JP2003531145A - １−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体 - Google Patents
１−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の新規１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩（ここで、Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項及び説明に記載したのと同義である）に関する。本発明の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、抗真菌活性を有し、真菌疾患の処置に有用である。
Description
【０００１】
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
【０００２】
アゾール系抗真菌剤は、全身性真菌症に現在最も多く使用されているが、播種
性アスペルギルス症を含む主要な全身性真菌症に対する有効性、安全性、及び非
経口処方のための水溶性など、必要とされる臨床的要件を十分に満たすものはな
い。Candida、Cryptococcus及びAspergillus spp.によって惹起される全身性真
菌症は、まだ主要な感染症であるが、上述の主要な病原菌ばかりでなく、ケカビ
亜種（mucor spp.）のような多く見られるようになった病原菌もカバーする広い
スペクトルを有する新規抗真菌剤に対する要望が医療において増大しつつある。
これらのまだ答えられていない医療における要望を満たすために、EP 0667346及
びEP 0440372に開示されている化合物のような、いくつかの新規なアゾール型の
薬剤が開発されている。本発明は、Aspergillus及びmucor spp.をカバーする広
域抗真菌スペクトルを有する抗真菌剤、その中間体、その製造方法、それらを含
む抗真菌性組成物、及びその使用を提供することを目的とする。
性アスペルギルス症を含む主要な全身性真菌症に対する有効性、安全性、及び非
経口処方のための水溶性など、必要とされる臨床的要件を十分に満たすものはな
い。Candida、Cryptococcus及びAspergillus spp.によって惹起される全身性真
菌症は、まだ主要な感染症であるが、上述の主要な病原菌ばかりでなく、ケカビ
亜種（mucor spp.）のような多く見られるようになった病原菌もカバーする広い
スペクトルを有する新規抗真菌剤に対する要望が医療において増大しつつある。
これらのまだ答えられていない医療における要望を満たすために、EP 0667346及
びEP 0440372に開示されている化合物のような、いくつかの新規なアゾール型の
薬剤が開発されている。本発明は、Aspergillus及びmucor spp.をカバーする広
域抗真菌スペクトルを有する抗真菌剤、その中間体、その製造方法、それらを含
む抗真菌性組成物、及びその使用を提供することを目的とする。
【０００３】
本発明は、既存のアゾール類に比較してはるかに広い抗真菌スペクトルを有す
る化合物を提供する。つまり、本発明化合物は、特にAspergillus spp.、並びに
Rhizopus spp. 及びAbsidia spp.などのmucor spp.に対して驚くほど高レベルの
高真菌活性を有している。
る化合物を提供する。つまり、本発明化合物は、特にAspergillus spp.、並びに
Rhizopus spp. 及びAbsidia spp.などのmucor spp.に対して驚くほど高レベルの
高真菌活性を有している。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）:
【０００５】
【化３３】
【０００６】
〔式中、
Ｑは、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル環であり；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルコキシであり、ここで低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル及び低級アルコキシは、１個又はそれ以上のハロゲ
ン、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、又は低級アルコキシで置換されて
いてもよく； Ｘは、５又は６員のヘテロ芳香族環であり； Ｙは、それぞれ１個又はそれ以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アシル、低級アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；そして Ｚは、硫黄又は窒素を含有する５員のヘテロ芳香族環である〕 で示される新規１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルコキシであり、ここで低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル及び低級アルコキシは、１個又はそれ以上のハロゲ
ン、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、又は低級アルコキシで置換されて
いてもよく； Ｘは、５又は６員のヘテロ芳香族環であり； Ｙは、それぞれ１個又はそれ以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アシル、低級アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；そして Ｚは、硫黄又は窒素を含有する５員のヘテロ芳香族環である〕 で示される新規１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０００７】
本発明は、上記の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール誘導体を含有する医薬組成物、真菌症の予防又は治療のためのこの
ような誘導体の使用、加えてこのような１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の製造方法にも関する。
−２−オール誘導体を含有する医薬組成物、真菌症の予防又は治療のためのこの
ような誘導体の使用、加えてこのような１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の製造方法にも関する。
【０００８】
特に指定しない限り、以下の定義は、本明細書中に本発明を記載するために使
用する各種用語の意味及び範囲を説明及び定義するために記載する。
用する各種用語の意味及び範囲を説明及び定義するために記載する。
【０００９】
用語「低級」は、特に指定しない限り、１〜５個、好ましくは１〜４個の炭素
原子からなる基を意味するために使用する。
原子からなる基を意味するために使用する。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原
子の、分岐若しくは直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
子の、分岐若しくは直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原
子の、分岐若しくは直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、
エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル
のような基によって更に例示される。
子の、分岐若しくは直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、
エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチル
のような基によって更に例示される。
【００１２】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００１３】
用語「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ、及びＳを意味する。
【００１４】
用語「アシル」は、Ｒ′が低級アルキルである基：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′を意味す
る。
る。
【００１５】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、Ｒ′が低級アルキルである基：−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−Ｒ′を意味する。
Ｏ）Ｏ−Ｒ′を意味する。
【００１６】
用語「低級アルコキシ」は、Ｒ′が低級アルキルである基：−Ｏ−Ｒ′を意味
する。
する。
【００１７】
用語「ジ−低級アルキルアミノ」は、独立して選択される２個の低級アルキル
基が結合した窒素原子、つまり−Ｎ（−低級アルキル）−低級アルキルを意味す
る。
基が結合した窒素原子、つまり−Ｎ（−低級アルキル）−低級アルキルを意味す
る。
【００１８】
上記で定義した式（Ｉ）中のそれぞれの基は、以下に詳細に説明する。
【００１９】
Ｚの定義において、用語「硫黄又は窒素を含有する５員のヘテロ芳香族環」は
、好ましくは式：
、好ましくは式：
【００２０】
【化３４】
【００２１】
より好ましくは、式：
【００２２】
【化３５】
【００２３】
で示される基、つまりチアゾール−２，４−ジイル、１，２，４−チアジアゾー
ル−３，５−ジイル、及び１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイルからな
ら群から選択される基を意味する。
ル−３，５−ジイル、及び１，２，３−チアジアゾール−４，５−ジイルからな
ら群から選択される基を意味する。
【００２４】
Ｘの定義において、用語「５又は６員のヘテロ芳香族環」は、式：
【００２５】
【化３６】
【００２６】
より好ましくは、式：
【００２７】
【化３７】
【００２８】
で示される基、つまりチアゾール−２，４−ジイル及び１，２，４−チアジアゾ
ール−３，５−ジイルからなる群から選択される基を意味する。
ール−３，５−ジイルからなる群から選択される基を意味する。
【００２９】
Ｙの定義において、用語「１個又はそれ以上のハロゲン、シアノ、低級アルキ
ル、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アシル、低級アルコキシカ
ルボニルで置換されていてもよいフェニル又はピリジル」は、好ましくはｏ−フ
ェニレン、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、ピリジン−２，４−ジイル、ピリ
ジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイルなどを意味する。より好まし
くは、Ｙは、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、又はピリジン−２，５−ジイル
である。最も好ましいＹは、ｐ−フェニレンである。
ル、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アシル、低級アルコキシカ
ルボニルで置換されていてもよいフェニル又はピリジル」は、好ましくはｏ−フ
ェニレン、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、ピリジン−２，４−ジイル、ピリ
ジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイルなどを意味する。より好まし
くは、Ｙは、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、又はピリジン−２，５−ジイル
である。最も好ましいＹは、ｐ−フェニレンである。
【００３０】
本発明による好ましい基Ｒは、水素、ヒドロキシ、低級アルキル（例えば、メ
チル又はエチル）、低級アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）
、そして１個又はそれ以上のハロゲン、好ましくはフッ素で置換された低級アル
キル（例えばトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル）である。
チル又はエチル）、低級アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）
、そして１個又はそれ以上のハロゲン、好ましくはフッ素で置換された低級アル
キル（例えばトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチル）である。
【００３１】
式（Ｉ）における−Ｚ−Ｒの好ましい態様は、チアゾール−２−イル、４−メ
チル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−
エチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イ
ル、４−ペンタフルオロエチル−チアゾール−２−イル、４−アセチル−チアゾ
ール−２−イル、４−カルボキシ−チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾ
ール−２−イル、４−メトキシ−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニ
ル−チアゾール−２−イル、４−クロロ−チアゾール−２−イル、４−ヒドロキ
シ−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−メチ
ル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−ペ
ンタフルオロエチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アセチル−
１、２、４−チアジアゾール−３−イル、５−カルボキシ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル、５−シアノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５
−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−エトキシカルボニル
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−クロロ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル、２−エチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル、２−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−
トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−ペンタフル
オロエチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アセチル−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル、２−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル、２−シアノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メトキ
シ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−エトキシカルボニル−１，３
，４−チアジアゾール−５−イル、２−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−メチル−１，２，３−
チアジアゾール−４−イル、５−エチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル、５−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−トリフル
オロメチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−ペンタフルオロエチ
ル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−アセチル−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル、５−カルボキシ−１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル、５−シアノ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−メトキシ−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル、５−エトキシカルボニル−１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル、５−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル
などであり、より好ましくはチアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−
２−イル、４−エチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チア
ゾール−２−イル、４−ペンタフルオロエチル−チアゾール−２−イル、４−エ
トキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−クロロ−チアゾール−２−イル
、４−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−
イル、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−エチル−１，
２，４−チアジアゾール−３−イルである。最も好ましい基−Ｚ−Ｒは、１，２
，３−チアジアゾール−４−イル及びチアゾール−２−イルである。
チル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−
エチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イ
ル、４−ペンタフルオロエチル−チアゾール−２−イル、４−アセチル−チアゾ
ール−２−イル、４−カルボキシ−チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾ
ール−２−イル、４−メトキシ−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニ
ル−チアゾール−２−イル、４−クロロ−チアゾール−２−イル、４−ヒドロキ
シ−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−メチ
ル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル、５−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル、５−トリフルオロメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−ペ
ンタフルオロエチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アセチル−
１、２、４−チアジアゾール−３−イル、５−カルボキシ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル、５−シアノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５
−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−エトキシカルボニル
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−クロロ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル、２−エチル−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル、２−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−
トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−ペンタフル
オロエチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アセチル−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル、２−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール
−５−イル、２−シアノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メトキ
シ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−エトキシカルボニル−１，３
，４−チアジアゾール−５−イル、２−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−メチル−１，２，３−
チアジアゾール−４−イル、５−エチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル、５−イソプロピル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−トリフル
オロメチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−ペンタフルオロエチ
ル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−アセチル−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル、５−カルボキシ−１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル、５−シアノ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−メトキシ−１，
２，３−チアジアゾール−４−イル、５−エトキシカルボニル−１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル、５−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル
などであり、より好ましくはチアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−
２−イル、４−エチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チア
ゾール−２−イル、４−ペンタフルオロエチル−チアゾール−２−イル、４−エ
トキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−クロロ−チアゾール−２−イル
、４−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−
イル、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−エチル−１，
２，４−チアジアゾール−３−イルである。最も好ましい基−Ｚ−Ｒは、１，２
，３−チアジアゾール−４−イル及びチアゾール−２−イルである。
【００３２】
Ｑの定義において、用語「場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されたフ
ェニル環」は、好ましくは２−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル、２−
クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ
フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６
−トリフルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルなど、より
好ましくは２−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ
フェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、
４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルである。最も好ましい基Ｑは、２，４
−ジフルオロフェニル及び２，５−ジフルオロフェニルである。
ェニル環」は、好ましくは２−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル、２−
クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ
フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６
−トリフルオロフェニル、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルなど、より
好ましくは２−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ
フェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、
４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルである。最も好ましい基Ｑは、２，４
−ジフルオロフェニル及び２，５−ジフルオロフェニルである。
【００３３】
好ましい実施態様においては、本発明は、Ｑが、２，４−ジフルオロフェニル
及び２，５−ジフルオロフェニルからなる群から選択される基であり；Ｘが、１
，２，４−チアジアゾール−３，５−ジイル及びチアゾール−２，４−ジイルか
らなる群から選択される基であり；Ｙが、ｐ−フェニレンであり；Ｑが、２，４
−ジフルオロフェニル又は２，５−ジフルオロフェニルであり；そして−Ｚ−Ｒ
が、１，２，３−チアジアゾール−４−イル及びチアゾール−２−イルからなる
群から選択される基である上記式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体に関する。
及び２，５−ジフルオロフェニルからなる群から選択される基であり；Ｘが、１
，２，４−チアジアゾール−３，５−ジイル及びチアゾール−２，４−ジイルか
らなる群から選択される基であり；Ｙが、ｐ−フェニレンであり；Ｑが、２，４
−ジフルオロフェニル又は２，５−ジフルオロフェニルであり；そして−Ｚ−Ｒ
が、１，２，３−チアジアゾール−４−イル及びチアゾール−２−イルからなる
群から選択される基である上記式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体に関する。
【００３４】
本発明による好ましい１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール誘導体は、以下のとおりである。 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール
、 ２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝
ブタン−２−オール ２−（４−｛５−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝フェニル）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−
イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、及び （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールなど。
タン−２−オール誘導体は、以下のとおりである。 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール
、 ２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝
ブタン−２−オール ２−（４−｛５−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝フェニル）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−
イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、及び （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールなど。
【００３５】
本発明による特に好ましい１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オール誘導体は、以下のとおりである。 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール
、 ２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、及び （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール。
）ブタン−２−オール誘導体は、以下のとおりである。 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール
、 ２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、及び （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール。
【００３６】
式（Ｉ）の新規な１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール誘導体は、以下の方法の１又はそれ以上の方法により製造すること
ができる。
−２−オール誘導体は、以下の方法の１又はそれ以上の方法により製造すること
ができる。
【００３７】
工程Ａ
Ｘがチアゾールである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、Ｑが上記と同義である式（II）で
示される化合物を、式（III）のα−ブロモケトンと縮合させることによって製
造することができる。
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、Ｑが上記と同義である式（II）で
示される化合物を、式（III）のα−ブロモケトンと縮合させることによって製
造することができる。
【００３８】
【化３８】
【００３９】
式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、上記と同義である。
【００４０】
式（IV）の化合物の特定の例としては、例えば以下の化合物を挙げることがで
きる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールなど。
きる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールなど。
【００４１】
本反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、１〜
１２時間、好ましくは２０℃〜６０℃で進行する。
アミド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、１〜
１２時間、好ましくは２０℃〜６０℃で進行する。
【００４２】
工程Ｂ
Ｘ、Ｙ及びＱが上記と同義であり、−Ｚ−Ｒがチアゾール−２−イルである式
（Ｉ）の所望な１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール誘導体は、Ｑが上記と同義である式（Ｖ）で示される化合物を、式（VI
）で示されるα−ブロモケトンと縮合させることによって製造することができる
。
（Ｉ）の所望な１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール誘導体は、Ｑが上記と同義である式（Ｖ）で示される化合物を、式（VI
）で示されるα−ブロモケトンと縮合させることによって製造することができる
。
【００４３】
【化３９】
【００４４】
式中、Ｒは、上記と同義である。
式（VII）で示される化合物の特定の例としては、例えば以下の化合物を挙げ
ることができる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−エチルチアゾール−
２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール、 ２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−
イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールなど。
ることができる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−エチルチアゾール−
２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール、 ２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−
イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールなど。
【００４５】
本反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、１〜
１２時間、好ましくは２０℃〜６０℃で進行する。
アミド、メタノール、エタノールなどの溶媒中、０℃〜１００℃の温度で、１〜
１２時間、好ましくは２０℃〜６０℃で進行する。
【００４６】
Ｒが水素である式（VII）の化合物はまた、Ｘ、Ｙ及びＱが上述したとおりで
ある化合物Ｖを、クロロアセタールと縮合させることによっても製造することが
でき、反応条件は、ほぼ実施例５に記載したとおりである。
ある化合物Ｖを、クロロアセタールと縮合させることによっても製造することが
でき、反応条件は、ほぼ実施例５に記載したとおりである。
【００４７】
工程Ｃ
Ｘ及びＹが上記と同義であり、−Ｚ−Ｒが１，２，４−チアジアゾール−３−
イルである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オール誘導体は、Ｑが上記と同義である式（Ｖ）で示される化合
物を、式（VIII）で示されるチオアミドと縮合させることによって製造すること
ができる。
イルである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オール誘導体は、Ｑが上記と同義である式（Ｖ）で示される化合
物を、式（VIII）で示されるチオアミドと縮合させることによって製造すること
ができる。
【００４８】
【化４０】
【００４９】
式中、Ｒは、上記と同義である。
【００５０】
式（IX）で示される化合物の特定の例として、例えば以下の化合物を挙げるこ
とができる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールなど。
とができる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールなど。
【００５１】
本反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ヨウ素、
二酸化セレン、亜硝酸ｎ−ブチルなどの酸化剤の存在下、２５℃〜１００℃の温
度で、５〜４８時間、好ましくは２０℃〜５０℃で進行する。
アミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ヨウ素、
二酸化セレン、亜硝酸ｎ−ブチルなどの酸化剤の存在下、２５℃〜１００℃の温
度で、５〜４８時間、好ましくは２０℃〜５０℃で進行する。
【００５２】
工程Ｄ
Ｘが１，２，４−チアジアゾールである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（II）で示さ
れる化合物を、式（Ｘ）で示されるチアミドと縮合させることによって製造する
ことができる。
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（II）で示さ
れる化合物を、式（Ｘ）で示されるチアミドと縮合させることによって製造する
ことができる。
【００５３】
【化４１】
【００５４】
式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、上記と同義である。
【００５５】
式（XI）で示される化合物の特定の例としては、例えば以下の化合物を挙げる
ことができる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−
（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝
ブタン−２−オール ２−（４−｛５−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝フェニル）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オールなど。
ことができる： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−
（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール
−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝
ブタン−２−オール ２−（４−｛５−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝フェニル）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オールなど。
【００５６】
本反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ヨウ素、
二酸化セレン、亜硝酸ｎ−ブチルなどの酸化剤の存在下、２５℃〜１００℃の温
度で、５〜４８時間、好ましくは２０℃〜５０℃で進行する。
アミド、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ヨウ素、
二酸化セレン、亜硝酸ｎ−ブチルなどの酸化剤の存在下、２５℃〜１００℃の温
度で、５〜４８時間、好ましくは２０℃〜５０℃で進行する。
【００５７】
工程Ｅ
Ｘが１，２，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XII）で
示される化合物を、式（XIII）で示される酸クロリドと、J. Het. Chem. 26, 12
5 (1989)に記載されているのと同様の方法で縮合させることによって製造するこ
とができる。
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XII）で
示される化合物を、式（XIII）で示される酸クロリドと、J. Het. Chem. 26, 12
5 (1989)に記載されているのと同様の方法で縮合させることによって製造するこ
とができる。
【００５８】
【化４２】
【００５９】
式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、上記と同義である。
【００６０】
本反応は、ピリジン、ピラジン、キノリンなどの溶媒中、２５℃〜１００℃の
温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行する。
温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行する。
【００６１】
工程Ｆ
Ｘが１，３，４−オキサジアゾールである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XV）で示
される化合物を、式（XIII）で示される酸クロリドと、Chem. Ber., 1555 (1961
)に記載されているのと同様の方法で縮合させることによって製造することがで
きる。
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XV）で示
される化合物を、式（XIII）で示される酸クロリドと、Chem. Ber., 1555 (1961
)に記載されているのと同様の方法で縮合させることによって製造することがで
きる。
【００６２】
【化４３】
【００６３】
式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、上記と同義である。
【００６４】
本反応は、ピリジン、ピラジン、キノリンなどの溶媒中、２５℃〜１００℃の
温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行する。
温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行する。
【００６５】
工程Ｇ
Ｘがピリミジンである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XVII）で示される化合物を、
式（XVIII）で示されるα−ケトアルデヒド、又は式(XIX)で示されるジアルデヒ
ドと、J. Het. Chem. 51 (1974)に記載されているのと同様の方法で縮合させる
ことによって製造することができる。
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XVII）で示される化合物を、
式（XVIII）で示されるα−ケトアルデヒド、又は式(XIX)で示されるジアルデヒ
ドと、J. Het. Chem. 51 (1974)に記載されているのと同様の方法で縮合させる
ことによって製造することができる。
【００６６】
【化４４】
【００６７】
式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、上記と同義である。
【００６８】
本反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの溶媒中
、２５℃〜１００℃の温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行
する。
、２５℃〜１００℃の温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行
する。
【００６９】
工程Ｈ
Ｘがピラゾールである式（Ｉ）の所望の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XXI）で示される化合物を、
式（XVIII）で示されるα−ケトアルデヒド、又は式(XIX)で示されるジアルデヒ
ドと、J. Het. Chem. 51 (1974)に記載されているのと同様の方法で縮合させる
ことによって製造することができる。
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、式（XXI）で示される化合物を、
式（XVIII）で示されるα−ケトアルデヒド、又は式(XIX)で示されるジアルデヒ
ドと、J. Het. Chem. 51 (1974)に記載されているのと同様の方法で縮合させる
ことによって製造することができる。
【００７０】
【化４５】
【００７１】
式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、上記と同義である。
【００７２】
本反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの溶媒中
、２５℃〜１００℃の温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行
する。
、２５℃〜１００℃の温度で、５〜４８時間、好ましくは５０℃〜８０℃で進行
する。
【００７３】
Ｘが上述したとおりである式（Ｉ）のその他の所望の１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、上記の工程に記載さ
れたのと同様の縮合反応により、適当な求核試薬及び求電子剤を用いて製造する
ことができる。
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体は、上記の工程に記載さ
れたのと同様の縮合反応により、適当な求核試薬及び求電子剤を用いて製造する
ことができる。
【００７４】
出発物質の合成
出発化合物（II）、（XXIII）、及び（XXIV）は、公知の方法（Konotsu T. et
al., Chem. Pharm. Bull., 39, 2241-2246 (1991)）を用いて製造することがで
きる。出発化合物（III）及び（VI）は、公知の方法（Langley, W.O., Organic
Synthesis, 1, 127 (1941)）を用いて製造することができる。出発化合物（Ｖ）
は、公知の方法（Tsuruoka A. et al., Chem. Pharm. Bull, 46, 623-630 (1998
)）を用いて製造することができる。出発化合物（VIII）及び（Ｘ）は、公知の
方法（Corrao, S. L. et al., J. Org. Chem. 55, 4486-4487 (1990)）を用いて
製造することができる。出発化合物（XII）、（XVII）、（XXI）及び（XV）は、
公知の方法（WO92/17474）を用いて製造することができる。
al., Chem. Pharm. Bull., 39, 2241-2246 (1991)）を用いて製造することがで
きる。出発化合物（III）及び（VI）は、公知の方法（Langley, W.O., Organic
Synthesis, 1, 127 (1941)）を用いて製造することができる。出発化合物（Ｖ）
は、公知の方法（Tsuruoka A. et al., Chem. Pharm. Bull, 46, 623-630 (1998
)）を用いて製造することができる。出発化合物（VIII）及び（Ｘ）は、公知の
方法（Corrao, S. L. et al., J. Org. Chem. 55, 4486-4487 (1990)）を用いて
製造することができる。出発化合物（XII）、（XVII）、（XXI）及び（XV）は、
公知の方法（WO92/17474）を用いて製造することができる。
【００７５】
【化４６】
【００７６】
ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニドである。
【００７７】
式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール誘導体の薬学的に許容しうる酸付加塩の製造は、式（Ｉ）で示される化合
物の遊離塩基を塩形成のための通常の方法を用いて酸で処理することによって行
なうことができる。上記の工程において有用な治療上許容しうる酸の例は、無機
酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸）、及び有機酸（例えば、シ
ュウ酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸、乳酸、メタンスルホン酸）である。
更に式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の各種方法により水和物若しくは溶媒和
物及びその塩に変換することができる。
オール誘導体の薬学的に許容しうる酸付加塩の製造は、式（Ｉ）で示される化合
物の遊離塩基を塩形成のための通常の方法を用いて酸で処理することによって行
なうことができる。上記の工程において有用な治療上許容しうる酸の例は、無機
酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸）、及び有機酸（例えば、シ
ュウ酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸、乳酸、メタンスルホン酸）である。
更に式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の各種方法により水和物若しくは溶媒和
物及びその塩に変換することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール誘導体及び薬学的に許容しうるその塩は、非常に活性な抗真菌剤である。
これらは、Candida albicans、Cryptococcus neoformans、Aspergillus fumigat
us、Trichophyton spp.、Microsporum spp.、Exophiala spp.、Rhizopus spp.、
Absidia spp.、Blastomyces dermatitidis、及びHistoplasma capsulatumなどの
各種真菌種に対して非常に活性である。
オール誘導体及び薬学的に許容しうるその塩は、非常に活性な抗真菌剤である。
これらは、Candida albicans、Cryptococcus neoformans、Aspergillus fumigat
us、Trichophyton spp.、Microsporum spp.、Exophiala spp.、Rhizopus spp.、
Absidia spp.、Blastomyces dermatitidis、及びHistoplasma capsulatumなどの
各種真菌種に対して非常に活性である。
【００７９】
したがって本発明の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール誘導体は、動物及びヒトにおける真菌症の局所的又は
全身的処置に有用である。したがって、本発明は、真菌症の予防及び治療のため
の医薬の製造のための上記化合物の使用、並びに上記の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体及び薬学的に
許容しうる担体を含む対応する医薬組成物を包含する。
イル）ブタン−２−オール誘導体は、動物及びヒトにおける真菌症の局所的又は
全身的処置に有用である。したがって、本発明は、真菌症の予防及び治療のため
の医薬の製造のための上記化合物の使用、並びに上記の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体及び薬学的に
許容しうる担体を含む対応する医薬組成物を包含する。
【００８０】
例えば、これらは、局所的及び粘性のTrichophyton又はMicrosporum 種の処置
に有用である。これらは、例えばCandida、Cryptococcus、Aspergillus、Paraco
ccidiodes、Sporotric、Exophiala、Blastomyces又はHistoplasmaによって惹起
される全身性真菌感染症の処置、特にAspergillus spp., Rhizopus spp., 及びA
bsidia spp.に対して使用しうる。
に有用である。これらは、例えばCandida、Cryptococcus、Aspergillus、Paraco
ccidiodes、Sporotric、Exophiala、Blastomyces又はHistoplasmaによって惹起
される全身性真菌感染症の処置、特にAspergillus spp., Rhizopus spp., 及びA
bsidia spp.に対して使用しうる。
【００８１】
In vitro抗真菌活性の測定
本発明の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール誘導体のin vitroの抗真菌活性は、分光光度法により、真菌の増
殖を、薬物を含まないコントロールの増殖に比較して濁度２０％にまで阻害する
と測定された抗真菌剤の最低濃度である、８０％阻害濃度（ＩＣ80）を測定する
ことによって評価した。ＩＣ80値は、ＮＣＣＬＳ承認標準に基づき以下のわずか
な変更を加えて、ブロス微少希釈法（broth micro-dilution procedure）により
測定した。
ン−２−オール誘導体のin vitroの抗真菌活性は、分光光度法により、真菌の増
殖を、薬物を含まないコントロールの増殖に比較して濁度２０％にまで阻害する
と測定された抗真菌剤の最低濃度である、８０％阻害濃度（ＩＣ80）を測定する
ことによって評価した。ＩＣ80値は、ＮＣＣＬＳ承認標準に基づき以下のわずか
な変更を加えて、ブロス微少希釈法（broth micro-dilution procedure）により
測定した。
【００８２】書類Ｍ２７−Ａ（Document M27-A）
臨床実験室標準のための国立委員会（National Committee for Clinical Labo
ratory Standards）１９９７。酵母用のブロス希釈抗真菌感受性試験のための参
考方法。承認された標準。変更 グルコース１％及びＫ2ＨＰＯ4０．２５％を補充した酵母窒素塩基（ＹＮＢ；
Difco Lab.）を、酵母用の試験培地として使用し、糸状真菌には、０．２％低融
点アガロース（ＢＲＬ）で固化した同じ培地を使用した。接種量は、１〜３×１
０4細胞／mlであり、培養は、３５℃で１〜２日間行なった。
ratory Standards）１９９７。酵母用のブロス希釈抗真菌感受性試験のための参
考方法。承認された標準。変更 グルコース１％及びＫ2ＨＰＯ4０．２５％を補充した酵母窒素塩基（ＹＮＢ；
Difco Lab.）を、酵母用の試験培地として使用し、糸状真菌には、０．２％低融
点アガロース（ＢＲＬ）で固化した同じ培地を使用した。接種量は、１〜３×１
０4細胞／mlであり、培養は、３５℃で１〜２日間行なった。
【００８３】
Candida albicans、Aspergillus fumigatus、Rhizopus oryzea、及びAbsidia
corymbiferaのin vitro増殖に対する式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の阻害活性は、２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）プロパン−２−オール（フルコナゾール；Pfizer）と比較して表１
に示す。
corymbiferaのin vitro増殖に対する式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体の阻害活性は、２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）プロパン−２−オール（フルコナゾール；Pfizer）と比較して表１
に示す。
【００８４】
In vitro抗真菌活性（ＩＣ80；μg/ml）
【００８５】
【表１】
【００８６】
臨床使用に際しては、式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール誘導体又はその塩の形などは、単独で投与すること
もできるが、一般的には特定の使用及び所望の目的に合わせて、賦形剤、結合剤
、滑沢剤、崩壊剤、コーティング材料、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定剤、吸収
増強剤及び／又は軟膏基剤を混合することにより適宜処方した医薬混合物として
投与されよう。混合物は、経口、注射、直腸又は局所投与のために使用すること
ができる。
−イル）ブタン−２−オール誘導体又はその塩の形などは、単独で投与すること
もできるが、一般的には特定の使用及び所望の目的に合わせて、賦形剤、結合剤
、滑沢剤、崩壊剤、コーティング材料、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定剤、吸収
増強剤及び／又は軟膏基剤を混合することにより適宜処方した医薬混合物として
投与されよう。混合物は、経口、注射、直腸又は局所投与のために使用すること
ができる。
【００８７】
より詳細には、上述したように、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬もまた、こ
のような医薬の製造方法と同様に本発明の目的であり、この方法は、１種又はそ
れ以上の式（Ｉ）の化合物と、所望であれば１種又はそれ以上のその他の治療上
有用な物質と共に投与剤型とすることによる。
のような医薬の製造方法と同様に本発明の目的であり、この方法は、１種又はそ
れ以上の式（Ｉ）の化合物と、所望であれば１種又はそれ以上のその他の治療上
有用な物質と共に投与剤型とすることによる。
【００８８】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチン
カプセル剤、液剤、エマルション又は懸濁剤の形で経口投与することができる。
また、例えば坐剤を用いて直腸内に；例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は
液剤を用いて局所又は経皮的に；あるいは例えば注射用液剤を用いて非経口的に
投与することもできる。
カプセル剤、液剤、エマルション又は懸濁剤の形で経口投与することができる。
また、例えば坐剤を用いて直腸内に；例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は
液剤を用いて局所又は経皮的に；あるいは例えば注射用液剤を用いて非経口的に
投与することもできる。
【００８９】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠、又は硬ゼラチンカプセル剤の製造のためには
、本発明の化合物を薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することがで
きる。錠剤、糖衣錠、又は硬ゼラチンカプセル剤に適当な賦形剤の例としては、
乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、又はステアリン酸若
しくはその塩を挙げることができる。
、本発明の化合物を薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することがで
きる。錠剤、糖衣錠、又は硬ゼラチンカプセル剤に適当な賦形剤の例としては、
乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク、又はステアリン酸若
しくはその塩を挙げることができる。
【００９０】
軟ゼラチンカプセル剤について使用するための適当な賦形剤としては、例えば
植物油、ろう、脂肪、半固体若しくは液状ポリオールなどを挙げることができる
が、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤については賦形剤はまっ
たく必要とされない場合もある。
植物油、ろう、脂肪、半固体若しくは液状ポリオールなどを挙げることができる
が、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤については賦形剤はまっ
たく必要とされない場合もある。
【００９１】
液剤及びシロップ剤の製造のためには、使用しうる賦形剤としては、例えば水
、ポリオール、サッカロース、転化糖、及びグルコースを挙げることができる。
注射用液剤については、使用しうる賦形剤としては、例えば水、アルコール、ポ
リオール、グリセリン及び植物油を挙げることができる。坐剤及び局所又は経皮
適用のためには、使用しうる賦形剤としては、例えば天然又は硬化油、ろう、脂
肪、及び半固体若しくは液状ポリオールを挙げることができる。
、ポリオール、サッカロース、転化糖、及びグルコースを挙げることができる。
注射用液剤については、使用しうる賦形剤としては、例えば水、アルコール、ポ
リオール、グリセリン及び植物油を挙げることができる。坐剤及び局所又は経皮
適用のためには、使用しうる賦形剤としては、例えば天然又は硬化油、ろう、脂
肪、及び半固体若しくは液状ポリオールを挙げることができる。
【００９２】
医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色
料、着香剤、浸透圧変化用の塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤も含有
することができる。また、その他の治療上有用な薬剤も含有することができる。
料、着香剤、浸透圧変化用の塩、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤も含有
することができる。また、その他の治療上有用な薬剤も含有することができる。
【００９３】
要約すると、経口投与用医薬処方物は、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、
丸剤、懸濁剤、又はエマルションであることができ、非経口注射用、例えば静脈
内、筋肉内、又は皮下注射用のためには、これを、その他の物質、例えば溶液を
等張にするための塩又はグルコースを含有していてもよい無菌の水性液剤の形で
使用することができる。抗真菌剤は、坐剤又はペッサリーの形でも投与すること
ができ、あるいはこれらはローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤又は散布剤
（ダスティングパウダー）の形で局所的に投与することもできる。
丸剤、懸濁剤、又はエマルションであることができ、非経口注射用、例えば静脈
内、筋肉内、又は皮下注射用のためには、これを、その他の物質、例えば溶液を
等張にするための塩又はグルコースを含有していてもよい無菌の水性液剤の形で
使用することができる。抗真菌剤は、坐剤又はペッサリーの形でも投与すること
ができ、あるいはこれらはローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤又は散布剤
（ダスティングパウダー）の形で局所的に投与することもできる。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール誘導体の一日当りの投与量は、経口又は非経口経路のいずれかで
投与する場合には、０．１〜１００mg/kgである。したがって錠剤又はカプセル
剤は、一時に適宜１又は２以上の投与のために、活性化合物５〜１０００mgを含
有することができる。いずれの場合でも、実際の投与量は、各患者の体重及び応
答に応じることができる。
ン−２−オール誘導体の一日当りの投与量は、経口又は非経口経路のいずれかで
投与する場合には、０．１〜１００mg/kgである。したがって錠剤又はカプセル
剤は、一時に適宜１又は２以上の投与のために、活性化合物５〜１０００mgを含
有することができる。いずれの場合でも、実際の投与量は、各患者の体重及び応
答に応じることができる。
【００９５】
本発明の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール誘導体及びその塩は、例えばPyricularia oryzae、Pythium apha
nidermatum、Alternaria spp. 及びPaecilomyces variotiiを含む各種植物病原
性真菌に対して活性を有する。
ン−２−オール誘導体及びその塩は、例えばPyricularia oryzae、Pythium apha
nidermatum、Alternaria spp. 及びPaecilomyces variotiiを含む各種植物病原
性真菌に対して活性を有する。
【００９６】
したがって、これらは、農業及び園芸目的に、好ましくは散布剤又は顆粒剤、
種子粉衣（seed dressings）、水性液剤、分散剤若しくはエマルション、ディッ
プ、スプレー、又はエーロゾルとして処方された組成物の形で適用することがで
きる。このような組成物は、農業及び園芸において知られており、認められてい
る通常の担体、希釈剤、又は添加剤を含有することができる。除草若しくは殺虫
活性を有するその他の化合物、又は更なる抗真菌性組成物を、多くの方法で適用
することができ、例えばこれらは植物の葉、幹、枝、種子又は根に、あるいは土
壌又はその他の栽培培地に直接適用することができ、そして疾患を根絶するだけ
でなく、植物又は種子を真菌による攻撃から予防的に保護するために使用するこ
とができる。
種子粉衣（seed dressings）、水性液剤、分散剤若しくはエマルション、ディッ
プ、スプレー、又はエーロゾルとして処方された組成物の形で適用することがで
きる。このような組成物は、農業及び園芸において知られており、認められてい
る通常の担体、希釈剤、又は添加剤を含有することができる。除草若しくは殺虫
活性を有するその他の化合物、又は更なる抗真菌性組成物を、多くの方法で適用
することができ、例えばこれらは植物の葉、幹、枝、種子又は根に、あるいは土
壌又はその他の栽培培地に直接適用することができ、そして疾患を根絶するだけ
でなく、植物又は種子を真菌による攻撃から予防的に保護するために使用するこ
とができる。
【００９７】
以下の実施例は、本発明化合物の好ましい製造方法を説明するものであり、本
発明の範囲をそれに限定するものではない。 実施例１ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミ
ド（６２．２mg）及び４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル
チオアミド（１３２．２mg）のエタノール（３．０mg）中の混合物に、ヨウ素（
３０３．８mg）を室温で加えた。溶液を６０時間撹拌し、酢酸エチル（１０ml）
で希釈し、０．１mol/lチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ml）及びブライン（１０m
l）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）で展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより混合
物を精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛
３−〔４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４
−チアジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（２１．１mg）として得た。
発明の範囲をそれに限定するものではない。 実施例１ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミ
ド（６２．２mg）及び４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル
チオアミド（１３２．２mg）のエタノール（３．０mg）中の混合物に、ヨウ素（
３０３．８mg）を室温で加えた。溶液を６０時間撹拌し、酢酸エチル（１０ml）
で希釈し、０．１mol/lチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ml）及びブライン（１０m
l）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）で展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより混合
物を精製して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛
３−〔４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４
−チアジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（２１．１mg）として得た。
【００９８】
【表２】
【００９９】
実施例２の以下の化合物は、実施例１のと同様の方法により、（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミドから製造した。
−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミドから製造した。
【０１００】
実施例２
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール
【０１０１】
【表３】
【０１０２】
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミ
ド（１９．７mg）及び２−ブロモ−１−〔４−（１，２，３−チアジアゾール−
４−イル）フェニル〕エタノン（２７．４mg）のアセトニトリル（３．０ml）中
の混合物を室温で１．０時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で展
開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製して、（２Ｒ，３Ｒ
）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（１４
．１mg）として得た。
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２
−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミ
ド（１９．７mg）及び２−ブロモ−１−〔４−（１，２，３−チアジアゾール−
４−イル）フェニル〕エタノン（２７．４mg）のアセトニトリル（３．０ml）中
の混合物を室温で１．０時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で展
開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製して、（２Ｒ，３Ｒ
）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（１４
．１mg）として得た。
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
実施例４の以下の化合物は、実施例３と同様の方法により、（２Ｒ，３Ｒ）−
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミドから製造した。
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）チオブチルアミドから製造した。
【０１０５】
実施例４
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【０１０６】
【表５】
【０１０７】
実施例５
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（チ
アゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−４−｛２−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕チアゾール−４−イル｝チオベンズアミド（２０．４mg）、クロロアセ
タール（過剰）、及び１．０Ｎ塩酸（０．５ml）のエタノール（２．５ml）中の
混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で展開
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製して、（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（チアゾール−２−
イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（９．７mg）として得た。
アゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−４−｛２−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕チアゾール−４−イル｝チオベンズアミド（２０．４mg）、クロロアセ
タール（過剰）、及び１．０Ｎ塩酸（０．５ml）のエタノール（２．５ml）中の
混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（１０ml）で希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）及びブライン（５ml）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で展開
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製して、（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（チアゾール−２−
イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（９．７mg）として得た。
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
実施例６〜１６の以下の化合物は、実施例５と同様の方法で製造した。クロロ
アセタールの替わりに以下の試薬を使用した： 実施例６及び１０においてはブロモアセトン 実施例７及び１１においては１−ブロモ−２−ブタノン 実施例８及び１２においては３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン 実施例９及び１３においてはブロモピルビン酸エチル 実施例１４及び１５においては１−ブロモ−３，３，４，４，４−ペンタフルオ
ロ−２−ブタノン 実施例１６においてはブロモ酢酸メチル
アセタールの替わりに以下の試薬を使用した： 実施例６及び１０においてはブロモアセトン 実施例７及び１１においては１−ブロモ−２−ブタノン 実施例８及び１２においては３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン 実施例９及び１３においてはブロモピルビン酸エチル 実施例１４及び１５においては１−ブロモ−３，３，４，４，４−ペンタフルオ
ロ−２−ブタノン 実施例１６においてはブロモ酢酸メチル
【０１１０】
実施例６
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（４
−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【０１１１】
【表７】
【０１１２】
実施例７
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（４
−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
実施例８
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチルチ
アゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール
４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチルチ
アゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール
【０１１５】
【表９】
【０１１６】
実施例９
２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸エ
チルエステル
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸エ
チルエステル
【０１１７】
【表１０】
【０１１８】
実施例１０
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（４
−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール
−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
実施例１１
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（４
−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール
−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５
−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール
【０１２１】
【表１２】
【０１２２】
実施例１２
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−３−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチルチ
アゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝ブ
タン−２−オール
４−トリアゾール−１−イル）−３−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチルチ
アゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝ブ
タン−２−オール
【０１２３】
【表１３】
【０１２４】
実施例１３
２−（４−｛５−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）プロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝フェニル）チアゾール
−４−カルボン酸エチルエステル
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）プロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝フェニル）チアゾール
−４−カルボン酸エチルエステル
【０１２５】
【表１４】
【０１２６】
実施例１４
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（４
−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イ
ル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イ
ル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【０１２７】
【表１５】
【０１２８】
実施例１５
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（４
−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール
−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チア
ジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール
【０１２９】
【表１６】
【０１３０】
実施例１６
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（４
−ヒドロキシチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
−ヒドロキシチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【０１３１】
【表１７】
【０１３２】
実施例１７
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔５
−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−４−｛５−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝チオベンズアミド（２０．
２mg）及びチオアセトアミド（２０．２mg）のエタノール（３．０ml）中の混合
物に、ヨウ素（９５．８mg）を室温で加えた。溶液を６０時間撹拌し、酢酸エチ
ル（１０ml）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液（５ml）及びブライン（５ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エ
チル（１：１）で展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製
して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４
−〔５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル〕−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（７．５mg）として得た。
−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール （２Ｒ，３Ｒ）−４−｛５−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝チオベンズアミド（２０．
２mg）及びチオアセトアミド（２０．２mg）のエタノール（３．０ml）中の混合
物に、ヨウ素（９５．８mg）を室温で加えた。溶液を６０時間撹拌し、酢酸エチ
ル（１０ml）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液（５ml）及びブライン（５ml）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エ
チル（１：１）で展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで混合物を精製
して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４
−〔５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル〕−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オールを薄黄色の固体（７．５mg）として得た。
【０１３３】
【表１８】
【０１３４】
実施例１８〜２０の以下の化合物は、実施例１７と同様の方法で製造した。
【０１３５】
実施例１８
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔５
−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾール
−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール
−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾール
−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール
【０１３６】
【表１９】
【０１３７】
実施例１９
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔５
−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾール
−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール
−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾール
−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール
【０１３８】
【表２０】
【０１３９】
実施例２０
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔５
−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール
−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２，
４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール
【０１４０】
【表２１】
【０１４１】
実施例Ａ
それぞれ以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を通常の方法で製造した
。
。
【０１４２】
【表２２】
【０１４３】
実施例Ｂ
それぞれ以下の成分を含有する錠剤を通常の方法で製造した。
【０１４４】
【表２３】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年９月３０日（２００２．９．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
〔式中、
Ｑは、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル環であり；
Ｒは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルコキシであり、ここで低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル及び低級アルコキシは、１個又はそれ以上のハロゲ
ン、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、又は低級アルコキシで置換されて
いてもよく； Ｘは、５又は６員のヘテロ芳香族環であり； Ｙは、それぞれ１個又はそれ以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アシル、低級アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；そして Ｚは、硫黄又は窒素を含有する５員のヘテロ芳香族環である〕 で示される１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩。
、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルコキシであり、ここで低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル及び低級アルコキシは、１個又はそれ以上のハロゲ
ン、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、又は低級アルコキシで置換されて
いてもよく； Ｘは、５又は６員のヘテロ芳香族環であり； Ｙは、それぞれ１個又はそれ以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アシル、低級アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；そして Ｚは、硫黄又は窒素を含有する５員のヘテロ芳香族環である〕 で示される１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩。
【化２】
からなる群から選択される基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ
）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘
導体。
）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘
導体。
【化３】
の基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
【化４】
の基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
【化５】
からなる群から選択される基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ
）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘
導体。
）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘
導体。
【化６】
の基である、請求項９記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
【化７】
の基である、請求項１０記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
【化８】
〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を
製造する方法であって、式（II）：
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を
製造する方法であって、式（II）：
【化９】
〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオアミドを、式
（III）：
（III）：
【化１０】
〔式中、Ｒ、Ｙ及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるα−ブ
ロモケトンと反応させる方法。
ロモケトンと反応させる方法。
【化１１】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を
製造する方法であって、式（Ｖ）：
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を
製造する方法であって、式（Ｖ）：
【化１２】
〔式中、Ｘ、Ｙ、及びＱは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオ
アミドを、式（VI）：
アミドを、式（VI）：
【化１３】
〔式中、Ｒは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるα−ブロモケトン
と反応させる方法。
と反応させる方法。
【化１４】
〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（Ｖ）：
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（Ｖ）：
【化１５】
〔式中、Ｘ、Ｙ、及びＱは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオ
アミドを、式（VIII）：
アミドを、式（VIII）：
【化１６】
〔式中、Ｒは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオアミドと、酸
化剤の存在下で反応させる方法。
化剤の存在下で反応させる方法。
【化１７】
〔式中、Ｚ、Ｙ、Ｑ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（II）：
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（II）：
【化１８】
〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオアミドを、式
（Ｘ）：
（Ｘ）：
【化１９】
〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオ
アミドと、酸化剤の存在下で反応させる方法。
アミドと、酸化剤の存在下で反応させる方法。
【化２０】
〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XII）：
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XII）：
【化２１】
〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XI
II）：
II）：
【化２２】
〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される酸ク
ロリドと反応させる方法。
ロリドと反応させる方法。
【化２３】
〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式(XV)：
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式(XV)：
【化２４】
〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XI
II）：
II）：
【化２５】
〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される酸ク
ロリドと反応させる方法。
ロリドと反応させる方法。
【化２６】
〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XVII）：
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XVII）：
【化２７】
〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XV
III）又は（XIX）：
III）又は（XIX）：
【化２８】
〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕のいずれかで示
される化合物と反応させる方法。
される化合物と反応させる方法。
【化２９】
〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XXI）：
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XXI）：
【化３０】
〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XV
III）又は（XIX）：
III）又は（XIX）：
【化３１】
〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕のいずれかで示
される化合物と反応させる方法。
される化合物と反応させる方法。
【化３２】
で示される基である、請求項１０記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ
，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，
ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB04 CC62 CC67 DD41
EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82
BC83 BC86 GA07 GA10 GA16
MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (30)
- 【請求項１】 式（Ｉ）: 【化１】 〔式中、 Ｑは、場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル環であり； Ｒは、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル、又は低級アルコキシであり、ここで低級アルキル
、低級アルコキシカルボニル及び低級アルコキシは、１個又はそれ以上のハロゲ
ン、低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ、又は低級アルコキシで置換されて
いてもよく； Ｘは、５又は６員のヘテロ芳香族環であり； Ｙは、それぞれ１個又はそれ以上のハロゲン、シアノ、低級アルキル、ジ−低
級アルキルアミノ、低級アルキルオキシ、アシル、低級アルコキシカルボニルで
置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；そして Ｚは、硫黄又は窒素を含有する５員のヘテロ芳香族環である〕 で示される１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項２】 Ｑが、２−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル、２−
クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ
フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６
−トリフルオロフェニル、及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルからな
る群から選択される基である、請求項１記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項３】 Ｑが、２−フルオロフェニル，４−フルオロフェニル、２，
４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフル
オロフェニル、及び４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニルからなる群から選
択される基である、請求項１記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項４】 Ｘが、以下： 【化２】 からなる群から選択される基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ
）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘
導体。 - 【請求項５】 Ｘが、以下： 【化３】 の基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項６】 Ｘが、以下： 【化４】 の基である、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項７】 Ｙが、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、
ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、及びピリジン−２，６
−ジイルからなる群から選択される基である、請求項１〜６のいずれか１項記載
の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール誘導体。 - 【請求項８】 Ｙが、ｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、及びピリジン−２
，５−ジイルからなる群から選択される基である、請求項７記載の式（Ｉ）の１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項９】 Ｚが、以下： 【化５】 からなる群から選択される基である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ
）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘
導体。 - 【請求項１０】 Ｚが、以下： 【化６】 の基である、請求項９記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項１１】 Ｚが、以下： 【化７】 の基である、請求項１０記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項１２】 Ｒが、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル、及び１個又はそれ以上のハロゲンで置換されている低級アルキルか
らなる群から選択される基である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ
）の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘
導体。 - 【請求項１３】 −Ｚ−Ｒが、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾ
ール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−エチル−チア
ゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−ペン
タフルオロエチル−チアゾール−２−イル、４−アセチル−チアゾール−２−イ
ル、４−カルボキシ−チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イ
ル、４−メトキシ−チアゾール−２−イル、４−エトキシカルボニル−チアゾー
ル−２−イル、４−クロロ−チアゾール−２−イル、４−ヒドロキシ−チアゾー
ル−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−メチル−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル、５−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−トリ
フルオロメチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−ペンタフルオロ
エチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−アセチル−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル、５−カルボキシ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル、５−シアノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−メトキシ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、５−エトキシカルボニル−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル、２−エチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
２−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−トリフルオロ
メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−ペンタフルオロエチル−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アセチル−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル、２−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
２−シアノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メトキシ−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル、２−エトキシカルボニル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル、２−クロロ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１
，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−メチル−１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル、５−エチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−イソ
プロピル−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−トリフルオロメチル−
１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−ペンタフルオロエチル−１，２，
３−チアジアゾール−４−イル、５−アセチル−１，２，３−チアジアゾール−
４−イル、５−カルボキシ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−シア
ノ−１，２，３−チアジアゾール−４−イル、５−メトキシ−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル、５−エトキシカルボニル−１，２，３−チアジアゾール
−４−イル、及び５−クロロ−１，２，３−チアジアゾール−４−イルからなる
群から選択される基である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項１４】 −Ｚ−Ｒが、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾ
ール−２−イル、４−エチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル
−チアゾール−２−イル、４−ペンタフルオロエチル−チアゾール−２−イル、
４−エトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−クロロ−チアゾール−２
−イル、４−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール
−３−イル、５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル、及び５−エ
チル−１，２，４−チアジアゾール−３−イルからなる群から選択される基であ
る、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。 - 【請求項１５】 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−｛３−〔４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，
２，４−チアジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛４−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝ブタン−２−オール
、 ２−（４−｛２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕チアゾール−４−イル｝フェニル）チアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−エチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）−３−｛３−〔４−（４−トリフルオロメチル
チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝
ブタン−２−オール ２−（４−｛５−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝フェニル）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−
イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛３−〔４−（
４−ペンタフルオロエチルチアゾール−２−イル）フェニル〕−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル｝−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−｛４−〔４−（
４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）フェニル〕チアゾール−２−イル｝−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−メチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝チアゾー
ル−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−
２−オール、及び （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−｛４−〔
５−エチル−（１，２，４−チアジアゾール−３−イル）〕フェニル｝−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
。 - 【請求項１６】 医療において使用するための、請求項１〜１５のいずれか
１項記載の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール誘導体。 - 【請求項１７】 真菌症の予防又は治療に使用するための、請求項１〜１５
のいずれか１項記載の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール誘導体。 - 【請求項１８】 活性成分として請求項１〜１５のいずれか１項記載の１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体及び
薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。 - 【請求項１９】 活性成分として請求項１〜１５のいずれか１項記載の１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を含
有する、真菌症の予防又は治療のための医薬組成物。 - 【請求項２０】 真菌症の予防又は治療のための請求項１〜１５のいずれか
１項記載の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール誘導体を含有する医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載
の１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導
体の使用。 - 【請求項２１】 式（IV）： 【化８】 〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を
製造する方法であって、式（II）： 【化９】 〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオアミドを、式
（III）： 【化１０】 〔式中、Ｒ、Ｙ及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるα−ブ
ロモケトンと反応させる方法。 - 【請求項２２】 式（VII）： 【化１１】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体を
製造する方法であって、式（Ｖ）： 【化１２】 〔式中、Ｘ、Ｙ、及びＱは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオ
アミドを、式（VI）： 【化１３】 〔式中、Ｒは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるα−ブロモケトン
と反応させる方法。 - 【請求項２３】 式（IX）： 【化１４】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｑ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（Ｖ）： 【化１５】 〔式中、Ｘ、Ｙ、及びＱは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオ
アミドを、式（VIII）： 【化１６】 〔式中、Ｒは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオアミドと、酸
化剤の存在下で反応させる方法。 - 【請求項２４】 式（XI）： 【化１７】 〔式中、Ｚ、Ｙ、Ｑ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（II）： 【化１８】 〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオアミドを、式
（Ｘ）： 【化１９】 〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示されるチオ
アミドと、酸化剤の存在下で反応させる方法。 - 【請求項２５】 式（XIV）： 【化２０】 〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XII）： 【化２１】 〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XI
II）： 【化２２】 〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される酸ク
ロリドと反応させる方法。 - 【請求項２６】 式（XVI）： 【化２３】 〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式(XV)： 【化２４】 〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XI
II）： 【化２５】 〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕で示される酸ク
ロリドと反応させる方法。 - 【請求項２７】 式（XX）： 【化２６】 〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XVII）： 【化２７】 〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XV
III）又は（XIX）： 【化２８】 〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕のいずれかで示
される化合物と反応させる方法。 - 【請求項２８】 式（XXII）： 【化２９】 〔式中、Ｑ、Ｒ、Ｙ、及びＺは、請求項１に定義したとおりである〕で示される
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体
を製造する方法であって、式（XXI）： 【化３０】 〔式中、Ｑは、請求項１に定義したとおりである〕で示される化合物を、式（XV
III）又は（XIX）： 【化３１】 〔式中、Ｙ、Ｚ、及びＲは、請求項１に定義したとおりである〕のいずれかで示
される化合物と反応させる方法。 - 【請求項２９】 上述の発明。
- 【請求項３０】 Ｚが、式： 【化３２】 で示される基である、請求項１０記載の式（Ｉ）の１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール誘導体。
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Legal Events
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060905 |
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| A02 | Decision of refusal |
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