JPS62234084A - ２−アゾリルメチル−２−アリ−ル−１，３−ジオキソランおよびその製法 - Google Patents

２−アゾリルメチル−２−アリ−ル−１，３−ジオキソランおよびその製法

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JPS62234084A
JPS62234084A JP62064428A JP6442887A JPS62234084A JP S62234084 A JPS62234084 A JP S62234084A JP 62064428 A JP62064428 A JP 62064428A JP 6442887 A JP6442887 A JP 6442887A JP S62234084 A JPS62234084 A JP S62234084A
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compounds
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クラウス−デイーター・カムペ
ヴオルフガング・ラエテル
ヴアルター・デイツトマル
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンズアゾリル基で隨決された２−アシリルメ
テル−２−アリール−４−（（４−ビにラジノーフエノ
キシ）−メチル］　−１，３−ジオキソランお上ひその
塩、それらの製法、それら化会物全含々する薬剤ならび
に１時に抗冥菌剤としてのそれらの使用にＮする。
抗真菌または殺カビ作用を有する２−アゾリルメチル−
２−フリール−４−（（４−ビにラジノーフエノキシ）
−メチル）　−１，３−ジオキソランはすでに知られて
おりセしてながんすく西ドイツ特許公屍第２．８　Ｌ１
２．０９６号およびヨーロッ、４１特許公開第７６９６
号に記載されている。多数の記載された化＠物のうち最
もよく知られている代表的なものをあげれは、２−８．
（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）−２−１ミダ７
’−ルー１−イルメチル）　−４−ｕ、（ｓ）−（４−
（４−アセテルーピペラジン−１−イル）−７二ノキシ
メテル）　−１，３−ジオキソラン（ケトコナゾール（
Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ　）　）および２−８．（Ｒ
）−（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１，２，
４−）リアゾール−１−イルメチル）　−４−Ｒ，ＣＢ
）−Ｃ４−（４−イソブロビルーヒヘラジンー１−イル
）−フェノキジノチル）　−１，３−ジオキソラン（チ
ルコナゾール（Ｔａｒｃｏｎａｚｏｌθ））であＬ、こ
れらは抗真菌剤として市販されており（西ドイツ特許公
開第２，８０４．０９６号夾施例２０および５５参照）
、ケトコナゾールは主に全身的に有効な抗真菌剤として
、そしてチルコナゾールは局所的に有効な抗真菌剤とし
て使用される。しかしなからこれら既知化合物の抗真菌
作用ならびに特に受容性は常に先金に満足できるものと
は限らな（・。
今、式、■ ■ を有する２−アゾリルメチル−２−アリール−４−ＣＣ
４−ピペラジノ−フェノキシ）−メチルクー１．３−ジ
オキソランならびにその虫理学的に受容されうる酸付加
塩が価値ある抗真Ｍまたは殺カビ性ｌＪ＠を有すること
か判明した。それゆえこれらは人間および動物の真菌症
の制御にならびにｍ’＋４！Ｉおよび加工原料における
糸状菌侵襲の１ｔｌＪ　ＩＱＩに適する。
ここで上式１中、 ＡはＣＢ″またはＮであＬ、 Ａｒはナフチル、チェニル、ハロチェニルマタは未置散
の゛または１〜６個の置換基を担持するフェニル基（こ
こでとｎら置洪基は同じかまたは歳なることができ、Ｆ
、Ｃ１，Ｂｒ、工、ＯＦ２．０（Ｒ５、ＱＣ！２Ｈ５、
Ｃ８５、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５またはフェノキシである）
であＬ、 ２は０であるか、またはＬ、ｍおよびｎが同時にゼロで
ある場合は０またはＳであＬ、Ｒ１は自〜３−アルキル
、ＦまたはａｔであＬ、ｇは０．１筐たは２であＬ、 Ｌは０または１であり、 ｍは０．１．２，３または４であＬ、 ｐは０であるか、またはｍが０でない場合、またはＬお
よびｍが同時に０である場合はＯｔたは１であり、　。
Ｘは０であるか、またはｍが０でない場合、またはＬ、
ｍおよびｐが同時Ｉ／ｃＯである場合またｔＸ　ｍおよ
びｐが０でありそして同時Ｋｎが０でない場合は０、Ｃ
またはＮ−Ｒ５（ここでＲ５はＨ１Ｃ１〜４−アルキル
、フェニルまたはベンジルである）であＬ、 Ｒ２Ｇ工相互に独立してＣ１〜４−アルキル、Ｕ１〜４
−アルコキシ、Ｆ％ＣＬ％Ｂｒ、工、Ｅｔｃ！Ｈ３、Ｃ
０Ｃ６Ｈ５、Ｃ！Ｆ５、Ｃ００ＣＨ５、ｃｏｏｃ２ａ５
　ｔ　タｔＸ　ＮＯ２”ｔ’　アリ、ｎは０．１または
２であるか、またはｎ＝２である場合は Ｒ２はきらに、フェニル環と一緒になってナフチル基を
形成する一ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ！Ｈ＝○Ｈ−基であることも
でき、または ｐ＝Ｑで同時Ｋ　ｎ＝１である場合は Ｒ２はざらに未置換のまたはフェニル基中に２個までの
同じかまたは異なるａ換基を担持するフェノキシ基（こ
こでこれら置換基はＦ、ＯＬ、Ｂｒ。
００Ｈ５、Ｃ１１５または０２Ｈ５である）であること
もできるものとする。
本ＢＡｍｖにおいて「ハロチェニル」なる用語は任意の
位置においてＦ　、ａｔ％Ｂｒまたは工好ましくはＥｒ
またはａｔでａｔ？！１１されていることのできる、２
−または３−位で結合したチェニル基を意味し、「Ｃ１
〜５−アルキルおよび０１〜４−フルキル」なる用Ｉ￥
ｇはそｎぞれ１〜３または１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状炭化水素基を意味しそして「Ｃ１〜４
−アルコキシ」なる用語はその炭化水菓基が「Ｃ１〜４
−アルキル」の項に記載された意味を有するアルコキシ
基を意味するものとする。
置換基または記号の少くとも１つが下記の意味、すなわ
ち、 ＡがＣＢ−４たはＮであＬ、 Ａｒが１または２個のＦまたａＣｔ原子で置換さｎたフ
ェニル基であ夛、 ２は０であるか、またはＬＳｍおよびｐが同時にゼロで
ある場合はＯ′または８であＬ、Ｒ１がＯＲ，または（
！２Ｈ５であＬ、ｇがＯ−または２であＬ、 Ｌが０筐たは１であＬ、 ｍが０．１．２または３であ夕、 ｐは０であるか、またはｍ＝１である場合は０または１
であＬ、 Ｘは０であるか、またはｍ＝１，２または３である場合
、またはＬ３よびｍが同時に０である場合、またはｍ＝
０で同時Ｋｎ＝１または２である場合は、０またはＳで
あ）、 Ｒ２は相互に独立してＣ１〜４−ｎ−アルキル、ｃｌ−
４−アルコキシ、Ｆ’　、　ａｔ−またけＢｒであるか
、またはｐ＝Ｑでｎ＝１である場合は０Ｃ６Ｈ５であＬ
、そして ｎが０．１または２である式Ｉの化合物が好ましい。
本明細省において「自〜４−ｎ−アルキル」なる用語は
１〜４個の炭素原子をＭする直鎖アルキル基を意味する
ものとする。
特に好ましい式■の化合ｖｌＪは、置換基または記号の
少くとも１つが下記の意味ｔＷする化合物である、すな
わち、 ＡかＯＨまたはＮであＬ、 Ａｒは２．４−ジクロロフェニル基でアク、２が０であ
Ｌ、 Ｒ１がＣＨ，であり、 ｇが０または２であＬ、 Ｌが０または１であＬ、 ｍが０．１．２または３であＬ、 ｐが０であるか、またはｍ＝１である場合は０または１
であＬ、 Ｘは０であるか、またはｍ＝１．２または３である場合
、またはＬおよびｍが同時に０である場合は、０または
ＳであＬ、 Ｒ２は相互に独立してＣＢ５．０２Ｈ５、（１〜４−ア
ルコキシ、　Ｆ　、　Ｃ４−ｆｉたはＢｒであＬ、そし
てｎが０，１または２である。
さらに、Ｌ、ｍおよびｐが同時にゼロであるか、またｄ
Ｌがゼロでありそして同時Ｋｍおよびｐが１であＬ、そ
れぞれＸが０または日でありそしてｎがゼロまたは１で
あυ　Ｒ２が相互に独立してｃＨ３、Ｃ！２Ｈ５、Ｃ１
，４−アルコキシ、Ｆ、ＣＡまた１−ｉＢｒであること
からなる式Ｉｋ有する化合物が特に好ましい。
本発明はさらに、ジアステレオマーラセミ化合物のみな
らず純粋な鏡像異性体としての式■のありうる立体異性
体、ならびにそれらの製剤上受容されうる塩にも関する
。特に１．３−ジオキソラン環の２．４−ジ置換ゆえに
存在しつる立体異性体に関する。２−アゾリルメチル基
は４−位の置換基である置換フェノキシメチル、４に対
してシスまたはトランス位に配置されうる。
シス異性体か本発明による好ましい化合物に包含される
。
式Ｉを有する本発明化合物の塩としては生理学的に受容
されうる無機および有機酸、例えば塩化水素酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、硫酸、燐＆、硝酸、ペンセンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、スルファミノ酸、メチル硫
酸、酢酸、プロピオン酸、オレイン欧、ハルミ？／ｌ！
ｔＬステアリン酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、
グルタル酸、りんご酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、
乳酸、グリコールば、ピルモノ醸、安息香は、トルイル
酸、グルタミン酸、フランカルボン酸、サリチル酸また
はマンデル酸との塩が適当である。生理学的に受容さｎ
うる無機酸、かかる酸の強いかまたけ中程度の強さの酸
誘導体またはフマルばとの塩が好ましい。
本発明ｔこよる化合物はカビおよび細随に対して粘性な
、知ら九た前記アゾリルメチル−２−アリール−４−Ｃ
（４−ピペラジノ−フェノキシ）−／Ｆ−ル）　−１，
３−ジオキソランとは、実質的にはジオキソラン環の４
−位にある置換基の構造か相異する。本発明による化合
物は１，３−ジオキソランの４−位にあるＩｆ置換基構
造？ｌｉＩ類が異なるゆえまたはベンズアゾール単位で
のｔ侠基の椎類および位置ゆえに、部分的に類似するヨ
ーロッパ特許Ａ−７６９６号記載の化合物とは異なる。
驚くべきことに、２−アゾリル−２−アリール−４−Ｃ
Ｃ４−ピペラジノ−フェノキシ）−メチル：］　−］１
．３−ジオキソラが、知ら九た２−アゾリルメゾルー２
−アリール−１，３−ジオキソラン誘専体および知られ
た２　−８，（Ｒ）−（２＊４−ジクロロフェニル）−
２−（イミダソール−１−イルメチル）−４−Ｒ，＜Ｂ
）−Ｃ４−＜４−アセチルピペラジン−１−イル）−７
二ノキシーメチル〕−１，３−ジオキソラン（ケトコカ
ゾール）より巾広く良好な抗真菌活性を有することが示
された。
不発＃３ｆ′ｉさらに弐Ｉを有する化合物およびその基
金製造するにあたＬ、以下のことからなる方法にも侵１
する、すなわち、 Ａ）式■ （式中、ＡおよびＡｒに式■に記載される意味を有しそ
してに＃’２Ｃ２，Ｂｒ、Ｉ、またはアシルオキシ例え
はアセトキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイ
ルオキシまたはニトロベンゾイルオキシ、Ｃ１，５−ア
ルキルスルホニルオキシ例えはメタンスルホニルオキシ
、またはアリールスルボニルオキシ例えはペンセンスル
ホニルオキシ、ニトロベンセンスルホニルオキシ、ブロ
モベンセンスルホニルオキシｊたＨ）ルエンス（式中２
はＯであるか、またはＬ％ｍおよびｐか同時にゼロであ
る場合はＳであＬ、ＭはＨ１アルカリ金楠址たはアルカ
リ土類金属、特にＬｌ、Ｎ＆またＦｉＫ、またはＮＨ４
であＬ、そしてＲ１・ｇ・Ｌ、ｍ５ｌ）％Ｘ、Ｒ２およ
びｎは式ＩＫ記載される意味を有する）を１する化合物
と反応させるか、または Ｂ）弐■ Ｈ２Ｅ （式中Ａｒは式ＩＫ記戦される意味を有しそして几およ
びＥ′は式ＩＩのＥについて記載される意味を有する）
を有する化合？ｌ！ｌをはじめ式■’ｋＶする化合物と
反応させて式Ｖ（ 式中２００であるか、またはＬ、ｍおよびｐが同時にゼ
ロである場せはＳであＬ、Ａｒ　、　Ｒ’、ｇ、Ｌｌｍ
、ｐ％Ｘ％Ｒ２およびｎは式Ｉに記載される意味′ｆｒ
刹し、そしてＥ′は式■のＥにつ（・て記載される意味
を有する）をＭする化合物を製造し、そして次にこの式
Ｖの化合物を式■ ゛（式中ＡはＣ１ｉ筐たはＮでめりそしてＭ′はＨ１ア
ルカリ金属、アルカリ土類金ＪＩｊｊまたは５ｔ（ｃａ
３）５である）を有する化付物と反応させるか、または （式中ＡおよびＡｒｆ′ｉ式■に記載される意味を有（
式中ｚＳ”　、ｇ％Ｌｓ　ｍ％ｐ、　Ｘ、　Ｒ２および
ｎは式■に記載される意味を有する）を有する１、２−
ジオールと反応させるか、または Ｄ）式■ （式中Ａ　、　Ａｒ、　Ｒ１およびｇＦｉ、式■に記載
される意味を有する）を有する化合物またはその塩を（
式中ｗＦｉ、ｃｔ％Ｂｒ、工、またはアシルオキシ例え
はアセトキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイ
ルオキシまたはニトロベンゾイルオキシ、０１〜５−フ
ルキルスルホニルオキシ例えばメタンスルホニルオキシ
、またはアリールスルホニルオキシ例えばベンゼンスル
ホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、フロ
モベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニル
オキシであり、ｍは１．２．３または４であり、そして
ｐ、　Ｘ、　Ｒ２およびｎは式Ｉに記載される意あＬ、
Ｘは０であるか、またＶｉ、ｎ〆０である場合Ｂｏ、ｓ
ｌたｆｌ　ｎＲ５テアり　ココテＲ５ｉ　Ｈ，Ｃ１−−
フルキル、フェニルまたはベンジルでアリ、そしてＲ２
およびｎは式！に記載される意味を有する）を有する化
合物のいずれかと反応させるか、または Ｅ）式１１ａ （式中ＡおよびＡｒは式ＩＫ記載される意＃を有しそし
てＭはＨ，アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特に
Ｌｉ　、ＮａまたはＫである）′ｆ−有する化合物を式
Ｘ（式中”　’　ｍｓ　ｐｓ　Ｘ　、Ｒ２およびｎは前
記式Ｘ記載の意味を有する）を有する化合物と反応させ
て式１（式中２はＯであり、Ａ１Ａｒ　ｓ　”　、ｇ　
ｓ　ｍｓ　ｐｓ　ｘｓ　Ｒ２およびｎｔｄ前記した意味
１に、！し、そしてＬ＝：０である）を有する化合物を
形成させるか、または Ｆ）式１１ａ （式中Ａおよびａｒは式Ｉに記載される意ｒＪｆ、を有
しそしてＭはＨ，アルカリ金践またはアルカリ土類金属
、特にＬｉ　、ＮａまたはＫである）を有する化合物を
式Ｘ （式中Ｈａｔｌｄ　ＣＬ、　Ｂｒ　または工好ましくは
ａｔであＬ、そして１％Ｒ２およびｎは式ＩＫ記載され
る意味ｔＷする）を有する化合物と反応させて式！（式
中２はＯでありそしてＡｓ　Ａｒ　ｓ　””　、ｇｓ　
Ｘ、Ｒ２およびｎは前記した意味を有しそしてり１ｍお
よびｐは同時に０である）を有する化合物を形成させ、 そして方法Ａ）〜Ｆ）により得られた式Ｉの化合物を場
合により無機または有機酸を用いて生理学的に受容され
うるそれらの塩に置換する。
本ａＪ１細査において「アシルオキシ」なる用冶は直鎖
または分枝状のｃ１〜４−アルカノイルオキシ基、トリ
フルオロアセチル基またはトリクロロアセチル基、ある
いはそのフェニル核が未置換であるかまたは２個までの
同じかまたは異なる置換基で置換されたベンゾイルオキ
シ基（ここでこれら置換基はＣＨ５、ｏｃＨ５、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＣＨ５であることができる）を意味し、
「アリールスルホニルオキシ」なる用語は未置換のまた
はＣＬ　、　Ｂｒ　、　ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、
ＯＣ２Ｈ５またはＮＯ２で置換すれたフェニルスルホニ
ルオキシまたはナフチルスルホニルオキシを意味するも
のとし、そして「０１〜３−アルキルスルホニルオキシ
」なる用Ｎは１〜５個の炭素原子ｔＶするｎ−アルカン
スルホン駿基を意味するものとする。
「アルカリ金属」なる用語はＬｉ、ＮａまたはＫを意味
する。
方法Ａ）　（ここで式■の化合物においてＥは好ましく
はＣ２，Ｂｒ、アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、
メタンスルホニルオキシまたは（置換）フェニルスルホ
ニルオキシであり、ソして式■の化合物にオｌ、ｎテＭ
％ｚ、　Ｂｌ、ｇ、　ｐ、　ｘ。
Ｒ２訃よびｎは前記した意味を有しそして好ましくはＬ
が１、ｍが０．１．２または３であるか、または好まし
くはＬおよびｍが同時にＯであるかまたは５％ｍおよび
ｐが同時にＯｔ−意味する）は２０〜１５０℃、好まし
くは４０〜１１０℃で塩基の存在下に好都合には不活性
有機溶媒例えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ツメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン、１．２−ジメトキシエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、４−メチル−２−ペ
ンタノン、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、プロパノール、プタノール、ペンタノール、第
三ブチルアルコール、メチルグリコール、メチレンクロ
ライド、アセトニトリルまたは芳香族炭化水素、例えば
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエンまたはキシレン中
で実施される。前記例示した溶媒の混合物も使用されう
る、 適当な塩基の例をあげれば、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アミド、
アルコラード、または水素化物のような無機塩基、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメ
チラート、カリウム第三ブチラードまたは水素化ナトリ
ウム、または第三アミンのような有機塩基、例えばトリ
エチルアミン、トリジチルアミン、エチルモルホリン、
ピリノン、ツメチルアミノピリジン、キノリンまたは１
，５−ノアデピシクロ（５，４，０３ウンデス−５−エ
ン（ＤＢＵ）である。
この反応は、反応体を適当な溶媒、例えばエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、メチレンクロライド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ブタノール、
第三ブタノール、脂肪族、環状脂肪族または芳香族炭化
水素例、ｔ　ハヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエンまたはキシレン、メチルグリコール、アニソー
ルまたはクロロベンゼン中で相転移触媒および粉末状の
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような
水酸化アルカリ金属またはその濃厚水溶液の存在下には
げしく攪拌しながら好ましくは２０〜１２０℃で相互に
作用せしめることによシ相転移反応の条件下におけると
同様に実施することもできる。
適当な相転移触媒の例をあげれば、アルキル部分中に好
ましくは１〜１２個の炭素原子を有するトリアルキルベ
ンジルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム
の一ロゲン化物、水酸化物または硫酸水素塩、あるいは
例えば、１２−クラウン−４，１５−クラウン−５，１
８−クラウン−６またはジペンゾ−１８−クラウン−６
のようなりラウンエーテルである。
式■（式中ＡｒおよびＡは式ｌに記載される意味を有す
る）を有する出発化合物は一部分は知られている。昶ら
れてない化合物は既知化合物と同様にして調製されうる
。
式■（式中りおよびｍは０でありそしてｐ（工１である
）を有する出発化合物は一部分は知られているし、また
は既知化合物と同様にして製造されうる。Ｌ＝０、ｍ＝
ｔ、２ｔたは３好ましくは１、そしてｐ＝Ｏ４たは１で
ある化合物は式）（ａ （式中ＹはＣｔまたはＢｒである）を有する相当する知
られたクロロ化合物またはブロモ化合物からアルカリ加
水分解により製造されうる６　Ｌ％ｍおよびｐが同時に
０であシそして２がＳである式ｍの化合物は一部は知ら
れているし、または仰られた方法に従い、ある種の代表
的な化合物では例えば相当する２−クロロアニリンとナ
トリウム−エチルキサンテートから出発して製造されう
る。
方法Ｂ）では式■（式中Ｅは好１しくはＢｒ、Ｉ。
トリフルオロアセチルオキシ、メタンスルホニルオキシ
、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ、ゾロモベンゼンスルホニルオキシまたけトル
エンスルホニルオキシでありそしてＥ′は好ましくはＣ
ｔまたはＢｒでめる）を有する化合物を式■（式中Ｍ、
　Ｚ、　Ｒ１、ｇ、　Ｌ、　ｍ％ｐ１Ｘ、Ｒ２およびコ
は前記した意味を有しそして好ましくはＬ＝１、または
Ｌおよびｍが同時にゼロ、またはＬ、ｍおよびｐが同時
にゼロである）ｔ−有する化合物と反応させて式Ｖの化
合物を形成させるのであるか、方法Ａ）で式■の化合物
の製造について記載されているのと同じ反応条件下に実
施される。
式Ｖの化合物と式■の化合物との反応による式■の化合
物の製造は好都合には不活性溶媒中で第一番目の製法に
関して前記したような塩基の存在下に好ましくは１００
〜１９０℃で行われる。
この反応は好都合には沃化す）　ＩＪウムまたは沃化カ
リウムのような沃化アルカリ金属の存在下に場合により
オートクレーブ中で加圧下に行われる。
前記した反応は好都合にははじめに４ｏ〜１００℃で式
■の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に式ｍの化合
物と反応させることにより一容器反応として実施するこ
ともできる０次に式Ｖの化合物？単離することなく式■
の化合物および場合によりさらに１モル当量の塩基なら
びに沃化アルカリ（例えば沃化カリウム）を加えそして
この混合物２ｉｏｏ〜１９０’Ｃに加熱する。
式■（式中ＥおよびＥ′は式ＩＩのＥについて記載され
た意味を有する）の化合物は知られている。これらは式
刈の化合物全慣用の方法にょシ反応性のエステル基に変
換することによυ製造される。従って例えば式■（式中
Ｅ′は好ましくはＣｔまたはＢｒであシそしてＥはメタ
ンスルホニルオキシである）ｔ−有する化合物は式Ｘｌ
ｌＣ式中Ａｒは式！に記載される意味を有しそしてＥ′
はｃｔ　ｆたはＢｒである）ｔ−有する化合物を好都合
には不活性溶媒中で塩基の存在下に一１０’Ｃ〜＋５０
℃でメタンスルホニルクロライドと反応させることによ
り創造される。式■（式中Ｅは例えばＢｒである）を有
する化合物は式刈（式中Ｅ’＝　Ｃ１”ｌたはＢｒであ
る）を有する化合物を不活性溶媒中で例えばＰＢｒ　ｓ
またはＰＯＢｒ　３のようなブロム化剤と０〜１００℃
で反応させることにより製造される。
かかる化合物はまた式■ （式中Ｅ′はＣｔまたはＢｒでありそしてＡｒは前記し
た意味を有する）１−有する化合物を不活性溶媒中で強
酸の存在下にかかるケタール化に知られた方法に従い１
−ブロモ−２，３−プロパンジオールと反応させて１．
３−ノオキンランを形成させることによっても製造され
うる。式刈の化合物は知られている。
方法Ｃ）では、式■の化合物を式■の化合物と反応させ
て式Ｉの化合物を形成させるのであるか、一般に式■（
方法Ｂ参照）の化合物の製造と同じ条件下に実施される
。式■のグリセリン訪導体を用いる式■のケトンのケタ
ール化は好ましくｔ！、例工ばベンゼン、トルエン、キ
シレン、クロロベンゼンまたはシクロヘキサンのような
水と共沸混合物を形成する不活性溶媒、およびアルコー
ルからなる溶媒混合物中で強酸の存在下に７５〜１８０
℃で行われる。このケタール化においては（式■のアゾ
ール化合物に基づき）少くとも１．５Ｍｉの強酸および
アルコールとして沸点７５〜１００℃を有する脂肪族ア
ルコールおよび／または低級ソオールのモノエーテル（
沸点１００〜１５０℃）が使用されるのが好ましい。
式■の化合物は知られておＬ、既知方法に従い製造され
うる。
式■（式中Ｒ１、ｇｚ　Ｌｓ　ｍｓ　ｐｓ　Ｘ％Ｒ２お
よびｎは式ｍに記載される意味を有しそしてＬ％　ｍお
よびｐは同時には０となることがなく、好ましくはＬお
よびｍが同時にＯｉとるものとする）を有する化合物は
ｒ　Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｖｏ
ｌ。
！、、２９６・」の記載と同様の方法で式ｍの化合物ｔ
−１−ハロゲノ−２，３−プロ／’Ｐンジオールと反応
させることにより製造される。ここでノ〜ロゲンはＱＬ
、Ｂｒまたは工を意味する。式■（式中Ｌ、ｍおよびｐ
は同時に０でありそしてＸＸＲ２およびｎは前記した意
味を有する）を有する化合物はグリセリンを式Ｘｌａ ヲ有スる２−クロロベンズアゾールと好都合には不活性
溶媒中１当量の塩基の存在下に反応させることによシ製
造される。ＺがＳでありそしてＬ、ｍおよびｐが同時に
０である式■の化合物は、１−ハロゲノ−２，３−フロ
パンツオールを好都合には不活性溶媒中で好ましくは１
当量までの塩基の存在下に式■（式中２はＳでありそし
てＬ、ｍおよびｐは同時に０であるものとする）を有す
る化合物と反応させることによシ製造される。
方法Ｄ）においては、式■の化合物を好都合には不活性
有機溶媒中で式Ｘ（式中Ｅ％ｍ、ｐ。
Ｘ％　Ｒ２およびｎ＋ヱ前記した意味を有し、そしてｐ
＝１である場合はｍは好ましくは１である）を有する化
合物、または式Ｍ（式中Ｈａｌ、Ｘ。
Ｒ２およびｎは前記した意味を有する）ｔ−有する化合
物のいずれかと０〜１８０℃好ましくは３０〜１２０℃
で反応させる。この反応は、好ましくは尋モル童で使用
される塩基の存在下に実施されるのが好ましい。
式■、ＸｌまたはＸの化合物からの式Ｉの化合物の合成
は塩基を添加せずにも行われうる。
式■およびＸまたはＸＩを有する反応体は異なるモル比
で使用することができる、すなわち式■の化合物または
式ＸまたはＸの化合物のいずれで）が過剰に使用できる
が、好１しくは等モル量にて使用される。
溶媒としては例えば、炭化水素、一般的にはエーテル例
えばジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テ
トラヒドロ７ランまたはジオキサン、あるいはアセトニ
トリル、ブチロニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、アセトン、４−メチル−２−ペンタ
ノン、メチレンクロライド、クロロホルム、ジメチルス
ルホキシド、アニソール、クロロベンゼン、テトラヒロ
ロエテン、またはこれら溶媒の混合物が適当である。
適当な塩基の例は方法Ａ）の項に記載されている。
この反応は方法Ａ）の項に記載されているのと同様の相
転移反応の条件下に実施されうる。
式■の化合物は一部は知られている（西ドイツ特許公開
第２，８０４，０９６号例えば実施例２１参照ＬＡｒに
ついては既知のものと相異する意味を有しそして／また
はｇが１または２である化合物は既知化合物と同様にし
て（西ドイツ特許公開第２．８０４，０９６号参照）製
造されうる。
式Ｘ（式中Ｂｓ　ａｓ　９％　Ｘ％Ｒ２およびｎは前記
した意味を有する）ｔ−有する化合物は一部は知られて
いる。なかんず（Ｅ＝Ｃ１である式Ｘの化合物がそうで
ある。
式Ｘの化合物においてはＥがＣｔでありセしてｐが１で
ある場合はｍが１であるのが好ましい。
式Ｘ（式中ＥはＣｔまたはＢｒである）含有する化合物
は式Ｗ （式中ｍおよびｐは前記した意味を有する）１に有する
アシルクロライドを好都合には不活性有機溶媒中で式Ｗ （式中Ｘ％Ｒ２およびｎは式Ｘに記載される意味を有す
る）を有する化合物と４０〜１８０’Ｃで反応させるこ
とによｔ）ｌｌｌ造される。その際好ましくは、水と共
沸混合物を形成し従って生成する水を反応混合物から除
去するのに適する６０’Ｃ以上で沸騰する不活性溶媒中
例えばベンゼン、クロロベンゼンまたはトルエン中で操
作する。
式Ｍ（式中Ｈａ１％Ｘ％Ｒ２およびｎは前記した意味を
有する）を有する化合物は知られているかまたは既知方
法に従い製造されうる。
方法Ｂ）　ｔ！　、式ｎａの化合物を式Ｘの化合物と反
応させる方法であって、これは好都合には不活性の、非
プロトン性溶媒中３０〜１５０’Ｃ１好ましくは無水媒
体中で好ましくは等モル量に使用される塩基の存在下に
実施される。
適当な溶媒の例をあげれば次のとおりである。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホ牛シｒ％Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラフ、１．２
−ジメトキシエタン、４−メチル−２−ペンタノンまた
はアセトニトリル。
ここに例示した溶媒の混合物も使用されうる。
適当な塩基の例をあげれば、アルカリ金属のアミド、炭
酸塩、水酸化物、アルコラード、または水素化物のよう
な無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、カリウム第三
ゾチラート、水素化ナトリウムまたはナトリウムアミド
、または第三アミンのような有機塩基、例えばトリエチ
ルアミン、トリブチルアミン、エチルモルホリン、ジメ
チルアミノピリシンまたは１．５−ジアザビシクロ（５
，４，０）ウンデス−５−二ン（ＤＢＵ）である。
この反応は、反応体を適当な溶媒、例えばエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロ７ラン、メチレンクロライド、
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミｒ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミＰ１Ｎ−メチル−２−ピロリｐン、脂肪族、環状
脂肪族または芳香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエンマタはキシレン、アニソー
ルまたはクロロベンゼン中で相転移触媒および粉末状の
例えば水酸化す）　ＩＪウムまたは水酸化カリウムのよ
うな水酸化アルカリ金属またはその濃厚水溶液のいずれ
かの存在下にはげしく攪拌しながら好ましくは４０〜１
５０℃で相互に作用せしめることにより相転移反応の条
件下におけると同様に実施することもできる。
適当な相転移触媒の例をあげれば、アルキル部分中に好
ましくは１〜１２個の炭素原子金有するトリアルキルベ
ンジルアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム
のノ〜ロゲン化物、水酸化物または硫酸水素塩、あるい
は例えば１２−クラウン−４，１５−クラウン−５，１
８−クラウン−６またはジペンゾ−１８−クラウン−６
のよ、うなりラウンエーテルである。
式Ｉ［ｃｔ有する化合物音式Ｘの化合物と反応させて式
■（式中Ｚは０であ〕、Ａ、Ａｒ、Ｒ１、ｇ１ｘＸＲ２
およびｎは前記した意味を有しそしてＬ％ｍおよびｐは
０である）１ｆ！：有する化合物を形成させる方法Ｆ）
は相転移反応の条件を含めた方法Ｅ）における記載と同
じ条件下に実施される。
式１１ａの化合物および式Ｘの化合物は知られているか
または既知方法と同様にして製造されうる。式ｎａ　（
式中Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属である）
の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコ
ラードも同様に知られた方法に従い形成される。
式Ｉの化合物を製造するには、方法Ａ）、Ｂ）、Ｄ）、
Ｅ）およびＦ）が用いられるのが好ましい。
反応時間は方法の如伺お工び温度範囲の如何に応じ２〜
３分ないし数時間である。
必要な場合は、生成物の精製は適当な溶媒または溶媒混
合物からの再結晶によるかまたはシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーによシ行われうる。
式■の化合物のノアステレオマ−ラセミ化合物（シスま
たはトランス形）は常法によシ例えば選択的な分別結晶
化またはカラムクロマトグラフィーにより分離されうる
。
立体化学的配置はすでに式■の出発化合物中に存在して
いるので、シスおよびトランス形への分離はすでにこの
段階でまたはそれより早期、例えば一般式■を有する中
間体または式■を有する中間体の段階で行われることも
できる。
シス−およびトランス−ジアステレオマーラセミ化合物
それ自体は常法によりそれらの光学対掌体シス（−＠お
よびシス（→またはトランス（−）１およびトランス（
→に分割されうる。
本発明はさらに式１１ａ を有する化合物ならびにその酸付加塩にも関する。ここ
で上式Ｉ［１ａ中 Ｒ１はＣｌ−５−アルキル、ＦまたはｃｔであＬ、ｇは
０，１または２であＬ、 ｍは０．１．２．３または４であＬ、 ｐはＯであるか、またはｍ　％　Ｏである場合は０また
は１であＬ、 Ｘは０であるか、またはｍ　％　Ｏである場合またはｍ
およびｐが０でありそして同時にｎ　’Ｘ、　０である
場合は０、ＳまたはＮＲ５であり、ここでＢ５はＢ、Ｃ
１，，４−アルキル、フェニル基中はベンジルであり、 Ｒ２は相互に独立してＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−
アルコキシ、Ｆ、　Ｃ１％Ｂｒ、　Ｉ、５ＣＨｓ、ＣＯ
Ｃ＋ｓＨｓ、ＣＦ３、またはＮＯ２であＬ、そして ｎは０．１ｔ７’ｃは２であるか、またはｎ＝２である
場合は Ｒ２ハさらに、フェニル環と一緒になってナフチル基を
形成する一ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であることもで
き、または ｐ＝Ｑで同時にｎ　＝　１である場合はＲ２はさらに未
置換のまたはフェニル基中に２個までの同じかまたは異
なる置換基を担持するフェノキシ基（ここでこれうｔｉ
ｔｅ基はＦ％Ｃ１１Ｂｒ、　０ＣＨ５、ＣＨ５またはＣ
２Ｈ５である）であることもできる。
式１１１ａの化合物において好ましいのは置換基または
記号の少くとも１つが下記の意味を有する化合物である
、すなわち、 Ｒ１がＣＨ３またはｃ２Ｈ５であり、 ｇが０または２であＬ、 ｍが０．１．２または３であり、 ｐは０であるか、またはｍ笑１である場合は０または１
であＬ、 Ｘが０であるか、またはｍ　％　１．２または３である
か、またはｍ　＝　Ｏであシそしてｎ　＝　１または２
である場合はＯｌたはＳであＬ、Ｒ２は相互に独立して
Ｃ１〜４−ｎ−アルキル、０ＣＨ５、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ、
　ＣＬ、　Ｂｒであるか、またはｐ＝Ｑで同時にｎ　＝
　１である場合は０Ｃ６Ｈ５であＬ、そして ｎが０．１または２であり、そしてｐ＝１である場合は
ｍは好ましくは１である、 化合物が好ましい。
本明細書においてＦＣ１〜４−ｒｌ−アルキル」なる用
語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基を意味
する。
特に好ましい式［［ａの化合物は置換基または記号の少
くとも１つが下記の意味を有する化合物である、すなわ
ち、 Ｒ１がＣ）１５であＬ、 ｇが０または２であＬ、 ｍが０．１．２または６であＬ、 ｐが０であるか、またはｍ笑０である場合は０または１
であＬ、 Ｘが０であるか、またはｍ＝１．２または３である場合
は０またはＳであり、 Ｒ２が相互に独立してＣＨ５、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＲｓ、Ｏ
Ｃ２Ｈ５、ＣｔまたはＢｒであＬ、そしてｎが０．１ま
たは２であＬ、そして ｐ＝１である場合はｍは好ましくは１である。
式１１１ａ　（式中Ｒ１、ｇｓ　ｍ％　９％　Ｘｓ　Ｒ
２およびｎは前記した意味を有する）を有する化合物は
新規でおＬ、強い抗真菌ならびに殺カビ活性を有する式
■の化合物を製造するための価値ある中間体である０式
［１ａの化合物の一部も同様に抗真菌または殺カビ作用
を有する。その上式Ｉｎａの化合物の一部は心臓血管系
に対する作用をも有する。
その他に本発明は式店 （式中Ｒ１およびｇは式１１ａに記載される意味を有す
る）を有する化合物またはその塩を式Ｘ（式中ＥはＣＬ
、　Ｂｒ、　ｒまたはアシルオキシ例えばアセトキシ、
トリフルオロアセチルオキシ、ヘンジイルオキシまたは
ニトロベンゾイルオキシ、Ｃ１〜３−アルキルスルホニ
ルオキシ例えハメタンスルホニルオキシ、または了り−
ルスルホニルオキシ例工ばベンゼンスルボニルオキシ、
ニトロベンゼンスルホニルオキシ、フロモベンセンスル
ホニルオキシマタはトルエンスルホニルオキシであＬ、 ｍは１．２．３または４であＬ、そしてｐ−Ｘ　ｓ　Ｒ
２およびｎは式ｍａに記載される意味を有する〕 を有する化合物、または式Ｘ （式中ＨａｌはＣ１，Ｂｒまたは工、好ましくはＣｔで
あＬ、 Ｘは０であるか、またはｎ　％　０である場合は０、Ｓ
またはＮＲ３でありここでＲ３は１１．Ｃ１〜４−アル
キル、フェニルまたはべ／ジルであＬ、そして Ｒ２およびｎは式Ｉ［１ａに記載される意味を有する）
１有する化合物のいずれかと反応させ、そして得られる
式ＩＩ［ａの化合物を場合により無機または有機酸を用
いてそれらの酸付加塩に変換することからなる式ｍａ　
を有する化合物の製法にも関する。
式Ｗの化合物との本発明による反応には、式Ｘ（式中、 ＷＡＺＣＬ、ＢｒまたはＩであＬ、 ｍは１．２または５であＬ、 ｐは０または１であＬ、 Ｘは０またはＳであＬ、 Ｒ２は相互に独立してＣ１〜４−ｎ−アルキル、ＱＣ）
ｉ３、ＯＣ’２Ｅ５、Ｆ％　ＣＬ、Ｂｒであるか、また
はｐ＝ｏでありそしてｎ　＝　１である場合は０Ｃ６Ｈ
５であＬ、そして ｎはｏ、ｉまたは２である） を有する化合物または式Ｍ（式中 Ｈａｌ　＆工ＣｔであＬ、 Ｘは０であるか、またはｎ　％　Ｏである場合は０また
はＳであＬ、 Ｒ２は相互に独立して０１〜４−ｎ−アルキル、ｏｃ’
Ｈ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｆ、　ＣＬ、　Ｂｒであるか、また
はｎ　＝　１である場合は０Ｃ６Ｂ５であＬ、そしてｎ
は０，１または２である） を有する化合物のいずれかを用いるのが好ましい。
本発明による式１１１ａの化合物の製法は好都合には不
活性有機溶媒中で０〜１８０℃好ましくは３０〜１２０
℃で、好ましくは等測量に使用される塩基の存在下に実
施される。式ＸＶＩを有する化合物の塩がこの方法に用
いられる場合は、塩含量に和尚する化学量論酌量の塩基
が添加される。所望の場合はその上にさらに塩基が使用
されうる。
式ＸＶＩｊ？よびＸまたはＸの化合物からの式１１１ａ
の化合物の合成は、式店の化合物が塩としてでなしに使
用される場合は塩基を添加することなしに実施すること
もできる。式ＷおよびＸ′ｔたけＭを有する反応体は異
なるモル比で使用されつる、すなわち、これらはそれぞ
れ成用の化合物または式ＸまたはＸの化合物を過剰に使
用できるが、好ましくは等モル量に使用される。
溶媒としては例えば炭化水素、一般的にはエーテル例え
ばジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフランまたはノオキサン、あるいはアセトニト
リル、ブチロニトリル、ジメチルホルムアミド、ツメチ
ルアセトアミ）＋１１　アセトン、４−メチル−２−ペ
ンタノン、メチレンクロライド、クロロホルム、ジメチ
ルスルホキシル１アニソール、クロロベンゼン、テトラ
クロロエタンまたはこれら格媒の混合物が適当である。
適当な塩基の例は方法Ａ）の項に記載されている。
反応時間は温度範囲の如何に応じ２〜６分ないし数時間
までである。
必要な場合は生叡物の精製は適当な溶媒または溶媒混合
物からの再結晶によるかまたはシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより行われうる。
式ＸＶＩ（ｇ＝０）の化合物（工知られている。式Ｅ（
ｇ＝１または２、そしてＲ１は式Ｉに記載される意味を
有する）を有する化合物は既知化合物と同様にして相当
する４−メトキシ−アニリンをビス−（２−クロロエチ
ル）−アミント反応させ続いて濃臭化水素酸水溶液を用
いてフェノールエーテルを解裂させることにより製造さ
れる。式ＸおよびＭ（式中Ｅ％　ｍｔ　ｐ％Ｘ％Ｒ２、
ｎおよびＨａｌは前記した意味を有する）の化合物の製
造はすでに式■の化合物製造のための方法Ｄ）の出発物
質の製造の項で記載されている。
式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩は価値ある医薬で
ある。それらは抗微生物活性を有しておりそして特に人
間および種々の哺乳動物種の糸状菌感染の予防および治
療に適する。
これら新規化合物は皮膚糸状菌例えばトリコフィトン・
メンタグロフィテス（Ｔｒ　ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅ
ｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ　）、ミクロスポルムｅカニ
ス（Ｍｉｃｒｏ　ｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ　）および
エピデルモフィトン・７０コスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐ
ｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ　）、カビ類例えばア
スペルギルス・二、ｌ！／　−（Ａｓｐｅｒ−ｇｉｌｌ
ｕｓ　ｎｉｇｅｒ　）、または酵母例えばカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）、
カンジダ・トロピカリス（Ｃ，ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ　
）、トルロプシス・ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ
　ｇｌａｂｒａｔａ　）およびトリコスポロン・クタネ
ウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎｃｕｔａｎｅｕｍ　）
、または原生動物例えばトリコモナス・ワギナリス（Ｔ
ｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ　）または
トリコモナス・フエーツス（Ｔ、　ｆｅｔ、ｕｓ　）、
６　ルいにまたダラム陽性およびダラム陰性細菌に対し
て生体外で非常に良好な活性を有する。
生体内においても、例えばマウスの実験的な腎カンジグ
症で、これら化合物は例えばカンジダ・アルビカンスに
対し経口または非経口投与により非常に良好な全身的作
用を示す、同様にモルモットの皮膚真菌症の種々の病原
体（例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス）に対
しても経口、非経口または特に局所投与で非常に良好な
効果がある。
式Ｉ（式中Ｌ、、ｍおよびｐは０であＬ、２は０または
ＳであシそしてＡ、　Ａｒ、　Ｘ、　Ｂ２およびｎは前
記した意味を有する）を有する化合物は局所投与に特に
適するが、一方Ｌ、ｍおよびｐｌ特にＬおよびｍが前記
した意味のうち０でない化合物は経口および非経口投与
、ならびに局所投与にも使用されうる。
ヒトの医薬における適応分野としては例えば下記のもの
があげられうる・ トリコフィトン・メンタグロフィテスおよびその他のト
リコフィトン種、ミクロスポロン種、エピデルモフィト
ン・７０コスム、茅生菌および二相糸状菌ならびにカビ
により惹起される皮膚真菌症および全身真菌症。
動物医薬における適応分野としてあげられうるものは例
えば次のとおりである。
すべての皮膚真菌症および全身真菌症、特に前記病原体
により惹起されるもの。
本発明には、無毒性の不活性な製剤的に適当な何形剤の
他に、１種またはそれ以上の本発明による活性化合物を
含有するかまたはそれらから成る医薬製剤ならびにこれ
ら製剤の製法が包含される。
無毒性の不活性な製剤的に受容されうる何形剤は固形、
半固形または液状の希釈剤、元項剤および各種の製剤化
助剤を意味する。
投与形態物としては例えば錠剤、被覆錠、カプセル、丸
剤、水性の溶液、懸濁液および乳濁液、場合により滅菌
された注射用溶液、非水性の乳濁液、懸濁液および溶液
、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、スプレー等
が適当である。
治療上活性な化合物は前記医薬製剤中に好都合には混合
物全体の約０．０１〜９９０重量％、好ましくは約０．
０５〜５０重量係の濃度で存在すべきである。
前記医薬製剤は本発明の活性化合物の他に他の医薬的に
活性な化合物も含有しうる。
前記医薬製剤は常法により知られた方法に従い例えば活
性化合物（類）１！を付形剤（類）と混合することによ
り製造される。
本発明には本発明による活性化合物、ならびに本発明に
よる活性化合物の１種またはそれ以上を含有する医薬製
剤の前記疾患の予防、改善および／または治療のための
ヒトの医薬および動物医薬への使用も包含される。
活性化合物または医薬製剤は局所、経口、非経口、腹腔
内および／または百腸投与されうる。
一般に、本発明による活性化合物（類）ｔ”２４時間当
り総量で体重１陽当り少くとも約０．０５〜２００、好
壕しくは（Ｌ１〜１００、特に０．５〜３０１１ｖ’ｔ
”、所望の成果を達成するために場合によシ数回分に分
けて投与することがヒトの医薬においてのみならず動物
医薬においても好ましいことが判明した。総ｉｔを１〜
８回、好ましくは１〜３回投与する。
しかしながら、前記した薬用量とは異なって、治療すべ
き対象の種類および体重、疾病の性質および重さ、製剤
の種類お↓び医薬投与の型、ならびに投与が行われる期
間または間隔の如何に応じることが必要でありうる。従
っである場合には前記した量より少ない活性化合物で充
分であシうるか、一方他の場合には前記した量を超過せ
ねばならない。それぞれに必要な活性化合物の最適量お
よび投与様式は各専門家によりその専門知識に基づき容
易に決定されうる。
式■の新規化合物はまた例えばトリコモナス・ワギナリ
ス、エンドアメーバ・ヒストリティ゛力（ｇｎｔａｍｏ
ｅｂａ　ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ　）、トリ／４’ノン
ーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｃｒｕｚｉ　
）およびレーシュマニア・Ｐノパニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎ
ｉａ　ｄｏｎｏｖａｎｉ　）の感染により惹起されるよ
うな入間および動物の原生動物疾患の治療べも適する。
これら新規化合物は経口または局所使用されうる。経口
投与は製剤上慣用の調製物、例えば錠剤またはカプセル
の形態で行われる。
式■を有する新規化合物はまた殺生物剤としても活性で
ある。これらは特に植物病原性カビにおける殺カビ作用
が卓越している。これらはすでに植物組織中に侵入した
カビ疾病の病原体を効果的に撲滅しうる。このことは、
一旦感染してしまえば、それ以外の慣用の殺カビ剤では
もはや有効に撲滅され得ないカビ疾病において特に重要
で好都合である。新規化合物の活性スペクトルには多数
の種々の植物病原性カビだ、とえば、ピリキュラリア・
オリゼ（Ｐｉｒｉｃｕｌａｒｉａｏｒｙｚａｅ　）、プ
ラスモノ々う・ビチコラ（Ｐｌａｓｍｏｐａｒａｖｉｔ
ｉｃｏｌａ　）　、Ｉｌｌ々のカビ種とりわけペンチエ
リア・イネカリス（Ｖｅｎｔｕｒｉａ　１ｎａｅｑｕａ
ｌｉｓ　）、セルコスポラ・ペチコラ（Ｃｅｒｃｏｓｐ
ｏｒａ　ｂｅｔｉｃｏｌａ　）　、および果物、野菜、
穀物および観賞植物栽培におけるウドノコ病カビが包含
される。
式Ｉｔ有する新規化合物はさらに工業分野での使用、例
えば木材保護剤、塗料防腐剤、金属加工用冷却滑剤、ま
たは旋盤油および切削油中の防腐剤としても適する。
新規化合物は湿潤しうる粉末、乳化しうる濃縮物、噴霧
しうる溶液、撒布剤、トレシング剤、分散液、顆粒また
は微細顆粒として慣用の製剤中に使用されうる。
以下の実施例によｐ本発明の詳細な説明するが本発明は
それらに限定されるものではかい。
樽１．−炉逼１−そして真空下に蒸発させた。残留製造
法Ｆ）の例 実施例　１ 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　３６５
ｇ中の２−８．但）−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−Ｕ、（Ｓ
）−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（シス形
）　！Ａ、９５ｆ（１２ミリモル）の溶液中に８０チ水
素化ナトリウム／油分散液０．４３Ｆ（１４，４ミリモ
ル）を加えた。この混合物を約４５℃で３０分間攪拌す
ると水素の発生が消失した。次に無水ＤＭ？　３　ｄ中
の２−クロロベンゾオキサゾール２．１５Ｆ（１４ミリ
モル）の溶液を５分間で滴下しそしてこの混合物を７０
℃でさらに１７時間攪拌した。続いてＤＭＩＦを真空（
３〜８ミリバール）下に留去した。残留物に水５０ｍお
よびＣＨ２ＣＱ２５０−を加え、この混合物をよく振盪
し、相を分離しそして水相を０Ｈ２ＣＱ２を用いてさら
に３回抽出した。合一したＣＨ２０Ｑ２抽出液をＮａ２
ＳＯ４で乾−力ラム（直径２．６ｃｍ、高さ５０　ａｍ
　）でクロマトグラフィーした。シリカゲル日（Ｒｌｅ
ｄｅｌ−ｄｅＨａｅｎ社製、粒径ＣＬＯ６３〜α２ｍ）
が用いられた。
０Ｈ２ＣＱ２を用いて溶離しそしてフラクションを薄層
クロマトグラフィー（以下ｔＸＣと略記する）（ｔ１ｃ
既製プレート、シリカゲル６０．ｌＦ２５４、Ｍａｌ”
（！に社製）により検査した。この方法でｔｌ（１上実
質的に純粋力２−８．（Ｒ）　−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（イミダソール−１−イルメデル）　−
４−Ｒ，（１３）−（ベンゾオキサゾール−２−イルオ
キシメチル）　−１，３−ジオキソラン４．６２が粘稠
な油状物として得られた（０８５％）。
元素分析値　Ｃ２１Ｈ１７ＣＱ２ＮＳ０４（分子［４４
６，３１）として 実測値　　５＆１　　五８　　９．１ １■−ＮＭＲスペクトル（ａＤｅλ３）により構造を確
認した。
硝酸塩の形成 前記で得られた、粘稠な油性化合物２．２３ｆ（５ミリ
モル）を酢酸エチル１０−およびエーテル１５１１１の
混合物中に溶解させそして攪拌下に１ｍ■Ｎ０３／酢酸
エチル溶液５−を加えると結晶性沈殿（硝酸塩）が析出
した。これに何らそれ以上混濁が生じなくなるまでエー
テルを滴下し、結晶を吸引濾過し、エーテルで洗いそし
て結晶性生成物を乾燥した。２．０４ｆの２−８．（８
）−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）　−４−Ｒ，（Ｅｌ）　−（ベン
ゾオキサゾール−２−イルオキシメチル）　−１，３−
ジオキソラン硝酸塩が得られた。融点１４１〜１４２℃
。
元素分析値　Ｃ２１Ｈ１８ＣＱ２Ｎ４０７（分子量５０
９．３２　）として 計算値　　４９５２　五５６　１３Ｊ２　１１．００実
測値　　４ａ７′５．７　１！、７　１０．７前記と原
則的には同じ操作法で、ジメチルスルホキシド、　Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−ピロ
リドン、ならびにこれら溶媒と例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１．２−：）メトキシエタンまたはア
セトニトリルとの混合物も使用されうる。
実施例　２ 実施例１の記載に従い、それぞれ相当する式［ａ（Ａは
ＣＨまたはＮであｐ、Ａｒは２，４−ジクロロフェニル
でありセしてＭはＨである）を有する化合物および相当
する式）Ｊａの化合物を用いて、下記第１表に示される
式Ｉの化合物（”６ｍおよびｐは常に同時に０でｈｂ、
ｚ−ｏである）が製造された。それぞれ異なる基まだは
記号Ａ。
Ｘ％Ｒ２およびｎは第１表に示される。
元素分 １．４　　ＣＨ日　　　　　　　０　塩基　　　　　　
　　　Ｃ５４，５５Ｅｌ　　！Ｌ７１ Ｎ　　９．０９ １．５　　ＣＨＥ　　６−ＣＱ　　　　１　　塩基　　
　　　　　　Ｃ５α７７Ｈ五２５ Ｎ　　＆４６ １．６　　Ｎ　　Ｓ　　６−ＣＱ　　　　１　　塩基　
１ｔ１〜３２　　０　４ａＺ６Ｈ五〇４ Ｎ　１１．２６ １．７　　ＣＦｉ　　Ｓ　　６−００ｉｓ　　１　　塩
基　　　　　　　　　Ｃ５４，５４ＥＩ　　４．１５ 　　ａ３Ｃ １，８ＣＨＭ−ＣＦｉ５　　−　　　０　　塩基　　　
　　　　　　０５７．５４［（４，３５ Ｎ　　１２．２（ ＊）　シスおよびトランスはジオキンラン環の２−およ
び４−および（置換）オキシメチル基に基づく。
５４．２　硝酸塩　１２７〜２８　・ｃ　　４１１ＬＯ
１４ａ４　　シス五８Ｉ！　　　五４５　　五７ ９．２　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ　　１１１Ｌ
６６　１Ｑ、６４９．９　硝酸塩　１８９〜９０　　Ｇ
　　４５．０５　４５．１　　シス五４　　　　　　　
　　　　　　Ｈ五〇６　　五３ａ４　　　　　　　　　
　　　　　　Ｎ　　１ｃＬ０１　　　９．７４＆４　−
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　シス五５ １１．１ ５五８　硝酸塩　１８９〜９０　　Ｃｌ　　４ａ５１　
４ａ６　　シス４．３　　　　　　　　　　　　　　ｇ
　　五８９　　４．１ａ３　　　　　　　　　　　　　
　Ｎ　　　９．８４　　９．５１５＆７　−　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　シス１４．４ １　１λ０ ケのアグリルメチル基 製造法人）の例 実施例　６ 無水ＤＭＦ　２５−中の２−メルカプトベンゾチアゾー
ル１．８４ｆ（１１ミリモル）の溶液中に８０％ＮａＥ
Ｔ　／油分散液α５５０ｆ（１１ミリモル）を加えた。
水素の発生が消失したのち無水ＤＭＩＦ　１３−中の２
−８．（６）−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（
イミダゾ−シー１−イルメチル）　−４−Ｒ，（Ｂ）−
メタンスルホニルオキシメチル−１，３−ジオキソラン
４．０７ｆ（１０ミリモル）の溶液を加え、この混合物
を９０℃で８時間攪拌した。次にＤＭＦを真空下に回転
蒸発器で除去しそして残留物に水３０−およびＣｌｌｌ
２ＣＱ２４０１１１１を加えそして充分に振盪した。相
を分離したのち水相をＣＨ２０ｇ２でさらに２回抽出し
た。合一したＣＨ２ＣＱ２抽出液を乾燥、ｐ過そして真
空下に蒸発させｌヒ。残留物を実施例１の記載と同だｐ
にしてシリカゲル（シリカゲＡ／　Ｂ　、　Ｒｌｅｄｅ
ｌ−４ｅ　Ｈａｅｎ社製、粒径０．０６３〜０．２　ｔ
ｘｍ　）　／　ＣＨ２Ｕｌ−２−カラムでクロマトグラ
フィーした。ｔｉｅ上単−なフラクションを合しそして
真空下に溶媒を除去した。４．０３Ｆ（８４％）の２−
日、（６）−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イ
ミダゾール−１−イルメチル）−４−Ｒ，（Ｓ）　−（
ベンゾチアゾール−２−イルチオメチル）−１，３−：
）オキソランが粘稠な油状物として得られた。
元素分析値　Ｃ２１Ｈ１７ＣＱ２Ｎ５０２Ｓ２（分子量
４７ａ４４）として ０ｅｓＩ（％　　Ｎ％　　　Ｂ’＃ 計算値　５２．７２　　＆５８　　Ｃ７８１ｉ４０実測
値　５２．１　五５　　＆６１３．１実施例　４ アセトニトリル２５−中のシス−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（イミタソールー１−イルメチル）
−４−メタンスルホニルオキシメチル−１，３−ジオキ
ソラン４．Ｑ７Ｆ（１０ミリモル）、２−メルカプトベ
ンゾチアゾール２．Ｃ１ｆ（１５ミリモル）およびｌ・
リエテルアミン１．５Ｆ（１５ミリモル）の溶液を１６
時間還流した。
次に溶媒を真空下に回転蒸発器で除去しそして残留物を
実施例３の記載と同様にして後処理しテシリカゲルＳで
クロマトグラフィーした。４．３９（９０俤）の２−８
．（Ｒ）　−（２，４−ジクロロフエ二ｋ）−２−（イ
ミダゾール−１−イルメチル）−ａ　−Ｒ，（＋３）−
にンゾチアゾールー２−イルチオメチル）　−１，３−
ジオキソ２ノが粘稠な油状物として得られた（　Ｉｕ−
ｎｕｕ−スはクトルおよびｔＩＣ挙動は実施例３で得ら
れた化合物と同一であった）。
実施例　５ 実施例３の記載に従い、それぞれメタンスルホネート■
ｂまたはｆｆｃ（ｆｆｉ２表参照）および相当する弐１
ｂの化合物（Ｍ−Ｈ，Ｚ−８，そしてＬ％ｍおよびｐ＝
０　）を用い下記第２表記載の式■を有する化合物（Ｚ
＝Ｓ　、そしてＬ％　ｍおよびｐ−０）が製造された。
！ イヒイ１打ｎシ＠−Ａ　　　　　　　Ｘ２．４Ｃ［（Ｓ ２．５ＣＩ（８ ２，６ＣＦＩＢ ２．７　　０Ｈ８ ２，８０ＨＮ−０ＦＩ３ ７−ＣＯＯＣＨ５１Ｃ５１，４９５（１８シスＥ（３，
５７五６５ Ｎ　　　７．８３　　７．７５ ７−ＣＱ、　　　　　　１　　　（３４９，１Ｂ　　４
９．０　　シスＨ五１４　　五２ Ｎ　　　ａｌ９　　　ａｌ ６−ＯＨ３１Ｃ！５五６６５五４　シスＨ３，８９五９ Ｎ　　ａ５３　　＆４ ６−０（，４Ｈｑ　　　　Ｉ　　　Ｃ！　　５４５４　
５五６　シスＥ［４，５８４，５ Ｎ　　　７．６５　　７．３ Ｓ　　１１．６５　１１．５ −　　　　　　ＯＯ５５，５８５５，２シスＨ４，２４
４，４ Ｎ　　１１．７９　１１．５ 製造法Ｋ）の例 実施例　６ 無水ＤＭＦ　４０　ｄ中のシス−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−＜イミｌゾールー１−イルメチル）
−４−ヒドロキシメチル−１，３−ｕオキソラン３．２
９２（１０ミリモル）の溶液中に８０チＮａＨ／油分散
液０．３４ｆ（１１，３ミリモル）を加えた。４０℃で
２５分間攪拌すると、　ＦＴ２の発生が消失し、無水Ｄ
ＭＦ　７−中の２−クロ、ロメチル（ンゾオキサゾール
１．８５り（１１ミリモル）の溶液を４０℃で滴下し、
そしてこの混合物を５０℃さらに２．５時間攪拌１．た
。ＤＭＩＰを真空下に回転蒸発器で留去したのち実施例
１の記載と同様にして残留物を後処理した。メチレンク
ロライド抽出液残留物をシリカケ゛ルＳ（粒径０．０６
５〜α２■）／ＣＦ１２ＣＱ２−カラム（直径２６６傭
、高さ６６５Ｉ）でクロマトグラフィーし７た。ｃＨ２
ａＱ、２およびａＦ１２０Ｑ２／　Ｃ２ｋ（ｓＯＨ（７
７１合物で溶離した。ｔｉｃ上早−なフシクションを合
し、真空下に蒸発させるとＨｎ　ｆｔ　２−　ｓ、（６
）−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−４−Ｒ，（Ｓ）　−［：　（ペ
ンジオキサゾール−２−イルメチル−オキシ）−メチル
］　−１，３−ジオキンラン１．２６　ｆ　（２７，４
％）が高度に粘稠な油状物として得られた。
元素分析値　Ｃ２２Ｈ１９０Ｑ２Ｎ３０４　Ｃ分子ｙ１
７１６０．３３　＞とじて 計算値　　５７．４０　４．ｔ６９．１３実測値　　５
６．８　　４．４　　　ａ８１Ｈ−ＮＭＲ−スにクトル
（ＣＤＣｊＱ３）により構造を確認した。
実施例　７ 実施例乙の記載と同様の操作法に従い、２−クロロメチ
ル−ベンゾオキサゾールの代りに２−クロロメチル−ベ
ンゾチアゾールを用いるとシス−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イルメチル）
−４−（ベンゾチアゾール−２−イルメチルオキシ）−
メチル）　−１，３−ジオキソランが粘稠な油状物とし
て収率１７チで得られた。
元素分析値　０２２Ｆｉ１ｑ０１２ＮｓＯｓＢ　（分子
量４７６．４０）として Ｃ４１％　　Ｎ％ 計算値　　５５．４７　４．０２　　Ｃ８２実測値　　
５５．３　　４．３　　　ａ６実施例　８ 実施例６の記載と同様の操作法に従い、２−クロロメチ
ル−６−クロロ−にンゾチアゾールオヨヒシス−２−（
４−クロロフェニル）−２−（イミダソール−１−イル
メチル）−４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキンラ
ンから出発スルトシス−２−（４−クロロフェニル）−
２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（（６−
クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチルオキシ）−
メチル］−１．５−’；オキノランが粘稠な油状物とし
て収率１９％で得られ九元素分析値　Ｃ２２■１９０Ｑ
２Ｎ５０ｓｓ　（分子量４７６．４０）として Ｃ！４　　１％　　ＮｅｌＡ３％ 計算値　　５５．４７　４．０２　　Ｃ８２＆７３実測
値　　５５．〇　五８　　Ｃ７６，６実施例　９ 無水ＤＭＦ　５０−中のシス−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（イミダソール−１−イルメチル）−
４−ヒドロキシメチル−１，ｓ−＃オキソラン４．９ｆ
（１５ミリモル）の溶液中にａＯ＊１１ａＨ／油分散液
α５５ｆ（ｉａ２１モル）を加えた。
この混合物を４０℃で４０分間攪拌し１次に２−（４−
ブロモメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール５．２５
Ｆ（１ａ２ミリモル）を加えそして８０℃で１６時間攪
拌した。次に実施例１の記載と同様にして後処理した。
ｃＦ１２ｃｉ２−抽出液残留物（粘稠な油状物＆４２）
をシリカゲルＳ／ｃａ２ｃＱ２カラム（直径２．６ｃｔ
ｓ％高さ３７３）で実施例６の記載と同様にしてクロマ
トグラフィーした。ｔｉｃ上単−なフラクションから溶
媒を真空下に蒸発させると４．３８ｆ（ｓ４．ｓ＊　）
の結晶性の純粋なシス−２−（２，４−’；ジクロロフ
ェニル−２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−
［：（４−（インジオキサゾール−２−イル）−ベンジ
ル）−オキシメチル］−１４−’；オキソランが得られ
た。この化合物はメタノールから再結晶されうる（融点
１１１〜１１２℃）。
元素分析値　Ｃ２ＢＨ２５ＣＱ２Ｎ５０４　（分子量５
３６．４３）として 計算値　　６２．６９　４．３２　７．８３與測値　　
６２．４　　４．４　　７．６硝酸塩の形成 塩基１．９３Ｆ（３，６ミリモル）を酢酸エチル１５ｄ
中に溶解させそして１ｍＦＩＮ０３／酢酸エチル３．６
−を攪拌下に加えた。次に何らそれ以上沈殿が析出しな
くなるまでエーテルを加えそして沈殿を吸引濾過した。
２．０５Ｆ（硝酸塩の収率９５．３チ）のシス−２−（
２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１
−イルメチル）−４−（４−（ベンゾオキサゾール−２
−イル）−ベンジル）−オキシメチル］　−１，３−ジ
オキソラン硝酸塩が得られた。融点１２１〜２℃。
元素分析値　Ｃ２８Ｈ２４ＣＱ２Ｎ４０７（分子量５９
９．４５　＞として ０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値　　５＆１０　　４．０４　９．３５実測値　　
５５．５　　４．０　　９．２実施例　１０ 実施例９記載の操作法に従い下記化合物が得られた。
シス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−４−（（４−（５−１０
ローにンゾオキサゾールー２−イル）−ベンジル）−オ
キシメチル］−１，３−ジオキンラン、融点１２２〜１
２３℃。
元素分析値　Ｃ２８Ｈ２２ＣＱ５Ｎ３０４　（分子量５
７０．８８）として 計算値　　５＆９１　　五８８　７．３６実測値　　５
ａ１　　　五９７．３ シス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）　−４−Ｃ（４−（ベンゾ
チアゾール−２−イル）−ベン：、）Ａ／）−オキシメ
チル〕−１，３−ジオキンラン、元素分析値　０２８Ｈ
２５ＣＱ２ＮｓＯｓＢ　（分子量５５２．５０）として 計算値　　６０．８７　４．２０　７．６１実測値　　
６α２　　五８７．５ シス−（４−フルオロフェニル）　−２−（１，２，先
−トリアゾール−１−イルメチル）　−４−（（４−（
ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンシル）−オキシメ
チル］　−１，３−ジオキンラン、融点１０８〜９℃。
元素分析値　ｃ２７ａ２５ｙＭ４ｏ５８　（分子量５０
２．５８）として Ｏ４Ｈｃｓ　　Ｎ％　　　ｓ％ 計算値　　６４．５５　４．６１　１１．１５　６．３
Ｂ実測値　　６４．１　４．７　１１．３　６．０製造
法人）の例 実施例　１１ 無水ＤＭＦ　５０−中の２−（４−ヒドロキシフェニル
）−ベンゾオキサゾール２．１１（１０ミリモル）の溶
液中に８０％ＮＩＬＨ／油分散液０．３３Ｆ（１１ミリ
モル）を１６〜３５℃で少しずつ加えた。水素の発生が
消失したのちシス−２−（２，４−ジクロロフェニル）
−２−Ｃイミ１ｌ−Ａ／−１−イルメチル）−４−メタ
ンスルホニルオキシメチル−１，３−ジオキンラン４．
０７Ｆ（１０ミリモル）を加え、この混合物を７５℃で
７時間攪拌した。
次にＤＭＩＦの約６０チを真空下に回転蒸発器で除去し
た。残留物に攪拌および冷却下に水約５０−を加えると
結晶性沈殿が析出した。２〜６℃で嘔らに１時間攪拌し
たのち、結晶性生成物を吸引濾過し、Ｘ臣下に乾燥させ
、そしてこれを酢酸エチルから再結晶した。五２Ｆ（６
ｔ３％）の純粋ナシス−２−（２，４−ｕクロロフェニ
ル）−２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−〔
（４−ペンゾオキザゾールー２−イル）−フェノキシ）
−メチル）　−１，３−ジオキン２ンが得られた。融点
１７０〜７１℃。
元素分析値　０２ｙＨ２１ｃＱ２Ｎｓｏａ　（針量５２
２．４０）として ０％　　　Ｈチ　　Ｎチ 計算値　　６２．ＯＢ　　４．０５　　ａ０４実測値　
　６１．Ｓ　　　４．０　　７．９同じ操作法に従い同
じメタンスルホネートおよび５−クロロ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−ペンン゛オキサゾールから出発し
て６３チの収率で純粋なシス−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（イオタソール−１−イルメチル）−
４−Ｃ（４−（５−クロローベンゾオΦサシールー２−
イル）−フェノキシ）−メｆル〕−１，３−ジオキンラ
ンが得られた。融点１９６〜７℃。
元素分析値　Ｃ２７Ｈ２ｏＣＱ５Ｎ３０４（分子−１１
５５６，８５）として ０％　　　ＨｃＩｊＮ％ 計算値　　５ａ２４　１６２　７．５５実測値　　５７
．８　　３．７　　７．４実施例　１２ 無水ＤＭＩＦ　２０−中の２−（４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−ビはラジンー１−イル）−べ／ジオキサゾ
ール（実施例２９参照）　１．４８　ｆ（５ミリモル）
の溶液に８０％ＮａＨ／油分散液１５４η（５，１３ミ
ＩＪモル）を室温で加えた。水素の発生が終了したのち
無水ＤＭＦ　１５　ｍ中の２−８．但）−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）　−４−Ｒ，（Ｓ）−メタンスルホニルオキシメチ
ル−１，６−ジオキンラン（シス形）の溶液を滴下しそ
してこの混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。この
反応はＮ２ガスで被覆して行った。次にＤＭＦを真空下
（４〜１６ミリバール）に回転蒸発器で留去しそして残
留物にＣＨ２ＣＱ２および水を加えそして充分に振盪し
た。水相を希ａｃＱを用いて一約６に調整した。
相を分離したのち水相をＯＨ２Ｃｇ２で濾らに２回抽出
した。合一したＣ■２ＣＱ２抽出液をＮａ２ＢＯａで乾
燥し、濾過し、そして真空下に蒸発させた。結晶性残留
物をアセトニトリルから再結晶した。１．７５ｒ（ｓ７
．７％）の純粋す２−　日、（Ｒ）−（２，４−ジクロ
ロフェニル）　−２−（イミタ７’−ルー１−イルメチ
ル）　−４−Ｒ，（８）　−［４−（４−（ベンゾオキ
サゾール−２−イル）−ピはラジンー１−イル）−フェ
ノキシメチル］　−１，３−ジオキソ２ンが得られた。
融点１６９〜７０℃。
元素分析値　０３１ＦＩ２９Ｃｇ２ＮｓＯａ　（ｆＦＦ
ｉ　６０６．５３　）として ０％　　　Ｈ％　　ａＱ％　　Ｎ％ 計算値　　６１．３９　４．８２　１１．６９　１１．
５５実測値　　６α７　４．８　　１２．０　　１１．
３実施例　１３ 実施例１２記載の操作法に従い％２−８．（Ｒ１（２，
４−ｕクロロフェニル）−２−（イミダソール−１−イ
ルメチル）−または−（１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）　−４−Ｒ，（Ｓ）−メタンスルホニル
オキシメチル−１，３−ｕオキソラン（ＩｌｂまたはＩ
ＩＣ）およびそれぞれ相当する式１［ｃを有する４−（
４−ヒドロキシフェニル）−ピにラジンー１−イル誘導
体く式中Ｍ−Ｈ，Ｚ−０、Ｉ、＝１そしてｍおよびｐ−
０）を用いると下記第３表に示される式１ａの化合物が
製造法人）により製造された。
ｘｉ　ｏ　　ｏ　　ｏ　　ｏ　　の　ω中　エ　−　＝
　ズ　工 帽ｚ　　ｏ　　胃　○　Ｑ　　２ ＝＝＝ 実施例　１４ 無水ＤＭＩＦ　４５　ｄ中の１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−（ベンゾオキサソール−２−１ルメチル）
−ビスラジン！Ａ、７１Ｆ（１２ミリモル）の溶液に８
０１ｔ　ＮａＨ／油分散液３７０１９１（１２，３１ミ
リモル）を加え、次にＨ２の発生が止んだのちに無水Ｄ
ＭＦ　５５−中のシス−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−（イミダソール−１−イルメチル）−４−メ
タンスルホニルオキシメチル−１，３−：）、ｆ＃　７
９７　（ｆｉｂ）　５．０２の溶液を加え。
そしてこの混合物を９５℃で５時間攪拌した。
続く処理は実施例１２記載の方法と同様にして行われた
。ＣＨ２０Ｑ２抽出液残留物（ａ５　ｆ　）をシリカケ
゛ルーＳ／ＣＨ２０Ｑ２カラム（直径２．６　ｃｍ　、
高さ３２譚）で０Ｆ１２ＣＱ２および０ＦＩ２ＣＱ２／
Ｃ２２Ｈ５０Ｈ混合物を用いて溶離することによシクロ
マトグ２フィーした。ｔｉｃ上単−なフラクションを合
して、実質的に純粋なシス−２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４
−Ｃ４−（４−Ｃベンゾオキサゾール−２−イルメチル
）−ピに５：）ノー１−イル）−フェノキシメチル］　
−１，３−ジオキソラン５．７２を得、これをメタノー
ルから再結晶した。
実質上純粋な化合物五７５ｆ（５０，ｉ）が得られた。
融点１３９〜１４０℃。
元素分析値　０５２Ｈｓ１ＣＱ２Ｎｓ０４（分子量６２
［１，５５）として 計算値　　６１．９４　５．０４　　１１．２９実測値
　　６１．７　　５．１　　１１．２実施例　１５ 実施例１４の記載と原則的に同じ方法に従い無水１．２
−ジメトキシエタン９〇−中の４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−（ベンゾオキサゾール−２−イルメチル
）−ピにラジン１０ミリモルにカリウム第三ブチラード
１．１９９（１０，６ミリモル）を加え、次に１０分間
攪拌後にｌＩｂ１０ミリモルを加えそしてこの混合物を
６時間還流した溶媒を真空下に蒸発させたのち実施例１
４の記載と同様にして後処理およびクロマドグ２フイー
した。２．７８ｆ（４４，８％）のシス−２−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イル
メチル）−４−［：４−（４−（インジオキサゾール−
２−イルメチル）−ピにラジンー１−イル）−フェノキ
シメチル）−１，３−ジオキンランが得られ、メタノー
ルからの再結晶後で融点１３９〜４０℃であった。
実施例　１６ 実施例１４の記載と同様の操作法で、「ｂまたはｉｃお
よびそれぞれ相当する式１１ｄの４−（４−ヒト１０キ
シフエニル＞　＋　ヒ＜ラジンー１−イル誘導体（Ｍ−
■、ｚ−ｏ％Ｌ−１）から出発して第４表に示される弐
１ｂの化合物が製造法＋Ａ）により製造された。
１）： の　　　　　　　　く　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　つ　　　　　　　　ぐ−
−＜　　Ｐ　　％ｏ　　−唖　　−Ｌ１″）　　−１−
の　　−−く　　−噂　　−り　　−唖　　−噂　　−
叩　　・−ＣＯＩ！ＩＺ　　　ＯＦ２　　０Ｆ２　　０
ＣｒｌＺ　　　Ｃ）！１２　　０ｅｌｊＺｔＳＪ　　　
　　　　へ　　　　　　−−〇　　　　　　〇大　　　
　ゞ 、″ ０　　　　　　　０　　　　　　　０　　　　　　　　
ロ　　　　　　　の　　　　　　　ロ工　　　　　　＝
　　　　　　１）　　　　　＝　　　　　　１）　　　
　　工賃　　　　　　寸　　　　　　＋ｃｒ　　　　　
　　寸　　　　　　マ　　　　　　マロ■　ヘ　　　　
　　　　　ロ　　　　　　ロ　　　　　　ロ　　　　　
　ロー〇　　　　　〇　　　の　　　ｏ。
−Ｉｌ　　：　　　　　　Ｏ：　　　　：　　　　２＋
１雷Ｉ 膿　　　　　　−ＯＦ　　（１％Ｏｒ　　　＜　　　”
−＞へＬｎ　　寸−寸　ロー唖　寸罰ロ　への−〜り　
　−（−噂　　−＜）　　　Ｆ　　−ＯＦ○＝寓　Ｏ田
χ　○田藁　○田２０田χ０−　　　　　　ロ　　　　
　　ロ　　　　　　ロ　　　　　　ロ夏 り ＯＱｌ）　　　　　　　ＯＯ（１３ 哨　　　　　　哨　　　　　　哨　　　　　　つ　　　
　　　つ寸　　　　　　寸　　　　　　寸　　　　　　
！　　　　　　寸実施例　１７ 無水１）ＭＦ　２０−中の１−（４−ヒドロキシフェニ
ル＞　−４−（４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）
−ベンジル）−ピペラジン１．９３Ｆ（５ミリモル）の
溶液に８０　ｆｂ　ＮａＨ／油分散液１５４ｍｙ（５，
１３ミｌＪモル）を加え、次にＨ２の発生が終了したの
ちに無水ＤＭＦ　１５−中のシス−２−（２，４＋＋　
９　クロロフェニル）−２−（イミダ／−ルー１−イル
メチル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−１，３
−ジオキンラン（Ｉ［’ｂ）　２．０９　Ｆ（５，１４
ミＩＪモル）の溶液を加え、そしてこの溶液を１００℃
で８時間攪拌した。続く処理は実施例１２記載の方法と
同様にして行われた。ＣＨ２Ｇε２抽出液残留物（五５
り）をシリカゲル−ｓ／ｃ　Ｈ２ＣＱ　２カラム（直径
２．０　ｃｍ　、高さ５０ｃｍ）で実施例１４の記載と
同碌にしてクロマトグラフィーした。ｔｌｃ上単−なフ
ラクションを合して蒸発および精製すると１．７９ｆ（
５１チ）のシス−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
（イミダソール−１−イルメチル）−４−［４−（４−
（４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンジル）
−ピＲラジンー１−イル）−フェノキシメチル）　−１
，５−ジオキソランが高度に粘稠な油状物として得られ
た。
元素分析値　分子量６９６．６５としてＣチ　　　Ｈ％
　　　Ｎ係 計算値　　６５．５２　５．０６　１０．０５実測値　
　６５．６　　５１　　　９．７同じ操作状でメタンス
ルホネートＩＩＣおよび相当する１、２．４−　）リア
ゾール−１−イルメチル化合物から出発して、シス−２
−（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１，２，４
−）リアゾール−１−イルメチル）−４−［４−（ａ−
（４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−ベンジル）
　−ヒヘラジンー１−イル）−フェノキシメチル）　−
ｊ、３−ジオキソランを高度に粘稠な油状物とし７て得
た。この化合物をメタノール中で［（ＣＱ／エーテルを
用いてモノ塩酸塩に変換した。
融点１４０〜１４１℃。収量３２％。
元素分析値　Ｃａ７Ｈｓ５ＣＱｓＮ６０４（分子量７５
４．１１）として 計算値　　６０．５４　４．８１　１１．４５　４．８
３実測値　　６０．０　４．８　１０．９　５．５実施
例　１８ 実施例１７記載の操作法に従い下記化合物が得られた。
シス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミ
ダゾール−１−イルメチル）−４−（４−（４−（４−
（ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンジル）−ピペラ
ジン−１−イル）−フェノキシメチル）　−１，３−ジ
オキンラン、融点１５６〜１５７Ｃ０ 元素分析値＋ｊ８Ｈ５５ｃｔ２Ｎ５０５ｓ　（分子＠７
１２．７２）として ０％　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　６４．０４　４．９５　９．８３実測値：
　　６４．３　　５．０　　９．８シス−２−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルメチル）−４−［４−（４−（４−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）−ベンジル）−ビにラジンー
１−イル）−フェノキシメチル）　−１，３−ジオキソ
ラン、融点１６４〜５１？、０ 元素分析値Ｃｓ７Ｈ３４Ｃ１２Ｎ６０ｓＳ　（分子に７
１３．７１）として ０％　　８％　　Ｎ％ 計奥値：　　６２．２７　　４．８０　　１１．７８実
６１１１直　：　　　　６２．５　　　　　４．８　　
　　　１１．７実施例　１９ 無水エタノール２０　ａｅ中のナトリウム２６０肩９の
新たに調製された溶成中に無水エタノール３０−中の４
−（４−ヒドロキシフェニル）　−１，−（ベンゾチア
ゾール−２−イルメチル）−ビはラジン５．２！Ｍ（１
０ミ！Ｊモル）の溶成を室温で撹１半下に崗下し、この
混合切をさらに１５分間攪拌し、Ｉ］ｂ４．０７ｆ’ａ
’Ｍ温で少しずつ加えそして次に６時間速流させた。次
にエタノールを真空下に回転蒸発器で留去しそして残ｖ
Ｉｉ物をＣＨ２ＣＬ２８０−および水２５ｍ／中にとっ
た。よく混合し相を分離したのち水相をさらに２回ＣＨ
２Ｃｔ２で抽した。合一したｃＨ２ｃｔ２抽出液を乾燥
し、濾過しそして真空下に蒸発させた。抽出液残留物（
６，７ｔ）を酢酸エチル１５−中に溶解させ、混濁が生
ずる限界点の直前１でエーテルを加えた。
こすると結晶化が起こった。吸引Ｐａした生成物をもう
一度酢酸エチルから再結晶した。純粋なシス−２−（２
，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−
イルメチル）　−４−［４−（４−（ベンゾチアゾール
−２−イルメチル）−ヒハラジンー１−イル）−フェノ
キシメチル〕−１，３−ジオキソラン３．９２Ｆが併ら
れた。１式点１６５〜１３６Ｃ（実施例１６、弔４表、
弔４．６参照）。
実施例　２０ ４−（４−ヒドロキシ−６，５−ジメチル−フェニル）
−１−（−＜ンゾオキサゾールー２−ｆルメチル）−ビ
にラジン２．５６ｆ（７，６ミリモル）、トルエン４０
−１５０％水酸化ナトリウム水溶ｇ８Ｆｎｉ、ｕｂ（第
２表８照）２．８６９（７ミリモル）およびテトラブチ
ルアンモニウムブロマイド０．３５９からなる混合物を
３．５時間１００Ｃではげしく攪拌した。次に相を分け
、水酸化ナトリウム相をエーテルで２回洗った。合一し
た有機相を２回水と振盪し、乾燥し、濾過しそしてＸ空
下に蒸発させた。抽出物残留物（４，３Ｆ）をシリカゲ
ル−Ｓ／ＣＨ２Ｃｔ２−カラム（直径２．０．．１ｌｉ
５さ６゜α）で実施例１４の記載と同様にしてクロマト
グラフィーした。ｔｉｃ上単−なフラクションを合して
蒸発させると５．１５　ｙ　（６９，４％）の純粋なシ
ス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミタ
ゾールー１−イルメチル）−４−（４−（４−（ベンゾ
オキサゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イ
ル）　−２，６−シスチルーフエノキシメチル）　−ｉ
、ｓ−ジオキンランが得られた（実施例１６、第４表、
＄　４．８８照）。
元素分析値 実測値　Ｃ６２，６％、Ｎ５．３％、　　Ｎ　１０．５
％同様の操作法に従いｎｂおよび相当するベンゾチアゾ
ール−２−イルメチル−ピペラジ／化合物を用いるとシ
ス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダ
ゾール−１−イルメチル）−４−（４−（４−（ベンゾ
チアゾール−２−イルメチル）−ビにラジンー１−イル
）−２，６−シスチルーフエノキシメチル）　−ｉ、ｓ
　−ジオキンランが７９３％の収率で得られた（実施例
１６、第４表、弗４．９参照）。
元素分析値 実測値　Ｃ６１，２％、　　Ｈ５，１％、Ｎ１０．２％
ｆｌｂ″またはＩｌｃおよび４−（４−ヒドロキシ−３
，５−ジメチルフェニル）−１−（５−メチル−ベンゾ
オキサゾール−２−イル）−ピペラジンを用いるとシス
−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（イミダソ
ール−１−イルメチル）−４−（４−（４−（５−メチ
ル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−１
−イル）−２，６−シスチルーフエノキシメチル］　−
１，５−ジオキンランが得られた６収率８１．２％、融
点元素分析値 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計昇１直：　　　　６２．９６　　　５．４　　　１０
．８０実御目直：　　　　６２．５　　　　　５．５　
　　１０．６相当するトリアゾール化合物からは７スー
２−　（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１，２
，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４−（４−（
４−（５−メチルベンゾオキサゾール−２−イル）−ピ
ペラジン−１−イル）　−２，６−シスチルーフエノキ
シメチル）　−１，３−ジオキソランが得られた。収率
７８．４％、高度に粘稠な油状物。
元素分析値 ０％　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　６１．０１　　５．２８　　１２．９４実
測値：　　６１．１　　５．１　　１２．７さらに、同
じ方法でｎｂとして同様の２−（４−クロロフェニル）
−化合物および相当するピペラジン誇導体から出発して
シス−２−（４−クロロフェニル）−２−（イミダゾー
ル−１−イルメチル）−４−（４−（４−（！：ｉ−エ
チル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペラジン−
１−イル）−フェノキシメチル）　−１，５−ジオキソ
ランが７０．２％の収率で得られた。融点１０６〜１ｏ
ｓｃ０ 元素分析値Ｃｓ５Ｈ５ａＣＬＮｓ０４（分子１ｉ６Ｇ０
．１５）として ０％　　Ｈチ　　Ｎ％ 計算値：　　６６．０５　　５．７１　　１１．６７実
測値：　　６５．７　　５．６　　１１．３裂造法Ｂ）
の例 実施をンリ　　２１ ａ）無水ＤＭＦ　７０　Ｗｔ中の１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルメチ
ル）−ピペラジン６．１９９（２０ミリモル）の浴液中
に室温で冷却下に８０％ＮａＨ／油分散液０．６（ｌを
加えた。水素の発生が終了したの’５無無水ＭＦ　２５
−甲のシス−２−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−４−メタンスルホニルオキシメチル−１
，３−ジオキソラン（シスおよびトランスはジオキソラ
ン環の２−位および４−位のブロモメチル基とメタンス
ルホニルオキシメチル基に基づ＜）８．４ｏｒ（２０ミ
！Ｊモル）の溶液を室温で崗下しそしてこの混合物を６
０Ｃで８時間６ｔ、押した。続く後処理およびクロマト
グラフィーは実施列１４の記載と同様にして行われた。
クロマトグラフィー椙製はシリカゲ゛ルＳ／ｃＨ２Ｃｔ
２／石油エーテル２：１カラム（直径３．６個、高さ４
４の）で行われた。８．６９（６８％）のシス−２−ブ
ロモメチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−
（４−（４−（ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）
−ピペラジン−１−イル）−フェノキシメチル）　−１
，３−ジオキソランが粘４周なｔ出状吻として得られた
。
元素分析値Ｃ２９Ｈ２ｓＢｒＣ２２Ｎ３０ａ　（分子１
１６３３．４０）として ０％　　Ｈ％　　Ｂｒ％　　　Ｃ１％　　　Ｎ％訂算値
二　５４．９９　４．４６　１２．６２　１１．２０　
６．６５実側値：　　５４．１　４．２　１２．５　１
１．３　６．３ｂ）無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
２５−中のイミダゾール０．７８２ｆ　（１１，５ミリ
モル）の溶液中に８０　％　ＮａＨ／油分散液０．５４
５？　（１１，５ミリモル）を加えた。水素の発生が終
了したのち無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１〇−中
の前記ａ頭で調製されたブロモメチル化合物６．３３　
ｆ（１０ミリ゛モル）の溶液を滴下しそして次にこの混
合物を２４時間還流した。以ｆ＆実施例１４の記載と同
様にして後処理およびクロマトグラフィーした。ジメチ
ルアセトアミドをオイルポンプ真空下に回転蒸発器で留
去した。クロマトグラフィー後に２．４２ｆのなお物く
汚染されたシス−２−（２，４−ジクロロフェニル）　
−２−（イミダゾール−１−イルメチル）　−４−（４
−（４−（ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）−ビ
はラジンー１−イル）−フェノキシメチルツー１．６−
シオキンランが得られ、これをメタノールから再ｆ８ル
すると２．０１（３３，４％）の純粋な生成物（実施例
１４参照）が得られた。融点１３９〜１４０Ｃ。
実施例　２２ ａ）実施例２１ａと同様の操作法に従い１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−４−（６−クロロ−ベンゾチアゾー
ル−２−イル）−ピペラジンおよびシス−２−ブロモメ
チル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メタン
スルホニルオキシメチル−１，６−ジオキソランから出
発して６５繋の収率でシス−２−ブロモメチル−２−（
２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（４−（６−
クロロ−ヘンジチアゾール−２−イル）−ピペラジン−
１−イル）−フェノキ／メチル〕−１．３−：）オキソ
シンが製造された。融点１２９〜’　　１１Ｃ０ 元素分析１１ｆＬＣ２ａＨ２ｓＢｒＣＡｘＮ３０３Ｓ　
（分子ｔ６６９．８９）として ０％　６％　Ｂｒ％　Ｃｌ、　Ｎ％　Ｓ％計算イ直：　
　５０．２０　３．７６　１１．９ろ　１５．８８　６
．２７　４．７９実測値：　　５０．３　５．７　１２
．１　１６．０　６．１　５．２ｂ）実施例２１ｂの記
載と同僚の操作法によＬ、無水Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド中１．２．４−　トリアシーＡ、　０．７９４？
　（１１，５ミリモル）、８０％ＮａＨ／　ｆ出分奴ｆ
ｉＯ，３４５ｆ（１１，５ミリモル）および所■己ａ）
項で調製されたシス−２−ブロモメチル−２−（２，４
−ジクロロフェニル）　−４−（４−（４−（６−クロ
ロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ビスラジン−１−
イル）−フェノキシメチル）　−１，３−ジオキソラン
６、７　ｆ　（１０ミリモル）から出発してシス−２−
（２，４−ジクロロフェニル）　−２−（１，２，４−
）リアゾール−１−イルメチル）−４−（４−（４−（
６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）−ビにラジン
ー１−イル）−フェノキシメチル］　−１，５−ジオキ
ンラン２．ｏｓｒ（Ｑ３１．２％）が製造された。融点
１４６〜１４７Ｃ０この化合物はクロマトグラフィー精
練後にメタノールから再結晶した。
実施例　２３ 無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１５ｍ中の８０
％ＮＰ３Ｈ／油分敢液０．４９　ｔ　（１６，３ミリモ
ル）の＠濁液中に無水Ｄｉ、１１８０４−中の１．２．
４−　トリアゾール１．０２３ノ（１４，８３ミリモル
）の溶液を室温で滴下し、至温で６０分間供押しそして
矢に無水ＤＭＳＯ６−中に溶解した実施例２２ａで調製
されたシス−２−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−（４−（６−クロロ−ベンゾ
チアゾール−２−イル）−ビにラジンー１−イル）−フ
ェノキシメチル〕−１，６−ジオキソラン６、７９　（
１０ミリモル）を南下し、そして望素被榎の下に１３０
０で１６時間攪拌した。冷却後反応混合物を水１００ｄ
中にかき１ぜ入れた。この混合物をＣＨ２ＣＡ２で数回
抽出した。合一したＣＨ２ＣＬ２抽出液を乾燥し、戸壇
しそして真空下に蒸発させた。残留物（６，７ｔ）を実
施例１４の記載と同様にしてシリカゲルＳでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。含−シたｔ／−ｃ上
単−なフラクションを蒸発させると結晶性残留物が得ら
れ、これをヘキサンと混合して吸引濾過した。２．６２
　ｔ　（５９，８％）の純粋な化合物が得られた。融点
１４６〜７Ｃ（実ＩＭνす１６、第３表、第３．５参照
）。
実施例　２４ １−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（６−クロロベ
ンゾチアゾール−２−イル）−ビはラジン２．４２ｆ（
７ミリモル）、トルエン１００−１２−ブロモメチル−
２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホ
ニルオキシメチル−１，３−ジオキンラン２．９４９（
７ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロマイドｏ
、ｓｏｔおよび５０％水酸化ナトリウム水溶液１４−か
らなる混合物を１２時間６５Ｃではげしく攪拌した。
冷却した混合物を次に、固形物質として残留するヒドロ
キシフェニル−（６−クロロへ／ジチアゾール−２−イ
ル）−ピペラジンを分離するために吸引ｆｐ過した。出
＠物質のうちこの方法で０．５８９（便用賃の二２４％
）が未反応のま１回収された。透明なＰ液の相を分離し
た。トルエン溶液を水と２回掘虚し、乾保し、濾過しそ
して真空下に蒸発させた。残留物を１３１１１ｍ７セト
ニトリル中に部所させた。この溶液を律動すると結晶性
沈殿が析出した。これをさらに２回アセトニトリルから
（Ｍ時濾過）再結晶した。
２．４９ｔ（反応したフェノール誘導体に基づき７０チ
）の純粋な２−ブロモメチル−２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−４−（４−（４−（６−クロロ−ベンゾチ
アゾール−２−イル）−ビはラジンー１−イル）−フェ
ノキシメチル：）−１，３−ジオキンラン（シス／トラ
ンス−ジアステレオマー混合＊）が侍られた。融点１１
５〜１１６Ｃ６元話分析値 ’１ｌｊｌＫ　　：　　Ｃ５０，２％、　Ｈ３，フチ、
　Ｂｒ１２．２％、　ｃｚ１５．９％　、Ｎ６，３％、
　８５．３％（実施例２２ａ参照）製造法Ｃ）の例 実施９１２５ ベンゼン３００−およびｐ−トルエンスルホン散モノ水
和物１０．５Ｆ（５５ミリモル）の混合物をはしめ水分
離器で水分がなくなるまで沸騰させた。耐却した溶液に
α−（イミダゾール−１−イル）　−２，４−ジクロロ
−アセトフェノン−ｐ−トルエンスルホネー）１７．１
ｆ（４０ミリモル）、ｎ−ブタノール１５０Ｉ＋！／お
よび１−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）　−２，
３−ジヒドロキシプロパン１１．５８ｆ（４８ミリモル
）を加えそしてこの溶液を水分離器で４８時間還流させ
た。冷却した溶液を次にｎＮａＯＨ６５ｄ中ずつと３回
そして次に水と２回撮盪し、ベンゼン溶液なＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、Ｆ遇しそして真空下に蒸発させた。残留物
をメタノール！＋５−中に溶解させると固形物が晶出し
た。これを牧引Ｐ遇して、純粋なα−（イミダゾール−
１−イル）−２，４−ジクロロアセトフェノンと判明し
た。この出発ケトン６．５２ｔ（使用被の６２％）が得
られた。メタノール注母液を真空下に蒸発させた。
残留物をシリカケ゛ルーＳ／ｃＨ２Ｃ２２カラム（ｉｉ
！径２．１儒、高さ４０　ｅｘ　）で実施例１４におけ
ると同様にしてクロマトグラフィーした。ｔｉｃ上単−
なフラクション（実施例３でｖ４製された生成物のｔＬ
ｃと比較）を合して真空下に蒸発させた。ｔＡｃによれ
ば純粋なシス／トランス−２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−（イミダソール−１−イルメチル）−４−
（ベンゾチアゾール−２−イル−チオメチル）　−１，
３−ジオキソラン０．８４　ｔ　（４，４％）が高度に
粘稠な油状物として得られた。
元素分析値 ＊１１１ｍｆ　　：　　　Ｃ５１，６つ６．　　　Ｈ３
，４タレ、　　Ｎ　　　８．２％復造法りの例 実施例　２６ 無水ＤＭＦ　２０−中の２−８．（Ｒ）　−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−（イミダゾール−１−イルメ
チル）−４−Ｒ，（Ｓ）−（４−ピペラジノ−フェノキ
シメチル）　−１，３−ジオキソラン（シス形）２．４
５？（５ミリモル）および５−クロロ−２−クロロメチ
ル−ベンゾオキサゾール１．０１？（５ミリそル）の溶
液を空気中の水分から保護して８０Ｃに加温しそして１
０分仮に１１５叩の微粉状に２ＣＯ５を撹拌下に加えた
。さらに２５分後にさらに１１５１ｊｌＦの粉末状に２
ＣＯ３七してさらに６０分後に第３の粉末状に２ＣＯ３
１１５Ｊ１ｇを加えた（　Ｋ２ＣＯ３合計３４５１１９
．２．５ミリモル）。絖いてこの混合物を８００でさら
に３時間攪拌し、ＤＭＦをオイルポンプ真空下に回転蒸
発器で留去し、そして残留物を水３０−およびＣＨ２Ｃ
ｌ２１００ｄ中にとった。相を分離したのち水相をＣＨ
２Ｃｌ２でさらに２回抽出した。合一したＣＨ２Ｃｌ２
　抽出液を乾燥し、濾過しそして真空下に蒸発させた。
残留物（５，６ｆ）を実施例１４の記載と同様にしてシ
リカゲル−８／ＣＨ２ＣＬｚでカラムクロマトグラフィ
ーすることによりａ裂した。２．７５ｆ（８４％）（７
１１１７にシス−２−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（４−（
４−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イルメチル
）−ピペラジン−１−イル）−フェノキシメチル）　−
１，３−ジオキソランが高度に粘稠な油状物として得ら
れた。
元素分析値 央測値：　　Ｃ５８，６東　Ｈ４，７％、Ｎ１０．６％
（実施例１６、第４表、第４．４８照）実施例　２７ 実施例２６の記載と同じ操作法に従いＫａまたは■ｂ（
第５表参照）およびそれぞれ相ＭＡする式Ｘａ　または
Ｘｌａのクロロ化合物から出発して、弗５表に記載の式
Ｉを有する化合物が製造法Ｄ）により得られた。
毀＝１％−ｈの 寸　　　　　マ　　　　　−−１゜ 寸　　　　　　　！　　　　　　　つ　　　　　　　蛸
Ｑ工２　　　ＱＥＺ　　　（ＪＥＺ　　　Ｃ）＝２　　
０工２　　　ＣＪ工Ｚ−ロ　　　　　−−ロ　　　　　
ロ Ｑ　　　　　　　（１）　　　　　　　ｗ　　　　　　
ω　　　　　　０　　　　　　ωロ　　　　　Ｏロ　　
　　　ＯＷ　　　　　　＝−哨　　　　　ロ　　　　　
０　　　　−　　　　　。
：！：　　　　　　工　　　　　　　　　　　　工＝　
　　　　○　　　　　（Ｊ　　　　　　：ｚ　　　　　
　（Ｊ　　　　　　Ｚ智 の　　　　　ｕ＋１　　　　　−　　　　　の　　　　
　り　　　　　罰実施例　２８ 実施例２６の記載と実質上同じ操作法によＬ、■ａ　５
ミリモルおよび５−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾ
オキサゾール５ミリモルから出発するが、しかし溶媒と
してＤＭＦの代りに無水アセトニトリル５０ゴ中で操作
して、クロマトグラフィー精製後に２．２Ｃ１（６７，
２％）のシス−２＝（２，４−ジクロロフェニル）−２
−（イミダゾール−１−イルメチル）−４−（４−（４
−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル
）−ピペラジン−１−イル）−フェノキシメチル）　−
１，３−ジオキンラン（油状物）が得られた。
式［１ａの化合物の袈造例 実施世Ｕ　　２９ 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５５―中の１−（４
−ヒドロキシフェニル）−ヒヘラジンジ臭化水素酸＠５
．１１Ｆ（１５ミリモル）、２−クロロベンゾオキサゾ
ール２．４６ｆ（１６ミリモル）および粉末状に２ＣＯ
５２，１８Ｆ　（１５，８ミリモル）の混合物を８５℃
に加温しそして攪拌下に１０分後、さらに２５分後およ
びさらに６０分後にそれぞれ６４５■の粉末状に２ＣＯ
３を窒素雰囲気の下に加えた（　Ｋ２ＣＯ３合計１．０
３５　Ｆ添加（７，５ミリモル））。この混合物を８５
℃で６時間攪拌し、ＤＭＦをオイルポンプ真空下に回転
蒸発器で実質的に留去し、結晶性残留物に水５０−を加
えそしてこの混合物を１５分間振盪した。これを吸引い
遇し、濾過残留物を水泳しそして真空下に乾燥させた。
４．５０？（９７チ）の純粋な１−（４−ヒドロキシフ
ェニル＞−４−＜：ンゾオキサゾールー２−イル）−ビ
はラジンが得られた。融点１６１〜６３Ｃ０ 元素分析値　Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５０２（分子１ｉ２９５．
３５）とじて０％　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値：　　６９Ａ３　５．８０　　１４．２３央測値
：　　６９．１　　５．７　　１４．１実施例　３０ 実施例２９の記載と同じ操作法に従い式Ｘ■の化合物お
よびそれぞれ相当する式Ｘｌａの２−クロロベンズアゾ
ールから出発して！ＰＪ６表に示される式１１１ａの化
合物が製造された。
ｒ　　　　　　　　　　ｖ＋　　　　　　　　　Ｆ　　
　　　　　　　へＯののの 哨　　　　　　　　　　　　　寸　　　　　　　　　　
　　　ば）　　　　　　　　　　　　　＋。
（５−ｃ５　　　　　　　　　−ｄ　　　　　　　　　
　逼実施例　５１ 無水ＤＭＦ１００Ｗｔ中の１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−ヒヘラジン６．０６９（３４ミリモル）および２
−クロロメチル−ベンゾオキサゾール５．５６ｔ（５２
ミリモル）の混合物をＳａＣに加温しそして攪拌下に窒
素雰囲気の下１０分後、さらに２５分後そしてさらに６
０分後にそれぞれ７５７ｊ１９の粉末状ｘ２ｃｏ５を加
えた（　Ｋ２ＣＯ３合計２．２１Ｐ、１６ミリモル）。
この混合物をＳＯＣでさらに５時間攪拌し、ＤＭＦを真
空下に実質上留去しそして残留物をエーテル２００−と
水１００ｍ中にとった。相を分離したのち水相をさらに
２回エーテルで抽出した。合一したエーテル抽出液を乾
燥させ、炉遇しそして真空下に蒸発させた。残ＷＷをジ
イソプロピルエーテル中にとると結晶化が起った。この
結晶性物質を吸引濾過した。７．１０ｆ（７１，７％）
の１−（４−ヒドロキシフェニル＞−ａ−＜：ンゾオキ
サゾールー２−イルメチル）−ピペラジンが得られた。
融点１５５〜５６Ｃ０ 元素分析値　Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ３０２（分子ｔ３０９．３
７）として０％　　　Ｈ％　　　　Ｎチ 計算値：　　６９．８８　６．１９　　１３．５８夷測
値：　　６９．９　　６．０　　１五３実施例　３２ 実施例３１の記載と同じ操作法に従い、式ｘ■の化合物
およびそれぞれ相当する式Ｘａの化合物から出発して第
７表に示される式１１１ａの化合物が製造された。反応
混合物からＤＭＦを蒸発させたのちに固形の結晶性残留
物が残る場合に、これを実施例２９の記載と同様の方法
で後処理した。
第７表に掲げられる例の多数がそうである。前記した場
合に一部は固形で一部は粘稠な油状の残留物が残る場合
は、実施例５１の記載と同様にして処理した。
抽出剤としてはエーテル（実施例３１におけるように）
またはメチレンクロライドが用いられた。水の存在下に
主に結晶状に単離される式１１１ａの化合物がｔｔｃに
よれば完全には純粋な形態では得られない場合は、酢酸
エチル中のその懸濁液を２〜１０分間還流加熱し、冷却
しそして結晶性化合物を吸引濾過により単離した。化合
物Ｘａ　（ｍ＝５　）を使用する場合は反応混合物にさ
らに５０モルチの粉末状沃化ナトリウムを加えた。
シ’：ｘ２Ｚ　　（ＪＥＺ　　ｏ：ｅ２　　　　Ｃｊ：
：２Ｎ　　ｔ＞口 ＞　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（Ｏｒ−。
ｙ　　　　　　　　　ロ　　　　　　　　　ヘ　　　　
　　　　　　　　ロ二 つ　　　　　　　　　ω　　　　　　　　　０　　　　
　　　　　　　　０コ　　　　　　　　　ロ　　　　　
　　　　ロ　　　　　　　　　　　　ロ大　　　　　　
　　ヱ　　　　　　　　エ　　　　　　　　　　　　エ
ロ１　　ロ　　　　　　　　　　　ロ　　　　　　　　
　−ロＸＩ　　ｃｏ　　　　　　　　ＯＯ“ ユｔｏ　　　　　　　　　　　　　Ｏロ　　　　　　　
　　　　　ロ白１　−　　　　　　　　　　　　蛸　　
　　　　　　　梢　　　　　　　　　　　　哨ｒ−％＋
　　　　　　　　　膿　　　　　　　　　ロ　　　　　
　　　　臂＼　　　　　　　　　哨　　　　　　　　　
０＋　　　　　　　　　さロ　　　　　　　　　ロ　　
　　　　　　　ロ　　　　　　　　　００　　　　　　
　　　の　　　　　　　　　Ｏのロ　　　　　　　　　
〇　　　　　　　　　−−哨哨一− Ｎ　　　　　　　ド　　　　　　　Ｓ　　　　　　　ド
実施例　３３ １−（４−ヒドロキシフェニル）　−ヒ、ニラジン１．
７Ｅｌ（１０ミリモル）、２−クロロメチル−ベンゾチ
アゾール２．４８ｆ（１３，５ミリモル）および無水１
，２−ジメトキシエタン８０ｍ／の混合物に攪拌下に還
流しながら無水ジメトキシエタン２０ゴ中のトリエチル
アミン１．　Ｏ５ｔの溶液を１５分以内で滴下した。こ
の混合物を還流下に５時間攪拌し、真空下に溶媒を蒸発
させ、残留物をｃＨ２ｃｔ２／Ｈ２０中にとＬ、相を分
けそして水相をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合一した
ｃＨ２ｃｚ２抽出液を乾燥し、Ｐ遇しそして蒸発させた
。結晶性残留＝＜３２ｙ）をメタノールから再結晶した
。
２．６４ＩＣ８１，２チ）の純粋な１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−ビにラジンが得られた。融点１７５〜７６Ｃ，Ｔ この合成は１−（４−ヒドロキシフェニル）−ビベラジ
ンジ臭化水素酸塩を用いても行われつる。その場合１０
ミリモルの反応で５．１　Ｏｆ（５０，７ミリモル）の
トリエチルアミンを用いそして反応時間は１８時間に及
んだ。ビはラジ／誘導体の塩基を用いた前記方法とおよ
そ同量（２，６〜２．７９）の純粋な１−（４−ヒドロ
キシ２エール）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルメ
チル）−ビにラジンが得られた。
製造法Ｃ）のための出発物質の製造 実施例　３４ 無水ＤＭＦ１００−中の２−メルカプトベンツ゛チアゾ
ール１０．０４９（６０ミリモル）の１６液に冷却下に
約４ＣＩ’Ｃで８０％Ｎａｐ（／油分数ｆｉ１．８ｃｌ
ｆ（６０ミリモル）を少しずつ加えセして４０Ｃで１５
分間攪（４！すると水素の発生が終了した。
これに６．６５９（５、Ｃ２ｒｄ、６０ミリモル）の１
−りクロー２．３−ジヒドロキシプロパンおよヒｏ、３
゜ｆ（２ミリモル）の粉末状沃化ナトリウムを加え、こ
の混合物を８７０で３時間攪拌しそして次にＤＭＦを回
転蒸発器で真空下に実質的に留去した。油状の残留物を
ＣＨ２Ｃｌ２３００ｎｔｌ中にとりそしてこの溶液を逐
次的にそれぞれ８０−ずつの０、２　ｎ　ＮａＯＨと２
回そして水と２回振盪し、乾課し、濾過しそして真空下
１ｃ蒸発させた。残留物（粘稠な油状物１２．５ｒ）を
シリカゲ／Ｉ、−Ｓ／ＣＨ２Ｃｌ２−カラム（直径２゜
０３１．昼さ６８１）で溶離剤としてＣＨ２Ｃ２２およ
びＣＩ（２Ｃ２２／Ｃ’２Ｈ５０Ｈ（１００：　０．５
〜１００：３ｖ／ｖ）（Ｍｓ合物を用いてクロマトグラ
フィーした。ｔＬｃ上琳−なフラクションを合してオイ
ルポンプ真空下に光分に蒸発させた。９０ＰＣ６２，２
％）の式■の化合物（Ｚ＝Ｓ、セしてＬ、ｍお工びｐ＝
ｏ）でろる１−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）　
−２，３−ジヒドロキシ−プロパンが高度に粘稠な油状
物として得られた。
元素分析値Ｃｌ０Ｈ１１ＮＯ２Ｓ２　（分子３ｔ２４１
．３４）として ０％　　　８％　　Ｎチ　　　Ｓチ 計算値：　　４９．７７　４．５９　５．８０　２６．
５７実測値：　　４８．８　　４．６　　５．７　　２
６．６実施例　５５ 無水グリセリン１０８　ｔ　（１，１７モル）および無
水１，２−ジメトキシエタン１２００ＩＲ１の混合物に
冷却および攪拌下に８０％ＮａＨ／油分散液７．０ｆ（
０，２３３モル）を加え、この混合物を５０Ｃで６時間
はげしく攪拌し、次に２．６−ジクロロベンゾチアゾー
ル５６．７２ｔ　（０，１８モル）を加え、そしてはげ
しく撹拌しながら１５時間嵐流した。
次にジメトキシエタン溶液を粘稠な油状物から呈温で注
ぎ出し、そしてグリセリン相をジメトキシエタンを用い
６回還流攪拌下に抽出した。
合一したジメトキシエタン溶液を真空下に蒸発させた。
油状の残留物をＣＨ２Ｃｌ２１０００−およびＮＨａＣ
Ｌ水溶液６０〇−中にとＬ、充分に攪拌しそして相を分
けた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水洗し、乾燥し濾過しそして
真空下に蒸発させた。部分的に結晶性である残留物（２
８Ｐ）をクロロホルム４５−と１０分間沸騰させ、冷却
しそして吸引濾過した。濾過残留物（乾燥重量８．９９
）は副生物゛として形成された６−クロロ−２，５−ジ
ヒドロベンゾチアゾール−２−オンであった。濾過残留
物（１９，１？　）をシリカゲル−８／ＣＨ２Ｃｔ２−
カラム（直径２．６個、高さ６５α）でクロマトグラフ
ィーした。、ＣＨ２Ｃ６２およびＣＨ２Ｃ２２／Ｃ２Ｈ
５ＯＨ１００：０．５〜１ｏｏ　：　ｓ　（ｖ／ｖ）混
合切を用いて溶離した。はじめ未反Ｌ６の２１６−　：
）クロロベンゾチアゾールと並んでさらに６−クロロ−
２，６−ジヒドロ−ベンゾチアゾールー２−オン（合計
１１Ｆ）が溶出した。次に約８２の高度に富化された１
−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）
　−２，３−ジヒドロキシ−プロパンが溶出し、これを
アセトニトリルから再結晶した。純粋な生ＩＲ物６．３
０ｆ（１３，５チ）が得られた。融点１１９〜２０ＣＩ
。
元素分析値Ｃ１ｏＨ１ｏｃｔＮＯ３ｓ　（分子ｕ　２５
９．７２　）として ０％　　８％　Ｃｌ、　　Ｎ％　　８％計算値：　　４
６．２５　３．８８　１５．６５　５．３９　１２．３
５実測値？　　４５．７　　５．６　　１４．１　　５
．４　　１１．９本発明化合物の抗真菌活性 本発明による化合物の高い生体内局所作用の例としては
トリコフィトン・メンタグロフィテスを実験的に感染さ
せた研究動物の治療結果を示す。
局所作用を判定するために体重４５０〜５００ｔのモル
モットそれぞれ２匹（Ｐｉｒｂｒｉｇｈｔｗｈｔ　ｔ、
ｅ系）を動物１匹白り１．５Ｘ１０４個の分生胞子を用
い６個の感染地点に分けて表皮感染させた。
動物の治療は感染第６日から連続５日間、一方の背中の
６つの感染部位に０．１％の製剤溶液を適用することに
より皮屑に対して行われた。
もう−万の背中は製剤なしの付形剤を用いて同じ方法で
処置した。
本発明【よる化合物で処置した＃物の他に動物２西を対
照化合物チルコナゾールで処置し、そして２匹は感染後
床Ｍｋのままおβ１れた。
弔８表に示されるように、本発明による化合物は像４！
製剤チルコナゾールより明らかに強い真菌直径の低下を
示した。すなわち本発明による化合物の抗臭国活性はチ
ルコナゾールのそれを８０％まで凌駕していた。
本発明による化合物の高い経口および非経口生体内効力
を示す例として実験的にカンジダ・アルビカンスを感染
させた研究動物での治療結果を示す。
経口および非経口効力を判定するために、体重１８〜２
０９の１９７６５匹ずつの！　（Ｈｏｇ　二ＮＭＲＫＦ
　；　ＳＰＦ　７１系統）に動物１匹当りｉ　２Ｘ１０
’個を感染させた。
動物の治療は経口または皮下で体Ｎ　Ｉ　Ｋｇ当りそれ
ぞれ３０ｍｇまたは１０１９の同じ１回重で８回行われ
た（　−２４／−１８／−２／＋２／＋２４／＋５０／
＋４８／＋５４時間）。
本発明による化合物Ｉで処置された動物５匹の群の他に
比較として同様に５匹の群を対照化合物ケトコナゾール
で処置した。１０匹の対照群は感染後未処置のままにお
かれた。
５８９表から判るとおＬ、本発明による化合物では現在
の標準製剤ケトコナゾールに比較して感染後２倍まで長
く動物が生存した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる酸
    付加塩。 ここで上式 I 中、 ＡはＣＨまたはＮであり、 Ａｒはナフチル、チエニル、ハロチエニルまたは未置換
    のまたは３個までの置換基を担持するフェニル基（ここ
    でこれら置換基は同じかまたは異なることができ、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＯＣＨ＿３、ＯＣ＿２Ｈ＿
    ５、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ＿６Ｈ＿５またはフェ
    ノキシである）であり、 ＺはＯであるか、またはＬ、ｍおよびｎが同時にゼロで
    ある場合はＯまたはＳであり、 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿３−アルキル、ＦまたはＣｌであ
    り、ｇは０、１または２であり、 Ｌは０または１であり、 ｍは０、１、２、３または４であり、 ｐは０であるか、またはｍが０でない場合 またはＬおよびｍが同時に０である場合は０または１で
    あり、 Ｘは０であるか、またはｍが０でない場合 またはＬ、ｍおよびｐが同時に０である場合またはｍお
    よびｐが０でありそして同時にｎか０でない場合はＯ、
    ＳまたはＮ−Ｒ＾３（ここでＲ＾３はＨ、Ｃ＿１＿〜＿
    ４−アルキル、フェニルまたはベンジルである）であり
    、 Ｒ＾２は相互に独立してＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ
    ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣ
    Ｈ＿３、ＣＯＣ＿６Ｈ＿５、ＣＦ＿３、ＣＯＯＣＨ＿３
    、ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５またはＮＯ＿２であり、ｎは０、
    １または２であるか、またはｎ＝２である場合は Ｒ＾２はさらに、フェニル環と一緒になってナフチル基
    を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であることも
    でき、または ｐ＝０で同時にｎ＝１である場合は Ｒ＾２はさらに未置換のまたはフェニル基中に２個まで
    の同じかまたは異なる置換基を担持するフェノキシ基（
    ここでこれら置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、Ｃ
    Ｈ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５である）であることもできる
    。 ２）ＡがＯＨまたはＮであり、 Ａｒが１または２個のＦまたはＣｌ原子で置換されたフ
    ェニル基であり、 ＺはＯであるか、またはＬ、ｍおよびｐが 同時にゼロである場合はＯまたはＳであり、Ｒ＾１がＣ
    Ｈ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり、ｇが０または２であ
    り、 Ｌが０または１であり、 ｍが０、１、２または３であり、 ｐは０であるか、またはｍ＝１である場合は０または１
    であり、 Ｘは０であるか、またはｍ＝１、２または３である場合
    、またはＬおよびｍが同時に０である場合、またはｍ＝
    ０で同時にｎ＝１または２である場合は、ＯまたはＳで
    あり、 Ｒ＾２は相互に独立してＣ＿１＿〜＿４−ｎ−アルキル
    、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒで
    あるか、またはｐ＝０でｎ＝１である場合はＯＣ＿６Ｈ
    ＿５であり、そして ｎが０、１または２である ことからなる特許請求の範囲第１項記載の式 I を有す
    る化合物。 ３）ＡかＯＨまたはＮであり、 Ａｒは２，４−ジクロロフェニル基であり、ＺがＯであ
    り、 Ｒ＾１がＯＨ＿３であり、 ｇが０または２であり、 Ｌが０または１であり、 ｍが０、１、２または３であり、 ｐが０であるか、またはｍ＝１である場合は０または１
    であり、 Ｘは０であるか、またはｍ＝１、２または３である場合
    、またはＬおよびｍが同時に０である場合はＯまたはＳ
    であり、 Ｒ＾２は相互に独立してＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ＿
    １＿〜＿４−アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
    そしてｎが０、１または２である ことからなる特許請求の範囲第１項記載の式 I を有す
    る化合物。 ４）Ｌ、ｍおよびｐが同時にゼロであるか、またはＬが
    ゼロでありそして同時にｍおよびｐが１であり、それぞ
    れＸがＯまたはＳでありそしてｎがゼロまたは１であり
    、Ｒ＾２がＯＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ＿１＿〜＿４−
    アルコキシ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであることからなる特
    許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物。 ５）ジオキソラン環のアゾリルメチル基および４−位の
    ピペラジノ−フェノキシメチル基がシス−位にあること
    からなる特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化
    合物。 ６）特許請求の範囲第１項記載の化合物 I を製造する
    にあたり、下記のことからなる方法、すなわち、 Ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ＡおよびＡｒは式 I に記載される意味を有しそ
    してＥはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはアシルオキシ例えばア
    セトキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイルオ
    キシまたはニトロベンゾイルオキシ、Ｃ＿１＿〜＿３−
    アルキルスルホニルオキシ例えばメタンスルホニルオキ
    シ、またはアリールスルホニルオキシ例えばベンゼンス
    ルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ブ
    ロモベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニ
    ルオキシである）を有する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ＺはＯであるか、またはＬ、ｍおよびｐが同時に
    ゼロである場合はＳであり、ＭはＨ、アルカリ金属また
    はアルカリ土類金属、特にＬｉ、ＮａまたはＫ、または
    ＮＨ＿４であり、そしてＲ＾１、ｇ、Ｌ、ｍ、ｐ、Ｘ、
    Ｒ＾２およびｎは式 I に記載される意味を有する）を
    有する化合物と反応させるか、または Ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ａｒは式 I に記載される意味を有しそしてＥお
    よびＥ′は式IIのＥについて記載される意味を有する）
    を有する化合物をはじめ式III▲数式、化学式、表等が
    あります▼III を有する化合物と反応させて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ＺはＯであるか、またはＬ、ｍおよびｐが同時に
    ゼロである場合はＳであり、Ａｒ、Ｒ＾１、ｇ、Ｌ、ｍ
    、ｐ、Ｘ、Ｒ＾２およびｎは式 I に記載される意味を
    有し、そしてＥ′は式IIのＥについて記載される意味を
    有する）を有する化合物を製造し、そして次にこの式Ｖ
    の化合物を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中ＡはＣＨまたはＮでありそしてＭ′はＨ、アルカ
    リ金属、アルカリ土類金属または Ｓｉ（ＯＨ＿３）＿３である）を有する化合物と反応さ
    せるか、または Ｃ）式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中ＡおよびＡｒは式 I に記載される意味を有する
    ）を有する化合物を式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中Ｚ、Ｒ＾１、ｇ、Ｌ、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｒ＾２および
    ｎは式 I に記載される意味を有する）を有する １，２−ジオールと反応させるか、または Ｄ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中Ａ、Ａｒ、Ｒ＾１およびｇは式 I に記載される
    意味を有する）を有する化合物またはその塩を式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中ＥはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはアシルオキシ例えば
    アセトキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイル
    オキシまたはニトロベンゾイルオキシ、Ｃ＿１＿〜＿３
    −アルキルスルホニルオキシ例えばメタンスルホニルオ
    キシ、またはアリールスルホニルオキシ例えばベンゼン
    スルホニルオキシ、ニトロベンゾンスルホニルオキシ、
    ブロモベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホ
    ニルオキシであり、ｍは１、２、３または４であり、そ
    してｐ、Ｘ、Ｒ＾２およびｎは式 I に記載される意味
    を有する）を有する化合物、または式Ｘ I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （式中ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＣｌで
    あり、Ｘは０であるか、またはｎ≠０である場合はＯ、
    ＳまたはＮＲ＾３でありここでＲ＾３はＨ、Ｃ＿１＿〜
    ＿４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そし
    てＲ＾２およびｎは式 I に記載される意味を有する）
    を有する化合物のいずれかと反応させるか、または Ｅ）式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中ＡおよびＡｒは式 I に記載される意味を有しそ
    してＭはＨ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特
    にＬｉ、ＮａまたはＫである）を有する化合物を式Ｘ（
    式中Ｅ、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｒ＾２およびｎは前記式Ｘ記載の
    意味を有する）を有する化合物と反応させて式 I （式
    中ＺはＯであり、Ａ、Ａｒ、Ｒ＾１、ｇ、ｍ、ｐ、Ｘ、
    Ｒ＾２およびｎは前記した意味を有し、そしてＬ＝０で
    ある）を有する化合物を形成させるか、または Ｆ）式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ （式中ＡおよびＡｒは式 I に記載される意味を有しそ
    してＭはＨ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特
    にＬｉ、ＮａまたはＫである）を有する化合物を式Ｘ
    I ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （式中ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩ好ましくはＣｌであ
    り、そしてＸ、Ｒ＾２およびｎは式 I に記載される意
    味を有する）を有する化合物と反応させて式 I （式中
    ＺはＯでありそしてＡ、Ａｒ、Ｒ＾１、ｇ、Ｘ、Ｒ＾２
    およびｎは前記した意味を有しそしてＬ、ｍおよびｐは
    同時に０である）を有する化合物を形成させ、 そして方法Ａ）〜Ｆ）により得られた式 I の化合物を
    場合により無機または有機酸を用いて生理学的に受容さ
    れうるそれらの塩に変換する。 ７）式IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ を有する化合物ならびにその酸付加塩、ここで上式III
    ａ中 Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿３−アルキル、ＦまたはＣｌであ
    り、ｇは０、１または２であり、 ｍは０、１、２、３または４であり、 ｐは０であるか、またはｍ≠０である場合 は０または１であり、 ＸはＯであるか、またはｍ≠０である場合、またはｍお
    よびｐが０でありそして同時に ｎ≠０である場合はＯ、ＳまたはＮＲ＾３であり、ここ
    で Ｒ＾３はＨ、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、フェニルまた
    はベンジルであり、 Ｒ＾２は相互に独立してＣ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ
    ＿１＿〜＿４−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣ
    Ｈ＿３、ＣＯＣ＿６Ｈ＿５、ＣＦ＿３またはＮＯ＿２で
    あり、そしてｎは０、１または２であるか、または ｎ＝２である場合は Ｒ＾２はさらに、フェニル環と一緒になってナフチル基
    を形成する−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基であることも
    でき、または ｐ＝０で同時にｎ＝１である場合は Ｒ＾２はさらに未置換のまたはフェニル基中に２個まで
    の同じかまたは異なる置換基を担持するフェノキシ基（
    ここでこれら置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ＿３、Ｃ
    Ｈ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５である）であることもできる
    。 ８）式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI （式中Ｒ＾１およびｇは式IIIａに記載される意味を有
    する）を有する化合物またはその塩を式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中ＥはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはアシルオキシ例えば
    アセトキシ、トリフルオロアセチルオキシ、ベンゾイル
    オキシまたはニトロベンゾイルオキシ、Ｃ＿１＿〜＿３
    −アルキルスルホニルオキシ例えはメタンスルホニルオ
    キシ、またはアリールスルホニルオキシ例えばベンゼン
    スルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、
    ブロモベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホ
    ニルオキシであり、 ｍは１、２、３または４であり、そして ｐ、Ｘ、Ｒ＾２およびｎは式IIIａに記載される意味を
    有する）を有する化合物、または式Ｘ I ▲数式、化学
    式、表等があります▼Ｘ I （式中ＨａｌはＣｌ、Ｂｒまたは I 、好ましくはＣｌ
    であり、ＸはＯであるか、またはｎ≠０である場合はＯ
    、ＳまたはＮＲ＾３でありここでＲ＾３はＨをＣ＿１＿
    〜＿４−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そ
    してＲ＾２およびｎは式IIIａに記載される意味を有す
    る）を有する化合物のいずれかと反応させ、そして得ら
    れる式IIIａの化合物を場合により無量または有機酸を
    用いてそれらの酸付加塩に変換することからなる、特許
    請求の範囲第７項記載の式IIIａを有する化合物の製法
    。 ９）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合物
    の抗真菌剤としての使用。 １０）抗真菌作用を有する薬剤の製造への特許請求の範
    囲第１項記載の式 I を有する化合物の使用。 １１）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合
    物の有効量を含有することからなる抗真菌作用を有する
    薬剤。 １２）特許請求の範囲第１項記載の式 I を有する化合
    物の有効量を製剤上適する付形剤と一緒に投与すること
    からなる真菌症の治療法。
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