JPH01102069A - 抗糸状菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は病気、殊に糸状菌症（ｍｙｃｏｓｅｓ）の処置
に対する新規などスアゾリルーヒドロキシアルキル誘導
体及びその薬理学的に許容し得る酸付加塩に関するもの
である。

あるジアゾリル誘導体例えば１．３−ジー（１゜２．４
−）リアゾル−１−イル）−２−（４−クロロフェニル
）−２−プロパツールまたは１．３−ジー（１，２，４
−１−リアゾル−１−イル）−２−フェニル−２−プロ
パツールが抗糸状菌特性（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ　ｐ
ｒｏｐｅｒｔｙ）を示すことは既に一般に開示されてい
る（ヨーロッパ特許出願公開第０．０４４．６０５号参
照）。しかしながら、これ゛らの物質の作用はすべての
分野において常に完全に満足できるものとは限らない。

一般式（Ｉ） 式中、Ａｒは随時置換されていてもよいアリールを表わ
し、 Ｘは−ＣＨＩＣＨ，−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＯＣＨ，−
または−ＳＣＨ，−基を表わし、ここに酸素または硫黄
原子はアリール基に直接結合し、 Ｙは窒素原子またはＣＲ”基を表わし、Ｒ１，Ｒ１及び
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはメチルを表わし、そして ｎは０、ｌまたは２の数を表わす、 の新規なビスアゾリル−ヒドロキシアルキル誘導体及び
その酸付加塩が良好な抗微生物、殊に抗糸状菌特性を有
することが見い出された。

式（Ｉ）の新規などスアゾリルーヒドロキシアルキル誘
導体は不斉炭素原子を持ち、従って２つの光学異性形で
生成させ得る。本発明はラセミ体及び個々の異性体並び
にその混合物に関するものである。更に、Ｘ−−ＣＨ−
ＣＨ−である本発明による式（Ｉ）の化合物は幾何学的
なシス及びトランス異性体形で生じ得る。本発明は個々
の異性体及びその混合物の両方に関するものである。

式（Ｉ）は本発明によるビスアゾリル−ヒドロキシアル
キル誘導体の一般的定義を与える。好適な式（Ｉ）の化
合物はＡｒが随時同一もしくは相異なる置換基で−、二
もしくは三置換されていてもよく、その際に挙げ得る置
換基にはハロゲン、炭素原子１〜４個を有するアルキル
、各々の場合に炭素原子１〜２個を有するアルコキシ及
びアルキルチオ、ニトロ、各々の場合に炭素原子１〜２
個及び同一もしくは相異なるハロゲン原子、好ましくは
例えばフッ素及び塩素原子１〜５個を有するハロゲノア
ルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ
、アルコキシ部分に炭素原子１〜４個及びアルキル部分
に炭素原子１〜２側を有するアルコキシイミノアルキル
があるフェニル並びにまた各々の場合に随時ハロゲン及
び炭素原子１〜２個を有するアルキルよ、りなる群から
の置換基で置換されていてもよいフェニル、フェノキシ
、ベンジル及びベンジルオキシを表わしＨＡｒが加えて
随時同一もしくは相異なる置換基で−、二もしくは三置
換され、その際に挙げ得る置換基にはハロゲン、各々の
場合に炭素原子１〜２個を有するアルキル及びアルコキ
シ並びにまた炭素原子１〜２個及び同一もしくは相異な
るハロゲン原子、好ましくは例えばフッ素及び塩素原子
を有するハロゲノアルコキシがあるナフチルを表わし；
Ｘが−ＣＨ，ＣＨ，−１−０ＣＨ！−、−Ｓ　ＣＨ２−
または−ＣＨ−ＣＨ−基を表わし：Ｙが窒素原子または
ＣＲ３基を表わし；Ｒ１、Ｒ諺及びＲ３が水素、塩素、
臭素またはメチルを表わし、そしてｎが０、■または２
の数を表わす、ものである。

殊に好適な式（Ｉ）の化合物はＡｒが随時同一もしくは
相異なる置換基で−、二もしくは三置換されていてもよ
く、その際に挙げ得る置換基にはフッ素、塩素、臭素、
メチル、メトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、メトキシイミノメチル、メトキシイミノエチル、エ
トキシイミノメチル並びにまた各々の場合に随時フッ素
、塩素及びメチルよりなる群からの置換基で置換されて
いてもよいフェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジ
ルオキシがあるフェニルを表わし；Ａｒが加えてナフチ
ルを表わし：Ｘが−ＣＨ，ＣＨ，−１−０ＣＨｘ−１−
Ｓ　ＣＨ＊−または−ＣＨ−ＣＨ−基を表わし；Ｙが窒
素原子またはＣＲ”基を表わし、Ｒ１、Ｒ１及びＲｓが
水素、塩素またはメチルを表わし：そしてｎが０、ｌま
たは、２の表を表わすものである。

また本発明による好適な化合物は酸並びにＡｒ。

Ｘ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３及びｎが本発明による物質の
記載に関連してこれらの置換基またはこの数値に対して
好適なものとして既に挙げられたものの意味を有する式
（Ｉ）のビスアゾリル−ヒドロキシアルキル誘導体の薬
理学的に許容し得る付加生成物である。

付加し得る酸には好ましくはハロゲン化水素酸例えば塩
酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、更にリン酸、硝酸、−及
び二官能性のカルボン酸及びヒドロキシカルボン酸例え
ば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、酒石酸、
クエン酸、サリチル酸、ソルビン酸及び乳酸、並びにま
たスルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸及び１．５
−す７タレンジスルホン酸が含まれる。

本発明に用いるビスアゾリル−ヒドロキシアルキル誘導
体及びその酸付加塩は一般的に公知の方法で一般式（Ｉ
ｆ） 式中、Ａｒ、Ｘ、ＹｌＲ”、Ｒ２及びｎは上記の意味を
有する、 のオキシランを希釈剤例えばアルコールまたはジメチル
ホルムアミドの存在下、適当ならば酸結合剤例えばアル
カリ金属水酸化物及び適当ならば触媒例えばａ、α′−
アゾイソブチロニトリルの存在下で式（Ｉ［［） の１．２．４−トリアゾールと反応させ、そして適当な
らばかくて得られる式（１）の化合物に常法で酸を加え
ることにより得ることができる。

式（Ｉｆ）のオキシランは従来未知である。これらのも
のは ａ）第一工程で式（ＩＶａ） 式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ’、Ｒ２及びｎは上記の意味を有し
、そして ＸＩは−ＣＨ２ＣＨ，−１−０ＣＨ，−及び−５ＣＨ！
−基を表わす、 のケトンを塩基の存在下及び希釈剤の存在下で式の臭化
メチル−トリフェニル−ホスホニウムと反応させ、次に
第二工程でかくて得られる式（Ｖｌ）式中、Ａｒ、Ｘ’
、Ｙ、Ｒ’％Ｒ”及びｎは上記の意味を有する、 の化合物を希釈剤の存在下で過酸と反応させるか；また
は ｂ）式（ＩＶｂ） 式中、Ａｒ％Ｘ、Ｙ、Ｒ”、Ｒ３及びｎは上記の意味を
有する、 のケトンを希釈剤の存在下で ａ）式 のジメチルオキソスルホニウムメチライドまたはβ）式 のジメチルスルホニウムメチライドのいずれがと反応さ
せることにより製造し得る。

式（Ｉｆ）のオキシランの製造に対する出発物質として
必要とされる式（Ｒ’ａ）または（ＩＶｂ）のケトンは
従来未知であり；これらのものは原理的に公知である方
法により製造し得る（例えばヨーロッパ特許出願公開第
０．０８４．８３４号参照）。

かくて、式（Ｎｃ） 式中、ａ　ｒ　ｓ　Ｙ　ｓ　’ｎ　’、　Ｒ”及びｎは
上記の意味を有し、そして Ｘ　”　（１−ＯＣＨを−及び−３ＣＨ，−基を表わす
、 のケトンは弐（Ｉり 式中、Ｙ、Ｒ’、Ｒ”及びｎは上記の意味を有し、そし
て Ｈａｔは塩素または臭素を表わす、 のハロゲノケトンを塩基例えば炭酸カリウムまたはトリ
エチルアミンの存在下及び希釈剤例えばアセトンまたは
アセトニトリルの存在下にて２０乃至１００℃間の温度
で式（Ｘ） Ａｒ−Ｚ−Ｈ（Ｘ　） 式中、Ａｒは上記の意味を有し、そして２は酸素または
硫黄を表わす、 の化合物と反応させることにより得られる。

更に、式（ＩＶｄ） 式中、Ａｒｓ　Ｙ、Ｒ”、Ｒ”及びｎは上記の意味を有
し、そして Ｘ３は−ＣＨ，ＣＨ！−及び−〇〇−ＣＨ−基を表わす
、 のケトンは式（Ｉ［） 式中、Ｙ、Ｒ’、Ｒ”及びｎは上記の意味を有する、 の化合物を希釈剤例えばエタノール及び塩基例えば水酸
化ナトリウムの存在下にて０乃至６０℃間の温度で式（
ｎ） Ａｒ−ＣＩＯ（ＩＩ） 式中、Ａｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドと反応させ、そして適当ならば生じる式（
ＩＶｅ）　　　。

式中、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｙ及びｎは上記の意味を有す
る、 の化合物を触媒例えばラネー・ニッケルの存在下、希釈
剤例えばメタノール、トルエンまたはテトラヒドロ７ラ
ンの存在下にて４０乃至１８０℃間の温度で水素を用い
て水素化することにより得られる（製造実施例も参照）
。ある場合において、−ＣＨ−Ｃ）Ｉ−二重結合に加え
てケト基も同時に水素化し、続いてケト基を再び常法に
より例えばクロム酸／氷酢酸を用いて酸化することが有
利であることが分った（製造実施例も参照）。

式（ＩＩ）のハロゲノケトンは公知の方法で式（］ＩＩ
の化合物の通常のハロゲン化により得られる。

式（ｎ）の化合物は公知の方法で式（ｘｍ）ＣＨ。

式中、Ｂは通常の脱離基例えば塩素、臭素、メチルスル
ホニルオキシまたはｐ−メチルフェニルスルホニルオキ
シを表わし、モしてｎは上記の意味を有する、 の化合物を溶融状態か、または適当ならば溶媒例えばア
セトンの存在下及び酸結合剤例えば炭酸カリウムの存在
下にて６０乃至１２０℃間の温度で式（ＸＩＶ） 式中、Ｙ、Ｒ’及びＲ１は上記の意味を有する、のアゾ
ールと反応させることにより得られる。

式（Ｘ）及び（Ｘｌ１１）の化合物並びに式（）Ｑ［）
のアルデヒド及び式（ｘｒｖ）のアゾールは共に公知で
あるか、または公知の方法により製造し得る。

工程（ａ）による式（Ｉｆ）のオキシランの製造に対す
る出発物質として更に必要とされる式（Ｖ）の臭化メチ
ル−トリフェニル−ホスホニウムは公知である。

上の工程（ａ）による式（Ｉｆ）のオキシランの製造に
対する第二工程における出発物質として必要とされる式
（Ｖｌ）の化合物は従来未知である。

式（ＩＩ）のオキシランの製造に対する工程（ａ）にお
いて、第一工程は塩基の存在下で行う。この場合に可能
な塩基はこのタイプのウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反
応に通常利用されるすべての塩基である。カリウムｔ−
ブチラードが好適に利用できる。

式（Ｉ［）のオキシランの製造に対する上の工程（ａ）
の第一工程を行う際に適する希釈剤はこのタイプの反応
に通常であるすべての有機溶媒である。芳香族炭化水素
例えばベンゼン、トルエン及びキシレンが好適に利用で
きる。

式（Ｉｆ）のオキシランの製造に対する上の工程（ａ）
の第二工程を行う際に、エポキシド化に可能な試薬はす
べての通常の過酸である。メタ−クロロ過安息香酸及び
過酢酸が好適に利用できる。

更にまた、酢酸及び過酸化水素の混合物を用いることも
できる。

式（ＩＩ）のオキシランの製造に対する上の工程（ａ）
の第二工程を行う際に適する希釈剤はこのタイプのエポ
キシド化に通常のすべての溶媒である。ジクロロメタン
、クロロホルム、トルエン、ジクロロベンゼン、酢酸及
び他の不活性溶媒が好適に利用できる。

式（Ｉｔ）のオキシランの製造に対する工程（ａ）を行
う場合に反応温度はある範囲内で変え得る。

一般に、第一工程は５０乃至１４０℃間、好ましくは８
０乃至１２０℃間の温度で行う。第二工程は一般に１０
乃至６０℃間、好ましくは２０乃至５０℃間で行う。

式（Ｉ［）のオキシランの製造に対する工程（ａ）を行
う際に、一般に第一工程において式（ＩＶａ）のケトン
１モル当りｌ乃至３モル間の式（Ｖ）の臭化メチルトリ
フェニルホスホニウム及びまた１乃至３モル間の塩基を
用いる方法を用いる。第二工程において、式（ＶＩ）の
化合物１モル当り各々の場合にｌ乃至２モル間の過酸を
用いる。各々の場合に旭理は常法で行う。

工程（ｂ）における反応成分として必要とされる式（■
）のジメチル−オキソ−スルホニウムメチライドは公知
である［ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイアテイ−（Ｊ、Ａ■、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、８７．１３６３〜ｌ　３６４（１９６５）参照
１゜このものは上の反応において新たに調製された状態
で用いられ、その際にこのものは希釈剤の存在下でヨウ
化トリメチルオキソスルホニウムと水素化ナトリウムま
たはナトリウムアミド、殊にカリウムｔ−ブチラードま
たはナトリウムメチラートとの反応によりその場で発生
させる。

また工程（ｂ）に対する反応成分として加えて必要とさ
れる式（■）のジメチルスルホニウムメチライドは公知
である〔ヘテロサイクルズ（Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ
）　８．３９７　（１９７７）参照］。またこのものは
上の反応において新たに調製された状態で用いられ、そ
の際にこのものは強い塩基例えば水素化す・トリ°ウム
、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、カリウム
ｔ−ブチラードまたは水酸化カリウムの存在下で、希釈
剤例えばｔ−ブタノールまたはジメチルスルホキシドの
存在下で’ＲＬばハロゲン化トリメチルスルホニウムま
たはトリメチルスルホニウムメチル硫酸からその場で発
生させる。

工程（ｂ）を行う際に適する希釈剤は不活性有機溶媒で
ある。アルコール例えばｔ−ブタノール、エーテル例え
ばテトラヒドロフランまたはジオキサン、更に脂肪族及
び芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レン、並びにまた強い極性溶媒例えばジメチルスルホキ
シドを好適に利用できる。

工程（ｂ）を行う場合に反応温度は比較的広い範囲内で
変え得る。一般に、反応は０乃至１００００間、好まし
くはｌＯ乃至６０℃間で行う。

工程（ｂ）を行う際に、式（■ｂ）のケトン１モル当り
好ましくは１〜３モルの式（■）のジメチルオキソスル
ホニウムメチライドまたは式（■）のジメチルスルホニ
ウムメチライドを用いる。オキシランの単離は常法によ
り行う。

式（■５のオキシランは必要に応じて本発明による方法
において単離せずに直接反応させることができる。

式ＣＩ）の化合物の酸付加塩は普通の塩生成法による簡
単な方法において、例えば式（１）の化合物を適当な不
活性溶媒に溶解し、そして酸、例えば塩化水素酸を加え
ることによって得ることができ、このものを公知の方法
において、例えば濾過によって単離し、そして適当なら
ば不活性有機溶媒で洗浄して精製することができる。

本発明に従って使用し得る式ＣＩ）の化合物、そのエス
テル誘導体及びその酸付加塩は抗微生物作用、殊に強い
抗糸状菌作用を示す。これらの化合物は極めて広い抗糸
状菌作用スペクトルを有し、特に皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍ
ｏｔｏｐｈｙｔｅｓ）及び分芽菌（Ｂｌａｓｔｏａ＋Ｙ
ｃｅｓ）並びに二相菌（ｔ）ｉｐｈａｓｅ）に対して、
例えばカンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ　５ｐｅｃｉａｓ）
例えば鵞ｏ１ｉカンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）　、表皮。

菌種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙｔｏｎ　５ｐｅｃｉｅ
ｓ）例えば有毛表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｔｏｎ
　ｆｌｏｃｃｏｓｕ＋ａ）　、アスペルギルス種（Ａｓ
ｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば黒色麹菌
クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｒｅ）及び
烟色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕ＋ｍ
ｉｇａｔｕｓ）　、自縛菌種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｔｏｎ
　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば毛麿自廖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐ
ｈｙｔｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）　、小胞
子菌種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　５ｐｅｃｉｅｓ）例
えば猫小胞子菌（旧ｃ’ｒｏｓｐｏｒｏｎ　ｆｅｌｉｕ
ｍ）及びトルロプシス種（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　５ｐ
ｅｃｉｅｓ）例えばトルロプシス・ゲラブラタ（Ｔｏｒ
ｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）に対して広い抗糸
状菌活性を有する。これらの微生物の表示は、防除しう
る細菌を限定するものでなく、単なる例示にすぎない。

人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次の
通りである：毛厘白廖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍ
ｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および白癖菌属（Ｔｒｉ
ｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）の他の種、小胞子菌属（Ｍｉｃｒ
ｏｓｐｏｒｏｎ）の種、有毛表皮１１　（Ｅｐｉｄｅｒ
ｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）　、分芽菌属
（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）および二相菌（ｂｉｐｈａ
ｓｅ　ｆｕｎｇｉ）ならびにカビによって起こされる皮
膚糸状菌症および全身的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
であ７；：すべての皮膚糸状菌症および全身的糸状菌症
、特に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物、並びに該調製
物の製造方法が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣丸、カプセル剤、先刻、生薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投薬
単位は例えば！、２．３または４倍の個々の投薬量、或
いは投薬量のに、％またはＫを含むことができる。個々
の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び
通常１日当りの投薬量の全部、％、にまたは×に相当す
る活性化合物量を含有する。

無毒性め不活性な製薬学的ｌこ適する賦形剤とは、固体
、半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々の配合補
助剤であることとを意味する。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣光、カプセル剤、
先刻、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、先刻及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、（ｄ
）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭゛酸ナト
リウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、Ｃｆ”）
再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ
）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノ
ステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベン
トナイト、並びに潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体のポリ
エチレングリコール、或いは（ａ）〜（ｉ）に示した物
質の混合物と共に活性化合物の１種または複数種を含ま
せることができる。

錠剤、糖衣光、カプセル剤、先刻及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１種または複数種を場合によっては１
種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル
状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ１１−脂肪酸によるＣ１４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポ
リアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含ませる
ことができる。スプレーには追加的に普通の噴射基剤例
えばクロロフルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−７
’チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に
綿実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、
グリセリン、グリセリン・ホルマール、テトラヒドロフ
ルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソ
ルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合
物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例入ば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または治療のｈめに医
薬及び獣医薬として、本発明における活性化合物の１種
またはそれ以上を含有する薬剤調製物の用途が含まれる
。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計量２
．５〜２００　ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜１５０
　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与することが有利であるこ
とがわかった。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当り約２．５＝２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜
１５０　ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で投与し、非経口投与
の場合、本化合物を２４時間当り約２．５〜５０−ｇ／
ｋｇ体重、好ましくは１〜２５−ｇ／ｋｇ体重の合計量
で投与する。

しかしながら、上記の投与量からはずれる必要があり、
殊にそのことは装置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイプ
、並びに投与する時期または間隔に依存する。かくして
、成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、−力値の場合には、活性化合
物の上記量を上限を超えなければならない、活性化合物
の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識によって容易に決定
することができる。

製造実施例 実施例　１ １．２．４−トリアゾール１１１　（０，１６モル）及
び粉末状水酸カリウム０．９ｊｌ　（０，０１６モル）
をｎ−ブタン１５０ｅｊｌ中の粗製２−（４−クロロフ
ェニルエチル）−２−（ピラゾル−１−イル−プロポ−
２−イル）−オキシラン２６ｊ（０，０８モル）に加え
、そして混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。次にブ
タノールを水流ジェットの真空中で蒸留により隷去し、
残渣を塩化メチレン２００ａｇ中に採取し、有機相を各
々水１５０−で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして溶媒を水流ジェットの真空中で除去した。油状
物質２４２が得られ、このものを塩化メチレンを用いて
メルク社製シリカゲル６０上でのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。得られたクラクションを再結晶し
た後、融点１１８℃の５−（４−クロロフェニル）−２
−メチル−２−（ピラゾル−１−イル’）　−３−（１
，２，４−１−リアゾルメチル）−ペンタン−３−オー
ル４．６１　　（理論値の１６％）が得られた。

カラムクロマトグラフィーをくり返すことにより更に５
１を得ることができた。

出発化合物の製造 （変法ｂ） ヨウ化トリメチルスルホニウム１７．６２（０，０８モ
ル）をジメチルスルホキシド５０ｍＪ中に懸濁させ、カ
リウムｔ−ブチラード９１（０，０８モル）を３０分間
にわたって一部ずつ導入し、そして室温で更に１時間撹
拌した。ジメチルスルホキシド２０−中の５−（４−ク
ロロフェニル）−２−メチル−２−（ピラゾル−１−イ
ル）−ペンタン−３−オン２２．１＆　　（０，０８モ
ル）の溶液を１時間にわたって５℃で滴下しながら加え
、そして室温で２２時間撹拌した後、混合物を水１．０
００−中で撹拌した。混合物を塩化メチレン１５０−で
３回抽出し、有機相を乾燥し、そして溶媒を水流ジェッ
トの真空中での蒸留により除去した。得られたオキシラ
ンは更に精製せずに用いた。

５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−（ピラ
ゾル−１−イル）−ペンタン−３−オール２３．５２（
０，０８５モル）を氷酢酸６０−中に溶解し、水５鴫２
及び氷酢酸２０ｍｊ中のクロム酸６．４１　（０，０６
４モル）の溶液を５℃で１時間にわたって滴下しながら
加え、そして混合物を室温で更に２５時間撹拌した。溶
液を水２．０００−！中で撹拌し、各々塩化メチレン２
００　ｍｊｌ　？　５回抽出し、そして溶媒を蒸留によ
り除去した。

屈折率ｎｌ　””　１．５２７８の５−（４−クロロフ
ェニル）−２−メチル−２−（ピラゾル−１−イル）−
ペンタン−３−オン２２．１１　　（理論値の９４％）
が得られた。

ラネー・ニッケル７１をメタノール２００ａ＋ｊｉ中の
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−（ピラ
ゾル−１−イル）−ペント−３−オン−４−エン２７．
４１　　（０，１モル）に加え、そして混合物を４０〜
５０パールの水素圧力を用いて６０°Ｃで４時間水素化
した。触媒を吸引濾過し、そしてメタノールを蒸留によ
り除去した後、屈折率ｎｔ？−１，５４３８の５−（４
−りａ　ａ　７　工＝ル）−２−メチル−２−（ピラゾ
ル−１−イル）−ペンタンー３−オール２７．２１が得
られた。

２−メチル−２−（ピラゾル−１−イル）−ブタン−３
−オン６９．５１　　（０，４５七ル）をエタノール２
００−に溶解し、そして水４４−及びまたエタノール５
〇−中のｐ−クロロベンズアルデヒド６４２　　（０，
４５モル）を加えた。

次に水１３．５．９中の水酸化ナトリウム１．３！Ｍを
滴下しながら加えた。更に１時間撹拌後、更に水４．４
−中の水酸化ナトリウム０．４４１（０，０１１モル）
を滴下しながら加え、室温で３日間放置した後、溶媒を
蒸留により除去し、残渣を塩化メチレン４００ｍＡ中に
採取し、そして水３００−及び氷酢酸１０ｍ１で各３回
洗浄した。有機相を水流ジェットの真空中１蒸留により
除去し、そして石油エーテルから再結晶した。

融点６０℃の５−（４−シクロフェニル）−２−メチル
−（ピラゾル−１−イル）−ペント−３−オン−４−エ
ン９１．６Ｉ（理論値の７４．２％）が得られた。

Ｈ３ メチルブロモイソプロピルケトン１モルを１００℃でピ
ラゾール４モルの溶融物に滴下しながら加え、そして更
に１時間撹拌した。通常の処理後、２−メチル−２−（
ピラゾール−１−イル）−ブタン−３−オンが７０％の
収率で得られた。

実施例２ ジメチルホルムアミドｌＯ〇−中の２−　［１゜ｌ−ジ
メチル−２−（１，２，４−トリア゛ゾルーｌ−イル）
】−エチル−２−（す７トー２−イル−エチル）−オキ
シラン１０ｊ　　（０，０３１モル）、１．２．４−ト
リアゾール２．４１　　（０，０３４８モル）、水酸化
ナトリウム０．４１．水０．１８及びα、σ′−アゾイ
ソブチロニトリルさじ一杯の溶液を１００℃で５時間撹
拌し、次に冷却し、そして濃縮した。残渣をジクロロメ
タンに溶解し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した（シリカゲル；酢酸エチル及び次に酢
酸エチル／メタノール−１：１）。

融点７７〜８０℃の４．４−ジメチル−１−（２−ナフ
チル）−５−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−
３−（１，２，４−トリアゾル−１−イル−メチル）−
３−ペンタノール６．０１　　（理論値の４９．６％）
が得られた。

（変法ａ） ジクロロメタン５０−中の２−　［１，１−ジメチル−
２−（１，２，４−）リアゾル−１−イル）】−エチル
−４−（２−す７チル）−１−ブテン２２２　　（０，
０７２１モル）の溶液を還流下で加熱し、そしてジクロ
ロメタン２７Ｍ中の８０％ｍ−りｃｙｏ過安息香酸２７
．９ｊ（０，１２９モル）の溶液をに時間にわたって滴
下しながら加えた。

次に混合物を還流下で更に４時間加熱し、次に冷却し、
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回及び水で２回洗浄し、
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。

２−［１，１−ジメチル−２−（１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）】−エチル−２−（す７トー２−イル−
エチル）−オキシラン１９．ｏｊ（理論値の８２．１％
）が黒色油として得られた。

エポキシドメチレン基に対する’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ中；　３００ＭＨｚ）Ｊ−２，６０（ＩＨ，ｄ）及び
２．７３　（ｌ　Ｈ，ｄ）。

無水トルエン２５０−中の臭化メチルトリフェニル−ホ
スホニウム５７．Ｂｌ　　（０，１６モル）及びカリウ
ムｔ−ブチラードの懸濁液を乾燥窒素下にて９０℃で加
熱した。無水トルエン２００社中の４，４−ジメチル−
１−（２−す７チル）−５−Ｆ（１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）−３−ペンタノン３６．８７　　（０，
１２モル）の溶液を３０分間にわたって滴下しながら加
え、次に反応混合物を９０℃で更に２時間撹拌し、冷却
し、水で２回洗浄し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル中に採取し、５℃に冷却し、そしてかくて生じた結晶
の塊り（酸化トリフェニルホスホニウム）を濾別した。

濾液を濃縮し、モして残渣をカラムクロマトグラフィー
により精製した（シリカゲル、ジクロロメタン／酢１１
エチル−９：ｌ）。

２、−［１，１−ジメチル−２−（１，２，４−トリア
ゾル−１−イル）−エチル−４−（２−ナフチル）−１
−ブテン２７．０１　　（理論値の７３．８％）が黄色
油として得られた。

オレフィン性メチレン基に対する’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ中；３００ＭＨｚ）；δ−４，９１（Ｉ　Ｈ，ｓ）
及び５．０５　（ＩＨ，ｓ）。

ラネー・ニッケル１５２をメタノール４００−中の４．
４−ジメチル−１−（２−す７チル）−５−（１，２，
４−トリアゾル−１−イル）−１−ペンテン−３−オン
６７２　　（０，２２モル）の溶液に加え、そして混合
物をオートクレーブ中にて９０℃で水素９０バール下に
て４時間撹拌した。

濾過及び濃縮後、４．４−ジメチル−１−（２−ナフチ
ル）−５−（１，２，４−トリアゾル−１−イル）−３
−ペンタノンが融点１３．４℃の黄色固体として得られ
た。

２−ナツトアルデヒド５９．３Ｌｊ　（０，３８モル）
及び３，３−ジメチル−４−（１，２，４−トリアゾル
−１−イル）−２−ブタノン６３．５７（０，３８モル
）をエタノール２００ｓＪに溶解し、そして水１５−中
の水酸化ナトリウム１．５２の溶液を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌し、固体水酸化ナトリウム０．５１を
加え、混合物を更に１時間撹拌し、水５０−を加え、そ
して混合物を一夜混合した。水ｉ　ｏ　ｏｖを反応混合
物に加え、沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンに溶解し
、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
濃縮した。

４．４−ジメチ、ルー１−（２−ナフチル）−５−（１
，２，４−）リアゾル−１−イル）−ペンテン−３−オ
ン１１５１　（理論値の９９％）が融点１０３〜１０４
℃の白色固体として得られた。

水素化ナトリウム（パラフィン油中８０％）６０２を３
時間にわたって無水ジメチルホルムアミド１，６００論
β中の１．２．４−）リアゾール１３８１　（２モル）
の溶液中に導入し、その際に水素が激しく発生した。混
合物を室温で更に３０分間撹拌した。３．３−ジメチル
−４−［（メチルスルホニル）オキシ】−２−ブタノン
を１５分間にわたって滴下しながら加え、次に全体を９
５℃で一夜撹拌した。水１００−を水４１中に注いだ反
応混合物に連続的に加え、そしてジクロロメタンで６回
抽出した。−緒にした有機相を多量の水で１回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した（高真空下
）。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロ
メタン／酢酸エチル−１＝１）により３．３−ジメチル
−４−（１゜２．４−トリアゾル−１−イル）−２−ブ
タノン２９０１　（理論値の８８％）がＧＣにより９７
％の含有量を有する暗色油として得られた。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ中；３００ＭＨｚ）：δ−１
，２３（６Ｈ，ｓ　；　Ｃ（ＣＨｓ）＊）　、２−１９
（３Ｈ，ｓ　　；　ＣＨｓＣＯ）　、４．３２　　（２
Ｈ，ｓ　　；ＣＨＩ−トリアゾール）、７．９０　（Ｉ
Ｈ，ｓ）及びトリアゾール環プロトンに対して８．１２
（ＩＨ。

３）。

次の一般式ＣＩ）の化合物は製造実施例１及び２並びに
本発明による方法の説明に従って得られた： ｆ ロ　　　　ロ　　　　　　　ロ　　　　ロ　　　　ロ　
　　　ロ＝　　　　ロ　　　　　　　　　　　　へ　　
　　の　　　　寸へ　　　　　　葛　　　へ　　　へ　
　　Ｎ使用例 次の試験管内実施例における比較物質として下記の化合
物を用いた： Ｈ （ヨーロッパ特許第０．０４４．６０６号から公知）（
ヨーロッパ特許第０．１２０．２７６号から公知）１里
男 実施例Ａ 抗糸状菌試験管内活性 実験方法： 基質ｌ−当り約５ＸｌＯ”〜１０’個の微生物の接種物
を用いて一連の希釈試験において試験管内試験を行った
。用いた栄養媒質は次のものであった： ａ）皮膚糸状菌及び分芽曹に対して：サボウラウズ（５
ａｂｏｕｒａｕｄ　’ｓ）試験媒質、ｂ）酵母に対して
：内油出液／デキストローズ肉汁。

培養温度は２８〜３７℃であり、そして培養期間は酵母
に関しては２４〜９６時間であり、そして皮膚糸状菌及
び分芽菌に関しては９６時間であった。

この試験において、製造実施例１，２．５．７．９．１
Ｏ１１１，１２及び１３からの本発明による化合物は良
好な抗糸状菌作用を示した。その結果を第Ａ表に示す。

！寸へへローへ口四田！Ｎ囚のＣ ｕ３０　−％／−ＣＱ　−−ｍ Ｎ　Ｆ）　ｈ　００■０−〜の岬−〇トφ■−−−−−
〜へＣ’Ｊへへへへへへへ 実施例Ｂ マウスカンジダ症における抗糸状菌生体　活性（経口） 実験方法： ｔｐＦ−ｃｐ、タイプのマウスに生理学的食塩水中に懸
濁させた１〜２ＸｌＯ＠個の対数的に生長したカンジダ
細胞を静脈内に接種した。接種の１時間前及び７時間後
に、動物を各々の場合に体重１ｋｇ当りｌＯ〜１００ｅ
Ｈの調製物で経口的に装置した。

結果： 未処置の動物は接種３〜６日後に死亡した。接種６日後
に生存割合は未処置対照動物においては約５％であった
。

この試験において、例えば本発明による化合物５．８及
び１０は良好な作用を示した。その結果を第Ｂ表に示す
。

第Ｂ表 マウスカンジダ症における抗糸状菌生体内活性（経口） 製造実施例による化合物 ５　　　　　　　　　＋＋＋ ８　　　　　　　　　　＋＋＋＋ １０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋＋＋＋
＋＋＋＋＋明： ＋＋＋÷十−極めて良好な作用−接種６日後に９０％生
存 ＋＋＋十−良好な作用　　　−接種６日後に８０％生存 ＋十十−作用　　　　　　−接種６日後に６０％生存 ＋十−弱い作用　　　　−接種６日後に４０％生存 十＝微少の作用　　　−接種６日後に４０％以下生存 ｎ、ａ、　　　　　　　　　　−未処置感染対照と差異
なし 実施例Ｃ／調製物 ｌ）液剤： 式（Ｉ）による活性化合物　　　　：　１０１アルコー
ル、純粋（９６％）　　　　　：３００．ｔミリスチン
酸イソプロピル　　　　　：ｇ２）クリーム： 式（Ｉ）による活性化合物　　　　：　１０２Ａｒａｌ
ｃｅｌ　６０　　　、　　　　　　　　　：　　２０２
（モノステアリン酸ソルビタン） Ｔｗｅｅｎ６０　　　　　　　　　　　　　　：　　　
１５ｊ（モノステアリン酸ポリエチレン （２０）ソルビタン） 鯨うう　、合成　　　　　　　　　　　　：　３０２（
飽和Ｃ１，〜Ｃ１８脂肪酸及びＣＩ４〜Ｃ１ｓ脂肪アル
コールのエステル の混合物） Ｌａｎｅｔｔｅ　Ｏ：　ｌ　Ｏ０ｊｉ Ｅｕｔａｎｏｌ　Ｇ　　　　　　　　　　　　　：　ｌ
　３５？（２−オクチル−ドデカノール） ベンジルアルコール　　　　　　　：　１０２水、脱イ
オン化　　　　　　　　　−：ａＳ且Ｊ−１，０００２ 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、病気の調節に対する、一般式 式中、Ａｒは随時置換されていてもよいアリールを表わ
し、 Ｘは−ＣＨ，ＣＨ，−１−ＣＨ−ＣＨ−１−ＯＣＨ，−
または−５ＣＨ□−基を表わし、ここに酸素または硫黄
原子はアリール基に直接結合し、 Ｙは窒素原子またはＣＲ”基を表わし、Ｒ１、Ｒｆｆ及
びＲ３は水素、ハロゲンまたはメチルを表わし、そして ｎは０、ｌまたは２の数を表わす、 のビスアゾリル誘導体及びその薬理学的に許容し得る酸
付加塩。

２、病気の調節に対する、Ａｒが随時同一もしくは相異
なる置換基で−、二もしくは三置換されていてもよく、
その際に挙げ得る置換基にはハロゲン、炭素原子１〜４
個を有するアルキル、各々の場合に炭素原子１〜２個を
有するアルコキシ及びアルキルチオ、ニトロ、各々の場
合に炭素原子１〜２個及び同一もしくは相異なるハロゲ
ン原子、好ましくは例えばフッ素及び塩素原子１〜５側
を有するハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハ
ロゲノアルキルチオ、アルコキシ部分に炭素原子１〜４
個及びアルキル部分に炭素原子１〜２個を有するアルコ
キシイミノアルキルがあるフェニル並びにまた各々の場
合に随時ハロゲン及び炭素原子１〜２側を有するアルキ
ルよりなる群からの置換基で置換されていてもよいフェ
ニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキシを表わ
し：Ａｒが加えて随時同一もしくは相異なる置換基で一
１二もしくは三置換され、その際に挙げ得る置換基には
ハロゲン、各々の場合に炭素原子１〜２個を有するアル
キル及びアルコキシ並びにまた炭素原子１〜２個及び同
一もしくは相異なるハロゲン原子、好ましくは例えばフ
ッ素及び塩素原子を有するハロゲノアルコキシがあるナ
フチルを表わし；Ｘが−ＣＨ，ＣＨ，−１−０ＣＨ！−
１−５ＣＨ，−または−〇Ｈ−ＣＨ−基を表わし；Ｙが
窒素原子またはＣＲ”基を表わし；Ｒ’、Ｒ”及びＲ１
が水素、塩素、臭素またはメチルを表わし、そしてｎが
０１１または２の数を表わす、上記ｌに記載のビスアゾ
リル誘導体及びその薬理学的に許容し得る酸付加塩。

３、病気の調節に対する、Ａｒが随時同一もしくは相異
なる置換基で−、二もしくは三置換されていてもよく、
その際に挙げ得る置換基にはフッ素、塩素、臭素、メチ
ル、メトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
メトキシイミノメチル、メトキシイミノエチル、エトキ
シイミノメチル並びにまた各々の場合に随時フッ素、塩
素及びメチルよりなる群からの置換基で置換されていて
もよいフェニル、フェノキシ、ベンジル及ヒペンジルオ
キシがあるフェニルを表わし；Ａｒが加えてす７チルを
表わし；Ｘが−ＣＨ！　ＣＨｘ−１−ＯＣＨ，−１−３
ＣＨ，−または−ＣＨ−ＣＨ−基を表わし；Ｙが窒素原
子またはＣＲ”基を表わし；Ｒ１％Ｒ１及びＲ３が水素
、塩素またはメチルを表わし；そしてｎが０、ｌまたは
２の数を表わす、上記ｌに記載のビスアゾリル誘導体及
びその薬理学的に許容し得る酸付加塩。

４、糸状菌症の調節に対する上記１〜３のいずれかに記
載のビスアゾリル誘導体。

５、上記１〜３のいずれかに記載のビスアゾリル誘導体
を含む薬剤。

６、上記１〜３のいずれかに記載のビスアゾリル誘導体
を含む抗糸状菌剤。

７、病気の調節に対する上記１〜３のいずれかに記載の
ビスアゾリル誘導体の使用。

８、糸状菌症の調節に対する上記１〜３のいずれかに記
載のビスアゾリル誘導体の使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、病気の調節のための、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａｒは随時置換されていてもよいアリールを表わ
   し、 Ｘは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ
   ＿２−または−ＳＣＨ＿２−基を表わし、ここに酸素ま
   たは硫黄原子はアリール基に直接結合し、 Ｙは窒素原子またはＣＲ＾３基を表わし、 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素、ハロゲンまたはメチ
   ルを表わし、そして ｎは０、１または２の数を表わす、 のビスアゾリル誘導体及びその薬理学的に許容し得る酸
   付加塩。 ２、特許請求の範囲第１項記載のビスアゾリル誘導体を
   含む薬剤。 ３、病気の調節のための特許請求の範囲第１項記載のビ
   スアゾリル誘導体の使用。