KR101122483B1 - 항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101122483B1
KR101122483B1 KR1020097012702A KR20097012702A KR101122483B1 KR 101122483 B1 KR101122483 B1 KR 101122483B1 KR 1020097012702 A KR1020097012702 A KR 1020097012702A KR 20097012702 A KR20097012702 A KR 20097012702A KR 101122483 B1 KR101122483 B1 KR 101122483B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
difluorophenyl
triazol
butan
pyrazol
Prior art date
Application number
KR1020097012702A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090088912A (ko
Inventor
박준석
유경아
윤연수
한미령
Original Assignee
주식회사 대웅제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 대웅제약 filed Critical 주식회사 대웅제약
Publication of KR20090088912A publication Critical patent/KR20090088912A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101122483B1 publication Critical patent/KR101122483B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 트리아졸 유도체는 다양한 병원균에 대해 항진균 활성을 갖는다.

Description

항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물{ANTIFUNGAL TRIAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME}
본 발명은 항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
최근 화학요법을 받는 암환자, 장기 이식 환자 및 AIDS 환자에게서 심각한 진균 감염이 매우 두드러지고 있다. 이러한 감염의 대부분은 캔디다 (Candida spp.), 아스퍼질러스 (Aspergillus spp.) 및 크립토코커스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans)와 같은 기회적인 병원균에 의해 기인하는 것이다. 그러나 현재 시판되는 항진균제는 독성이나 좁은 활성범위등 단점이 있다.
최근, 진균에 감염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위하여 항진균 약효 활성을 갖는 다양한 유도체가 공지되어 개발중에 있다. 현재, 경구투여가 가능한 트리아졸 유도체들이 보고되고 있으며 대표적인 것으로는 예를 들어, 플루코나졸(Fluconazole; GB 2099818), 이트라코나졸(Itraconazole; US 4,267,179) 및 보리코나졸(Voriconazole; EP 0440372)등이 있다. 그러나 이들 화합물중 어떠한 화합물도 면역억제된 환자에 대해 때때로 치명적인 감염을 야기시키는 일부 병원성 기회 성 진균계통에 대해 현저한 항진균 활성을 만족시키지 못하고 있는 실정이다.
또한, 지금까지 개발되어온 대부분의 항진균제는 트리아졸 이외에 부가적인 헤테로고리 치환체를 가지고 있다. 예를 들어, 유럽 특허 제 0241232 호에서는 5원환의 이소옥사졸이 공지되어 있으며, 유럽 특허 제 0659751 호에는 트리아졸론이 보고되어 있다. 또한, 일본 특허 제 3415865 호, 및 국제특허공개 제 WO 2001/79196 호에는 피라졸환을 갖는 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허에는 우수한 항진균 효과를 갖는다는 것이 개시되어 있지 않다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 다양한 병원균에 대한 항진균 활성을 갖는 신규 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 진균성 감염 질병의 치료 용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112009036988782-pct00001
상기 식에서,
Ar은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬로 치환된 페닐이고;
R1은 수소, 불소 또는 C1-C4 알킬이며;
R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, -NR5R6, -CONR5R6, -CH2-CO-R5, -CH2-OCO-R5, -CO-R5, -COOR5, -C(=NR5)NHR7, -C(=NR7)OR7, -SOzR7, -NR5SO2R7 또는 아릴 C1-C4 알킬을 나타내고, 여기서 아릴은 페닐 또는 나프틸로서 하나 이상의 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시 또는 히드록시메틸기로 치환될 수 있되, 다만 R4는 상기한 치환기로부터 각각 독립적으로 동일하거나 상이하게 선택될 수 있는 둘 이상의 치환기일 수 있고;
R5는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -COCF3, 또는 R2에서 정의된 바와 동일한 아릴 C1-C4 알킬을 나타내고;
R6는 수소, -CONH2, -COCH3, -CN 또는 -(C1-C4 알킬)-NH2를 나타내고;
R7은 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 R2에서 정의된 바와 동일한 아릴 C1-C4 알킬을 나타내고;
Z는 0,1 또는 2를 나타내고;
X는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 분지되거나 분지되지 않은 C1-4 지방족 탄화수소, 0, NR2, CONR2, R2-O, R2-NR3, R2-OR3, R2-CO-R3, 또는 0 또는 C1-4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 Q-P이고, 여기서 Q는 연결기이거나 CO 또는 C1-4 알킬일 수 있고, P는 질소 또는 산소가 하나 이상 포함된 5-7원의 헤테로 고리를 나타내고;
A, B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소를 나타내며, 이들은 함께 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 트리아진을 형성할 수 있으며; 상기 A 함유 고리와 X는 임의적으로 함께 융합하여 고리를 형성할 수 있다.
상기 화학식 1에서, 바람직하게
Ar은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C4 할로알킬로 치환된 페닐이고;
R1은 수소, 불소 또는 C1-C4 알킬이며;
R2, R3 및 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, 시아노, 아미노 또는 히드록시를 나타내되, 다만 R4는 상기한 치환기로부터 각각 독립적으로 동일하거나 상이하게 선택될 수 있는 둘 이상의 치환기일 수 있고;
X는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은, 포화 또는 불포화의 분지되거나 분지되지 않은 C1-C4 지발족 탄화수소, 0, NR2, CONR2, R2-O, R2-NR3, R2-OR3, R2-CO-R3, 또는 0 또는 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 Q-P이고, 여기서 Q는 연결기이거나 CO 또는 C1-C4 알킬일 수 있고, P는 질소 또는 산소가 하나 이상 포함된 5-7원의 헤테로 고리를 나타내고;
A, B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소를 나타내며, 이들은 함께 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 트리아진을 형성할 수 있으며; 상기 A 함유 고리와 X는 임의적으로 함께 융합하여 고리를 형성할 수 있다.
보다 바람직한 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 구조의 화합물들로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
1-(4-클로로페닐)-3-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온 (화합물 1),
4-((E)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)비닐)벤조니트릴 (화합물 2),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 3),
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 4),
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로페닐아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 5),
(2R,3R)-3-(4-(4-브로모페닐아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 6),
(2R,3R)-3-(4-(4-니트로페닐아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 7),
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로페닐)(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 8),
(2R,3R)-3-(4-(4-브로모페닐)(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 9),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로벤질리덴아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 10),
N-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 (화합물 11),
4-클로로-N-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-벤즈아미드 (화합물 12),
4-클로로-N-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 13),
N-(4-클로로페닐)-1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-N-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드 (화합물 14),
(4-클로로페닐)-1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)메타논 (화합물 15),
1-(4-클로로페닐)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일아미노)에타논 (화합물 16),
1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)우레아 (화합물 17),
3-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아 (화합물 18),
1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)우레아 (화합물 19),
3-(4-tert-부틸페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아 (화합물 20),
3-(2,4-디클로로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아 (화합물 21),
1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-이미다다졸-2(3H)-온 (화합물 22),
3-(4-클로로페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (화합물 23),
1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)이미다졸-2(3H)-온 (화합물 24),
3-(4-tert-부틸페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (화합물 25),
3-(2,4-디클로로페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (화합물 26),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 27),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-프리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 28),
1-(4-클로로페닐)-4-((1-(2R,3R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-2-온 (화합물 29),
(1-(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메타논 (화합물 30),
(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)(1-((2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)메타논 (화합물 31),
(1-(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메타논 (화합물 32),
(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-N-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 33),
N-(4-클로로페닐)-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 34),
N-(4-클로로페닐)-1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-N,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 35),
(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논 (화합물 36),
(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메타논 (화합물 37),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로펜에틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 38),
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로펜에틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 39),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 40),
(2R,3R,E)-3-(4-(4-클로로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 41),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-니트로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 42),
(2R,3R,E)-2-(2,4-리플루오로페닐)-3-(4-(4-트리플루오로메틸)스티릴)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 43),
(2R,3R,E)-3-(4-(3,4-디클로로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 44),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로페닐)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 45),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2,4-디플루오로페닐)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 46),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 47),
4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)벤조니트릴 (화합물 48),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 49),
(2R,3R)-3-(4-(4-클로로벤질)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 50),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 51),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(피리딘-3-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 52),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(피라진-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 53),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(6-메틸피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 54),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(5-니트로피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 55),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 56),
(2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(6-니트로피리딘-3-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 57),
5-(((E)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)비닐)니코티노니트릴 (화합물 58),
(2R,3R,E)-3-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 59),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리딘-2-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 60),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 61),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(5-리트로피리딘-2-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 62),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(6-니트로피리딘-3-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 63),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 64),
(2R,3R)-3-(4-((5-클로로피리딘-2-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 65),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 66),
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(퀴녹살린-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 67), 및
(2R,3R)-3-(4-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 68).
본 발명에서 사용한 용어 "할로겐" 또는 "할로" 는, 달리 나타내지 않는 한, 할로겐족 원자인 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 등을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알킬" 은, 달리 나타내지 않는 한, C1-4의 직쇄 또는 측쇄의 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알킬" 은, 달리 나타내지 않는 한, 알킬기(상기 정의됨)의 하나 이상이 수소 원자가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-클로로프로필, 3,3-디클로로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 4-요오도부틸 및 4-브로모부틸 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "시클로알킬" 은, 달리 나타내지 않는 한, C3-6의 포화된 탄화수소환 라디칼을 의미한다. 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "알콕시" 는, 달리 나타내지 않는 한, O-알킬기(알킬은 상기에서 정의됨)을 의미한다. 이는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로알콕시" 는, 달리 나타내지 않는 한, 알콕시(상기에서 정의됨)의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 라디칼을 의미한다. 대표적인 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 2-클로로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 및 4-클로로부톡시 등을 예시할 수 있다.
본 발명에서 사용한 용어 "아릴 C1-C4 알킬" 은 C1-C4 알킬기의 수소원자가 아릴기로 치환된 기를 의미하며, 여기서 "아릴" 은, 달리 나타내지 않는 한, 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 페닐 및 나프틸 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소를 포함하고 있다. 즉, 화학식 1의 화합물에서 C2 및 C3 위치는 비대칭 탄소로서 본 발명에 따른 화합물은 (2R,3R)-형태의 광학적으로 순수한 화합물이다. 따라서 본 발명에서 특별히 명시하지 아니하는 한, 본 발명의 화합물은 이들 및 이성체 모두를 포함한다.
본 발명의 다른 양태로서, 상기 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함하며, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 또한 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 염의 구체적인 예로는 염산, 질산, 메탄설폰산 또는 옥살산염 등이 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 예를 들어 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하고, 적절한 조건하에서 화학식 4의 화합물을 변환하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 1
Figure 112009036988782-pct00002
[화학식 2]
Figure 112009036988782-pct00003
[화학식 3]
Figure 112009036988782-pct00004
[화학식 4]
Figure 112009036988782-pct00005
상기 식에서,
Ar, A, B, D, E, G, X, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 -NO2, -B(OH)2, -B(OC(CH3)2)2, -CHO, Cl, Br, I, -CH2Cl, -CH2Br, -CO2H, -NH2, -COCl, -CH=CH2 또는 -C=CH의 치환체이다.
상기 제조방법은 하기 반응식 1로 나타낼 수 있으며, 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure 112009036988782-pct00006
상기 식에서,
Ar, A, B, D, E, G, X, R1, R2, R3 및 H4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Y는 -NO2, -B(OH)2, -B(OC(CH3)2)2, -CH0, Cl, Br, I, -CH2Cl, -CH2Br, -CO2H, -NH2, -COCl, -CH=CH2 또는 -C=CH의 치환체이다.
구체적으로 살펴보면, 상기 반응식에서 본 발명의 출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 공지된 화합물로서, 예를 들어 문헌 [Chem. Pharm. Bull. Tasaka외, 1993, 41(6), 1035-1042]에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 또한, 화학식 3의 화합물은 시판된 것을 구입하여 사용하거나 또는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 4의 화합물은 화학식 2와 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [J. Org. Chem. Erd
Figure 112009036988782-pct00007
lyi 외, 2001, 66(12), 4165-4169; Tetrahedron, Haley외 , 2004, 60(5), 1215-1223; Org. Lett. Sa외, 2003, 5(17), 3119-3121]에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있고, 또한 통상적인 방법에 따라 Y기를 변환시킬 수 있다.
이때 사용되는 반응 용매는 극성유기용매가 바람직하며, 특히, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 테트라히드로퓨란등의 극성용매가 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에서 사용되는 염기로는 통상적인 무기염기 또는 유기염기를 사용할 수 있으며, 그 예를 들면, 수소나트륨(NaH), 탄산칼륨(K2CO3) 또는 메톡시나트륨(MeONa)등의 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7엔(DBU)등 통상적인 유기염기를 사용할 수 있다.
상기 반응은 통상적인 유기합성 반응방법을 이용하거나, 마이크로파를 이용한 합성기를 통해, 반응 온도는 0 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 30 내지 200℃에서, 2분 내지 24시간 동안 교반하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
상기와 같이 제조된 화학식 4의 화합물로부터 화학식 1의 화합물의 변환방법은 화학식 4의 화합물의 Y기에 따라 적절한 조건에서 통상적인 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett. 1995, 36(25), 4369-4372, Arya]에 기재된 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 예를 들어 반응식 2에 나타낸 바와 같이, L이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 경우, 예를 들어 문헌 [J. Hetero. Chem. Miller외, 1993, 30, 755-763; Synthesis, Kuang외, 2005, 1319-1325] 에 기재된 하기의 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112009036988782-pct00008
상기 식에서,
Ar, A, B, D, E, G, X, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Pr은 피라졸의 NH에 대한 보호기로서 벤질, 파라-메톡시 벤질, 트리틸, 메톡시 메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라히드로피라닐 또는 1-에톡시에틸일 수 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 진균류에 대하여 우수한 활성을 갖는다. 진균류의 예는 캔디다 (Candia spp.), 아스퍼질러스(Aspergillus spp.), 크립토코커스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 트라이코파이톤 (Trichophyton spp.), 푸자리움 (Fusarium spp.), 스케도스포륨 (Scedosporium spp.), 압시디아 (Absidia spp.), 블라스토마이세스 (Blastomyces spp.) 또는 라이조푸스 (Rhizopus spp.) 등을 포함한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 진균성 감염 질병의 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 경구, 비경구 또는 국소투여하기에 적합한 불활성 약제학적 담체 또는 희석제와 혼합하여 당 분야의 통상의 기술을 이용하여 다양한 제형으로 제제화할 수 있다.
비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사형 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예로, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예로, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유할 수 있다. 정제 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
투여되는 활성 화합물의 양은, 처리되는 대상, 병의 중증도, 투여방식, 성별, 의사의 처방 등 다양한 요인에 따라 변화될 수 있으며, 당 분야의 통상의 지식을 가진자에 의해 용이하게 그 유효량이 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 진균에 감염된 인간을 포함한 포유동물의 치료를 위하여 그 목적에 따라 0.05mg/kg/day 내지 200 mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 0.05 mg/kg/day 내지 100 mg/kg/day를 경구 및 주사제의 형태로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-(4-클로로페닐)-3-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온
Figure 112009036988782-pct00009
1단계 : (2R,3R)-2-(2,4-디플루오펄페닐)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
4-니트로피라졸(0.5g, 4.42mmol), 1-(((2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸옥시란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(0.93g, 3.68mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 현탁시킨 후 무수탄산칼륨(0.61g, 4.44mmol)을 가한 후 마이크로웨이브를 180℃에서 5분간 교반하며 조사한 후 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(200mL)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척한 후(200mL), 다시 소금물로 세척하였다(200mL). 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.0g, 수율 75％).
1H NMR (CDCl3): δ 8.53(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.45(m,1H), 6.80(m, 2H), 5.11(q, 1H), 4.97(d, 1H, J=14.3Hz), 3.67(d, 1H, J=14.3Hz), 1.37(d, 3H, J=7.1Hz).
2단계 : (2R,3R)-3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H -1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.2g, 0.55mmol)을 메탄올(15mL)에 녹인 후, 5％ 팔라듐(0.02g)을 가하고, 수소 기체를 가하여 4시간 동안 교반한 후, 규조토를 이용하여 반응용액을 여과하였다. 여과하여 얻은 반응 용액을 감압 하에서 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.16g, 수율 87％).
1H NMR (CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.26(s, 1H), 6.78(m, 2H), 5.88(s, 1H), 4.91～4.78(m, 2H), 3.63(d, 1H, J=14.3Hz), 1.27(d, 3H, J=7.0Hz).
3단계: (2R,3R)-3-(4-(2,2-티에톡시에틸아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
(2R,3R)-3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.12g, 0.35mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 녹인 후, 트리에틸아민(0.058mL, 0.42mmol)을 서서히 가하여 상온에서 30분 동안 교반시키고, 여기에 브로모아세트알데히드 디에틸 아세테이트(0.065mL, 0.42mmol)를 넣고 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 얼음 냉각 하에서 물(0.1mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(20mL)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척한 후(20mL), 다시 소금물로 세척하였다(20mL). 세척한 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.071g, 수율 44％).
1H NMR (CDCl3): δ 7.84(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.76(m, 2H), 5.83(s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.85(q, 1H), 4.79(d, 1H, J=14.7Hz), 4,68(t, 1H, J=5.5Hz), 3.74(m, 2H), 3.57(m, 3H), 3.11(d, 2H, J=5.5Hz), 1.24(m, 9H).
4단계 : 3-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아 [Chem. Pharm. Bull. Ichikawa외, 2000, 48(12), 1947-1953]
(2R,3R)-3-(4-(2,2-디에톡시에틸아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.06g, 0.14mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 녹인 후, 4-클로오로페닐이소시아네이트(0.017mL, 0.14mmol)을 가하여 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10mL)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액(10mL)으로 세척한 후, 다시 소금물(10mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마트그래피를 통하여 분리 정제하여 화합물을 수득하였다 (0.076g, 수율 95％)
1H NMR (CDCl3): δ8.15(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.45(s, 1H),7.41(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.65(m, 2H), 5.74(s, 1H), 4.91(q, 1H), 4.79(d, 1H, J=14.7Hz), 4.78(t, 1H, J=5.5Hz), 4.30(m, 2H), 3.46(m, 3H), 3.31(d, 2H, J=5.5Hz), 1.31(m, 9H).
5단계 : 3-(4-클로로페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아(0.07g, 0.12mmol)을 메탄올(2mL)에 녹이고 여기에 1N 염산수용액(2mL)을 가하여 2시간 동안 환류시킨 후 얼음 냉각하에서 탄산수소나트륨을 이용하여 반응용액을 중화시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10mL)로 희석한 후 증류수(10mL)와 소금물(10mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.056g, 수율 95％).
1H NMR (CDCl3): δ 8.28(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.41(d, 2H), 6.79(m, 2H), 6.72(m, 2H), 5.59(s, 1H), 5.05(q, 1H), 4.89(d, 1H, J=14.3Hz), 3.65(d, 1H, J=14.3Hz), 1.35(d, 3H, J=6.9Hz).
6단계: 1-(4-클로로페닐)-3-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온 [ Chem. Pharm . Bull. Ichikawa외, 2000, 48(12), 1935-1946; Chem . Pharm . Bull. Kitazaki외, 1999, 47(3), 351-359]
3-(4-클로로페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H-온(0.026g, 0.051mmol)을 아세트산(1mL)에 녹인 후, 5％ 팔라듐(0.01g)을 가하고, 수소기체를 가하여 3시간 동안 교반한 후, 규조토를 이용하여 반응용액을 여과하였다. 여과하여 얻은 반응 용액을 감압 하에서 증발 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.016g, 수율 62％).
1H NMR (CDCl3): δ 8.09(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.60～7.54(m,3H), 7.47(m, 1H), 7.33(d, 2H), 6.80(m, 2H), 5.69(s, 1H), 5.01(q, 1H), 4.86(d, 1H, J=14.6Hz), 4.01(t, 2H), 3.91(t, 2H), 3.61(d, 1H, J=14.2Hz), 1.33(d, 3H, J=7.0Hz).
실시예 2: 4-((E)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)비닐)벤조니트릴
Figure 112009036988782-pct00010
1단계: 1-(1-에톡시에틸)-4-요오도-1H-피라졸
4-요오도-1H-피라졸(3.0g)을 벤젠(150mL)에 현탁시킨 후, 가열하며 교반시킨다. 반응 용액에 에틸비닐에테르(4.4mL)를 가하고, 진한 염산 수용액 1～2방울을 떨어뜨린 다음 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 반응을 종결시켰다. 반응용액을 감압하에서 증발 농축시킨 다음 탄산수소나트륨 포화수용액(10mL)로 중화시키고, 에틸아세테이트(50mL)로 희석한 후, 증류수(100mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시키고, 건조하여 액체상태의 투명한 노란색의 화합물을 수득하였다 (3.0g, 수율 73％).
1H NMR (CDCl3): δ 7.54(s, 1H), 7.41(s, 1H), 5.40(q, 1H, J=6.0Hz), 3.38-3.18(m, 2H), 1.54(d, 3H, J=6.0Hz), 1.05(t, 3H, J=7.1Hz).
2단계: 4-((E)-2-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)비닐)벤조니트릴
1-(1-에톡시에틸)-4-요오도-1H-피라졸(1.62.0mg)을 N,N-메틸포름아미드(5.0mL)에 현탁시킨후, 4-비닐벤조니트릴(157.3mg), 테트라부틸암모늄 브로마이드(19.6mg), 팔라듐아세테이트(41.0mg), 탄산칼륨(210.4mg)을 가하고, 상온에서 10분 동안 교반시킨 후, 140℃에서 20분동안 마이크로웨이브를 조사하여 반응한 후 반응을 종결시켰다. 반응물을 실리카겔을 통해서 걸러내고, 에틸아세테이트(15mL)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액(15mL)으로 세척한 후, 다시 소금물(15mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 화합물을 수득하였다 (0.11g, 수율 61％).
1H NMR (CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 2H, J=8.3Hz), 7.50(d, 2H, J=8.3Hz), 7.08(d, 1H, J=16.4Hz), 6.84(d, 1H, J=16.4Hz), 5.52(q, 1H, J=6.0Hz), 3.52-3.33(m, 2H), 1.68(d, 3H, J=6.0Hz), 1.17(t, 3H, J=7.0Hz).
3단계 : 4-((E)-2-(1H-피라졸-4-일)비닐)벤조니트릴
4-((E)-2-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라콜-4-일)비닐)벤조니트릴(66.1mg)을 1N 염산수용액(3mL)와 테트라하이드로퓨란(6mL)에 현탁시키고, 상온에서 10분 동안 교반시킨 후에 80℃에서 30분동안 마이크로웨이브를 조사하여 반응한 후 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10mL)로 희석한 후, 탄산수소나트륨 포화수용액(5mL)로 중화시키고, 증류수(10mL)로 세척한 후, 다시 소금물(10mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시킨 후, 건조하여 화합물을 수득하였다 (0.045g, 수율 93％).
1H NMR (CDCl3): δ 7.81(s, 2H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.12(d, 2H, J=16.4Hz), 6.88(d, 1H, J=16.4Hz).
4단계: 4-((E)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H -1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)비닐)벤조니트릴
1-(((2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3--메틸옥시란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(55.9mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1.6mL)에 현탁시킨 후, 탄산칼슘(41.9mg), 4-((E)-2-(1H-피라졸-4-일)비닐)벤조니트릴(39.5mg)을 가한 후, 상온에서 20분동안 아르곤가스를 주입하면서 교반시킨 후, 180℃에서 15분동안 마이크로웨이브를 조사하여 반응한 후 반응을 종결시켰다. 반응물을 에틸아세테이트(10mL)로 희석한 후, 암모늄클로라이드 포화수용액(10mL)으로 세척한 후, 다시 소금물(10mL)로 세척하였다. 세척한 유기용매층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 화합물을 수득하였다 (0.039g, 수율 ％).
1H NMR (CDCl3): δ 7.88(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=16.4Hz), 6.88(d, 1H, J=16.4Hz), 6.83-6.77(m, 2H), 5.70(bs, 1H), 5.07(q, 1H, J=7.0Hz), 4.89(d, 1H, J=14.0 Hz), 3.66(d, 1H, J=14.2Hz), 1.35(d, 3H, J=7.0Hz).
실시예 3 내지 32
화학식 1a
Figure 112009036988782-pct00011
실시예 1과 유사한 방법으로 상기 화학식 1a의 X 및 R4가 하기 표 1에 기재된 바와 같은 화합물을 합성하였다.
[표 1]
Figure 112009036988782-pct00012
Figure 112009036988782-pct00013
Figure 112009036988782-pct00014
Figure 112009036988782-pct00015
Figure 112009036988782-pct00016
실시예 33 내지 38
화학식 1b
Figure 112009036988782-pct00017
실시예 1과 유사한 방법으로 상기 화학식 1b의 X, R2, R3 및 R4가 하기 표 2에 기재된 바와 같은 화합물을 합성하였다.
[표 2]
Figure 112009036988782-pct00018
실시예 38 내지 50
화학식 1c
Figure 112009036988782-pct00019
실시예 2와 유사한 방법으로 상기 화학식 1c의 X 및 R4가 하기 표 3에 기재된 바와 같은 화합물을 합성하였다.
[표 3]
Figure 112009036988782-pct00020
Figure 112009036988782-pct00021
Figure 112009036988782-pct00022
실시예 51 내지 65
화학식 1d
Figure 112009036988782-pct00023
실시예 2와 유사한 방법으로 상기 화학식 1d의 X, A, B, D, E 및 R4가 하기 표 4에 기재된 바와 같은 화합물을 합성하였다.
[표 4]
Figure 112009036988782-pct00024
Figure 112009036988782-pct00025
Figure 112009036988782-pct00026
Figure 112009036988782-pct00027
실시예 66 내지 68
화학식 1e
Figure 112009036988782-pct00028
실시예 2와 유사한 방법으로 수행하여 상기 화학식 1e의 Ar' (N, O 및 S중에서 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5-또는 6-원의 헤테로환에 융합된 벤젠환) 및 R4가 하기 표 5에 기재된 것과 같은 화합물을 합성하였다.
[표 5]
Figure 112009036988782-pct00029
제제화: 정제
실시예에서 제조된 화합물(50mg)과 마그네슘 스테아레이트(20mg)을 가용전분(35mg)으로 과립화한 후, 건조시키고서 락토스(65mg)와 옥수수전분(30mg)으로 30분간 메카니컬 쉐이커와 믹서로 혼합시킨다. 이 혼합물을 압력을 가하여 정제를 형성시켰다.
시험예 1: 시험관내 항진균 활성시험
실험에 사용되는 균주는 미리 Sabouraud dextrose agar, YM agar, Potato dextrose agar에 접종한 후 35℃ 에서 2～3일간 충분히 배양하였다. 배양된 균주 중 효모성 진균은 단일 콜로니를 취하여 미리 준비한 0.8％ 멸균 생리식염수 5mL에 충분히 현탁한 후 530nm에서 흡광도가 0.108 이 되도록 보정한 후 RPMI 1640
배양액:멸균 생리식염수 1:50으로 희석하였다. 희석액을 다시 RPMI 1640
배양액:멸균 생리식염수 1:20으로 희석하여 균수가 1.0x103 ～ 5.0x103 CFU/mL이 되도록 하여 접종균액을 준비하였다.
항진균제 시료는 RPMI 1640 배양액으로 농도 계열이 최종적으로 0.0156～32μg/mL이 되도록 희석하여 제조하였다. 이때 부형제로 사용된 DMSO의 농도는 최종적으로 1％ (V/V)가 되도록 하였다. 희석 용액 계열을 각각 0.1mL씩 분주한 후 해당 균의 접종 균액을 0.1mL씩 분주하였다.
크립토코커스 네오포만을 제외한 효모류의 경우 24시간 후 해당 농도에서균의 생육 유무를 육안으로 관찰하거나, alamarblue를 이용하여 생육이 음성대조군에 비해 80％ 억제되는 농도를 결정하였다. 모든 시험은 각 시험 농도군에 대하여 2회 반복하였으며 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure 112009036988782-pct00030
시험예 2: 생체내 항진균 활성 (전신 칸디다병)
10마리의 수컷 마우스에 칸디다 알비칸 (Candida albicans) 약 5 x 107 cfu/mL을 함유하는 현탁액 0.1mL을 정맥주사하여 접종하였다. 감염 2시간 후 화합물을 10mg/kg씩 경구투여하였다. 매일 1회씩 7일간 약물을 투여한 후 감염후 28일째 마우스의 생존을 확인하여 ％ 생존율로 약물의 생체내 항진균 활성을 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure 112009036988782-pct00031
시험예 3: 마우스에서 아급성독성 시험
본 발명의 실시예 41 및 45의 화합물에 대해서는 마우스를 대상으로 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용성 기재를 이용하여 시험 물질을 현탁하고, 2주 동안 매일 1회 투여한 아급성독성 시험을 실시하였다.
그 결과 경구 투여량 10mg/kg까지는 2주 동안 생존 및 장기의 변화, 간 효소의 변화, 간 무게의 변화등 독성의 증상이 없었다.
상기 결과로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 탁월한 항진균성과 생체내 안전성을 가짐을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 진균성 감염 질병의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명을 상기 구체적인 실시예와 관련하여 기술하였지만, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에서 당 분야의 숙련자가 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112011055710767-pct00032
    상기 식에서,
    Ar은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R1은 C1-C4 알킬이며;
    R2, R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬을 나타내고, 다만 R4는 상기한 치환기로부터 각각 독립적으로 동일하거나 상이하게 선택될 수 있는 둘 이상의 치환기일 수 있고;
    X는
    Figure 112011055710767-pct00037
    ,
    Figure 112011055710767-pct00038
    ,
    Figure 112011055710767-pct00039
    ,
    Figure 112011055710767-pct00040
    ,
    Figure 112011055710767-pct00041
    ,
    Figure 112011055710767-pct00042
    ,
    Figure 112011055710767-pct00043
    ,
    Figure 112011055710767-pct00044
    , ,
    Figure 112011055710767-pct00046
    ,
    Figure 112011055710767-pct00047
    ,
    Figure 112011055710767-pct00048
    ,
    Figure 112011055710767-pct00049
    ,
    Figure 112011055710767-pct00050
    ,
    Figure 112011055710767-pct00051
    ,
    Figure 112011055710767-pct00052
    ,
    Figure 112011055710767-pct00053
    ,
    Figure 112011055710767-pct00054
    ,
    Figure 112011055710767-pct00055
    ,
    Figure 112011055710767-pct00056
    를 나타내고;
    A, B, D, E 및 G는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소를 나타내며, 이들은 함께 페닐, 피리딘 또는 피리미딘을 형성할 수 있으며; 상기 A 함유 고리와 X는 임의적으로 함께 융합하여,
    Figure 112011055710767-pct00057
    ,
    Figure 112011055710767-pct00058
    ,
    Figure 112011055710767-pct00059
    고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸기이고;
    C1-C4의 할로알킬은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 2-클로로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-클로로프로필, 3,3-디클로로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 4-요오도부틸 또는 4-브로모부틸인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    1-(4-클로로페닐)-3-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)이미다졸리딘-2-온 (화합물 1),
    4-((E)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)비닐)벤조니트릴 (화합물 2),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로벤질아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 3),
    (2R,3R)-3-(4-(4-클로로벤질아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 4),
    (2R,3R)-3-(4-(4-클로로페닐아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 5),
    (2R,3R)-3-(4-(4-브로모페닐아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 6),
    (2R,3R)-3-(4-(4-니트로페닐아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 7),
    (2R,3R)-3-(4-(4-클로로페닐)(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 8),
    (2R,3R)-3-(4-(4-브로모페닐)(메틸)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 9),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로벤질리덴아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 10),
    N-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1- 일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-4-플루오로벤즈아미드 (화합물 11),
    4-클로로-N-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-벤즈아미드 (화합물 12),
    4-클로로-N-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 13),
    N-(4-클로로페닐)-1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-N-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이드 (화합물 14),
    (4-클로로페닐)-1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)메타논 (화합물 15),
    1-(4-클로로페닐)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일아미노)에타논 (화합물 16),
    1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)우레아 (화합물 17),
    3-(4-클로로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아 (화합물 18),
    1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)우레아 (화합물 19),
    3-(4-tert-부틸페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아 (화합물 20),
    3-(2,4-디클로로페닐)-1-(2,2-디에톡시에틸)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)우레아 (화합물 21),
    1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-1H-이미다다졸-2(3H)-온 (화합물 22),
    3-(4-클로로페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (화합물 23),
    1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-3-(4-트리플루오로메틸)페닐)이미다졸-2(3H)-온 (화합물 24),
    3-(4-tert-부틸페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (화합물 25),
    3-(2,4-디클로로페닐)-1-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-2(3H)-온 (화합 물 26),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 27),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-프리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 28),
    1-(4-클로로페닐)-4-((1-(2R,3R)-3-(3,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-2-온 (화합물 29),
    (1-(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메타논 (화합물 30),
    (4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)(1-((2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)메타논 (화합물 31),
    (1-(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메타논 (화합물 32),
    (1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-N-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 33),
    N-(4-클로로페닐)-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 34),
    N-(4-클로로페닐)-1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H- 1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-N,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복사미드 (화합물 35),
    (4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논 (화합물 36),
    (1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메타논 (화합물 37),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로펜에틸)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 38),
    (2R,3R)-3-(4-(4-클로로펜에틸)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 39),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 40),
    (2R,3R,E)-3-(4-(4-클로로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 41),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-니트로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 42),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-리플루오로페닐)-3-(4-(4-트리플루오로메틸)스티릴)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 43),
    (2R,3R,E)-3-(4-(3,4-디클로로스티릴)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페 닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 44),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로페닐)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 45),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2,4-디플루오로페닐)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 46),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로-3-메틸페닐)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 47),
    4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)에티닐)벤조니트릴 (화합물 48),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 49),
    (2R,3R)-3-(4-(4-클로로벤질)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 50),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 51),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-,3-(4-(2-(피리딘-3-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 52),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(피라진-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 53),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(6-메틸피리딘-2-일)비닐)-1H-피 라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 54),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(5-니트로피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 55),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 56),
    (2R,3R,E)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(2-(6-니트로피리딘-3-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 57),
    5-(((E)-2-(1-((2R,3R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-3-히드록시-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)비닐)니코티노니트릴 (화합물 58),
    (2R,3R,E)-3-(4-(2-(5-클로로피리딘-2-일)비닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 59),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리딘-2-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 60),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(피리딘-3-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 61),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(5-리트로피리딘-2-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부한-2-올 (화합물 62),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(6-니트로피리딘-3-일에티닐)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 63),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(3-메틸-5-니트로피리딘-2-일에티닐)- 1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 64),
    (2R,3R)-3-(4-((5-클로로피리딘-2-일)에티닐)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 65),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 66),
    (2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(퀴녹살린-3-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 67), 및
    (2R,3R)-3-(4-(벤조퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 (화합물 68).
  5. 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하고, 이로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112009036988782-pct00033
    화학식 2
    Figure 112009036988782-pct00034
    화학식 3
    Figure 112009036988782-pct00035
    화학식 4
    Figure 112009036988782-pct00036
    상기 식에서,
    Ar, A, B, D, E, G, X, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, Y는 -NO2, -B(OH)2, -B(OC(CH3)2)2, -CHO, Cl, Br, I, -CH2Cl, -CH2Br, -CO2H,-NH2, -COCl, -CH=CH2 또는 -CE≡CH의 치환체이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    염기가 수소나트륨, 탄산칼륨 및 메톡시나트륨 중에서 선택되는 무기염기 또는 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7엔(DBU) 중에서 선택된 유기염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 진균성 감염 질병 치료용 약학 조성물.
KR1020097012702A 2006-12-29 2007-12-28 항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물 KR101122483B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060139039 2006-12-29
KR1020060139039A KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2006-12-29 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
PCT/KR2007/006961 WO2008082198A1 (en) 2006-12-29 2007-12-28 Antifungal triazole derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090088912A KR20090088912A (ko) 2009-08-20
KR101122483B1 true KR101122483B1 (ko) 2012-02-29

Family

ID=39588786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060139039A KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2006-12-29 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
KR1020097012702A KR101122483B1 (ko) 2006-12-29 2007-12-28 항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060139039A KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2006-12-29 신규한 항진균성 트리아졸 유도체

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8063229B2 (ko)
EP (1) EP2114904B1 (ko)
JP (1) JP5209642B2 (ko)
KR (2) KR20080062876A (ko)
CN (1) CN101573344B (ko)
ES (1) ES2433684T3 (ko)
WO (1) WO2008082198A1 (ko)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070514A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
RS58449B1 (sr) 2007-06-13 2019-04-30 Incyte Holdings Corp Upotreba soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h- pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropionitrila
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
AU2010249380B2 (en) 2009-05-22 2015-08-20 Incyte Holdings Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
EP3643312A1 (en) 2009-05-22 2020-04-29 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
CN102985417B (zh) 2010-03-10 2015-01-28 因塞特公司 作为jak1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EA035981B1 (ru) 2010-05-21 2020-09-09 Инсайт Холдингс Корпорейшн Композиция ингибитора jak для местного применения
WO2012047762A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal agents
TW201249845A (en) 2010-11-19 2012-12-16 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EP2640725B1 (en) 2010-11-19 2015-01-07 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012177606A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2012177986A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vyome Biosciences Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs
HUE027461T2 (en) 2011-07-13 2016-09-28 Basf Agro Bv Fungicide substituted 2- [2-haloalkyl-4- (phenoxyphenyl) -1- [1,2,4] triazol-1-yl-ethanol compounds
IN2014CN00832A (ko) 2011-07-15 2015-04-03 Basf Se
CN103648281B (zh) 2011-07-15 2016-05-25 巴斯夫欧洲公司 杀真菌的烷基取代的2-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-[1,2,4]三唑-1-基乙醇化合物
JP2014529594A (ja) 2011-08-15 2014-11-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 殺菌性置換１−｛２−シクリルオキシ−２−［２−ハロ−４−（４−ハロゲン−フェノキシ）−フェニル］−エチル｝−１ｈ−［１，２，４］トリアゾール化合物
UY34258A (es) 2011-08-15 2013-02-28 Basf Se Compuestos fungicidas de 1-{2-[2-halo-4-(4-halogen-fenoxi)-fenil]-2-alcoxi-2-alquinil/alquenil-etil}-1h-[1,2,4]triazol sustituidos
MX2014000824A (es) 2011-08-15 2014-02-27 Basf Se Compuestos fungicidas de 1-{2-[2-halo-4-(4-halogen-fenoxi)-fenil]- 2-alcoxi-3-metil-butil}-1h-[1,2,4]triazol sustituidos.
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN102503901B (zh) * 2011-10-27 2014-06-18 中国人民解放军南京军区联勤部药品仪器检验所 氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102796080B (zh) * 2012-05-16 2016-04-06 中国人民解放军第二军医大学 一种新型氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN113384545A (zh) 2012-11-15 2021-09-14 因赛特公司 鲁索利替尼的缓释剂型
PL2934147T3 (pl) 2012-12-20 2020-06-29 BASF Agro B.V. Kompozycje zawierające związki triazolowe
PL3219707T3 (pl) 2013-01-09 2020-01-31 BASF Agro B.V. Sposób wytwarzania podstawionych oksiranów i triazoli
SI3489239T1 (sl) 2013-03-06 2022-04-29 Incyte Holdings Corporation Postopki in intermediati za pripravo zaviralca JAK
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2914583C (en) 2013-06-04 2019-06-18 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
CA2915054A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
RU2669997C2 (ru) 2013-07-08 2018-10-17 Басф Агро Б.В. Композиции, содержащие триазольное соединение и биопестицид
EA201690357A1 (ru) 2013-08-07 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1
CN103387548B (zh) * 2013-08-08 2015-05-20 中国人民解放军第四○四医院 1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用
CN103450162B (zh) * 2013-08-08 2015-07-15 中国人民解放军第一○二医院 含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其制备方法和应用
CN106163526B (zh) 2014-01-29 2021-07-23 维奥姆治疗有限公司 抗性痤疮的治疗
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
WO2015144808A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
EA032078B1 (ru) 2014-06-25 2019-04-30 Басф Агро Б.В. Пестицидные композиции
BR112017009282A2 (pt) 2014-11-07 2018-01-30 Basf Se misturas fungicidas, composição pesticida, métodos para controlar pragas fitopatogênicas, para melhorar a fitossanidade e para proteção de material de propagação de plantas contra pragas, e, material de propagação de plantas.
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CN104817508B (zh) * 2015-03-10 2017-12-05 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
LT3353177T (lt) 2015-09-23 2020-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tricikliniai heterociklai, skirti vėžio gydymui
MX2018003564A (es) 2015-09-23 2018-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,4-benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cancer.
BR112018068695B1 (pt) 2016-03-16 2022-12-27 Basf Se Uso de um composto e método para controlar fungos fitopatogênicos
BR112018068705B1 (pt) 2016-03-16 2022-09-06 Basf Se Método para controlar fungos fitopatogênicos
US10905122B2 (en) 2016-03-16 2021-02-02 Basf Se Use of tetrazolinones for combating resistant phytopathogenic fungi on cereals
CN106588889B (zh) * 2016-11-25 2019-01-22 江苏恒盛药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SI3746429T1 (sl) 2018-01-30 2023-01-31 Incyte Corporation Postopki za pripravo (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil) piperidin-4-ona)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN110885323A (zh) * 2019-12-02 2020-03-17 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物、其制备方法及应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022206862A1 (zh) * 2021-03-30 2022-10-06 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
CN113929660B (zh) * 2021-10-18 2022-10-04 深圳市海滨制药有限公司 一种环氧乙烷衍生物开环方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0659751A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole derivatives, their production and use
KR950032186A (ko) * 1994-02-07 1995-12-20 야시로 쥰지로 항진균제, 그의 제조 방법 및 중간체

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3313073A1 (de) * 1983-04-12 1984-10-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-azolyl-3-pyrazolyl-2-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
TW212798B (ko) 1991-11-25 1993-09-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3415865B2 (ja) * 1991-11-25 2003-06-09 武田薬品工業株式会社 光学活性アゾール化合物およびその用途
JPH069624A (ja) * 1992-06-24 1994-01-18 Ikeda Mohandou:Kk トリアゾール誘導体
JP3452213B2 (ja) * 1994-07-05 2003-09-29 エーザイ株式会社 抗真菌剤及びその製造方法
JP3635686B2 (ja) * 1994-08-10 2005-04-06 エーザイ株式会社 抗真菌剤及びその製造方法
US6319933B1 (en) * 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
JP2006151812A (ja) 2003-01-30 2006-06-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
DE602005027595D1 (de) * 2004-11-08 2011-06-01 Toyota Technical Ct Usa Inc System und verfahren für drahtlose kommunikation eines fahrzeuges
US7812045B2 (en) * 2005-03-30 2010-10-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives
US7968579B2 (en) * 2005-10-31 2011-06-28 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Antifungal triazole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0659751A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active azole derivatives, their production and use
KR950032186A (ko) * 1994-02-07 1995-12-20 야시로 쥰지로 항진균제, 그의 제조 방법 및 중간체

Also Published As

Publication number Publication date
US20100063285A1 (en) 2010-03-11
CN101573344A (zh) 2009-11-04
JP2010514760A (ja) 2010-05-06
EP2114904A1 (en) 2009-11-11
KR20080062876A (ko) 2008-07-03
US8063229B2 (en) 2011-11-22
EP2114904A4 (en) 2010-07-21
WO2008082198A1 (en) 2008-07-10
EP2114904B1 (en) 2013-08-21
CN101573344B (zh) 2013-03-27
JP5209642B2 (ja) 2013-06-12
ES2433684T3 (es) 2013-12-12
KR20090088912A (ko) 2009-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101122483B1 (ko) 항진균 활성을 갖는 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물
JP5055263B2 (ja) 抗真菌性トリアゾール誘導体
US6750230B2 (en) Pyrazole derivatives
US9359350B2 (en) Ring-fused compound
KR100998816B1 (ko) 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
PL217629B1 (pl) Pochodne pirazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je oraz ich zastosowanie
CA2677736A1 (en) Fused ring compounds as partial agonists of ppar-gamma
US7973056B2 (en) Triazole derivative or salt thereof
WO2009128661A2 (ko) 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
WO2021243480A1 (zh) 三唑磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
AU2004200420A1 (en) Inhibitor of cyclooxygenase
ES2305563T3 (es) Derivados de pirazol y su uso como agentes terapeuticos para enfermedades mediadas por el vih.
US20040106612A1 (en) 1,2,4-Triazole derivative, method for preparing the same, and pharmaceutical composition containing the same
US20040110816A1 (en) Pyrazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140306

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150306

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160329

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170403

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180404

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190402

Year of fee payment: 9