JPH01113351A - ７−ジフエニルメチレンビシクロヘプタンまたは７−ジフエニルメチレンビシクロヘプテン誘導体 - Google Patents

７−ジフエニルメチレンビシクロヘプタンまたは７−ジフエニルメチレンビシクロヘプテン誘導体

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JPH01113351A
JPH01113351A JP63236657A JP23665788A JPH01113351A JP H01113351 A JPH01113351 A JP H01113351A JP 63236657 A JP63236657 A JP 63236657A JP 23665788 A JP23665788 A JP 23665788A JP H01113351 A JPH01113351 A JP H01113351A
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hydrogen
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alkyl
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Herbert Siegel
ヘルベルト・ジーゲル
Gurantsuaa Eanoruto
エアノルト・グランツアー
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−ジフェニルメチレンビシクロへブタンお
よび一エンを含有する薬学的組成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）
および特に高脂質血症の治療のための医薬としてのこれ
らの化合物の使用に関するものである。本発明は、また
、新規な７−ジフェニルメチレンビシクロへブタンおよ
び７−ジフェニルメチレンビシクロヘプテンおよびこれ
らの化合物の製法に関するものである。
２−位において直接または炭素原子の鎖を経てイミダゾ
ール残基の窒素に結合している７−ジフェニルメチレン
ビシクロへブタンおよヒーヘプテンの脂血低下作用は、
既に文献に記載されている。西独特許出願ＤＥ−Ａ３，
４１０，４９８．４（ＥＰ−Ａ　Ｏ，１５８，１４４お
よび米国特許筒４，６４７，５７５号に相当する）は、
これらの化合物に関するものである。
驚くべきことには、イミダゾール−置換されていたい７
−・ジフェニルメチレンビシクロへブタンおよび一ヘプ
テン誘導体も、同様に、非常に強力な脂血低下作用を有
しているということが判った。この活性化合物は、２−
位において酸素−または窒素−含有官能基によって置換
さされている７−ジフェニルメチレンビシクロへブタン
およびヘプテンの形態をとる。
それ故に、本発明は、次の一般式（Ｉ）の７−ジフェニ
ルメチレンビシクロへブタンまたは一ヘプテンまたはＢ
が塩基性置換分である場合においてはその生理学的に許
容し得る酸付加塩を含有する薬学的組成物に関するもの
である。
上記式中において、 Ａは、単結合または二重結合であり、 中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、そして水素
またはＣ４−４−アルキルを示し、また、Ｒ５およびＲ
６は窒素原子と一緒になってモルホリンまたはピペラジ
ン環または４−位においてＣｌ−４−アルキルにより置
換されているビベラ・ジン環を形成する〕であるか、ま
たはＢは、−ＯＨ、−ＣＮ　。
（Ｃ＋−Ｃａ）−アルキルであり、 Ｒ１は、水素、塩素、Ｃｌ−４−アルキルであるかまた
はＢと一緒になってオキシム基（＝Ｎ−ＯＨ）または二
重結合により結合した酸素（＝０）であり、Ｒ３および
Ｒ４は、同一または異なりそして水素、ハロゲン、（Ｃ
１−０４）−アルキル、（Ｃ１−０４）−アルコキシ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、（ＣＩ−
Ｃ４）−アルキルアミノまたはジー（ＣＩ−０４）−ア
ルキルアミノを示す。
本発明は、また、医薬として特に脂血低下剤としての式
（りの化合物の使用および医薬の製造のための使用に関
するものである。
式＋１）および以下の式における波線は、置換分が二環
式部分に対して二重Ｐおよびエキソ位置の両方に位置で
きるということを示す。
アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖状または有枝鎖状
である。
活性物質として好適なものは、 Ａが単結合を示し、 Ｂが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ　、　−ＣＨ２０Ｈまたは一〇
Ｈ基を示し、 Ｒ１が水素を示すかまたはＢと一緒になって二重結合に
より結合している酸素（＝０）またはオキシム基（＝Ｎ
−ＯＨ）を示し、 Ｒ２が水素を示しそして Ｒ５およびＲ４が水素またはノ・ロゲンを示す式（ｒ）
の化合物である。式（Ｉ）の化合物のうち、いくつかは
新規である。それ故に、本発明は、また次の式（Ｉａ） の新規な７−．７フエニルメチレンビシクロヘブタンお
よび７−）フェニルメチレンビシクロヘプテンおよびこ
れらの生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ
る。
ここで上記式中、 Ｒ５およびＲ６は同一または異なりそして水素またはＣ
１−Ｃ４−アルキルを示すかまたはＲ５およびＲ６は窒
素原子と一緒になってモルホリンまたはぎ投うジン環ま
たは４−位においてＣｌ−Ｃ４−アルキルによって置換
されているピペラジン環を形成する〕であり、 Ｒ１は水素または塩素であるかまたはＢと一緒になって
オキシム基（＝Ｎ−○Ｈ）であり、Ｒ２は水素を示し、
そして Ｒ５およびＲ４は、同一または異なりそして水素、ハロ
ゲン、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ
、（Ｃ１−０４）−アルキルアミノまたはジー（Ｃ＋−
Ｃ４）−アルキルアミノを示す。
Ａが単結合であり、ＢおよびＲ１が一緒になってオキシ
ム基を形成しそしてＲ３およびＲ４が水素または塩素を
示す式（Ｉａ）の化合物が好ましい。
本発明は、また（４）の次の式（Ｉｂ）のビシクロヘプ
タン−またはビンクロヘプテン〔ここで式中Ａ、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は前述した意味を有し、Ｒ１は水素また
は塩素でありそしてＢはな場合は得られたカルメンアミ
Ｐ誘導体を式（Ｉａ）〔ここで式中ＡＳＲ２、Ｒ”およ
びＲ４は前述した意味または （Ｂｌ　　次の式（Ｉｃ） のケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式（
Ｉａ）　〔ここで式中Ａ、　Ｆ、２　、Ｒ”およびＲ４
は前述した意味を有しそしてＲ１およびＢは一緒になっ
て＝ｔｌＯＨ基を形成する〕の化合物を得そして、適当
な場合はＡが二重結合を示す式（Ｉａ）の得られた化合
物の二重結合を水素化し、そして、適当である場合は、
式（Ｉａ）の化合物をその生理学的に許容し得る酸付加
塩に変換することからなる式（Ｉａ）の化合物の製法に
関するものである。
式（Ｉｂ）の化合物は、文献〔例えばＳｙｎ　ｔｈｅ　
ｓ　ｉ　５１９８５．７９８およびＡｎｎ、　５６６２
７頁以下（Ｉ９５０）を参照〕に記載され−Ｃいるかま
たは該文献に記載されている方法と類似の方法で製造さ
れる。
適当な塩素化剤の例は、塩化チオニルまたはホスゲンで
ある。
Ａが二重結合を示す場合は、これはそれ自体既知の方法
によって例えば５チ白金付炭素を使用して水素化するこ
とができる。方法Ａによる式（Ｉａ）の化合物の製造に
おいてビシクロへプテンカルゼン酸を水素化してビシク
ロへブタンカルは？ン酸を得ることが得策である。次に
得られたビシクロへブタンカルゼン酸をそれ自体既知の
方法でワン−ポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）反応で塩化チオ
ニルを使用して相当する酸塩化物に変換しそして次に後
者の化合物をアミンと反応させてカル７ＩｚンアミＰを
得る。
方法Ａによって得られたカルメンアミドの還元は、便宜
的にテトラヒｒロフランのような非プロトン性溶媒中に
おいて水素化アルミニウムリチウムを使用して実施され
る。
方法Ｂにおいて出発化合物として使用される式（Ｉｃ）
のケトンは、文献〔例えば５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　丘駈、
７９８およびＥＰ−Ａ　Ｏ，１５８，１４４を参照〕に
記載されているかまたは文献に記載されている方法と類
似の方法で製造することができる。
ヒドロキシルアミン塩酸塩との反応は、好適には、溶媒
としてのエタノール中において炭酸カリウムの存在下で
実施される。
一般式（Ｉａ）のアミンから酸付加塩を製造することが
できる。生理学的に許容し得る塩を形成するすべての酸
がこの目的に適している。これらは、例えば塩酸、硝酸
および硫酸のような無機酸および−および玉官能性有機
敢特に酢酸、コハク酸、酒石酸などのようなカルゼン酸
の両者を包含する。
式（Ｉａ）に包含されない式（Ｉ）の化合物は、文献〔
例えば、ＥＰ−Ａ　Ｏ，１５８，ｊ　４４．５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　１９８５．７９８、Ａｎｎ、　５６６２７以
下（Ｉ９５０年）およびＪ。
Ｍａｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃｈｅｍ、　５．８８３（Ｉ
９６２）を参照〕に記載されているかまたはこれらの文
献に記載された方法と類似の方法で製造することができ
る。
式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬理学的性質を有してお
り、特にこれらの化合物は血清リポ蛋白質に対して非常
に強力な且つ有益な作用を示す。
それ故に、本発明は、特に血清リポ蛋白質に影響を与え
るこれらの化合物に基づく薬学的組成物およびその使用
に関するものである。
一般に１高リポ蛋白質血は動脈硬化血管病変特に冠動脈
心臓病の進行に対してかなりな危険因子を示す。それ故
に、動脈硬化病変の予防および退行のために上昇した血
清リポ蛋白質を低下させることは、非常に重要なことで
ある。しかしながら、低密度（ＬＤＬ）および非常に低
密度（ＶＬＤＬ）のリポ蛋白質はアテローム発生危険因
子であるのに対して高密度リボ蛋白質（ＨＤＬ）は動脈
硬化血管病変に対する保護剤として機能するので、特定
の類の血清リポ蛋白質はこの分野において重要である。
従って、脂血低下剤は血清中のＶＬＤＬ−コレステロー
ルおよヒＬＤＬ−コレステロールを低下させ他方で可能
ならばＨＤＬ−コレステロール濃度に影響を及ぼすこと
なくその結果抗アテローム発生指数二曳世が普通の比較
ＤＬ−Ｃ 対照に比較して１以下に低下しないものでなければなら
ない。
式（Ｉ＋の化合物は、価値ある治療性を有している。こ
のように、これらの化合物は、特にＬＤＬおよびＶＬＤ
Ｌの濃度を低下し、そして約５０％以上までＬＤＬ−コ
レステロール濃度を減少するのに十分である過度な投与
量においてのみＨＤＬフラクションを低下し、その結果
、治療的に利用できる範囲においてＨＤＬフラクション
に影響を与えることなしにＬＤＬフラクションの大なる
減少を与える。それ故に、これらの化合物は、以下に記
載したデータから証明されるようにＬＤＬのほかに常に
ＨＤＬの非常に大なる減少を招（比較化合物クロフィブ
レートよりかなりな利点を示す。それ故に、式（Ｉ）の
化合物は、原因となる危険因子を除去するといつ点にお
いて、動脈便化病変の予防および退行に使用することが
できる。これらは、−次的な高脂血症のみならず例えば
糖尿病ととも起るようなある二次的な高脂血症も包含す
る。血清リポ蛋白質に対する表に記載した化合物の作用
は、雄のウィスターラットにおいて調査し、ラットをポ
リエチレングリコール４００に懸濁した表に記載した化
合物を使用して７日間胃管栄養によって処理した。研究
は、溶媒ポリエチレングリコール４００のミラ与えた比
較対照群および大部分の実験において雄ラットにおける
最小の活性投与量である投与量１００　ｑ／ｋｇ１日で
標準脂血低下剤クロフィブレートを与えたラットの群を
包含する。原則的には１０匹の動物をそれぞれの群にお
いて使用しそして処理の終りに、血液を軽いエーテル麻
酔下−において眼窩神経そうからとる。得られたラット
血清からの血清リポ蛋白質を、分取用超遠心分離器で次
の密度縁に分離する。
ＶＬＤＬ（Ｉ，００６；ＬＤＬｌ、０［１６〜１．０４
；ＨＤＬ１．０４−１．２１ ヒトとは著しく異なって、ラットの血清リボ蛋白質は、
約情のＨＤＬ−コレステロールおよびワスカの１ＡのＬ
ＤＬ−コレステロールおよび非常に少量のＶＬＤＬ　（
反対にヒトにおいては約％のＬＤＬおよび’ｉ’ＬＤＬ
およびわずか１ＡのＨＤＬ）を含有するので、ラットに
おける脂血低下作用の評価に対する必要条件はリポ蛋白
質級へのラット血清の分別である。これは、単なるラッ
トにおける全体の血清コレステロール含量の低下は、ラ
ットにおいて圧倒的に多い抗アテローム発生ＨＤＬ級の
望ましくない低下のみを示すであろうからである。しか
しながら、同時にＨＤＬの望ましい増加を伴うＬＤＬの
望ましい低下は、ラット血清中の全体のコレステロール
含量に対して（かなりな）効果を有していない。
超遠心分離器で単離されたリボ蛋白質フラクションに含
有されているコレステロールヲ、ペーリンガーマンハイ
ム試験キットを使用してＣＨＯＤ−ＰＡＰ法によって完
全に酵素的に測定しそして値を血清の１−当りのμｔに
変換した。同一条件下の研究に包含させた比較対照群と
処理した群のリボ蛋白質コレステロールの変化係を、第
１表に示した。第１表から明らかであるように、クロフ
ィブレートはＨＤＬおよびＬＤＬフラクションを同様な
程度に減少し、その結果抗アテローム発生指数は１のま
まである。これに対して、式（Ｉ）の化合物は、アテロ
ーム発生リボ蛋白質７ラクゾヨン（ＶＬＤＬおよびＬＤ
Ｌ　）に対して高度に選択的な低下作用を示しそして保
護的なＨＤＬフラクションを過度な投与量がない限り本
質的に未変化のまま残す。更に調査した化合物は、クロ
フィブレートよりもかなり高い効力を有し、実施例２２
の特に活性の高い化合物の場合にお（・てはその効力は
クロフィブレートより１０＋５倍大である。更に、実施
例２２の化合物は、脂血低下活性に対する最小投与量と
子宮向性作用（Ｕもｅｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ａｃｂｉｏ
ｎ）に対する最小投与量との間の比から導かれるもう一
つの利点によって特徴づけられる。それはン３０である
。
記載した他の化合物については、脂血低下活性に対する
最小投与量は、子宮向性作用に対する最小投与針と大体
同じ桁の廿である。
式（Ｉ１の化合物の特に適当な治療的処方は、錠剤、被
覆錠剤、カプセル、坐剤およびシロップである。これに
関して、新規な化合物は、単独で使用するかまたは薬理
学的に許容し得る賦形剤と混合することができる経口使
用に対する形態が好ましい。この目的に対して、活性化
合物を好ましくは、それ自体既知である補助剤と混合し
そしてそれ自体既知の方法によって錠剤、硬質ゼラチン
カプセル、水性または油性懸濁液または水性または油性
溶液のような適当な投与形態に変換される。使用するこ
とのできる不活性賦形剤の例は、例えばステアリン酸マ
グネシウムのような他の物質を添加した炭酸マグネシウ
ム、ラクトースまたはとうもろこし殿粉である。これに
関して、処方は、乾式または湿式顆粒として実施するこ
とができる。特に適当な油性賦形剤または溶媒は、例え
ばヒマワリ油または魚肝油のような植物および動物油で
ある。適当な一日当りの投与量は、約１〜２００■好ま
しくは２〜２０■そして実施例２２の化合物を使用する
場合は０．５〜５ダ好ましくは、０．８〜２１ｖである
。投与単位は、好ましくは、実施例２２の活性物質０．
５〜２〜を含有する。
脂質代謝の障害の治療においては、処方は、また、慣習
的な充填剤および賦形剤は別として、抗高血圧剤例えば
塩分排泄剤、レセルピン、ヒドララジン、グアネチジン
、α−メチルｒ−パ、クロニジン、ＡＣＥ阻害剤または
β−交感神経遮断剤、例えばアセチルサリチル酸、スル
フィンピラゾン、チクロピ・ジンおよびヘパリノイＰの
ような抗血栓活性を有する化合物または抗尿酸過剰血活
性を有する化合物、および０口抗糖尿病剤、老人病医薬
または血液の流れを増大する作用をする化合物を含有す
ることができる。
以下の実施例は、本発明を説明するものである。
実施例　１ ７−　Ｊフェニルメチレンビシクロ［２，２，１：ｌヘ
プタン−２−オンオキシム ７−シフエニルメチレンビシクロ（２，２，１：］］ヘ
プタンー２−オン５’５．７ｆＣ１２９ミリモルを、エ
タノール５０ａｔ中のヒ）′ロキシルアミン塩酸塩９．
９ｆ（Ｉ４２ミリモル）および炭酸カリウム１７．８ｆ
（Ｉ２９ミリモル）とともに、室温で４時間攪拌した。
次に、水２００ゴを加えそして混合物を塩化メチレン１
００ｍ１で６回抽出した。合わした塩化メチレン相を水
３００　ｒＩＬｔで３回洗浄し、硫酸す）　＋Ｊウム上
で乾燥し８次に真空濃縮する。
無定形の固体として７−−）フェニルメチレンビシクロ
［２，２，１３へブタン−２−オンオキシム５１、７９
を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ（／ｓ　）　：　１．４〜λ８　（ｍ　、
　９！（）　；　２．９〜３．１　（ｍ　１１　Ｈ）；
３．３〜１５（ｍ、ＩＨ）；７．０〜７．５（ｍ、１０
Ｈ）；７．８５（ｓ　、−０Ｈ） Ｃ２０Ｈ１９Ｎｏ（２８９，３８＞に対する分析値：Ｃ
（（６）　　　　Ｈ（→　　　Ｎ（チ）計算値：　　８
３．０１　６．６２　４．８４実測値：　　Ｂ２．６　
　６．８　　４．５実施例　２ エンド−７−（４，４’−・ジクロロジフェニルメチレ
ン）ビシクロＣ２，２゜１〕へブタン−２−カルぜン酸
のジメチルアミド （ａ）　　エンｒ−７−（４，４’−ジクロロジフェニ
ルメチレン）ビシクロ［：２．２．１］ヘフトー５−エ
ン−２−カルはン酸 ４．４’−’）クロロジフェニルフルベン３５２（Ｉ１
７ミリモル）およびアクリル酸１６．８　ｆ（２３４ミ
リモル）を、室温で２週間−緒に放置反応させた。次に
、得られた固体のかたまりを酢酸エチル２２０ｄから再
結晶させた。融点１８２℃の白色結晶としてエンド付加
物２１８Ｐを得た。
（ｂ）　　エフ　）’−７−（４，４’−ジ、１２００
　）　７　ｘ　ニルメチレン）ビシクロ（２，２，１）
へブタン−２−カルゼン酸 （ａ）で得られたカルゼン酸２１．７Ｆ（５８，５ミリ
モル）を、テトラヒＰロフラン１５０ｒＩｔｌに溶解し
た。
ｐａ／ｃ　１　ｆを加えそして次に混合物を大気圧下で
室温で水素１当量が吸収されるまで水素化する。
触媒を吸引ヂ過しそして溶媒を回転蒸発器中で蒸溜によ
って除去１〜で融点２３８°Ｃの白色結晶として水素化
した酸２２．１ｆを得た。
（ｃ）　　エン）’−７−（４，４’−ジクロロジフェ
ニルメチレン）ビシクロ（２，２，１）へブタン−２−
カルぜン酸のジメチルアミド （ｂ）で得られたカルダン酸２２．０ｆ（５９ミリモル
）を、トルエン２０（］ｔＪに溶解した。ピリジン２滴
を触媒として添加しそして次に塩化チオニル１１．１（
９５ミリモル）を滴下して加えそして混合物を３時間還
流した。次に、溶媒および過刺の塩化チオニルを、蒸溜
によって除去し次に残留物をテトラヒＰロフラン２００
ｍ／に溶解シた。
次に、０℃で、ジメチルアミン９．　Ｏｆ　（２００ミ
リモル）を酸塩化物溶液に加えそして混合物を一夜攪拌
した。反応混合物を、塩化メチレン／水を使用して、実
施例１におけると同様に処理する。帯黄色の油としてエ
ン）’−７−（４，４’−ジクロロ・ジフェニルメチレ
ン）ヒシクＨ［：２．２．１１ヘプタン−２−カルゼン
酸のジメチルアミＰ１９２２を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　ｔｓ　〜３．５（ｍ、　９Ｈ
）　；２．９（ｓ　、　２０Ｈ３）　；＆８〜７．４（
ｄｑ、８Ｈ） 実施例　３ エンド−２−ジメチルアミンメチル−７−（４，４’−
ジクロロジフェニルメチレン）ヒシクロ［２，２，１１
へブタン塩酸塩 水素化リチウムアルミニウム０．６９Ｃ１７，３ミリモ
ル）を、ジエチルエーテル２０−に導入する。
ジエチルエーテル５０ｔＪ中のエンド−７−（４，４’
−ジクロロジフェニルメチレン）ヒシクロ１ｍ２．２．
１）へブタン−２−カルデン酸のジメチルアミド９．２
　ｆ　（２３ミリモル）を、この懸濁液に滴下して加え
た。混合物を８時間還流し、冷却のため放置し次に０℃
で希塩酸を−が７に達するまで徐々に加えた。水１００
コを加え次にエーテル相を分離する。水性相を、塩化メ
チレン５〇−で２回以上抽出する。エーテル相を塩化メ
チレン相と合体させ、そしてその混合物を水２００ｄで
２回洗浄し次に硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。乾燥
剤をＰ別しそして溶媒を除去して油として反応生成物８
，８２を得た。この油を、ジエチルエーテル１００ｄに
溶解しそして塩化水素を使用して還元で得られたアミン
の塩酸塩を沈殿させた。融点２１６℃の白色結晶５．Ｏ
ｆを得た。
ｔＪ’）ａ（ＤＭ８０）：　ｔＯ〜３．５　（ｍ、　１
１Ｈ）　：　２．７　（８、２ＣＨ！り；乙８〜７．５
　（ｄｑ　、　８Ｈ） Ｃ２４Ｈ２６Ｃｔ３Ｎ　（４５４，８５）に対する分析
値：ｃ（＠　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（＠ｃｌｉ（６）
計算値：　　６６．２９　６，０３　３．２２　２４．
４６実測値：　　６５．１　　５．９　　３．１　　２
４．２次の新規な化合物を、類似な方法で製造した。
実施例Ａ　　　　Ｂ　　　　　ＲＩ　Ｒ２Ｒ５Ｒ４配置
　　物理的データ記載された方法によって製造した。
１３　　　＝　　　−ＣＮ　　　　　ＨＨＨＨｚｙ）’
　　　　＃　　　　＃１４　　−　　　−ＣＣＷＩ　　
　ＨＨＨＨｘｄｒ：／　　　　ｔ　　　　ｚ１５　　−
　　　−ＣＯ２ＨＨＨＨＨ工、ド　　　ｌ１１６　　　
＝　　　　−ＣＯ２ＣＨｓ　　　ＨＨＨＨエキソ、　　
　　Ｉ　　　　ＩエンＰ 実施例　Ａ　　　　Ｂ　　　ＲＩＲ２Ｒ３Ｒ４配貨　　
参照文献１８　　　−　　−ＣＮ　　　　　Ｃ１ＨＨＨ
エキソ（ＣＮ）　　　＃　　　ｙ１９　　　−−ＯＨＨ
ＨＨＨエンド１）ＥＰ−ＡＯｊ５８．１４４２０　　　
−−ＯＨ）ＩＨＨＨエキソ２）Ｉ２１　　−　−ＣＨ２
０ＨＨＨＨＨエンド　　　ｌＩ２２　　−Ｂ＋Ｒ’＝Ｏ
ＨＨＨ−＃　　＃’）ＭＰ＝１２０℃、２）油 実施例２３　　錠剤 それ自体既知の方法で活性物質および補助剤を顆粒化し
そして次に混合物を圧縮して錠剤を形成させることによ
って、以下に記載した成分を含有する経口投与に適した
錠剤を製造する。
これらの錠剤は、１日当り１〜４回の１〜２錠の投与量
で脂血低下治療に適している。
成分（Ｉ錠当り）　　　　　　　重！（ダ）実施例２２
の化合物　　　　　　　１Ｗｖラクトース　　　　　　
　５ｏ　ダ とうもろこし殿粉　　　　　　　　１５　■メルク　　
　　　　　　　　１．５ダ コロイＰシリカ　　　　　　　　　　１．５ダステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　１　■実施例２４　　
カプセル 経口投与に適したカプセルは、以下に記載した成分を含
有しそしてそれ自体既知の方法で活性物質および補助剤
を混合しそして混合物をゼラチンカプセルに入れて調剤
することによって製造することができる。これらのカプ
セルは、１日当り１〜４回の１〜２カプセルの投与量で
脂血低下治療に使用される。
成分（Ｉカプセル当り）　　　　　　　重ｆＬ′（ダ）
実施例２２の化合物　　　　　　　　０，５■ラクトー
ス　　　　　　　　５０　■ とうもろこし殿粉　　　　　　　　１５〜タルク　　　
　　　　　　　　１．５ｍ９コロイドシリカ　　　　　
　　　１．５ηステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　　１　ダ特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼル
シャフト外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の７−ジフエニルメチレンビシクロヘプタンまたは−ヘ
    プテンまたはＢが塩基性置換分である場合においてはそ
    の生理学的に許容し得る酸付加塩を含有する薬学的組成
    物。 上記式中、 Ａは、単結合または二重結合であり、 Ｂは、式▲数式、化学式、表等があります▼のカルボン
    アミド基ま たは式▲数式、化学式、表等があります▼のメチレンア
    ミノ基〔ここ で式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は、同一または異なりそし
    て水素またはＣ＿１＿−＿４−アルキルを示し、また、
    Ｒ＾５およびＲ＾６は窒素原子と一緒になつてモルホリ
    ンまたはピペラジン環または４−位においてＣ＿１＿−
    ＿４−アルキルにより置換されているピペラジン環を形
    成する〕であるか、また、Ｂは、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ
    Ｏ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル
    または▲数式、化学式、表等があります▼−アルキルを
    示し、 Ｒ＾１は、水素、塩素、Ｃ＿１＿−＿４−アルキルであ
    るかまたはＢと一緒になつてオキシム基（＝Ｎ−ＯＨ）
    または二重結合により結合した酸素（＝Ｏ）を示し、 Ｒ＾２は、水素であるかまたはＢと一緒になつてジカル
    ボン酸無水物（▲数式、化学式、表等があります▼）ま
    たはジカルボンイミド（▲数式、化学式、表等がありま
    す▼）であり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一または異なりそして水素、
    ハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シル、アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノま
    たはジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノを示す。 ２）式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容し得
    る塩の医薬としての使用。 ３）式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容し得
    る塩の医薬の製造のための使用。 ４）式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容し得
    る酸付加塩を含有する脂血低下剤。 ５）活性成分として、式（ I ）の化合物（ここでＡが
    単結合を示し、Ｂが−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ＿２
    ＯＨまたは−ＯＨ基を示し、Ｒ＾１が水素またはＢと一
    緒になつて二重結合によつて結合している酸素（＝Ｏ）
    またはオキシム基（＝Ｎ−ＯＨ）を示し、Ｒ＾２が水素
    を示しそしてＲ＾３およびＲ＾４が水素またはハロゲン
    を示す）を含有する請求項１記載の薬学的組成物。 ６）次の式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の７−ジフエニルメチレンビシクロヘプタンおよび７−
    ジフエニルメチレンビシクロヘプテンおよびその生理学
    的に許容し得る酸付加塩。 ここで上記式中、 Ａは、単結合または二重結合であり、 Ｂは、式▲数式、化学式、表等があります▼のカルボン
    アミド基ま たは式▲数式、化学式、表等があります▼のメチレンア
    ミノ基〔ここ で式中Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なりそして水
    素またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルを示すかまたはＲ＾
    ５およびＲ＾６は窒素原子と一緒になつてモルホリンま
    たはピペラジン環または４−位においてＣ＿１−Ｃ＿４
    −アルキルによつて置換されているピペラジン環を形成
    する〕であり、 Ｒ＾１は水素または塩素、またはＢと一緒になつてオキ
    シム基（＝Ｎ−ＯＨ）であり、 Ｒ＾２は水素を示し、そして Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一または異なり水素、ハロゲ
    ン、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）−アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、
    アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノまたはジ
    −（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノを示す。 ７）Ａが単結合であり、ＢおよびＲ＾１が一緒になつて
    オキシム基を形成しそしてＲ＾３およびＲ＾４が水素ま
    たは塩素を示す式（ I ａ）の化合物。 ８）ＬＡ）次の式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ａ
    ）について示した意味を有し、そしてＲ＾１は水素また
    は塩素である）のビシクロヘプタン−またはビシクロヘ
    プテンカルボン酸を塩素化剤で相当する酸塩化物に変換
    しそして次にアミン ▲数式、化学式、表等があります▼と反応させて式（
    I ａ）〔ここでＡ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前述
    した意味を有し、Ｒ＾１は水素または塩素でありそして
    Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼基（こ こで式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は式（ I ａ）について
    示した意味を有す）を示す〕の化合物を得、そして適当
    な場合は得られたカルボンアミド誘導体を式（ I ａ）
    〔ここでＡ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ａ
    ）について示した意味を有し、Ｒ＾１は水素または塩素
    でありそしてＢは▲数式、化学式、表等があります▼（
    ここ で式中Ｒ＾５およびＲ＾６は式（ I ａ）について示し
    た意味を有す）を示す〕の化合物に還元するか、（Ｂ）
    次の式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （ここで式中、Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（
    I ａ）について示した意味を有す）のケトンをヒドロ
    キシルアミン塩酸塩と反応させて式（ I ａ）（ここで
    式中Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は式（ I ａ）に
    ついて示した意味を有しそしてＲ＾１およびＢは一緒に
    なつて＝ＮＯＨ基を形成する）の化合物を得、そして適
    当な場合はＡが二重結合を示す式（ I ａ）の得られた
    化合物の二重結合を水素化し、そして、適当である場合
    は、式（ I ａ）の化合物をその生理学的に許容し得る
    酸付加塩に変換することからなる式（ I ａ）の化合物
    の製法。
JP63236657A 1987-09-23 1988-09-22 ７−ジフエニルメチレンビシクロヘプタンまたは７−ジフエニルメチレンビシクロヘプテン誘導体 Pending JPH01113351A (ja)

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