga taagatggca

1320

gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga

1380

ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag gacacctatg acgctcttca catgcaggcc

1440

ctgccgcctc gg

1452

<210> 692

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 692

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Thr Val Thr Ser His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Val Thr Ala Tyr Ser Gln Thr Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ser Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Gly Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser

130 135 140

Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp

145 150 155 160

Gly Leu Ser Lys Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln

165 170 175

Ser Pro Val Val Leu Ile Ser Arg Asp Lys Glu Arg Pro Ser Gly Ile

180 185 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Ala Asp Thr Ala Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala

210 215 220

Trp Asp Asp Thr Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val

225 230 235 240

Leu

<210> 693

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 693

caagtgcagc tggtgcagag cggggccgaa gtcaagaagc cgggagcctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaagc cttcgggata caccgtgacc tcccactaca ttcattgggt ccgccgcgcc

120

cccggccaag gactcgagtg gatgggcatg atcaacccta gcggcggagt gaccgcgtac

180

agccagacgc tgcagggacg cgtgactatg acctcggata cctcctcctc caccgtctat

240

atggaactgt ccagcctgcg gtccgaggat accgccatgt actactgcgc ccgggaagga

300

tcaggctccg ggtggtattt cgacttctgg ggaagaggca ccctcgtgac tgtgtcatct

360

gggggagggg gttccggtgg tggcggatcg ggaggaggcg gttcatccta cgtgctgacc

420

cagccaccct ccgtgtccgt gagccccggc cagactgcat cgattacatg tagcggcgac

480

ggcctctcca agaaatacgt gtcgtggtac cagcagaagg ccggacagag cccggtggtg

540

ctgatctcaa gagataagga gcggcctagc ggaatcccgg acaggttctc gggttccaac

600

tccgcggaca ctgctactct gaccatctcg gggacccagg ctatggacga agccgattac

660

tactgccaag cctgggacga cactactgtc gtgtttggag ggggcaccaa gttgaccgtc

720

ctt

723

<210> 694

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 694

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Thr Val Thr Ser His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Val Thr Ala Tyr Ser Gln Thr Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ser Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Gly Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Arg

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 695

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 695

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1. 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Gly Leu Ser Lys Lys Tyr Val

20 25 30

Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Val Val Leu Ile Ser

35 40 45

Arg Asp Lys Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Ala Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Asp Thr Thr Val Val

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 696

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 696

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Val Thr Ser His Tyr Ile His Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Met Ile Asn Pro Ser Gly Gly Val Thr Ala

65 70 75 80

Tyr Ser Gln Thr Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser

85 90 95

Ser Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Gly Ser Gly Trp Tyr Phe

115 120 125

Asp Phe Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile

165 170 175

Thr Cys Ser Gly Asp Gly Leu Ser Lys Lys Tyr Val Ser Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Val Val Leu Ile Ser Arg Asp Lys Glu

195 200 205

Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Ala Asp

210 215 220

Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Asp Thr Thr Val Val Phe Gly Gly Gly

245 250 255

Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 697

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 697

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtgca gagcggggcc gaagtcaaga agccgggagc ctccgtgaaa

120

gtgtcctgca agccttcggg atacaccgtg acctcccact acattcattg ggtccgccgc

180

gcccccggcc aaggactcga gtggatgggc atgatcaacc ctagcggcgg agtgaccgcg

240

tacagccaga cgctgcaggg acgcgtgact atgacctcgg atacctcctc ctccaccgtc

300

tatatggaac tgtccagcct gcggtccgag gataccgcca tgtactactg cgcccgggaa

360

ggatcaggct ccgggtggta tttcgacttc tggggaagag gcaccctcgt gactgtgtca

420

tctgggggag ggggttccgg tggtggcgga tcgggaggag gcggttcatc ctacgtgctg

480

acccagccac cctccgtgtc cgtgagcccc ggccagactg catcgattac atgtagcggc

540

gacggcctct ccaagaaata cgtgtcgtgg taccagcaga aggccggaca gagcccggtg

600

gtgctgatct caagagataa ggagcggcct agcggaatcc cggacaggtt ctcgggttcc

660

aactccgcgg acactgctac tctgaccatc tcggggaccc aggctatgga cgaagccgat

720

tactactgcc aagcctggga cgacactact gtcgtgtttg gagggggcac caagttgacc

780

gtccttacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 698

<211> 245

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 698

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ala Gly Ile Ala Ala Arg Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln

130 135 140

Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Ile Ile Thr

145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu

180 185 190

Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr

225 230 235 240

Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 699

<211> 735

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 699

caagtgcagc ttcaggagag cggcccggga ctcgtgaagc cgtcccagac cctgtccctg

60

acttgcaccg tgtcgggagg aagcatctcg agcggaggct actattggtc gtggattcgg

120

cagcaccctg gaaagggcct ggaatggatc ggctacatct actactccgg ctcgacctac

180

tacaacccat cgctgaagtc cagagtgaca atctcagtgg acacgtccaa gaatcagttc

240

agcctgaagc tctcttccgt gactgcggcc gacaccgccg tgtactactg cgcacgcgct

300

ggaattgccg cccggctgag gggtgccttc gacatttggg gacagggcac catggtcacc

360

gtgtcctccg gcggcggagg ttccgggggt ggaggctcag gaggaggggg gtccgacatc

420

gtcatgactc agtcgccctc aagcgtcagc gcgtccgtcg gggacagagt gatcatcacc

480

tgtcgggcgt cccagggaat tcgcaactgg ctggcctggt atcagcagaa gcccggaaag

540

gcccccaacc tgttgatcta cgccgcctca aacctccaat ccggggtgcc gagccgcttc

600

agcggctccg gttcgggtgc cgatttcact ctgaccatct cctccctgca acctgaagat

660

gtggctacct actactgcca aaagtacaac tccgcacctt ttactttcgg accggggacc

720

aaagtggaca ttaag

735

<210> 700

<211> 123

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 700

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

20 25 30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65 70 75 80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ala Gly Ile Ala Ala Arg Leu Arg Gly Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 701

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 701

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 702

<211> 489

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 702

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly

35 40 45

Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro

50 55 60

Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr

65 70 75 80

Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr

85 90 95

Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp

100 105 110

Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Ile Ala Ala Arg Leu Arg

115 120 125

Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

145 150 155 160

Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp

165 170 175

Arg Val Ile Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Trp Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

225 230 235 240

Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe Thr

245 250 255

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro

260 265 270

Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu

275 280 285

Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg

290 295 300

Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly

305 310 315 320

Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys

325 330 335

Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg

340 345 350

Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro

355 360 365

Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser

370 375 380

Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu

385 390 395 400

Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg

405 410 415

Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln

420 425 430

Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr

435 440 445

Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp

450 455 460

Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala

465 470 475 480

Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 703

<211> 1467

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 703

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agcttcagga gagcggcccg ggactcgtga agccgtccca gaccctgtcc

120

ctgacttgca ccgtgtcggg aggaagcatc tcgagcggag gctactattg gtcgtggatt

180

cggcagcacc ctggaaaggg cctggaatgg atcggctaca tctactactc cggctcgacc

240

tactacaacc catcgctgaa gtccagagtg acaatctcag tggacacgtc caagaatcag

300

ttcagcctga agctctcttc cgtgactgcg gccgacaccg ccgtgtacta ctgcgcacgc

360

gctggaattg ccgcccggct gaggggtgcc ttcgacattt ggggacaggg caccatggtc

420

accgtgtcct ccggcggcgg aggttccggg ggtggaggct caggaggagg ggggtccgac

480

atcgtcatga ctcagtcgcc ctcaagcgtc agcgcgtccg tcggggacag agtgatcatc

540

acctgtcggg cgtcccaggg aattcgcaac tggctggcct ggtatcagca gaagcccgga

600

aaggccccca acctgttgat ctacgccgcc tcaaacctcc aatccggggt gccgagccgc

660

ttcagcggct ccggttcggg tgccgatttc actctgacca tctcctccct gcaacctgaa

720

gatgtggcta cctactactg ccaaaagtac aactccgcac cttttacttt cggaccgggg

780

accaaagtgg acattaagac cactacccca gcaccgaggc cacccacccc ggctcctacc

840

atcgcctccc agcctctgtc cctgcgtccg gaggcatgta gacccgcagc tggtggggcc

900

gtgcataccc ggggtcttga cttcgcctgc gatatctaca tttgggcccc tctggctggt

960

acttgcgggg tcctgctgct ttcactcgtg atcactcttt actgtaagcg cggtcggaag

1020

aagctgctgt acatctttaa gcaacccttc atgaggcctg tgcagactac tcaagaggag

1080

gacggctgtt catgccggtt cccagaggag gaggaaggcg gctgcgaact gcgcgtgaaa

1140

ttcagccgca gcgcagatgc tccagcctac aagcaggggc agaaccagct ctacaacgaa

1200

ctcaatcttg gtcggagaga ggagtacgac gtgctggaca agcggagagg acgggaccca

1260

gaaatgggcg ggaagccgcg cagaaagaat ccccaagagg gcctgtacaa cgagctccaa

1320

aaggataaga tggcagaagc ctatagcgag attggtatga aaggggaacg cagaagaggc

1380

aaaggccacg acggactgta ccagggactc agcaccgcca ccaaggacac ctatgacgct

1440

cttcacatgc aggccctgcc gcctcgg

1467

<210> 704

<211> 253

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 704

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp Asp Val Gly Leu Leu

100 105 110

Arg Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

145 150 155 160

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val

165 170 175

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Leu Tyr

180 185 190

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

195 200 205

Arg Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

210 215 220

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His

225 230 235 240

Leu Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

245 250

<210> 705

<211> 759

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 705

caagtgcagc tggtccagtc gggcgccgag gtcaagaagc ccgggagctc tgtgaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggggg cacctttagc tcctacgcca tctcctgggt ccgccaagca

120

ccgggtcaag gcctggagtg gatgggggga attatcccta tcttcggcac tgccaactac

180

gcccagaagt tccagggacg cgtgaccatt accgcggacg aatccacctc caccgcttat

240

atggagctgt ccagcttgcg ctcggaagat accgccgtgt actactgcgc ccggaggggt

300

ggataccagc tgctgagatg ggacgtgggc ctcctgcggt cggcgttcga catctggggc

360

cagggcacta tggtcactgt gtccagcgga ggaggcggat cgggaggcgg cggatcaggg

420

ggaggcggtt ccagctacgt gcttactcaa cccccttcgg tgtccgtggc cccgggacag

480

accgccagaa tcacttgcgg aggaaacaac attgggtcca agagcgtgca ttggtaccag

540

cagaagccag gacaggcccc tgtgctggtg ctctacggga agaacaatcg gcccagcgga

600

gtgccggaca ggttctcggg ttcacgctcc ggtacaaccg cttcactgac tatcaccggg

660

gcccaggcag aggatgaagc ggactactac tgttcctccc gggattcatc cggcgaccac

720

ctccgggtgt tcggaaccgg aacgaaggtc accgtgctg

759

<210> 706

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 706

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp Asp Val Gly Leu Leu

100 105 110

Arg Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 707

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 707

Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1. 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Leu Tyr

35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Arg Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asp His

85 90 95

Leu Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105

<210> 708

<211> 497

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 708

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Gln Leu Leu Arg Trp

115 120 125

Asp Val Gly Leu Leu Arg Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

130 135 140

Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser

165 170 175

Val Ala Pro Gly Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile

180 185 190

Gly Ser Lys Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

195 200 205

Val Leu Val Leu Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp

210 215 220

Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr

225 230 235 240

Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp

245 250 255

Ser Ser Gly Asp His Leu Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr

260 265 270

Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

275 280 285

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

290 295 300

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

305 310 315 320

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

325 330 335

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

340 345 350

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

355 360 365

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

370 375 380

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

385 390 395 400

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

405 410 415

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

420 425 430

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

435 440 445

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

450 455 460

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

465 470 475 480

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

485 490 495

Arg

<210> 709

<211> 1491

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 709

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctggtcca gtcgggcgcc gaggtcaaga agcccgggag ctctgtgaaa

120

gtgtcctgca aggcctccgg gggcaccttt agctcctacg ccatctcctg ggtccgccaa

180

gcaccgggtc aaggcctgga gtggatgggg ggaattatcc ctatcttcgg cactgccaac

240

tacgcccaga agttccaggg acgcgtgacc attaccgcgg acgaatccac ctccaccgct

300

tatatggagc tgtccagctt gcgctcggaa gataccgccg tgtactactg cgcccggagg

360

ggtggatacc agctgctgag atgggacgtg ggcctcctgc ggtcggcgtt cgacatctgg

420

ggccagggca ctatggtcac tgtgtccagc ggaggaggcg gatcgggagg cggcggatca

480

gggggaggcg gttccagcta cgtgcttact caaccccctt cggtgtccgt ggccccggga

540

cagaccgcca gaatcacttg cggaggaaac aacattgggt ccaagagcgt gcattggtac

600

cagcagaagc caggacaggc ccctgtgctg gtgctctacg ggaagaacaa tcggcccagc

660

ggagtgccgg acaggttctc gggttcacgc tccggtacaa ccgcttcact gactatcacc

720

ggggcccagg cagaggatga agcggactac tactgttcct cccgggattc atccggcgac

780

cacctccggg tgttcggaac cggaacgaag gtcaccgtgc tgaccactac cccagcaccg

840

aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca

900

tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc

960

tacatttggg cccctctggc tggtacttgc ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact

1020

ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg

1080

cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa

1140

ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag

1200

gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg

1260

gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa

1320

gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat aagatggcag aagcctatag cgagattggt

1380

atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc

1440

gccaccaagg acacctatga cgctcttcac atgcaggccc tgccgcctcg g

1491

<210> 710

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 710

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Phe Tyr Ala

50 55 60

Ile Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Pro Glu Gly Leu Phe Leu Tyr Trp Phe

100 105 110

Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Asp

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu

130 135 140

Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Ile Arg Ile

145 150 155 160

Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr Ala Thr Trp Tyr Gln

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Thr Asn Asn

180 185 190

Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser Ser Ser Gly Asn

195 200 205

Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp

210 215 220

Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His His Leu Leu Phe Gly

225 230 235 240

Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

245

<210> 711

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 711

gaagtgcagc tccaacagtc aggaccgggg ctcgtgaagc catcccagac cctgtccctg

60

acttgtgcca tctcgggaga tagcgtgtca tcgaactccg ccgcctggaa ctggattcgg

120

cagagcccgt cccgcggact ggagtggctt ggaaggacct actaccggtc caagtggtac

180

tctttctacg cgatctcgct gaagtcccgc attatcatta accctgatac ctccaagaat

240

cagttctccc tccaactgaa atccgtcacc cccgaggaca cagcagtgta ttactgcgca

300

cggagcagcc ccgaaggact gttcctgtat tggtttgacc cctggggcca ggggactctt

360

gtgaccgtgt cgagcggcgg agatgggtcc ggtggcggtg gttcgggggg cggcggatca

420

tcatccgaac tgacccagga cccggctgtg tccgtggcgc tgggacaaac catccgcatt

480

acgtgccagg gagactccct gggcaactac tacgccactt ggtaccagca gaagccgggc

540

caagcccctg tgttggtcat ctacgggacc aacaacagac cttccggcat ccccgaccgg

600

ttcagcgctt cgtcctccgg caacactgcc agcctgacca tcactggagc gcaggccgaa

660

gatgaggccg actactactg caacagcaga gactcctcgg gtcatcacct cttgttcgga

720

actggaacca aggtcaccgt gctg

744

<210> 712

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 712

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ser Phe Tyr Ala

50 55 60

Ile Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Pro Glu Gly Leu Phe Leu Tyr Trp Phe

100 105 110

Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 713

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 713

Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1. 5 10 15

Thr Ile Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr Ala

20 25 30

Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala Ser

50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His His

85 90 95

Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu

100 105

<210> 714

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 714

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp

35 40 45

Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro

50 55 60

Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp

65 70 75 80

Tyr Ser Phe Tyr Ala Ile Ser Leu Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro

85 90 95

Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln Leu Lys Ser Val Thr Pro

100 105 110

Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ser Pro Glu Gly Leu

115 120 125

Phe Leu Tyr Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

130 135 140

Ser Ser Gly Gly Asp Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly

165 170 175

Gln Thr Ile Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr

180 185 190

Ala Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile

195 200 205

Tyr Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Ala

210 215 220

Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala

225 230 235 240

Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly His

245 250 255

His Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 715

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 715

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctccaaca gtcaggaccg gggctcgtga agccatccca gaccctgtcc

120

ctgacttgtg ccatctcggg agatagcgtg tcatcgaact ccgccgcctg gaactggatt

180

cggcagagcc cgtcccgcgg actggagtgg cttggaagga cctactaccg gtccaagtgg

240

tactctttct acgcgatctc gctgaagtcc cgcattatca ttaaccctga tacctccaag

300

aatcagttct ccctccaact gaaatccgtc acccccgagg acacagcagt gtattactgc

360

gcacggagca gccccgaagg actgttcctg tattggtttg acccctgggg ccaggggact

420

cttgtgaccg tgtcgagcgg cggagatggg tccggtggcg gtggttcggg gggcggcgga

480

tcatcatccg aactgaccca ggacccggct gtgtccgtgg cgctgggaca aaccatccgc

540

attacgtgcc agggagactc cctgggcaac tactacgcca cttggtacca gcagaagccg

600

ggccaagccc ctgtgttggt catctacggg accaacaaca gaccttccgg catccccgac

660

cggttcagcg cttcgtcctc cggcaacact gccagcctga ccatcactgg agcgcaggcc

720

gaagatgagg ccgactacta ctgcaacagc agagactcct cgggtcatca cctcttgttc

780

ggaactggaa ccaaggtcac cgtgctgacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 716

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 716

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu

130 135 140

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

145 150 155 160

Ser Val Ser Ser Ala Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

165 170 175

Pro Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile

180 185 190

Pro Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His

210 215 220

Tyr Gly Ser Ser Phe Asn Gly Ser Ser Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 717

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 717

gaagtgcagc tcgtggagtc aggaggcggc ctggtccagc cgggagggtc ccttagactg

60

tcatgcgccg caagcggatt cactttctcc tcctatgcca tgagctgggt ccgccaagcc

120

cccggaaagg gactggaatg ggtgtccgcc atctcggggt ctggaggctc aacttactac

180

gctgactccg tgaagggacg gttcaccatt agccgcgaca actccaagaa caccctctac

240

ctccaaatga actccctgcg ggccgaggat accgccgtct actactgcgc caaagtggaa

300

ggttcaggat cgctggacta ctggggacag ggtactctcg tgaccgtgtc atcgggcgga

360

ggaggttccg gcggtggcgg ctccggcggc ggagggtcgg agatcgtgat gacccagagc

420

cctggtactc tgagcctttc gccgggagaa agggccaccc tgtcctgccg cgcttcccaa

480

tccgtgtcct ccgcgtactt ggcgtggtac cagcagaagc cgggacagcc ccctcggctg

540

ctgatcagcg gggccagcac ccgggcaacc ggaatcccag acagattcgg gggttccggc

600

agcggcacag atttcaccct gactatttcg aggttggagc ccgaggactt tgcggtgtat

660

tactgtcagc actacgggtc gtcctttaat ggctccagcc tgttcacgtt cggacagggg

720

acccgcctgg aaatcaag

738

<210> 718

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 718

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 719

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 719

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Ser Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Gly

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Phe

85 90 95

Asn Gly Ser Ser Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 720

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 720

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Glu Gly Ser Gly Ser Leu Asp Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln

145 150 155 160

Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser Thr

195 200 205

Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr

210 215 220

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Phe Asn Gly Ser Ser Leu Phe

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 721

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 721

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtgga gtcaggaggc ggcctggtcc agccgggagg gtcccttaga

120

ctgtcatgcg ccgcaagcgg attcactttc tcctcctatg ccatgagctg ggtccgccaa

180

gcccccggaa agggactgga atgggtgtcc gccatctcgg ggtctggagg ctcaacttac

240

tacgctgact ccgtgaaggg acggttcacc attagccgcg acaactccaa gaacaccctc

300

tacctccaaa tgaactccct gcgggccgag gataccgccg tctactactg cgccaaagtg

360

gaaggttcag gatcgctgga ctactgggga cagggtactc tcgtgaccgt gtcatcgggc

420

ggaggaggtt ccggcggtgg cggctccggc ggcggagggt cggagatcgt gatgacccag

480

agccctggta ctctgagcct ttcgccggga gaaagggcca ccctgtcctg ccgcgcttcc

540

caatccgtgt cctccgcgta cttggcgtgg taccagcaga agccgggaca gccccctcgg

600

ctgctgatca gcggggccag cacccgggca accggaatcc cagacagatt cgggggttcc

660

ggcagcggca cagatttcac cctgactatt tcgaggttgg agcccgagga ctttgcggtg

720

tattactgtc agcactacgg gtcgtccttt aatggctcca gcctgttcac gttcggacag

780

gggacccgcc tggaaatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 722

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 722

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Asp Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Thr Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu

130 135 140

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

145 150 155 160

Ser Val Ser Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe

210 215 220

Gly Thr Ser Ser Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 723

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 723

gaagtgcaac tggtggaaac cggtggcggc ctggtgcagc ctggaggatc attgaggctg

60

tcatgcgcgg ccagcggtat taccttctcc cggtacccca tgtcctgggt cagacaggcc

120

ccggggaaag ggcttgaatg ggtgtccggg atctcggact ccggtgtcag cacttactac

180

gccgactccg ccaagggacg cttcaccatt tcccgggaca actcgaagaa caccctgttc

240

ctccaaatga gctccctccg ggacgaggat actgcagtgt actactgcgt gacccgcgcc

300

gggtccgagg cgtctgacat ttggggacag ggcactatgg tcaccgtgtc gtccggcgga

360

gggggctcgg gaggcggtgg cagcggagga ggagggtccg agatcgtgct gacccaatcc

420

ccggccaccc tctcgctgag ccctggagaa agggcaacct tgtcctgtcg cgcgagccag

480

tccgtgagca actccctggc ctggtaccag cagaagcccg gacaggctcc gagacttctg

540

atctacgacg cttcgagccg ggccactgga atccccgacc gcttttcggg gtccggctca

600

ggaaccgatt tcaccctgac aatctcacgg ctggagccag aggatttcgc catctattac

660

tgccagcagt tcggtacttc ctccggcctg actttcggag gcggcacgaa gctcgaaatc

720

aag

723

<210> 724

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 724

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Asp Ser Gly Val Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Ala

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Thr Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 725

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 725

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Thr Ser Ser Gly

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 726

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 726

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile

35 40 45

Thr Phe Ser Arg Tyr Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Asp Ser Gly Val Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Phe Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Val Thr Arg Ala Gly Ser Glu Ala Ser Asp Ile

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln

145 150 155 160

Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Arg

195 200 205

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Thr Ser Ser Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly

245 250 255

Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 727

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 727

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aactggtgga aaccggtggc ggcctggtgc agcctggagg atcattgagg

120

ctgtcatgcg cggccagcgg tattaccttc tcccggtacc ccatgtcctg ggtcagacag

180

gccccgggga aagggcttga atgggtgtcc gggatctcgg actccggtgt cagcacttac

240

tacgccgact ccgccaaggg acgcttcacc atttcccggg acaactcgaa gaacaccctg

300

ttcctccaaa tgagctccct ccgggacgag gatactgcag tgtactactg cgtgacccgc

360

gccgggtccg aggcgtctga catttgggga cagggcacta tggtcaccgt gtcgtccggc

420

ggagggggct cgggaggcgg tggcagcgga ggaggagggt ccgagatcgt gctgacccaa

480

tccccggcca ccctctcgct gagccctgga gaaagggcaa ccttgtcctg tcgcgcgagc

540

cagtccgtga gcaactccct ggcctggtac cagcagaagc ccggacaggc tccgagactt

600

ctgatctacg acgcttcgag ccgggccact ggaatccccg accgcttttc ggggtccggc

660

tcaggaaccg atttcaccct gacaatctca cggctggagc cagaggattt cgccatctat

720

tactgccagc agttcggtac ttcctccggc ctgactttcg gaggcggcac gaagctcgaa

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 728

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 728

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Gly Thr Val Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu

145 150 155 160

Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser

180 185 190

Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 729

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 729

caagtgcagc tcgtggaatc gggtggcgga ctggtgcagc cggggggctc acttagactg

60

tcctgcgcgg ccagcggatt cactttctcc tcctacgcca tgtcctgggt cagacaggcc

120

cctggaaagg gcctggaatg ggtgtccgca atcagcggca gcggcggctc gacctattac

180

gcggattcag tgaagggcag attcaccatt tcccgggaca acgccaagaa ctccttgtac

240

cttcaaatga actccctccg cgcggaagat accgcaatct actactgcgc tcgggccact

300

tacaagaggg aactgcgcta ctactacggg atggacgtct ggggccaggg aaccatggtc

360

accgtgtcca gcggaggagg aggatcggga ggaggcggta gcgggggtgg agggtcggag

420

atcgtgatga cccagtcccc cggcactgtg tcgctgtccc ccggcgaacg ggccaccctg

480

tcatgtcggg ccagccagtc agtgtcgtca agcttcctcg cctggtacca gcagaaaccg

540

ggacaagctc cccgcctgct gatctacgga gccagcagcc gggccaccgg tattcctgac

600

cggttctccg gttcggggtc cgggaccgac tttactctga ctatctctcg cctcgagcca

660

gaggactccg ccgtgtatta ctgccagcag taccactcct ccccgtcctg gacgttcgga

720

cagggcacaa ggctggagat taag

744

<210> 730

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 730

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 731

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 731

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Val Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 732

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 732

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr

115 120 125

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Val Ser Leu Ser Pro Gly

165 170 175

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

180 185 190

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

225 230 235 240

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

245 250 255

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 733

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 733

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctcgtgga atcgggtggc ggactggtgc agccgggggg ctcacttaga

120

ctgtcctgcg cggccagcgg attcactttc tcctcctacg ccatgtcctg ggtcagacag

180

gcccctggaa agggcctgga atgggtgtcc gcaatcagcg gcagcggcgg ctcgacctat

240

tacgcggatt cagtgaaggg cagattcacc atttcccggg acaacgccaa gaactccttg

300

taccttcaaa tgaactccct ccgcgcggaa gataccgcaa tctactactg cgctcgggcc

360

acttacaaga gggaactgcg ctactactac gggatggacg tctggggcca gggaaccatg

420

gtcaccgtgt ccagcggagg aggaggatcg ggaggaggcg gtagcggggg tggagggtcg

480

gagatcgtga tgacccagtc ccccggcact gtgtcgctgt cccccggcga acgggccacc

540

ctgtcatgtc gggccagcca gtcagtgtcg tcaagcttcc tcgcctggta ccagcagaaa

600

ccgggacaag ctccccgcct gctgatctac ggagccagca gccgggccac cggtattcct

660

gaccggttct ccggttcggg gtccgggacc gactttactc tgactatctc tcgcctcgag

720

ccagaggact ccgccgtgta ttactgccag cagtaccact cctccccgtc ctggacgttc

780

ggacagggca caaggctgga gattaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 734

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 734

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu

145 150 155 160

Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Phe Leu Ala Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ser Ser

180 185 190

Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 735

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 735

gaggtgcagc ttgtggaaac cggtggcgga ctggtgcagc ccggaggaag cctcaggctg

60

tcctgcgccg cgtccggctt caccttctcc tcgtacgcca tgtcctgggt ccgccaggcc

120

cccggaaagg gcctggaatg ggtgtccgcc atctctggaa gcggaggttc cacgtactac

180

gcggacagcg tcaagggaag gttcacaatc tcccgcgata attcgaagaa cactctgtac

240

cttcaaatga acaccctgaa ggccgaggac actgctgtgt actactgcgc acgggccacc

300

tacaagagag agctccggta ctactacgga atggacgtct ggggccaggg aactactgtg

360

accgtgtcct cgggaggggg tggctccggg gggggcggct ccggcggagg cggttccgag

420

attgtgctga cccagtcacc ttcaactctg tcgctgtccc cgggagagag cgctactctg

480

agctgccggg ccagccagtc cgtgtccacc accttcctcg cctggtatca gcagaagccg

540

gggcaggcac cacggctctt gatctacggg tcaagcaaca gagcgaccgg aattcctgac

600

cgcttctcgg ggagcggttc aggcaccgac ttcaccctga ctatccggcg cctggaaccc

660

gaagatttcg ccgtgtatta ctgtcaacag taccactcct cgccgtcctg gacctttggc

720

caaggaacca aagtggaaat caag

744

<210> 736

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 736

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 737

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 737

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 738

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 738

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Thr Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr

115 120 125

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

165 170 175

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr

180 185 190

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Gly Ser Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Arg Leu Glu

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Ser Pro

245 250 255

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 739

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 739

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agcttgtgga aaccggtggc ggactggtgc agcccggagg aagcctcagg

120

ctgtcctgcg ccgcgtccgg cttcaccttc tcctcgtacg ccatgtcctg ggtccgccag

180

gcccccggaa agggcctgga atgggtgtcc gccatctctg gaagcggagg ttccacgtac

240

tacgcggaca gcgtcaaggg aaggttcaca atctcccgcg ataattcgaa gaacactctg

300

taccttcaaa tgaacaccct gaaggccgag gacactgctg tgtactactg cgcacgggcc

360

acctacaaga gagagctccg gtactactac ggaatggacg tctggggcca gggaactact

420

gtgaccgtgt cctcgggagg gggtggctcc ggggggggcg gctccggcgg aggcggttcc

480

gagattgtgc tgacccagtc accttcaact ctgtcgctgt ccccgggaga gagcgctact

540

ctgagctgcc gggccagcca gtccgtgtcc accaccttcc tcgcctggta tcagcagaag

600

ccggggcagg caccacggct cttgatctac gggtcaagca acagagcgac cggaattcct

660

gaccgcttct cggggagcgg ttcaggcacc gacttcaccc tgactatccg gcgcctggaa

720

cccgaagatt tcgccgtgta ttactgtcaa cagtaccact cctcgccgtc ctggaccttt

780

ggccaaggaa ccaaagtgga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 740

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 740

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Lys Ala Val Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser

130 135 140

Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

165 170 175

Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser

180 185 190

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

195 200 205

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr

210 215 220

Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

225 230 235

<210> 741

<211> 717

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 741

gaagtgcagc tcgtggaaac tggaggtgga ctcgtgcagc ctggacggtc gctgcggctg

60

agctgcgctg catccggctt caccttcgac gattatgcca tgcactgggt cagacaggcg

120

ccagggaagg gacttgagtg ggtgtccggt atcagctgga atagcggctc aatcggatac

180

gcggactccg tgaagggaag gttcaccatt tcccgcgaca acgccaagaa ctccctgtac

240

ttgcaaatga acagcctccg ggatgaggac actgccgtgt actactgcgc ccgcgtcgga

300

aaagctgtgc ccgacgtctg gggccaggga accactgtga ccgtgtccag cggcgggggt

360

ggatcgggcg gtggagggtc cggtggaggg ggctcagata ttgtgatgac ccagaccccc

420

tcgtccctgt ccgcctcggt cggcgaccgc gtgactatca catgtagagc ctcgcagagc

480

atctccagct acctgaactg gtatcagcag aagccgggga aggccccgaa gctcctgatc

540

tacgcggcat catcactgca atcgggagtg ccgagccggt tttccgggtc cggctccggc

600

accgacttca cgctgaccat ttcttccctg caacccgagg acttcgccac ttactactgc

660

cagcagtcct actccacccc ttactccttc ggccaaggaa ccaggctgga aatcaag

717

<210> 742

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 742

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Lys Ala Val Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 743

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 743

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 744

<211> 483

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 744

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Gly Lys Ala Val Pro Asp Val Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr

145 150 155 160

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln

195 200 205

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg

245 250 255

Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg

<210> 745

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 745

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtgga aactggaggt ggactcgtgc agcctggacg gtcgctgcgg

120

ctgagctgcg ctgcatccgg cttcaccttc gacgattatg ccatgcactg ggtcagacag

180

gcgccaggga agggacttga gtgggtgtcc ggtatcagct ggaatagcgg ctcaatcgga

240

tacgcggact ccgtgaaggg aaggttcacc atttcccgcg acaacgccaa gaactccctg

300

tacttgcaaa tgaacagcct ccgggatgag gacactgccg tgtactactg cgcccgcgtc

360

ggaaaagctg tgcccgacgt ctggggccag ggaaccactg tgaccgtgtc cagcggcggg

420

ggtggatcgg gcggtggagg gtccggtgga gggggctcag atattgtgat gacccagacc

480

ccctcgtccc tgtccgcctc ggtcggcgac cgcgtgacta tcacatgtag agcctcgcag

540

agcatctcca gctacctgaa ctggtatcag cagaagccgg ggaaggcccc gaagctcctg

600

atctacgcgg catcatcact gcaatcggga gtgccgagcc ggttttccgg gtccggctcc

660

ggcaccgact tcacgctgac catttcttcc ctgcaacccg aggacttcgc cacttactac

720

tgccagcagt cctactccac cccttactcc ttcggccaag gaaccaggct ggaaatcaag

780

accactaccc cagcaccgag gccacccacc ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg

840

tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt

900

gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg

960

ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt

1020

aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg

1080

ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat

1140

gctccagcct acaagcaggg gcagaaccag ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga

1200

gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg

1260

cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa

1320

gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg

1380

taccagggac tcagcaccgc caccaaggac acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg

1440

ccgcctcgg

1449

<210> 746

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 746

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Asn Trp Lys Gly Asn Ser Leu Ala Tyr Gly Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser His Gln Gly Val Ala Tyr Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ala Thr Gln Ser Ile Gly Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Gln Arg

180 185 190

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 747

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 747

gaagtgcagc tcgtggagag cgggggagga ttggtgcagc ccggaaggtc cctgcggctc

60

tcctgcactg cgtctggctt caccttcgac gactacgcga tgcactgggt cagacagcgc

120

ccgggaaagg gcctggaatg ggtcgcctca atcaactgga agggaaactc cctggcctat

180

ggcgacagcg tgaagggccg cttcgccatt tcgcgcgaca acgccaagaa caccgtgttt

240

ctgcaaatga attccctgcg gaccgaggat accgctgtgt actactgcgc cagccaccag

300

ggcgtggcat actataacta cgccatggac gtgtggggaa gagggacgct cgtcaccgtg

360

tcctccgggg gcggtggatc gggtggagga ggaagcggtg gcgggggcag cgaaatcgtg

420

ctgactcaga gcccgggaac tctttcactg tccccgggag aacgggccac tctctcgtgc

480

cgggccaccc agtccatcgg ctcctccttc cttgcctggt accagcagag gccaggacag

540

gcgccccgcc tgctgatcta cggtgcttcc caacgcgcca ctggcattcc tgaccggttc

600

agcggcagag ggtcgggaac cgatttcaca ctgaccattt cccgggtgga gcccgaagat

660

tcggcagtct actactgtca gcattacgag tcctcccctt catggacctt cggtcaaggg

720

accaaagtgg agatcaag

738

<210> 748

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 748

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Asn Trp Lys Gly Asn Ser Leu Ala Tyr Gly Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser His Gln Gly Val Ala Tyr Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 749

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 749

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Ile Gly Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Gln Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 750

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 750

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Asn Trp Lys Gly Asn Ser Leu Ala

65 70 75 80

Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Thr Val Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser His Gln Gly Val Ala Tyr Tyr Asn Tyr

115 120 125

Ala Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Gln Ser Ile Gly Ser Ser Phe Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Gln Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Arg

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Glu Ser Ser Pro Ser Trp

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 751

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 751

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctcgtgga gagcggggga ggattggtgc agcccggaag gtccctgcgg

120

ctctcctgca ctgcgtctgg cttcaccttc gacgactacg cgatgcactg ggtcagacag

180

cgcccgggaa agggcctgga atgggtcgcc tcaatcaact ggaagggaaa ctccctggcc

240

tatggcgaca gcgtgaaggg ccgcttcgcc atttcgcgcg acaacgccaa gaacaccgtg

300

tttctgcaaa tgaattccct gcggaccgag gataccgctg tgtactactg cgccagccac

360

cagggcgtgg catactataa ctacgccatg gacgtgtggg gaagagggac gctcgtcacc

420

gtgtcctccg ggggcggtgg atcgggtgga ggaggaagcg gtggcggggg cagcgaaatc

480

gtgctgactc agagcccggg aactctttca ctgtccccgg gagaacgggc cactctctcg

540

tgccgggcca cccagtccat cggctcctcc ttccttgcct ggtaccagca gaggccagga

600

caggcgcccc gcctgctgat ctacggtgct tcccaacgcg ccactggcat tcctgaccgg

660

ttcagcggca gagggtcggg aaccgatttc acactgacca tttcccgggt ggagcccgaa

720

gattcggcag tctactactg tcagcattac gagtcctccc cttcatggac cttcggtcaa

780

gggaccaaag tggagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 752

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 752

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser

130 135 140

Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser

145 150 155 160

Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala

165 170 175

Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro

180 185 190

Asp Arg Phe Ser Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr

210 215 220

Gly Ser Pro Pro Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 753

<211> 723

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 753

gaggtgcagt tggtcgaaag cgggggcggg cttgtgcagc ctggcggatc actgcggctg

60

tcctgcgcgg catcaggctt cacgttttct tcctacgcca tgtcctgggt gcgccaggcc

120

cctggaaagg gactggaatg ggtgtccgcg atttcggggt ccggcgggag cacctactac

180

gccgattccg tgaagggccg cttcactatc tcgcgggaca actccaagaa caccctctac

240

ctccaaatga atagcctgcg ggccgaggat accgccgtct actattgcgc taaggtcgtg

300

cgcgacggaa tggacgtgtg gggacagggt accaccgtga cagtgtcctc ggggggaggc

360

ggtagcggcg gaggaggaag cggtggtgga ggttccgaga ttgtgctgac tcaatcaccc

420

gcgaccctga gcctgtcccc cggcgaaagg gccactctgt cctgtcgggc cagccaatca

480

gtctcctcct cgtacctggc ctggtaccag cagaagccag gacaggctcc gagactcctt

540

atctatggcg catcctcccg cgccaccgga atcccggata ggttctcggg aaacggatcg

600

gggaccgact tcactctcac catctcccgg ctggaaccgg aggacttcgc cgtgtactac

660

tgccagcagt acggcagccc gcctagattc actttcggcc ccggcaccaa agtggacatc

720

aag

723

<210> 754

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 754

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 755

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 755

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro

85 90 95

Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 756

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 756

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Val Arg Asp Gly Met Asp Val Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg

195 200 205

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Asn Gly Ser Gly Thr Asp

210 215 220

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Pro Pro Arg Phe Thr Phe Gly Pro Gly

245 250 255

Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 757

<211> 1455

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 757

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaggtgc agttggtcga aagcgggggc gggcttgtgc agcctggcgg atcactgcgg

120

ctgtcctgcg cggcatcagg cttcacgttt tcttcctacg ccatgtcctg ggtgcgccag

180

gcccctggaa agggactgga atgggtgtcc gcgatttcgg ggtccggcgg gagcacctac

240

tacgccgatt ccgtgaaggg ccgcttcact atctcgcggg acaactccaa gaacaccctc

300

tacctccaaa tgaatagcct gcgggccgag gataccgccg tctactattg cgctaaggtc

360

gtgcgcgacg gaatggacgt gtggggacag ggtaccaccg tgacagtgtc ctcgggggga

420

ggcggtagcg gcggaggagg aagcggtggt ggaggttccg agattgtgct gactcaatca

480

cccgcgaccc tgagcctgtc ccccggcgaa agggccactc tgtcctgtcg ggccagccaa

540

tcagtctcct cctcgtacct ggcctggtac cagcagaagc caggacaggc tccgagactc

600

cttatctatg gcgcatcctc ccgcgccacc ggaatcccgg ataggttctc gggaaacgga

660

tcggggaccg acttcactct caccatctcc cggctggaac cggaggactt cgccgtgtac

720

tactgccagc agtacggcag cccgcctaga ttcactttcg gccccggcac caaagtggac

780

atcaagacca ctaccccagc accgaggcca cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag

840

cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg

900

ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc

960

ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac

1020

atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg cagactactc aagaggagga cggctgttca

1080

tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc

1140

gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag aaccagctct acaacgaact caatcttggt

1200

cggagagagg agtacgacgt gctggacaag cggagaggac gggacccaga aatgggcggg

1260

aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg

1320

gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac

1380

ggactgtacc agggactcag caccgccacc aaggacacct atgacgctct tcacatgcag

1440

gccctgccgc ctcgg

1455

<210> 758

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 758

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ile Pro Gln Thr Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu

130 135 140

Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln

145 150 155 160

Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln

165 170 175

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile

180 185 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His

210 215 220

Tyr Gly Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 759

<211> 726

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 759

gaagtgcagc tgctggagtc cggcggtgga ttggtgcaac cggggggatc gctcagactg

60

tcctgtgcgg cgtcaggctt caccttctcg agctacgcca tgtcatgggt cagacaggcc

120

cctggaaagg gtctggaatg ggtgtccgcc atttccggga gcgggggatc tacatactac

180

gccgatagcg tgaagggccg cttcaccatt tcccgggaca actccaagaa cactctctat

240

ctgcaaatga actccctccg cgctgaggac actgccgtgt actactgcgc caaaatccct

300

cagaccggca ccttcgacta ctggggacag gggactctgg tcaccgtcag cagcggtggc

360

ggaggttcgg ggggaggagg aagcggcggc ggagggtccg agattgtgct gacccagtca

420

cccggcactt tgtccctgtc gcctggagaa agggccaccc tttcctgccg ggcatcccaa

480

tccgtgtcct cctcgtacct ggcctggtac cagcagaggc ccggacaggc cccacggctt

540

ctgatctacg gagcaagcag ccgcgcgacc ggtatcccgg accggttttc gggctcgggc

600

tcaggaactg acttcaccct caccatctcc cgcctggaac ccgaagattt cgctgtgtat

660

tactgccagc actacggcag ctccccgtcc tggacgttcg gccagggaac tcggctggag

720

atcaag

726

<210> 760

<211> 118

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 760

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ile Pro Gln Thr Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 761

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 761

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 762

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 762

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Pro Gln Thr Gly Thr Phe Asp Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln

145 150 155 160

Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser

165 170 175

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser

195 200 205

Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

210 215 220

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 763

<211> 1458

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 763

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctgctgga gtccggcggt ggattggtgc aaccgggggg atcgctcaga

120

ctgtcctgtg cggcgtcagg cttcaccttc tcgagctacg ccatgtcatg ggtcagacag

180

gcccctggaa agggtctgga atgggtgtcc gccatttccg ggagcggggg atctacatac

240

tacgccgata gcgtgaaggg ccgcttcacc atttcccggg acaactccaa gaacactctc

300

tatctgcaaa tgaactccct ccgcgctgag gacactgccg tgtactactg cgccaaaatc

360

cctcagaccg gcaccttcga ctactgggga caggggactc tggtcaccgt cagcagcggt

420

ggcggaggtt cggggggagg aggaagcggc ggcggagggt ccgagattgt gctgacccag

480

tcacccggca ctttgtccct gtcgcctgga gaaagggcca ccctttcctg ccgggcatcc

540

caatccgtgt cctcctcgta cctggcctgg taccagcaga ggcccggaca ggccccacgg

600

cttctgatct acggagcaag cagccgcgcg accggtatcc cggaccggtt ttcgggctcg

660

ggctcaggaa ctgacttcac cctcaccatc tcccgcctgg aacccgaaga tttcgctgtg

720

tattactgcc agcactacgg cagctccccg tcctggacgt tcggccaggg aactcggctg

780

gagatcaaga ccactacccc agcaccgagg ccacccaccc cggctcctac catcgcctcc

840

cagcctctgt ccctgcgtcc ggaggcatgt agacccgcag ctggtggggc cgtgcatacc

900

cggggtcttg acttcgcctg cgatatctac atttgggccc ctctggctgg tacttgcggg

960

gtcctgctgc tttcactcgt gatcactctt tactgtaagc gcggtcggaa gaagctgctg

1020

tacatcttta agcaaccctt catgaggcct gtgcagacta ctcaagagga ggacggctgt

1080

tcatgccggt tcccagagga ggaggaaggc ggctgcgaac tgcgcgtgaa attcagccgc

1140

agcgcagatg ctccagccta caagcagggg cagaaccagc tctacaacga actcaatctt

1200

ggtcggagag aggagtacga cgtgctggac aagcggagag gacgggaccc agaaatgggc

1260

gggaagccgc gcagaaagaa tccccaagag ggcctgtaca acgagctcca aaaggataag

1320

atggcagaag cctatagcga gattggtatg aaaggggaac gcagaagagg caaaggccac

1380

gacggactgt accagggact cagcaccgcc accaaggaca cctatgacgc tcttcacatg

1440

caggccctgc cgcctcgg

1458

<210> 764

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 764

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Glu Asn Asp Lys Asn Ser Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Asn Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu

145 150 155 160

Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ala Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr

165 170 175

Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu Ile Ser Gly Ala Ser

180 185 190

Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Ser Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro Ser Trp Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 765

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 765

gaagtgcaac tggtggaaac cggtggagga ctcgtgcagc ctggcggcag cctccggctg

60

agctgcgccg cttcgggatt caccttttcc tcctacgcga tgtcttgggt cagacaggcc

120

cccggaaagg ggctggaatg ggtgtcagcc atctccggct ccggcggatc aacgtactac

180

gccgactccg tgaaaggccg gttcaccatg tcgcgcgaga atgacaagaa ctccgtgttc

240

ctgcaaatga actccctgag ggtggaggac accggagtgt actattgtgc gcgcgccaac

300

tacaagagag agctgcggta ctactacgga atggacgtct ggggacaggg aactatggtg

360

accgtgtcat ccggtggagg gggaagcggc ggtggaggca gcgggggcgg gggttcagaa

420

attgtcatga cccagtcccc gggaactctt tccctctccc ccggggaatc cgcgactttg

480

tcctgccggg ccagccagcg cgtggcctcg aactacctcg catggtacca gcataagcca

540

ggccaagccc cttccctgct gatttccggg gctagcagcc gcgccactgg cgtgccggat

600

aggttctcgg gaagcggctc gggtaccgat ttcaccctgg caatctcgcg gctggaaccg

660

gaggattcgg ccgtgtacta ctgccagcac tatgactcat ccccctcctg gacattcgga

720

cagggcacca aggtcgagat caag

744

<210> 766

<211> 124

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 766

Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Glu Asn Asp Lys Asn Ser Val Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Asn Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

100 105 110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 767

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 767

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ala Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu

35 40 45

Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro

85 90 95

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 768

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 768

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Glu Asn Asp

85 90 95

Lys Asn Ser Val Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr

100 105 110

Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asn Tyr Lys Arg Glu Leu Arg Tyr

115 120 125

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

165 170 175

Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Arg Val Ala Ser Asn

180 185 190

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu

195 200 205

Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ala Ile Ser Arg Leu Glu

225 230 235 240

Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asp Ser Ser Pro

245 250 255

Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 769

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 769

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc aactggtgga aaccggtgga ggactcgtgc agcctggcgg cagcctccgg

120

ctgagctgcg ccgcttcggg attcaccttt tcctcctacg cgatgtcttg ggtcagacag

180

gcccccggaa aggggctgga atgggtgtca gccatctccg gctccggcgg atcaacgtac

240

tacgccgact ccgtgaaagg ccggttcacc atgtcgcgcg agaatgacaa gaactccgtg

300

ttcctgcaaa tgaactccct gagggtggag gacaccggag tgtactattg tgcgcgcgcc

360

aactacaaga gagagctgcg gtactactac ggaatggacg tctggggaca gggaactatg

420

gtgaccgtgt catccggtgg agggggaagc ggcggtggag gcagcggggg cgggggttca

480

gaaattgtca tgacccagtc cccgggaact ctttccctct cccccgggga atccgcgact

540

ttgtcctgcc gggccagcca gcgcgtggcc tcgaactacc tcgcatggta ccagcataag

600

ccaggccaag ccccttccct gctgatttcc ggggctagca gccgcgccac tggcgtgccg

660

gataggttct cgggaagcgg ctcgggtacc gatttcaccc tggcaatctc gcggctggaa

720

ccggaggatt cggccgtgta ctactgccag cactatgact catccccctc ctggacattc

780

ggacagggca ccaaggtcga gatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctaca agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 770

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 770

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ala Leu Val Gly Ala Thr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly

130 135 140

Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Ser Leu Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Gln Ala Pro Gly Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Trp Ala Thr

180 185 190

Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

210 215 220

Gln Tyr Tyr Gly Thr Ser Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Glu Ile Lys

<210> 771

<211> 732

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 771

gaagtgcagc tgctcgaaac cggtggaggg ctggtgcagc cagggggctc cctgaggctt

60

tcatgcgccg ctagcggatt ctccttctcc tcttacgcca tgtcgtgggt ccgccaagcc

120

cctggaaaag gcctggaatg ggtgtccgcg atttccggga gcggaggttc gacctattac

180

gccgactccg tgaagggccg ctttaccatc tcccgggata actccaagaa cactctgtac

240

ctccaaatga actcgctgag agccgaggac accgccgtgt attactgcgc gaaggcgctg

300

gtcggcgcga ctggggcatt cgacatctgg ggacagggaa ctcttgtgac cgtgtcgagc

360

ggaggcggcg gctccggcgg aggagggagc gggggcggtg gttccgaaat cgtgttgact

420

cagtccccgg gaaccctgag cttgtcaccc ggggagcggg ccactctctc ctgtcgcgcc

480

tcccaatcgc tctcatccaa tttcctggcc tggtaccagc agaagcccgg acaggccccg

540

ggcctgctca tctacggcgc ttcaaactgg gcaacgggaa cccctgatcg gttcagcgga

600

agcggatcgg gtactgactt taccctgacc atcaccagac tggaaccgga ggacttcgcc

660

gtgtactact gccagtacta cggcacctcc cccatgtaca cattcggaca gggtaccaag

720

gtcgagatta ag

732

<210> 772

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 772

Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Ala Leu Val Gly Ala Thr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 773

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 773

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Asn

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Gly Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Trp Ala Thr Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Tyr Tyr Gly Thr Ser Pro

85 90 95

Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 774

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 774

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Thr Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Ser Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Ala Leu Val Gly Ala Thr Gly Ala Phe

115 120 125

Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr

165 170 175

Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Gly Leu Leu Ile Tyr Gly Ala

195 200 205

Ser Asn Trp Ala Thr Gly Thr Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe

225 230 235 240

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Tyr Tyr Gly Thr Ser Pro Met Tyr Thr Phe

245 250 255

Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 775

<211> 1464

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 775

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctgctcga aaccggtgga gggctggtgc agccaggggg ctccctgagg

120

ctttcatgcg ccgctagcgg attctccttc tcctcttacg ccatgtcgtg ggtccgccaa

180

gcccctggaa aaggcctgga atgggtgtcc gcgatttccg ggagcggagg ttcgacctat

240

tacgccgact ccgtgaaggg ccgctttacc atctcccggg ataactccaa gaacactctg

300

tacctccaaa tgaactcgct gagagccgag gacaccgccg tgtattactg cgcgaaggcg

360

ctggtcggcg cgactggggc attcgacatc tggggacagg gaactcttgt gaccgtgtcg

420

agcggaggcg gcggctccgg cggaggaggg agcgggggcg gtggttccga aatcgtgttg

480

actcagtccc cgggaaccct gagcttgtca cccggggagc gggccactct ctcctgtcgc

540

gcctcccaat cgctctcatc caatttcctg gcctggtacc agcagaagcc cggacaggcc

600

ccgggcctgc tcatctacgg cgcttcaaac tgggcaacgg gaacccctga tcggttcagc

660

ggaagcggat cgggtactga ctttaccctg accatcacca gactggaacc ggaggacttc

720

gccgtgtact actgccagta ctacggcacc tcccccatgt acacattcgg acagggtacc

780

aaggtcgaga ttaagaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc

840

gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg

900

catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact

960

tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag

1020

ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac

1080

ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc

1140

agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc

1200

aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa

1260

atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag

1320

gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa

1380

ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt

1440

cacatgcagg ccctgccgcc tcgg

1464

<210> 776

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 776

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Leu Trp Phe Gly Glu Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro

130 135 140

Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser

145 150 155 160

Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala

180 185 190

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Asp Ile Lys

<210> 777

<211> 733

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 777

gaagtgcagc tgcttgagag cggtggaggt ctggtgcagc ccgggggatc actgcgcctg

60

tcctgtgccg cgtccggttt cactttctcc tcgtacgcca tgtcgtgggt cagacaggca

120

ccgggaaagg gactggaatg ggtgtcagcc atttcgggtt cggggggcag cacctactac

180

gctgactccg tgaagggccg gttcaccatt tcccgcgaca actccaagaa caccttgtac

240

ctccaaatga actccctgcg ggccgaagat accgccgtgt attactgcgt gctgtggttc

300

ggagagggat tcgacccgtg gggacaagga acactcgtga ctgtgtcatc cggcggaggc

360

ggcagcggtg gcggcggttc cggcggcggc ggatctgaca tcgtgttgac ccagtcccct

420

ctgagcctgc cggtcactcc tggcgaacca gccagcatct cctgccggtc gagccagtcc

480

ctcctgcact ccaatgggta caactacctc gattggtatc tgcaaaagcc gggccagagc

540

ccccagctgc tgatctacct tgggtcaaac cgcgcttccg gggtgcctga tagattctcc

600

gggtccggga gcggaaccga ctttaccctg aaaatctcga gggtggaggc cgaggacgtc

660

ggagtgtact actgcatgca ggcgctccag actcccctga ccttcggagg aggaacgaag

720

gtcgacatca aga

733

<210> 778

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 778

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Leu Trp Phe Gly Glu Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 779

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 779

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

85 90 95

Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105 110

<210> 780

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 780

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Phe Gly Glu Gly Phe Asp Pro Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys

165 170 175

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

180 185 190

Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu

195 200 205

Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp

225 230 235 240

Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe

245 250 255

Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 781

<211> 1464

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 781

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtgc agctgcttga gagcggtgga ggtctggtgc agcccggggg atcactgcgc

120

ctgtcctgtg ccgcgtccgg tttcactttc tcctcgtacg ccatgtcgtg ggtcagacag

180

gcaccgggaa agggactgga atgggtgtca gccatttcgg gttcgggggg cagcacctac

240

tacgctgact ccgtgaaggg ccggttcacc atttcccgcg acaactccaa gaacaccttg

300

tacctccaaa tgaactccct gcgggccgaa gataccgccg tgtattactg cgtgctgtgg

360

ttcggagagg gattcgaccc gtggggacaa ggaacactcg tgactgtgtc atccggcgga

420

ggcggcagcg gtggcggcgg ttccggcggc ggcggatctg acatcgtgtt gacccagtcc

480

cctctgagcc tgccggtcac tcctggcgaa ccagccagca tctcctgccg gtcgagccag

540

tccctcctgc actccaatgg gtacaactac ctcgattggt atctgcaaaa gccgggccag

600

agcccccagc tgctgatcta ccttgggtca aaccgcgctt ccggggtgcc tgatagattc

660

tccgggtccg ggagcggaac cgactttacc ctgaaaatct cgagggtgga ggccgaggac

720

gtcggagtgt actactgcat gcaggcgctc cagactcccc tgaccttcgg aggaggaacg

780

aaggtcgaca tcaagaccac taccccagca ccgaggccac ccaccccggc tcctaccatc

840

gcctcccagc ctctgtccct gcgtccggag gcatgtagac ccgcagctgg tggggccgtg

900

catacccggg gtcttgactt cgcctgcgat atctacattt gggcccctct ggctggtact

960

tgcggggtcc tgctgctttc actcgtgatc actctttact gtaagcgcgg tcggaagaag

1020

ctgctgtaca tctttaagca acccttcatg aggcctgtgc agactactca agaggaggac

1080

ggctgttcat gccggttccc agaggaggag gaaggcggct gcgaactgcg cgtgaaattc

1140

agccgcagcg cagatgctcc agcctacaag caggggcaga accagctcta caacgaactc

1200

aatcttggtc ggagagagga gtacgacgtg ctggacaagc ggagaggacg ggacccagaa

1260

atgggcggga agccgcgcag aaagaatccc caagagggcc tgtacaacga gctccaaaag

1320

gataagatgg cagaagccta tagcgagatt ggtatgaaag gggaacgcag aagaggcaaa

1380

ggccacgacg gactgtacca gggactcagc accgccacca aggacaccta tgacgctctt

1440

cacatgcagg ccctgccgcc tcgg

1464

<210> 782

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 782

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val

130 135 140

Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala

145 150 155 160

Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly

180 185 190

Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Pro Pro Lys Phe

225 230 235 240

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 783

<211> 753

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 783

caagtgcagc tcgtggagtc aggcggagga ctggtgcagc ccgggggctc cctgagactt

60

tcctgcgcgg catcgggttt taccttctcc tcctatgcta tgtcctgggt gcgccaggcc

120

ccgggaaagg gactggaatg ggtgtccgca atcagcggta gcgggggctc aacatactac

180

gccgactccg tcaagggtcg cttcactatt tcccgggaca actccaagaa taccctgtac

240

ctccaaatga acagcctcag ggccgaggat actgccgtgt actactgcgc caaagtcgga

300

tacgatagct ccggttacta ccgggactac tacggaatgg acgtgtgggg acagggcacc

360

accgtgaccg tgtcaagcgg cggaggcggt tcaggagggg gaggctccgg cggtggaggg

420

tccgaaatcg tcctgactca gtcgcctggc actctgtcgt tgtccccggg ggagcgcgct

480

accctgtcgt gtcgggcgtc gcagtccgtg tcgagctcct acctcgcgtg gtaccagcag

540

aagcccggac aggcccctag acttctgatc tacggcactt cttcacgcgc caccgggatc

600

agcgacaggt tcagcggctc cggctccggg accgacttca ccctgaccat tagccggctg

660

gagcctgaag atttcgccgt gtattactgc caacactacg gaaactcgcc gccaaagttc

720

acgttcggac ccggaaccaa gctggaaatc aag

753

<210> 784

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 784

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Arg Asp Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 785

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 785

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn Ser Pro

85 90 95

Pro Lys Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 786

<211> 495

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 786

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Val Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr

115 120 125

Arg Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser

165 170 175

Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser

180 185 190

Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Ser Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg

225 230 235 240

Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Asn

245 250 255

Ser Pro Pro Lys Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

260 265 270

Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala

275 280 285

Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly

290 295 300

Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile

305 310 315 320

Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val

325 330 335

Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe

340 345 350

Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly

355 360 365

Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg

370 375 380

Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln

385 390 395 400

Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp

405 410 415

Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro

420 425 430

Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp

435 440 445

Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg

450 455 460

Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr

465 470 475 480

Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490 495

<210> 787

<211> 1485

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 787

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctcgtgga gtcaggcgga ggactggtgc agcccggggg ctccctgaga

120

ctttcctgcg cggcatcggg ttttaccttc tcctcctatg ctatgtcctg ggtgcgccag

180

gccccgggaa agggactgga atgggtgtcc gcaatcagcg gtagcggggg ctcaacatac

240

tacgccgact ccgtcaaggg tcgcttcact atttcccggg acaactccaa gaataccctg

300

tacctccaaa tgaacagcct cagggccgag gatactgccg tgtactactg cgccaaagtc

360

ggatacgata gctccggtta ctaccgggac tactacggaa tggacgtgtg gggacagggc

420

accaccgtga ccgtgtcaag cggcggaggc ggttcaggag ggggaggctc cggcggtgga

480

gggtccgaaa tcgtcctgac tcagtcgcct ggcactctgt cgttgtcccc gggggagcgc

540

gctaccctgt cgtgtcgggc gtcgcagtcc gtgtcgagct cctacctcgc gtggtaccag

600

cagaagcccg gacaggcccc tagacttctg atctacggca cttcttcacg cgccaccggg

660

atcagcgaca ggttcagcgg ctccggctcc gggaccgact tcaccctgac cattagccgg

720

ctggagcctg aagatttcgc cgtgtattac tgccaacact acggaaactc gccgccaaag

780

ttcacgttcg gacccggaac caagctggaa atcaagacca ctaccccagc accgaggcca

840

cccaccccgg ctcctaccat cgcctcccag cctctgtccc tgcgtccgga ggcatgtaga

900

cccgcagctg gtggggccgt gcatacccgg ggtcttgact tcgcctgcga tatctacatt

960

tgggcccctc tggctggtac ttgcggggtc ctgctgcttt cactcgtgat cactctttac

1020

tgtaagcgcg gtcggaagaa gctgctgtac atctttaagc aacccttcat gaggcctgtg

1080

cagactactc aagaggagga cggctgttca tgccggttcc cagaggagga ggaaggcggc

1140

tgcgaactgc gcgtgaaatt cagccgcagc gcagatgctc cagcctacaa gcaggggcag

1200

aaccagctct acaacgaact caatcttggt cggagagagg agtacgacgt gctggacaag

1260

cggagaggac gggacccaga aatgggcggg aagccgcgca gaaagaatcc ccaagagggc

1320

ctgtacaacg agctccaaaa ggataagatg gcagaagcct atagcgagat tggtatgaaa

1380

ggggaacgca gaagaggcaa aggccacgac ggactgtacc agggactcag caccgccacc

1440

aaggacacct atgacgctct tcacatgcag gccctgccgc ctcgg

1485

<210> 788

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 788

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Arg

180 185 190

Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro Arg Leu Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 789

<211> 739

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 789

gaagtccaac tggtggagtc cgggggaggg ctcgtgcagc ccggaggcag ccttcggctg

60

tcgtgcgccg cctccgggtt cacgttctca tcctacgcga tgtcgtgggt cagacaggca

120

ccaggaaagg gactggaatg ggtgtccgcc attagcggct ccggcggtag cacctactat

180

gccgactcag tgaagggaag gttcactatc tcccgcgaca acagcaagaa caccctgtac

240

ctccaaatga actctctgcg ggccgaggat accgcggtgt actattgcgc caagatgggt

300

tggtccagcg gatacttggg agccttcgac atttggggac agggcactac tgtgaccgtg

360

tcctccgggg gtggcggatc gggaggcggc ggctcgggtg gagggggttc cgaaatcgtg

420

ttgacccagt caccgggaac cctctcgctg tccccgggag aacgggctac actgtcatgt

480

agagcgtccc agtccgtggc ttcctcgttc ctggcctggt accagcagaa gccgggacag

540

gcaccccgcc tgctcatcta cggagccagc ggccgggcga ccggcatccc tgaccgcttc

600

tccggttccg gctcgggcac cgactttact ctgaccatta gcaggcttga gcccgaggat

660

tttgccgtgt actactgcca acactacggg gggagccctc gcctgacctt cggaggcgga

720

actaaggtcg atatcaaaa

739

<210> 790

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 790

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 791

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 791

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser

20 25 30

Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro

85 90 95

Arg Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

100 105

<210> 792

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 792

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Met Gly Trp Ser Ser Gly Tyr Leu Gly

115 120 125

Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ala Ser Ser Phe Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Gly Ala Ser Gly Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu

225 230 235 240

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro Arg Leu

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 793

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 793

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaagtcc aactggtgga gtccggggga gggctcgtgc agcccggagg cagccttcgg

120

ctgtcgtgcg ccgcctccgg gttcacgttc tcatcctacg cgatgtcgtg ggtcagacag

180

gcaccaggaa agggactgga atgggtgtcc gccattagcg gctccggcgg tagcacctac

240

tatgccgact cagtgaaggg aaggttcact atctcccgcg acaacagcaa gaacaccctg

300

tacctccaaa tgaactctct gcgggccgag gataccgcgg tgtactattg cgccaagatg

360

ggttggtcca gcggatactt gggagccttc gacatttggg gacagggcac tactgtgacc

420

gtgtcctccg ggggtggcgg atcgggaggc ggcggctcgg gtggaggggg ttccgaaatc

480

gtgttgaccc agtcaccggg aaccctctcg ctgtccccgg gagaacgggc tacactgtca

540

tgtagagcgt cccagtccgt ggcttcctcg ttcctggcct ggtaccagca gaagccggga

600

caggcacccc gcctgctcat ctacggagcc agcggccggg cgaccggcat ccctgaccgc

660

ttctccggtt ccggctcggg caccgacttt actctgacca ttagcaggct tgagcccgag

720

gattttgccg tgtactactg ccaacactac ggggggagcc ctcgcctgac cttcggaggc

780

ggaactaagg tcgatatcaa aaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 794

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 794

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Ile Tyr Asp Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 795

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 795

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 796

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (451)..(451)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(451)

аннотациях вариантов положений»

<400> 796

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Thr Tyr Arg Gly His Ser Asp Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Ile Tyr Asn Gly Tyr Asp Val Leu Asp Asn Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 797

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 797

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 798

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 798

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Ala Pro Tyr Phe Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 799

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 799

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Pro Pro

85 90 95

Leu Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 800

<211> 449

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (449)..(449)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(449)

аннотациях вариантов положений»

<400> 800

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Ala Pro Tyr Phe Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser

355 360 365

Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 801

<211> 216

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 801

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asn Pro Pro

85 90 95

Leu Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys

115 120 125

Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg

130 135 140

Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn

145 150 155 160

Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser

165 170 175

Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys

180 185 190

Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr

195 200 205

Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 802

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 802

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1. 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 803

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 803

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Thr Ile Leu

20 25 30

Gly Ser His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Thr Leu Leu Ile Gln Leu Ala Ser Asn Val Gln Thr Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Arg

85 90 95

Thr Ile Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 804

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (447)..(447)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(447)

аннотациях вариантов положений»

<400> 804

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1. 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ser Ile Asn Trp Val Lys Arg Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Arg Glu Pro Ala Tyr Ala Tyr Asp Phe

50 55 60

Arg Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Tyr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Leu Asp Tyr Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 805

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 805

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Met Ser Leu Gly

1. 5 10 15

Lys Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Val Ile

20 25 30

Gly Ala His Leu Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Asp Asp Val Ala Ile Tyr Ser Cys Leu Gln Ser Arg

85 90 95

Ile Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 806

<211> 116

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 806

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Leu Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 807

<211> 109

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 807

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Tyr Pro Pro

85 90 95

Asp Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 808

<211> 477

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (477)..(477)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(477)

аннотациях вариантов положений»

<400> 808

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Leu Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro

130 135 140

Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg

145 150 155 160

Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala

180 185 190

Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Gln Gln Tyr Gly Tyr Pro Pro Asp Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys

245 250 255

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

260 265 270

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

275 280 285

Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

290 295 300

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

305 310 315 320

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

325 330 335

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

340 345 350

Val Ser Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

355 360 365

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys

370 375 380

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys

385 390 395 400

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

405 410 415

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

420 425 430

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

435 440 445

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

450 455 460

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

465 470 475

<210> 809

<211> 215

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 809

Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser

20 25 30

Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly

35 40 45

Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn

85 90 95

Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro

100 105 110

Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu

115 120 125

Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro

130 135 140

Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala

145 150 155 160

Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala

165 170 175

Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg

180 185 190

Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr

195 200 205

Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 810

<211> 449

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (449)..(449)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(449)

аннотациях вариантов положений»

<400> 810

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1. 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 30

Gly Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly His Ile Arg Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Thr Gly Gly Ser Gly Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser

355 360 365

Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 811

<211> 253

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 811

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn

20 25 30

Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala

50 55 60

Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp

100 105 110

Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser

130 135 140

Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln Ser Val

145 150 155 160

Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr

165 170 175

Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile

180 185 190

Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly

195 200 205

Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala

210 215 220

Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr

225 230 235 240

Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

245 250

<210> 812

<211> 127

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 812

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1. 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn

20 25 30

Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala

50 55 60

Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp

100 105 110

Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 813

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 813

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln

1. 5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 814

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 814

Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn

1. 5 10

<210> 815

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 815

Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn

1. 5

<210> 816

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 816

Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val

1. 5 10 15

Arg Gly

<210> 817

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 817

Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 818

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 818

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser

1. 5 10

<210> 819

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 819

Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser

1. 5

<210> 820

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 820

Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val

1. 5 10

<210> 821

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 821

Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr

1. 5 10 15

Lys Gly

<210> 822

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 822

Leu Ala Glu Ala Ala Ala Lys

1. 5

<210> 823

<211> 521

<212> ДНК

<213> Неустановленное

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание незивестного: Промотор PGK дикого типа"

<400> 823

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga

240

cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg

300

ttccttggaa gggctgaatc cccgcctcgt ccttcgcagc ggccccccgg gtgttcccat

360

cgccgcttct aggcccactg cgacgcttgc ctgcacttct tacacgctct gggtcccagc

420

cgcggcgacg caaagggcct tggtgcgggt ctcgtcggcg cagggacgcg tttgggtccc

480

gacggaacct tttccgcgtt ggggttgggg caccataagc t

521

<210> 824

<211> 118

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 824

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtg

118

<210> 825

<211> 221

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 825

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac g

221

<210> 826

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 826

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga

240

cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg

300

ttccttggaa gggctgaatc cccg

324

<210> 827

<211> 422

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 827

acccctctct ccagccacta agccagttgc tccctcggct gacggctgca cgcgaggcct

60

ccgaacgtct tacgccttgt ggcgcgcccg tccttgtccc gggtgtgatg gcggggtgtg

120

gggcggaggg cgtggcgggg aagggccggc gacgagagcc gcgcgggacg actcgtcggc

180

gataaccggt gtcgggtagc gccagccgcg cgacggtaac gagggaccgc gacaggcaga

240

cgctcccatg atcactctgc acgccgaagg caaatagtgc aggccgtgcg gcgcttggcg

300

ttccttggaa gggctgaatc cccgcctcgt ccttcgcagc ggccccccgg gtgttcccat

360

cgccgcttct aggcccactg cgacgcttgc ctgcacttct tacacgctct gggtcccagc

420

cg

422

<210> 828

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(21)

<223> /примечание="Остатки вариантов, приведенные в

последовательности, не имеют предпочтения по отношению к тем, которые

указаны в аннотациях для положений вариантов"

<400> 828

Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu

1. 5 10 15

Glu Asn Pro Gly Pro

20

<210> 829

<211> 22

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(22)

<400> 829

Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val

1. 5 10 15

Glu Glu Asn Pro Gly Pro

20

<210> 830

<211> 23

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(23)

<400> 830

Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp

1. 5 10 15

Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro

20

<210> 831

<211> 25

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> (1)..(3)

<223> /замена=" "

<220>

<221> Сайт

<222> (1)..(25)

<400> 831

Gly Ser Gly Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys Leu Ala

1. 5 10 15

Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro

20 25

<210> 832

<211> 100

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 832

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

100

<210> 833

<211> 5000

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(5000)

нуклеотидов"

<220>

<221> источник

<400> 833

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

60

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

120

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

180

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

240

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

300

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

360

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

420

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

480

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

540

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

600

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

660

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

720

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

780

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

840

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

900

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

960

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1020

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1080

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1140

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1200

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1260

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1320

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1380

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1440

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1500

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1560

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1620

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1680

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1740

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1800

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1860

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1920

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

1980

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2040

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2100

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2160

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2220

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2280

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2340

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2400

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2460

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2520

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2580

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2640

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2700

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2760

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2820

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2880

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

2940

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3000

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3060

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3120

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3180

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3240

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3300

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3360

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3420

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3480

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3540

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3600

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3660

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3720

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3780

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3840

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3900

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

3960

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4020

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4080

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4140

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4200

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4260

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4320

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4380

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4440

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4500

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4560

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4620

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4680

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4740

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4800

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4860

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4920

tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt

4980

tttttttttt tttttttttt

5000

<210> 834

<211> 5000

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(5000)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 100-5000

нуклеотидов"

<220>

<221> источник

<400> 834

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

60

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

1980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2040

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2100

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2160

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2220

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2280

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2340

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2400

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2460

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2520

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2580

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2640

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2700

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2760

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2820

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2880

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

2940

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3000

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3060

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3420

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3480

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3540

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3600

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3660

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3720

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3780

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3840

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3900

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

3960

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4020

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4080

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4140

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4200

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4260

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4320

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4380

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4440

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4500

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4560

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4620

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4680

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4740

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4800

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4860

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

4980

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

5000

<210> 835

<211> 400

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<220>

<221> другой_признак

<222> (1)..(400)

<223> /примечание="Эта последовательность может охватывать 100-400

нуклеотидов"

<220>

<221> источник

<400> 835

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

60

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

120

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

180

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

240

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

300

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

360

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa

400

<210> 836

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 836

Arg Gly Asp Ser

1

<210> 837

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 837

Met Ala Leu Glu Lys

1. 5

<210> 838

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 838

Asn Tyr Asn Leu His

1. 5

<210> 839

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 839

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 840

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 840

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 841

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 841

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 842

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 842

Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp

1. 5

<210> 843

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 843

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 844

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 844

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn

1. 5

<210> 845

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 845

Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr

1. 5

<210> 846

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 846

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 847

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 847

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Leu His

1. 5 10

<210> 848

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 848

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 849

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 849

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 850

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 850

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 851

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 851

caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ctggagcatc cgtgaaagtg

60

tcttgcaaag cctccggcta caccttcacc aactacaacc tccattgggt cagacaggcc

120

cccggacaag gactcgaatg gatgggagcg atctacccgg gaaactacga caccagctac

180

aaccagaagt tcaagggccg cgtgactatg accgccgata agagcacctc caccgcctac

240

atggaactgt cctcgctgag gtccgaggac actgcggtgt actactgcgc ccgcgtggac

300

ttcggacact cacggtattg gtacttcgac gtctggggac agggcactac cgtgaccgtg

360

tcgagc

366

<210> 852

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 852

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 853

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 853

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 854

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 854

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 855

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 855

Thr Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 856

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 856

Ala Thr Ser

1

<210> 857

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 857

Trp Thr Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 858

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 858

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 859

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 859

Ala Thr Ser

1

<210> 860

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 860

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 861

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 861

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 862

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 862

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 863

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 863

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 864

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 864

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile His

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 865

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 865

gatatccagc tgactcagtc cccgtcattc ctgtccgcct ccgtgggaga cagagtgacc

60

atcacctgtc gggccacttc ctccgtgtca agcatgaact ggtatcagca gaagcccggg

120

aaggccccaa agccgctgat tcacgcgacg tccaacctgg cttccggcgt gccgagccgg

180

ttctccggct cggggagcgg gactgagtac accctgacta tttcctcgct tcaacccgag

240

gactttgcta cctactactg ccaacagtgg accttcaatc ctccgacatt cggacagggt

300

accaagttgg aaatcaag

318

<210> 866

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 866

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 867

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 867

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile His Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 868

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 868

caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ctggagcatc cgtgaaagtg

60

tcttgcaaag cctccggcta caccttcacc aactacaacc tccattgggt cagacaggcc

120

cccggacaag gactcgaatg gatgggagcg atctacccgg gaaactacga caccagctac

180

aaccagaagt tcaagggccg cgtgactatg accgccgata agagcacctc caccgcctac

240

atggaactgt cctcgctgag gtccgaggac actgcggtgt actactgcgc ccgcgtggac

300

ttcggacact cacggtattg gtacttcgac gtctggggac agggcactac cgtgaccgtg

360

tcgagcggcg gaggaggttc gggagggggc ggatcagggg gcggcggcag cggtggaggg

420

ggctcggata tccagctgac tcagtccccg tcattcctgt ccgcctccgt gggagacaga

480

gtgaccatca cctgtcgggc cacttcctcc gtgtcaagca tgaactggta tcagcagaag

540

cccgggaagg ccccaaagcc gctgattcac gcgacgtcca acctggcttc cggcgtgccg

600

agccggttct ccggctcggg gagcgggact gagtacaccc tgactatttc ctcgcttcaa

660

cccgaggact ttgctaccta ctactgccaa cagtggacct tcaatcctcc gacattcgga

720

cagggtacca agttggaaat caag

744

<210> 869

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 869

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile His Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 870

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 870

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacctggagc atccgtgaaa

120

gtgtcttgca aagcctccgg ctacaccttc accaactaca acctccattg ggtcagacag

180

gcccccggac aaggactcga atggatggga gcgatctacc cgggaaacta cgacaccagc

240

tacaaccaga agttcaaggg ccgcgtgact atgaccgccg ataagagcac ctccaccgcc

300

tacatggaac tgtcctcgct gaggtccgag gacactgcgg tgtactactg cgcccgcgtg

360

gacttcggac actcacggta ttggtacttc gacgtctggg gacagggcac taccgtgacc

420

gtgtcgagcg gcggaggagg ttcgggaggg ggcggatcag ggggcggcgg cagcggtgga

480

gggggctcgg atatccagct gactcagtcc ccgtcattcc tgtccgcctc cgtgggagac

540

agagtgacca tcacctgtcg ggccacttcc tccgtgtcaa gcatgaactg gtatcagcag

600

aagcccggga aggccccaaa gccgctgatt cacgcgacgt ccaacctggc ttccggcgtg

660

ccgagccggt tctccggctc ggggagcggg actgagtaca ccctgactat ttcctcgctt

720

caacccgagg actttgctac ctactactgc caacagtgga ccttcaatcc tccgacattc

780

ggacagggta ccaagttgga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 871

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 871

Ser Tyr Asn Met His

1. 5

<210> 872

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 872

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 873

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 873

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 874

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 874

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1. 5

<210> 875

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 875

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

1. 5

<210> 876

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 876

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 877

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 877

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn

1. 5

<210> 878

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 878

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

1. 5

<210> 879

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 879

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 880

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 880

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His

1. 5 10

<210> 881

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 881

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 882

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 882

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 883

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 883

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 884

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 884

caagtgcagc tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggtgcttc agtgaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggtta caccttcacc tcctacaaca tgcactgggt ccgccaagcc

120

ccgggccagg gactcgaatg gatgggagcc atctaccctg gcaacgggga cacctcatac

180

aaccctaagt tcaagggcag agtgaccatg actgcggaca agtccactag aacagcgtac

240

atggagctga gcagcctgcg gtccgaggat actgccgtgt actactgcgc ccgctcctac

300

ttctacggaa gctcgtcgtg gtacttcgat gtctggggac agggcaccac tgtgactgtg

360

tcctcc

366

<210> 885

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 885

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 886

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 886

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 887

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 887

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 888

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 888

Ser Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 889

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 889

Ala Thr Ser

1

<210> 890

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 890

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 891

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 891

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 892

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 892

Ala Thr Ser

1

<210> 893

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 893

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 894

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 894

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 895

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 895

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 896

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 896

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 897

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 897

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Phe

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 898

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 898

gaaattgtgc tgactcagag ccccgccacc ctgagcttgt cccccgggga aagggcaacg

60

ctgtcatgcc gcgcctcgtc atccgtgtcc tccatgcatt ggtaccagca gaagccggga

120

caggcccctc ggccgctgat cttcgccacc tccaatctcg cttccggcat tccggcccgg

180

ttctcgggaa gcgggtcggg gaccgactat accctgacca tctctagcct tgaacctgag

240

gacgccgcgg tgtactattg tcaacagtgg atctttaacc ccccaacctt cggtggaggc

300

accaaagtgg agattaag

318

<210> 899

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 899

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 900

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 900

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

145 150 155 160

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Phe Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Ala

210 215 220

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 901

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 901

caagtgcagc tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggtgcttc agtgaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggtta caccttcacc tcctacaaca tgcactgggt ccgccaagcc

120

ccgggccagg gactcgaatg gatgggagcc atctaccctg gcaacgggga cacctcatac

180

aaccctaagt tcaagggcag agtgaccatg actgcggaca agtccactag aacagcgtac

240

atggagctga gcagcctgcg gtccgaggat actgccgtgt actactgcgc ccgctcctac

300

ttctacggaa gctcgtcgtg gtacttcgat gtctggggac agggcaccac tgtgactgtg

360

tcctccggtg gcggaggctc gggcggaggc ggaagcggcg gcgggggatc gggaggagga

420

gggtccgaaa ttgtgctgac tcagagcccc gccaccctga gcttgtcccc cggggaaagg

480

gcaacgctgt catgccgcgc ctcgtcatcc gtgtcctcca tgcattggta ccagcagaag

540

ccgggacagg cccctcggcc gctgatcttc gccacctcca atctcgcttc cggcattccg

600

gcccggttct cgggaagcgg gtcggggacc gactataccc tgaccatctc tagccttgaa

660

cctgaggacg ccgcggtgta ctattgtcaa cagtggatct ttaacccccc aaccttcggt

720

ggaggcacca aagtggagat taag

744

<210> 902

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 902

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Pro Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Arg Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu

165 170 175

Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro

195 200 205

Leu Ile Phe Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Glu Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 903

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 903

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc agctcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggtgc ttcagtgaaa

120

gtgtcctgca aggcctccgg ttacaccttc acctcctaca acatgcactg ggtccgccaa

180

gccccgggcc agggactcga atggatggga gccatctacc ctggcaacgg ggacacctca

240

tacaacccta agttcaaggg cagagtgacc atgactgcgg acaagtccac tagaacagcg

300

tacatggagc tgagcagcct gcggtccgag gatactgccg tgtactactg cgcccgctcc

360

tacttctacg gaagctcgtc gtggtacttc gatgtctggg gacagggcac cactgtgact

420

gtgtcctccg gtggcggagg ctcgggcgga ggcggaagcg gcggcggggg atcgggagga

480

ggagggtccg aaattgtgct gactcagagc cccgccaccc tgagcttgtc ccccggggaa

540

agggcaacgc tgtcatgccg cgcctcgtca tccgtgtcct ccatgcattg gtaccagcag

600

aagccgggac aggcccctcg gccgctgatc ttcgccacct ccaatctcgc ttccggcatt

660

ccggcccggt tctcgggaag cgggtcgggg accgactata ccctgaccat ctctagcctt

720

gaacctgagg acgccgcggt gtactattgt caacagtgga tctttaaccc cccaaccttc

780

ggtggaggca ccaaagtgga gattaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 904

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 904

Asn Tyr Trp Met His

1. 5

<210> 905

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 905

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 906

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 906

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 907

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 907

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 908

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 908

Thr Pro Thr Thr Gly Tyr

1. 5

<210> 909

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 909

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 910

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 910

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp

1. 5

<210> 911

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 911

Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro

1. 5

<210> 912

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 912

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10 15

<210> 913

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 913

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His

1. 5 10

<210> 914

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 914

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 915

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 915

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 916

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 916

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 917

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 917

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac caggcgcatc cgtgaaagtc

60

tcctgcaaag cctccggcta cacattcact aactattgga tgcattgggt gcgccaggcc

120

ccgggacagg ggctggagtg gatggggttc attaccccta ccaccggcta ccctgagtac

180

aaccagaagt tcaaggatag ggtcaccatg accgctgaca agtccacctc caccgcgtac

240

atggaactgt catcgctccg gtccgaggat accgcggtgt actactgcgc ccggagaaaa

300

gtcggaaagg gagtgtatta cgccttggac tactggggac aggggactac cgtgaccgtg

360

tcgagc

366

<210> 918

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 918

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 919

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 919

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 920

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 920

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 921

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 921

Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 922

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 922

Asn Thr Lys

1

<210> 923

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 923

Phe Trp Ser Ser Pro Trp

1. 5

<210> 924

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 924

Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 925

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 925

Asn Thr Lys

1

<210> 926

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 926

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 927

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 927

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 928

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 928

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 929

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 929

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 930

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 930

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 931

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 931

gacatccaga tgacccagtc cccgtcaagc cttagcgcct ccgtgggcga ccgcgtgacc

60

attacttgtc gggcgtcggg aaacatccac aactacctcg cctggtacca gcagaagccg

120

ggaaaggtcc ccaagctgct gatctacaat accaagactc tggccgacgg agtgccttcc

180

cgcttttccg gttcgggaag cgggactgac tacaccctga ctatctcctc gctgcaaccc

240

gaagatgtgg ctacgtacta ctgccagcac ttctggtcct ctccctggac cttcggcggt

300

ggcactaagg tcgagattaa g

321

<210> 932

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 932

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 933

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 933

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn

180 185 190

Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp

210 215 220

Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 934

<211> 747

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 934

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac caggcgcatc cgtgaaagtc

60

tcctgcaaag cctccggcta cacattcact aactattgga tgcattgggt gcgccaggcc

120

ccgggacagg ggctggagtg gatggggttc attaccccta ccaccggcta ccctgagtac

180

aaccagaagt tcaaggatag ggtcaccatg accgctgaca agtccacctc caccgcgtac

240

atggaactgt catcgctccg gtccgaggat accgcggtgt actactgcgc ccggagaaaa

300

gtcggaaagg gagtgtatta cgccttggac tactggggac aggggactac cgtgaccgtg

360

tcgagcggtg gaggcggctc cggcggagga ggaagcgggg gaggcggttc agggggcgga

420

ggaagcgaca tccagatgac ccagtccccg tcaagcctta gcgcctccgt gggcgaccgc

480

gtgaccatta cttgtcgggc gtcgggaaac atccacaact acctcgcctg gtaccagcag

540

aagccgggaa aggtccccaa gctgctgatc tacaatacca agactctggc cgacggagtg

600

ccttcccgct tttccggttc gggaagcggg actgactaca ccctgactat ctcctcgctg

660

caacccgaag atgtggctac gtactactgc cagcacttct ggtcctctcc ctggaccttc

720

ggcggtggca ctaaggtcga gattaag

747

<210> 935

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 935

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr

115 120 125

Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile

180 185 190

His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser

245 250 255

Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 936

<211> 1479

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 936

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aaccaggcgc atccgtgaaa

120

gtctcctgca aagcctccgg ctacacattc actaactatt ggatgcattg ggtgcgccag

180

gccccgggac aggggctgga gtggatgggg ttcattaccc ctaccaccgg ctaccctgag

240

tacaaccaga agttcaagga tagggtcacc atgaccgctg acaagtccac ctccaccgcg

300

tacatggaac tgtcatcgct ccggtccgag gataccgcgg tgtactactg cgcccggaga

360

aaagtcggaa agggagtgta ttacgccttg gactactggg gacaggggac taccgtgacc

420

gtgtcgagcg gtggaggcgg ctccggcgga ggaggaagcg ggggaggcgg ttcagggggc

480

ggaggaagcg acatccagat gacccagtcc ccgtcaagcc ttagcgcctc cgtgggcgac

540

cgcgtgacca ttacttgtcg ggcgtcggga aacatccaca actacctcgc ctggtaccag

600

cagaagccgg gaaaggtccc caagctgctg atctacaata ccaagactct ggccgacgga

660

gtgccttccc gcttttccgg ttcgggaagc gggactgact acaccctgac tatctcctcg

720

ctgcaacccg aagatgtggc tacgtactac tgccagcact tctggtcctc tccctggacc

780

ttcggcggtg gcactaaggt cgagattaag accactaccc cagcaccgag gccacccacc

840

ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca

900

gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc

960

cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag

1020

cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact

1080

actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa

1140

ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct accagcaggg gcagaaccag

1200

ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga

1260

ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac

1320

aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa

1380

cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac

1440

acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg

1479

<210> 937

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 937

Asn Tyr Trp Met His

1. 5

<210> 938

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 938

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 939

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 939

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 940

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 940

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 941

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 941

Thr Pro Thr Thr Gly Tyr

1. 5

<210> 942

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 942

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 943

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 943

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp

1. 5

<210> 944

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 944

Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro

1. 5

<210> 945

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 945

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10 15

<210> 946

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 946

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His

1. 5 10

<210> 947

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 947

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 948

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 948

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 949

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 949

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 950

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 950

caagtccaac tcgtccaatc aggagcagaa gtcaagaagc ccggaagctc tgtcaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggtta caccttcacc aactattgga tgcactgggt cagacaggcc

120

ccgggacagg gcttggaatg gatgggtttc atcactccaa ccaccggtta cccggagtac

180

aaccagaagt ttaaggaccg cgtgaccatt actgccgaca agtccacgag caccgcttac

240

atggaactta gcagcctgcg gtccgaggac actgccgtgt attactgcgc gcggaggaag

300

gtcggaaagg gagtgtacta cgcactggac tactggggcc agggaaccac cgtgactgtg

360

tcctcc

366

<210> 951

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 951

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 952

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 952

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 953

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 953

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 954

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 954

Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 955

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 955

Asn Thr Lys

1

<210> 956

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 956

Phe Trp Ser Ser Pro Trp

1. 5

<210> 957

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 957

Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 958

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 958

Asn Thr Lys

1

<210> 959

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 959

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 960

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 960

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 961

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 961

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 962

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 962

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 963

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 963

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 964

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 964

gatattcaga tgacccagtc cccttcatcc ctgagcgcct cagtgggcga tagagtgacc

60

atcacttgtc gcgcctcggg caatatccac aactacctcg cctggtacca gcagaagccg

120

ggaaaagtgc ctaagctgct gatctacaac actaagaccc tggcggatgg agtgcccagc

180

cggttctccg gctccggcag cggcacagac tacaccctca ccatctcctc gctgcaacca

240

gaggacgtgg ctacctacta ctgccagcat ttctggtcgt ccccctggac tttcggaggg

300

gggaccaaag tggagattaa g

321

<210> 965

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 965

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 966

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 966

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asn

180 185 190

Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp

210 215 220

Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 967

<211> 747

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 967

caagtccaac tcgtccaatc aggagcagaa gtcaagaagc ccggaagctc tgtcaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggtta caccttcacc aactattgga tgcactgggt cagacaggcc

120

ccgggacagg gcttggaatg gatgggtttc atcactccaa ccaccggtta cccggagtac

180

aaccagaagt ttaaggaccg cgtgaccatt actgccgaca agtccacgag caccgcttac

240

atggaactta gcagcctgcg gtccgaggac actgccgtgt attactgcgc gcggaggaag

300

gtcggaaagg gagtgtacta cgcactggac tactggggcc agggaaccac cgtgactgtg

360

tcctccggtg gcggagggtc gggagggggg ggctcgggag gaggagggtc cgggggcggt

420

ggctcagata ttcagatgac ccagtcccct tcatccctga gcgcctcagt gggcgataga

480

gtgaccatca cttgtcgcgc ctcgggcaat atccacaact acctcgcctg gtaccagcag

540

aagccgggaa aagtgcctaa gctgctgatc tacaacacta agaccctggc ggatggagtg

600

cccagccggt tctccggctc cggcagcggc acagactaca ccctcaccat ctcctcgctg

660

caaccagagg acgtggctac ctactactgc cagcatttct ggtcgtcccc ctggactttc

720

ggagggggga ccaaagtgga gattaag

747

<210> 968

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 968

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr

115 120 125

Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile

180 185 190

His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser

245 250 255

Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 969

<211> 1479

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 969

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca atcaggagca gaagtcaaga agcccggaag ctctgtcaaa

120

gtgtcctgca aggcctccgg ttacaccttc accaactatt ggatgcactg ggtcagacag

180

gccccgggac agggcttgga atggatgggt ttcatcactc caaccaccgg ttacccggag

240

tacaaccaga agtttaagga ccgcgtgacc attactgccg acaagtccac gagcaccgct

300

tacatggaac ttagcagcct gcggtccgag gacactgccg tgtattactg cgcgcggagg

360

aaggtcggaa agggagtgta ctacgcactg gactactggg gccagggaac caccgtgact

420

gtgtcctccg gtggcggagg gtcgggaggg gggggctcgg gaggaggagg gtccgggggc

480

ggtggctcag atattcagat gacccagtcc ccttcatccc tgagcgcctc agtgggcgat

540

agagtgacca tcacttgtcg cgcctcgggc aatatccaca actacctcgc ctggtaccag

600

cagaagccgg gaaaagtgcc taagctgctg atctacaaca ctaagaccct ggcggatgga

660

gtgcccagcc ggttctccgg ctccggcagc ggcacagact acaccctcac catctcctcg

720

ctgcaaccag aggacgtggc tacctactac tgccagcatt tctggtcgtc cccctggact

780

ttcggagggg ggaccaaagt ggagattaag accactaccc cagcaccgag gccacccacc

840

ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca

900

gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc

960

cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag

1020

cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact

1080

actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa

1140

ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct accagcaggg gcagaaccag

1200

ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga

1260

ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac

1320

aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa

1380

cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac

1440

acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg

1479

<210> 970

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 970

Asn Tyr Trp Met His

1. 5

<210> 971

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 971

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 972

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 972

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 973

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 973

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 974

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 974

Thr Pro Thr Thr Gly Tyr

1. 5

<210> 975

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 975

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 976

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 976

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp

1. 5

<210> 977

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 977

Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro

1. 5

<210> 978

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 978

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10 15

<210> 979

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 979

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His

1. 5 10

<210> 980

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 980

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 981

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 981

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 982

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 982

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 983

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 983

caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggagcttc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctccggtta cacctttacg aactactgga tgcattgggt gcgccaggcc

120

ccgggacagg ggctggaatg gatgggcttc attaccccca ccaccggata ccccgagtac

180

aatcagaagt tcaaggaccg ggtcaccatg accgccgaca agtcaacctc tactgcttac

240

atggagctgt ccagcctgcg gtcggaagat accgccgtgt attactgcgc gagaaggaaa

300

gtcggaaagg gagtgtacta tgccctggac tactggggac aggggaccac tgtgactgtg

360

tcaagc

366

<210> 984

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 984

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 985

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 985

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 986

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 986

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 987

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 987

Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 988

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 988

Asn Thr Lys

1

<210> 989

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 989

Phe Trp Ser Ser Pro Trp

1. 5

<210> 990

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 990

Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 991

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 991

Asn Thr Lys

1

<210> 992

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 992

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 993

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 993

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 994

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 994

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 995

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 995

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 996

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 996

Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile

35 40 45

Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 997

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 997

gcgatccgca tgacccagag cccgttctcc ctgtccgcgt ccgtggggga ccgcgtgact

60

atcacgtgtc gggcctccgg gaacatccac aactacctcg catggtacca gcagaagccg

120

gccaaggccc ctaagttgtt catctacaac accaagactc ttgccgacgg agtgccgtcc

180

cggtttagcg gaagcggttc cggcaccgac tacaccctga ctatctcgag cctgcaacca

240

gaagatttcg ccacttacta ctgccagcac ttctggtcgt ccccttggac attcggcggc

300

ggcaccaagg tcgagattaa g

321

<210> 998

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 998

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 999

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 999

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile

130 135 140

Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Asn

180 185 190

Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1000

<211> 747

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1000

caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggagcttc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctccggtta cacctttacg aactactgga tgcattgggt gcgccaggcc

120

ccgggacagg ggctggaatg gatgggcttc attaccccca ccaccggata ccccgagtac

180

aatcagaagt tcaaggaccg ggtcaccatg accgccgaca agtcaacctc tactgcttac

240

atggagctgt ccagcctgcg gtcggaagat accgccgtgt attactgcgc gagaaggaaa

300

gtcggaaagg gagtgtacta tgccctggac tactggggac aggggaccac tgtgactgtg

360

tcaagcggag gcggaggctc ggggggcgga ggttcgggcg gaggaggatc agggggcggc

420

ggttccgcga tccgcatgac ccagagcccg ttctccctgt ccgcgtccgt gggggaccgc

480

gtgactatca cgtgtcgggc ctccgggaac atccacaact acctcgcatg gtaccagcag

540

aagccggcca aggcccctaa gttgttcatc tacaacacca agactcttgc cgacggagtg

600

ccgtcccggt ttagcggaag cggttccggc accgactaca ccctgactat ctcgagcctg

660

caaccagaag atttcgccac ttactactgc cagcacttct ggtcgtcccc ttggacattc

720

ggcggcggca ccaaggtcga gattaag

747

<210> 1001

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1001

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr

115 120 125

Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile

180 185 190

His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys

195 200 205

Leu Phe Ile Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser

245 250 255

Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1002

<211> 1479

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1002

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga aacccggagc ttccgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctccgg ttacaccttt acgaactact ggatgcattg ggtgcgccag

180

gccccgggac aggggctgga atggatgggc ttcattaccc ccaccaccgg ataccccgag

240

tacaatcaga agttcaagga ccgggtcacc atgaccgccg acaagtcaac ctctactgct

300

tacatggagc tgtccagcct gcggtcggaa gataccgccg tgtattactg cgcgagaagg

360

aaagtcggaa agggagtgta ctatgccctg gactactggg gacaggggac cactgtgact

420

gtgtcaagcg gaggcggagg ctcggggggc ggaggttcgg gcggaggagg atcagggggc

480

ggcggttccg cgatccgcat gacccagagc ccgttctccc tgtccgcgtc cgtgggggac

540

cgcgtgacta tcacgtgtcg ggcctccggg aacatccaca actacctcgc atggtaccag

600

cagaagccgg ccaaggcccc taagttgttc atctacaaca ccaagactct tgccgacgga

660

gtgccgtccc ggtttagcgg aagcggttcc ggcaccgact acaccctgac tatctcgagc

720

ctgcaaccag aagatttcgc cacttactac tgccagcact tctggtcgtc cccttggaca

780

ttcggcggcg gcaccaaggt cgagattaag accactaccc cagcaccgag gccacccacc

840

ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca

900

gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc

960

cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag

1020

cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact

1080

actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa

1140

ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct accagcaggg gcagaaccag

1200

ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga

1260

ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac

1320

aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa

1380

cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac

1440

acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg

1479

<210> 1003

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1003

Asn Tyr Trp Met His

1. 5

<210> 1004

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1004

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 1005

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1005

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 1006

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1006

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 1007

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1007

Thr Pro Thr Thr Gly Tyr

1. 5

<210> 1008

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1008

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 1009

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1009

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp

1. 5

<210> 1010

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1010

Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro

1. 5

<210> 1011

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1011

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10 15

<210> 1012

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1012

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His

1. 5 10

<210> 1013

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1013

Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Asp

<210> 1014

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1014

Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr

1. 5 10

<210> 1015

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1015

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1016

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1016

caagtccaac tcgtccaaag cggtgcagaa gtcaagaagc ccggttcctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcgggcta caccttcact aattactgga tgcattgggt ccgccaggcg

120

cccggacagg gattggaatg gatggggttc atcacgccga ccaccggata cccggagtac

180

aaccagaagt tcaaggacag agtgaccatt accgccgata agtccacctc caccgcttac

240

atggagctct cctcactgcg gtccgaagat acagccgtgt actattgtgc tcgccggaaa

300

gtcggaaagg gagtgtacta cgccctggac tattggggcc agggcaccac cgtgaccgtg

360

tcctcg

366

<210> 1017

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1017

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 1018

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1018

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 1019

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1019

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 1020

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1020

Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 1021

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1021

Asn Thr Lys

1

<210> 1022

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1022

Phe Trp Ser Ser Pro Trp

1. 5

<210> 1023

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1023

Gly Asn Ile His Asn Tyr

1. 5

<210> 1024

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1024

Asn Thr Lys

1

<210> 1025

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1025

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 1026

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1026

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1. 5 10

<210> 1027

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1027

Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp

1. 5

<210> 1028

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1028

Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr

1. 5

<210> 1029

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1029

Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile

35 40 45

Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 1030

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1030

gccattagga tgactcagtc ccctttctcc ctctccgcga gcgtgggcga ccgcgtgacg

60

atcacttgcc gggcctcggg gaacattcac aactacctgg cctggtacca gcagaagccg

120

gccaaggccc ctaagctgtt catctacaac accaagaccc ttgcggacgg agtgccatcg

180

agattttccg gctcgggctc tgggaccgat tacactctga ctatctcaag cctgcaacct

240

gaggacttcg ccacttacta ctgccagcac ttctggagca gcccctggac tttcggtggc

300

gggaccaagg tcgaaatcaa g

321

<210> 1031

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1031

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1032

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1032

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile

130 135 140

Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Asn

180 185 190

Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1033

<211> 747

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1033

caagtccaac tcgtccaaag cggtgcagaa gtcaagaagc ccggttcctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcgggcta caccttcact aattactgga tgcattgggt ccgccaggcg

120

cccggacagg gattggaatg gatggggttc atcacgccga ccaccggata cccggagtac

180

aaccagaagt tcaaggacag agtgaccatt accgccgata agtccacctc caccgcttac

240

atggagctct cctcactgcg gtccgaagat acagccgtgt actattgtgc tcgccggaaa

300

gtcggaaagg gagtgtacta cgccctggac tattggggcc agggcaccac cgtgaccgtg

360

tcctcgggag gagggggttc gggcggaggc ggctccggtg gaggcggaag cggagggggc

420

ggatcagcca ttaggatgac tcagtcccct ttctccctct ccgcgagcgt gggcgaccgc

480

gtgacgatca cttgccgggc ctcggggaac attcacaact acctggcctg gtaccagcag

540

aagccggcca aggcccctaa gctgttcatc tacaacacca agacccttgc ggacggagtg

600

ccatcgagat tttccggctc gggctctggg accgattaca ctctgactat ctcaagcctg

660

caacctgagg acttcgccac ttactactgc cagcacttct ggagcagccc ctggactttc

720

ggtggcggga ccaaggtcga aatcaag

747

<210> 1034

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1034

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr

115 120 125

Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile

180 185 190

His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys

195 200 205

Leu Phe Ile Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser

245 250 255

Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1035

<211> 1479

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1035

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca aagcggtgca gaagtcaaga agcccggttc ctccgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctcggg ctacaccttc actaattact ggatgcattg ggtccgccag

180

gcgcccggac agggattgga atggatgggg ttcatcacgc cgaccaccgg atacccggag

240

tacaaccaga agttcaagga cagagtgacc attaccgccg ataagtccac ctccaccgct

300

tacatggagc tctcctcact gcggtccgaa gatacagccg tgtactattg tgctcgccgg

360

aaagtcggaa agggagtgta ctacgccctg gactattggg gccagggcac caccgtgacc

420

gtgtcctcgg gaggaggggg ttcgggcgga ggcggctccg gtggaggcgg aagcggaggg

480

ggcggatcag ccattaggat gactcagtcc cctttctccc tctccgcgag cgtgggcgac

540

cgcgtgacga tcacttgccg ggcctcgggg aacattcaca actacctggc ctggtaccag

600

cagaagccgg ccaaggcccc taagctgttc atctacaaca ccaagaccct tgcggacgga

660

gtgccatcga gattttccgg ctcgggctct gggaccgatt acactctgac tatctcaagc

720

ctgcaacctg aggacttcgc cacttactac tgccagcact tctggagcag cccctggact

780

ttcggtggcg ggaccaaggt cgaaatcaag accactaccc cagcaccgag gccacccacc

840

ccggctccta ccatcgcctc ccagcctctg tccctgcgtc cggaggcatg tagacccgca

900

gctggtgggg ccgtgcatac ccggggtctt gacttcgcct gcgatatcta catttgggcc

960

cctctggctg gtacttgcgg ggtcctgctg ctttcactcg tgatcactct ttactgtaag

1020

cgcggtcgga agaagctgct gtacatcttt aagcaaccct tcatgaggcc tgtgcagact

1080

actcaagagg aggacggctg ttcatgccgg ttcccagagg aggaggaagg cggctgcgaa

1140

ctgcgcgtga aattcagccg cagcgcagat gctccagcct accagcaggg gcagaaccag

1200

ctctacaacg aactcaatct tggtcggaga gaggagtacg acgtgctgga caagcggaga

1260

ggacgggacc cagaaatggg cgggaagccg cgcagaaaga atccccaaga gggcctgtac

1320

aacgagctcc aaaaggataa gatggcagaa gcctatagcg agattggtat gaaaggggaa

1380

cgcagaagag gcaaaggcca cgacggactg taccagggac tcagcaccgc caccaaggac

1440

acctatgacg ctcttcacat gcaggccctg ccgcctcgg

1479

<210> 1036

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1036

Asn Tyr Asn Leu His

1. 5

<210> 1037

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1037

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1038

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1038

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1039

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1039

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 1040

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1040

Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp

1. 5

<210> 1041

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1041

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1042

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1042

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn

1. 5

<210> 1043

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1043

Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr

1. 5

<210> 1044

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1044

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1045

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1045

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Leu His

1. 5 10

<210> 1046

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1046

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1047

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1047

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1048

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1048

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1049

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1049

caagtccaac tcgtccaatc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggtgcatc cgtgaaagtg

60

tcatgcaaag cctccgggta caccttcact aactacaacc tccactgggt ccgccaggcc

120

ccgggacagg gactggagtg gatgggggcc atctacccgg gaaactacga cacttcatac

180

aaccagaagt tcaagggcag agtgaccatg actgccgaca agagcacatc gaccgcctac

240

atggaactca gctccctgcg ctccgaggat actgccgtct actactgtgc ccgggtggac

300

ttcggccact cccggtattg gtatttcgat gtctggggac agggaaccac cgtgactgtg

360

tccagc

366

<210> 1050

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1050

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 1051

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1051

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1052

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1052

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1053

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1053

Thr Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1054

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1054

Ala Thr Ser

1

<210> 1055

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1055

Trp Thr Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 1056

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1056

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1057

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1057

Ala Thr Ser

1

<210> 1058

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1058

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1059

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1059

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 1060

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1060

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1061

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1061

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1062

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1062

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile His

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1063

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1063

gaaatcgtgc tgacccagtc ccctgcgact ctgagcctga gccctgggga acgcgccact

60

ttgtcatgcc gggccacctc ctccgtgtcc tccatgaact ggtaccagca gaagcccgga

120

caggctccgc ggccgctgat ccatgccacc tccaacctgg ccagcggcat tcccgcgagg

180

ttttccggct cgggctctgg taccgactac accctgacca tctcgagcct tgagccagaa

240

gatgctgcgg tgtactactg ccaacagtgg accttcaatc cgcctacgtt cggacagggg

300

accaagctgg agattaag

318

<210> 1064

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1064

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1065

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1065

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

145 150 155 160

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile His Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Ala

210 215 220

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1066

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1066

caagtccaac tcgtccaatc cggtgcagaa gtcaagaaac ccggtgcatc cgtgaaagtg

60

tcatgcaaag cctccgggta caccttcact aactacaacc tccactgggt ccgccaggcc

120

ccgggacagg gactggagtg gatgggggcc atctacccgg gaaactacga cacttcatac

180

aaccagaagt tcaagggcag agtgaccatg actgccgaca agagcacatc gaccgcctac

240

atggaactca gctccctgcg ctccgaggat actgccgtct actactgtgc ccgggtggac

300

ttcggccact cccggtattg gtatttcgat gtctggggac agggaaccac cgtgactgtg

360

tccagcgggg gcggaggatc gggtggcgga ggttcggggg gaggaggatc aggcggcggc

420

ggatcggaaa tcgtgctgac ccagtcccct gcgactctga gcctgagccc tggggaacgc

480

gccactttgt catgccgggc cacctcctcc gtgtcctcca tgaactggta ccagcagaag

540

cccggacagg ctccgcggcc gctgatccat gccacctcca acctggccag cggcattccc

600

gcgaggtttt ccggctcggg ctctggtacc gactacaccc tgaccatctc gagccttgag

660

ccagaagatg ctgcggtgta ctactgccaa cagtggacct tcaatccgcc tacgttcgga

720

caggggacca agctggagat taag

744

<210> 1067

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1067

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu

165 170 175

Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro

195 200 205

Leu Ile His Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Glu Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1068

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1068

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca atccggtgca gaagtcaaga aacccggtgc atccgtgaaa

120

gtgtcatgca aagcctccgg gtacaccttc actaactaca acctccactg ggtccgccag

180

gccccgggac agggactgga gtggatgggg gccatctacc cgggaaacta cgacacttca

240

tacaaccaga agttcaaggg cagagtgacc atgactgccg acaagagcac atcgaccgcc

300

tacatggaac tcagctccct gcgctccgag gatactgccg tctactactg tgcccgggtg

360

gacttcggcc actcccggta ttggtatttc gatgtctggg gacagggaac caccgtgact

420

gtgtccagcg ggggcggagg atcgggtggc ggaggttcgg ggggaggagg atcaggcggc

480

ggcggatcgg aaatcgtgct gacccagtcc cctgcgactc tgagcctgag ccctggggaa

540

cgcgccactt tgtcatgccg ggccacctcc tccgtgtcct ccatgaactg gtaccagcag

600

aagcccggac aggctccgcg gccgctgatc catgccacct ccaacctggc cagcggcatt

660

cccgcgaggt tttccggctc gggctctggt accgactaca ccctgaccat ctcgagcctt

720

gagccagaag atgctgcggt gtactactgc caacagtgga ccttcaatcc gcctacgttc

780

ggacagggga ccaagctgga gattaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1069

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1069

Asn Tyr Asn Leu His

1. 5

<210> 1070

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1070

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1071

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1071

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1072

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1072

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 1073

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1073

Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp

1. 5

<210> 1074

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1074

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1075

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1075

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn

1. 5

<210> 1076

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1076

Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr

1. 5

<210> 1077

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1077

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1078

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1078

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1079

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1079

caagtccaac tcgtccagtc gggagcagaa gtcaagaagc ccggatcatc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcaggcta cacctttacc aactacaact tgcactgggt cagacaggcc

120

ccgggacagg gcctggagtg gatgggcgcc atctaccccg gaaactatga cacctcgtac

180

aaccagaagt tcaagggtcg cgtgactatc acggctgaca agtccactag caccgcgtac

240

atggaacttt cctcactgcg gtccgaggat actgcggtgt actactgcgc ccgggtggac

300

ttcggacact cgagatattg gtacttcgat gtctggggac aggggaccac cgtgactgtg

360

tcctcc

366

<210> 1080

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1080

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 1081

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1081

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1082

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1082

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1083

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1083

Thr Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1084

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1084

Ala Thr Ser

1

<210> 1085

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1085

Trp Thr Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 1086

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1086

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1087

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1087

Ala Thr Ser

1

<210> 1088

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1088

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1089

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1089

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 1090

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1090

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1091

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1091

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1092

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1092

Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile

35 40 45

Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 1093

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1093

gaaattgtgc tgacccagtc tcccgcaacc ctgtccctga gccctggaga gcgcgccacc

60

ctgtcctgcc gggccacatc ctccgtgtcg tccatgaact ggtaccagca gaagcccggc

120

caagccccga ggcctctgat tcatgctacc tcaaatctgg ccagcggaat cccggcgcgc

180

ttctccggct cgggcagcgg tactgactac actctcacca tctcgtccct cgaaccggag

240

gacgccgccg tctactactg tcagcagtgg accttcaacc cacctacttt cggacaaggg

300

accaagctgg agatcaag

318

<210> 1094

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1094

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Ser

<210> 1095

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1095

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile

130 135 140

Arg Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Phe Ile Tyr Asn

180 185 190

Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1096

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1096

caagtccaac tcgtccagtc gggagcagaa gtcaagaagc ccggatcatc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcaggcta cacctttacc aactacaact tgcactgggt cagacaggcc

120

ccgggacagg gcctggagtg gatgggcgcc atctaccccg gaaactatga cacctcgtac

180

aaccagaagt tcaagggtcg cgtgactatc acggctgaca agtccactag caccgcgtac

240

atggaacttt cctcactgcg gtccgaggat actgcggtgt actactgcgc ccgggtggac

300

ttcggacact cgagatattg gtacttcgat gtctggggac aggggaccac cgtgactgtg

360

tcctccgggg gcggtggcag cgggggaggc ggaagcggcg gagggggttc cgggggtgga

420

ggaagcgaaa ttgtgctgac ccagtctccc gcaaccctgt ccctgagccc tggagagcgc

480

gccaccctgt cctgccgggc cacatcctcc gtgtcgtcca tgaactggta ccagcagaag

540

cccggccaag ccccgaggcc tctgattcat gctacctcaa atctggccag cggaatcccg

600

gcgcgcttct ccggctcggg cagcggtact gactacactc tcaccatctc gtccctcgaa

660

ccggaggacg ccgccgtcta ctactgtcag cagtggacct tcaacccacc tactttcgga

720

caagggacca agctggagat caag

744

<210> 1097

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1097

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu

165 170 175

Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro

195 200 205

Leu Ile His Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Glu Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1098

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1098

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtcgggagca gaagtcaaga agcccggatc atccgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctcagg ctacaccttt accaactaca acttgcactg ggtcagacag

180

gccccgggac agggcctgga gtggatgggc gccatctacc ccggaaacta tgacacctcg

240

tacaaccaga agttcaaggg tcgcgtgact atcacggctg acaagtccac tagcaccgcg

300

tacatggaac tttcctcact gcggtccgag gatactgcgg tgtactactg cgcccgggtg

360

gacttcggac actcgagata ttggtacttc gatgtctggg gacaggggac caccgtgact

420

gtgtcctccg ggggcggtgg cagcggggga ggcggaagcg gcggaggggg ttccgggggt

480

ggaggaagcg aaattgtgct gacccagtct cccgcaaccc tgtccctgag ccctggagag

540

cgcgccaccc tgtcctgccg ggccacatcc tccgtgtcgt ccatgaactg gtaccagcag

600

aagcccggcc aagccccgag gcctctgatt catgctacct caaatctggc cagcggaatc

660

ccggcgcgct tctccggctc gggcagcggt actgactaca ctctcaccat ctcgtccctc

720

gaaccggagg acgccgccgt ctactactgt cagcagtgga ccttcaaccc acctactttc

780

ggacaaggga ccaagctgga gatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1099

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1099

Asn Tyr Asn Leu His

1. 5

<210> 1100

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1100

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1101

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1101

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1102

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1102

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1. 5

<210> 1103

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1103

Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp

1. 5

<210> 1104

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1104

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1105

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1105

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn

1. 5

<210> 1106

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1106

Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr

1. 5

<210> 1107

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1107

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1108

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1108

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Leu His

1. 5 10

<210> 1109

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1109

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1110

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1110

Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1111

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1111

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1112

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1112

caagtccaac tcgtccagtc gggagcagaa gtcaagaagc ccggatcatc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcaggcta cacctttacc aactacaact tgcactgggt cagacaggcc

120

ccgggacagg gcctggagtg gatgggcgcc atctaccccg gaaactatga cacctcgtac

180

aaccagaagt tcaagggtcg cgtgactatc acggctgaca agtccactag caccgcgtac

240

atggaacttt cctcactgcg gtccgaggat actgcggtgt actactgcgc ccgggtggac

300

ttcggacact cgagatattg gtacttcgat gtctggggac aggggaccac cgtgactgtg

360

tcctcc

366

<210> 1113

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1113

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 1114

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1114

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1115

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1115

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1116

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1116

Thr Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1117

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1117

Ala Thr Ser

1

<210> 1118

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1118

Trp Thr Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 1119

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1119

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1120

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1120

Ala Thr Ser

1

<210> 1121

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1121

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1122

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1122

Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn

1. 5 10

<210> 1123

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1123

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1124

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1124

Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1125

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1125

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile His

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1126

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1126

gaaattgtgc tgacccagtc tcccgcaacc ctgtccctga gccctggaga gcgcgccacc

60

ctgtcctgcc gggccacatc ctccgtgtcg tccatgaact ggtaccagca gaagcccggc

120

caagccccga ggcctctgat tcatgctacc tcaaatctgg ccagcggaat cccggcgcgc

180

ttctccggct cgggcagcgg tactgactac actctcacca tctcgtccct cgaaccggag

240

gacgccgccg tctactactg tcagcagtgg accttcaacc cacctacttt cggacaaggg

300

accaagctgg agatcaag

318

<210> 1127

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1127

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1128

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1128

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

145 150 155 160

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met Asn Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile His Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Ala

210 215 220

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1129

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1129

caagtccaac tcgtccaatc cggcgcagaa gtcaagaaac caggatcgtc cgtgaaagtg

60

tcctgcaagg cgtccgggta caccttcact aattacaacc tccactgggt cagacaggcc

120

ccaggacagg gcctggaatg gatgggcgcc atctaccctg gaaactacga tacctcgtac

180

aaccagaagt tcaagggccg cgtgactatt accgccgaca agagcacctc caccgcctat

240

atggaactgt cgtccctgcg gtccgaggac actgccgtgt actactgtgc aagggtggac

300

ttcggtcact cccggtattg gtacttcgac gtctggggac aggggaccac tgtgaccgtg

360

tcgtcgggag gcggtggaag cggcggtggc ggaagcggag gcggcggatc agggggcgga

420

ggaagcgaca ttcagcttac ccagtcaccg tccttcctga gcgcctccgt gggagatcgc

480

gtgaccatca catgccgcgc cacttcctcg gtgtcctcca tgaactggta ccagcagaag

540

cccggaaagg ctcctaagcc tctgatccat gcgacctcca acttggcttc cggggtgccg

600

tcacggttca gcggcagcgg ttcaggaact gagtacaccc tgactattag ctctctccaa

660

cccgaggact tcgccaccta ctactgccag cagtggacct tcaacccgcc cacgtttggg

720

cagggtacca agctggagat caag

744

<210> 1130

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1130

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Asn Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile His Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1131

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1131

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca atccggcgca gaagtcaaga aaccaggatc gtccgtgaaa

120

gtgtcctgca aggcgtccgg gtacaccttc actaattaca acctccactg ggtcagacag

180

gccccaggac agggcctgga atggatgggc gccatctacc ctggaaacta cgatacctcg

240

tacaaccaga agttcaaggg ccgcgtgact attaccgccg acaagagcac ctccaccgcc

300

tatatggaac tgtcgtccct gcggtccgag gacactgccg tgtactactg tgcaagggtg

360

gacttcggtc actcccggta ttggtacttc gacgtctggg gacaggggac cactgtgacc

420

gtgtcgtcgg gaggcggtgg aagcggcggt ggcggaagcg gaggcggcgg atcagggggc

480

ggaggaagcg acattcagct tacccagtca ccgtccttcc tgagcgcctc cgtgggagat

540

cgcgtgacca tcacatgccg cgccacttcc tcggtgtcct ccatgaactg gtaccagcag

600

aagcccggaa aggctcctaa gcctctgatc catgcgacct ccaacttggc ttccggggtg

660

ccgtcacggt tcagcggcag cggttcagga actgagtaca ccctgactat tagctctctc

720

caacccgagg acttcgccac ctactactgc cagcagtgga ccttcaaccc gcccacgttt

780

gggcagggta ccaagctgga gatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1132

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1132

Ser Tyr Asn Met His

1. 5

<210> 1133

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1133

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1134

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1134

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1135

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1135

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1. 5

<210> 1136

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1136

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

1. 5

<210> 1137

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1137

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1138

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1138

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn

1. 5

<210> 1139

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1139

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

1. 5

<210> 1140

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1140

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1141

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1141

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His

1. 5 10

<210> 1142

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1142

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1143

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1143

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1144

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1144

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1145

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1145

caagtccaac tcgtccagtc aggagcagaa gtcaagaaac ctggagcttc cgtgaaagtg

60

tcgtgcaagg cctccggcta caccttcacc tcttacaaca tgcactgggt cagacaggcc

120

cctggtcaag gactggaatg gatgggagcg atctacccgg gcaacggaga cacttcgtac

180

aaccccaagt tcaagggacg ggtcactatg accgccgata agagcacgcg caccgcgtac

240

atggaactga gcagcctgcg ctccgaggac actgccgtgt attactgcgc gaggagctac

300

ttctacggat catcgtcgtg gtacttcgac gtctggggcc agggcaccac cgtgaccgtg

360

tcatcc

366

<210> 1146

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1146

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 1147

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1147

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1148

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1148

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1149

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1149

Ser Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1150

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1150

Ala Thr Ser

1

<210> 1151

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1151

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 1152

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1152

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1153

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1153

Ala Thr Ser

1

<210> 1154

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1154

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1155

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1155

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 1156

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1156

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1157

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1157

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1158

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1158

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Phe

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 1159

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1159

gatattcagc tgacccagag cccgtcattc ctgtccgcct ccgtgggaga cagagtgacc

60

atcacttgtc gggccagctc ctcggtgtcc tccatgcatt ggtatcagca gaagcctggg

120

aaggctccca agcccctcat cttcgccaca tcaaatcttg cctccggggt gccaagccgg

180

ttctccggga gcggctccgg tactgagtac actctgacca tttcctcctt gcaacccgag

240

gactttgcca cctactactg ccagcagtgg atctttaacc cgccgacctt cggaggagga

300

accaaagtgg agatcaag

318

<210> 1160

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1160

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1161

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1161

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Phe Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1162

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1162

caagtccaac tcgtccagtc aggagcagaa gtcaagaaac ctggagcttc cgtgaaagtg

60

tcgtgcaagg cctccggcta caccttcacc tcttacaaca tgcactgggt cagacaggcc

120

cctggtcaag gactggaatg gatgggagcg atctacccgg gcaacggaga cacttcgtac

180

aaccccaagt tcaagggacg ggtcactatg accgccgata agagcacgcg caccgcgtac

240

atggaactga gcagcctgcg ctccgaggac actgccgtgt attactgcgc gaggagctac

300

ttctacggat catcgtcgtg gtacttcgac gtctggggcc agggcaccac cgtgaccgtg

360

tcatccggtg gcggaggatc ggggggcgga ggaagcggcg gggggggctc cggcggtgga

420

ggctcggata ttcagctgac ccagagcccg tcattcctgt ccgcctccgt gggagacaga

480

gtgaccatca cttgtcgggc cagctcctcg gtgtcctcca tgcattggta tcagcagaag

540

cctgggaagg ctcccaagcc cctcatcttc gccacatcaa atcttgcctc cggggtgcca

600

agccggttct ccgggagcgg ctccggtact gagtacactc tgaccatttc ctccttgcaa

660

cccgaggact ttgccaccta ctactgccag cagtggatct ttaacccgcc gaccttcgga

720

ggaggaacca aagtggagat caag

744

<210> 1163

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1163

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Pro Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Arg Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile Phe Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1164

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1164

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtcaggagca gaagtcaaga aacctggagc ttccgtgaaa

120

gtgtcgtgca aggcctccgg ctacaccttc acctcttaca acatgcactg ggtcagacag

180

gcccctggtc aaggactgga atggatggga gcgatctacc cgggcaacgg agacacttcg

240

tacaacccca agttcaaggg acgggtcact atgaccgccg ataagagcac gcgcaccgcg

300

tacatggaac tgagcagcct gcgctccgag gacactgccg tgtattactg cgcgaggagc

360

tacttctacg gatcatcgtc gtggtacttc gacgtctggg gccagggcac caccgtgacc

420

gtgtcatccg gtggcggagg atcggggggc ggaggaagcg gcgggggggg ctccggcggt

480

ggaggctcgg atattcagct gacccagagc ccgtcattcc tgtccgcctc cgtgggagac

540

agagtgacca tcacttgtcg ggccagctcc tcggtgtcct ccatgcattg gtatcagcag

600

aagcctggga aggctcccaa gcccctcatc ttcgccacat caaatcttgc ctccggggtg

660

ccaagccggt tctccgggag cggctccggt actgagtaca ctctgaccat ttcctccttg

720

caacccgagg actttgccac ctactactgc cagcagtgga tctttaaccc gccgaccttc

780

ggaggaggaa ccaaagtgga gatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1165

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1165

Ser Tyr Asn Met His

1. 5

<210> 1166

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1166

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1167

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1167

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1168

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1168

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1. 5

<210> 1169

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1169

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

1. 5

<210> 1170

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1170

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1171

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1171

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn

1. 5

<210> 1172

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1172

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

1. 5

<210> 1173

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1173

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1174

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1174

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His

1. 5 10

<210> 1175

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1175

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1176

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1176

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1177

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1177

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1178

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1178

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaagc ctggttcatc ggtgaaagtg

60

tcctgcaaag cgtcgggcta caccttcacc tcgtacaaca tgcactgggt ccgccaggcc

120

cccggacaag gactggaatg gatgggtgct atctaccccg gaaacggaga taccagctac

180

aaccccaagt tcaagggacg cgtgaccatt actgccgaca agtccacaag aaccgcctac

240

atggaactgt ccagcctgag atccgaggac actgcggtgt actactgtgc gaggtcctac

300

ttctacgggt cctcctcttg gtacttcgac gtctggggac agggcactac tgtgaccgtg

360

tccagc

366

<210> 1179

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1179

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 1180

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1180

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1181

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1181

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1182

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1182

Ser Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1183

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1183

Ala Thr Ser

1

<210> 1184

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1184

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 1185

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1185

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1186

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1186

Ala Thr Ser

1

<210> 1187

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1187

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1188

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1188

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 1189

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1189

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1190

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1190

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1191

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1191

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1. 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Phe

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 1192

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1192

gagatcgtgc tgacgcagtc gccggccacc ctgagccttt caccgggaga acgcgccact

60

ctgtcatgcc gggccagcag ctccgtgtcc tccatgcatt ggtaccagca gaagccgggg

120

caggccccgc ggcctctcat cttcgccacc tccaatctgg cctccggcat ccctgctcgg

180

tttagcggaa gcggcagcgg aactgactat accttgacca tctcctcgct ggaaccagag

240

gatgcagccg tgtactattg ccagcagtgg atcttcaacc cgccaacctt cggcggcggc

300

accaaggtcg agattaag

318

<210> 1193

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1193

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1194

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1194

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

145 150 155 160

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Phe Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Ala

210 215 220

Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1195

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1195

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaagc ctggttcatc ggtgaaagtg

60

tcctgcaaag cgtcgggcta caccttcacc tcgtacaaca tgcactgggt ccgccaggcc

120

cccggacaag gactggaatg gatgggtgct atctaccccg gaaacggaga taccagctac

180

aaccccaagt tcaagggacg cgtgaccatt actgccgaca agtccacaag aaccgcctac

240

atggaactgt ccagcctgag atccgaggac actgcggtgt actactgtgc gaggtcctac

300

ttctacgggt cctcctcttg gtacttcgac gtctggggac agggcactac tgtgaccgtg

360

tccagcgggg gaggcggtag cggggggggt ggatcgggcg gcggcggatc aggaggagga

420

gggtccgaga tcgtgctgac gcagtcgccg gccaccctga gcctttcacc gggagaacgc

480

gccactctgt catgccgggc cagcagctcc gtgtcctcca tgcattggta ccagcagaag

540

ccggggcagg ccccgcggcc tctcatcttc gccacctcca atctggcctc cggcatccct

600

gctcggttta gcggaagcgg cagcggaact gactatacct tgaccatctc ctcgctggaa

660

ccagaggatg cagccgtgta ctattgccag cagtggatct tcaacccgcc aaccttcggc

720

ggcggcacca aggtcgagat taag

744

<210> 1196

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1196

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Pro Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Arg Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu

165 170 175

Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro

195 200 205

Leu Ile Phe Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Glu Pro Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1197

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1197

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga agcctggttc atcggtgaaa

120

gtgtcctgca aagcgtcggg ctacaccttc acctcgtaca acatgcactg ggtccgccag

180

gcccccggac aaggactgga atggatgggt gctatctacc ccggaaacgg agataccagc

240

tacaacccca agttcaaggg acgcgtgacc attactgccg acaagtccac aagaaccgcc

300

tacatggaac tgtccagcct gagatccgag gacactgcgg tgtactactg tgcgaggtcc

360

tacttctacg ggtcctcctc ttggtacttc gacgtctggg gacagggcac tactgtgacc

420

gtgtccagcg ggggaggcgg tagcgggggg ggtggatcgg gcggcggcgg atcaggagga

480

ggagggtccg agatcgtgct gacgcagtcg ccggccaccc tgagcctttc accgggagaa

540

cgcgccactc tgtcatgccg ggccagcagc tccgtgtcct ccatgcattg gtaccagcag

600

aagccggggc aggccccgcg gcctctcatc ttcgccacct ccaatctggc ctccggcatc

660

cctgctcggt ttagcggaag cggcagcgga actgactata ccttgaccat ctcctcgctg

720

gaaccagagg atgcagccgt gtactattgc cagcagtgga tcttcaaccc gccaaccttc

780

ggcggcggca ccaaggtcga gattaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1198

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1198

Ser Tyr Asn Met His

1. 5

<210> 1199

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1199

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1200

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1200

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1201

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1201

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1. 5

<210> 1202

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1202

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

1. 5

<210> 1203

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1203

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1204

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1204

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn

1. 5

<210> 1205

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1205

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

1. 5

<210> 1206

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1206

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1207

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1207

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His

1. 5 10

<210> 1208

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1208

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1209

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1209

Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1210

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1210

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1211

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1211

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaagc caggttcctc ggtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcgggtta caccttcacc tcgtacaata tgcactgggt ccgccaagct

120

ccgggacaag gcctggaatg gatgggagcg atctaccccg gaaacggcga cacgtcctac

180

aacccgaagt tcaagggaag agtgaccatc accgccgaca agtccacccg caccgcgtac

240

atggagctta gcagcctgcg gagcgaggac actgccgtgt attactgcgc ccggtcctac

300

ttctatggat catcctcgtg gtacttcgat gtctggggcc aggggaccac cgtgaccgtg

360

tccagc

366

<210> 1212

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1212

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 1213

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1213

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1214

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1214

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1215

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1215

Ser Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1216

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1216

Ala Thr Ser

1

<210> 1217

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1217

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 1218

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1218

Ser Ser Val Ser Ser

1. 5

<210> 1219

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1219

Ala Thr Ser

1

<210> 1220

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1220

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1221

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1221

Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His

1. 5 10

<210> 1222

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1222

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1223

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1223

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1224

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1224

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

1. 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Phe

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 1225

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1225

gatatccagc tgacccagag cccttccttc ctgtccgctt ccgtgggaga cagagtcact

60

attacttgtc gggcctcctc atccgtgtca tccatgcact ggtaccagca gaagccggga

120

aaggccccaa agcccttgat ctttgccact tccaacctgg catccggcgt gccctcgagg

180

ttctccggga gcggttcagg gaccgagtac actctgacca ttagcagcct ccagcctgag

240

gactttgcca cctactactg ccagcagtgg attttcaacc cgcctacatt cggagggggc

300

actaaggtcg aaatcaag

318

<210> 1226

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1226

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1227

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1227

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Phe Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1228

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1228

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaagc caggttcctc ggtgaaagtg

60

tcctgcaaag cctcgggtta caccttcacc tcgtacaata tgcactgggt ccgccaagct

120

ccgggacaag gcctggaatg gatgggagcg atctaccccg gaaacggcga cacgtcctac

180

aacccgaagt tcaagggaag agtgaccatc accgccgaca agtccacccg caccgcgtac

240

atggagctta gcagcctgcg gagcgaggac actgccgtgt attactgcgc ccggtcctac

300

ttctatggat catcctcgtg gtacttcgat gtctggggcc aggggaccac cgtgaccgtg

360

tccagcggtg gcggaggcag cggcggagga gggtctggag gaggcggctc ggggggaggg

420

ggctcggata tccagctgac ccagagccct tccttcctgt ccgcttccgt gggagacaga

480

gtcactatta cttgtcgggc ctcctcatcc gtgtcatcca tgcactggta ccagcagaag

540

ccgggaaagg ccccaaagcc cttgatcttt gccacttcca acctggcatc cggcgtgccc

600

tcgaggttct ccgggagcgg ttcagggacc gagtacactc tgaccattag cagcctccag

660

cctgaggact ttgccaccta ctactgccag cagtggattt tcaacccgcc tacattcgga

720

gggggcacta aggtcgaaat caag

744

<210> 1229

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1229

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Pro Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Arg Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Ser Ser Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile Phe Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1230

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1230

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga agccaggttc ctcggtgaaa

120

gtgtcctgca aagcctcggg ttacaccttc acctcgtaca atatgcactg ggtccgccaa

180

gctccgggac aaggcctgga atggatggga gcgatctacc ccggaaacgg cgacacgtcc

240

tacaacccga agttcaaggg aagagtgacc atcaccgccg acaagtccac ccgcaccgcg

300

tacatggagc ttagcagcct gcggagcgag gacactgccg tgtattactg cgcccggtcc

360

tacttctatg gatcatcctc gtggtacttc gatgtctggg gccaggggac caccgtgacc

420

gtgtccagcg gtggcggagg cagcggcgga ggagggtctg gaggaggcgg ctcgggggga

480

gggggctcgg atatccagct gacccagagc ccttccttcc tgtccgcttc cgtgggagac

540

agagtcacta ttacttgtcg ggcctcctca tccgtgtcat ccatgcactg gtaccagcag

600

aagccgggaa aggccccaaa gcccttgatc tttgccactt ccaacctggc atccggcgtg

660

ccctcgaggt tctccgggag cggttcaggg accgagtaca ctctgaccat tagcagcctc

720

cagcctgagg actttgccac ctactactgc cagcagtgga ttttcaaccc gcctacattc

780

ggagggggca ctaaggtcga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1231

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1231

Arg Tyr Asn Met His

1. 5

<210> 1232

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1232

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1233

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1233

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1234

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1234

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

1. 5

<210> 1235

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1235

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

1. 5

<210> 1236

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1236

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1237

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1237

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn

1. 5

<210> 1238

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1238

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

1. 5

<210> 1239

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1239

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1240

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1240

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His

1. 5 10

<210> 1241

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1241

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1242

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1242

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1243

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1243

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1244

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1244

caagtccaac tcgtccagtc aggagcagaa gtcaagaaac caggagcatc cgtgaaagtg

60

tcgtgcaaag cctctggcta caccttcacc cggtacaaca tgcactgggt cagacaggcc

120

ccgggacagc ggctcgagtg gatgggtgcc atctaccccg gcaacgggga cacctcctac

180

tcccaaaagt tcaagggtcg cgtgaccatc acggcggata agtcggccag cactgcgtac

240

atggaattgt catccctgcg ctccgaggat accgccgtgt attactgcgc gcggtccttc

300

ttctacggct cctccgattg gtacttcgac gtctggggac agggaactac cgtgaccgtg

360

tcctcc

366

<210> 1245

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1245

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

1. 5 10

<210> 1246

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1246

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1247

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1247

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1248

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1248

Ser Ser Ser Val Asn Asn

1. 5

<210> 1249

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1249

Ala Thr Ser

1

<210> 1250

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1250

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

1. 5

<210> 1251

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1251

Ser Ser Val Asn Asn

1. 5

<210> 1252

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1252

Ala Thr Ser

1

<210> 1253

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1253

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1254

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1254

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

1. 5 10

<210> 1255

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1255

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1256

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1256

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1257

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1257

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1. 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1258

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1258

gaaatcgtgc tgactcagtc gccggacttc caaagcgtga ccccaaagga gaaggtcacc

60

atcacctgta gagcctcatc gtccgtgaac aatatgcact ggtaccagca gaagccggac

120

cagtccccta agcccctgat ctacgccact tccaacctgg cctccggcgt gccgtcgagg

180

ttcagcggct cgggcagcgg gaccgactac accctgacca tcaacagcct tgaagctgag

240

gacgccgcta cctactactg ccagcagtgg attttcaacc ctcccacatt tggacagggc

300

actaagctgg agattaag

318

<210> 1259

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1259

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

1. 5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1260

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1260

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1261

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1261

caagtccaac tcgtccagtc aggagcagaa gtcaagaaac caggagcatc cgtgaaagtg

60

tcgtgcaaag cctctggcta caccttcacc cggtacaaca tgcactgggt cagacaggcc

120

ccgggacagc ggctcgagtg gatgggtgcc atctaccccg gcaacgggga cacctcctac

180

tcccaaaagt tcaagggtcg cgtgaccatc acggcggata agtcggccag cactgcgtac

240

atggaattgt catccctgcg ctccgaggat accgccgtgt attactgcgc gcggtccttc

300

ttctacggct cctccgattg gtacttcgac gtctggggac agggaactac cgtgaccgtg

360

tcctccgggg gtggcgggag cggagggggc ggaagcgggg gtggaggatc aggaggcgga

420

ggctccgaaa tcgtgctgac tcagtcgccg gacttccaaa gcgtgacccc aaaggagaag

480

gtcaccatca cctgtagagc ctcatcgtcc gtgaacaata tgcactggta ccagcagaag

540

ccggaccagt cccctaagcc cctgatctac gccacttcca acctggcctc cggcgtgccg

600

tcgaggttca gcggctcggg cagcgggacc gactacaccc tgaccatcaa cagccttgaa

660

gctgaggacg ccgctaccta ctactgccag cagtggattt tcaaccctcc cacatttgga

720

cagggcacta agctggagat taag

744

<210> 1262

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1262

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1. 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Arg Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Ser Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val

165 170 175

Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Asn Asn Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu

225 230 235 240

Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1263

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1263

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtcaggagca gaagtcaaga aaccaggagc atccgtgaaa

120

gtgtcgtgca aagcctctgg ctacaccttc acccggtaca acatgcactg ggtcagacag

180

gccccgggac agcggctcga gtggatgggt gccatctacc ccggcaacgg ggacacctcc

240

tactcccaaa agttcaaggg tcgcgtgacc atcacggcgg ataagtcggc cagcactgcg

300

tacatggaat tgtcatccct gcgctccgag gataccgccg tgtattactg cgcgcggtcc

360

ttcttctacg gctcctccga ttggtacttc gacgtctggg gacagggaac taccgtgacc

420

gtgtcctccg ggggtggcgg gagcggaggg ggcggaagcg ggggtggagg atcaggaggc

480

ggaggctccg aaatcgtgct gactcagtcg ccggacttcc aaagcgtgac cccaaaggag

540

aaggtcacca tcacctgtag agcctcatcg tccgtgaaca atatgcactg gtaccagcag

600

aagccggacc agtcccctaa gcccctgatc tacgccactt ccaacctggc ctccggcgtg

660

ccgtcgaggt tcagcggctc gggcagcggg accgactaca ccctgaccat caacagcctt

720

gaagctgagg acgccgctac ctactactgc cagcagtgga ttttcaaccc tcccacattt

780

ggacagggca ctaagctgga gattaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1264

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1264

Arg Tyr Asn Met His

1. 5

<210> 1265

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1265

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1266

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1266

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1267

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1267

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

1. 5

<210> 1268

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1268

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

1. 5

<210> 1269

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1269

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1270

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1270

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn

1. 5

<210> 1271

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1271

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

1. 5

<210> 1272

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1272

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10 15

<210> 1273

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1273

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His

1. 5 10

<210> 1274

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1274

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

1. 5 10 15

Gly

<210> 1275

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1275

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

1. 5 10

<210> 1276

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1276

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1. 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1277

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1277

caagtgcaac tcgtccaatc cggcgcggaa gtcaaaaagc ctggagcctc cgtcaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggtta cactttcact cgctacaaca tgcattgggt gcggcaggcc

120

ccgggacagc gcctggaatg gatgggcgca atctaccccg gcaacggaga cacctcctat

180

tcccaaaagt tcaagggaag ggtcacaatc acggccgaca agagcgcctc aactgcctac

240

atggagctga gcagcctcag atccgaagat accgcggtgt actactgcgc ccggagcttc

300

ttctacggtt cgtctgattg gtactttgac gtctggggcc agggaaccac cgtgaccgtg

360

tcgtcc

366

<210> 1278

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1278

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

1. 5 10

<210> 1279

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1279

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1. 5

<210> 1280

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1280

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

1. 5

<210> 1281

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1281

Ser Ser Ser Val Asn Asn

1. 5

<210> 1282

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1282

Ala Thr Ser

1

<210> 1283

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1283

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

5

<210> 1284

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1284

Ser Ser Val Asn Asn

5

<210> 1285

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1285

Ala Thr Ser

1

<210> 1286

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1286

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1287

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1287

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

5 10

<210> 1288

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1288

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

5

<210> 1289

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1289

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1290

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1290

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1291

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1291

gacatccagc ttacccagtc gccatcattc ctgtccgcat cagtgggtga tcgcgtgacc

60

attacctgtc gggcgtcctc ctccgtgaac aacatgcact ggtaccagca gaagccgggg

120

aaggctccca agcctctgat ctacgccact agcaatttgg ccagcggcgt gccttcgaga

180

ttctcggggt cgggctcagg aaccgagtat accctgacca tttcctccct ccaaccggag

240

gactttgcta cttactactg ccagcagtgg attttcaacc ccccgacttt cggacagggc

300

accaagctgg aaatcaag

318

<210> 1292

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1292

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1293

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1293

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1294

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1294

caagtgcaac tcgtccaatc cggcgcggaa gtcaaaaagc ctggagcctc cgtcaaagtg

60

tcctgcaagg cctccggtta cactttcact cgctacaaca tgcattgggt gcggcaggcc

120

ccgggacagc gcctggaatg gatgggcgca atctaccccg gcaacggaga cacctcctat

180

tcccaaaagt tcaagggaag ggtcacaatc acggccgaca agagcgcctc aactgcctac

240

atggagctga gcagcctcag atccgaagat accgcggtgt actactgcgc ccggagcttc

300

ttctacggtt cgtctgattg gtactttgac gtctggggcc agggaaccac cgtgaccgtg

360

tcgtccggtg gcggagggag cggtggagga ggctccgggg gaggaggcag cggcggggga

420

ggcagcgaca tccagcttac ccagtcgcca tcattcctgt ccgcatcagt gggtgatcgc

480

gtgaccatta cctgtcgggc gtcctcctcc gtgaacaaca tgcactggta ccagcagaag

540

ccggggaagg ctcccaagcc tctgatctac gccactagca atttggccag cggcgtgcct

600

tcgagattct cggggtcggg ctcaggaacc gagtataccc tgaccatttc ctccctccaa

660

ccggaggact ttgctactta ctactgccag cagtggattt tcaacccccc gactttcgga

720

cagggcacca agctggaaat caag

744

<210> 1295

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1295

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Arg Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Ser Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Asn Asn Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1296

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1296

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcca atccggcgcg gaagtcaaaa agcctggagc ctccgtcaaa

120

gtgtcctgca aggcctccgg ttacactttc actcgctaca acatgcattg ggtgcggcag

180

gccccgggac agcgcctgga atggatgggc gcaatctacc ccggcaacgg agacacctcc

240

tattcccaaa agttcaaggg aagggtcaca atcacggccg acaagagcgc ctcaactgcc

300

tacatggagc tgagcagcct cagatccgaa gataccgcgg tgtactactg cgcccggagc

360

ttcttctacg gttcgtctga ttggtacttt gacgtctggg gccagggaac caccgtgacc

420

gtgtcgtccg gtggcggagg gagcggtgga ggaggctccg ggggaggagg cagcggcggg

480

ggaggcagcg acatccagct tacccagtcg ccatcattcc tgtccgcatc agtgggtgat

540

cgcgtgacca ttacctgtcg ggcgtcctcc tccgtgaaca acatgcactg gtaccagcag

600

aagccgggga aggctcccaa gcctctgatc tacgccacta gcaatttggc cagcggcgtg

660

ccttcgagat tctcggggtc gggctcagga accgagtata ccctgaccat ttcctccctc

720

caaccggagg actttgctac ttactactgc cagcagtgga ttttcaaccc cccgactttc

780

ggacagggca ccaagctgga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1297

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1297

Arg Tyr Asn Met His

5

<210> 1298

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1298

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

5 10 15

Gly

<210> 1299

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1299

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10

<210> 1300

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1300

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

5

<210> 1301

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1301

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

5

<210> 1302

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1302

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10

<210> 1303

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1303

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn

5

<210> 1304

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1304

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

5

<210> 1305

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1305

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10 15

<210> 1306

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1306

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His

5 10

<210> 1307

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1307

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

5 10 15

Gly

<210> 1308

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1308

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10

<210> 1309

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1309

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1310

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1310

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaagc ctggttcctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cgtctggcta caccttcacc cggtacaata tgcactgggt cagacaggcg

120

cccggacagg gcctggagtg gatgggggcc atctaccctg ggaacggcga cactagctac

180

tcccaaaagt tcaagggccg cgtgacgatt accgccgaca agtcaaccag cactgcctat

240

atggagctga gctcgcttcg gagcgaagat accgccgtgt actactgcgc tcggagcttc

300

ttctacgggt cctcggattg gtacttcgac gtctggggcc aggggactac tgtgaccgtg

360

tcctcc

366

<210> 1311

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1311

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

5 10

<210> 1312

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1312

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

5

<210> 1313

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1313

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1314

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1314

Ser Ser Ser Val Asn Asn

5

<210> 1315

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1315

Ala Thr Ser

1

<210> 1316

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1316

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

5

<210> 1317

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1317

Ser Ser Val Asn Asn

5

<210> 1318

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1318

Ala Thr Ser

1

<210> 1319

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1319

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1320

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1320

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

5 10

<210> 1321

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1321

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

5

<210> 1322

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1322

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1323

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1323

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1324

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1324

gaaatcgtgc tgacccagtc cccggacttt cagtcagtga ctcccaagga gaaggtcacc

60

attacttgtc gcgcctcctc ctcggtgaac aacatgcact ggtaccagca gaagccggac

120

cagtccccga agcccctgat ctatgctacc tccaacttgg cgtccggcgt gccgtcaagg

180

ttcagcggat cgggttccgg gacagactac accctgacta ttaactcact cgaggccgag

240

gatgccgcca cctactactg ccagcagtgg atcttcaacc ctccaacctt cggacaagga

300

accaagctgg aaatcaag

318

<210> 1325

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1325

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1326

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1326

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1327

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1327

caagtgcaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaagc ctggttcctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cgtctggcta caccttcacc cggtacaata tgcactgggt cagacaggcg

120

cccggacagg gcctggagtg gatgggggcc atctaccctg ggaacggcga cactagctac

180

tcccaaaagt tcaagggccg cgtgacgatt accgccgaca agtcaaccag cactgcctat

240

atggagctga gctcgcttcg gagcgaagat accgccgtgt actactgcgc tcggagcttc

300

ttctacgggt cctcggattg gtacttcgac gtctggggcc aggggactac tgtgaccgtg

360

tcctccgggg gaggaggatc gggcggaggc ggttcgggag gcggcggaag cggaggcgga

420

ggttcagaaa tcgtgctgac ccagtccccg gactttcagt cagtgactcc caaggagaag

480

gtcaccatta cttgtcgcgc ctcctcctcg gtgaacaaca tgcactggta ccagcagaag

540

ccggaccagt ccccgaagcc cctgatctat gctacctcca acttggcgtc cggcgtgccg

600

tcaaggttca gcggatcggg ttccgggaca gactacaccc tgactattaa ctcactcgag

660

gccgaggatg ccgccaccta ctactgccag cagtggatct tcaaccctcc aaccttcgga

720

caaggaacca agctggaaat caag

744

<210> 1328

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1328

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Ser Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val

165 170 175

Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Asn Asn Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu

225 230 235 240

Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1329

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1329

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtgc aactcgtcca gtccggtgca gaagtcaaga agcctggttc ctccgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcgtctgg ctacaccttc acccggtaca atatgcactg ggtcagacag

180

gcgcccggac agggcctgga gtggatgggg gccatctacc ctgggaacgg cgacactagc

240

tactcccaaa agttcaaggg ccgcgtgacg attaccgccg acaagtcaac cagcactgcc

300

tatatggagc tgagctcgct tcggagcgaa gataccgccg tgtactactg cgctcggagc

360

ttcttctacg ggtcctcgga ttggtacttc gacgtctggg gccaggggac tactgtgacc

420

gtgtcctccg ggggaggagg atcgggcgga ggcggttcgg gaggcggcgg aagcggaggc

480

ggaggttcag aaatcgtgct gacccagtcc ccggactttc agtcagtgac tcccaaggag

540

aaggtcacca ttacttgtcg cgcctcctcc tcggtgaaca acatgcactg gtaccagcag

600

aagccggacc agtccccgaa gcccctgatc tatgctacct ccaacttggc gtccggcgtg

660

ccgtcaaggt tcagcggatc gggttccggg acagactaca ccctgactat taactcactc

720

gaggccgagg atgccgccac ctactactgc cagcagtgga tcttcaaccc tccaaccttc

780

ggacaaggaa ccaagctgga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1330

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1330

Arg Tyr Asn Met His

5

<210> 1331

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1331

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

5 10 15

Gly

<210> 1332

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1332

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10

<210> 1333

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1333

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

5

<210> 1334

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1334

Tyr Pro Gly Asn Gly Asp

5

<210> 1335

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1335

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10

<210> 1336

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1336

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn

5

<210> 1337

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1337

Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr

5

<210> 1338

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1338

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10 15

<210> 1339

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1339

Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His

5 10

<210> 1340

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1340

Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe Lys

5 10 15

Gly

<210> 1341

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1341

Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val

5 10

<210> 1342

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1342

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1343

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1343

caagtccaac tcgtccagtc tggcgcagaa gtcaagaagc ccggaagctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cgtcgggtta cactttcacc cggtacaaca tgcactgggt cagacaggcc

120

cctggacaag gactggagtg gatgggtgcc atctaccctg gaaacggaga tacctcctac

180

tcccaaaagt tcaaggggag agtgaccatt accgccgaca agtcaacttc caccgcttac

240

atggagctca gctccctgcg gtccgaagat actgcggtgt actattgcgc tcgctcattt

300

ttctacggct catcggattg gtacttcgac gtctggggac agggaactac cgtgaccgtg

360

tcctcg

366

<210> 1344

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1344

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

5 10

<210> 1345

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1345

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

5

<210> 1346

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1346

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1347

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1347

Ser Ser Ser Val Asn Asn

5

<210> 1348

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1348

Ala Thr Ser

1

<210> 1349

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1349

Trp Ile Phe Asn Pro Pro

5

<210> 1350

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1350

Ser Ser Val Asn Asn

5

<210> 1351

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1351

Ala Thr Ser

1

<210> 1352

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1352

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1353

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1353

Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His

5 10

<210> 1354

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1354

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

5

<210> 1355

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1355

Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

5

<210> 1356

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1356

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1357

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1357

gacatccagc tgactcagtc cccgtccttc ctgtccgcct ccgtggggga ccgcgtgacg

60

attacttgtc gggcctcctc atccgtgaac aacatgcatt ggtaccagca gaagccagga

120

aaggcaccga agccgcttat ctatgccacc tcgaatctgg ccagcggagt gccttcgagg

180

tttagcggct ccggctccgg caccgagtac actttgacca ttagcagcct ccagccggag

240

gacttcgcca catactactg ccagcagtgg atcttcaacc cccccacctt cggccaagga

300

accaagctgg aaatcaag

318

<210> 1358

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1358

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1359

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1359

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met His Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Ala Thr

180 185 190

Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1360

<211> 744

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1360

caagtccaac tcgtccagtc tggcgcagaa gtcaagaagc ccggaagctc cgtgaaagtg

60

tcctgcaaag cgtcgggtta cactttcacc cggtacaaca tgcactgggt cagacaggcc

120

cctggacaag gactggagtg gatgggtgcc atctaccctg gaaacggaga tacctcctac

180

tcccaaaagt tcaaggggag agtgaccatt accgccgaca agtcaacttc caccgcttac

240

atggagctca gctccctgcg gtccgaagat actgcggtgt actattgcgc tcgctcattt

300

ttctacggct catcggattg gtacttcgac gtctggggac agggaactac cgtgaccgtg

360

tcctcggggg gaggaggatc gggcggaggc ggttcgggag gcggcggaag cggaggcgga

420

ggttcagaca tccagctgac tcagtccccg tccttcctgt ccgcctccgt gggggaccgc

480

gtgacgatta cttgtcgggc ctcctcatcc gtgaacaaca tgcattggta ccagcagaag

540

ccaggaaagg caccgaagcc gcttatctat gccacctcga atctggccag cggagtgcct

600

tcgaggttta gcggctccgg ctccggcacc gagtacactt tgaccattag cagcctccag

660

ccggaggact tcgccacata ctactgccag cagtggatct tcaacccccc caccttcggc

720

caaggaacca agctggaaat caag

744

<210> 1361

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1361

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Arg Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Ser Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val

180 185 190

Asn Asn Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro

195 200 205

Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn

245 250 255

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1362

<211> 1476

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1362

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

ccccaagtcc aactcgtcca gtctggcgca gaagtcaaga agcccggaag ctccgtgaaa

120

gtgtcctgca aagcgtcggg ttacactttc acccggtaca acatgcactg ggtcagacag

180

gcccctggac aaggactgga gtggatgggt gccatctacc ctggaaacgg agatacctcc

240

tactcccaaa agttcaaggg gagagtgacc attaccgccg acaagtcaac ttccaccgct

300

tacatggagc tcagctccct gcggtccgaa gatactgcgg tgtactattg cgctcgctca

360

tttttctacg gctcatcgga ttggtacttc gacgtctggg gacagggaac taccgtgacc

420

gtgtcctcgg ggggaggggg gagcggcgga gggggctcgg gcggtggagg aagcggaggc

480

ggcggttcgg acatccagct gactcagtcc ccgtccttcc tgtccgcctc cgtgggggac

540

cgcgtgacga ttacttgtcg ggcctcctca tccgtgaaca acatgcattg gtaccagcag

600

aagccaggaa aggcaccgaa gccgcttatc tatgccacct cgaatctggc cagcggagtg

660

ccttcgaggt ttagcggctc cggctccggc accgagtaca ctttgaccat tagcagcctc

720

cagccggagg acttcgccac atactactgc cagcagtgga tcttcaaccc ccccaccttc

780

ggccaaggaa ccaagctgga aatcaagacc actaccccag caccgaggcc acccaccccg

840

gctcctacca tcgcctccca gcctctgtcc ctgcgtccgg aggcatgtag acccgcagct

900

ggtggggccg tgcatacccg gggtcttgac ttcgcctgcg atatctacat ttgggcccct

960

ctggctggta cttgcggggt cctgctgctt tcactcgtga tcactcttta ctgtaagcgc

1020

ggtcggaaga agctgctgta catctttaag caacccttca tgaggcctgt gcagactact

1080

caagaggagg acggctgttc atgccggttc ccagaggagg aggaaggcgg ctgcgaactg

1140

cgcgtgaaat tcagccgcag cgcagatgct ccagcctacc agcaggggca gaaccagctc

1200

tacaacgaac tcaatcttgg tcggagagag gagtacgacg tgctggacaa gcggagagga

1260

cgggacccag aaatgggcgg gaagccgcgc agaaagaatc cccaagaggg cctgtacaac

1320

gagctccaaa aggataagat ggcagaagcc tatagcgaga ttggtatgaa aggggaacgc

1380

agaagaggca aaggccacga cggactgtac cagggactca gcaccgccac caaggacacc

1440

tatgacgctc ttcacatgca ggccctgccg cctcgg

1476

<210> 1363

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1363

Gln Val His Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Phe Ile Thr Pro Thr Thr Gly Tyr Pro Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Lys Val Gly Lys Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1364

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1364

caagtgcatc tgcagcagtc gggggccgaa ctggcaaagc caggcgccag cgtgaagatg

60

agctgcaagg cctccgggta caccttcacc aactactgga tgcactgggt caagcagcgc

120

ccgggccagg gactcgagtg gatcgggttc atcacgccga ctaccggcta cccggagtat

180

aaccagaagt tcaaggacaa ggccactctg actgccgaca agtcctcgtc taccgcgtac

240

atgcaactgt cctcactgac ttcggaggat tccgctgtgt actactgcgc gcggaggaaa

300

gtcggaaagg gagtgtacta tgccctggac tactggggcc agggtaccag cgtcactgtg

360

tcctcc

366

<210> 1365

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1365

Asp Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Asn Ser Pro Gln Leu Leu Val

35 40 45

Tyr Asn Thr Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Thr

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Ser Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1366

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1366

gacattctga tgacccagtc ccctgcatca ctctccgcgt ccgtgggaga aaccgtgacc

60

atcacgtgta gagcctccgg caacatccac aactacctgg cctggtacca gcagaagcag

120

ggaaactcgc cccaactgct tgtgtacaac accaagacct tggctgacgg agtgccttcc

180

cggttctcgg gttcgggatc aggcacacag tactccctga aaatcaatag cctccagacc

240

gaagattttg gaacctacta ctgccaacac ttctggagct ccccctggac tttcggaggc

300

ggtaccaagc tcgagattaa g

321

<210> 1367

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1367

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Asn Leu His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Tyr Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Leu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Val Asp Phe Gly His Ser Arg Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1368

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1368

caagtgcagc tgcagcagcc tggtgccgag ctcgtgaagc cgggagcgtc cgtgaagatg

60

agctgcaaag cctcgggcta caccttcacc aattacaact tgcattgggt caagcagacc

120

ccgggccagg gcctcgaatg gatcggagcg atctaccccg ggaactacga tactagctac

180

aaccagaagt tcaagggaaa ggccaccctg accgccgata agtcctcatc caccgcctac

240

atgctgctgt cctcgctgac ttccgaggac tccgctgtgt acttctgcgc ccgcgtggac

300

ttcggacaca gcagatattg gtattttgac gtctggggcg ccgggactac cgtgactgtg

360

tcgtcc

366

<210> 1369

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1369

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Phe Pro Arg Pro Trp Ile His

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Ala Gly Ala Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 1370

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1370

caaattgtcc tgagccagag cccggctatc ctgtccgcct caccgggcga aaaggtcacc

60

atgacttgtc gggccacttc ctccgtgtca tccatgaact ggtaccagca gaagcctggc

120

agcttccctc ggccatggat tcacgccacg tcaaacctgg catcgggagt gcccgcaagg

180

ttctccgggt ccggcagcgg aacatcctac tccctcacca tctcgcgcgt ggaagcggag

240

gacgctgcca cctactactg ccaacagtgg accttcaacc cccccacctt tggagcggga

300

gccaagctgg aacttaag

318

<210> 1371

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1371

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Val Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1372

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1372

caagtgcagc tgcagcagcc gggagcagag ctcgtgaagc ctggagcctc agtgaagatg

60

agctgcaagg cctccggtta caccttcacc tcctacaaca tgcactgggt caagcagacc

120

cccggacaag gcctggaatg gatcggcgcc atctacccgg gaaacgggga cacctcctat

180

aaccccaagt tcaagggaaa agcaaccctg accgcggaca agtccagcag aactgcctac

240

atccatcttt cctcgctgac gtccgaggat tccgtggtgt actactgtgc ccgctcctac

300

ttctacgggt catcctcgtg gtacttcgat gtctggggcg ctggaaccac cgtgactgtg

360

tcctcc

366

<210> 1373

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1373

Gln Ile Ile Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Phe

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Ser Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1374

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1374

cagatcattc tgagccagag cccggccatt ctgtctgcct cgcctggaga aaaagtcacc

60

ctcacttgcc gggccagctc ctccgtgtcc tcaatgcact ggtaccagca gaagcctggc

120

tcaagcccga agccctggat cttcgccacc tccaatctgg cgtcaggagt gcccgcgagg

180

ttcactggat cggggtccgg cacatcgtat tcgctcacca tttcccgggt ggaggccgag

240

gacgccgcta cttactactg ccaacagtgg atcttcaacc caccgacctt tggcggaggg

300

acttccttgg aaatcaag

318

<210> 1375

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1375

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His

20 25 30

Gly Ile Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Arg Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Gly Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Asn Tyr Glu Glu Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1376

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1376

caaattcagc tggtgcagtc gggacctgag ctcaagaagc ccggagaaac cgtgaagatc

60

tcctgcaaga cttccgggta cacttttact tcccacggca tcaactgggt caagcaggca

120

ccaaggaagg ggcttaagtg gatgggctgg attaacacct acaccggcga acccacctat

180

ggcgatgact tcaaaggacg gttcgcgttc tccctcgaaa cctcagcaag aaccgcgtat

240

ttgcaaatca acaacctgaa gaacgaggac accgccacct acttctgcgc ccgctacgga

300

aattacgagg aaccttacgc tatggactac tggggccagg gcacttccgt gactgtgtcg

360

tcc

363

<210> 1377

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1377

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Thr Ser Ser Val Ser Ser Met

20 25 30

Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Phe Pro Arg Pro Trp Ile His

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Ala Gly Ala Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 1378

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1378

cagatcgtgc tgagccagag ccccgccatc ctgagcgctt ccccgggaga aaaggtcacc

60

atgacttgcc gggccactag cagcgtgtcc tccatgaact ggtaccagca gaagccgggc

120

tccttccctc gcccctggat tcatgccacc tcaaacctgg ccagcggagt gccagccaga

180

ttctcgggat ctggatcggg gacgtcctac tccctcacca tctcgcgggt ggaggccgaa

240

gatgccgcca catactactg tcaacagtgg accttcaacc cgccgacctt tggagcgggg

300

gccaagctgg agctgaaa

318

<210> 1379

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1379

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Ile His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Phe

65 70 75 80

Ile His Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Val Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Phe Tyr Gly Ser Asp Ser Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1380

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1380

caagtgcagc ttcagcagcc tggggccgaa ctcgtgaagc caggagcctc cgtgaagatg

60

tcatgcaaag cctccggcta cacttttacc tcctacaaca ttcattgggt caagcagaca

120

cctggccagg gcctggaatg gattggtgca atctacccgg gcaacggaga cacctcgtac

180

aaccagaagt ttaaggggaa ggccaccctg accgcggaca agtcaagcac taccgcgttc

240

attcacttct cgtccttgac ctccgaggat agcgtggtgt actactgcgc ccgctcctat

300

ttctacggct ccgattcgtg gtacttcgac gtctggggag ccggaactac cgtgaccgtg

360

tcctcc

366

<210> 1381

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1381

Gln Ile Ile Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Ser Gly Val Pro Ser Leu

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Phe

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Ser Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1382

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1382

caaatcatcc tgagccagag cccggccatc ctgtcggctt cacccgggga aaaggtcacg

60

ctgacttgcc gggcctcctc cggcgtgcca agcctccact ggtaccagca aaagcctggc

120

tcgtccccca aaccctggat tttcgccacc tccaacctgg ctagcggagt gccggccaga

180

ttctcgggtt ccgggtccgg caccagctat tctctcacca tctcccgggt cgaggcggag

240

gacgcagcga cttactactg tcaacagtgg atcttcaatc cgcccacctt cggcggagga

300

acttccctgg aaatcaag

318

<210> 1383

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1383

Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Phe Phe Tyr Gly Ser Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Ala Gly Thr Thr Val Ser Val Ser Ser

115 120

<210> 1384

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1384

caagtgcagc tgctgcagcc cggagccgaa ctcgtgaagc cgggcgcatc cgtgaaaatg

60

agctgcaagg cgtccggtta caccttcact cgctacaaca tgcactgggt caagcagacc

120

cctggacaag gcctggagtg gattggtgct atctacccgg gaaacggaga cactagctac

180

tcgcagaaat tcaagggaaa ggccacgctg accgccgata agtcctcctc cactgcctac

240

atgcaactca gctcactgac ctcagaggac tcggccgtgt actactgcgc gaggtccttc

300

ttctacgggt cctcggattg gtacttcgac gtctggggcg ccggtaccac cgtgtccgtg

360

tcatcc

366

<210> 1385

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1385

Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Thr Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Asn Met

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ile Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 1386

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1386

cagatcgtgc tgagccagtc cccggcgatt ctgtccacct cgcctgggga aaaggtcacc

60

ctgacatgta gagcctcctc ctccgtgaac aatatgcatt ggtatcagca gaagccagga

120

tcaagcccca agccctggat ctatgccact tcgaaccttg cctctggagt gccctcacgg

180

ttctccggct cgggatcggg gaccagctac agcttgacta tctcccgggt ggaggctgag

240

gacgccgcaa cctactactg ccagcaatgg atcttcaacc ctccgacttt tggggccgga

300

accaagctgg aactcaag

318

<210> 1387

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1387

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val

115

<210> 1388

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1388

caagtgcagt tggtggaatc aggaggaggt gtcgtgcaac caggaagatc attgaggctc

60

tcatgcgccg ccagcggatt cacctttcgg gattactaca tggcctgggt ccgccaggcc

120

ccggggaagg gactggaatg ggtggcatcc atctcgtacg aagggaaccc ctactatggg

180

gactccgtga agggacggtt caccatctcc cgggacaacg ccaagtccac cctgtacctt

240

caaatgtcct cgctgagggc ggaggatact gctgtctact actgtgcccg ccacgaccat

300

aacaacgtgg actggttcgc ctactggggc cagggaaccc tcgtcaccgt gtcctcg

357

<210> 1389

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1389

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly

5 10 15

Gln Pro Val Ser Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Gln Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys

65 70 75 80

Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 1390

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1390

gacattgtga tgacgcagac tcccctgtcg ctctccgtga cccctggcca gcccgtgtcg

60

atgtcgtgca agagctccca gtccctgctg tattccgaga acaagaagaa ttaccttgcg

120

tggtacctcc agaagccggg gcagagcccg cagctgctga ttttctgggc gtccactaga

180

gagtctggag tgcctgaccg gtttagcgga agcggctccg gtactgattt caccctgaaa

240

atctcgcgcg tggaagctga ggacgtgggc gtgtactact gccagcagta ctacaacttc

300

cctactttcg gacaaggaac caagctggaa atcaag

336

<210> 1391

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1391

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1392

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1392

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Val Ser Met

145 150 155 160

Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn

165 170 175

Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu

180 185 190

Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu

210 215 220

Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro

225 230 235 240

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 1393

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1393

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Ala Ser Thr Leu Tyr Met

65 70 75 80

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 1394

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1394

caagtccaac tcgtccagtc cggtgcagaa gtcaagaaac caggagcttc cgtgaaagtg

60

tcgtgcaaag cttcaggctt caccttccgc gactattaca tggcctgggt ccgccaagcg

120

cccggacagc ggctggagtg gatggggtcc atttcctacg aggggaaccc ctactatgga

180

gattccgtga agggcagagt gacgatcact cgggataact ccgcctccac tctctacatg

240

gaactgtcct cgcttcggag cgaagatacc gcggtgtact actgcgcccg ccacgaccat

300

aacaacgtgg actggttcgc ctactgggga caggggaccc tcgtgaccgt gtcctct

357

<210> 1395

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1395

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Val Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 1396

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1396

gacattcaga tgacccagtc cccgagctcg ctgtccgcct ccgtgggaga cagagtgaca

60

atcacttgca agagcagcca gtcactgttg tactccgaga acaagaagaa ctacctcgcc

120

tggtaccagc agaagccggg aaaggtccct aagctgctga tcttctgggc cagcactagg

180

gagtcgggag tgccgtcacg gttcagcgga tcgggatcgg gtaccgactt caccctgact

240

atctcctccc tgcaacctga ggacgtggcc acctactact gtcagcagta ctacaatttt

300

cccaccttcg gccagggtac caagctggaa atcaag

336

<210> 1397

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1397

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1398

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1398

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Asn Ser Ala Ser Thr Leu Tyr Met

65 70 75 80

Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

145 150 155 160

Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn

165 170 175

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu

180 185 190

Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

210 215 220

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro

225 230 235 240

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 1399

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1399

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Gln Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 1400

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1400

gaagtccaac tggtgcagtc aggagcagaa gtcaaaaaac caggagaaag cctcaagatc

60

agctgcaagg gctcgggttt caccttccgg gactactata tggcctgggt cagacagatg

120

ccgggaaagg gactggaatg gatggggtca atcagctacg agggcaaccc ctactacgga

180

gactccgtga agggacaggt cacaatctcc cgggacaact cgatttccac tctgtatctg

240

caatggagct ccctcaaggc ctccgacact gcgatgtact actgtgcgcg gcatgaccac

300

aacaatgtgg attggttcgc ctactgggga cagggaaccc tcgtgaccgt gtccagc

357

<210> 1401

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1401

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Val Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 1402

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1402

gatatccaaa tgacccagtc gccctcctca ctctccgcct ccgtgggaga tcgcgtgacc

60

attacttgca agagctcgca gtccctgctg tactccgaga acaagaagaa ctacttggcc

120

tggtaccagc agaagcccgg caaagtgccg aagctgctta tcttttgggc ctcgaccagg

180

gaaagcggag tgccgtcacg cttctccggc tccgggtctg gcaccgactt cactctgact

240

atttcctccc tgcaacctga ggacgtggct acctactact gccagcagta ctacaacttc

300

cctaccttcg gccaagggac gaagctggag atcaag

336

<210> 1403

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1403

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1404

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1404

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Gln Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

145 150 155 160

Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn

165 170 175

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu

180 185 190

Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

210 215 220

Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro

225 230 235 240

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 1405

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1405

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Gln Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 1406

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1406

gaagtgcagt tggtccaatc aggcgcagaa gtgaagaaac ccggagaatc attgaagatt

60

tcgtgcaaag gaagcgggtt cacattccgc gattactaca tggcgtgggt cagacagatg

120

ccgggaaagg gactcgagtg gatggggtcc atcagctacg aaggaaaccc ttactacggg

180

gactccgtga agggccaggt caccatctcc cgcgacaact caatctccac tctgtatctg

240

caatggtcga gcctcaaggc ctctgatact gcgatgtact actgcgctcg gcatgaccac

300

aacaacgtgg actggttcgc ttactgggga cagggtaccc ttgtgaccgt gtcctcc

357

<210> 1407

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1407

Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile

50 55 60

Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 1408

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1408

gagatcgtga tgactcagtc ccctgccacc ctctcgctgt cccccgggga gagggccacg

60

ctgtcctgca agagctccca gtcactgctg tattccgaaa acaagaagaa ctacctcgcc

120

tggtaccaac agaagccggg acaggccccg cggcttctga tcttctgggc ctccactcgg

180

gagtccggca ttccggcccg cttctccggc tcggggagcg gaactgactt caccctgacc

240

atcagcagcc tgcagccaga ggacctcgca gtgtactact gtcaacagta ctacaatttc

300

cccacctttg gccagggtac caagctggag attaag

336

<210> 1409

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1409

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1410

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1410

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Gln Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Ile Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu

145 150 155 160

Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn

165 170 175

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

180 185 190

Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

210 215 220

Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro

225 230 235 240

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 1411

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1411

Asp Tyr Ala Met His

5

<210> 1412

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1412

Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys

5 10 15

Gly

<210> 1413

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1413

Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

5 10

<210> 1414

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1414

Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr

5

<210> 1415

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1415

Ser Trp Asn Ser Gly Ser

5

<210> 1416

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1416

Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

5 10

<210> 1417

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1417

Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala

5

<210> 1418

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1418

Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile

5

<210> 1419

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1419

Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

5 10 15

<210> 1420

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1420

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1421

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1421

gaggtgcagc tggtcgagtc ggggggagga ttggtgcagc cgggcagaag cctgcggctc

60

tcatgtgccg cctccggctt cacctttaac gactacgcaa tgcactgggt cagacaggct

120

cctgggaagg gcctggaatg ggtgtccacc atttcctgga actccgggag catcggctac

180

gctgactccg tgaagggccg cttcacgatt agccgcgata acgcgaaaaa gagcctgtac

240

ctccaaatga actccctgcg ggccgaagat accgcccttt actactgcgc gaaggacatt

300

cagtatggaa actactacta cggaatggac gtctggggac aggggaccac agtgaccgtg

360

tcaagc

366

<210> 1422

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1422

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala

5 10

<210> 1423

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1423

Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr

5

<210> 1424

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1424

Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr

5

<210> 1425

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1425

Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

5

<210> 1426

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1426

Asp Ala Ser

1

<210> 1427

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1427

Arg Ser Asn Trp Pro Ile

5

<210> 1428

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1428

Gln Ser Val Ser Ser Tyr

5

<210> 1429

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1429

Asp Ala Ser

1

<210> 1430

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1430

Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr

5

<210> 1431

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1431

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1432

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1432

gaaatcgtgc tgacccagag cccagccact ttgtcactgt cccccggcga aagagccact

60

ctgtcctgcc gggcatcgca gtccgtgtcg tcctacctgg cctggtacca gcaaaagccc

120

ggacaagccc ctcgccttct catctacgac gcctccaatc gcgcgaccgg aatcccggcc

180

aggttctccg ggagcggttc aggcactgac ttcaccctga ccatctcgtc cctggagccg

240

gaggatttcg ccgtgtatta ctgccagcag cggtccaact ggcccatcac cttcggccaa

300

gggactcggc tcgaaatcaa g

321

<210> 1433

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1433

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1434

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1434

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

145 150 155 160

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp

180 185 190

Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1435

<211> 747

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1435

gaggtgcagc tggtcgagtc ggggggagga ttggtgcagc cgggcagaag cctgcggctc

60

tcatgtgccg cctccggctt cacctttaac gactacgcaa tgcactgggt cagacaggct

120

cctgggaagg gcctggaatg ggtgtccacc atttcctgga actccgggag catcggctac

180

gctgactccg tgaagggccg cttcacgatt agccgcgata acgcgaaaaa gagcctgtac

240

ctccaaatga actccctgcg ggccgaagat accgcccttt actactgcgc gaaggacatt

300

cagtatggaa actactacta cggaatggac gtctggggac aggggaccac agtgaccgtg

360

tcaagcggcg gtggaggatc tggcggagga ggttccggtg gcggtggatc gggaggggga

420

ggatcggaaa tcgtgctgac ccagagccca gccactttgt cactgtcccc cggcgaaaga

480

gccactctgt cctgccgggc atcgcagtcc gtgtcgtcct acctggcctg gtaccagcaa

540

aagcccggac aagcccctcg ccttctcatc tacgacgcct ccaatcgcgc gaccggaatc

600

ccggccaggt tctccgggag cggttcaggc actgacttca ccctgaccat ctcgtccctg

660

gagccggagg atttcgccgt gtattactgc cagcagcggt ccaactggcc catcaccttc

720

ggccaaggga ctcggctcga aatcaag

747

<210> 1436

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1436

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 1437

<211> 112

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1437

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser

20 25 30

Glu Asn Lys Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Asn Phe Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 1438

<211> 20

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1438

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

5 10 15

Gly Gly Gly Ser

20

<210> 1439

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1439

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Lys Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Tyr Glu Gly Asn Pro Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asn Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg His Asp His Asn Asn Val Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Thr Pro Ser Ser Gln Ala Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met

145 150 155 160

Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Glu Asn Lys Lys Asn

165 170 175

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu

180 185 190

Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ile

195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln

210 215 220

Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Phe Pro

225 230 235 240

Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 1440

<211> 122

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1440

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Asp Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp

100 105 110

Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 1441

<211> 366

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1441

gaggtgcaac tgcagcagtc aggagcagaa ctggtcaagc cgggcgcatc cgtcaagatg

60

agctgcaagg cctcaggata caccttcact tcatacaaca tgcactgggt caagcagacg

120

cctgggcagg ggctggagtg gatcggtgcc atctaccccg gaaacggcga cacctcctac

180

aaccagaagt tcaagggaaa ggccaccctc accgctgata agtccagcag caccgcctac

240

atgcaactgt cgtccctgac ttcggaggac agcgctgact actattgcgc ccgctctaat

300

tactacggtt cctcctactg gttcttcgac gtgtggggcg cgggtaccac tgtgactgtc

360

tccagc

366

<210> 1442

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1442

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met

20 25 30

Asp Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 1443

<211> 318

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1443

gacatcgtgc tcactcagtc gcccgccatt ctgagcgcta gccccggcga aaaggtcacc

60

atgacctgta gagcgtcatc ctcggtgaac tacatggact ggtaccagaa gaagccggga

120

tcgagcccta agccatggat ctacgccaca tccaatctgg cgtccggcgt gccggcccgg

180

ttcagcggga gcggctcagg cacctcctat tccctcacca tctcgagagt ggaggctgag

240

gatgcagcca cgtactactg tcagcagtgg tcgttcaacc ccccaacctt tggtggtgga

300

accaagctgg aaatcaag

318

<210> 1444

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический пептид"

<400> 1444

Gly Ser Thr Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

5 10 15

Ser Ser

<210> 1445

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1445

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly

5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met

20 25 30

Asp Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr

35 40 45

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser Thr Ser Gly Gly

100 105 110

Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Val Gln Leu

115 120 125

Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met

130 135 140

Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp

145 150 155 160

Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile Tyr

165 170 175

Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala

180 185 190

Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser

195 200 205

Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asn

210 215 220

Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr

225 230 235 240

Thr Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 1446

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1446

gacatcgtgc tcactcagtc gcccgccatt ctgagcgcta gccccggcga aaaggtcacc

60

atgacctgta gagcgtcatc ctcggtgaac tacatggact ggtaccagaa gaagccggga

120

tcgagcccta agccatggat ctacgccaca tccaatctgg cgtccggcgt gccggcccgg

180

ttcagcggga gcggctcagg cacctcctat tccctcacca tctcgagagt ggaggctgag

240

gatgcagcca cgtactactg tcagcagtgg tcgttcaacc ccccaacctt tggtggtgga

300

accaagctgg aaatcaaggg aagcacctcc ggcggaggtt ccggaggagg gtccggaggc

360

ggaggcagct ccgaggtgca actgcagcag tcaggagcag aactggtcaa gccgggcgca

420

tccgtcaaga tgagctgcaa ggcctcagga tacaccttca cttcatacaa catgcactgg

480

gtcaagcaga cgcctgggca ggggctggag tggatcggtg ccatctaccc cggaaacggc

540

gacacctcct acaaccagaa gttcaaggga aaggccaccc tcaccgctga taagtccagc

600

agcaccgcct acatgcaact gtcgtccctg acttcggagg acagcgctga ctactattgc

660

gcccgctcta attactacgg ttcctcctac tggttcttcg acgtgtgggg cgcgggtacc

720

actgtgactg tctccagc

738

<210> 1447

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1447

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn

20 25 30

Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala

50 55 60

Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val

85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp

100 105 110

Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly

130 135 140

Ser Pro Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp

145 150 155 160

Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys

165 170 175

Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val

180 185 190

Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser

210 215 220

Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu

225 230 235 240

Thr Val Leu

<210> 1448

<211> 253

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1448

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln

5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val

115 120 125

Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu

130 135 140

Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Met Leu Ser Asn Ser Asp

145 150 155 160

Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

165 170 175

Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr Asp Asp Tyr Ala Ser Ser

180 185 190

Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Tyr

195 200 205

Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr

210 215 220

Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn Ser Trp Ser Asp Ala Phe

225 230 235 240

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

245 250

<210> 1449

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1449

Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Ala Ser Gly Ser Pro Gly Gln

5 10 15

Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr

20 25 30

Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val

115 120 125

Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser

130 135 140

Met Leu Ser Asn Ser Asp Thr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser

145 150 155 160

Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr His Arg Ser Thr Trp Tyr

165 170 175

Asp Asp Tyr Ala Ser Ser Val Arg Gly Arg Val Ser Ile Asn Val Asp

180 185 190

Thr Ser Lys Asn Gln Tyr Ser Leu Gln Leu Asn Ala Val Thr Pro Glu

195 200 205

Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Arg Leu Gln Asp Gly Asn

210 215 220

Ser Trp Ser Asp Ala Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

225 230 235 240

Val Ser Ser

<210> 1450

<211> 559

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1450

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe

35 40 45

Ala Leu Ser Asn His Gly Met Ser Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Val Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr

65 70 75 80

Ala Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg

85 90 95

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala

100 105 110

Ile Tyr Tyr Cys Ser Ala His Gly Gly Glu Ser Asp Val Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Arg Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser

145 150 155 160

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

165 170 175

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys

180 185 190

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln

195 200 205

Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

210 215 220

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

245 250 255

Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

370 375 380

Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

385 390 395 400

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

405 410 415

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

420 425 430

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

435 440 445

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

450 455 460

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

465 470 475 480

Pro Pro Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Gly

485 490 495

Gly Ser Gly Met His Lys Arg Ser His Thr Gly Glu Arg Pro Phe Gln

500 505 510

Cys Asn Gln Cys Gly Ala Ser Phe Thr Gln Lys Gly Asn Leu Leu Arg

515 520 525

His Ile Lys Leu His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys Cys His Leu Cys

530 535 540

Asn Thr Ala Ser Ala Glu Ala Arg His Ile Lys Ala Glu Met Gly

545 550 555

<210> 1451

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1451

Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser

130 135 140

Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser

145 150 155 160

Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys

180 185 190

Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1452

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1452

gaaatccagc tggtccaatc gggagctgag gtcaagaagc cgggagccac cgtcaagatc

60

tcatgcaagg ggtcgggatt caacatcgag gactactaca ttcactgggt gcagcaagct

120

ccgggaaaag gcctggaatg gatgggcaga atcgacccag aaaacgacga aactaagtac

180

ggaccgattt tccaaggaag agtgactatc accgccgata cttcaaccaa taccgtctac

240

atggaactga gctcgctccg gtccgaagat actgcagtgt attactgtgc ctttcgcgga

300

ggggtgtact ggggccaagg aactactgtc actgtctcgt caggaggcgg agggtcggga

360

ggaggcggga gcggaggcgg tggctcgggt ggcggaggaa gcgacgtggt gatgacccag

420

tccccggact ccctcgccgt gagcctcgga gagagggcga ctatcaattg caagtcgtcc

480

cagtcacttc tggattccga tggtaaaacg tacctcaact ggctgcagca aaagccaggg

540

cagccaccca aacggttgat ctcccttgtg tccaaactgg atagcggagt gcctgaccgc

600

ttctcgggtt ccggtagcgg gaccgacttc accctgacga tcagctcact gcaggcggag

660

gacgtggcag tgtactactg ctggcaggga acccacttcc ctggcacctt tggaggtggc

720

accaaggtgg agatcaag

738

<210> 1453

<211> 831

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1453

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaatcc agctggtcca atcgggagct gaggtcaaga agccgggagc caccgtcaag

120

atctcatgca aggggtcggg attcaacatc gaggactact acattcactg ggtgcagcaa

180

gctccgggaa aaggcctgga atggatgggc agaatcgacc cagaaaacga cgaaactaag

240

tacggaccga ttttccaagg aagagtgact atcaccgccg atacttcaac caataccgtc

300

tacatggaac tgagctcgct ccggtccgaa gatactgcag tgtattactg tgcctttcgc

360

ggaggggtgt actggggcca aggaactact gtcactgtct cgtcaggagg cggagggtcg

420

ggaggaggcg ggagcggagg cggtggctcg ggtggcggag gaagcgacgt ggtgatgacc

480

cagtccccgg actccctcgc cgtgagcctc ggagagaggg cgactatcaa ttgcaagtcg

540

tcccagtcac ttctggattc cgatggtaaa acgtacctca actggctgca gcaaaagcca

600

gggcagccac ccaaacggtt gatctccctt gtgtccaaac tggatagcgg agtgcctgac

660

cgcttctcgg gttccggtag cgggaccgac ttcaccctga cgatcagctc actgcaggcg

720

gaggacgtgg cagtgtacta ctgctggcag ggaacccact tccctggcac ctttggaggt

780

ggcaccaagg tggagatcaa gggatcgcac caccatcacc atcatcatca c

831

<210> 1454

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1454

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile

165 170 175

Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His

275

<210> 1455

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1455

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgagatcc agctggtgca gtcgggagct gaagtcaaaa agcctggcgc aaccgtcaag

120

atctcgtgca aaggatcagg gttcaacatc gaggactact acatccattg ggtgcaacag

180

gcacccggaa aaggcctgga gtggatgggg aggattgacc cagaaaatga cgaaaccaag

240

tacggaccga tcttccaagg acgggtgacc atcacggctg acacttccac taacaccgtc

300

tacatggaac tctcgagcct tcgctcggaa gataccgcgg tgtactactg cgcctttaga

360

ggtggagtct actggggaca agggactacc gtcaccgtgt cgtcaggtgg cggaggatca

420

ggcggaggcg gctccggtgg aggaggaagc ggaggaggtg gctccgacgt ggtgatgacg

480

cagtcaccgg actccttggc ggtgagcctg ggtgaacgcg ccactatcaa ctgcaagagc

540

tcccagagct tgctggactc cgatggaaag acttatctca attggctgca acagaagcct

600

ggccagccgc caaagagact catctcactg gtgagcaagc tggatagcgg agtgccagat

660

cggttttcgg gatcgggctc aggcaccgac ttcaccctga ctatttcctc cctccaagcc

720

gaggatgtgg ccgtctacta ctgttggcag gggactcact tcccggggac cttcggtgga

780

ggcactaagg tggagatcaa aaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1456

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1456

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile

165 170 175

Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1457

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1457

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

35 40 45

Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly

85 90 95

Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

130 135 140

Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn

145 150 155 160

Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr

180 185 190

Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr

195 200 205

Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Thr Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 1458

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1458

gatgtcgtga tgacccagtc cccagactcc ctcgcagtgt ccttgggaga acgggccacc

60

atcaactgca aatcgagcca gtcactgctg gactcagacg gaaagaccta cctcaactgg

120

ctgcagcaga agcctggcca gccaccgaag cgcctgatct ccctggtgtc caagctggac

180

tcgggcgtcc cggacaggtt tagcggtagc ggctcgggaa ccgacttcac tctgaccatt

240

agctcgctcc aagctgaaga tgtggcggtc tactactgct ggcaggggac ccacttcccc

300

gggacctttg gcggaggaac taaagtcgaa atcaaaggag gaggcggatc aggtggagga

360

ggcagcggag gaggagggag cggcggtggc ggctccgaaa ttcaacttgt gcaatccggt

420

gccgaggtga agaaacctgg tgccactgtc aagatctcgt gtaagggatc gggattcaat

480

atcgaggact actacatcca ctgggtgcaa caggcgccag gaaagggatt ggagtggatg

540

ggtcgcatcg acccggaaaa cgatgagact aagtacggac cgatcttcca aggccgggtc

600

acgatcactg cggatacctc cactaatacc gtgtatatgg agctctcgtc actgagaagc

660

gaagatacgg ccgtgtacta ctgcgcattc agaggaggtg tgtactgggg ccagggaact

720

actgtgaccg tgtcgtcg

738

<210> 1459

<211> 831

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1459

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgatgtcg tgatgaccca gtccccagac tccctcgcag tgtccttggg agaacgggcc

120

accatcaact gcaaatcgag ccagtcactg ctggactcag acggaaagac ctacctcaac

180

tggctgcagc agaagcctgg ccagccaccg aagcgcctga tctccctggt gtccaagctg

240

gactcgggcg tcccggacag gtttagcggt agcggctcgg gaaccgactt cactctgacc

300

attagctcgc tccaagctga agatgtggcg gtctactact gctggcaggg gacccacttc

360

cccgggacct ttggcggagg aactaaagtc gaaatcaaag gaggaggcgg atcaggtgga

420

ggaggcagcg gaggaggagg gagcggcggt ggcggctccg aaattcaact tgtgcaatcc

480

ggtgccgagg tgaagaaacc tggtgccact gtcaagatct cgtgtaaggg atcgggattc

540

aatatcgagg actactacat ccactgggtg caacaggcgc caggaaaggg attggagtgg

600

atgggtcgca tcgacccgga aaacgatgag actaagtacg gaccgatctt ccaaggccgg

660

gtcacgatca ctgcggatac ctccactaat accgtgtata tggagctctc gtcactgaga

720

agcgaagata cggccgtgta ctactgcgca ttcagaggag gtgtgtactg gggccaggga

780

actactgtga ccgtgtcgtc ggggtcacat caccaccatc atcatcacca c

831

<210> 1460

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1460

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln

180 185 190

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg

225 230 235 240

Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His

275

<210> 1461

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1461

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgg tcatgactca aagcccagat tccttggctg tctcccttgg agaaagagca

120

acgatcaatt gcaaaagctc gcagtccctg ttggactccg atggaaaaac ctacctcaac

180

tggctgcagc agaagccggg acaaccacca aagcggctga tttccctcgt gtccaagctg

240

gacagcggcg tgccggatcg cttctcgggc agcggctcgg gaaccgattt tactctcact

300

atttcgtcac tgcaagcgga ggacgtggcg gtgtattact gctggcaggg cactcacttc

360

ccgggtactt ttggtggagg taccaaagtc gaaatcaagg gtggaggcgg gagcggagga

420

ggcgggtcgg gaggaggagg atcgggtggc ggaggctcag aaatccagct ggtgcagtca

480

ggtgccgaag tgaagaagcc tggggccacg gtgaagatct cgtgcaaggg gagcggattc

540

aacatcgagg attactacat ccattgggtg caacaggccc ctggcaaagg gctggaatgg

600

atgggaagga tcgaccccga gaatgacgag actaagtacg gcccgatctt ccaaggacgg

660

gtgaccatca ctgcagacac ttcaaccaac accgtctaca tggaactctc ctcgctgcgc

720

tccgaggaca ccgccgtgta ctactgtgct ttcagaggag gagtctactg gggacaggga

780

acgaccgtga ccgtcagctc aaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1462

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1462

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln

180 185 190

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg

225 230 235 240

Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1463

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1463

Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe

50 55 60

Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser

145 150 155 160

Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln

165 170 175

Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys

180 185 190

Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1464

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1464

gagattcagc tggtccaaag cggcgcagaa gtgaaaaagc caggggaatc gttgcgcatc

60

agctgtaaag gttccggctt caacatcgag gactattaca tccattgggt gcggcagatg

120

ccaggaaagg ggctggaatg gatgggacgg attgacccgg agaacgacga aaccaagtac

180

ggaccgatct ttcaaggaca cgtgactatc tccgccgaca ccagcatcaa tacggtgtac

240

ctccaatggt cctcactcaa ggcctcggat accgcgatgt actactgcgc gttcagagga

300

ggcgtctact ggggacaagg gactactgtg actgtctcat caggaggtgg aggaagcgga

360

ggaggtggct cgggcggagg tggatcggga ggaggagggt ccgatgtggt gatgacccag

420

tccccactgt cgctcccggt gaccctcgga cagcctgcta gcatctcgtg caaatcctcg

480

caatccctgc tggactcgga cggaaaaacg tacctcaatt ggctgcagca gcgccctggc

540

cagagcccga gaaggcttat ctcgctggtg tcaaagctgg atagcggtgt gcccgaccgg

600

ttcagcggct cagggtcagg aaccgatttc accttgaaga tctcccgcgt ggaagccgaa

660

gatgtcggag tctactactg ctggcagggt actcacttcc cggggacctt tggtggcggc

720

actaaggtcg agattaag

738

<210> 1465

<211> 831

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1465

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgagattc agctggtcca aagcggcgca gaagtgaaaa agccagggga atcgttgcgc

120

atcagctgta aaggttccgg cttcaacatc gaggactatt acatccattg ggtgcggcag

180

atgccaggaa aggggctgga atggatggga cggattgacc cggagaacga cgaaaccaag

240

tacggaccga tctttcaagg acacgtgact atctccgccg acaccagcat caatacggtg

300

tacctccaat ggtcctcact caaggcctcg gataccgcga tgtactactg cgcgttcaga

360

ggaggcgtct actggggaca agggactact gtgactgtct catcaggagg tggaggaagc

420

ggaggaggtg gctcgggcgg aggtggatcg ggaggaggag ggtccgatgt ggtgatgacc

480

cagtccccac tgtcgctccc ggtgaccctc ggacagcctg ctagcatctc gtgcaaatcc

540

tcgcaatccc tgctggactc ggacggaaaa acgtacctca attggctgca gcagcgccct

600

ggccagagcc cgagaaggct tatctcgctg gtgtcaaagc tggatagcgg tgtgcccgac

660

cggttcagcg gctcagggtc aggaaccgat ttcaccttga agatctcccg cgtggaagcc

720

gaagatgtcg gagtctacta ctgctggcag ggtactcact tcccggggac ctttggtggc

780

ggcactaagg tcgagattaa gggctcacac catcatcacc atcaccacca c

831

<210> 1466

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1466

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His

275

<210> 1467

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1467

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaatcc agctggtgca aagcggagcc gaggtgaaga agcccggaga atccctgcgc

120

atctcgtgta agggttccgg ctttaacatc gaggattact acatccactg ggtgagacag

180

atgccgggca aaggtctgga atggatgggc cgcatcgacc cggagaacga cgaaaccaaa

240

tacggaccaa tcttccaagg acatgtgact atttccgcgg atacctccat caacactgtc

300

tacttgcagt ggagctcgct caaggcgtcg gataccgcca tgtactactg cgcattcaga

360

ggaggtgtgt actggggcca gggcactacg gtcaccgtgt cctcgggagg tggagggtca

420

ggaggcggag gctcgggcgg tggaggatca ggcggaggag gaagcgatgt ggtcatgact

480

caatccccac tgtcactgcc tgtcactctg gggcaaccgg cttccatctc atgcaagtca

540

agccaatcgc tgctcgactc cgacggaaaa acctacctca attggcttca gcagcgccca

600

ggccagtcgc ctcggaggct gatctcactc gtgtcgaagc ttgactccgg ggtgccggat

660

cggtttagcg gaagcggatc ggggaccgac ttcacgttga agattagccg ggtggaagcc

720

gaggacgtgg gagtctatta ctgctggcag gggacccact tcccggggac tttcggagga

780

ggcaccaaag tcgagattaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1468

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1468

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1469

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1469

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly

85 90 95

Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

130 135 140

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn

145 150 155 160

Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr

180 185 190

Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ile

195 200 205

Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

210 215 220

Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Thr Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 1470

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1470

gacgtcgtca tgacccagag cccgctgtca ctgcctgtga ccctgggcca gccggcgtcc

60

attagctgca aatcctcgca atccctgctc gactcagacg gaaaaacgta cttgaactgg

120

ctccaacagc gccctgggca atccccaagg cggcttatct cactcgtcag caagctcgat

180

agcggtgtcc cagacagatt ttcgggctcg ggatcgggca ctgatttcac tctgaagatc

240

tcgcgggtgg aagccgagga tgtgggagtg tactattgct ggcagggcac tcacttcccc

300

gggacgtttg gcggaggaac taaggtcgag atcaaaggag gaggtggatc aggcggaggt

360

gggagcggag gaggaggaag cggtggtgga ggttccgaaa tccagctggt gcaatcagga

420

gccgaggtga agaagccggg agaatccctg cgcatctcgt gcaagggctc gggcttcaac

480

atcgaggatt actacatcca ctgggtgcgg cagatgccgg gaaaggggtt ggaatggatg

540

ggacgcattg acccggaaaa tgatgaaacc aaatacgggc caatcttcca aggccacgtg

600

accattagcg ctgacacttc catcaacacc gtgtaccttc agtggtcctc actgaaggcg

660

tcggacactg ccatgtacta ctgtgcattc agaggagggg tctactgggg acagggcacc

720

accgtgaccg tgagctcc

738

<210> 1471

<211> 831

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1471

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtcg tcatgaccca gagcccgctg tcactgcctg tgaccctggg ccagccggcg

120

tccattagct gcaaatcctc gcaatccctg ctcgactcag acggaaaaac gtacttgaac

180

tggctccaac agcgccctgg gcaatcccca aggcggctta tctcactcgt cagcaagctc

240

gatagcggtg tcccagacag attttcgggc tcgggatcgg gcactgattt cactctgaag

300

atctcgcggg tggaagccga ggatgtggga gtgtactatt gctggcaggg cactcacttc

360

cccgggacgt ttggcggagg aactaaggtc gagatcaaag gaggaggtgg atcaggcgga

420

ggtgggagcg gaggaggagg aagcggtggt ggaggttccg aaatccagct ggtgcaatca

480

ggagccgagg tgaagaagcc gggagaatcc ctgcgcatct cgtgcaaggg ctcgggcttc

540

aacatcgagg attactacat ccactgggtg cggcagatgc cgggaaaggg gttggaatgg

600

atgggacgca ttgacccgga aaatgatgaa accaaatacg ggccaatctt ccaaggccac

660

gtgaccatta gcgctgacac ttccatcaac accgtgtacc ttcagtggtc ctcactgaag

720

gcgtcggaca ctgccatgta ctactgtgca ttcagaggag gggtctactg gggacagggc

780

accaccgtga ccgtgagctc cggctcgcat caccatcatc accaccatca c

831

<210> 1472

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1472

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu

20 25 30

Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln

180 185 190

Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys

225 230 235 240

Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His

275

<210> 1473

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1473

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtcg tcatgaccca atcccctctc tccctgccgg tcaccctggg tcagccggcg

120

tcgatctcat gcaaaagctc acagtccctg ctggattcgg acggaaaaac ctacttgaac

180

tggctccaac agaggccggg tcagtcccct cgcagactga tctcgctggt gagcaagctc

240

gactcgggtg tgccggatcg gttctccggg tcaggatcgg gcaccgactt tacgctcaag

300

atttcgagag tggaggccga ggatgtggga gtgtactatt gctggcaggg cacgcatttc

360

cccgggacct ttggaggcgg gactaaggtg gaaatcaagg gaggtggcgg atcaggcgga

420

ggaggcagcg gcggaggtgg atcaggaggc ggagggtcag agatccagct ggtccaaagc

480

ggagcagagg tgaagaagcc aggcgagtcc cttcgcattt cgtgcaaagg gagcggcttc

540

aacattgaag attactacat ccactgggtg cggcaaatgc caggaaaggg tctggaatgg

600

atgggacgga tcgacccaga aaatgatgaa actaagtacg gaccgatctt ccaaggacac

660

gtcactatct ccgcggacac ttcgatcaac accgtgtacc tccagtggag cagcttgaaa

720

gcctccgaca ccgctatgta ctactgtgcc ttccgcggag gagtctactg gggacagggg

780

actactgtga ccgtgtcgtc caccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1474

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1474

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu

20 25 30

Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln

180 185 190

Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys

225 230 235 240

Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1475

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1475

Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser

130 135 140

Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser

145 150 155 160

Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln

165 170 175

Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys

180 185 190

Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1476

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1476

gaaatccagc tcgtgcagag cggagccgag gtcaagaaac cgggtgctac cgtgaagatt

60

tcatgcaagg gatcgggctt caacatcgag gattactaca tccactgggt gcagcaggca

120

ccaggaaaag gacttgaatg gatgggccgg atcgacccgg aaaatgacga gactaagtac

180

ggccctatct tccaaggacg ggtgacgatc accgcagaca ctagcaccaa caccgtctat

240

atggaactct cgtccctgag gtccgaagat actgccgtgt actactgtgc gtttcgcgga

300

ggtgtgtact ggggacaggg taccaccgtc accgtgtcat cgggcggtgg aggctccggt

360

ggaggagggt caggaggcgg tggaagcgga ggaggcggca gcgacgtggt catgactcaa

420

tcgccgctgt cgctgcccgt cactctggga caacccgcgt ccatcagctg caaatcctcg

480

cagtcactgc ttgactccga tggaaagacc tacctcaact ggctgcagca acgcccaggc

540

caatccccaa gacgcctgat ctcgttggtg tcaaagctgg actcaggggt gccggaccgg

600

ttctccggga gcgggtcggg cacggatttc actctcaaga tctccagagt ggaagccgag

660

gatgtgggag tctactactg ctggcaggga acccatttcc ctggaacttt tggcggagga

720

actaaggtcg agattaaa

738

<210> 1477

<211> 831

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1477

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaatcc agctcgtgca gagcggagcc gaggtcaaga aaccgggtgc taccgtgaag

120

atttcatgca agggatcggg cttcaacatc gaggattact acatccactg ggtgcagcag

180

gcaccaggaa aaggacttga atggatgggc cggatcgacc cggaaaatga cgagactaag

240

tacggcccta tcttccaagg acgggtgacg atcaccgcag acactagcac caacaccgtc

300

tatatggaac tctcgtccct gaggtccgaa gatactgccg tgtactactg tgcgtttcgc

360

ggaggtgtgt actggggaca gggtaccacc gtcaccgtgt catcgggcgg tggaggctcc

420

ggtggaggag ggtcaggagg cggtggaagc ggaggaggcg gcagcgacgt ggtcatgact

480

caatcgccgc tgtcgctgcc cgtcactctg ggacaacccg cgtccatcag ctgcaaatcc

540

tcgcagtcac tgcttgactc cgatggaaag acctacctca actggctgca gcaacgccca

600

ggccaatccc caagacgcct gatctcgttg gtgtcaaagc tggactcagg ggtgccggac

660

cggttctccg ggagcgggtc gggcacggat ttcactctca agatctccag agtggaagcc

720

gaggatgtgg gagtctacta ctgctggcag ggaacccatt tccctggaac ttttggcgga

780

ggaactaagg tcgagattaa agggagccac catcatcatc accaccacca c

831

<210> 1478

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1478

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His

275

<210> 1479

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1479

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaatcc agctcgtgca gagcggagcc gaggtcaaga aaccgggtgc taccgtgaag

120

atttcatgca agggatcggg cttcaacatc gaggattact acatccactg ggtgcagcag

180

gcaccaggaa aaggacttga atggatgggc cggatcgacc cggaaaatga cgagactaag

240

tacggcccta tcttccaagg acgggtgacg atcaccgcag acactagcac caacaccgtc

300

tatatggaac tctcgtccct gaggtccgaa gatactgccg tgtactactg tgcgtttcgc

360

ggaggtgtgt actggggaca gggtaccacc gtcaccgtgt catcgggcgg tggaggctcc

420

ggtggaggag ggtcaggagg cggtggaagc ggaggaggcg gcagcgacgt ggtcatgact

480

caatcgccgc tgtcgctgcc cgtcactctg ggacaacccg cgtccatcag ctgcaaatcc

540

tcgcagtcac tgcttgactc cgatggaaag acctacctca actggctgca gcaacgccca

600

ggccaatccc caagacgcct gatctcgttg gtgtcaaagc tggactcagg ggtgccggac

660

cggttctccg ggagcgggtc gggcacggat ttcactctca agatctccag agtggaagcc

720

gaggatgtgg gagtctacta ctgctggcag ggaacccatt tccctggaac ttttggcgga

780

ggaactaagg tcgagattaa aaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1480

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1480

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile

165 170 175

Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1481

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1481

Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe

50 55 60

Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser

130 135 140

Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser

145 150 155 160

Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys

180 185 190

Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val

210 215 220

Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1482

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1482

gaaatccagc tggtgcagtc aggcgccgag gtcaagaagc cgggagagtc gctgagaatc

60

tcgtgcaagg gctcggggtt caacatcgag gactactaca ttcactgggt caggcagatg

120

ccgggaaagg gactggaatg gatgggccgg atcgacccag aaaatgacga aaccaaatac

180

gggccgattt ttcaaggcca cgtgactatc agcgcagaca cgagcatcaa cactgtctac

240

ctccagtggt cctcgcttaa ggccagcgat accgctatgt actactgcgc attcagaggc

300

ggggtgtact ggggacaagg aaccactgtg accgtgagca gcggaggtgg cggctcggga

360

ggaggtggga gcggaggagg aggttccggc ggtggaggat cagatgtcgt gatgacccag

420

tccccggact ccctcgctgt ctcactgggc gagcgcgcga ccatcaactg caaatcgagc

480

cagtcgctgt tggactccga tggaaagact tatctgaatt ggctgcaaca gaaaccagga

540

caacctccca agcggctcat ctcgcttgtg tcaaaactcg attcgggagt gccagaccgc

600

ttctcggggt ccgggagcgg aactgacttt actttgacca tttcctcact gcaagcggag

660

gatgtggccg tgtattactg ttggcagggc acgcatttcc ctggaacctt cggtggcgga

720

actaaggtgg aaatcaag

738

<210> 1483

<211> 834

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1483

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgaaatcc agctggtgca gtcaggcgcc gaggtcaaga agccgggaga gtcgctgaga

120

atctcgtgca agggctcggg gttcaacatc gaggactact acattcactg ggtcaggcag

180

atgccgggaa agggactgga atggatgggc cggatcgacc cagaaaatga cgaaaccaaa

240

tacgggccga tttttcaagg ccacgtgact atcagcgcag acacgagcat caacactgtc

300

tacctccagt ggtcctcgct taaggccagc gataccgcta tgtactactg cgcattcaga

360

ggcggggtgt actggggaca aggaaccact gtgaccgtga gcagcggagg tggcggctcg

420

ggaggaggtg ggagcggagg aggaggttcc ggcggtggag gatcagatgt cgtgatgacc

480

cagtccccgg actccctcgc tgtctcactg ggcgagcgcg cgaccatcaa ctgcaaatcg

540

agccagtcgc tgttggactc cgatggaaag acttatctga attggctgca acagaaacca

600

ggacaacctc ccaagcggct catctcgctt gtgtcaaaac tcgattcggg agtgccagac

660

cgcttctcgg ggtccgggag cggaactgac tttactttga ccatttcctc actgcaagcg

720

gaggatgtgg ccgtgtatta ctgttggcag ggcacgcatt tccctggaac cttcggtggc

780

ggaactaagg tggaaatcaa gggatcacac caccatcatc accatcacca ccat

834

<210> 1484

<211> 278

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1484

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile

165 170 175

Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His His

275

<210> 1485

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1485

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgagattc agctcgtgca atcgggagcg gaagtcaaga agccaggaga gtccttgcgg

120

atctcatgca agggtagcgg ctttaacatc gaggattact acatccactg ggtgaggcag

180

atgccgggga agggactcga atggatggga cggatcgacc cagaaaacga cgaaactaag

240

tacggtccga tcttccaagg ccatgtgact attagcgccg atacttcaat caataccgtg

300

tatctgcaat ggtcctcatt gaaagcctca gataccgcga tgtactactg tgctttcaga

360

ggaggggtct actggggaca gggaactacc gtgactgtct cgtccggcgg aggcgggtca

420

ggaggtggcg gcagcggagg aggagggtcc ggcggaggtg ggtccgacgt cgtgatgacc

480

cagagccctg acagcctggc agtgagcctg ggcgaaagag ctaccattaa ctgcaaatcg

540

tcgcagagcc tgctggactc ggacggaaaa acgtacctca attggctgca gcaaaagcct

600

ggccagccac cgaagcgcct tatctcactg gtgtcgaagc tggattcggg agtgcccgat

660

cgcttctccg gctcgggatc gggtactgac ttcaccctca ctatctcctc gcttcaagca

720

gaggacgtgg ccgtctacta ctgctggcag ggaacccact ttccgggaac cttcggcgga

780

gggacgaaag tggagatcaa gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1486

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1486

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Val Val Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile

165 170 175

Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr

180 185 190

Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile

195 200 205

Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala

225 230 235 240

Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1487

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1487

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro

35 40 45

Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly

85 90 95

Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

130 135 140

Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn

145 150 155 160

Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr

180 185 190

Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Ile

195 200 205

Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala

210 215 220

Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Thr Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 1488

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1488

gacgtggtga tgacccaatc gccagattcc ctggcagtgt ccctgggcga acgcgccact

60

attaactgca aatcgtcaca gtccttgctt gattccgacg gaaagaccta cctcaattgg

120

ctccagcaga agccaggaca accgccaaag agactgatct ccctggtgtc aaagctggac

180

tcgggagtgc ctgatcggtt ctcgggtagc gggagcggca ccgacttcac tctgaccatc

240

tcgtcactcc aggctgagga cgtggccgtg tattactgtt ggcagggtac tcactttccg

300

ggcactttcg gaggcggcac caaggtggag attaaaggag gaggcggaag cggaggtgga

360

ggatcgggag gtggtgggag cggcggagga gggagcgaga tccagctcgt ccaatcggga

420

gcggaagtga agaagcccgg agagtcactt agaatctcat gcaaggggtc gggcttcaac

480

atcgaggatt actacatcca ttgggtccgc cagatgcctg gtaaaggact ggaatggatg

540

gggaggattg acccggaaaa cgacgaaact aagtacggac cgatctttca agggcacgtg

600

actatctccg ctgatacctc aatcaatact gtctacctcc agtggtcctc gctgaaagca

660

agcgacaccg cgatgtacta ctgcgccttc cggggaggag tgtactgggg ccaaggcacc

720

acggtcacgg tcagctcc

738

<210> 1489

<211> 834

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1489

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgg tgatgaccca atcgccagat tccctggcag tgtccctggg cgaacgcgcc

120

actattaact gcaaatcgtc acagtccttg cttgattccg acggaaagac ctacctcaat

180

tggctccagc agaagccagg acaaccgcca aagagactga tctccctggt gtcaaagctg

240

gactcgggag tgcctgatcg gttctcgggt agcgggagcg gcaccgactt cactctgacc

300

atctcgtcac tccaggctga ggacgtggcc gtgtattact gttggcaggg tactcacttt

360

ccgggcactt tcggaggcgg caccaaggtg gagattaaag gaggaggcgg aagcggaggt

420

ggaggatcgg gaggtggtgg gagcggcgga ggagggagcg agatccagct cgtccaatcg

480

ggagcggaag tgaagaagcc cggagagtca cttagaatct catgcaaggg gtcgggcttc

540

aacatcgagg attactacat ccattgggtc cgccagatgc ctggtaaagg actggaatgg

600

atggggagga ttgacccgga aaacgacgaa actaagtacg gaccgatctt tcaagggcac

660

gtgactatct ccgctgatac ctcaatcaat actgtctacc tccagtggtc ctcgctgaaa

720

gcaagcgaca ccgcgatgta ctactgcgcc ttccggggag gagtgtactg gggccaaggc

780

accacggtca cggtcagctc cggctcccat caccaccacc atcaccatca tcac

834

<210> 1490

<211> 278

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1490

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln

180 185 190

Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys

225 230 235 240

Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His His

275

<210> 1491

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1491

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgacgtgg tgatgactca gtcgcctgac tcgctggctg tgtcccttgg agagcgggcc

120

actatcaatt gcaagtcatc ccagtcgctg ctggattccg acgggaaaac ctacctcaat

180

tggctgcagc aaaaaccggg acagcctcca aagcggctca tcagcctggt gtccaagttg

240

gacagcggcg tgccagaccg cttctccggt tcgggaagcg gtactgattt cacgctgacc

300

atctcatccc tccaagcgga ggatgtggca gtctactact gttggcaggg cacgcatttt

360

ccgggcactt ttggaggagg gaccaaggtc gaaatcaagg gaggaggtgg ctcgggcgga

420

ggaggctcgg gaggaggagg atcaggaggc ggtggaagcg agattcaact ggtccagagc

480

ggcgcagaag tcaagaagcc gggtgaatcg ctcagaatct cgtgcaaagg atcgggattc

540

aacatcgagg actactacat tcactgggtc agacaaatgc cgggcaaagg gctggaatgg

600

atggggagga tcgaccccga aaacgatgaa accaagtacg gaccaatctt ccaagggcac

660

gtgaccattt cggcggacac ctcaatcaac actgtgtacc tccagtggag ctcacttaag

720

gccagcgata ccgccatgta ctattgcgct ttccgcggag gggtgtactg gggacagggc

780

actactgtga ccgtgtcatc caccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1492

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1492

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu

20 25 30

Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln

180 185 190

Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Val Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys

225 230 235 240

Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1493

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1493

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly

85 90 95

Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys

130 135 140

Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Phe Asn

145 150 155 160

Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly

165 170 175

Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr

180 185 190

Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr

195 200 205

Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala

210 215 220

Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

225 230 235 240

Thr Val Thr Val Ser Ser

245

<210> 1494

<211> 738

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1494

gatgtggtca tgacgcagtc accactgtcc ctccccgtga cccttggaca gccagcgtcg

60

attagctgca agtcatccca atccctgctc gattcggatg gaaagaccta tctcaactgg

120

ctgcagcaaa gacccggtca gagccctagg agactcatct cgttggtgtc aaagctggac

180

agcggagtgc cggaccggtt ttccggttcg ggatcgggga cggacttcac tctgaagatt

240

tcacgggtgg aagctgagga tgtgggagtg tactactgct ggcagggaac ccatttccct

300

ggcacttttg gcggaggaac taaggtcgaa atcaagggag gaggtggctc gggaggaggc

360

ggatcgggcg gaggcgggag cggcggagga gggtccgaaa tccaacttgt ccagtcagga

420

gccgaagtga agaaaccggg agccaccgtc aaaatcagct gtaagggatc gggattcaat

480

atcgaggact actacatcca ctgggtgcag caagctccgg gcaaaggact ggagtggatg

540

gggcgcatcg acccagagaa cgacgaaacc aaatacggcc cgatcttcca agggcgggtg

600

accatcaccg cggacacctc aactaacact gtgtacatgg agctgagctc cctgcgctcc

660

gaagatactg cagtctacta ctgcgccttc cgcggtggtg tgtactgggg acagggcacc

720

actgtgactg tcagctcg

738

<210> 1495

<211> 831

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1495

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgatgtgg tcatgacgca gtcaccactg tccctccccg tgacccttgg acagccagcg

120

tcgattagct gcaagtcatc ccaatccctg ctcgattcgg atggaaagac ctatctcaac

180

tggctgcagc aaagacccgg tcagagccct aggagactca tctcgttggt gtcaaagctg

240

gacagcggag tgccggaccg gttttccggt tcgggatcgg ggacggactt cactctgaag

300

atttcacggg tggaagctga ggatgtggga gtgtactact gctggcaggg aacccatttc

360

cctggcactt ttggcggagg aactaaggtc gaaatcaagg gaggaggtgg ctcgggagga

420

ggcggatcgg gcggaggcgg gagcggcgga ggagggtccg aaatccaact tgtccagtca

480

ggagccgaag tgaagaaacc gggagccacc gtcaaaatca gctgtaaggg atcgggattc

540

aatatcgagg actactacat ccactgggtg cagcaagctc cgggcaaagg actggagtgg

600

atggggcgca tcgacccaga gaacgacgaa accaaatacg gcccgatctt ccaagggcgg

660

gtgaccatca ccgcggacac ctcaactaac actgtgtaca tggagctgag ctccctgcgc

720

tccgaagata ctgcagtcta ctactgcgcc ttccgcggtg gtgtgtactg gggacagggc

780

accactgtga ctgtcagctc ggggtcccac catcatcacc accaccatca c

831

<210> 1496

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1496

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu

20 25 30

Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln

180 185 190

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg

225 230 235 240

Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Ser His His His

260 265 270

His His His His His

275

<210> 1497

<211> 1470

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1497

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgatgtgg tcatgacgca gtcaccactg tccctccccg tgacccttgg acagccagcg

120

tcgattagct gcaagtcatc ccaatccctg ctcgattcgg atggaaagac ctatctcaac

180

tggctgcagc aaagacccgg tcagagccct aggagactca tctcgttggt gtcaaagctg

240

gacagcggag tgccggaccg gttttccggt tcgggatcgg ggacggactt cactctgaag

300

atttcacggg tggaagctga ggatgtggga gtgtactact gctggcaggg aacccatttc

360

cctggcactt ttggcggagg aactaaggtc gaaatcaagg gaggaggtgg ctcgggagga

420

ggcggatcgg gcggaggcgg gagcggcgga ggagggtccg aaatccaact tgtccagtca

480

ggagccgaag tgaagaaacc gggagccacc gtcaaaatca gctgtaaggg atcgggattc

540

aatatcgagg actactacat ccactgggtg cagcaagctc cgggcaaagg actggagtgg

600

atggggcgca tcgacccaga gaacgacgaa accaaatacg gcccgatctt ccaagggcgg

660

gtgaccatca ccgcggacac ctcaactaac actgtgtaca tggagctgag ctccctgcgc

720

tccgaagata ctgcagtcta ctactgcgcc ttccgcggtg gtgtgtactg gggacagggc

780

accactgtga ctgtcagctc gaccactacc ccagcaccga ggccacccac cccggctcct

840

accatcgcct cccagcctct gtccctgcgt ccggaggcat gtagacccgc agctggtggg

900

gccgtgcata cccggggtct tgacttcgcc tgcgatatct acatttgggc ccctctggct

960

ggtacttgcg gggtcctgct gctttcactc gtgatcactc tttactgtaa gcgcggtcgg

1020

aagaagctgc tgtacatctt taagcaaccc ttcatgaggc ctgtgcagac tactcaagag

1080

gaggacggct gttcatgccg gttcccagag gaggaggaag gcggctgcga actgcgcgtg

1140

aaattcagcc gcagcgcaga tgctccagcc tacaagcagg ggcagaacca gctctacaac

1200

gaactcaatc ttggtcggag agaggagtac gacgtgctgg acaagcggag aggacgggac

1260

ccagaaatgg gcgggaagcc gcgcagaaag aatccccaag agggcctgta caacgagctc

1320

caaaaggata agatggcaga agcctatagc gagattggta tgaaagggga acgcagaaga

1380

ggcaaaggcc acgacggact gtaccaggga ctcagcaccg ccaccaagga cacctatgac

1440

gctcttcaca tgcaggccct gccgcctcgg

1470

<210> 1498

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1498

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu

20 25 30

Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln

35 40 45

Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln

50 55 60

Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu

65 70 75 80

Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr

115 120 125

Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser

145 150 155 160

Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Gln Gln

180 185 190

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn

195 200 205

Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr

210 215 220

Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg

225 230 235 240

Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr

245 250 255

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1499

<211> 243

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1499

Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys Tyr Gly Pro Ile Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Val Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Pro Gly Thr Thr Leu Thr Val

100 105 110

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser His Met Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Thr Leu Ser Val

130 135 140

Ala Ile Gly Gln Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu

145 150 155 160

Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro

165 170 175

Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser

180 185 190

Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

195 200 205

Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys

210 215 220

Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

225 230 235 240

Glu Ile Lys

<210> 1500

<211> 729

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1500

gagatccagc tccaacagag cggagccgaa ctggtcaaac cgggagcgtc ggtgaagttg

60

tcatgcactg gatcgggctt caacatcgag gattactaca tccactgggt caagcaacgc

120

accgagcagg ggctggaatg gatcggacgg atcgaccccg aaaacgatga aaccaagtac

180

gggcctatct tccaaggacg ggccaccatt acggctgaca cgtcaagcaa taccgtctac

240

ctccagcttt ccagcctgac ctccgaggac actgccgtgt actactgcgc cttcagagga

300

ggcgtgtact ggggaccagg aaccactttg accgtgtcca gcggaggcgg tggatcagga

360

ggaggaggct caggcggtgg cggctcgcac atggacgtgg tcatgactca gtccccgctg

420

accctgtcgg tggcaattgg acagagcgca tccatctcgt gcaagagctc acagtcgctg

480

ctggattccg acggaaagac ttatctgaac tggctgctcc aaagaccagg gcaatcaccg

540

aaacgcctta tctccctggt gtcgaaactc gactcgggtg tgccggatcg gtttaccggt

600

agcgggtccg gcacggactt cactctccgc atttcgaggg tggaagcgga ggatctcggg

660

atctactact gttggcaggg aacccacttc cctgggactt ttggaggcgg aactaagctg

720

gaaatcaag

729

<210> 1501

<211> 822

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1501

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgagatcc agctccaaca gagcggagcc gaactggtca aaccgggagc gtcggtgaag

120

ttgtcatgca ctggatcggg cttcaacatc gaggattact acatccactg ggtcaagcaa

180

cgcaccgagc aggggctgga atggatcgga cggatcgacc ccgaaaacga tgaaaccaag

240

tacgggccta tcttccaagg acgggccacc attacggctg acacgtcaag caataccgtc

300

tacctccagc tttccagcct gacctccgag gacactgccg tgtactactg cgccttcaga

360

ggaggcgtgt actggggacc aggaaccact ttgaccgtgt ccagcggagg cggtggatca

420

ggaggaggag gctcaggcgg tggcggctcg cacatggacg tggtcatgac tcagtccccg

480

ctgaccctgt cggtggcaat tggacagagc gcatccatct cgtgcaagag ctcacagtcg

540

ctgctggatt ccgacggaaa gacttatctg aactggctgc tccaaagacc agggcaatca

600

ccgaaacgcc ttatctccct ggtgtcgaaa ctcgactcgg gtgtgccgga tcggtttacc

660

ggtagcgggt ccggcacgga cttcactctc cgcatttcga gggtggaagc ggaggatctc

720

gggatctact actgttggca gggaacccac ttccctggga cttttggagg cggaactaag

780

ctggaaatca agggtagcca tcaccatcac caccaccatc at

822

<210> 1502

<211> 274

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1502

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Ser Asn Thr Val Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Met Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro

145 150 155 160

Leu Thr Leu Ser Val Ala Ile Gly Gln Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val

195 200 205

Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu

225 230 235 240

Gly Ile Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Ser His His His His His His

260 265 270

His His

<210> 1503

<211> 1461

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1503

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgagatcc agctccaaca gagcggagcc gaactggtca aaccgggagc gtcggtgaag

120

ttgtcatgca ctggatcggg cttcaacatc gaggattact acatccactg ggtcaagcaa

180

cgcaccgagc aggggctgga atggatcgga cggatcgacc ccgaaaacga tgaaaccaag

240

tacgggccta tcttccaagg acgggccacc attacggctg acacgtcaag caataccgtc

300

tacctccagc tttccagcct gacctccgag gacactgccg tgtactactg cgccttcaga

360

ggaggcgtgt actggggacc aggaaccact ttgaccgtgt ccagcggagg cggtggatca

420

ggaggaggag gctcaggcgg tggcggctcg cacatggacg tggtcatgac tcagtccccg

480

ctgaccctgt cggtggcaat tggacagagc gcatccatct cgtgcaagag ctcacagtcg

540

ctgctggatt ccgacggaaa gacttatctg aactggctgc tccaaagacc agggcaatca

600

ccgaaacgcc ttatctccct ggtgtcgaaa ctcgactcgg gtgtgccgga tcggtttacc

660

ggtagcgggt ccggcacgga cttcactctc cgcatttcga gggtggaagc ggaggatctc

720

gggatctact actgttggca gggaacccac ttccctggga cttttggagg cggaactaag

780

ctggaaatca agaccactac cccagcaccg aggccaccca ccccggctcc taccatcgcc

840

tcccagcctc tgtccctgcg tccggaggca tgtagacccg cagctggtgg ggccgtgcat

900

acccggggtc ttgacttcgc ctgcgatatc tacatttggg cccctctggc tggtacttgc

960

ggggtcctgc tgctttcact cgtgatcact ctttactgta agcgcggtcg gaagaagctg

1020

ctgtacatct ttaagcaacc cttcatgagg cctgtgcaga ctactcaaga ggaggacggc

1080

tgttcatgcc ggttcccaga ggaggaggaa ggcggctgcg aactgcgcgt gaaattcagc

1140

cgcagcgcag atgctccagc ctacaagcag gggcagaacc agctctacaa cgaactcaat

1200

cttggtcgga gagaggagta cgacgtgctg gacaagcgga gaggacggga cccagaaatg

1260

ggcgggaagc cgcgcagaaa gaatccccaa gagggcctgt acaacgagct ccaaaaggat

1320

aagatggcag aagcctatag cgagattggt atgaaagggg aacgcagaag aggcaaaggc

1380

cacgacggac tgtaccaggg actcagcacc gccaccaagg acacctatga cgctcttcac

1440

atgcaggccc tgccgcctcg g

1461

<210> 1504

<211> 487

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1504

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Gly Ser Gly Phe

35 40 45

Asn Ile Glu Asp Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Thr Glu Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asn Asp Glu Thr Lys

65 70 75 80

Tyr Gly Pro Ile Phe Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser

85 90 95

Ser Asn Thr Val Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Phe Arg Gly Gly Val Tyr Trp Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser His Met Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro

145 150 155 160

Leu Thr Leu Ser Val Ala Ile Gly Gln Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys

165 170 175

Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp

180 185 190

Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile Ser Leu Val

195 200 205

Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu

225 230 235 240

Gly Ile Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Gly Thr Phe Gly

245 250 255

Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro

260 265 270

Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro

275 280 285

Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu

290 295 300

Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys

305 310 315 320

Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly

325 330 335

Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val

340 345 350

Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu

355 360 365

Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp

370 375 380

Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn

385 390 395 400

Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg

405 410 415

Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly

420 425 430

Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu

435 440 445

Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu

450 455 460

Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His

465 470 475 480

Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 1505

<211> 240

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1505

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile Val Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His His Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Gly Ser Thr

100 105 110

Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Glu Val Gln Val

115 120 125

Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu

130 135 140

Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp

145 150 155 160

Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser

165 170 175

Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe

180 185 190

Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn

195 200 205

Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Ser Ser

210 215 220

Gly Trp Ser Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

225 230 235 240

<210> 1506

<211> 720

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1506

gatatccaaa tgactcagag cccttcatcc ctgagcgcca gcgtcggaga cagggtgacc

60

atcacgtgcc gggcatccca aggcattaga aataacttgg cgtggtatca gcaaaaacca

120

ggaaaggccc cgaagcgcct gatctacgcg gcctccaacc ttcagtcagg agtgccctcg

180

cgcttcaccg ggagcggtag cggaactgag tttaccctta tcgtgtcgtc cctgcagcca

240

gaggacttcg cgacctacta ctgcctccag catcactcgt acccgttgac ttcgggaggc

300

ggaaccaagg tcgaaatcaa acgcactggc tcgacgtcag ggtccggtaa accgggatcg

360

ggagaaggat cggaagtcca agtgctggag agcggaggcg gactcgtgca acctggcggg

420

tcgctgcggc tcagctgtgc cgcgtcgggt tttactttca gctcgtacgc tatgtcatgg

480

gtgcggcagg ctccgggaaa ggggctggaa tgggtgtccg ctatttccgg ctcgggtgga

540

agcaccaatt acgccgactc cgtgaaggga cgcttcacca tctcacggga taactccaag

600

aatactctgt acctccagat gaactcgctg agagccgagg acaccgcagt gtactactgc

660

gcagggtcaa gcggctggtc cgaatactgg ggacagggca ccctcgtcac tgtcagctcc

720

<210> 1507

<211> 807

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1507

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgatatcc aaatgactca gagcccttca tccctgagcg ccagcgtcgg agacagggtg

120

accatcacgt gccgggcatc ccaaggcatt agaaataact tggcgtggta tcagcaaaaa

180

ccaggaaagg ccccgaagcg cctgatctac gcggcctcca accttcagtc aggagtgccc

240

tcgcgcttca ccgggagcgg tagcggaact gagtttaccc ttatcgtgtc gtccctgcag

300

ccagaggact tcgcgaccta ctactgcctc cagcatcact cgtacccgtt gacttcggga

360

ggcggaacca aggtcgaaat caaacgcact ggctcgacgt cagggtccgg taaaccggga

420

tcgggagaag gatcggaagt ccaagtgctg gagagcggag gcggactcgt gcaacctggc

480

gggtcgctgc ggctcagctg tgccgcgtcg ggttttactt tcagctcgta cgctatgtca

540

tgggtgcggc aggctccggg aaaggggctg gaatgggtgt ccgctatttc cggctcgggt

600

ggaagcacca attacgccga ctccgtgaag ggacgcttca ccatctcacg ggataactcc

660

aagaatactc tgtacctcca gatgaactcg ctgagagccg aggacaccgc agtgtactac

720

tgcgcagggt caagcggctg gtccgaatac tggggacagg gcaccctcgt cactgtcagc

780

tcccatcacc atcaccacca ccatcac

807

<210> 1508

<211> 269

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1508

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Gly Ile Arg Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile Val

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His

100 105 110

His Ser Tyr Pro Leu Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Arg Thr Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly

130 135 140

Ser Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly

145 150 155 160

Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser

165 170 175

Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

180 185 190

Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser

195 200 205

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

210 215 220

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Ala Gly Ser Ser Gly Trp Ser Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

245 250 255

Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His

260 265

<210> 1509

<211> 1452

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полинуклеотид"

<400> 1509

atggccctcc ctgtcaccgc cctgctgctt ccgctggctc ttctgctcca cgccgctcgg

60

cccgatatcc aaatgactca gagcccttca tccctgagcg ccagcgtcgg agacagggtg

120

accatcacgt gccgggcatc ccaaggcatt agaaataact tggcgtggta tcagcaaaaa

180

ccaggaaagg ccccgaagcg cctgatctac gcggcctcca accttcagtc aggagtgccc

240

tcgcgcttca ccgggagcgg tagcggaact gagtttaccc ttatcgtgtc gtccctgcag

300

ccagaggact tcgcgaccta ctactgcctc cagcatcact cgtacccgtt gacttcggga

360

ggcggaacca aggtcgaaat caaacgcact ggctcgacgt cagggtccgg taaaccggga

420

tcgggagaag gatcggaagt ccaagtgctg gagagcggag gcggactcgt gcaacctggc

480

gggtcgctgc ggctcagctg tgccgcgtcg ggttttactt tcagctcgta cgctatgtca

540

tgggtgcggc aggctccggg aaaggggctg gaatgggtgt ccgctatttc cggctcgggt

600

ggaagcacca attacgccga ctccgtgaag ggacgcttca ccatctcacg ggataactcc

660

aagaatactc tgtacctcca gatgaactcg ctgagagccg aggacaccgc agtgtactac

720

tgcgcagggt caagcggctg gtccgaatac tggggacagg gcaccctcgt cactgtcagc

780

tccaccacta ccccagcacc gaggccaccc accccggctc ctaccatcgc ctcccagcct

840

ctgtccctgc gtccggaggc atgtagaccc gcagctggtg gggccgtgca tacccggggt

900

cttgacttcg cctgcgatat ctacatttgg gcccctctgg ctggtacttg cggggtcctg

960

ctgctttcac tcgtgatcac tctttactgt aagcgcggtc ggaagaagct gctgtacatc

1020

tttaagcaac ccttcatgag gcctgtgcag actactcaag aggaggacgg ctgttcatgc

1080

cggttcccag aggaggagga aggcggctgc gaactgcgcg tgaaattcag ccgcagcgca

1140

gatgctccag cctacaagca ggggcagaac cagctctaca acgaactcaa tcttggtcgg

1200

agagaggagt acgacgtgct ggacaagcgg agaggacggg acccagaaat gggcgggaag

1260

ccgcgcagaa agaatcccca agagggcctg tacaacgagc tccaaaagga taagatggca

1320

gaagcctata gcgagattgg tatgaaaggg gaacgcagaa gaggcaaagg ccacgacgga

1380

ctgtaccagg gactcagcac cgccaccaag gacacctatg acgctcttca catgcaggcc

1440

ctgccgcctc gg

1452

<210> 1510

<211> 484

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1510

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu

20 25 30

Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln

35 40 45

Gly Ile Arg Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala

50 55 60

Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro

65 70 75 80

Ser Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile Val

85 90 95

Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His

100 105 110

His Ser Tyr Pro Leu Thr Ser Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

115 120 125

Arg Thr Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly

130 135 140

Ser Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly

145 150 155 160

Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser

165 170 175

Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

180 185 190

Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser

195 200 205

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu

210 215 220

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

225 230 235 240

Cys Ala Gly Ser Ser Gly Trp Ser Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

245 250 255

Val Thr Val Ser Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys

275 280 285

Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala

290 295 300

Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu

305 310 315 320

Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys

325 330 335

Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr

340 345 350

Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly

355 360 365

Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala

370 375 380

Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg

385 390 395 400

Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu

405 410 415

Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn

420 425 430

Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met

435 440 445

Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly

450 455 460

Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala

465 470 475 480

Leu Pro Pro Arg

<210> 1511

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1511

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Arg Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser

130 135 140

Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys

145 150 155 160

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Arg

165 170 175

Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala

180 185 190

Thr Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Tyr

210 215 220

Cys His Gln Arg Ser Asn Trp Leu Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Asp Ile Lys

<210> 1512

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1512

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp

115 120 125

Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

145 150 155 160

Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

165 170 175

Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Phe Ala

180 185 190

Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp

195 200 205

Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp

225 230 235 240

Phe Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Asn Trp Leu Tyr Thr Phe

245 250 255

Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 1513

<211> 253

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1513

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Leu Arg Arg Thr Val Val Thr Pro Arg Ala Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser

145 150 155 160

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser

165 170 175

Asn Ser Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Lys Ala Pro Lys Leu

180 185 190

Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe

195 200 205

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Ser Ser Leu

210 215 220

Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asp Asn Leu

225 230 235 240

Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245 250

<210> 1514

<211> 497

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1514

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Arg Arg Thr Val Val Thr Pro

115 120 125

Arg Ala Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser

165 170 175

Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala

180 185 190

Ser Gln Asp Ile Ser Asn Ser Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly

195 200 205

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Thr Gly

210 215 220

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Phe

225 230 235 240

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

245 250 255

Gln His Asp Asn Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu

260 265 270

Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

275 280 285

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

290 295 300

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

305 310 315 320

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

325 330 335

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

340 345 350

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

355 360 365

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

370 375 380

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

385 390 395 400

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

405 410 415

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

420 425 430

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

435 440 445

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

450 455 460

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

465 470 475 480

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

485 490 495

Arg

<210> 1515

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1515

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Pro Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Glu Trp Asp Gly Ser Tyr Tyr Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu

130 135 140

Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr

165 170 175

Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser

180 185 190

Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

210 215 220

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1516

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1516

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Pro Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Glu Trp Asp Gly Ser Tyr Tyr Tyr

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val

165 170 175

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr

180 185 190

Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Pro Leu

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1517

<211> 242

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1517

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Arg Ile Asn Thr Asp Gly Ser Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Gly Gly His Trp Ala Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr

130 135 140

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser

145 150 155 160

Gln Ser Ile Ser Asp Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

165 170 175

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val

180 185 190

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

195 200 205

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

210 215 220

Tyr Gly His Leu Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu

225 230 235 240

Ile Lys

<210> 1518

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1518

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asn Thr Asp Gly Ser Thr Thr Thr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Val Gly Gly His Trp Ala Val Trp Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile

165 170 175

Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Arg Leu Ala Trp Tyr Gln

180 185 190

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser

195 200 205

Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

210 215 220

Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Val

225 230 235 240

Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly His Leu Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln

245 250 255

Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu

275 280 285

Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp

290 295 300

Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly

305 310 315 320

Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg

325 330 335

Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln

340 345 350

Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu

355 360 365

Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala

370 375 380

Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu

385 390 395 400

Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp

405 410 415

Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu

420 425 430

Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile

435 440 445

Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr

450 455 460

Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met

465 470 475 480

Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 1519

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1519

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gly Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser

130 135 140

Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ile Leu Gln Asn Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu

210 215 220

Gln Thr Tyr Thr Thr Pro Asp Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 1520

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1520

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Glu Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Tyr Leu Ser Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser

195 200 205

Ile Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Thr Tyr Thr Thr Pro Asp Phe Gly Pro Gly

245 250 255

Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 1521

<211> 253

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1521

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Arg Leu Ile Ala Val Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

100 105 110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser

145 150 155 160

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Gly

165 170 175

Arg Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

180 185 190

Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

195 200 205

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Leu

210 215 220

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe

225 230 235 240

Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 1522

<211> 497

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1522

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Arg Leu Ile Ala Val Ala Gly Asp

115 120 125

Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser

165 170 175

Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

180 185 190

Ser Gln Gly Val Gly Arg Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

195 200 205

Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly

210 215 220

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

225 230 235 240

Thr Ile Asn Asn Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

245 250 255

Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu

260 265 270

Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

275 280 285

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

290 295 300

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

305 310 315 320

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

325 330 335

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

340 345 350

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

355 360 365

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

370 375 380

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

385 390 395 400

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

405 410 415

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

420 425 430

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

435 440 445

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

450 455 460

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

465 470 475 480

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

485 490 495

Arg

<210> 1523

<211> 250

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1523

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Lys Val Ser Ser Ser Ser Pro Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val

130 135 140

Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala

145 150 155 160

Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Thr Lys Tyr Leu Gly

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp

180 185 190

Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro Leu Ile Thr

225 230 235 240

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245 250

<210> 1524

<211> 494

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1524

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Lys Val Ser Ser Ser Ser Pro Ala

115 120 125

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser

165 170 175

Pro Gly Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr

180 185 190

Thr Lys Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg

225 230 235 240

Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly

245 250 255

Ser Pro Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr

260 265 270

Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser

275 280 285

Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly

290 295 300

Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp

305 310 315 320

Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile

325 330 335

Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys

340 345 350

Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys

355 360 365

Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val

370 375 380

Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn

385 390 395 400

Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val

405 410 415

Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg

420 425 430

Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys

435 440 445

Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg

450 455 460

Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys

465 470 475 480

Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1525

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1525

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Ser Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp His Tyr Gly Gly Asn Ser Leu Phe Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Ser Ser Ile Ser Ala Ser Val Gly Asp Thr Val Ser Ile

145 150 155 160

Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ser Gly Thr Trp Leu Ala Trp Tyr Gln

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Met Tyr Asp Ala Ser Thr

180 185 190

Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr

195 200 205

Glu Phe Thr Leu Thr Val Asn Arg Leu Gln Pro Glu Asp Ser Ala Thr

210 215 220

Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 1526

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1526

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr

35 40 45

Pro Phe Thr Gly Tyr Ser Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp His Tyr Gly Gly Asn Ser Leu Phe

115 120 125

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Ile Ser Ala Ser Val Gly

165 170 175

Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ser Gly Thr Trp

180 185 190

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Met

195 200 205

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Ala Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Asn Arg Leu Gln Pro

225 230 235 240

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

245 250 255

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1527

<211> 248

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1527

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Glu Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val His

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Ser Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln

130 135 140

Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val

145 150 155 160

Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp

165 170 175

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala

180 185 190

Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

195 200 205

Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe

210 215 220

Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly

225 230 235 240

Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1528

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1528

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Glu Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Val His Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Ser Ser Ser Asp Ala

115 120 125

Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser

165 170 175

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser

180 185 190

Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Pro Pro Lys Leu

195 200 205

Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu

225 230 235 240

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Ser Tyr

245 250 255

Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro

275 280 285

Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val

290 295 300

His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro

305 310 315 320

Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu

325 330 335

Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro

340 345 350

Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys

355 360 365

Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe

370 375 380

Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu

385 390 395 400

Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp

405 410 415

Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys

420 425 430

Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala

435 440 445

Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys

450 455 460

Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr

465 470 475 480

Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1529

<211> 255

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1529

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Ala Gly Gly Ile Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Thr Ile Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Val Met Thr Gln Thr Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg

145 150 155 160

Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Val Leu Tyr Asn Arg Asn

165 170 175

Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

180 185 190

Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val Pro Asp

195 200 205

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

210 215 220

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Gln

225 230 235 240

Thr Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Asn

245 250 255

<210> 1530

<211> 499

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1530

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Gly Gly Ile Tyr Tyr Tyr Tyr

115 120 125

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Ile Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Asp Ser Leu Ala Val

165 170 175

Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Val

180 185 190

Leu Tyr Asn Arg Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys

195 200 205

Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Lys

210 215 220

Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe

225 230 235 240

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe

245 250 255

Cys Gln Gln Thr Gln Thr Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg

260 265 270

Leu Glu Ile Asn Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

275 280 285

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

290 295 300

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

305 310 315 320

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

325 330 335

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

340 345 350

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

355 360 365

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

370 375 380

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr

385 390 395 400

Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg

405 410 415

Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met

420 425 430

Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu

435 440 445

Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys

450 455 460

Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu

465 470 475 480

Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu

485 490 495

Pro Pro Arg

<210> 1531

<211> 241

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1531

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gly Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser

130 135 140

Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

145 150 155 160

Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

165 170 175

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ile Leu Gln Asn Gly

180 185 190

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

195 200 205

Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu

210 215 220

Gln Thr Tyr Thr Thr Pro Asp Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile

225 230 235 240

Lys

<210> 1532

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1532

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Asn Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Gly Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Arg Met

145 150 155 160

Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

165 170 175

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Tyr Leu Ser Trp Tyr

180 185 190

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser

195 200 205

Ile Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

210 215 220

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala

225 230 235 240

Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Thr Tyr Thr Thr Pro Asp Phe Gly Pro Gly

245 250 255

Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr

260 265 270

Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala

275 280 285

Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe

290 295 300

Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val

305 310 315 320

Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys

325 330 335

Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr

340 345 350

Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu

355 360 365

Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro

370 375 380

Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly

385 390 395 400

Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro

405 410 415

Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr

420 425 430

Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly

435 440 445

Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln

450 455 460

Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln

465 470 475 480

Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 1533

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1533

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Thr Thr Ser Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln

130 135 140

Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr

145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu

180 185 190

Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu

195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr

210 215 220

Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1534

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1534

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Thr Ser Tyr Ala Phe Asp Ile

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp

145 150 155 160

Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

165 170 175

Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Trp Leu

180 185 190

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr

195 200 205

Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp

225 230 235 240

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Ser Pro Tyr

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1535

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1535

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Gly Arg Ser Gly Ser Ser Met Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ala Ser Pro Val Val Ala Ala Thr Glu Asp Phe Gln His Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val

130 135 140

Met Thr Gln Thr Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala

145 150 155 160

Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Tyr Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Leu Phe Gly

180 185 190

Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Pro Val Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1536

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1536

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Ile Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Gly Arg Ser Gly Ser Ser Met Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Ser Pro Val Val Ala Ala Thr Glu Asp

115 120 125

Phe Gln His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser

165 170 175

Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr

180 185 190

Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg

195 200 205

Leu Leu Leu Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg

225 230 235 240

Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser

245 250 255

Ala Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1537

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1537

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Ala Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Arg Ala Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Thr Ala Ser Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val Asn Ile Trp Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp

210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Tyr Pro Leu Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 1538

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1538

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Arg Ala Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Arg Gly Tyr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Arg Ala

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr

100 105 110

Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Ala Ser Cys Gly Gly Asp Cys Tyr

115 120 125

Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Thr Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val

180 185 190

Asn Ile Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Lys Ser Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser

245 250 255

Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1539

<211> 244

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1539

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Gly Ser Ser Ser Trp Ser Trp Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp

130 135 140

Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Thr Thr Cys Gln

145 150 155 160

Gly Asp Ala Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro

165 170 175

Gly Gln Ala Pro Met Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser

180 185 190

Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asp Ser Gly Asp Thr Ala Ser

195 200 205

Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys

210 215 220

Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Pro Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys

225 230 235 240

Val Thr Val Leu

<210> 1540

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1540

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Ser Ser Ser Trp Ser Trp Gly

115 120 125

Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser

145 150 155 160

Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val

165 170 175

Arg Thr Thr Cys Gln Gly Asp Ala Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp

180 185 190

Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Leu Val Ile Tyr Gly Lys

195 200 205

Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asp Ser

210 215 220

Gly Asp Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu

225 230 235 240

Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Pro Val Phe

245 250 255

Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

260 265 270

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

275 280 285

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

290 295 300

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

305 310 315 320

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg

325 330 335

Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro

340 345 350

Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu

355 360 365

Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala

370 375 380

Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu

385 390 395 400

Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly

405 410 415

Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu

420 425 430

Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser

435 440 445

Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly

450 455 460

Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu

465 470 475 480

His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485

<210> 1541

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1541

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Gly Ser Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln

130 135 140

Glu Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys

145 150 155 160

Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Phe Gly Arg Ser Arg Arg Pro

180 185 190

Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala

195 200 205

Ser Leu Ile Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr

210 215 220

Cys Asn Ser Arg Asp Asn Thr Ala Asn His Tyr Val Phe Gly Thr Gly

225 230 235 240

Thr Lys Leu Thr Val Leu

245

<210> 1542

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1542

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Thr Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser

145 150 155 160

Ser Glu Leu Thr Gln Glu Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr

165 170 175

Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser

180 185 190

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Phe Gly

195 200 205

Arg Ser Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser

210 215 220

Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Ile Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp

225 230 235 240

Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Asn Thr Ala Asn His Tyr

245 250 255

Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1543

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1543

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Asp Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Gly Ser Ala Phe Asp Ile

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser

115 120 125

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Leu Thr Gln

130 135 140

Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys

145 150 155 160

Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys

165 170 175

Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro

180 185 190

Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala

195 200 205

Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr

210 215 220

Cys Asn Ser Arg Gly Ser Ser Gly Asn His Tyr Val Phe Gly Thr Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Thr Val Leu

245

<210> 1544

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1544

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Asp Asp Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Thr Gly

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Ser Ser Ser Trp Tyr Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

130 135 140

Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser

145 150 155 160

Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly Gln Thr

165 170 175

Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser

180 185 190

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr Gly

195 200 205

Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser

210 215 220

Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp

225 230 235 240

Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Gly Ser Ser Gly Asn His Tyr

245 250 255

Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1545

<211> 251

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1545

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val

35 40 45

Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Val Arg Thr Gly Trp Val Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp

100 105 110

Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile

130 135 140

Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg

145 150 155 160

Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu

165 170 175

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

180 185 190

Asp Val Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly

195 200 205

Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu

210 215 220

Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Trp

225 230 235 240

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245 250

<210> 1546

<211> 495

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1546

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Val Trp Val Ser Arg Ile Asn Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg Thr Gly Trp Val Gly Ser Tyr Tyr Tyr

115 120 125

Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu

165 170 175

Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val

180 185 190

Ser Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

195 200 205

Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Val Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala

210 215 220

Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

225 230 235 240

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser

245 250 255

Asn Trp Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

260 265 270

Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala

275 280 285

Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly

290 295 300

Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile

305 310 315 320

Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val

325 330 335

Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe

340 345 350

Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly

355 360 365

Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg

370 375 380

Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln

385 390 395 400

Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp

405 410 415

Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro

420 425 430

Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp

435 440 445

Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg

450 455 460

Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr

465 470 475 480

Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490 495

<210> 1547

<211> 250

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1547

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val

130 135 140

Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala

145 150 155 160

Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Thr Lys Tyr Leu Gly

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp

180 185 190

Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly Ser Pro Leu Ile Thr

225 230 235 240

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

245 250

<210> 1548

<211> 494

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1548

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val

20 25 30

Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

115 120 125

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

130 135 140

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser

165 170 175

Pro Gly Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr

180 185 190

Thr Lys Tyr Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg

225 230 235 240

Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Gly

245 250 255

Ser Pro Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr

260 265 270

Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser

275 280 285

Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly

290 295 300

Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp

305 310 315 320

Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile

325 330 335

Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys

340 345 350

Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys

355 360 365

Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val

370 375 380

Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn

385 390 395 400

Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val

405 410 415

Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg

420 425 430

Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys

435 440 445

Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg

450 455 460

Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys

465 470 475 480

Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1549

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1549

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Arg Glu Ala Ala Ala Gly His Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp

100 105 110

Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Arg Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala

180 185 190

Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp

210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Leu Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

245

<210> 1550

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1550

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu

20 25 30

Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe

35 40 45

Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr

65 70 75 80

Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser

85 90 95

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Arg Glu Ala Ala Ala Gly His Asp Trp

115 120 125

Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Arg Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile

180 185 190

Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser

245 250 255

Ile Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1551

<211> 247

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1551

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Trp Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Arg Val Thr Thr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

115 120 125

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu

130 135 140

Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr

145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr

165 170 175

Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser

180 185 190

Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala

210 215 220

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly

225 230 235 240

Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

245

<210> 1552

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1552

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Trp Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Pro Arg Val Thr Thr Gly Tyr Phe

115 120 125

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

145 150 155 160

Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val

165 170 175

Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser

180 185 190

Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

195 200 205

Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

210 215 220

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

225 230 235 240

Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro

245 250 255

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Thr Thr Pro

260 265 270

Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu

275 280 285

Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His

290 295 300

Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu

305 310 315 320

Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr

325 330 335

Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe

340 345 350

Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg

355 360 365

Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser

370 375 380

Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr

385 390 395 400

Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys

405 410 415

Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn

420 425 430

Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu

435 440 445

Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly

450 455 460

His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr

465 470 475 480

Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1553

<211> 253

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1553

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Arg Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Asp Thr Ser Thr Arg His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met

35 40 45

Gly Val Ile Asn Pro Thr Thr Gly Pro Ala Thr Gly Ser Pro Ala Tyr

50 55 60

Ala Gln Met Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr

65 70 75 80

Arg Thr Val Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Phe Glu Asp Thr Ala

85 90 95

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Val Val Gly Arg Ser Ala Pro Tyr Tyr

100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly

115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

130 135 140

Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser

145 150 155 160

Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser

165 170 175

Asp Tyr Ser Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu

180 185 190

Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe

195 200 205

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Tyr Leu

210 215 220

Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr

225 230 235 240

Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

245 250

<210> 1554

<211> 497

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1554

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Arg Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Asp

35 40 45

Thr Ser Thr Arg His Tyr Ile His Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Pro Glu Trp Met Gly Val Ile Asn Pro Thr Thr Gly Pro Ala Thr

65 70 75 80

Gly Ser Pro Ala Tyr Ala Gln Met Leu Gln Gly Arg Val Thr Met Thr

85 90 95

Arg Asp Thr Ser Thr Arg Thr Val Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg

100 105 110

Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Val Val Gly Arg

115 120 125

Ser Ala Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

130 135 140

Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly

145 150 155 160

Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser

165 170 175

Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala

180 185 190

Ser Gln Gly Ile Ser Asp Tyr Ser Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly

195 200 205

Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly

210 215 220

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu

225 230 235 240

Thr Ile Ser Tyr Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln

245 250 255

Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp

260 265 270

Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr

275 280 285

Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala

290 295 300

Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile

305 310 315 320

Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser

325 330 335

Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr

340 345 350

Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu

355 360 365

Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu

370 375 380

Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln

385 390 395 400

Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu

405 410 415

Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly

420 425 430

Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln

435 440 445

Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu

450 455 460

Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr

465 470 475 480

Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro

485 490 495

Arg

<210> 1555

<211> 249

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1555

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Leu Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Arg Ser Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Tyr Phe Asp Asn Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly

115 120 125

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile

130 135 140

Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg

145 150 155 160

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val Asn Ile Trp Leu Ala

165 170 175

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly

195 200 205

Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp

210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Tyr Pro Leu Thr Phe

225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 1556

<211> 493

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1556

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val

20 25 30

Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln

50 55 60

Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Thr

65 70 75 80

Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Leu Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser

85 90 95

Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr

100 105 110

Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Arg Ser Cys Gly Gly Asp Cys Tyr

115 120 125

Tyr Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly

130 135 140

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

145 150 155 160

Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala

165 170 175

Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Val

180 185 190

Asn Ile Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys

195 200 205

Leu Leu Ile Tyr Lys Ser Ser Ser Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg

210 215 220

Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser

225 230 235 240

Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser

245 250 255

Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr

260 265 270

Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln

275 280 285

Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala

290 295 300

Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala

305 310 315 320

Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr

325 330 335

Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln

340 345 350

Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser

355 360 365

Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys

370 375 380

Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln

385 390 395 400

Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu

405 410 415

Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg

420 425 430

Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met

435 440 445

Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly

450 455 460

Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp

465 470 475 480

Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1557

<211> 246

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1557

Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

20 25 30

Gly Val His Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala Leu Ile Ser Trp Ala Asp Asp Lys Arg Tyr Arg Pro Ser

50 55 60

Leu Arg Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Val Thr Ser Lys Asp Gln Val

65 70 75 80

Val Leu Ser Met Thr Asn Met Gln Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Leu Gln Gly Phe Asp Gly Tyr Glu Ala Asn Trp Gly Pro Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr

130 135 140

Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly Asp Arg Val Thr Ile

145 150 155 160

Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln

165 170 175

Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser

180 185 190

Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr

195 200 205

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Thr

210 215 220

Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly

225 230 235 240

Thr Lys Val Asp Ile Lys

245

<210> 1558

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1558

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu

20 25 30

Val Lys Pro Thr Gln Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe

35 40 45

Ser Leu Ser Thr Ala Gly Val His Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro

50 55 60

Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Ala Leu Ile Ser Trp Ala Asp Asp Lys

65 70 75 80

Arg Tyr Arg Pro Ser Leu Arg Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Val Thr

85 90 95

Ser Lys Asp Gln Val Val Leu Ser Met Thr Asn Met Gln Pro Glu Asp

100 105 110

Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Leu Gln Gly Phe Asp Gly Tyr Glu Ala

115 120 125

Asn Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser

145 150 155 160

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly

165 170 175

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Gly Ile Ser Ser Ala

180 185 190

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile

195 200 205

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

210 215 220

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Glu Pro

225 230 235 240

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Trp

245 250 255

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Thr Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser

275 280 285

Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr

290 295 300

Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala

305 310 315 320

Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys

325 330 335

Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met

340 345 350

Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe

355 360 365

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg

370 375 380

Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn

385 390 395 400

Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg

405 410 415

Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro

420 425 430

Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala

435 440 445

Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His

450 455 460

Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp

465 470 475 480

Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg

485 490

<210> 1559

<211> 239

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1559

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala

5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Asp Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

115 120 125

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile

130 135 140

Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser

145 150 155 160

Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser

165 170 175

Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro

180 185 190

Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile

195 200 205

Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp

210 215 220

Ser Gly Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile

225 230 235

<210> 1560

<211> 383

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

синтетический полипептид"

<400> 1560

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu

20 25 30

Glu Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr

35 40 45

Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys

50 55 60

Ser Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile Thr Pro Tyr Asn Gly Ala Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Asn Gln Lys Phe Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser

85 90 95

Ser Ser Thr Ala Tyr Met Asp Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser

100 105 110

Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Arg Gly Phe Asp

115 120 125

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly

130 135 140

Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Glu Leu Thr

145 150 155 160

Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met

165 170 175

Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln

180 185 190

Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu

195 200 205

Ala Ser Gly Val Pro Gly Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Asn Ser

210 215 220

Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr

225 230 235 240

Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr

245 250 255

Lys Leu Glu Ile Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala

260 265 270

Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg

275 280 285

Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys

290 295 300

Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu

305 310 315 320

Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu

325 330 335

Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln

340 345 350

Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly

355 360 365

Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala

370 375 380

<---

Claims

1. Слитый полипептид для применения в лечении субъекта, страдающего заболеванием, связанным с экспрессией опухолевого антигена, где слитый полипептид содержит

(i) связывающий CRBN (цереблон) полипептид и

(ii) химерный антигенный рецептор (CAR), который содержит в направлении от N-конца до C-конца антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или более внутриклеточные сигнальные домены;

где связывающий CRBN полипептид содержит от 45 до 65 аминокислотных остатков IKZF3 (SEQ ID NO: 19) и содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.

2. Слитый полипептид по п. 1, где:

(a) связывающий CRBN полипептид содержит от 50 до 65 аминокислотных остатков или от 55 до 65 аминокислотных остатков IKZF3 (SEQ ID NO: 19); и/или

(b) связывающий CRBN полипептид дополнительно содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.

3. Слитый полипептид по п. 1 или 2, где связывающий CRBN полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 или 3.

4. Слитый полипептид по любому из пп. 1-3, где:

(i) ассоциация слитого полипептида с CRBN в отсутствие леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли составляет не более 0,01, 0,1, 1, 5, 10, 15 или 20% от ассоциации слитого полипептида с CRBN в присутствии леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли;

(ii) слитый полипептид не связывается с CRBN в отсутствие леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли;

(iii) убиквитинирование слитого полипептида в отсутствие леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли составляет не более 0,01, 0,1, 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 70% от убиквитинирования слитого полипептида в присутствии леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли; или

(iv) деградация слитого полипептида в отсутствие леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли составляет не более 0,01, 0,1, 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60 или 70% от деградации слитого полипептида в присутствии леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли.

5. Слитый полипептид по п. 4, где

(i) ассоциацию измеряют с помощью иммунопреципитации; и/или

(ii) деградацию слитого полипептида измеряют с помощью вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

6. Слитый полипептид для применения в лечении субъекта, страдающего заболеванием, связанным с экспрессией опухолевого антигена, где слитый полипептид дополнительно содержит:

(i) связывающий CRBN (цереблон) полипептид,

(ii) химерный антигенный рецептор (CAR), который содержит в направлении от N-конца до C-конца антигенсвязывающий домен, трансмембранный домен и один или более внутриклеточные сигнальные домены; и

(iii) домен деградации,

где связывающий CRBN полипептид содержит от 45 до 65 аминокислотных остатков IKZF3 (SEQ ID NO: 19) и содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;

где домен деградации отделен от связывающего CRBN полипептида и CAR с помощью гетерологичного сайта расщепления протеазами и

домен деградации выбран из домена эстрогенового рецептора (ER), домена белка FKB (FKBP) или домена дигидрофолатредуктазы (DHFR).

7. Слитый полипептид по п. 6, где:

8. Слитый полипептид по п. 6 или 7, где связывающий CRBN полипептид содержит или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 или 3.

9. Слитый полипептид по любому из пп. 6-8, где

(i) слитый полипептид содержит в направлении от N-конца к C-концу:

(a) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, CAR и связывающий CRBN полипептид;

(b) домен деградации, гетерологичный сайт расщепления протеазами, связывающий CRBN полипептид и CAR;

(c) связывающий CRBN полипептид, CAR, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации; или

(d) CAR, связывающий CRBN полипептид, гетерологичный сайт расщепления протеазами и домен деградации; и/или

(ii) домен деградации имеет первое состояние, ассоциированное с первым уровнем экспрессии слитого полипептида, и второе состояние, ассоциированное со вторым уровнем экспрессии слитого полипептида, где второй уровень увеличивается по сравнению с первым уровнем в присутствии стабилизирующего соединения.

10. Слитый полипептид по п. 9, где:

(i) второй уровень экспрессии слитого полипептида увеличивается в по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 10, 20 или 30 раз по сравнению с первым уровнем в присутствии стабилизирующего соединения; и/или

(ii) в отсутствие стабилизирующего соединения слитый полипептид подвергается деградации под действием клеточного пути деградации, например по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более из слитого полипептида подвергается деградации.

11. Слитый полипептид по любому из пп. 6-10, где

(i) домен деградации представляет собой домен ER и содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 46 или 48;

(ii) домен деградации представляет собой домен FKBP и содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 50; и/или

(iii) домен деградации представляет собой домен DHFR и содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90, 95, 97, 98, 99 или 100% идентична SEQ ID NO: 51.

12. Слитый полипептид по любому из пп. 9-11, где указанное стабилизирующее соединение представляет собой:

(a) базедоксифен или 4-гидрокситамоксифен (4-OHT) или их фармацевтически приемлемую соль, когда домен деградации представляет собой указанный домен ER;

(b) Shield-1 или его фармацевтически приемлемую соль, где домен деградации представляет собой указанный домен FKBP; или

(c) триметоприм или его фармацевтически приемлемую соль, когда домен деградации представляет собой указанный домен DHFR.

13. Слитый полипептид по любому из пп. 6-12, где гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внутриклеточной протеазы млекопитающего.

14. Слитый полипептид по п. 13, где

(i) гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием протеазы, выбранной из группы, состоящей из фурина, PCSK1, PCSK5, PCSK6, PCSK7, катепсина B, гранзима B, фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1; или

(ii) гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит последовательность, имеющую мотив расщепления, выбранный из группы, состоящей из консенсусного мотива Arg-X-Lys/Arg-Arg (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 52), консенсусного мотива Arg-X-X-X-Lys/Arg-Arg (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 53), консенсусного мотива Arg-Arg-X (SEQ ID NO: 54), консенсусного мотива Ile-Glu-Pro-Asp-X (SEQ ID NO: 55), Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива Leu-Pro-X-Thr-Gly/Ala (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-Gln-Gly (SEQ ID NO: 62) и [Ala-Gly-Ser-Val]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63).

15. Слитый полипептид по п. 13, где гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит сайт расщепления фурином, выбранный из группы, состоящей из RTKR (SEQ ID NO: 123); GTGAEDPRPSRKRRSLGDVG (SEQ ID NO: 125); GTGAEDPRPSRKRR (SEQ ID NO: 127); LQWLEQQVAKRRTKR (SEQ ID NO: 129); GTGAEDPRPSRKRRSLGG (SEQ ID NO: 131); GTGAEDPRPSRKRRSLG (SEQ ID NO: 133); SLNLTESHNSRKKR (SEQ ID NO: 135); CKINGYPKRGRKRR (SEQ ID NO: 137) и SARNRQKR (SEQ ID NO: 34).

16. Слитый полипептид по любому из пп. 6-12, где гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внеклеточной протеазы млекопитающего.

17. Слитый полипептид по п. 16, где

(i) гетерологичный сайт расщепления протеазами расщепляется под действием внеклеточной протеазы млекопитающего, выбранной из группы, состоящей из фактора XA, энтерокиназы, гененазы, сортазы, протеазы precission, тромбина, протеазы TEV и эластазы-1; или

(ii) гетерологичный сайт расщепления протеазами содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из Ile-Glu/Asp-Gly-Arg (SEQ ID NO: 56), Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (SEQ ID NO: 57), Pro-Gly-Ala-Ala-His-Tyr (SEQ ID NO: 58), консенсусного мотива Leu-Pro-X-Thr-Gly/Ala (SEQ ID NO: 59), Leu-Glu-Val-Phe-Gln-Gly-Pro (SEQ ID NO: 60), Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser (SEQ ID NO: 61), Glu-Asn-Leu-Tyr-Phe-Gln-Gly (SEQ ID NO: 62) и [Ala-Gly-Ser-Val]-X (X может быть любой аминокислотой; SEQ ID NO: 63).

18. Слитый полипептид по любому из пп. 1-17, где

(i) указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит один или несколько первичных сигнальных доменов; или

(ii) указанный внутриклеточный сигнальный домен содержит один или несколько костимулирующих сигнальных доменов.

19. Слитый полипептид по любому из пп. 1-18, где указанный антигенсвязывающий домен представляет собой scFv.

20. Слитый полипептид по любому из пп. 1-19, где указанный антигенсвязывающий домен связывает антиген, выбранный из группы, состоящей из CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1; лектиноподобной молекулы-1 C-типа, CD33; варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII); ганглиозида G2 (GD2); ганглиозида GD3; представителя семейства рецепторов TNF; антигена созревания B-клеток; Tn-антигена ((Tn Ag) или (GalNAcα-Ser/Thr)); простатического специфического мембранного антигена (PSMA); орфанного рецептора-1, подобного рецепторной тирозинкиназе (ROR1); Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3); опухолеассоциированного гликопротеина-72 (TAG72); CD38; CD44v6; раково-эмбрионального антигена (CEA); молекулы адгезии эпителиальных клеток (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); субъединицы альфа-2 рецептора интерлейкина-13; мезотелина; альфа-субъединицы рецептора интерлейкина-11 (IL-11Ra); антигена стволовых клеток предстательной железы (PSCA); сериновой протеазы-21; рецептора-2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2); антигена системы Льюис (Y); CD24; рецептора фактора роста тромбоцитов бета-типа (PDGFR-бета); стадиеспецифического эмбрионального антигена-4 (SSEA-4); CD20; рецептора фолиевой кислоты альфа-типа; рецепторной тирозинпротеинкиназы ERBB2 (Her2/neu); муцина-1, ассоциированного с клеточной поверхностью (MUC1); рецептора эпидермального фактора роста (EGFR); молекулы адгезии нейронов (NCAM); простазы; простатической кислой фосфатазы (PAP); мутантного фактора элонгации 2 (ELF2M); эфрина B2; белка активации фибробластов альфа (FAP); рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (рецептора IGF-I), карбоангидразы IX (CAIX); субъединицы-9 протеасомы (просомы, мультикаталитической протеазы) бета-типа (LMP2); гликопротеина 100 (gp100); онкогенного полипептида, состоящего из кластерного региона точечных разрывов (BCR) и гомолога-1 вирусного онкогена лейкоза мышей Абельсона (Abl) (bcr-abl); тирозиназы; эфринового рецептора-2 A-типа (EphA2); фукозил-GM1; молекулы адгезии, представляющей собой сиалилированный антиген системы Льюис (sLe); ганглиозида GM3; трансглютаминазы-5 (TGS5); высокомолекулярного меланома-ассоциированного антигена (HMWMAA); ганглиозида o-ацетил-GD2 (OAcGD2); рецептора фолиевой кислоты бета-типа; маркера-1 эндотелия опухоли (TEM1/CD248); белка, родственного маркеру-7 эндотелия опухоли (TEM7R); клаудина-6 (CLDN6); рецептора тиреотропного гормона (TSHR); представителя D группы 5 класса С рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D); белка, кодируемого открытой рамкой считывания 61 X-хромосомы (CXORF61); CD97; CD179a; киназы анапластической лимфомы (ALK); полисиаловой кислоты; плацентоспецифического белка-1 (PLAC1); гексасахаридной части гликоцерамида globoH (GloboH); дифференцировочного антигена молочной железы (NY-BR-1); уроплакина-2 (UPK2); клеточного рецептора-1 вируса гепатита A (HAVCR1); бета-3 адренорецептора (ADRB3); паннексина-3 (PANX3); рецептора-20, сопряженного с G-белком (GPR20); антигена локуса K9 комплекса лимфоцитарных антигенов 6 (LY6K); обонятельного рецептора 51E2 (OR51E2); белка, кодируемого альтернативной рамкой считывания гена TCR-гамма (TARP); белка опухоли Вильмса (WT1); раково-тестикулярного антигена-1 (NY-ESO-1); раково-тестикулярного антигена-2 (LAGE-1a); меланома-ассоциированного антигена-1 (MAGE-A1); белка, кодируемого транслокационным вариантом-6 гена ETS, локализованным в р-плече 12 хромосомы (ETV6-AML); белка-17 сперматозоидов (SPA17); представителя 1А семейства X-антигенов (XAGE1); ангиопоэтин-связывающего рецептора-2 клеточной поверхности 2 (Tie 2); раково-тестикулярного антигена-1 из клеток меланомы (MAD-CT-1); раково-тестикулярного антигена-2 из клеток меланомы (MAD-CT-2); Fos-родственного антигена-1; опухолевого белка p53 (p53); мутанта p53; простеина; сурвивина; теломеразы; опухолевого антигена-1 карциномы предстательной железы, антигена-1 меланомы, распознаваемого T-клетками; мутантного белка саркомы крыс (Ras); обратной транскриптазы теломеразы человека (hTERT); антигенов саркомы с точечными разрывами при транслокации; меланомного ингибитора апоптоза (ML-IAP); ERG (продукта слитого гена трансмембранной сериновой протеазы-2 (TMPRSS2) и ETS); N-ацетилглюкозаминилтрансферазы V (NA17); белка с парным box-доменом Рах-3 (PAX3); андрогенового рецептора; циклина-B1; нейробластомного гомолога вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц v-myc (MYCN); представителя С семейства гомологов Ras (RhoC); белка-2, родственного тирозиназе (TRP-2); цитохрома P450 1B1 (CYP1B1); белка, подобного CCCTC-связывающему фактору (белку с "цинковыми пальцами"), антигена плоскоклеточной карциномы 3, распознаваемого Т-клетками (SART3); белка с парным box-доменом Рах-5 (PAX5); проакрозин-связывающего белка sp32 (OY-TES1); лимфоцит-специфической протеинтирозинкиназы (LCK); якорного белка-4 киназы A (AKAP-4); антигена 2 синовиальной саркомы с точечным разрывом в X-хромосоме (SSX2); рецептора конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE-1); почечного убиквитарного белка-1 (RU1); почечного убиквитарного белка-2 (RU2); легумаина; Е6 вируса папилломы человека (HPV E6); Е7 вируса папилломы человека (HPV E7); кишечной карбоксилэстеразы; мутантного белка теплового шока 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; иммуноглобулиноподобного рецептора-1, ассоциированного с лейкоцитами (LAIR1); рецептора Fc-фрагмента IgA (FCAR или CD89); представителя 2 подсемейства А иммуноглобулиноподобных рецепторов лейкоцитов (LILRA2); представителя f семейства белков, подобных молекулам CD300 (CD300LF); представителя А семейства 12 лектиновых доменов С-типа (CLEC12A); антигена-2 клеток стромы костного мозга (BST2); белка-2, подобного муциноподобному рецептору гормонов, содержащему EGF-подобный модуль (EMR2); лимфоцитарного антигена-75 (LY75); глипикана-3 (GPC3); белка-5, подобного Fc-рецептору (FCRL5); и полипептида-1, подобного лямбда-цепи иммуноглобулина (IGLL1).

21. Слитый полипептид по п. 20, где указанный антиген выбран из CD19, CD22, BCMA, CD20, CD123, EGFRvIII или мезотелина.

22. Слитый полипептид по п. 18, где:

(a) один из указанных одного или несколько первичных сигнальных доменов содержит стимулирующий домен CD3-дзета; и/или

(b) один или более из указанных костимулирующих сигнальных доменов представляет собой внутриклеточный домен из костимулирующего белка, выбранного из группы, состоящей из CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, GITR, CD30, CD40, ICOS, BAFFR, HVEM, ICAM-1, лимфоцитарного функционально-ассоциированного антигена-1 (LFA-1), CD2, CD7, CD287, LIGHT, NKG2C, NKG2D, SLAMF7, NKp80, NKp30, NKp44, NKp46, CD160, B7-H3, и лиганда, который специфически связывается с CD83.

23. Молекула нуклеиновой кислоты для применения в лечении субъекта, страдающего заболеванием, связанным с экспрессией опухолевого антигена, где молекула нуклеиновой кислоты кодирует слитый полипептид по любому из пп. 1-22.

24. Экспрессионный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 23.

25. Клетка для применения в лечении субъекта, страдающего заболеванием, связанным с экспрессией опухолевого антигена, где клетка содержит слитый полипептид по любому из пп. 1-22 или экспрессионный вектор по п. 23.

26. Клетка по п. 25, где клетка представляет собой T-клетку или NK-клетку.

27. Фармацевтическая композиция для применения в лечении субъекта, страдающего заболеванием, связанным с экспрессией опухолевого антигена, содержащая терапевтически эффективное количество слитого полипептида по любому из пп. 1-22 или клетки по п. 25 или 26 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или стабилизатор.

28. Способ получения клетки по п. 25 или 26, причем указанный способ предусматривает трансдукцию клетки молекулой нуклеиновой кислоты по п. 23 или экспрессионным вектором по п. 24.

29. Способ деградации слитого полипептида, предусматривающий приведение слитого полипептида по любому из пп. 1-5, 18-22 или клетки, содержащей указанный слитый полипептид, в контакт с леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью.

30. Способ по п. 29, где в присутствии леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли уровень экспрессии указанного слитого полипептида уменьшается относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида в отсутствие леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли.

31. Способ по п. 30, где:

(i) где в присутствии леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли уровень экспрессии указанного слитого полипептида уменьшается на по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% относительно уровня экспрессии указанного слитого полипептида в отсутствие леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли; и/или

(ii) уровень экспрессии измеряют с помощью вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

32. Способ повышения экспрессии слитого полипептида, где способ включает:

(i) приведение слитого полипептида по любому из пп. 6-22 или клетки, содержащей указанный слитый полипептид, в контакт со стабилизирующим соединением, где:

(a) в присутствии стабилизирующего соединения уровень экспрессии слитого полипептида увеличивается по меньшей мере в 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз по сравнению с уровнем экспрессии слитого полипептида в отсутствие стабилизирующего соединения; и/или

(b) стабилизирующее соединение представляет собой базедоксифен или его фармацевтически приемлемую соль.

33. Способ снижения экспрессии слитого полипептида, где способ включает:

(i) приведение слитого полипептида по любому из пп. 6-22 или клетки, содержащей указанный слитый полипептид, в контакт со стабилизирующим соединением;

(ii) приведение в контакт слитого полипептида или клетки в контакт с леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью, где в присутствии леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли уровень экспрессии слитого полипептида уменьшается на по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% относительно уровня экспрессии слитого полипептида после стадии (i) и до стадии (ii).

34. Способ по п. 33, где:

(a) слитый полипептид или клетку приводят в контакт с леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью и/или стабилизирующим соединением in vivo или ex vivo; и/или

(b) уровень экспрессии измеряют с помощью вестерн-блоттинг-анализа или анализа посредством проточной цитометрии.

35. Способ лечения субъекта, у которого имеется рак, предусматривающий введение субъекту эффективного количества слитого полипептида по любому из пп. 1-22, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 23, экспрессионного вектора по п. 24, клетки по п. 25 или 26 или фармацевтической композиции по п. 27.

36. Способ лечения побочного эффекта терапии рака у субъекта, где терапия включает введение клетки, экспрессирующей слитый полипептид, который раскрыт в любом из пп. 1-5 или 18-22, 14 или 15, субъекту, где способ предусматривает:

(i) введение субъекту эффективного количества леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли, где:

(a) введение леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли снижает по меньшей мере на приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% уровень экспрессии слитого полипептида относительно уровня экспрессии слитого полипептида до введения леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли;

(b) у субъекта развилась нежелательная реакция, она развивается или ожидается ее развитие;

(c) введение леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли осуществляют в ответ на возникновение нежелательной реакции у субъекта или в ответ на ожидание возникновения нежелательной реакции у субъекта;

(d) введение леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли снижает или предупреждает нежелательный эффект; и/или

(e) леналидомид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 2,5, 5, 10, 15 или 25 мг в день.

37. Способ по п. 36, дополнительно предусматривающий после стадии (i):

(ii) прекращение введения леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли, где:

(a) у субъекта произошел рецидив, происходит рецидив или ожидается рецидив;

(b) прекращение введения леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли осуществляют в ответ на рецидив опухоли у субъекта или в ответ на ожидание рецидива у субъекта; и/или

(c) прекращение введения леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли приводит к лечению или предупреждению рецидива опухоли.

38. Способ лечения субъекта, страдающего раком, включающий (i) введение эффективного количества слитого полипептида по любому из пп. 6-22 в комбинации со стабилизирующим соединением, где стабилизирующее соединение представляет собой:

39. Способ по п. 38, дополнительно включающий:

(a) после стадии (i), стадию (ii) прекращения введения стабилизирующего соединения, где:

(I) субъект отвечал на лечение стадии (i) и/или

(II) введение стабилизирующего соединения прекращают при проявлении ответа субъекта на лечение стадии (i);

(b) после стадии (i) стадию (iii) прекращения введения стабилизирующего соединения, где прекращение введения стабилизирующего соединения приводит к лечению или предупреждению нежелательного эффекта; или

(c) после стадии (i) стадию (iv) прекращения введения стабилизирующего соединения и введения субъекту эффективного количества леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли, где:

(I) стадия (iv) приводит к лечению или предупреждению нежелательного эффекта или острой токсичности и/или

(II) после стадии (iv) - стадию (v) прекращения введения леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли.

40. Способ по п. 38 или 39, где:

(a) уровень экспрессии слитого полипептида в присутствии стабилизирующего соединения выше по меньшей мере в 1,5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40 или 50 раз, чем уровень экспрессии слитого полипептида в отсутствие стабилизирующего соединения;

(b) способ дополнительно включает после стадий (ii), (iii), (iv) или (v) стадию (vi) введения эффективного количества стабилизирующего соединения, где:

(I) введение стабилизирующего соединения приводит к лечению или предупреждению рецидива опухоли и/или

(II) способ дополнительно включает после стадии (vi) стадию (vii) повторения стадий (iii), (iv), (v) или (vi), таким образом осуществляя лечение рака;

(c) способ дополнительно содержит до стадии (i) стадию (viii) приведения клетки в контакт со стабилизирующим соединением ex vivo, где стабилизирующее соединение представляет собой:

(i) базедоксифен или 4-гидрокситамоксифен (4-OHT) или их фармацевтически приемлемую соль, когда домен деградации представляет собой указанный домен ER;

(ii) Shield-1 или его фармацевтически приемлемую соль, где домен деградации представляет собой указанный домен FKBP; или

(iii) триметоприм или его фармацевтически приемлемую соль, когда домен деградации представляет собой указанный домен DHFR;

(d) клетку не приводят в контакт со стабилизирующим соединением ex vivo до введения; и/или

(e) клетку не приводят в контакт с леналидомидом или помалидомидом или их фармацевтически приемлемой солью ex vivo до введения.

41. Слитый полипептид по любому из пп. 1-22, молекула нуклеиновой кислоты по п. 23, клетка по п. 25 или 26 или фармацевтическая композиция по п. 27, где заболеванием, связанным с экспрессией опухолевым антигеном, является рак.

42. Слитый полипептид, молекула нуклеиновой кислоты, клетка или фармацевтическая композиция по п. 41 или способ по любому из пп. 35-40, где:

(a) рак представляет собой мезотелиому; рак легкого; рак поджелудочной железы; аденокарциному пищевода, рак яичника, рак молочной железы, колоректальный рак, рак мочевого пузыря или любую их комбинацию; или

(b) рак представляет собой гематологический рак.

43. Слитый полипептид, молекула нуклеиновой кислоты, вектор, клетка, фармацевтическая композиция или способ по п. 42, где:

(i) гематологический рак представляет собой лейкоз или лимфома;

(ii) мезотелиома представляет собой злокачественную мезотелиому плевры или мезотелиому у субъекта, у которого имеется прогрессирование на фоне по меньшей мере одной предшествующей стандартной терапии;

(iii) рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого или крупноклеточный рак легкого;

(iv) рак поджелудочной железы представляет собой аденокарциному протоков поджелудочной железы или метастатическую аденокарциному протоков поджелудочной железы (PDA) или рак поджелудочной железы у субъекта, у которого имеется прогрессирование на фоне по меньшей мере одной предшествующей стандартной терапии; или

(v) рак яичника представляет собой серозный эпителиальный рак яичника или рак яичника у субъекта, у которого имеется прогрессирование после по меньшей мере одной предшествующей схемы стандартной терапии.

44. Слитый полипептид, молекула нуклеиновой кислоты, вектор, клетка, фармацевтическая композиция или способ по п. 41, где:

(i) рак выбран из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), множественной миеломы, острого лимфоидного лейкоза (ALL), лимфомы Ходжкина, B-клеточного острого лимфоидного лейкоза (BALL), T-клеточного острого лимфоидного лейкоза (TALL), малого лимфоцитарного лейкоза (SLL), B-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, новообразования из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), DLBCL, ассоциированной с хроническим воспалением, хронического миелоидного лейкоза, миелопролиферативных новообразований, фолликулярной лимфомы, фолликулярной лимфомы у детей, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, MALT-лимфомы (эстранодальной лимфомы маргинальной зоны из лимфоидной ткани слизистых оболочек), лимфомы маргинальной зоны, миелодисплазии, миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, новообразования из плазмоцитоидных дендритных клеток, макроглобулинемии Вальденстрема, лимфомы маргинальной зоны селезенки, лимфомы/лейкоза селезенки, диффузной мелкоклеточной B-клеточной лимфомы красной пульпы селезенки, варианта волосатоклеточного лейкоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы, болезни тяжелых цепей, плазмоклеточной миеломы, солитарной плазмоцитомы кости, внекостной плазмоцитомы, нодальной лимфомы маргинальной зоны, нодальной лимфомы маргинальной зоны у детей, первичной кожной лимфомы из клеток центра фолликула, лимфоматоидного гранулематоза, первичной медиастинальной (тимусной) крупноклеточной B-клеточной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, ALK+ крупноклеточной B-клеточной лимфомы, крупноклеточной B-клеточной лимфомы, возникающей при HHV8-ассоциированной многоочаговой болезни Кастельмана, первичной выпотной лимфомы, B-клеточной лимфомы, острого миелоидного лейкоза (AML) или неклассифицируемой лимфомы;

(ii) указанная клетка является аутологичной или аллогенной для указанного субъекта; или

(iii) субъекту вводили клетку, экспрессирующую по меньшей мере один слитый полипептид по любому из пп. 1-22, до введения леналидомида или помалидомида или их фармацевтически приемлемой соли.