JP2010514760A - 抗真菌性トリアゾール誘導体、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、活性成分として前記化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩を含む、真菌性感染治療用の医薬組成物を提供することにある。
式I
前記式中、
Arは1つ以上のハロゲンまたはC1−C4ハロアルキルで置換されたフェニルであり;
R1は水素、フッ素、またはC1−C4アルキルであり;
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−NR5R6、−CONR5R6、−CH2−CO−R5、−CH2−OCO−R5、−CO−R5、−COOR5、−C(=NR5)NHR7、−C(=NR7)OR7、−SOZR7、−NR5SO2R7、またはアリールC1−C4アルキルであり、ここでアリール基は、1つ以上のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルで置換されているか置換されていないフェニルまたはナフチルであり、上述においてR4は前記置換基から独立的に選ばれる2以上の置換基である場合を含み;
Xは;1つ以上のハロゲンで置換されているか置換されていないC1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルキニル;O;NR2;CONR2;R2−O;R2−NR3;R2−OR3;R2−CO−R3;またはOまたはC1−C4アルキルで置換されているか置換されていないQ−Pであり、前記Qは連結基、COまたはC1−C4アルキルであり、前記Pは1つ以上の窒素または酸素原子を含む5〜7員のヘテロ環であり;
A、B、D、E、及びGは、それぞれ独立的に窒素または炭素であって、AとGに連結された−C=とともにフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはトリアジン基を形成するか、任意的にXと融合されて環を形成し、
前記R5は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、−COCF3、またはR2に対して定義されたアリールC1−C4アルキルであり;
前記R6、は水素、−CONH2、−COCH3、−CN、または(C1−C4アルキル)−NH2であり;
前記R7は、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはR2に関して定義されたアリールC1−C4アルキルであり;また
Zは0、1または2である。
Arは1つ以上のハロゲンまたはC1−C4ハロアルキルで置換されたフェニルであり;
R1は水素、フッ素、またはC1−C4アルキルであり;
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−NR5R6、−CONR5R6、−CH2−CO−R5、−CH2−OCO−R5、−CO−R5、−COOR5、−C(=NR5)NHR7、−C(=NR7)OR7、−SOZR7、−NR5SO2R7、またはアリールC1−C4アルキルであり、ここでアリール基は、1つ以上のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルで置換されているか置換されていないフェニルまたはナフチルであり、上述においてR4は前記置換基から独立的に選ばれる2以上の置換基である場合を含み;
Xは;1つ以上のハロゲンで置換されているか置換されていないC1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルキニル;O;NR2;CONR2;R2−O;R2−NR3;R2−OR3;R2−CO−R3;またはOまたはC1−C4アルキルで置換されているか置換されていないQ−Pであり、前記Qは連結基、COまたはC1−C4アルキルであり、前記Pは1つ以上の窒素または酸素原子を含む5〜7員のヘテロ環であり;
A、B、D、E、及びGは、それぞれ独立的に窒素または炭素であって、AとGに連結された−C=とともにフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはトリアジン基を形成するか、任意的にXと融合されて環を形成し、
前記R5は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、−COCF3、またはR2に対して定義されたアリールC1−C4アルキルであり;
前記R6、は水素、−CONH2、−COCH3、−CN、または(C1−C4アルキル)−NH2であり;
前記R7は、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはR2に関して定義されたアリールC1−C4アルキルであり;また
Zは0、1または2である。
1)1−(4−クロロフェニル)−3−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾリジン−2−オン;
2)4−((E)−2−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)ベンゾニトリル;
3)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
4)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
5)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
6)(2R,3R)−3−(4−(4−ブロモフェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
7)(2R,3R)−3−(4−(4−ニトロフェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
8)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
9)(2R,3R)−3−(4−(4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
11)N−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フルオロベンズアミド;
12)4−クロロ−N−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
13)4−クロロ−N−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチルベンズアミド;
14)N−(4−クロロフェニル)−1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
15)(4−クロロフェニル)−1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
16)1−(4−クロロフェニル)−2−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)エタノン;
17)1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)尿素;
18)3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
19)1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
21)3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
22)1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
23)3−(4−クロロフェニル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
24)1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾール‐2(3H)−オン;
25)3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
26)3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
27)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
28)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
29)1−(4−クロロフェニル)−4−((1−(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−2−オン;
31)(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
32)(1−(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
33)(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
34)N−(4−クロロフェニル)−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
35)N−(4−クロロフェニル)−1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−N,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
36)(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
37)(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
38)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロフェネチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
39)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェネチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
41)(2R,3R,E)−3−(4−(4−クロロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
42)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−ニトロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
43)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−トリフルオロメチル)スチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
44)(2R,3R,E)−3−(4−(3,4−ジクロロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
45)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
46)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
47)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
48)4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチニル)ベンゾニトリル;
49)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
51)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(ピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
52)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(ピリジン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
53)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(ピラジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
54)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(6−メチルピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
55)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(5−ニトロピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
56)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
57)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(6−ニトロピリジン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
58)5−(((E)−2−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)ニコチノニトリル;
59)(2R,3R,E)−3−(4−(2−(5−クロロピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
60)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリジン−2−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
62)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(5−ニトロピリジン−2−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
63)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(6−ニトロピリジン−3−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
64)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
65)(2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
66)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(キノリン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
67)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(キノキサリン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;及び
68)(2R,3R)−3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール。
式I
式II
式III
式IV
前記式中、
Ar、A、B、D、E、G、X、R1、R2、R3、及びR4は、請求項1の定義と同じであり、
Yは、−NO2、−B(OH)2、−B(OC(CH3)2)2、−CHO、Cl、Br、I、−CH2Cl、−CH2Br、−CO2H、−NH2、−COCl、−CH=CH2、または−C≡CHである。
前記式中、
Ar、A、B、D、E、G、X、R1、R2、R3及びR4は前記定義と同じであり、Yは−NO2、−B(OH)2、−B(OC(CH3)2)2、−CHO、Cl、Br、I、−CH2Cl、−CH2Br、−CO2H、−NH2、−COCl、−CH=CH2または−C≡CHである。
前記式中、
Ar、A、B、D、E、G、X、R1、R2、R3及びR4は前記定義と同じであり、Prは、ベンジル、パラメトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、または1−エトキシエチルからなる群から選ばれるピラゾール環のNH基に対する保護基である。
4−ニトロピラゾール(0.5g,4.42mmol)、1−(((2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(0.93g,3.68mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に懸濁させた後、無水炭酸カリウム(0.61g,4.44mmol)を加え、攪拌しながらマイクロ波を180℃で5分間照射した。反応終結後、前記混合物を酢酸エチル(200ml)で抽出してから引き続いて抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)及び塩水で洗浄した(200ml)。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た(1.0g、収率75%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.53(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.45(m,1H), 6.80(m, 2H), 5.11(q, 1H), 4.97(d, 1H, J=14.3Hz), 3.67(d, 1H, J=14.3Hz), 1.37(d, 3H, J=7.1Hz).
1H NMR (CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.78(m, 2H), 5.88(s, 1H), 4.91〜4.78(m, 2H), 3.63(d, 1H, J=14.3Hz), 1.27(d, 3H, J=7.0Hz).
(2R,3R)−3−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール(0.12g,0.35mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.058ml,0.42mmol)を徐々に加えた。前記混合物を室温で30分間攪拌し、これにブロモアセチルアルデヒドジエチルアセタール(0.065ml,0.42mmol)を添加した後、80℃で4時間攪拌した。それから氷水(0.1ml)を加えて前記反応を終結させた。その結果得られた残留物を酢酸エチル(20ml)で抽出した後、引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)及び塩水で洗浄した(20ml)。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(0.071g、収率44%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.84(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.24(s,1H), 6.76(m, 2H), 5.83(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.85(q, 1H), 4.79(d, 1H,J=14.7Hz), 4.68(t, 1H, J=5.5Hz), 3.74(m, 2H), 3.57(m, 3H), 3.11(d, 2H, J=5.5Hz), 1.24(m, 9H).
(2R,3R)−3−(4−(2,2−ジエトキシエチルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール(0.06g,0.14mmol)をN、N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解した後、4−クロロフェニルイソシアネート(0.017ml,0.14mmol)を加えた。前記混合物を室温で12時間攪拌した。前記混合物を酢酸エチル(10ml)で抽出した後、引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物を得た(0.076g、収率95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.15(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.45(s, 1H),7.41(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.65(m, 2H), 5.74(s, 1H), 4.91(q, 1H), 4.79(d, 1H, J=14.7Hz), 4.78(t, 1H, J=5.5Hz), 4.30(m, 2H), 3.46(m, 3H), 3.31(d, 2H, J=5.5Hz), 1.31(m, 9H).
3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素(0.07g,0.12mmol)をメタノール(2ml)に溶解し、これに1N塩酸水溶液(2ml)を加えた。前記混合物を2時間還流させた後、炭酸水素ナトリウムを用いて中和させた。前記混合物を酢酸エチル(10ml)で抽出した後、引き続いて蒸留水(10ml)と塩水(10ml)で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(0.056g、収率95%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.28(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.41(d, 2H), 6.79(m, 2H), 6.72(m, 2H), 5.59(s, 1H), 5.05(q, 1H), 4.89(d, 1H, J=14.3Hz), 3.65(d, 1H, J=14.3Hz), 1.35(d, 3H, J=6.9Hz).
3−(4−クロロフェニル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン(0.026g,0.051mmol)を酢酸(1ml)に溶解した後、木炭上5%パラジウム(5% Pd/C,0.01g)を加え、前記混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した。前記混合物をセライトを用いて濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して標題化合物を得た(0.016g、収率62%)。
1H NMR (CDCl3): δ 8.09(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60〜7.54(m,3H), 7.47(m, 1H), 7.33(d, 2H), 6.80(m, 2H), 5.69(s, 1H), 5.01(q, 1H), 4.86(d, 1H, J=14.6Hz), 4.01(t, 2H), 3.91(t, 2H), 3.61(d, 1H, J=14.2Hz), 1.33(d, 3H, J=7.0Hz).
4−ヨード−1H−ピラゾール(3.0g)をベンゼン(150ml)に懸濁させた後、前記懸濁液を攪拌しながら加熱した。これにエチルビニルエーテル(4.4ml)を加え、濃縮された塩酸水溶液を徐々に滴加した後、前記混合物を60℃で3時間攪拌した。反応終結後、前記混合物を減圧下で蒸発濃縮させてから残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)で中和させた。前記混合物を酢酸エチル(50ml)で抽出した後、蒸留水(100ml)で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して黄色の透明な液体状の標題化合物を得た(3.0g、収率73%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.54(s, 1H), 7.41(s, 1H), 5.40(q, 1H, J=6.0Hz), 3.38−3.18(m, 2H), 1.54(d, 3H, J=6.0Hz), 1.05(t, 3H, J=7.1Hz).
段階1から得られた1−(1−エトキシエチル)−4−ヨード−1H−ピラゾール(162.0mg)をN、N−メチルホルムアミド(5.0ml)に懸濁させた後、4−ビニルベンゾニトリル(157.3mg)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(19.6mg)、酢酸パラジウム(41.0mg)、炭酸カリウム(210.4mg)を加えた。前記混合物を室温で10分間攪拌させた後、140℃で20分間マイクロ波を照射した。反応終結後、前記混合物をシリカゲルを通じて濾過し、酢酸エチル(15ml)で抽出してから引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液(15ml)及び塩水(15ml)で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(0.11g、収率61%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 2H, J=8.3Hz), 7.50(d, 2H, J=8.3Hz), 7.08(d, 1H, J=16.4Hz), 6.84(d, 1H, J=16.4Hz), 5.52(q, 1H, J=6.0Hz), 3.52−3.33(m, 2H), 1.68(d, 3H, J=6.0Hz), 1.17(t, 3H, J=7.0Hz).
段階2から得られた4−((E)−2−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)ベンゾニトリル(66.1mg)を1N塩酸水溶液(3ml)とテトラヒドロフラン(6ml)に懸濁させた。前記懸濁液を室温で10分間攪拌した後、80℃で30分間マイクロ波を照射して反応させた。反応終結後、前記混合物を酢酸エチル(10ml)で抽出してから抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5ml)で中和し、蒸留水(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た(0.045g、収率93%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.81(s, 2H), 7.68−7.60(m, 2H), 7.55−7.50(m, 2H), 7.12(d, 2H, J=16.4Hz), 6.88(d, 1H, J=16.4Hz).
段階3から得られた1−(((2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(55.9mg)をN、N−ジメチルホルムアミド(1.6ml)に懸濁させた後、炭酸カルシウム(41.9mg)、4−((E)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)ベンゾニトリル(39.5mg)を加えた。前記混合物をアルゴン雰囲気下で室温で20分間攪拌させた後、180℃で15分間マイクロ波を照射して反応させた。反応終結後、前記混合物を酢酸エチル(10ml)で抽出してから抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)及び塩水(10ml)で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た(0.039g、収率%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.88(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53−7.49(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=16.4Hz), 6.88(d, 1H, J=16.4Hz), 6.83−6.77(m, 2H), 5.70(bs, 1H), 5.07(q, 1H, J=7.0Hz), 4.89(d, 1H, J=14.0 Hz), 3.66(d, 1H, J=14.2Hz), 1.35(d, 3H, J=7.0Hz).
式Ie
前記式(Ie)のAr’(N、O及びSから選ばれたいずれか1つ以上のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロ環に融合されたベンゼン環)及びR4は、実施例2と同様な方法で表5に示すような多様な化合物を合成した。
前記実施例において製造された各化合物(50mg)とステアリン酸マグネシウム(20mg)とを可溶性澱粉(35mg)で顆粒化した。その後、前記顆粒を乾燥させてからメカニカルシェーカーとミキサーを用いてラクトース(65mg)及びとうもろこし澱粉(30mg)と30分間混合した。得られた混合物に圧力をかけて錠剤を形成した。
実験に用いられるそれぞれの真菌菌株をあらかじめサブローデキストロース寒天培地(Sabouraud dextrose agar)、YM寒天培地、ポテトデキストロース寒天培地に接種した後、35℃で2〜3日間培養した。培養された菌株のうち、酵母性真菌は単コロニーを取って530nmで吸光度が0.108になるように適量で0.85%滅菌生理食塩水5mlに懸濁した。前記懸濁液を1:50(RPMI 1640培養液:滅菌生理食塩水)に希釈し、さらに1:20(RPMI 1640培養液:滅菌生理食塩水)に希釈して1.0×103〜5.0×103CFU/ml範囲の菌数を有する接種菌液を用意した。
全ての試験は各試験濃度群に対して2回繰り返した。その結果を表6に示す。
10匹の雄マウスにカンジダ・アルビカン(Candida albicans)5×107cfu/mlを含有する懸濁液0.1mlを静脈注射して投与した。感染2時間後に試験化合物を10mg/kgずつ経口投与した。試験化合物は毎日1回ずつ7日間投与した。各試験群に対して、真菌感染後に28日間真菌感染から生存したマウスの数を%生存率で決定し、その結果を表7に示した。
水溶性0.5%メチルセルロースに懸濁した実施例41及び45の化合物をマウスに2週間にわたって毎日1回投与して亜急性毒性試験を行った。その結果、マウスにおける生存及び臓器の変化、肝酵素の変化、肝重量の変化など毒性の症状は観察されなかった。
Claims (7)
- 式(I)の化合物、またはその異性体または薬学的で許容可能な塩:
式I
前記式中、
Arは1つ以上のハロゲンまたはC1−C4ハロアルキルで置換されたフェニルであり;
R1は水素、フッ素、またはC1−C4アルキルであり;
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−NR5R6、−CONR5R6、−CH2−CO−R5、−CH2−OCO−R5、−CO−R5、−COOR5、−C(=NR5)NHR7、−C(=NR7)OR7、−SOZR7、−NR5SO2R7、またはアリールC1−C4アルキルであり、ここでアリール基は、1つ以上のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルで置換されているか置換されていないフェニルまたはナフチルであり、上述においてR4は前記置換基から独立的に選ばれる2以上の置換基である場合を含み;
Xは;1つ以上のハロゲンで置換されているか置換されていないC1−C4アルキル、C1−C4アルケニルまたはC1−C4アルキニル;O;NR2;CONR2;R2−O;R2−NR3;R2−OR3;R2−CO−R3;またはOまたはC1−C4アルキルで置換されているか置換されていないQ−Pであり、前記Qは連結基、COまたはC1−C4アルキルであり、前記Pは1つ以上の窒素または酸素原子を含む5〜7員のヘテロ環であり;
A、B、D、E、及びGは、それぞれ独立的に窒素または炭素であって、AとGに連結された−C=とともにフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはトリアジン基を形成するか、任意的にXと融合されて環を形成し、
前記R5は水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、−COCF3、またはR2に対して定義されたアリールC1−C4アルキルであり;
前記R6、は水素、−CONH2、−COCH3、−CN、または(C1−C4アルキル)−NH2であり;
前記R7は、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはR2に関して定義されたアリールC1−C4アルキルであり;また
Zは0、1または2である。 - 前記C1−C4アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル基であり;
前記C1−C4のハロアルキルが、トリフルオロメチル、卜リクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、2−クロロエチル、2,2−ジクロロエチル、2,2,2−卜リクロロエチル、ペンタクロロエチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3−クロロプロピル、3,3−ジクロロプロピル、3,3,3−トリクロロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタクロロプロピル、3−フルオロプロピル、3,3−ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、4−クロロブチル、4−フルオロブチル、4−ヨードブチル、または4−ブロモブチルであり;
前記C3−C6シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
前記C1−C4アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、またはtert−ブトキシであり;
前記C1−C4ハロアルコキシが、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、2−クロロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2−ヨードエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、3−フルオロプロポキシ、3−クロロプロポキシ、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、4−フルオロブトキシ、または4−クロロブトキシであり、
前記ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり;
前記アリールC1−C4アルキルが、フェニルまたはナフチル置換基を有するC1−C4アルキル基である請求項1に記載の化合物。 - R2、R3及びR4がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C3−C-6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシである請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物からなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物:
1)1−(4−クロロフェニル)−3−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾリジン−2−オン;
2)4−((E)−2−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)ベンゾニトリル;
3)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
4)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
5)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
6)(2R,3R)−3−(4−(4−ブロモフェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
7)(2R,3R)−3−(4−(4−ニトロフェニルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
8)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
9)(2R,3R)−3−(4−(4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
10)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロベンジリデンアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
11)N−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フルオロベンズアミド;
12)4−クロロ−N−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
13)4−クロロ−N−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチルベンズアミド;
14)N−(4−クロロフェニル)−1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
15)(4−クロロフェニル)−1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
16)1−(4−クロロフェニル)−2−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)エタノン;
17)1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)尿素;
18)3−(4−クロロフェニル)−1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
19)1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
20)3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
21)3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(2,2−ジエトキシエチル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素;
22)1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
23)3−(4−クロロフェニル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
24)1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−3−(4−トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾール‐2(3H)−オン;
25)3−(4−tert−ブチルフェニル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
26)3−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール‐2(3H)−オン;
27)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
28)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
29)1−(4−クロロフェニル)−4−((1−(2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−2−オン;
30)(1−(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)(4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
31)(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
32)(1−(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
33)(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
34)N−(4−クロロフェニル)−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
35)N−(4−クロロフェニル)−1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−N,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
36)(4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル)(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン;
37)(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
38)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロフェネチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
39)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェネチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
40)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
41)(2R,3R,E)−3−(4−(4−クロロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
42)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−ニトロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
43)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−トリフルオロメチル)スチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
44)(2R,3R,E)−3−(4−(3,4−ジクロロスチリル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
45)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
46)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
47)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
48)4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)エチニル)ベンゾニトリル;
49)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
50)(2R,3R)−3−(4−(4−クロロベンジル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
51)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(ピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
52)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(ピリジン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
53)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(ピラジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
54)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(6−メチルピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
55)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(5−ニトロピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
56)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
57)(2R,3R,E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−(6−ニトロピリジン−3−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
58)5−(((E)−2−(1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル)ニコチノニトリル;
59)(2R,3R,E)−3−(4−(2−(5−クロロピリジン−2−イル)ビニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
60)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリジン−2−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
61)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリジン−3−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
62)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(5−ニトロピリジン−2−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
63)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(6−ニトロピリジン−3−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
64)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(3−メチル−5−ニトロピリジン−2−イルエチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
65)(2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)エチニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
66)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(キノリン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;
67)(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(キノキサリン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール;及び
68)(2R,3R)−3−(4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール。 - 前記塩基が、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、及びナトリウムメトキシドからなる群から選ばれた無機塩基、またはトリエチルアミン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)からなる群から選ばれた有機塩基であることを特徴とする請求項5に記載の化合物の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩を含む、真菌感染症治療用の医薬組成物。
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