PT88572B - Processo para a preparacao de novos 7-difenilmetilenobicicloheptanos e 7-difenilmetilenobicicloheptenos e de conposicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos 7-difenilmetilenobicicloheptanos e 7-difenilmetilenobicicloheptenos e de conposicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere—se a composiçoes farmacêuticas que contêm 7-difenilmetilenobiciclo-heptanos ou 7-difenilmztilenobicicloheptenos, bem como a utilização destes compostos como medicamentos, especialmente para o tratamento de hiperlipidêmias. A invenção refere-se ainda a novos 7—difeniimetilenobicicloheptanos e 7-difenilmetilenobiciclohe ptenos e a um processo para a sua preparaçao.
Foi jê descrito que 7-difenilmetilenobicicloheptanos e 7-difenilmetilenobicicloheptenos que estão ligados na posição 2 ao átomo de azoto de um radical imidazol quer di rectamente, quer através de uma cadeia de étomos de carbono, manifestam uma acçao hipolipidêmica. Estes compostos sao obje
N
eto de um pedido de patente alema DE-A3 410 498·b (correspondente à especificação EP—A-0 158 144 ou à patente americana 4 647 575)·
Descobriu-se agora» surpreendentemente» que os derivados de 7-difenilmetilenobicicloheptanos e -heptenos que nao estão substituidos por imidazol manifestam igualmente uma acçao hipolipidémica muito forte. Quanto aos compostos aetivos, trata-se de 7—difenilmetilenobicicloheptanos ou 7-di íenilmetiienobicicloheptenos os quais estão substituidos na posição 2 por grupos funcionais contendo azoto ou oxigénio.
„A invenção refere-se pois a composiçoes farma cêuticas contendo um 7-<*ifenilmetilenobicicloheptano ou um 7-difenilmetilenobiciclohepteno de fórmula geral I
na qual
A representa uma ligaçao simples ou uma ligaçao dupla» B representa um grupo carboxilamida de fórmula ’’ x
-C-N
R ou um grupo metilenoamino de fórmula R5 “CH2N\^ 6 XR6
6 ** nas quais R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou nas 5 6 quais R e R conjuntamente com o átomo de azoto formam um
anel morfolino ou piperazino, ou um anel piperazino substi tuido na posição 4 por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou B representa —OH, —CN, —CO^H, —CO^—alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono no grupo alquilo ou -C-alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono no grupo alquilo, representa hidrogénio, cloro, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou conjuntamente com B formam um grupo oxima (=M-0H) ou representa um átomo de oxigénio ligado através de uma dupla ligaçao (=0),
R representa hidrogénio, ou conjuntamente com B forma um gru po anidrido de ácido dicarboxílico
0 0 0
II II II II (-C-O-C-) ou um grupo dicarboxilimido (-C-NH-C-)
4 ~ »
R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ha logéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, ou no caso de substituintes básicos para B, os seus sais de adiçao de ácido fisiològicamente aceitáveis.
m a*
A invenção refere-se ainda a utilização dos compostos de fármula I como medicamentos, especialmente como agentes hipolipidêmicps, assim como à utilização dos mesmos para a preparaçao de medicamentos.
As linhas onduladas na férmula I, assim como nas fármulas seguintes, significam que os substituintes se po dem encontrar tanto na posição endo como também na posição exo relativamente ao biciclo.
Os radicais alquilo e alcoxi têm cadeias lineares ou ramificadas.
Sao preferíveis como substancias activas os
compostos de fórmula I nos quais A representa uma ligaçao simples,
B representa um grupo -C0oH, -CN,
R representa hidrogénio, ou conjuntamente com B representa oxigénio ligado através de uma dupla ligaçao (=0) ou o gru po oxima (=N-0H) representa hidrogénio, • CH20H ou -0H3 4 J e R representam hidrogénio ou halogéneo·
A#
Alguns dos compostos de formula I sao novos. A invenção refere-se pois também aos novos 7-dií‘eu-ilmetilenobicicloheptanos e 7—difenilmetilenobicicloheptenos de férmula Ia
Ia na qual
A representa uma ligaçao simples ou uma ligaçao dupla B representa um grupo carboxilamida de férmula ,5
R'
-C-N XR6 ou um grupo metilenoamino de fórmula E5
-CH„N 2 X6 . 5 6 nas quais R e R sao iguais ou diferentes e representara hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou nas quais
6
R e R conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel mor folino, piperazino, ou um anel piperazino substituido na posi «·
A# çao 4 por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
R representa hidrogénio ou cloro» ou conjuntamente com B representa um grupo oxima (=N-OH),
R representa hidrogénio e 3 4 ~
RJ e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio» ha logêneo» alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, assim como aos seus sais de adiçao de acido fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula Ia nos quais A representa uma ligaçao simples, B e R^ em conjunto formam o grupo
4 ~ oxima e RJ e R representam hidrogénio ou cloro, sao os prefe ridos.
A invenção refere-se também ao processo para a preparaçao dos compostos de fórmula Ia, o qual é caracterizado pelo facto de
A) se transformar um ácido bicicloheptanoico ou bicicloheptenoico de fórmula Ib »3
R
Ib
com um agente de cloraçao, no correspondente cloreto de ácido, e em seguida fazê-lo reagir com uma amina de fórmula
R'
HN XR6 t 2 3 com obtenção de um composto de formula Ia na qual A, R , R e λ 1
R têm os significados indicados acima, R representa hidrogê
nio ou cloro e B representa o grupo
R'
R, e eventualmente se reduzir o derivado de carboxilamida assim 2 3 4 Λ obtido a um composto de formula Ia na qual A, R , R e R tem os significados indicados, -R1 representa hidrogénio ou cloro e B representa o grupo
R -CH2N\ 6 p6
B) se fazer reagir uma cetona de fórmula Ic ,3
Ic
com cloridrato de hidroxilamina, com obtenção de um compos
3 4 λ — to de fórmula Ia na qual A, R , R e R tem os significados indicados e R^ e B em conjunto formam o grupo =NOH, e eventualmente, num composto de fórmula Ia assim obtido na qual A representa uma dupla ligaçao, se hidrogenar a dupla li gaçao, e eventualmente se transformar um composto de fórmula Ia num seu sal fisiologicamente aceitável.
Os compostos de fórmula lb ou estão descritos na literatura (ver por exemplo Synthesis 1985 , 798 e Ann.
566, pág. 27 e seg. (195θ)) ou sao preparados analogamente aos métodos ali descritos.
Μ M
Como agentes de cloraçao sao adequados por exem pio cloreto de tionilo ou fosgeno.
No caso de A representar uma dupla ligaçao po de—se então hidrogenar esta de acordo com métodos conhecidos por si, por exemplo com platina sobre carvao a 5%· Na prepara çao de compostos de formula Ia de acordo com o processo A e conveniente hidrogenar o ácido bicicloheptenocarboxilico ao ácido bicicloheptanocarboxilico. Os ácidos bicicloheptanocarboxilicos obtidos sao em seguida transformados de forma conhe cida por si, por exemplo numa reacçao com os reagentes todos juntos, com cloreto de tionilo no correspondente cloreto de acido, e este e submetido em seguida a reacçao com uma amina para obtenção da amina de ácido carboxílico.
A redução das carboxilamidas obtidas de acordo com o processo A ê realizada convenientemente com aluminohidreto de litio num dissolvente aprático, tal como por exemplo tetrahidrofurano.
As cetonas de formula Ic que sao utilizadas como compostos de partida de acordo com o processo B, ou estão descritas na literatura (ver por exemplo Synthesis 1985, 798 e EP-A-0 158 154) ou podem ser preparadas analogamente aos métodos ali descritos.
Λ* Λ
A reacçao com o cloridrato de hidroxilamina e realizada de preferencia na presença de carbonato de potássio em etanol como dissolvente.
A partir das aminas de formula geral Ia podem ser preparados sais de adiçao de ácido. Para o efeito interes sam todos os ácidos que formam sais fisiològicamente aceitáveis. Pertencem a estes tabto ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido cloridrieo, o ácido azôtico e o ácido sulfárico, como também ácidos orgânicos monofuncionais e bifuncionais, especialmente ácidos carboxilicos como por exemplo ácido acé tico, ácido succínico, ácido tartárico, etc.
Os compostos de formula I, desde que nao se
enquadrem na fórmula Ia, estão descritos na literatura (ver por exemplo EP-A-0 158 Synthesis 1985, 798, Ann. 566, 27 e seg. (195θ) © d. Med. Pharm. Chem. £· 883 (1962)) ou podem ser preparados analogamente aos métodos ali descritos.
Os compostos de fórmula I possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente exibem uma influên cia muito pronunciada e favorável sobre as lipoproteinas do
A* ** A \ soro. A invenção refere-se pois a composiçoes farmacêuticas a base destes compostos e à sua utilizaÇao, particularmente para influenciaçao das lipoproteinas do soro.
Ê geralmente reconhecido que para a formaçao de alterações arterioescleróticas dos vasos sanguíneos, especialmente em doenças cardíacas das coronárias, a hiperlipopro teinómia representa um factor de risco essencial. Para a profilaxia e a regressão de modificações arterioescleróticas assume pois significado importante a redução de niveis elevados de lipoproteinas no soro. Neste caso interessam, no entanto, classes bem definidas de lipoproteinas do soro, visto que as lipoproteinas de baixa densidade (LDL) e de muito baixa densi dade (VLDL) representam um factor de risco aterogónio, enquan to que as lipoproteinas de alta densidade (HDL) desempenham uma função de protecção relativamente as modificações arterio escleróticas dos vasos sanguíneos. Os agentes hipolipidêmicos devem por conseguinte reduzir o VLDL-colesterol e LDL-coleste rol no soro, mas no entanto, e na medida do possível, deixar inalterada a concentração de HDL-colesterol de modo que o índice antiaterogêneo HDL-C relativamente aos controles norLDL—C mais, nao desça abaixo de 1.
Os compostos de fórmula I têm importantes pro priedades terapêuticas. Assim, reduzem sobretudo a concentração de LDL e VLDL, mas a fracçao HDL só ê reduzida para doses excessivamente elevadas que reduzem mesmo as concentrações de LDL-colesterol em mais do que cerca de 50%, de modo que em ga
forte da fracçao LDL sem influenciar a fracçao HDL. Estes com postos representam pois um importante avanço relativamente ao
Λ* composto de comparaçao clofibrato que, alem do LDL, causa sem pre uma redução muito forte do HDL, como se depreende dos dados descritos adiante. Os compostos de fórmula I podem pois ser aplicados para a profilaxia e a regressão de perturbações arterioescleróticas, eliminando-se um factor de risco causal. Entre estas contam-se nao só as hiperlipidêmias primárias mas também determinadas hiperlipidêmias secundárias, como as que ocorrem por exemplo em diabetes. A acçao dos compostos referi dos sobre as lipoproteinas do soro foi investigada em ratos Wistar macho que foram tratados durante 7 dias por meio de uma sonda com os compostos referidos postos em suspensão em polie tilenoglicoi 400. Adicionalmente foi utilizado simultaneamente um grupo de controle que recebeu apenas o dissolvente polietilenoglicol 400, assim como, na maior parte dos ensaios, um grupo de ratos tratado com o agente hipolipidêmico Standard clofibrato numa dose de 100 mg/kg/dia} nos ratos macho ê esta a dose mínima activa· Utilizaram-se por grupo em regra 10 animais aos quais se retirou sangue no termo do tratamento, mediante uma leve narcose por êter, a partir do plexo orbital. A partir do soro de rato assim obtido separaram-se as lipopro teinas do soro por ultracentrifugaçao preparativa nas seguintes classes de densidades:
VLDL< 1,006; LDL 1,006 atê 1,04; HDL 1,0¼ atê 1,21.
Como, ao contrário do homem, as lipoproteinas de soro de ratos contêm cerca de 4/5 HDL-colesterol e apenas
1/5 LDL-colesterol, e apenas quantidades muito baixas de VLDL (no homem em contrapartida cerca de 4/5 LDL e VLDL e apenas
1/5 HDL) a avaliaçao de uma acçao hipõlipidêmica no rato pres supoe o fraccionamento do soro de rato em classes de lipoproteinas. Uma mera redução do teor total de colesterol do san*** gue no rato indicaria nomeadamente apenas a redução indesejável da classe HDL antiaterógena predominante no rato. Uma re**» Λ Λ duçao pretendida de LDL com um aumento simultâneo também pre
tendido de HDL nao teria no entanto qualquer expressão (apreciável) sobre o teor total de colesterol do soro de rato.
A partir das fracções de lipoproteinas isola·>>
das na ultracentrifugaçao determinou-se o colesterol nelas con tido por uma via totalmente enzimática de acordo com o método CHOD-PAP por meio do teste de combinação de Boehringer-Mannheim e calcularam-se os valores em jug/ml de soro. No quadro I anexo indica-se a variaÇao percentual do colesterol de lipo proteínas no grupo tratado relativamente a um grupo de contro le ensaiado nas mesmas condiçoes. Como se pode ver do quadro I o clofibrato causa uma forte redução semelhante das fracções HDL e LDLj de modo que o índice antiaterégeno ê de aproximada mente 1} enquanto que os compostos de férmula I causam uma ac çao de redução selectiva forte sobre as fracções de lipoproteinas aterogéneas (VLDL e LDL) deixando no entanto praticamente nao influenciada a fracçao protectora HDL (desde·que nao utilizados em excesso). Os compostos ensaiados têm além disso uma eficácia consideravelmente superior à do clofibrato, a qual para o composto de acçao partieularmente forte segundo o _ +5 exemplo 22 ê 10 vezes mais forte do que o clofibrato. 0 com posto de acordo com o exemplo 22 distingue-se ainda por um ou
A* tro facto que reside na relaçao entre a sua dose activa hipolipidêmica mínima em relaçao à acçao uterotréfica mínima» situa- se em ^30.
Para os outros compostos indicados a dose efi caz hipolipidêmica mínima situa-se numa ordem de grandeze idên tica à da acçao uterotréfica·
Quadro I
Alteraçao das lipoproteinas em soro de rato em % apôs aplicaçao oral dos compostos durante 7 dias
Composto Dose de exem- mg/kg/dia pio NQ
Variaçao do coleste rol em % (referido ao grupo de controle) nas fracções de lipoproteinas do soro
Dose activa mínima mg/kg/dia
Acçao metrôfica mg/kg/dia
22 0,1 -Λ7 -97 -92
0,01 -20 -34 - 8 1,38 0,01 > 0,3
21 0,1 -34 -43 -22 1,38
0,03 + 5 -83 -47 3,11 0,03 0,01
19 0,3 + 3 -81 -28 3,73
0,1 -18 -84 -85 0,94 0,1 0,1
9 30 -90 -93
3 -85 -84 0,3
0,3 -10 -66 -27 2,13
14 3 -88 -98 -97
0,3 -59 -95 -96 0,77 0,3 0,3
20 3 — 26 -77 -91 0,3 0,3
0,3 -15 -66 -17 2,43
1 1 - 6 -49 — 22 0,3 0,3
0,3 +12 -34 -17 1,27
18 3 -38 -93 -95 0,3 0,3
0,3 + 5 -21 -21 1,01
13 3 -30 -63 -35 0,3- 1
0,3 -12 -12 - 7 1,05
11 3 -26 -36 -22 1,22 1- 3
5 3 -52 -53 - 5 2,0 3
Quadro I (cont.)
15 3 -50 -93 -96 0,65 3
17 3 -41 -92 -59 5»O5 3
3 3 -28 -33 + 4 1>55 3
7 3 —· 8 -20 + 3 1j29 3
12 3 -51 -33 - 5 1,42 3
Clofibrato 100 —32 —35 —32 1,04 100 nula (Substância de comparaçao) ** A
Como composiçoes terapêuticas dos compostos de fórmula I interessam sobretudo comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios e sucos. Os novos compostos podem neste caso ser aplicados quer isoladamente quer em mistura com subs tâncias veiculares farmacologicamente aceitáveis. Ê preferível uma forma de aplicaçao oral. Com esta finalidade os compostos activos sao preferivelmente misturados com substancias auxiliares conhecidas e sao transformados por métodos já conhecidos em formas apropriadas de administraçao, tais como comprimidos, capsulas, soluçoes aquosas ou oleosas, ou suspen soes aquosas ou oleosas. Como veículos inertes referem-se por exemplo carbonato de magnésio, lactose ou fécula de mil}io,que sao utilizadas mediante adiçao de outras substancias, como por exemplo estearato de magnésio. Neste caso a composição pode ser apresentada na forma de granulado seco ou hâmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam especialmente óleos vegetais e animais, tais como por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Como doses diárias estão indicadas cerca de 1 mg atê 200 mg e preferível mente 2 mg atê 20 mg, e no caso da utilização do composto do exemplo 22, 0,5 a 5 mg e de preferência 0,8 a 2 mg. Uma unida de de dosagem contêm de preferência 0,5 a 2 mg da substância
activa do exemplo 22.
As composiçoes destinadas ao tratamento de per turbações do metabolismo dos lipidos podem conter ainda, além de cargas e substancias veiculares correntes, um agente antihipertensivo como por exemplo um salurêtico, rezerpina, hidra lazina, guanetidina, /-metildopa, clonidina, inibidores de ACE ou um simpáticolitico, um composto eficaz como anti—trombático, como por exemplo ácido acetilsalicílico, sulfinopirazona, ticlopidina e heparinoide, ou um agente eficaz como antihiperuriquêmico, um antidiabètico oral, um meio geriátrico ou um agente com acçao de aumento da irradiaçao sanguínea·
Os exemplos seguintes elucidam em pormenor a invenção.
Exemplo 1
7-difenilmetilenobiciclo/2,2,l/heptano-2-oxima
33>7 S (129 mmoles) de 7—difeniImetileno—bici clo/2,2,l7heptano-2-ona sao agitados à temperatura ambiente conjuntamente com 99 g (142 mmoles) de cloridrato de hidroxil amina e 17,8 g (129 mmoles) de carbonato de potássio em 50 ml de etanol, durante 4 h, à temperatura ambiente. Seguidamente mistura-se com 200 ml de-água e extrai-se 3 vezes com 100 ml de cloreto de metileno. A fase em cloreto de metileno depois de reunida ê lavada 3 vezes com 3θθ ml de águaj ê seca com sulfato de sádio e concentrada em vácuo. Obtêm-se 31j7 g de 7-difenilmetilenobiciclo/2,2,l/heptano-2-oxima na forma de um sálido amorfo.
NMR (CDCl^): 1,4-2,8 (m, 9H); 2,9-3>l (m, IH)} 3j3-3j5 (m, ih); 7,0-7,5 (m, ioh); 7,85 (s, -OH)
Análise ί C^H^NOí 289,38
Calculado: C 83,01 H 6,62 N 4,84
Obtido i C 82,6 H 6,8 N 4,5
Exemplo 2
Dimetilamida do ácido endo-7-(4,4t-diclorodifenilmetileno)biciclo/2,2,l/heptano-2-carboxílico
a) Acido endo—(4,4’-diclorodifenilmetileno)-biciclo/2,2,1/hept a—5-eno-2-carboxi, lico g (117 mmoles) de 4,4'—diclorodifenilful— veno e 16,8 g (234 mmoles) de ácido acrílico sao levados a re agir entre si durante 2 semanas à temperatura ambiente. A mas sa sólida resultante á em seguida recristalizada em 220 ml de acetato de etilo. Obtêm-se 21,8 g do endo-aducto na forma de cristais brancos com o ponto de fusão 182 C.
b) Acido endo-7-(4,4'-dicloro-difenilmetileno)-biciclo/2,2,l7heptano-2-carboxílico
21,7 g (58,5 mmoles) do ácido carboxilico obtido em a) sao dissolvidos em 150 ml de tetrahidrofurano. Depois da adiçao de 1 g de paládio/carvao hidrogenou-se à tempe
X ** - χ ~ ratura ambiente e a pressão normal ate a absorpçao de uma quan tidade equivalente de hidrogénio. Depois de filtraÇao do cata lisador e eliminação do dissolvente por destilação num evaporador rotativo ficam como residuo 22,1 g de ácido hidrogenado na forma de cristais brancos com o ponto de fusão 238°C.
c) Dimetilamida do ácido endo-7-(4,4»-diclorodifenilmetileno)-bi ci clo/2,2,l?heptano-2-carboxili co
22,0 g (59 mmoles) do ácido carboxilico obtido
em bJ sao dissolvidos em 200 ml de tolueno. Depois da adiçao de 2 gotas de piridina como catalisador adiciona-se gota a go ta 11,3 g (95 mmoles) de cloreto de tionilo e aquece-se a mis tura ao refluxo durante 3 horas. Seguidamente o dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo sao eliminados por destilação e o resíduo ê dissolvido em 200 ml de tetrahidrofurano. λ solução do cloreto de ácido adicionam-se em seguida a 0°C 9,0 g (200 mmoles) de dimetilamina e agita-se durante uma noite. 0 tratamento pês-reactivo da mistura reactiva ê realizada analo gamente ao exemplo 1) com cloreto de metileno/água. Obtêm-se 19,2 g de dimetilamida do ácido endo-7-(4,4'-diclorodifenilmetileno)-biciclo/2,2,l/heptano-2-carboxilico na forma de um áleo amarelado.
Cl n(ch3>2
NMR (CDC13): 1,5-3,5 (m, 9H); 2,9 (s, 2CH ); 6,8-7,4 (dq,8H)
Exemplo 3
Cloridrato de endo—2—dimetilaminometileno—7—(4,4* —diclorodi— fenilmetileno)-bicielo/ã,2,l/heptano
0,6 g (17,3 mmoles) de aluminohidreto de litro sao incorporados em 20 ml de êter dietilico. A esta suspensão adicionam-se gota a gota 9,2 g (23 mmoles) de dimetilamida do ácido endo-7-(4,4’-diclorodifenilmetileno)-biciclo/2,2,l7heptano-2-carboxilico em 5° ml de êter dietilico. Aque ce-se durante 8 h ao refluxo, deixa—se arrefecer e adiciona— -se a 0°C e lentamente ácido clorídrico diluido atê se obter um valor de pH de 7· Mistura-se com 100 ml de água e separa-se a fase em êter. A fase aquosa ê extraida ainda 2 vezes com . 50 mi de cloreto de metileno. Reunem-se as fases em êter com
as fases em cloreto de metileno, lavam-se 2 vezes com 200 ml de água e secam-se com sulfato de sódio. Depois da eliminação
Μ Λ» do desidratante por filtraçao e eliminação do dissolvente ficam como resíduo 8,8 g do produto da reacçao na forma de um óleo.
óleo é dissolvido em 100 ml de éter dietili co e a amina obtida na redução è precipitada na forma de cloridrato com ácido clorídrico. Obtém-se 5,0 g de cristais bran cos com o pf. de 2l6°C.
NMR (DMSO): 1,0-3,5 (m, 11H) J 2,7 (s, 20^); 6,8-7,5 (dq,8H).
Análise: C24H26C13N: 4^,85
Calculado: C 66,29 H 6,03 N 3,22 Cl 24,46 Obtido : C 65,1 H 5,9 N 3,1 Cl 24,2
Analogamente foram também obtidos, de acordo com o processo descrito, os seguintes novos compostos:
Exem A pio
R1 R2 R3 ρΛ ConfiguraÇao
Dados físicos
II í \
C-Nb Η H Cl H endo
CH -N 0 Η H Cl H endo 2 λ_f
NMR: 1,4-3,2 (m, 11H, 3,2-4,0 (rn, 6h); 6,8-7,6 (m, 9H)
Cloridrato: pf.s240°C /—v •C-N N—CH Η H Cl Cl endo \_Z 3
NMR: 1,5-4,0 (m, 17H), 2,25 (s,CH ), 6,8-7,5 (dq,8H) 3
Exem A pio
R2 R3 R4 Confi- Dados físicos rw guraçao
--CH -nAí-CH Η H Cl Cl endo Cloridrato!pf=21O°C \_/ j
- B + R1 = NO Η H Cl Cl - NMR! 1,5-3,5 (m, 8H) ,
6,8-7»5-(dq, 8H).
3 4
Exem A B R R R7 R Confi— Literatura pio guraçao
9 - -CN H H H H endo Ann. 5 66, 27
10 «1 o 0 0 r2,b= -8-o-8- H H H endo 11 H
11 - b2,b= -C-8-ε- H H H endo J.Med. 883 Pharm·Chem (1962)
12 = -CN H H H H exo Synth. 198^, 798
13 = -CN H H H H endo 11 II
14 -co2h H H H H exo Π 11
15 - -co2h H H H H endo 11 11
l6 = -co2ch3 H H H H exo,endo 11 11
17 - 0 -8-ch^ H H H H endo tl 11
l8 - -CN Cl H H H exo(CN) 11 n
19 — -OH H H H H . 1) endo EP-A- 0 158 144
20 - -OH H H H H 2) exo 11 II
21 - -CH OH Δ H H H H endo 11 11
22 - B + R1 = 0 H H H - H «
1) p. f. = 120°C, 2) óleo
Exemplo 23:
Comprimidos
Comprimidos que sao apropriados para administraçao oral e contem os constituintes abaixo indicados sao pre parados de forma conhecida por si granulando—se a substância activa e as substâncias auxiliares, e em seguida moldando a mistura na forma de comprimidos. Estes comprimidos prestam-se para o tratamento hipolipidêmico numa dose de 1 ou 2 comprimi dos 1 a 4 vezes por dia·
Componentes (por comprimido)
Composto do exemplo 22 Lactose
Fécula de milho
Talco
Silica coloidal
Estearato de magnésio
peso (mg)
1 mg
50 mg
15 mg
1,5 mg
1,5 mg
1 mg
Exemplo 24? C&psulas
Cápsulas que sao apropriadas para administração oral contem os constituintes abaixo indicados e podem ser preparadas de forma conhecida por si misturando-se a substância activa e as substâncias auxiliares e embalando a mistura em cápsulas de gelatina. Estas cápsulas servem para o tratamento hipolipidêmico numa dose de 1 a 2 cêpsulas 1 a 4 vezes por dia.
Constituintes (por cêpsula) peso (mg)
Composto do exemplo 22 0,5 mg
Lactose 50 mg
Fécula de milho 15 mg
Talco 1,5 mg
Sílica coloidal 1,5 mg
Estearato de magnésio 1 mg

Claims (2)

  1. — lê —
    Processo para a preparaçao de 7-difeniImetile nobicicloheptanos e de 7—difenilmetilenobicicloheptenos de fér mula Ia
    Ia em que
    Μ Λ,
    A representa uma ligaçao simples ou uma ligaçao dupla*» representa um grupo carboxilamida de férmula 5
    0 II
    -C-N
    R' ou um grupo metilenoamino de fórmula ,5
    R'
    -CH N 2 nas quais R? e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou nas quais R^ e r6 conjuntamente com o átomo de azoto formam um anel mor folino, piperazino ou um anel piperazino substituído na posição 4 por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
    R1 representa hidrogénio ou cloro, ou conjuntamente com B re presenta um grupo oxima (=N-OH),
    - 19 ,ι-..··~·~~—ΤΤυί. Ι.Ι..Ι.Ι I . ιη
    R representa hidrogénio e 3 4 ~
    R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, ha logéneo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, trifluormetilo, hidroxi, amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, caracterizado pelo facto de (A) se transformar no correspondente cloreto de ácido um ácido bicicloheptanoico de fórmula Ib
    COOH
    Ib
    2
    3
    4 Λ na qual A, R , R. e R têm os significados indicados para a fórmula Ia e R1 representa hidrogénio ou cloro, com um agente de cloraçao, e em seguida se fazer reagir com uma amina de fór mula
    RHN XR6
    23 4 obtendo-se um composto de fórmula Ia na qual A, R , R-7 e R
    Λ 1 , tem os significados indicados acima, R representa hidrogénio ou cloro e B representa o grupo
    0 «I
    -C-N
    R' \ 6 R ζ 6 a na qual R** e R têm os significados indicados para a fórmula
    Ia, e eventualmente se reduzir um derivado de carboxilamina assim obtido com obtenção de um composto de fórmula Ia na qual
    A, R , RJ e E1 têm os significados indicados para a fórmula
    Ia, r! representa hidrogénio ou cloro e B representa o grupo
    20 1
    R
    -cVXe6
    5 6 a na qual R e R têm os significados indicados para a fórmula Ia, ou
    B) se fazer reagir uma cetona de fórmula Ic
    2 O 4 Λ na qual A, R , RJ e R tem os significados indicados para a fór mula Ia, com cloridrato de hidroxilamina, obtendo—se um compos “ 3 4 * _ to de fórmula Ia na qual A, R , R e R tem os significados para a fórmula Ia e R e B em conjunto formam o grupo =NOH, e eventualmente, num composto de fórmula Ia assim obtido em que A representa uma dupla ligaçao, se hidrogenar a dupla li— gaÇao, e eventualmente se transformar um composto de fórmula Ia num seu sal de adiçao de ácido fisiologicamente aceitável.
  2. - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula Ia A* l na qual A representa uma ligaçao simples, B e R em conjunto 3 4 formam um grupo oxima e Rp e R representam hidrogénio ou cio ro.
    - 3a 21
    Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula Ia> quando preparaA* do por um processo de acordo com as reivindicações anteriores,
    Λ Λ em combinação com substancias auxiliares farmacêuticas corren tes.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Federal Alema em 23 de Setembro de 1987» sob o ne P 37 3^ 913·2.
    Lisboaj 22 de Setembro de 1988
PT88572A 1987-09-23 1988-09-22 Processo para a preparacao de novos 7-difenilmetilenobicicloheptanos e 7-difenilmetilenobicicloheptenos e de conposicoes farmaceuticas que os contem PT88572B (pt)

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