HU204431B - Process for producing pharmaceutical compositions for treating hyper-lipidaemia - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions for treating hyper-lipidaemia Download PDF

Info

Publication number
HU204431B
HU204431B HU902054A HU205488A HU204431B HU 204431 B HU204431 B HU 204431B HU 902054 A HU902054 A HU 902054A HU 205488 A HU205488 A HU 205488A HU 204431 B HU204431 B HU 204431B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
pharmaceutical compositions
ldl
hdl
Prior art date
Application number
HU902054A
Other languages
English (en)
Other versions
HU902054D0 (en
Inventor
Herbert Siegel
Ernold Granzer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU902054D0 publication Critical patent/HU902054D0/hu
Publication of HU204431B publication Critical patent/HU204431B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 5' oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HÜ 204 431 Β
Atalálmány tárgya el járás 0) általános képletű 7-difenfl-metilén-biciklo-heptán-, illetve -heptén-származékottartalmazó,hiperlipidémiakezelésérealkalmazhatógyógyszerkészítményekelőállítására.
Ismert, hogy 2-es helyzetben közvetlenül, vagy szénatomláncon keresztül egy imidazolcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó 7-difenil-metilén-bicikIoheptán-, illetve -heptén-származékok hipolipidémiás hatást fejtenek ki. Ezek a vegyületek a közrebocsátott 34 10 498.4 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás (-158 144 sz. európai szabadalmi bejelentés, - 4 647 575 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) tárgyátképezik.
Meglepő' módon azt találtuk, hogy bizonyos 7-(difenil-metilén)-cikloheptán-, illetve -heptén-származékok, amelyek nem tartalmaznak imidazol-szubsztituenst, szintén igen erős hipolipidémiás hatást fejtenek ki. Ezeka vegyületek 2-es helyzetben oxigén-vagy nitrogéntartalmú funkcionális csoportokathordoznak.
Ahatóanyagként alkalmazható vegyületek az 0) általános képletnekfelelnekmeg, amelyben
A jelentése egyszeres kémiai kötés vagy kettőskötés,
B jelentése hidroxil-, hidroximetil-, ciano-, karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkükarbonil- vagy alkoxikarbonil csoport,
R1 hidrogén-vagy klóratom és
R2 hidrogénatomot jelent, vagy
O O 0 O
R2+B együtt -C-NH-CÍ- vagy -C-O-Ő- képletű csoportot alkot, illetve
R1 +B együtt oxigénatomot is jelenthet.
Afenti vegyületek például az alábbi irodalomból ismertek; J. Med. Pharm. Chem. 5, 883 /1962/; Synth. 1985,789', 158 144 sz. európai szabadalmi leírás; hiperlipidémia elleni hatásuk azonban nem volt ismert δ Néhány0)általánosképletűvegyűIet(B-OH,R1 -H, B+R1 - -O) kiindulási anyagként alkalmazható lipidcsökkentő hatóanyagok előállítására (158 144 sz. európai szabadalmi leírás), de magukról az 0) általános képletű vegyületekről semmilyen gyógyhatás nem volt 10 ismert.
A képletrajzokon kígyózó vonallal rajzolt kötések azt jelentik, hogy a szubsztituensek mind endo-, mind exoállásban elhelyezkedhetnek
A találmány ezen vegyületek fiziológiailag elvisel1 δ hető savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A vegyületek előállítása ismert.
a B+R1 - oxigénatomot tartalmazó 0) általános képletű ketonok pl. a Snythesis 1985, 789; és a 20 158 144 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő.
A B helyén nitrogénfunkciót tartalmazó vegyületekből sókat képezhetünk. Ehhez minden olyan sav alkalmas, amely fiziológiailag elviselhető sókat ad. Ide 25 tartoznak szervetlen savak, így hidrogén-klorid, salétromsav és kénsav, valamint egy- vagy kétértékű szerves savak, főleg karbonsavak, így ecetsav, borostyánkősav, borkősavstb.
Az alábbi táblázatban néhány 0) általános képletű 30 vegyület szubsztituenseit és az előállításukra vonatkozó irodalmat foglaltuk össze.
Sor-
szám A B R2 R1 R3 R4 Konfig. Irodalom
I - -CN O 0 H H H H endo Ann.556,27
2 - R2,B—C-O-C-. H H H endo »» >9
3 r2,b--c-n-c-, H H H endo JMedJPharm.Chem, 5,883(1962)
4 as -CN H H H H exo Snth.7985,798
5 -CN H H H H endo 9» 9*
6 -CO2H H H H H endo 99 99
8 - -CO2CH3 Q H H H H exo, endo 99 99
9 ΐ-CH, H H , , H H endo Synth,1985,798
10 - -CN H Cl H H ’ exo(CN) 99 99
11 - -OH H H H H endo1) EP-A-0158144
12 - -OH H H H H exo2^ 99 99
13 — -CHoOH H H H H endo 99 99
14 - B+R1- O H H H - 9» 99
l)Op.-120 °C2)olaj
Az 0) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, különösen a szérumlipoproteineket erősen és kedvezően befolyásolják.
Általánosan elfogadott tény, hogy az artérioszklerózisos véredényváltozások, főleg a szív koszorúén megbetegedésének keletkezésében a magas lipoproteinszint lényeges rizikótényezőnek számít. Az artéri2
HU 204431 Β oszklerotikus elváltozások megelőzése, kezelése szempontjából ezért a maga szérum-lipoproteinszint csökkentése rendkívül fontos. Itt azonban a szérum-lipoproteinek pontosan meghatározott osztályait kell megcélozni, ugyanis a low Density (LDL) és a very low density (VLDL) lipoproteinek aterogén rizikótényezőt képeznek, míg a high density (HDL) lipoproteinek az artérioszkleortikus elváltozásokkal szemben védőfunkciót látnak el. Hipolipidémásan ható gyógyszerkészítményeknek ezért a VLDL-koleszterin- és az LDL-koleszterín-szintet kell csökkenteniük, de a HDL-koleszterin koncentrációját lehetőleg változatlannak kell hagyniuk, úgy hogy az antiaterogén index HDL-C/LDL-C az egészséges kontrolihoz képest 1 alá ne csökkenjen.
Az (I) általános képletű vegyületekenk értékes farmakológiai tulajdonságai vannak, például főleg az LDL és a VLDL koncentrációját csökkentik, míg a HDL-frakcióét csak túladagolás .esetén befolyásolják. A HDL-frakcióra csak olyan dózisban hatásosak, amely az LDL-frakciót az 50%-ot is meghaladó mértékben csökkenti, azaz a terápiásán hasznosítható tartományban a vegyületek erősen csökkentik az LDLfrakciót, de a HDL-frakció befolyásolása nélkül. Ez lényeges haladást jelent az összehasoníltó Clofibrat vegyülettel szemben, ugyanis az utóbbi - ahogy a kísérleti adatok is mutatják - mindig csökkenti a HDLszintet is nemcsak a káros LDL-ért. A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek artérioszklerotikus elváltozások megelőzésére és kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek, tekintettel arra, hogy oksági rizikótényezőt szüntetnek meg. Rizikótényezőnek nemcsak a primer hiperlipidémiák számítanak, hanem bizonyos másodlagos hiperlipídémiák is (mint amilyenek például bizonyos másodlagos hiperlipidémiák számítanak, hanem bizonyos másodlagos hiperlipidémiák is (mint amilyenek például a cukorbajjal társítva előfordulnak). A vegyületeknek a szérum-lipoproteínekre kifejtett hatását hímnemű Wistar-patkányokon vizsgáltuk úgy, hogy az állatokat gyomorszondán keresztül a vegyületek 400 móltömegű polietilénglikollal készített szuszpenziójával kezeltük 7 napon keresztül. A kontrollcsoport csak polietilénglikolt kapott. A legtöbb kísérletben referenciacsoportot is alakítottunk ki, az ebben a csoportban levő patkányokat 100 mg/kgjiap dózisú clofibrattal kezeltük; hímnemű patkány esetén ez a minimális hatékony dózis. Csoportonként általában 10 állatot használtunk. A kezelés végén enyhe éter-narkózis alatt vért vettünk az orbitálplexusból. A vérből nyert szérumból preparatív ultracentrifuga segítségével a lipoproteineket az alábbi sűrűségi osztályok szerint választottuk el:
VLDL 1,006; LDL 1,006...1,04; HDL 1,04...1,21.
Tekintettel arra, hogy (az emberrel ellentétben) a patkány szérum-lipoproteinjei mintegy 4/5 HDL-koleszterint és csak 1/5 LDL-koleszterint, VLDL-koleszterínt pedig csak igen kis mennyiségben tartalmaz^ nak (emberi szérumban megfordítva mintegy 4/5 rész LDL és VLDL, HDL csak 1/ rész), a patkányra kifejtett hipolipidémiás hatás elbírálásának előfeltétele a fenti frakcionálás. Ha patkányon ugyanis csupán a szérum összkoleszterin-tartalmának csökkenését észlelnénk, ez azt mutatná, hogy a patkány esetén túlsúly5 bán levő HDL-osztálybeli koleszterin nemkívánatos módon csökkent volna. Az LDL kívánatos csökkenése, ha együtt jár a HDL-frakció kívánatos növelésével, a patkányszérum összkoleszterin-tartalmára (lényeges) kihatással nem lenne.
Az ultracentrifugával izolált lipoprotein frakciókban a koleszterin-tartalmat teljesen enzimes módon, a CHOD-PAP módszerrel, a mannheimi Boehringer cég tesztkombinációja segítségével határoztuk meg, és a kapott értékeket pg/ml szérum egységekbe számítot15 tűk át. Az alábbi I. táblázatban a kezelt állatoklipoprotein-koleszterinjének százalékos változását tüntettük fel az azonos körülmények között tartott kontrollcsoportra vonatkoztatva. Ahogy a táblázat mutatja, a clofribrat a HDL- és az LDL-frakciót körülbelül egy20 forma módon csökkenti, így az antiaterogén index 1 körüli értéken marad, míg az (I) általános képletű vegyületeknek az aterogén lipoprotein-frakciókra (VLDL és LDL) kifejtett csökkentő hatása erősen szelektív, és a védő HDL-frakció lényegében érintetlen marad (kivéve, ha túladagoltuk a vegyületeket). A vizsgált vegyületek hatékonysága is messzemenően túlszárnyalja a clofibrate hatékonyságát, így a különösen erősen ható 14. példa szerinti vegyület hatása a clofibrate hatásának 105-szerese. A14. példa szerinti vegyületnek további előnye az, hogy a hipolipidémiás hatást előidéző legkisebb dózis és az uterotróf hatást előidéző legkisebb dózis aránya 30-nál nagyobb érték. A többi vizsgált vegyület esetén e két dózis mintegy azonos nagyságrendű.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények kiszerelési formái főleg tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, szörpök lehetnek. A megfelelő hígító- és hordozóanyagokkal összekeverve a vegyületeket előnyösen orálisan alkalmazzuk. A hatóanyago40 kát összekeverjük a hordozó- és hígítóanyagokkal, majd tablettává, kapszulává, vizes vagy olajos szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. Közömbös hordozóanyagként például magnézium-karbonátot, tejcukrot vagy kukoricakeményítőt alkalmaztunk egyéb anya45 gokkal, például magnézium-sztearáttal együtt. A granulálási szárazon vagy nedvesen végezzük Olajos hordozó^ lehetnek növényi vagy állati eredetű olajok, például napraforgóolaj vagy csukamájolaj. A napi dózis mintegy 1-200 mg, előnyösen 2-20 mg, a 22. példa szrinti vegyület esetében 0,5-5 mg, előnyösen 0,22 mg lehet. Egy adagolási egység előnyösen 0,5-2 mg 14. példa szerinti vegyületet tartalmaz.
A lipid-anyagcsere zavarainak kezelésére szánt készítmények a szokásos töltő- és hordozóanyagok mel55 lett vérnyomáscsökkentő hatáú anyagot, például saluretikumot, rezeprint, hydralazint, guanetidint, alfametildopát, klonidint, ACE-gátlókat, vagy β-szimpatikolitikumot, trombózis elleni hatóanyagot, például acetilszalicilsavat, szulfxnpirazont, ticlopidint és he60 parinoidokat, vagy antihiperurémiásan ható anyagot,
HU 204431 Β orális antidiabetikumot, geriatrikumot vagy a vérke- ringést javító hatóanyagot tartalmazhatnak.
Avegyület Dózis sorszáma mg/kgjiap Akoleszterinszin változása %-ban (akontrollra vonatkoztatva) alipoprotein-frakciókban HDL-C VLDL LDL HDL LDL-C Minimális hatékony dózis mg/kgjiap hipolipidémiás uterotróf
14 0,1 -47 -97 -92
0,01 -20 -34 -8 1,38 0,01 >0,3
13 0,01 -34 -43 -22 1,38
0,03 +5 -83 -47 3,11· 0,03 >0,01
11 0,3 +3 -81 -28 3,73
0,1 -18 -84 -85 0,94 0,1 0,1
1 30 -90 -93
3 -85 -84 0,3
0,3 -10 -66 -27 2,13
6 3 -88 -98 -97
0,3 -59 -95 -96 0,77 0,3 0,3
12 3 -26 -77 .-92 0,3 0,3
0,3 -15 -66 -17 2,43
10 3 -38 -93 -95 0,3 0,3
0,3 +5 -21 -21 1,01
5 3 -30 -63 -35 0,3-1
0,3 -12 -12 -7 1,05
3 3 -26 -36 -22 1,22 1-3
7 3 -50 -93 -96 0,65 3 3
9 3 -41 -92 -59 5,05 3
4 3 -51 -33 -5 1,42 3
Clofibrat (refemcia) -32 -35 -32 1,04 100 nincs
Tabletták előállítása
Az alábbi összetételű, orális alkalmazásnak szán tablettákat önmagában ismert módon készítjük Ahatóanyagot és a segédanyagokat először granuláljuk, majd a granulátumot tablettákká préseljük. Hipolipidémiás kezelés céljából 1-4-szer naponta 1-2 tabletta
szedése ajánlott.
Egy tabletta összetétele:
14. példa szerinti vegyület Img
kukoricakeményítő 15 mg
talkum 1,5 mg
kolloid szilícium-dioxid 1,5 mg
magnézium-sztearát lmg
Kapszulák előállítása
Az alábbi összetételű, orális alkalmazás céljára készített kapszulát ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük Hipolipidémiás kezelés céljából 1-4-szer naponta 1-2 kapszula szedése ajánlott.
Egy kapszula összetétele:
14. példa szerinti vegyület 0,5 mg
tejcukor 50 mg
kukoricakeményítő 15 mg
talkum 1,5mg
kolloid szilícium-dioxid * l,5mg
magnézium-sztearát lmg
SZABADALMIIGÉNYPONT

Claims (1)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONT
    Eljárás (1) általános képletű 7-(difenil-metüén)-cikloheptán-, illetve cikloheptén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - az (I) általános képletben
    A jelentése egyszeres kötés vagy kettőskötés,
    B jelentése hidroxil-, hidroximetil-, ciano-, karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkilkarbonil- vagy alkoxikarbonilcsoport,
    R1 hidrogén-vagy klóratomot és
    R2hidrogénatomot jelent,vagy
    O O O 0
    R2+B együtt -<5-NH-<5- vagy -C-O-Ó- képletű csopor tót alkot, illetve
    Rl +B együtt oxigénatomot is jelenthet azzal jellemezve, hogy egy ismert módon előállított
    50 (I)általánosképletűvegyületetvagyfiziológiailagelviselhető sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és hipolipidémiás gyógyszerkészítménnyé alakítjuk
HU902054A 1987-09-23 1988-09-23 Process for producing pharmaceutical compositions for treating hyper-lipidaemia HU204431B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873731913 DE3731913A1 (de) 1987-09-23 1987-09-23 Pharmazeutische praeparate enthaltend ein 7-diphenylmethylenbicycloheptan- oder 7-diphenylmethylenbicyclohepten-derivat, die verwendung dieser verbindungen als arzneimittel sowie neue 7-diphenylmethylenbicycloheptane und 7-diphenylmethylenbicloheptene und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU902054D0 HU902054D0 (en) 1990-07-28
HU204431B true HU204431B (en) 1992-01-28

Family

ID=6336607

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902054A HU204431B (en) 1987-09-23 1988-09-23 Process for producing pharmaceutical compositions for treating hyper-lipidaemia
HU884993A HU200991B (en) 1987-09-23 1988-09-23 Process for production of derivatives of 7-(diphenil-methilen)-bicycloheptane and medical compositions containing them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884993A HU200991B (en) 1987-09-23 1988-09-23 Process for production of derivatives of 7-(diphenil-methilen)-bicycloheptane and medical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5141937A (hu)
EP (1) EP0308839A3 (hu)
JP (1) JPH01113351A (hu)
KR (1) KR890005041A (hu)
AU (1) AU612177B2 (hu)
DE (1) DE3731913A1 (hu)
DK (1) DK527388A (hu)
FI (1) FI884343A (hu)
HU (2) HU204431B (hu)
IL (1) IL87818A0 (hu)
NO (1) NO884207L (hu)
PT (1) PT88572B (hu)
ZA (1) ZA887047B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4348993A (en) * 1992-06-19 1994-01-24 James Black Foundation Limited Bicyclooctane and bicycloheptane derivatives
EP1667955A2 (en) 2003-07-28 2006-06-14 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of the estrogen receptor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4550186A (en) * 1983-07-11 1985-10-29 Duke University Binuclear copper (II) carboxylates formed from amine-carboxyboranes
DE3410498A1 (de) * 1984-03-22 1985-10-03 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-bicycloheptyl- und n-bicycloheptenyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate

Also Published As

Publication number Publication date
PT88572A (pt) 1988-10-01
EP0308839A3 (de) 1989-09-20
AU2273088A (en) 1989-03-23
AU612177B2 (en) 1991-07-04
HU902054D0 (en) 1990-07-28
US5141937A (en) 1992-08-25
DK527388D0 (da) 1988-09-22
HU200991B (en) 1990-09-28
IL87818A0 (en) 1989-03-31
DK527388A (da) 1989-03-24
HUT48199A (en) 1989-05-29
FI884343A0 (fi) 1988-09-21
NO884207D0 (no) 1988-09-22
KR890005041A (ko) 1989-05-11
FI884343A (fi) 1989-03-24
JPH01113351A (ja) 1989-05-02
NO884207L (no) 1989-03-28
ZA887047B (en) 1989-06-28
DE3731913A1 (de) 1989-04-06
EP0308839A2 (de) 1989-03-29
PT88572B (pt) 1992-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69431568T2 (de) Inhibierung der migration und proliferation glatter muskeln mit hydroxycarbazolverbindungen
US4255449A (en) Method of treating abnormal lipoprote in ratios
DE3877226T2 (de) Inhibitoren des angiotensin-umwandlungsenzyms enthaltende stabilisierte arzneimittel.
US4078084A (en) Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
EP0345038B1 (en) Non-beta-oxidizable fatty acid analogues with the effect to reduce the concentration of cholesterol and triglycerides in blood of mammals
US4855307A (en) Acetic acid ester of haloperidol
US6046184A (en) Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism
DE68911776T2 (de) Konjugierte Oxybutenolide zur Behandlung von Ulcera.
US6127417A (en) Stable derivatives of ubiquinole, processes for their production and pharmaceutical use thereof
CA2136977A1 (en) _-8-tetrahydro-cannabinol as antiemetic
HU204431B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for treating hyper-lipidaemia
US4153694A (en) Behenic acid esters, compositions thereof and a method of preparation thereof
BE1009060A3 (fr) Compositions pharmaceutiques et procede permettant leur preparation.
EP0427518A1 (en) NMDA-Blocking compounds, pharmaceutical compositions, their preparation and use
EP0051193A1 (en) The use of N-halogenophenyl-benzisothiazoles
DE69022206T2 (de) Aldosereduktasehemmer enthaltende Zubereitungen zur Behandlung von Geschwüren.
US4814350A (en) Method of treating diabetes with 5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]anthranilonitrile
US4942172A (en) Method of curing hepatic disease
EP0966455B1 (de) Oxirancarbonsäuren für die behandlung von diabetes
JPH0129184B2 (hu)
US4349547A (en) Suppressing obesity and over-secretion of insulin with 2-(α-hydroxy-m-trifluoromethylbenzyl)azetidine
KR100290512B1 (ko) 항염증 효과를 갖는 심황속 식물 제제
EP0301546A2 (en) Compositions containing and use of etiocholanedione
JPS58164507A (ja) ジベンゾシクロヘプテニリデン類による免疫変化剤
JPH07138157A (ja) 抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee