PT100331A

PT100331A - Agentes antifungicos derivados do triazole e processo e intermediarios para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100331A
Application number: PT10033192A
Authority: PT
Inventors: Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-04-04
Filing date: 1992-04-02
Publication date: 1993-08-31
Also published as: WO1992017474A1; IE921059A1; GB9107055D0

Description

-3-

Este invento relaciona-se com derivádós-do triazole que têm actividade antifungica.

Mais particularraente este invento relaciona-se com 2-aril-3-heteroaril-l-(1H-1,2,4-triazol-l-il)alcan-2-ois que são úteis no tratamento de infecções por fungos em animais, incluindo o ser humano.

Alguns dos compostos do presente invento foram apresentados num aspecto geral em EP-A-0332387 mas nenhum deles é nela apresentado ou exemplificado específicamente.

Os compostos do presente invento são particularmente activos como agentes antifúngicos contra certas espécies de fungos clínicamente importantes tais como Candida spp.. Asperaillus spp. ou Crvptococcus spp. 0 invento proporciona compostos antifúngicos derivados do triazole da fórmula:

•d) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

I -4

em que R é fenilo substituído facultativãmènte por la 3 substituintes seleccionados cada um deles independentemente de entre halo e CF„; 1 . 6 2 w R e C1~C4 alquilo; R e H ou C1~C4 alquilo; e "Het" é oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3 ou 5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, podendo todos eles ser substituídos facultativamente por C1~C4 alquilo ou CF3· v_y

Nas definições atrás indicadas halo é fluoro, cloro, bromo ou iodo e os grupos C3 e C4 alquilo podem ter cadeia linear ou ramificada. O grupo C^-C4 alquilo preferido é metilo.

Exemplos de R incluem 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-iodofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo e 4-bromo-2,5-difluorofenilo.

De preferência R é fenilo substituído por 1 a 3 substituintes halo.

Com maior preferência R é fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes halo.

Ainda com maior preferência R é fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre fluoro e cloro. Apresentações individuais particularmente preferidas de R incluem 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo e 2,4-diclorofenilo. -5-

. Λ>Γ ^ xV

De preferência R é C^-C^ alquilo e R. è H. . . 1 . 2

Com a maior preferência R e metilo e R é H.

De preferência "Het" é oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo.

Com a maior preferência MHet" é 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem sais de adição de ácido formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos tais como sais clorohidreto, bromohidreto, iodohidreto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato de hidrogénio, acetato, maleato, fumarato, lactato, tratrato, citrato, gluconato, benzoato, oxalato, metanessulfonato, benzenessulfonato e p-toluenessulfonato.

Um composto da fórmula (I) contem um ou mais centros quirais e como tal existe em duas ou mais formas estereoisoméricas quer como um par de enantiómeros quer como dois ou mais pares diastereoisoméricos de enantiómeros. O invento inclui tanto os estereoisómeros individuais de um composto da fórmula (I) como as suas misturas. A separação dos diastereoisómeros pode ser realizada por meio de técnicas convencionais, tais como por cristalização fraccionada, cromatografia ou H.P.L.C. de uma mistura diastereoisomérica de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal ou derivado apropriado. -6- r ϊ-

^ . .< . x'

Um enantiómero individual de um composto da fórmula (I) pode ser preparado ou a partir de um intermediário ópticamente puro correspondente ou por separação, quer por H.P.L.C. do racemato usando um suporte quiral apropriado ou por separação dos derivados diastereoisoméricos formados fazendo reagir o racemato com um reagente ópticamente activo apropriado, por exemplo por cristalização fraccionada, cromatografia ou H.P.L.C., seguindo-se regeneração do enantiómero requerido. ι ι

Os compostos da fórmula (I) proporcionados pelo invento podem ser preparados pelos métodos que se seguem: 1 2 1) Um composto da fórmula (I) em que R, R e:R são tal como foram definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é oxazol-2-ilo substituído em 5, oxazol-2-ilo dissubstituído em 4,5, tiazol-2-ilo substituído em 5, tiazol-2-ilo dissubstituído em 4,5, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo substituído facultativamente ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo substituído pode ser preparado tal como é indicado no Esquema 1: ESQUEMA 1 ι

i) Base, solvente —---—-Composto (i)

(III)

I -7- 1 2 em que R, R , R e "Het" são tal como foram previamente definidos para este método.

Num processo típico um composto da fórmula (II) é desprotonado pela adição de aproximadamente um equivalente de uma base apropriada, por exemplo diisopropilamida de n-butillítio ou lítio, e o sal resultante (de preferência o sal de lítio, sódio ou potássio) é feito reagir in situ com um composto da fórmula (I). A reacção é tipicamente realizada a de -80°C a 0°C, de preferência de -80°C a -30°C, num solvente orgânico apropriado, por exemplo tetrahidrofurano ou éter dietílico, e sob uma atmosfera inerte, por exemplo azoto ou argão. O produto da fórmula (I) pode ser isolado por técnicas convencionais.

Um material de partida da fórmula (II) pode ser preparado por um processo convencional de acordo com bibliografia anterior.

Um material de partida da fórmula (III) ou é conhecido, por exemplo ver EP-A-44605, EP-A-69442 ou GB-A-1464224, ou pode ser preparado por um método análogo aos que são nelas utilizados. 1 2 2) Um composto da fórmula (I) em que R, R e R sao tal como foram definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é oxazol-2-ilo não substituído, oxazol-2-ilo substituído em 4, tiazol-2-ilo não substituído ou tiazol-2-ilo substituído em 4 pode ser preparado tal como é indicado no Esquema 2:

I

ESQUEMA 2

1 2 em que R, R e R são tal como foram previamente definidos para este método; X é 0 ou S; Y é CH, C(C1~C4 alquilo) ou C(CF3); e Z é um grupo protector apropriado, de preferência um grupo organosililo apropriado, por exemplo trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo.

Num processo típico, onde Z é um grupo organosililo apropriado tal como trimetilsililo ou terc-butildimetilsililo. a desprotecção é realizada mais convenientemente usando uma fonte apropriada de iões fluoreto. Condições apropriadas incluem a utilização de ácido fluorídrico aquoso em acetonitrilo ou fluoreto de tetrabutilaraónio em tetrahidrofurano. A desprotecção é realizada normalmente à temperatura ambiente.

Um material de partida da fórmula (IV) em que Z é um grupo organosililo apropriado pode ser preparado tal como é indicado no Esquema 3: ESQUEMA 3

R

i) Base solvente ii) v_ /

'—N R (III)

V

Composto (IV) 1 2 em que R, R , R , X e Y são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (IV).

Num processo típico um composto da fórmula (V) é desprotonado com aproximadamente um equivalente de uma base apropriada, por exemplo n-butillítio, e o sal formado é feito reagir in situ com um cloroorganosilano apropriado da fórmula Z-Cl. A reacção é tipicamente realizada a de -70°C a 0°C, de preferência a uma temperatura inferior a -30°C, num solvente orgânico apropriado, por exemplo tetrahidrofurano, e, após adição do cloroorganosilano, é frequentemente desejável um período de agitação à temperatura ambiente. 0 produto da fórmula (VI) é isolado de um modo convencional.

Um composto da fórmula (VI) é convertido num composto da fórmula (IV) por um método análogo ao que foi previamente descrito no método (1) para a preparação de compostos da fórmula (I) (ver Esquema 1).

Um material de partida da fórmula (V) pode ser preparado por um processo convencional de acordo com a bibliografia anterior, por exemplo ver Cornforth et al. J. Chem. Soc., 96 (1947) e Metzger et al. Buli. Chim. Soc. France, 4499 (1967). 1 2 3) Um composto da fórmula (I) em que R, R é R são tal como foram definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é 1,2,4-oxadiazol-5-ilo substituído facultativamente pode ser preparado tal como é indicado no Esquema 4: ESQUEMA 4

Composto (1) (VII) -11-

12 · em que R, R e R são tal como foram previamente definidos . 3 para este método e R e H, C1-C4 alquilo ou -CF3·

Num processo típico um composto da fórmula (VII) é aquecido, de preferência a de 130° a 180°C, e de preferência na ausência de solvente, para induzir a desejada reacção de condensação intramolecular. 0 produto da fórmula (I) pode ser isolado por técnicas convencionais.

Esta preparação é baseada numa metodologia sintética convencional, por exemplo ver Lenaers et alr Helv. Chim. Acta, 45. 441 (1962) e Middleton, J. Org. Chem, 49 (5), 919 (1984).

Um material de partida da fórmula (VII) pode ser preparado pela via indicada no Esquema 5: -12- ESQUEMA 5 i) Base, solvente 12 4 R R CHC02R (VIII) ii) ÍY>° '·ΤνΤ

c°2r

R (III)

Hidrólise v rle2

definidos para um composto da fórmula (VII) e R4 é C^-C^ alquilo, de preferência metilo ou etilo.

Num processo típico um éster da fórmula (VIII) é desprotonado com aproximadamente um equivalente de uma base apropriada, por exemplo diisopropilamida de lítio, e o sal obtido é feito reagir in situ com um composto da fórmula (III) em condições análogas às descritas no método (1) para a preparação de compostos da fórmula (I) (ver Esquema 1). O éster da fórmula (IX) obtido é hidrolisado dando origem a um ácido carboxílico da fórmula (X) em condições convencionais, por exemplo por aquecimento com hidróxido de potássio aquoso. 0 ácido carboxílico da fórmula (X) é convertido em primeiro lugar num derivado éster activado, por exemplo por reacção com diciclohexilcarbodiimida e N-hidroxibenzotriazole, antes do tratamento com uma amidoxima da fórmula (XI) para proporcionar um composto da fórmula (VII), sendo a totalidade da reacção realizada num solvente apropriado, por exemplo 1,4-dioxano, à temperatura ambiente. 1 2 4) Um composto da formula (I) em que R, R e R são tal como foram definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é 1,2,4-oxadiazol-3-ilo substituído facultativamente pode ser preparado tal como é indicado no Esquema 5: ESQUEMA 6

^ Composto (i) (XII) 12 . . . em que R, R e R são tal como foram previamente definidos 5 ^ para este método e R e H, c1-c4 alquilo ou -CF3·

Num processo típico um composto da fórmula (XII) é aquecido, de preferência de 130° a 180°C, e de preferência na ausência de solvente, para induzir a desejada reacção de condensação intramolecular. 0 produto da fórmula (I) é isolado por técnicas convencionais. -14-

Esta preparação é baseada numa metodologia sintética convencional, por exemplo ver Lenaers et al. Helv. Chim. Acta, 45, 441 (1962).

Um material de partida da fórmula (XII) pode ser preparado pela via indicada no Esquema 7: ESQUEMA 7 l

i) 6ase.solvente (XIII)

(III)

Composto (XII) r5cor6 (XVI)

12 5 em que R, R , R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (XII) e R6 é um grupo separável apropriado, por exemplo -OCO(C1~C4 alquilo ou -cf3). \

Num processo típico um nitrilo da fórmula (XIII) é desprotonado com aproximadamente um equivalente de uma base apropriada, por exemplo n-butillítio, ,e o sal obtido é feito reagir in situ com um composto da fórmula (III) em condições análogas às descritas no método (1) para a preparação de compostos da fórmula (I) (ver Esquema 1). 0 nitrilo da fórmula (XIV) é convertido numa amidoxima da fórmula (XV) por reacção com hidroxilamina em condições convencionais, por exemplo por aquecimento dos reagentes em conjunto em n-butanol a cerca de 40°C. A amidoxima da fórmula (XV) é convertida de preferência num composto da fórmula (XII) por acilação com um anidrido ácido da fórmula (XVI), sendo a reacção tipicamente realizada num solvente apropriado, por exemplo 1,4-dioxano, a de 0°C à temperatura ambiente. 5) Um composto da fórmula (I) em que R, R1 e R2 são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é 1,3,4-oxadiazol-2-ilo substituído facultativamente pode ser preparado tal como é indicado no Esquema 8: ESQUEMA 8

(XVII) * 1 -16-

12 ' ·’' * ; ' era que R, R e R são tal como foram previamente definidos 7 para um composto da fórmula (I) e R e H, C^-C^ alquilo ou 3 *

-CF

Num processo típico um composto da fórmula (XVII) é aquecido a uma temperatura superior à ambiente para proporcionar um composto da fórmula (I). A reacção é realizada de preferência num solvente apropriado, por exemplo tolueno, e à sua temperatura de refluxo. 0 produto da fórmula (I) é isolado por técnicas convencionais.

Um material de partida da fórmula (XVII) pode ser preparado pela via indicada no Esquema 9. ESQUEMA 9

R1 R2 OH

R (IX)

R1 R2 W · r CO„R

7 NH RLi U(CrC Composto (XIX)

Compos to(XVI l) 12 7 em que R, R , R e R são tal como foram previamente • · 4 definidos para um composto da fórmula (XVII) e R é tal como foi previamente definido para um composto da fórmula (IX).

Num processo típico um éster da fórmula (IX) é aquecido sob refluxo em etanol com hidrato de hidrazina para proporcionar uma hidrazida da fórmula (XVIII). A hidrazida da fórmula (XVIII) é então tratada com um imidato da fórmula (XIX), ou um seu sal de adição de ácido (por exemplo clorohidreto), num solvente apropriado, por exemplo etanol, a desde a temperatura ambiente até â temperatura de refluxo do solvente a fim de proporcionar o composto da fórmula (XVII). 1 2 6) Um composto da fórmula (I) em que R, R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é l,3,4-oxadiazol-2-ilo não substituído pode ser mais convenientemente preparado tal como é indicado no Esquema 10: ESQUEMA 10

Composto (1) 1 2 em que R, R e R são tal como foram previamente definidos g para um composto da fórmula (I) e R é C^-C^ alquilo, de preferência metilo ou etilo. -18-

Num processo típico um composto da'fórmula (XXI) é aquecido a fim de proporcionar um composto da fórmula (I). A reacção é realizada de preferência num solvente apropriado, por exemplo tolueno, e à sua temperatura de refluxo.

Um composto da fórmula (XXI) pode ser preparado fazendo reagir uma hidrazida da fórmula (XVIII) com um ortoformato de trialquilo da fórmula (XX), de preferência ortoformato de trimetilo ou trietilo. É mais conveniente realizar a preparação de um composto da fórmula (I) a partir de uma hidrazida da fórmula (XVIII) sem isolamento do intermediário acíclico da fórmula (XXI). Num processo típico uma hidrazida da fórmula (XVIII) é aquecida em conjunto com um ortoformato da fórmula (XX). De preferência a reacção é realizada num solvente orgânico apropriado, por exemplo tolueno, e à sua temperatura de refluxo, e o produto é isolado por técnicas convencionais. 1 2 7) Um composto da fórmula (I) em que R, R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é 1,3,4-oxadiazol-2-ilo substituído pode também ser preparado tal como é indicado no Esquema 11, usando metodologia sintética convencional, por exemplo ver Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, 444 (Pergamon Press, 1984) e Advances in Heterocyclic Chemistry, 7, 183 (Academic Press, 1966). R1 R2

ESQUEMA 11

‘R

Composto (I) 1 2 em que R, R e R para um composto são tal como foram previamente definidos 9 da fórmula (I) e R é C^-C^ alquilo ou 3*

-CF

Num processo típico uma solução de aciltetrazole da fórmula (XXII) num solvente orgânico apropriado, por exemplo xileno, é aquecida à temperatura de refluxo do solvente, para proporcionar o produto da fórmula (I) que é isolado por técnicas convencionais.

Um material de partida da fórmula (XXII) pode ser preparado pela via indicada no Esquema 12: -20-

[CH3(CH2)3]SiiN. (XIV) ESOUEMA 12 rW2 -iV \_ / '“~N I !-

N (ou seu tautomero) (.XXIII)

Acilação i (XXII)

Composto 1 2 em que R, R e R sao tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (XXII).

Num processo típico um composto da fórmula (XIV) é tratado com azida de tri-n-butilestanho a cerca de 170°C para proporcionar tetrazole da fórmula (XXIII). O tetrazole da fórmula (XXIII) pode ser acilado para dar origem a um aciltetrazole da fórmula (XXII) numa série de condições convencionais, por exemplo 9 9 usando um haleto ácido da fórmula R CO(Hal), em que R é C^-C^ alquilo ou -CF3 e "Hal" é halo, de preferência cloro, facultativamente na presença de um aceitador ácido apropriado; . . . 9 9 usando um anidndo acido da formula (R C0)20, em que R e C1~C4 alquilo ou -CF,; ou usando um ácido carboxílico da fórmula 9 J 9 R COOH, em que R é c1-c4 alquilo ou -CF3, na presença de um agente de deshidratação apropriado, por exemplo diciclohexilcarbodiimida. A conversão do tetrazole da fórmula (XXIII) no produto requerido da fórmula (I) é realizado mais convenientemente sem isolamento do aciltetrazole intermediário da fórmula (XXII). Num processo típico um tetrazole da fórmula (XXIII) é misturado com , g um ácido carboxílico da fórmula R COOH e um agente de deshidratação apropriado, por exemplo diciclohexilcarbodiimida, num solvente apropriado, por exemplo xileno, e a mistura é aquecida a uma temperatura superior à temperatura ambiente, usualmente mais ou menos à temperatura de refluxo do solvente, durante várias horas. 0 produto da fórmula (I) é então isolado de um modo convencional. 1 2 8) Um composto da fórmula (I) em que R, R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (I) e "Het" é l,3,4-tiadiazol-2-ilo substituído facultativamente pode ser preparado tal como é indicado no Esquema 13 usando metodologia sintética convencional, por exemplo ver H. Eilingsfeld, Chem. Ber., 98, 1308 (1965): ESQUEMA 13

^ Composto (l) (XXIV) -22- 12 em que R, R e R são tal como foram previamente definidos 10 para um composto da fórmula (I) e R e H, C^-C alquilo ou -cf3.

Num processo preferido um composto da fórmula (XXIV) é tratado com um ácido apropriado, por exemplo ácido acético ou, de preferência, ácido dicloroacético. A reacção é realizada geralmente à temperatura ambiente mas a mistura pode ser aquecida se requerido. 0 produto da fórmula (I) é isolado por técnicas convencionais.

Um material de partida da fórmula (XXIV) pode ser preparado por uma via indicada no Esquema 14: ESQUEMA 14

V'

Ct^CO .,11, solvente Ψ

Composto (XXIV) (em que 111° is U) 1 2 em que R, R e R são tal como foram previamente definidos para um composto da fórmula (XXIV).

Num processo típico para preparar um composto da 10 fórmula (XXIV) onde R é H, uma hidrazida da fórmula (XVIII) é tratada com um acetal da fórmula (XXV), de preferência Ν,Ν-dimetilformamida dietil acetal, a uma temperatura elevada, de preferência mais ou menos à temperatura de refluxo do acetal. O composto da fórmula (XXVI) obtido é tratado com sulfeto de hidrogénio na presença de um ácido apropriado, por exemplo ácido acético, num solvente apropriado, por exemplo Ν,Ν-dimetilformaida, à temperatura ambiente para proporcionar um 10 produto da fórmula (XXIV) em que R é H. Esta via envolve metodologia sintética convencional, por exemplo ver H.

Eilingsfeld, Chem. Ber., 98, 1308 (1965).

Num processo típico para preparar um composto da 10 formula (XXIV) onde R e C1~C4 alquilo ou -CF3, uma hidrazida da fórmula (XXVII) é tratada com um ditioéster da fórmula (XXVII) na presença de hidróxido de sódio e num solvente apropriado, por exemplo metoxietanol aquoso, a mais ou menos a temperatura ambiente (ver Eilinsfeld, Chem. Ber., 98., 1308 (1965)).

Todas as reacções atrás referidas são convencionais e reagentes e condições de reacção apropriados para a sua realização e processos para o isolamento dos produtos desejados serão do conhecimento dos especialistas nesta técnica, de acordo com a bibliografia anterior e tendo como rerefência os Exemplos aqui referidos.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são rápidamente preparados misturando em conjunto soluções contendo quantidades equimolares da base livre e do ácido desejado. 0 sal geralmente precipita a partir da solução e é recolhido por filtração, ou é recuperado por evaporação do solvente.

Os compostos da fórmula (I) e os seus sais são agentes antifúngicos, úteis no tratamento curativo ou profilático de infecções por fungos em animais, incluindo o ser humano. Por exemplo, são úteis no tratamento tópico de infecções por fungos no homem causadas por, entre outros organismos, espécies de Candida, Trichophvton. Microsporum ou Ep idermophvton. ou em infecções das mucosas causadas por Candida albicans (por exemplo aftas e candidiase vaginal). Podem também ser usados no -25-

tratamento de infecções por fungos sistémicas causadas por, por exemplo, Candida albicans. Cryptococcus neoformans. Asperaillus flavus. Aspercfillus fumiaatus. Coccidioides. Paracoccidioides. Histoplasma ou Blastomvces.

Verificou-se que os compostos do presente invento têm uma actividade particularmente boa contra certas espécies clínicamente importantes de fungos tais como Candida soo.. Asperaillus spp. ou Cryptococcus spp. A avaliação in vitro da actividade antifungica dos compostos pode ser realizada determinando a concentração inibidora mínima (c.i.m.), que é a concentração dos compostos do teste, num meio apropriado, â qual o crescimento de um determinado microorganismo não ocorre. Na prática, uma série de placas de agar, tendo cada uma delas o composto do teste incorporado numa determinada concentração, é inoculada com uma cultura padrão de, por exemplo, Candida albicans. e cada placa é então incubada durante 48 horas a 37°C. As placas são então examinadas em relação à presença ou ausência dos fungos e o valor c.i.m. é anotado. Outros microorganismos usados nesses testes podem incluir Asperaillus fumiaatus. Cryptococcus spp.. Trichophvton spp.. Microsoorum spp.. Epidermophvton floçosum, Coccidioides immitis e Torulopsis glabrata. A avaliação in vivo dos compostos pode ser realizada numa série de níveis de dosagem por injecção intraperitoneal ou intravenosa, ou por administração oral, a ratinhos que são inoculados com, por exemplo, uma estirpe de Candida albicans ou Asperaillus fumiaatus. A actividade é baseada na sobrevivência de um grupo tratado de ratinhos após a morte de um grupo de ratinhos não tratados. 0 nível de dosagem à qual o composto proporciona 50% de protecção contra o efeito letal da infecção (PD5Q) é ο anotado. Para os modelo de infecção por Aspergillus spp. . número de ratinhos curados da infecção após uma dose fixa permite uma posterior avaliação da actividade.

Para utilização humana, os compostos antifúngicos da fórmula (I) e os seus sais podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padronizada. Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentéricamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, são usados da melhor maneira sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substancias, por exemplo, sais suficientes de glucose para tornar a solução isotónica com o sangue.

Para administração oral e parentérica a doentes humanos, o nível de dosagem diário dos compostos antifúngicos da fórmula (I) e seus sais irá variar entre 0,01 e 20 mg/kg (em doses únicas e divididas) quando administrado pela via oral ou parentérica. Assim compostos ou cápsulas dos compostos irão conter de 5 mg a 0,5 g do composto activo para administração única ou duas ou mais vezes, como seja apropriado. 0 médico em qualquer caso irã determinar a dose real que será mais apropriada para um determinado paciente e que variará com a idade, peso e resposta desse paciente. As doses atrás referidas são exemplificativas do caso médio; podem, evidentemente, aparecer -27-

casos individuais em que sejam necessárias doses mais elevadas ou mais baixas, e este aspecto situa-se no âmbito deste invento.

Alternativamente, oc compostos antifúngicos da fórmula (I) podem ser administrados sob a forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados tópicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, unguento ou pó para polvilhar. Por exemplo, podem ser incorporados num creme consistindo numa emulsão aquosa de polietilene glicois ou de parafina líquida; ou podem ser incorporados, numa concentração entre 1 e 10%, num unguento consistindo numa base de cera branca ou de parafina mole branca juntamente com estabilizadores e preservativos que possam ser requeridos.

Assim o invento proporciona ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 0 invento proporciona ainda um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento. O invento proporciona ainda a utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, para a produção de um agente antifúngico. 0 invento proporciona ainda um método para tratar um animal (incluindo o ser humano) a fim de curar ou evitar uma infecção por fungos, que compreende o tratamento do referido animal com uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou com, como seja apropriado, um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável. -28-

0 invento também inclui os novos intermediários das fórmulas (XVII), (XXI) e (XXIV).

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (I): EXEMPLO 1 2-(2.4-Dif luorofenil) -2- (oxazol-2-il) -1- (1H-3L» 2,4-triazol-l--iHbutan-2-ol

H2NCH2C02C2Hs.HCI (CH3)aCOK NH.HCI «ι· koh N'^1 2 3 4 5C02C2H5 hco2c2h3 “’Άα*, (I) “’νΑ/ν

1 Éster etílico de ácido N-(etoxicarbonilmetil)propionimidico 2

Uma mistura íntima de clorohidreto propionimidato de etilo (19,0 g) e clorohidreto de éster etílico de glicina (19,3 g) foi adicionada numa porção a uma mistura vigorosamente 3 agitada de éter (200 ml) e uma solução de hidróxido de 4 potássio (9,3 g) em água (30 ml). A agitação foi mantida 5 durante 15 minutos e a camada de éter foi separada. A camada aquosa foi lavada quatro vezes com éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas -30- A 1

(Na2SO^). A evaporação do solvente deu origem a um óleo que foi destilado sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título (11,8 g), p.e. 102°-108°C @ 15 mm. 0 produto foi usado directamente no estádio seguinte. (ii) Éster etílico de ácido 2-etiloxazole-4-carboxílico

Uma solução do produto da parte (i) (11,75 g) e formato de etilo (6,40 g) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada durante 10 minutos a uma mistura de t-butóxido de potássio (6,50 g) em tetrahidrofurano (100 ml) a de -20° a -10°C sob azotot. A mistura foi agitada a -10°C durante 2 horas adicionando-se então éter seco (100 ml). A mistura foi deixada repousar a 0°-5°C durante a noite e o sólido foi separado por filtração sob azoto seco e lavado com éter. 0 sólido foi adicionado fraccionadamente a ácido acético sob refluxo (15 ml) e o refluxo foi mantido durante 20 minutos. 0 ácido acético foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano e solução de amónia diluída. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução diluída de bicarbonato de sódio e secas (Na SO ). A evaporação do solvente deu origem a um óleo que foi « fc cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com éter/hexano (1:1) deu origem, após combinação e evaporação das fracções apropriadas, ao composto do título sob a forma de um óleo (4,90 g) · (iiilÁcido 2-etiloxazole-4-carboxílico O produto da parte (ii) (4,80 g) foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio (1,20 g) em água (15 ml), e \' adicionou-se suficiente metanol para dar origem a uma solução homogénea. A solução foi deixada repousar durante 2 horas, evaporada até um volume pequeno sendo então acidificada até pH 3 com ácido clorídrico 2N. A solução foi extraída contínuamente com diclorometano durante 18 horas. 0 extracto foi seco (Na2S04), filtrado e evaporado para dar origem ao composto do título sob a forma de um hemihidrato (3,75 g), p.f. 75°-76°C.

Análise %:

Encontrados:

CgH^N03.1/1H20 requere: C, 47,91; H, 5,31; N, 9,62 C, 48,00; H, 5,37; N, 9,33 (iv) 2-Etiloxazole

Uma mistura do produto da parte (iii) (3,70 g) e óxido cuproso (50 mg) em quinolina foi aquecida a 180°-200°C durante 2 horas num aparelho de destilação e o destilado foi recolhido. A temperatura foi então elevada exactamente até ao ponto de ebulição da quinolina durante 5 minutos. A totalidade do destilado foi redistilado para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo (1,75 g), p.e. 100—120°C @ pressão atmosférica. (v) 2-Etil-5-trimetilsililoxazole N-Butillítio (11,0 ml de solução 1,6M em hexano) foi adicionado a uma solução do produto da parte (iv) (1,70 g) em tetrahidrofurano seco (40 ml) a de -50°C a -30°C sob uma atmosfera de azoto. A solução foi agitada a -50°C durante 30 minutos adicionando-se em seguida gota a gota clorotrimetilsilano (2,28 g). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Solução de bicarbonato de sódio e éter foram » * -32-

adicionados e a camada orgânica foi separada, lavada com solução salina e seca (Na2S04). A evaporação do solvente deu origem a um óleo que foi destilado para dar origem ao composto do título (1,90 g), p.e. 66°-68°C @ 15 mm. O produto foi usado directamente no estádio seguinte. (vi) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(oxazol-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol--l-il)b utan-2-ol n-Butillítio (6,3 ml de uma solução 1,6M em hexano) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do produto da parte (v) (1,70 g) em tetrahidrofurano seco (40 ml) a -50°C sob uma atmosfera de azoto seco. A solução cor de laranja foi agitada a -50°c durante 30 minutos adicionando-se então durante 3 minutos uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etanona (2,33 g) em tetrahidrofurano seco (10 ml). A agitação foi mantida à mesma temperatura durante 1 hora adicionando-se então ácido acético (1 ml). A solução foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e foram adicionados água e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e seca (Na2S04). 0 solvente foi evaporado para dar origem a um resíduo que revelou por cromatograf ia de placa delgada (SiC>2/acetato de etilo) consistir numa mistura de dois produtos (pares de enantiómeros diastereoisoméricos) e nos dois materiais de partida. 0 produto crú foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo/hexano (3:7) deu origem em primeiro lugar ao material de partida oxazole seguindo-se o par de enantiómeros menos polares. Uma posterior eluição com acetato de etilo/hexano (1:1) deu origem a uma mistura de material de partida cetona e ao par de enantiómeros mais polar. As fracções contendo o par de enantiómeros menos polar foram combinadas, evaporadas e o resíduo foi dissolvido em acetonitriló (10 ml) e foi adicionado ácido fluorídrico a 40% (0,4 ml). Deixou-se a solução repousar à temperatura ambiente durante 5 horas, sendo então diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução salina e seca (Na2S04). 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo deu origem, após combinação e evaporação das fracções apropriadas, a um produto que cristalizou a partir de éter/hexano para dar origem ao composto do título, par enantiomérico A (menos polar), (505 mg), p.f. 110°-112°C.

Análise %;

Encontrados: C, 56,19; H, 4,43; N, 17,35 C15H14F2N4°2 rec2uere: C, 56,24; H, 4,41; N, 17,50 0 par de enantiómeros menos polares contendo material de partida cetona foi tratado de um modo semelhante com ácido fluorídrico. Manipulação e cromatografia tal como foi atrás descrito deram origem ao composto do título, par enantiomérico B (mais polar), (340 mg), p.f. 106°-107°C (a partir de éter/hexano).

Análise %;

Encontrados: c, 56,23; H, 4,34; N, 17,36 C15H14F2N4°2 C, 56,24; H, 4,41; N, 17,50 -34-

EXEMPLO 2 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(tiazol-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazoll--il)butan-2-ol

(i) 2-Etil-5-trimetilsililtiazole O tratamento de 2-etiltiazole (Buli. Soc. Chim. France, 4499, (1967)) (8,70 g) com n-butillítio e clorotrimetilsilano de acordo com. o método do Exemplo 1 (v) deu origem ao composto do título (12,36 g), p.e. 90-92°C @ 10 mm. (ii) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(tiazol-2-il)-1-(1H-1,2,4-tiazol--l-il)butan-2-ol 0 tratamento do produto da parte (i) (1,85 g) com n-butillítio seguido por 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etanona de acordo com o método do Exemplo 1 (vi) deu origem a dois pares de enantiómeros diastereoisoméricos. Os pares de enantiómeros foram separados e desprotegidos individualmente com ácido fluorídrico tal como foi descrito no Exemplo 1 (vi) para proporcionar: a) o composto do titulo, par enantiomérico A (menos polar), (770 mg), p.f. 129°-130°C (a partir de diclorometano/éter).

Análise %: C, 53,61; H, 4,18; N, 16,62 C, 53,56; H, 4,20; N, 16,67

Encontrados: °15^14F2^405 re3uere: b) o composto do título, par enantiomérico B (mais polar), (1,04 g), p.f. 155-156°C (a partir de diclorometano/éter).

Análise %:

Encontrados: C15H14F2N4OS re(2uere: C, 53,34; C, 53,56; H, 4,18; H, 4,20; N, 16,59 N, 16,67 EXEMPLO 3 2-(2-Clorofenil^-3-ftiazol-2-il^ -1-(1H-1.2.4-triazol-l-il^-butan-2-ol

0 tratamento de 2-etil-5-trimetilsililtiazole (o produto do Exemplo 2(i)) (1,85 g) com n-butillítio e 1-(2-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etanona de acordo com o método do Exemplo l(vi) deu origem a dois pares diastereoisoméricos de enantiómeros. Os pares de enantiómeros foram separados e desprotegidos indivudualmente com ácido fluorídrico tal como é descrito no Exemplo l(vi) para proporcionar: a) 0 composto do título, par enantiomérico A (menos polar), (405 mg), p.f. 114°-115°C (a partir de éter).

Análise %:

Encontrados: C15H15CIN4OS requere: C, 53,95; H, 4,53; N, 16,51 C, 53,80; H, 4,52; N, 16,74 -37-

b) o composto do título, par enantiomérxcõ B (mais polar), (1,14 g), p.f. 146 °-147,5 °C (a partir de diclorometano/éter).

Encontrados: C. ,-ClN.OS requere: lo 10 4 C, 53,65; H, 4,34; N, 16,58 C, 53,80; H, 4,52; N, 16,74 EXEMPLO 4 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

a) LDA / THF

-38-

(i) 3-(2,4-Difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol--l-il)butanoato de etilo N-Butillítio (93,75 ml de uma solução 1,6M em hexano) foi adicionado a uma solução agitada de diisopropilamina (15,18 g) em tetrahidrofurano seco (525 ml) a -70°C sob uma atmosfera de azoto seco. A solução foi agitada a -70°C durante 10 minutos, seguindo-se 10 minutos a 0°C sendo então arrefecida de novo até -70°C. Propanoato de etilo (15,32 g) foi adicionado gota a gota e a agitação foi continuada a -70°C durante 30 minutos. Uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etanona (33,84 g) em tetrahidrofurano seco (150 ml) foi adicionada durante 10 minutos. A solução foi agitada a -70°C durante 2 horas, adicionou-se ácido acético (7,5 ml) e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi diluída com água e extraída várias vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e secas (Na2SC>4) . 0 solvente foi evaporado e o residuo foi triturado com éter. O sólido (cetona de partida) foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo(hexano (70:30) como eluente. As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo (29,75 g) consistindo numa mistura dos dois pares de enantiómeros diastereoisoméricos. -39-

(ii) Hidrazida 3-(2.4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1.2,4-triazol-l-il)butanoica

Uma solução do produto da parte (i) (29,75 g) e 98% de hidrato de hidrazina (4,37 ml) em etanol (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. Foi adicionado hidrato de hidrazina adicional (4,37 ml) e o aquecimento foi continuado durante mais 48 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi cristalizado a partir de diclorometano. O sólido foi separado por filtração e recristalizado a partir de acetonitrilo para dar origem ao composto do título (10,77 g) sob a forma de uma mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos, p.f. 160°-162°C.

Análise %:

Encontrados: C, 50,17; H, 4,89; N, 22,50 C13H15F2N5°2 re<3uere: C, 5°/6/ H, 4,86; N, 22,50

Os líquidos mãe a partir de cristalizações foram combinados e evaporados, e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. Eluição inicial com diclorometano/metanol (20:1) deu origem a uma certa impureza. A adição de solução de 0,880 de amónia a 1% ao eluente deu origem a composto do título adicional sob a forma de uma mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos (1,88 g). Posterior eluição com o mesmo solvente deu origem ao par enantiomérico mais polar, (4,00 g), p.f. 182°C (a partir de acetonitrilo).

Análise %:

Encontrados: C, 50,22; H, 4,83; N, 22,80 C13H15F2N502 re<3uere: c, 50,16; H, 4,86; N, 22,50 -40

(iii)2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-metil-l,3 , 4-oxadiazol-2-il)-X-(lH-1.2.4-triazol-l-il)butan-2-ol

Uma solução do produto da parte (ii) (2,0 g de uma mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos) e clorohidreto de acetimidato de etilo (2,1 g) em etanol (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1 hora sendo então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com diclorometano/metanol (50:1) deu origem, após combinação e evaporação das fracções apropriadas, ao intermediário acíclico sob a forma de uma mistura estereoisomérica. Este intermediário foi dissolvido em tolueno e a solução foi aquecida sob refluxo durante 60 horas sendo então evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando éter/metanol (20:1) como eluente. As fracções relevantes foram combinadas e evaporadas para dar origem, por ordem da eluição: a) o composto do título, par enantiomérico A (108 mg), p.f. 180°-182°C (a partir de diclorometano/éter).

Análise %:

Encontrados: C, 53,43; H, 4,48; N, 20,60 C15H15F2N5°2 re9uere: C, 53,73; H, 4,51; N, 20,89 b) 0 composto do título, par enantiomérico B, (287 mg), p.f. 126°-128°C (a partir de diclorometano/éter).

Análise %:

Encontrados: C, 53,69; H, 4,46; N, 21,23 C15H15F2N5°2 re,Juere; C, 53,73; H, 4,51; N, 20,89

xv EXEMPLO 5 2-f 2.4-Difluorofenil)-3-Cl,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(1H-1.2.4-triazol-l-il)butan-2-ol

Uma solução do produto do Exemplo 4(ii) (500 mg, par enantiomérico mais polar puro) e ortoformato de trimetilo (204 mg) em tolueno (5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 72 horas e em seguida evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando diclorometano/metanol (33:1) como eluente. As fracções do produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo foi cristalizado a partir de diclorometano/éter para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (240 mg), p.f. 156°-157°C.

Análise %:

Encontrados: C14H13F2N5°2 : C, 52,67; H, 4,07; N, 21,49 C, 52,33; H, 4,08; N, 21,80 EXEMPLO 6 2-f2-Çlorofenil)-3-M,3.4-oxadiazol-2-il)-1-(1H-1,2,4-tria-zol-1-ΐΙΪ butan-2-ol

a) LDA / THF

(i) 3-(2-Clorofenil)-3-hidroxi~2-metil-4-11H-1.2»4-triazol-l- illbutanoato de etilo 0 tratamento de l-(2-clorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l--xX)-etanona (26,0 g) com quatro equivalentes molares do anião derivado por desprotonação de propanoato de etilo com diisopropilamida de lítio de acordo com o método do Exemplo 4(i) deu origem ao composto do título (23,4 g) sob a forma de uma mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos. -43- (ii) Hidrazida de 3-(2-clorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(lH-1,2,4-triazol-l-il) nutanoica O tratamento do produto da parte (i) (22,5 g) com hidrato de hidrazina de acordo com o método do Exemplo 4(ii) deu origem ao composto do título (16,5 g) sob a forma de uma mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos, p.f. 168°-200°C.

Análise %:

Encontrados: C, 50,24; H, 5,27; N, 22,49 C13H16C1N5° rec2uere: cf 50'41' H/ 5,21; N/ 22,61 (iii)2-(2-Clorofenil)-3-(1.3.4-oxadiazol-2-il)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol 0 tratamento do produto da parte (ii) (1,0 g) com ortoformato de trimetilo de acordo com o método do Exemplo 5 deu origem a um sólido crú que foi triturado com éter e filtrado. 0 sólido foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (305 mg), p.f. 156°-157°C.

Análise %:

Encontrados: C, 52,56; H, 4,61; N, 21,59 C14H14C1N5°2 re3uere: C, 52,59; H, 4,41; N, 21,90 0 outro par enantiomérico permaneceu nos produtos de lavagem com éter e não foi investigado pósteriormente.

EXEMPLO 7 2 (2,4 Difluorofp.ni 1) 3,4-tiadiazol-2-il^ -1-MU-i ο | λ_ triazol-l-il)butan-?-m

(i) N~ Γ3-(2,4-Difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2.4-triazol-l-il)ltmtanoil-N'-raimetilaminometilenelhidrazina

Uma mistura de hidrazida de 3-(2,4-difluorofenil)-3-hidro-xi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butanoica (1,87 g do par enantiomérico mais polar puro do Exemplo 4(ii) e Ν,Ν-dimetilformamida dietil acetal,(10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas sendo então evaporada. O sólido foi triturado com éter e filtrado para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (2,01 g), p.f. 195°-196°C. i

Análise %:

Encontrados: C, 52,20; H, 5,42; N, 22,67 C16H20F2N6°2 re(2uere: C, 52,45; H, 5,50; N, 22,94 (ii) Ν-Γ3-(2 #4-Difluorofenil) -3-hidroxi-2-itietil-4- (1H-1 .2.4-triazol-1 -il)1butanoil-N/-ftioformillhidrazina 0 produto da parte (i) (1,90 g) foi suspenso numa mistura de N,N-dimetilformamida (7 ml) e ácido acético (0,35 ml) e sulfeto de hidrogénio foi feito passar através dele a uma taxa lenta durante 45 minutos. A solução resultante foi deixada repousar durante 1 hora e foi feito passar azoto através da solução a fim de remover o excesso de sulfeto de hidrogénio. A solução foi vertida para água e a mistura foi extraida várias vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com solução salina e secos (Na2S04). A evaporação da solução deu origem a um sólido que cristalizou a partir de diclorometano para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (1,65 g), p.f. 197°-198°C. (iii) 2-(2.4-Difluorofenil)-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(1H-1.2.4-triazol-l-il)butan-2-ol

Uma mistura do produto da parte (ii) (1,50 g) e ácido dicloroacético (6 ml) foi agitada a cerca de 90°C durante 30 minutos para dar origem a uma solução transparente. Deixou-se a solução repousar à temperatura ambiente durante 18 horas sendo então neutralizada cuidadosamente pela adição de bicarbonato de sódio sólido. A mistura foi dividida entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e seca (Na2SC>4) . A evaporação do solvente deu origem a um sólido que foi cristalizado a partir de metanol para dar origem ao

-46- * X

composto do titulo sob a forma de um par enantiomérico simples, (0,87 g), p.f. 190°-192°C.

Análise %:

Encontrados: C, 49,56; H, 3,77; N, 20,77 C14H13F2N5°S re(3uere: C, 49,84; H, 3,88; N, 20,76 EXEMPLO 8 2- (2-Clorofenil) -3-(1.3.4-tiadiazol-2-il) -i- (1H--1, 2,4-tria-· zol-1-il)butan-2-ol

H ^'Ν^Ν(ΟΗ3)2

S A

(i) N-(3-(2-Clorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(ih-1* 2»4-triazol-l- il) Ibutanoil-IT-rdimetilaitiinometileneTh-Írirazina O tratamento de hidrazida 3-(2-clorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il-

)butanoica (a mistura do produto diastereoisomérico do Exemplo 6(ii) (3,0 g) com N,N-dimetilformamidadietil acetal (15 ml) de acordo com o método do Exemplo 7(i) deu origem ao composto do título (2,80 g), p.f. 213°-216°C. (ii) N-Γ3-(2-Clorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il) 1butanoil~N/~rtioforminhidrazina 0 tratamento do produto da parte (i) (2,80 g) com sulfeto de hidrogénio de acordo com o método do Exemplo 7(ii) deu origem ao composto do título sob a forma de uma espuma amorfa (2,50 g) que foi usada sem caracterização no passo seguinte. (iii) 2-(2-Clorofenil)-3-(1,3.4-tiadiazol-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l- il)butan-2-ol O tratamento do produto da parte (ii) (2,50 g) com ácido dicloroacético de acordo com o método do Exemplo 7 (iii) deu origem a um produto crú que foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo/hexano (3:2) deu origem a fracções contendo um par enantiomérico simples. Posterior eluição com acetato de etilo/hexano (3:1) deu origem a fracções contendo uma mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos.

As fracções mais precoces contendo um par enantiomérico simples foram combinadas e evaporadas e o resíduo foi cristalizado a partir de diclorometano/éter para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (0,72 g), p.f. 158°-161°C. -48-

Análise C, 50,02; H, 4,31; N, 20,72 C, 50,09; H, 4,20; N, 20,86

Encontrados: C14H14CIN5OS requere:

As fracções da coluna contendo a mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos não foram investigadas posteriormente. EXEMPLO 9 2-(2-Fluorofenil)-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

a) LDA / THF

n2h, ---KJ»1 (ii)

V Ν' (i) 3-(2-Fluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(lH-l.2.4-triazol--l-il)butanoato 0 tratamento de 1-(2-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-etanona (5,10 g) com quatro equivalentes molares do anião derivado por desprotonação de propanoato de etilo com diisopropilamida de lítio de acordo com o método do Exemplo 4(i) deu origem a um óleo que foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluente. As fracções contendo o produto inicial apropriadas foram combinadas e evaporadas até se obter um óleo (2,50 g) consistindo num par enantiomérico simples do composto do título o qual foi usado directamente no passo seguinte. (ii) Hidrazida de 3-(2-fluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1.2»4-triazol-l-il)butanoica 0 tratamento do produto da parte (i) (2,50 g) com hidrato de hidrazina de acordo com o método do Exemplo 4(ii) deu origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (2,30 g), p.f. 190°-192°C. (iii)_N-f3-(2-Fluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1.2.4-tria-_zol-l-il)butanoil-N/-rdimetilaminometilenelhidrazina O tratamento do produto da parte (ii) (2,30 g) com Ν,Ν-dimetilformamida dietil acetal de acordo com o método do Exemplo 7(i) deu origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (2,20 g), p.f. 181°-182°C. (iv) Ν-Γ3-(2-Fluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(lH-1.2»4-triazol--l-inbutanoil-N/-rtioformin hidrazina 0 tratamento do produto da parte (iii) (2,20 g) com sulfeto de hidrogénio de acordo com o método do Exemplo 7(ii) deu origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (1,74 g) , p.f. 92°-193°C. -50-

(v) 2-(2-Fluorofenil)-3-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-(1H-1.2.4-triazol-l-il)butan-2-ol O tratamento do produto da parte (iv) (1,74 g) com ácido dicloroacético de acordo com o método do Exemplo 7(iii) deu origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples (0,80 g), p,f, 148°-149°C (a partir de isopropanol). RMN (CDC13): 5 = 1,2 (d, 3H, CH3), 4,0 (d, 1H) e 5,05 (d, 1H, CH2), 4,38 (q, 1H, ÇHCH3), 5,35 (s, 1H, OH), 7,0-7,1 (m, 2H, arom.), 7,27 (m, 1H, arom.), 7,5 (m, 1H, arom.), 7,74 (s, 1H, triazole H), 7,79 (s, 1H, triazole H), 9,15 (s, 1H, tiadiazole H) ppm. -51- 1 -51- 1

EXEMPLO 10

Oxalato de 2-(2,4-difluorofenil)-3-(5-metil-l,2.4-oxadiazol-3-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

e) n-BuU / THF

(i) 3-(2.4-Difluorofenil)-3-hidroxi-2~metil-4-(1H-1,2,4-triazol- -1-il)butanenitrilo

Propionitrilo (24,2 g) foi adicionado durante 30 minutos a uma solução agitada de n-butillitio (275 ml de uma solução 1,6 M em hexano) em tetrahidrofurano seco (600 ml) a -75°C sob uma atmosfera de azoto seco. A solução foi agitada durante 10 minutos e então uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etanona (44,6 g) em tetrahidrofurano seco (200 ml) foi adicionada com -52-

1 c I

agitação a uma taxa tal que a temperatura não excedeu -60°C. A agitação foi continuada a -75°C durante 10 minutos e então foi adicionado ácido acético (30 ml). Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente sendo então dividida entre água e éter. A camada orgânica foi separada e lavada com solução salina, seca (Na2SC>4) e evaporada até um volume reduzido até se cristalizar um sólido. 0 sólido foi separado por filtração, lavado com éter e seco para dar origem ao composto do título (20,1 g) sob a forma de um para enantiomérico simples, p.f. 182-184°C. (ii) 3-(2,4-Difluorofenil)-N,3-dihidroxi-2-metil-4-(1H-1.2.4-triazol-l-il)butanimidamida

Hidreto de sódio (0,80 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionado a n-butanol (10 ml) e a solução foi agitada até cessar a efervescência. A solução resultante foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de clorohidreto de hidroxilamina finamente moída em n-butanol (10 ml). A mistura foi agitada durante 2,5 horas sendo então filtrada. 0 produto da parte (i) (0,93 g) foi adicionado ao filtrado e a mistura foi agitada a 40°C durante 36 horas sendo em seguida evaporada. 0 resíduo foi triturado com hexano para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico sob a forma de uma goma, (0,92 g), a qual foi usada directamente no passo seguinte. (iii) N-Acetoxi-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(lH- _-1.2,4-traizol-l-il)butanimidamida

Uma solução do produto da parte (ii) (0,92 g) e anidrido

acético (0,5 ml) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com -53- > . . 1

diclorometano/metanol (100:1) e finalmente com diclorometano/metanol/amónia aquosa concentrada (90:10:1,5) deu, após combinação e evaporação das fracções apropriadas, origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples como um óleo (0,405 g). (iv) Oxalato de 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(5-metil-l,2,4-oxadia zol-3-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol O produto da parte (iii) foi aquecido a 160°C durante 45 minutos e arrefecido. A impureza corada foi removida por passagem através de uma coluna baixa de gel de sílica usando uma mistura de diclorometano/metanol/amónia aquosa concentrada (100:5:1) como solvente. A evaporação do produto eluido deu origem a uma espuma amorfa que foi dissolvida em éter e tratada com uma solução etérea de ácido oxálico. 0 sólido foi separado por filtração, lavado com éter e seco para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples como um sal oxalato (0,18 g), p.f. 145-6°C.

Análise %:

Encontrados: C, 48,55; H, 4,09; N, 16,04 C15H15F5N2°2*C2H2° rec3uere C' 48 O0/ H, 4.03; N, 16,47

EXEMPLO 11 2-(2.4-Difluorofenil)-3-(3-metil-l,2.4-oxadiazol-5-il)-1-(1-H-l.2.4-triazol-l-il) butan-2-ol

(i) Ácido 3-(2.4-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butanoico 3-(2,4-Difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butanoato de etilo foi preparado como uma mistura de pares de enantiómeros diastereoisoméricos tal como foi descrito no Exemplo 4(i). A cromatografia deste produto sobre gel de sílica usando hexano/isopropanol (9:1) como eluente deu origem, após combinação e evaporação das fracções apropriadas, ao par enantiomérico menos polar sob a forma de um óleo. Uma solução deste par enantiomérico (5,0 g) e hidróxido de potássio (2,50 g) em isopropanol (20 ml) e água (2 ml) foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos e o -55-

* β Ί I

isopropanol foi separado por destilação.· A solução foi acidificada até um pH 1 com ácido clorídrico e o solido foi separado por filtração, lavado com água e cristalizado a partir de isopropanol para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (3,12 g), p.f. 189°-190°C.

Análise %:

Encontrados: C, 52,80; H, 4,48; N, 14,21 C13H14F2N3°3 re9uere: C, 52»52/ H, 4,41; N, 14,14 (ii) N-Γ3-(2,4-Difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)buatnoiloxilacetimidamida

Uma solução de diciclohexilcarbodiimida (0,69 g) em dioxano seco (5 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada do produto da parte (i) (1,0 g) e hidrato de N-hidroxibenzotriazole (0,45 g) em 1,4-dioxano seco (20 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora sendo então filtrada. O filtrado foi adicionado a uma mistura agitada de acetamidoxima (0,25 g) e carbonato de sódio (0,38 g) em 1,4-dioxano seco (10 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 solvente foi

evaporado e o resíduo foi agitado com água e filtrado. O sólido foi lavado com água, seco e cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (0,79 g), p.f. 149°-154°C. (iii) 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-1--(lH-1.2.4-triazol-l-illbutan-2-ol 0 produto da parte (iii) foi aquecido a 160 °C durante 2 -56-

S o V X

% % „· „ ' _ ,*' horas sendo então arrefecido. 0 resíduo foi " cromatografado sobre gel de sílica. A eluição foi começada com hexano/acetato de etilo (9:1), aumentando gradualmente a proporção de acetato de etilo até o produto ser eluido. As fracções do produto foram combinadas e evaporadas e o resíduo foi cristalizado a partir de éter/hexano para dar origem ao composto do título sob a forma de um único par enantiomérico, (0,40 g), p.f. 98°-99°C.

Análise %:

Encontrados: C, 53,75; H, 4,46; N, 20,50 C15H15F2N5°2 re3uere: ct 53,73; H, 4,51; N, 20,89 , EXEMPLO 12 2-(2,4-Diclorofenil)-l-(1H~1, 2,4-triazol-l-il)-3-(5-tri-f luoroiaetil-1.3,4-oxadiazol-2-il) butan-2-ol

a) n-BuU

CF3C02H / DCC

“(iiij * (i) 3— (2 a 4-Diclorof enil) -3-hidroxi-2-metil-4- (1H-1,2 , 4-triazol- l-il) butanenitrilo O tratamento de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-il) etanona (10,24 g) com o anião derivado de propionitrilo de acordo com o método do Exemplo 10(i) deu origem ao produto crú que foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com éter/acetato de etilo (7:3) seguida por combinação e evaporação das fracções relevantes deu origem ao par enantiomérico menos polar do composto do título (2,1 g), p.f. 164°C. ^ # t

mais polar do composto do título (0,259 g) , p.f. 188°C. (ii) 2-12.4-Diclorofenil)-3-(tetrazol-5-il)-1-(1H-1.2.4-triazol-l-ilibutan-2-ol

Uma mistura do par enantiomérico menos polar obtido na parte (i) (2,07 g) e azida de tri-n-butilestanho (3,15 g) foi aquecida a 170°C durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até cerca de 70°C, diluída com acetato de etilo e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução concentrada de cloreto de hidrogénio etéreo a fim de destruir a azida residual e o sólido resultante foi separado por filtração e seco para dar origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (2,1 g), p.f. 240°C.

Análise %:

Encontrados; C, 44,08/ H, 3,76; N, 27,79 C13H13C12N7° re3uere: C, 44,07/ H, 3,67; N, 27,68 (iii^ 2-(2.4-Diclorofenil)-1-(1H-1.2,4-triazol-l-il)-3-(5-tri fluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-il)butan-2-ol

Diciclohexilcarbodiimida (206 mg) e ácido trifluoroacético (0,15 ml) foram adicionados a uma suspensão agitada do produto da parte (ii) (354 mg) em xileno seco (20 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas sendo então adicionados mais diciclohexilcarbodiimida (206 mg) e ácido trifluoroacético (0,15 ml). O aquecimento foi continuado durante 16 horas sendo então a mistura evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluente. A combinação e evaporação das fracções relevantes, seguidas por trituração do resíduo V * j h

com uma mistura de éter e hexano, deram‘origem ao composto do título sob a forma de um par enantiomérico simples, (74 mg), p.f. I40°c.

Análise %:

Encontrados: c, 43,17; H, 2,99; N, 16,28 ciiiHncl5PA05 requere: C, 42,67; H, 2,87; N, 16,59

-60- 1. * r- /·

X' -r

Dados sobre a Actividade

As actividades antifungicas in vitro de uma selecção dos compostos da fórmula (I) foram determinadas pelo método indicado na página 25 da descrição.

Exemplo No. c.i.m. CANDIDA ALBICANS ASPERGILLUS FUMIGATUS CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS 1 (par enantiomérico A) 0,13 3,1 3,1 2 (par enantiomérico A) 0,017 1,56 1,56 3 (par enantiomérico A) 0,017 0,39 0,78 5 4,5 3,2 12,5 6 0,78 12,5 6,3 7 0,42 6,3 6,3 8 0,12 1,56 0,78 10 0,11 25 3,1 11 0,21 12,5 1,56

Lisboa, 2 de Abril de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.e 1200 USBOA

Claims

7 \ /

REIVINDICAÇÕES Ia· - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: R é fenilo substituído facultativamente por 1 a 3 substituintes seleccionados cada um deles independentemente de entre halo e CF3; 1 „ .2 R e C^-C^ alquilo; R é H ou C^-C^. alquilo; e "Het" é oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3 ou 5-ilo, l,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou l,3,4-tiadiazol-2-ilo, podendo todos eles ser substituídos facultativamente por C^-C^ alquilo ou CF3. 2a. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac terizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes halo. 33. - composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituintes

cada um deles seleccionado independentemente de-entre fluoro e cloro. 4s. - Composto de acordo com a reivindicação 3, carac-terisado por R ser 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-difluorofe-nilo ou 2,4-diclorofenilo. 5a. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- . · 1 . 2 cações anteriores, caractenzado por R ser c1“c4 alquilo e R ser H. 6â. - Composto de acordo com a reivindicação 5, carácter izado por R^ ser metilo. 7 a. - Composto de acordo com qualquer uma das reivin dicações anteriores, caracterizado por "HetH ser oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3 ou 5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, podendo todos eles ser substituídos facultativamente por um substituinte C1“C4 alquilo ou CF3< 8â. - Composto de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado por "Het" ser oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-l,2,4--oxadiazol-3-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol--2-ilo, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1,3,4--oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo. 9 â. - Composto de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por "Het" ser 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol--2-ilo. o 10®. - Composto de acordo com a reivindicação 9, carac-terizado por ser o 2-(2-clorofenil)-3-(l,3,4-oxadiazol-2-il)-l--(lH-l,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol ou 3

.- -Cs .- \V 2- (2-clorofenil) -3-(1,3,4-tiadiazol-2-il) 4-triazol-l— il)butan-2-ol, ou um seu sal farmaceuticamenté aceitável. lli. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, tal como é reivindicado em qualquer reivindicação anterior, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuti-camente aceitável. 12a. - Composto da fórmula (I) ou um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e 11 respectivamente, caracterizado por ser utilizado como um medicamento. 13a. - Utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e 11 respectivamente, caracterizado por ser empregado para a produção de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de uma infecção por . fungos. 14a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula: R1 R2

R f (XVII) 4

12 , . ... em que R, R e R são tal como foram definidos na reivindicação 7 8 10 1, R é H, c-j_-C4 alquilo ou CF^, R é C^-C^ alquilo e R é H, C1-C4 alquilo ou CF3· 15ã. - Pocesso para a preparação de um composto da fórmula:

•d) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: V R é fenilo substituído facultativamente por 1 a 3 substituintes cada um deles seleccionado independentemente de entre halo e CF3; 1 - R e C^-C^ alquilo; 2 R é H ou C1~C4 alquilo; caracterizado por compreender: a) quando "Het" é oxazol-2-ilo 5-substituído, oxazol--2-ilo 4,5-dissubstituído, tiazol-2-ilo 5-substi-tuído, tiazol-2-ilo 4,5-dissubstituído, 1,2,4-tia-diazol-5-ilo substituído facultativamente ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, em que os substituintes de "Het" são cada um deles seleccionado independentemente de entre C^-C^ alquilo e CF3, a reacção de um forma desprotonada em 1' de um composto da fórmula: R1R2CH-Het ----(II) 1 2 em que * representa a posição 1' e R , R e "Het" são tal como foram previamente definidos para esta parte (a), com um composto da fórmula: \= NCHLCOR / 2 . N (III) em que R é tal como foi previamènte definido para esta parte (a); b) quando "Het" é oxazol-2-ilo, oxazol-2-ilo substituído em 4, tiazol-2-ilo ou tiazol-2-ilo substituído em 4, em que o substituinte de "Het" é C^-C^ alquilo ou CF3, a desprotecção de um composto da fórmula:

(IV) 1 2 em que R, R e R são tal como foram previamente definidos para esta parte (b), XêO ou S, Yé CH, C(C1~C4 alquilo) ou C(CF3) e Z é um grupo protector; c) quando "Het" é 1,2,4-oxadiazol-5-ilo substituído facultativamente por um substituinte C^-C^ alquilo ou cf3, a condensação intramolecular de um composto da fórmula:

(VII) 1 2 em que R; R e R são tal como foram previamente 3 definidos para esta parte (c) e R é H, C^-C^ alquilo ou CF3; d) quando nHet" é 1,2,4-oxadiazol-3-ilo substituído facultativamente por um substituinte C1~C4 alquilo ou cf3, a condensação intramolecular de um composto da fórmula:

(XII) como foram previamente 5' e R e H, C1~C4 alquilo 1 2 em que R, R e R são tal definidos para esta parte (d) ou CF3;

δ e) quando "Het" é 1,3,4-oxadiâzdl-2-ilo substituído facultativamente por um substituinte C^-C^ alquilo ou CF3, o aquecimento a uma temperatura superior à ambiente de um composto da fórmula:

1 2 em que R, R e R são tal como foram previamente η definidos para esta parte (e) e R é H, C^-C4 alquilo ou CF3; f) quando "Het" é 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, o aquecimento a uma temperatura superior à ambiente de um composto da fórmula:

(XXI) 9

12 , ’ em que R, R e R são tal como' Aforam anteriormente 8 definidos para esta parte (f) e R é C^-C^ alquilo; g) quando "Het" é l,3,4-oxadiazol-2-ilo substituído por um substituinte C^-C^ alquilo ou CF3, o aquecimento a uma temperatura superior à ambiente de um composto da fórmula: R1 R2

12 . . em que R, R e R são tal como foram definidos para 9 esta parte (g) e R é C^-C^ alquilo ou CF3; ou h) quando "Het" é l,3,4-tiadiazol-2-ilo substituído facultativamente por um substituinte C^-C^ alquilo ou CF3, o tratamento de um composto da fórmula:

12 em que R, R e R são tal como foram definidos para 10 _ . esta parte (h) e R e H, C1~C4 alquilo ou CF3, com ácido: sendo qualquer um dos referidos processos (a) a (h) seguidos facultativamente por conversão do composto da. fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
162. - Processo de acordo com a reivindicação 15, parte (a) , caracterizado por a forma desprotonada e® 1' do composto da fórmula (II) sér um sal de lítio, sódio ou potássio e a reacção ser realizada a de -80 a 0°C. 17a. - Processo de acordo com a reivindicação 15, parte (b) , caracterizado por Z ser triíC^-C^ alquil)sililo e a despro-tecção ser realizada usando uma fonte de iões fluoreto. 18ã. - Processo de acordo com a reivindicação 15, parte (c) ou reivindicação 15, parte (d), caracterizado por a condensação ser realizada por aquecimento do composto a de 130° a 180eC. 19â. _ Processo de acordo com a reivindicação 15, parte (h), caracterizado por o ácido usado ser ácido dicloroacético. 11 20ã. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituin-1 2 tes halo; R ser C^-C^ alquilo, R ser H e "Het" ser oxazol-2-i-lo, tiazol-2-ilo, l,2,4-oxadiazol-3 ou 5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2--ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, podendo ser todos eles substituídos facultativamente por um substituinte C^-C^ alquilo ou CF3- 21^. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por R ser fenilo substituído por 1 ou 2 substituin-tes cada um deles seleccionado independentemente de entre fluoro e cloro. 22a. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por R ser 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,4-di-fluorofenilo ou 2,4-diclorofenilo; R ser metilo; e "Het" ser oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil--1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1,3,4-oxadiazol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo. 23 â. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por R ser 2-clorofenilo e "Het" ser 1,3,4-oxadia-zol-2-ilo ou 1,3,4-tiadiazol-2-ilo. 24a. - Método de tratamento de um animal, incluindo um ser humano, para curar ou prevenir uma infecção por fungos, caracterizado por compreender o tratamento do referido animal com uma quantidade eficaz de um composto da formula (I), ou com um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e 11 respectivamente. Lisboa, 2 de Abril de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3« 1200 LISBOA