CA2139116A1 - 1-aryl (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 or -4 alcanols, their preparation and their use for the preparation of medications - Google Patents
1-aryl (o-alcoxyphenyl-4 piperazinyl-1)-2, -3 or -4 alcanols, their preparation and their use for the preparation of medicationsInfo
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Abstract
Description
~13~
WO 94/0044 ~ 13 ~
WO 94/0044
2 PCI`/FR93/00633 Aryl-1 (o-alcoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
05 La présente invention concerne des aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, -3 ou -4 alcanols, leur procédé de pré-paration et leur uti-lisation pour la préparation de médicaments, destinés notamment au traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.
Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que les composés de formule I ci-après pré-sentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes et une toxicité suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. En particulier, le profil pharmacologique original de ces composés permet d'envisager leur utilisation pour la prépa-ration de médicaments destinés au traitements des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale, ou à une hypertrophie bénigne de la prostate.
Ces composés répondent à la formule générale :
R2~ * (CH2)n~N N . 2 PCI` / FR93 / 00633 Aryl-1 (4-o-alkoxyphenyl-1-piperazinyl) -2, -3 or -4 alkanols, their preparation process and their use for the preparation of medication.
The present invention relates to aryl-1- (o-alkoxy-phenyl-4-piperazinyl-1) -2, -3 or -4 alkanols, their process for pre-preparation and their use for the preparation of medicaments, intended in particular for the treatment of dysurias in particular related urethral hypertonia, or benign hypertrophy of the prostate.
It was discovered, and this is the foundation of the present invention, that the compounds of formula I below pre-feel very interesting pharmacological properties and a sufficiently low toxicity to allow their use in therapeutic. In particular, the original pharmacological profile of these compounds makes it possible to envisage their use for the preparation ration of drugs intended for the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia, or to an enlarged benign prostate.
These compounds correspond to the general formula:
R2 ~ * (CH2) n ~ NN.
3 ~ R4 dans laquelle :
- R1 et R2, R3 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 a 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 a 3.
On entend par groupe alkyle une cha;ne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée. Un groupe alkyle ayant de 1 a S atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopro-WO 94/00442 PCI`/FR93/00633 213~ 2 pyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. De préférence, il s'agira d'un groupe éthyle ou isopropyle.
Les composés de formule I peuvent également se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier avec un acide phar-05 maceutiquement acceptable, minéral comme par exemple l'acide chlo-rhydrique ou l'acide sulfurique, ou organique comme par exemple l'acide citrique, tartrique, malique, maléique, fumarique ou méthane sulfonique.
Par ailleurs les composés de formule I présentant un atome de carbone asymétique peuvent se présenter sous la forme d'énantiomère individualisé, ou sous la forme de racémique.
Considérés en tant que produits, les composés de formule I précitée ne sont pas tous nouveaux.
C'est ainsi que l'on connaît notamment par les documents FR-1 483 416 et FRM-5 977 les composés de formule I précitée dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 représen-tent simultanément un groupe hydroxy et occupent respectivement les positions 3 et 4 sur le noyau phényle (étant précisé que la position 1 est substituée par l'alcanol) ; R4 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et n est égal à 1.
On connaît en outre, par le document FR2 073 326 des dérivés d'arylbutanols correspondant à la formule I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy ; R4 représente un groupe alcoxy inférieur et n est égal à
3. On connaît également par les documents EP 0395312, EP 0479546 et EP 0395313 le dérivé correspondant à la formule I dans laquelle R1, R2 et R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène et R4 représente un radica~ méthyle Par conséquent et selon un premier aspect, la présente invention vise à couvrir, en tant que produits nouveaux, les compo-sés de formule I précitée, dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont la signification indiquée précédemment, à la condition toutefois que lorsque n est égal à 1 et R3 représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respective-ment en position 3 et 4 sur le noyau phényle, lorsque R1~ R2 et R3 -~13911~
WO 94/00442 PCI'/FR93/00633 _ 3 représentent simultanément un atome d'hydrogene R4 ne représente pas un radical méthyle, et lorsque n égal à 3, l'un au moins de R1 et R2 représente un groupe hydroxy.
Il est a noter que les composés révélés par les documents 05 FR-1 483 416 et FRM-5 977 sont présentés en tant que substances thérapeutiquement actives dans le traitement de l'hypertension, des troubles vasculaires périphériques, dans les bronchospasmes et dans les indications des antihistaminiques ainsi que des relaxants mus-culaires.
Par contre les composés révélés par les documents FR-2 073 326, EP û39531Z, EP 0395313 et EP 0479546 sont seulement présentés comme des intermédiaires de synthese utiles pour la préparation de dérivés d'arylcétones.
Par conséquent, pour leur application en tant que subs-tances thérapeutiquement actives, la présente invention vise à
couvrir les composés de formule I précitée dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n ont la signification mentionnée précédemment, a la condition toutefois que lorsque n est égal a 1, R1 et R2 ne repré-sentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle.
Pour des raisons de simplicité, ces composés seront dési-gnés ci-apres par l'expression "composé de formule (IA).
Ainsi, l'invention concerne également des médicaments, notamment utiles dans le domaine de l'urologie en particulier pour le traitement des dysuries liées a une hypertonie urétrale ou a une hypertrophie bénigne de la prostate, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule, excipient ou support pharmaceuti-quement acceptable.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (IA), par exemple les chlorhydrates, peuvent être obtenus de facon connue en mettant en contact une solution d'un composé
de formule (IA) avec un acide minéral ou organique. On obtiendra par exemple un chlorhydrate en additionnant une solution titrée W O 94/00442 213 911 ~ P~/FR93/00633 d'acide chlorhydrique dans un alcool, à une solution d'un composé
de formule (IA).
Bien entendu, ces sels d'addition peuvent comporter 1 ou 2 moles d'acide salifiant par mole de composé de formule (IA).
05 L'invention concerne aussi un procédé de préparation de médicaments, notamment utiles dans le domaine de l'urologie et en particulier dans le traitement des dysuries liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate, caractérisé
en ce qu'il consiste a incorporer, comme principe actif, au moins un composé de formule (IA) précitée ou l'un de ses sels pharmaceu-tiquement acceptables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) ou (IA) seront généralement obtenus par réduction des composés de formule (II):
21 ;1 R2--~ (CH2)n-N ~ J ) (Il) avec un agent réducteur comme par exemple le borohydrure de sodium dans un solvant comme par exemple l'éthanol.
Ce type de réaction est parfaitement décrit dans la littérature à laquelle l'homme de métier pourra se reporter.
Les composés de formule (II) seront obtenus par réaction d'une cétone halogénée de formule (III):
~1 C.
2 ~ ~ CHz n !1.1) dans laquelle - R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X
représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le chlore, sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV) :
2 1 ~
n-N ,~ ( ! V ) . ~ ~/ ~
05 ~4 dans laquelle R4 a la même signification qu'indiqué précédemment.
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine dans un sol-vant tel que le tétrahydrofuranne.
Les énantiomères, des composés de formule (I) R OH
15 2 j~ 2 n 3 ~ ( I) ont été préparés par réaction d'un alcool-halogéné chiral de formule (V) ~ C3~
2 ~ 2 n ( v `
R
dans laquelle - R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogene, de préférence le brome ou le chlore sur une o-alcoxy-phényl-pipérazine de formule (IV) -~ ,~ Ov) Y-N ~ --~ O ~
O
OR
W 0 94/00442 213 9 1 1 ~ PCT/FR93/00633 dans laquelle - R4 a la même signification qu'indiqué précédemment.
Cette réaction sera de préférence réalisée en présence d'un accepteur d'hydracide tel qu'une amine tertiaire, en 05 particulier la triéthylamine dans un solvant comme le THF, le benzène ou le toluène, ou en l'absence de solvant, dans des conditions non racémisantes.
D'une facon générale, les composés de formule (V), pourront être obtenus par réduction de cétones prochirales de 10 formule (VI) ~ C
2 ~ (CH2)nX (VI) ~3 dans laquelle - R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X
représente un atome d'halogene, de préférence le brome ou le 20 chlore par exemple selon le schéma réactionnel et la référence suivante :
ll R1 OH
~ C BH3.THF ~ CH
R3 2 n THF 2 ~ (CH2)nY~
Cette réduction au BH3.THF s'effectue en présence d'auxiliaire de chiralité de COREY, le S ou le R suivant l'énantiomère recherché :
S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine.
R-(+)-2-méthyl-CBS-oxazaborolidine.
(références LANCASTER 9219 et 9230) voir E. J. COREY, R.K. BAKSHI, S. SHI8ATA
J. Org. Chem. (1988), 53, 2861-2863;
~139116 WO 94/00442 PCr/FR93/00633 D'une facon générale, les composés de formule (III) pourront etre obtenus par halogénation de l'acétophénone substituée correspondante, par exemple selon le schéma réactionnel et la réfé-rence suivants :
R1 ~ `(CH2)n-1-CH3 R1 ~ (CH2)nBr R2 ~ + CuBrz ~
M.L. MALIK et al., (1976) Indian J. Chemistry, vol. 14B, 513-515.
De même, les composés de formule (IV) pourront etre obtenus à partir d'une alcoxy-2 aniline selon le schéma réactionnel et les références suivants :
~ N~2 / CH2 ~ O
~ 4 CH2-C~2Cl HN
~ R4 BYSOUTH, Peter T.
CLARKE, Robert W.
- S. African 68 04,082, 28 janvier 1969.
- Brit. Appl. 05 juillet 1967.
L'alcoxy-2 aniline précitée pourra etre facilement obtenue par alkylation et déprotection subséquente d'acétamido-2 phénol selon des processus expérimentaux connus de l'homme de l'art.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent la pré-sente invention.
WO 94/00442 PCr/FR93/00633 2~39~ 16 8 Exe-pLe 1 Synthese du onochLorhydrate du (di-ethoxy-2,5 ~h;~yL)-1 (o-isopro-po~h nyL-4-pipérazinyL-1)-2-éthanoL
Nom de code = B1450 05 Produit de formule I dans laquelle R1 = méthoxy-2 R2 = méthoxy-5 R4 = isopropyle n = 1 1û sous-forme de chlorhydrate.
On prépare dans un premier temps la bromo-2 diméthoxy-3,4-acétophénone (A) puis l'(isopropoxy-2 phényl)-1-pipérazine (B) suivant les protocoles expérimentaux suivants :
15 A. S~L~èse de bro o-2 di-ethoxy-3,4 acetophcn~n~
C10H11BrO3 = 259,11 Dans un tricol de 2 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on met en suspension sous agitation magnétique - 123,94 9 (0,555 mol) de bromure cuivreux dans 600 ml d'acétate d'éthyle sec. (Milieu hétérogene verdatre).
On additionne alors une solution de :
- 50 9 (0,277 mol) de diméthoxy-3,4 acétophénone dans 600 ml de chloroforme sec.
Le milieu réactionnel est porté au reflux. On note un dégagement d'acide bromhydrique. Après 5 h, les sels sont filtrés, lavés au pentane. Les phases organiques sont rassemblées, puis lavées par de l'eau saturée de chlorure de sodium (pH 4). On sèche sur sulfate de sodium.
Les solvants organiques sont évaporés sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés au pentane, puis recristallisés dans un mélange hexane-éthanol (1-1).
On obtient 45,53 9 de cristaux violets qui fondent à
80-82 C (Rdt : 63,3%). La pureté est de 97% (G.C.).
WO 94/00442 213 ~ PCI`/FR93/00633 \ CH3 B. S~nthese de l'(iso~ropoxy-2 phén~l)-1 pipérazine B1. S~nthese d'ac~ta-ido-1 is~ -opo~ 2 bcnzc-.
C11H15N2 = 193~25 Dans un tricol de 4 l muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, muni d'une agitation pneu-matique, d'un thermomètre et d'une ampoule a introduction, on dissout - 73,13 9 (3,14 atom.g) de sodium dans 2,3 l d'éthanol anhydre, par portions.
Puis on ajoute 470 9 (3,10 mol) d'acétamido-2 phénol en solution dans 1 200 ml d'éthanol.
Le milieu homogène est porté au reflux durant 20 min, puis refroidi à 50C. On ajoute alors goutte à goutte, 615 9 (5 mol) de bromo-2 propane en 55 min et on maintient le milieu réactionnel au reflux durant 2 h.
Les sels formés sont filtrés et lavés par de l'éthanol.
La phase alcoolique est évaporée sous vide.
Le résidu est repris par de l'éther éthylique, puis lavé
par de la soude 1N, de l'eau et séché sur sulfate de sodium. Après filtration le solvant est chassé sous vide.
On obtient une huile brune qui cristallise mal. Elle est distillée sous vide :
0,05 mbar On obtient 599 9 d'une huile jaune qui cristallise (Rdt 78%). Ces cristaux jaunes fondent à moins de 50 C. Ils sont monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2-MeOH 9-1) et ont une pureté de 99,7% (G.C.).
WO94/00442 ~ 1 3 ~ PCI`/FR93/00633 BZ. Synthèse de 1'i5 ~ ropoA~ 2 aniLine C19H13NO = 151,21 Dans un tricoL de 4 l muni d'un réfrigérant, d'un thermo-mètre et d'une agitation pneumatique on introduit :
05 - 468,30 q (2,433 mol) d'acétamido-1 isopropoxy-benzène, dans 1 875 mL d'acide chlorhydrique à 18%.
Le mélange réactionnel est chauffé au reflux durant 1 h.
On note la solubilisation du composé organique.
La solution est refroidie sur bain de glace puis basifiée par de l'am00niaque à 30% (pH 9).
On pratique une extraction au chlorure de méthylène et des lavages par de l'eau jusqu'à pH 5-6. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration on évapore à sec, sous vide, la phase chlorométhylénique.
363,10 9 d'une huile marron sont obtenus et distillés sous vide :
Eb/0,2 mbar 68 7 On récupère 357,0 9 d'une huile jaune tRdt 98Y.). Ce pro-duit est monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl290-MeOH10). La pureté
est de 100% (G.C.). Le spectre infrarouge est conforme à la struc-ture proposée.
B3. Synthese du chlorhyd a~e de L'(is~.ro~A~ 2 phényL)-1 pipé-razine C H 1ClN2O = 256,77 B 1404 Dans un tricol de 4 l muni d'un réfrigérant d'une agita-tion pneumatique et d'un thermomètre, on dissout - 356,33 9 (2,356 mol) d'isopropoxy-2 aniline dans 1 650 ml de butanol sec et, - 504,62 9 (2,827 mol) de chlorhydrate de dichloro-2,2' diethylamine.
:~ 1 3 ~
W O 94/00442 ; PCT/FR93/00633 Milieu hétérogène, rose.
On additionne 249,72 9 (2,356 mol) de carbonate de sodium anhydre, par portions.
Puis on porte au reflux durant 3 jours.
05 L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie en phase gazeuse.
Filtration de l'insoluble sur verre fritté, lavages de celui-ci par 3 x 500 ml de butanol. Les phases butanoliques sont évaporées sous vide. Les cristaux rouges obtenus sont lavés par de l'éther éthylique et de l'acétone, séchés sous vide à 50C, sur anhydride phosphorique. On obtient 448 9 (Rdt 74%) de cristaux roses d'une pureté de 100% en G.C., monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) (80-20-2). La pureté déterminée par argentimé-trie est de 99,78~ et le spectre infrarouge est conforme à la structure proposée. Ce chlorhydrate sublime à 190C.
B4. Synthèse de 1' (;S~FrOP~ 2 phen~ 1 piperazine C13H20N2 = 220~32 Dans un réacteur de 10 l muni simplement d'une agitation pneumatique on dissout - 445,80 9 (1,736 mol) de chlorhydrate de l'(isopropoxy-2 phényl)-1 pipérazine.
Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute 440 ml de soude à 30%, par petites quantités. Le mélange réaction-nel est agité durant une nuit à température ambiante, puis extrait par de l'éther éthylique en plusieurs fois.
Les phases éthérées sont lavées par de l'eau saturée de chlorure de sodium (jusqu'à pH 6), séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous vide.
On récupere 363,7 9 (95~ de rendement) d'une huile marron que l'on distille sous vide 0,08 mbar W O 94/00442 2 1 3 9 1 1 ~ 12 PCT/FR93/00633 afin d'obtenir une huile incolore : n2D5 = 1,5440, 352 9 (Rdt 92%) d'une pureté de 100% en G.C., et de 100,12% par perchlorimétrie.
Le spectre infrarouge est conforme à la structure pro-posée.
1a (Di-éthoxy-2,5 ,~é~yl)-1 (o-iso~~upGA~,h ~yL-4-pipérazinyl-1)-2-éthanone C23H30N204 = 398,49 Dans un tricol de 1 l, muni d'un réfrigérant équipé d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agitation magnétique :
- 25 9 (0,0965 mol) de bromo - 2-diméthoxy -3,4 - acéto-phénone - 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 275 ml de T.H.F. (tétrahydrofuranne).
A une température de 10-12C, on introduit goutte à
goutte 19,32 9 (0,0877 mol) de (o-isopropoxyphényl)-1 pipérazine en solution dans 200 ml de T.H.F.
On observe une précipitation. L'agitation est maintenue durant 12 h.
Apres filtration sur verre fritté, le T.H.F. est évaporé
sous vide. Le résidu est repris par de l'éther éthylique. Apres un traitement acide-base classique, on récupère une huile jaune :
28,2 9 soit 73,3% de rendement.
1b Chlorhydrate de (di-éthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isoprop~A;phényl)-4 i érazinyL-1)-2 eth ~-e C23H30N204, 28,2 9 de l'huile obtenue ci-dessus sont dissous dans 500 ml d'éthanol On introduit 27 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N.
La solution obtenue est maintenue sous agitation durant 1 h. L'éthanol est chassé sous vide et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et cristallisé. Les cristaux obtenus sont fil-trés sur verre fritté et lavés par de l'éther éthylique.
On effectue une recristallisation dans l'alcool isopropy-lique.
W O 94/00442 21 ~ ~116 PC~r/FR93/00633 On obtient 19,66 9 de cristaux bLancs qui fondent à 202-204 C. (Rendement : 82,9%) Dosage par TBAH : 96,4% de pureté.
.
05 1c (Di-éthoxy-2,5 phényl)-1 (o-isopropox;~h -JL-4 pipérazinyL-1)-2 éthanoL C23H32N24 = 400'5 17,49 9 (0,0402 mol) du chlorhydrate obtenu en 1b sont mis en solution dans 200 ml de MeOH et traités par 4,79 9 (0,127 mol) de borohydrure de sodium, à une température de -6C. On maintient sous agitation durant 12 h.
Le milieu réactionnel est versé sur de la glace, acidifié
par de l'acide acétique, neutralisé par du bicarbonate de sodium puis extrait par de l'acétate d'éthyle ; la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.
On obtient 15,9 9 d'huile (Rdt 98,8%~ d'une pureté de 97,7% (G.C.) 1d ChL_r~tl~aLe de (dinéthoxy-2,5 phényL)-1 (o-isopr~oA~IhenJL-4 i érazinyL-1)-2 éthanoL C23H32N204, 14,5 9 (0,0362 mol) du composé 1c, sont mis en solution dans 400 ml d'éthanol et traités par 18 ml d'éthanol chlorhydrique 2,02 N.
Après 1 h de contact, la solution est évaporée sous vide, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, cristallisé, filtré
sur verre fritté.
Les cristaux blancs sont recristallisés dans un mélange d'heptane et isopropanol (55/45).
On obtient 11,92 9 de cristaux blancs (Rdt 75%) de point de fusion 178-180C, d'une pureté de 103,5%, évaluée par un dosage potentiométrique au nitrate d'argent.
WO 94/00442 . PCr/FR93/00633 .
Exe pLe 2 Synthèse du onochLorh;d dle du phényl-1 (o-étho~h ~tL-4 pipéra-zinyL-1)-4 butanoL-1 Nom de code = B1567 05 Produit de formule I dans laquelle R1 = R2 = H
R = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate.
2a ChlorhtdraLe de phényL-1 (o-éthDx~héntL-4 pipérazinyL-1)-4 butanone C22H28N202,HCl = 388,93 On chauffe dans un ballon sous agitation durant 17 h à
une température de 80-90C un mélange de :
- 12,78 9 (0,07 mol) de chloro-4 butyrophénone - 14,43 9 (0,07 mol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine - 11 ml de triéthylamine.
Le mélange réactionnel est repris par 100 ml d'éther éthylique. Les cristaux formés sont écartés, puis la phase éthérée est acidifiée.
On récupère 16,96 9 de cristaux blancs (Rdt 69%) qui fon-dent à 130-132C, d'une pureté de 102,5% (argentimétrie).
2b S~..l'_se du onochlo.hJdraLe du phényL-1 (o-étho~t~hényL-4 jny~~1)~4 butanoL-1 C22H30N2o2~
16,90 9 (0,0434 mol) de la butanone 2a sont mis en solu-tion dans 250 ml de méthanol, puis on ajoute 5,74 9 (0,152 mol) de borohydrure de sodium par portions. Le mélange réactionnel est abandonné sous agitation durant une nuit.
Après évaporation sous vide du méthanol et reprise par de l'eau, on extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium, jusqu'à neutra-lité des lavages. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium.
~I`391 3i 6 L'huile obtenue est dissoute dans 350 ml d'éther éthy-lique anhydre, puis traitée par 18,95 ml d'éthanol chlorhydrique 2,18 N.
Le précipité formé est filtré, lavé par de l'éther éthy-05 lique et séché sous vide.
Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (100/35).
On obtient 11,44 9, soit 71% de rendement, de cristaux blancs qui fondent à 186-187C d'une pureté de 98% (argentimétrie).
Exenple 3 Synthese du onochlorhydrate du (di-éthoxy-3,4 ~hé~yl)-1 (o-éthoxy-phényl-4 pipérazinyl)-2 éthanol Nom de code = B1614 Produit de formule I avec R1 = méthoxy-3 R2 = méthoxy-4 R4 = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate 3a ChlorhydraLe de (dieéthoxy-3,4 rhé .yL) - 1 (o-éthaxyphényl-4 pipérazinyl)-Z éthanone Dans un tricol de 500 ml muni d'un réfrigérant équipé
d'un compte bulles garni d'acide sulfurique, on dissout sous agita-tion magnétique :
- 25 9 (0,0965 mol) de bromo-2 diméthoxy-3',4' acétophé-none - 13,45 ml (0,0965 mol) de triéthylamine dans 100 ml de T.H.F.
A température ambiante, on introduit goutte à goutte, 19,9 9 (0,0965 mol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine en solution - dans 100 ml de T.H.F. On note une légère exothermicité.
La solution est maintenue sous agitation durant 92 h.
On note l'apparition d'un précipité. Celui-ci est filtré, puis le T.H.F. est évaporé sous vide.
W O 94/00442 ~ 1 3 9 1 1 ~ 16 PCT/FR93/00633 L'huile orange est reprise par de l'éther éthylique et triturée. Les cristaux jaunes obtenus sont recristallisés dans un mélange d'hexane et d'éthanol (5t1).
On obtient des cristaux beiges qui fondent a 96-98C
05 d'une pureté de 97,3% (G.C.) (Rdt 52%).
Ces cristaux dissous dans de l'acétate d'éthyle sont traités par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol anhydre. Le chlorhydrate blanc précipite ; il est filtré sur verre fritté, lavé par de l'éther éthylique, puis séché à l'étuve sous vide sur anhydride phosphorique.
Le rendement de recristallisation est de 99% pour un pro-duit qui fond a 210-215C et qui est monotache en C.C.M. sur SiO2 (CH2Cl2/MeOH 95/5) 3b (Di éthoxy-3,4 ~h;.y~)-1 (o-éth~ é.yL-4 pipérazinyl)-2- étha-nol 19,9 9 (0,0473 mol) du chlorhydrate obtenu en 3a, sont mis en solution dans 1 000 ml de méthanol et traités par 8,95 9 (0,237 mol) de borohydrure de sodium, à une température comprise entre 10 et 25C. On maintient sous agitation durant 12 h.
On chasse le méthanol à l'évaporateur rotatif. On obtient des cristaux blancs que l'on reprend par 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle.
La phase organique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium jusqu'à pH 5. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous vide.
On obtient 17,68 9 de cristaux beiges, soit un rendement de 96,77%. Ce produit fond à 99-101C.
3c ~onochlorhydrate du (di~éthoxy-3,4-phényl)-1 (o-étho~y~henyL-4 pipérazinyl)-2 éthanol 17,14 9 (0,044 mol) du composé 3b, sont mis en solution dans 180 ml de méthanol anhydre, et traités par 22,5 ml d'éthanol chlorhydrique 1,93 N.
On laisse sous agitation, a température ambiante, pendant 30 min.
W O 94/00442 2 1 3 9 1 1 6 pCT/FR93/00633_ 17 Le milieu est évaporé à sec, sous vide. Les cristaux obtenus sont lavés par de l'éther éthylique et filtrés sur verre fritté et séchés sous vide sur anhydride phosphorique.
On obtient 18,92 9 de cristaux blancs, qui fondent à
05 197-198C, soit un rendement de 97,8%.
Ces cristaux sont recristallisés dans de l'éthanol. Ils fondent alors a 198-200C et ont une pureté de 100,4% (Argentimé-trie).
Exe ples 4 a 24 En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits dans les exemples 1 a 3, et que l'homme du métier retrou-vera facilement, on a préparé d'autres composés dont on a donné au tableau I, la formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgN03.
La synthese détaillée des exemples 20 et 21 est donnée ci-après.
Exe ple 20 Synthese du onochLo.hydraLe du S-l~)-(di-ethoxy-2,4 Fhe~tl)-1[(o-ethoAy"henyl)-4-piperazinyl-1]-2-ethanol Nom de code : B1778 Produit de formule I dans laquelle :
R1 = méthoxy-2 R2 = méthoxy-4 R = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate 20a S-(dinethoxy-2,4 ph~nyl)-1 bro-o-2-ethanol Dans un tricol muni de deux chandeliers, d'un réfrigé-rant, d'une ampoule a addition, d'un thermomètre, d'un septum, d'un balayage d'azote, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit :
- 0,45 9 (1,52 mmol) de S-(-)-2-méthyl-CBS-oxazaboro-lidine.
W O 94/00442 2 1 3 91 1 ~ 18 PCT/FR93/00633 - 9,15 ml d'une solution molaire de complexe borane-THF
dans du THF, à l'aide d'une seringue via le septum.
On laisse sous agitation durant 5 min.
Puis on additionne goutte à goutte une solution de 05 - 3,25 9 (15,24 mmol) de bromo-2-diméthoxy-2',4'-acéto-phénone dans 33 ml de THF anhydre.
La température est maintenue à 20C par un bain d'eau glacée. Agiter durant 8 h.
On ajoute dans le milieu réactionnel, à 0C, 3,70 ml d'une solution de HCl dans du MeOH (0,5 M).
Le milieu jaune limpide devient blanch3tre ; on note l'apparition d'un précipité blanc. Laisser sous agitation pendant 1 h.
Filtrer l'insolubLe sur verre fritté ; laver celui-ci par 70 ml de n-butanol. La phase butanolique est lavée par de l'eau saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium.
On chasse le butanol sous vide, puis on reprend le résidu dans du THF anhydre.
La qualité de l'alcool bromé obtenu est vérifiée par CCM
sur SiO2, avec du CHCl3 pour éluant.
L'excès énantiomérique est évalué par H.P.L.C. sur colonne chirale (DA~CEL).
20b ~onochLorh~JraLe du S~ (di-éthoxy-2,4 ~' ~yl)-1-C(o-éthoxy-phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthanol (B1 n 8) Dans un tricol muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à
addition, d'un thermomètre, le tout sur un agitateur magnétique, on introduit :
- 2,5 9 (9,57 mmol) de S-(diméthoxy-2,4-phényl)-1-bromo-2 éthanol, dans 25 ml de THF anhydre, - 0,96 9 (9,57 mmol) de triéthylamine.
On ajoute ensuite - 1,97 9 (9,57 mmol) de (o-éthoxyphényl)-1 pipérazine en solution dans 25 ml de THF anhydre.
Porter le mélange réactionnel au reflux, durant 48 h.
~1~9~1~
WO 94/00442 ~ PCI /FR93/00633 Le THF est chassé sous vide et le résidu est repris par 400 ml d'AcOEt. La phase organique est lavée par de l'eau jusqu'à
neutralité, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous vide a sec.
05 L'huile brune est purifiée par passage sur une colonne de gel de silice, en éluant par du chloroforme, puis un mélange CHCl3/
acétone (90/10).
On obtient 2,68 9 d'une huile orange, soit un rendement de 72%.
Celle-ci est dissoute dans du méthanol, puis on addi-tionne la quantité calculée de HCl gazeux sec, afin d'obtenir le monochlorhydrate.
Les cristaux blancs qui ont précipité sont essorés, lavés par de l'acétate d'éthyle et séchés a l'étuve sous vide sur de l'anhydride phosphorique.
Ce monochlorhydrate fond à 178-179C et est monotache en CCM sur SiO2 (CH2Cl2/MeOH/NH40H) (95/4,5/0,5).
La pureté déterminée par argentimétrie est de 100%. Le spectre infrarouge et le spectre de RMN sont conformes à la struc-ture proposée.
Le pouvoir rotatoire est de :
C~]2D5 = + 30 ~ 1 (0,5 ; MeOH) Exe-ple Z1 Synthese du onochlorhydrate du R-(-)-(dieethoxy-2,~ phényl)-1 C(o-ethox~h;)yL-4-pipérazinyl-1]-2 ethanol Nom de code : B1783 Produit de formule I dans laquelle :
R1 = méthoxy-2 R2 = méthoxy-4 - R4 = éthyle n = 1 sous forme de monochlorhydrate.
Ce composé est obtenu en utilisant des processus expé-rimentaux analogues a ceux décrits dans l'exemple 20, en utilisant W 0 94/00442 213 911 ~ 20 P~/FR93/00633 l'auxiliaire de chiralité de COREY, le R-(+)-2-méthyl-CBS-oxaza-borolidine. La formule brute, le poids moléculaire, le point de fusion et le titre AgN03 sont donnés au tableau I.
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o X ~ ~ ~ o X _~ X o _ ~ cr~ oo _t X O~
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WO 94/00442 2 1 3 ~ 1 1 6 PCr/FR93/00633 O ~ g O O g ~ X ~ ~
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W 0 94/00442 ~139 1 i 6 24 PCT/FR93/00633 ~
Les propriétés toxicopharmacoLogiques des produits fai-sant l'objet de la présente invention sont décrites ci-après.
I~ Toxicité aigue chez la souris 05 a) Principe Les produits ont été administrés par voie orale à dose unique chez la souris. La mortalité a été enregistrée pendant une période de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 5û (D.L. 50) en mg.kg 1, b) Résultats Ils sont rapportés dans le tableau II.
o o o o ~ U~
m ~ m v m M
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K ~ ~1 ~ U~
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o ~ ~ o ~ ~ o ~
o ~ . ~ o ~ ~ ~ o J ~ ~ ~ J ~ ~
tL Q E D c~ E ~ E
WO 94/00442 2 ~ ~ 3 11 ~ 26 PCI/FR93/00633 II. Déte ination de L'activité aLpha-bLo~u .le sur canaL déférent isoLé de rat a) Principe La stimulation des récepteurs alpha-adrénergiques post-05 synaptiques par la noradrénaline provoque la contraction du canal déférent isolé. On recherche la concentration de produit en pré-sence de laquelle il faut multiplier par deux la concentration de noradrénaline pour obtenir le même effet qu'en l'absence dudit pro-duit.
Le logarithme changé de signe de cette concentration constitue la valeur de PA2 du produit.
b) Résultats Ils sont rapportés dans le tableau III. Ils montrent que les produits se comportent comme des antagonistes compétitifs de la noradrénaline au niveau des récepteurs alpha-adrénergiques, avec une activité alpha-bloquante intéressante.
21~33 ~6 WO 94/00442 . . PCI`/FR93/00633 o ~ ~ ~ ~ ~
~ ~ ~ X
m m m m m m .~
o~ ` ~o m m m .~
o v c m m m oo ~ o t~ 3 m m m ~
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Q O Q ~ Q
_ WO 94/00442 ~13 911 ~ PCr/FR93/00633 III Déter-ination de l'activité adréno~ytique -in vivo" chez Le rat a) Principe L'injection intraveineuse de noradrénaline (0,4 mg.kg 1) 05 chez le rat vigile provoque la mort de 100% des animaux. L'adminis-tration préalable d'une substance à propriété alpha-bloquante permet de réduire cette toxicité.
Les produits revendiqués ont été administrés par voie orale, 30 min avant l'injection intraveineuse de noradrénaline.
b) Résultats Ils sont exprimés sous forme de dose efficace 50 (D.E. 50) dose, en mg.kg 1, protégeant 50% des animaux.
Les D.E. 50 correspondantes aux produits revendiqués sont portées dans le tableau IV.
Les composés B1450, B1509, B1567, B1614, B1697, B1711 et B1713 exercent une excellente protection contre la toxicité de la noradrénaline, confirmant l'activité mise en évidence sur organe isolé.
2139~S
WO 94/00442 ` PCI`/FRg3/00633 oo ~_ ~ o oo r~ o u~ o u~ +1 ` +l +l ~ o ~ O
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m~ m+ I m l o ~ ~o ~ ~ o . V ~. v ~
o ~ ~ o ~ ~ o .u CL c~ E ~Cl E ~ Cl E
WO 94/00442 ~ 3 ~ PCI`/FR93/00633 IV. Activité sur l'hyper pression uretraLe chez le Lapin a) Principe Une augmentation de la pression artérielle et de la pression urétrale est induite, chez le lapin anesthésié, par une û5 injection intraveineuse de noradrénaline. Ces hyper-pressions peuvent être inhibées par l'administration préalable de molécules à
potentiel alpha-bloquant.
L'efficacité est appréciée par la dose inhibitrice 50 (D.I. 50) c'est-à-dire la dose inhibant de 50% les augmentations des pressions artérielle et urétrale. La comparaison des D.I. 50 aux deux niveaux permet de mettre en évidence une éventuelle spéci-ficité urétrale.
b) Résultats Ils sont présentés dans le tableau V.
~13~:116 W O 94/00442 31 P~/FR93/00633 TabLeau V
Activité sur l'hyper-pression urétrale chez Le Lapin D.I. 50 mg.kg I.V.
Art.
Produits Pression artérielle Pression urétrale R =
Urétr.
B1450 0,7 0,14 5 B1509 1,14 0,14 8 B1567 0,13 0,031 4,2 B1587 2,94 0,73 4,0 B1614 2,85 0,44 6,5 B1766 0,29 0,04 7,3 B1783 0,85 0,43 2 B1804 0,11 0,02 5,5 Ces résultats montrent l'efficacité plus importante de ces composés au niveau de la pression urétrale qu'au niveau de la pression artérielle.
Les produits de l'invention présentent donc des pro-priétés pharmacologiques très intéressantes et leur toxicité est suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeu-tique.
Les produits de l'invention peuvent donc etre employés en médecine humaine ou vétérinaire, notamment dans le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale.
WO 94/00442 PCI'/FR93/00633 ~133~1~ 32 Les produits peuvent etre administrés par voie générale (parentérale, oraLe, rectale) ou par voie topique en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, peuvent être solides ou liquides et se présenter, par exemple, sous forme de OS préparations injectables, de comprimés, gélules, granulés. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration.
Le plus souvent, chez l'adulte, par voie parentérale, elle est comprise entre 0,1 et 0,S g par jour, par voie orale, elle est comprise entre 0,25 et 4 9 par jour.
De telles compositions pharmaceutiques constituent un objet de l'invention. Leur procédé de préparation en constitue un autre.
Il consiste à mélanger à des excipients convenables une dose efficace d'un composé de formule I.
L'invention concerne enfin l'utilisation des composés de formule I pour la préparation de médicaments utiles pour le traite-ment des dysuries en particulier liées à une hypertrophie bénigne 20 de la prostate, ou à une hypertonie urétrale. 3 ~ R4 in which :
- R1 and R2, R3 identical or different are chosen from a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R4 is chosen from a hydrogen atom, a group alkyl having 1 to 5 carbon atoms; and - n is an integer varying from 1 to 3.
By alkyl group is meant a hydrocarbon chain linear or branched. An alkyl group having from 1 to S atoms carbon is for example a methyl, ethyl, propyl, isopro-WO 94/00442 PCI` / FR93 / 00633 213 ~ 2 pyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle. Preferably, it will be an ethyl or isopropyl group.
The compounds of formula I can also be present in the form of addition salts, in particular with a phar-05 maceutically acceptable, mineral such as for example hydric or sulfuric acid, or organic such as for example citric, tartaric, malic, maleic, fumaric or sulfonic methane.
Furthermore, the compounds of formula I having a asymmetric carbon atom can come in the form of individualized enantiomer, or in the form of racemic.
Considered as products, the compounds of formula The above are not all new.
This is how we know in particular from documents FR-1 483 416 and FRM-5 977 the compounds of formula I mentioned above in which R3 represents a hydrogen atom and R1 and R2 represent simultaneously try a hydroxy group and occupy respectively positions 3 and 4 on the phenyl ring (it being specified that position 1 is substituted by alkanol); R4 represents a alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and n is 1.
In addition, FR2 073 326 discloses derivatives of arylbutanols corresponding to formula I in which R3 represents a hydrogen atom and one of R1 and R2 represents a hydrogen atom and the other a hydrogen atom or a group methoxy; R4 represents a lower alkoxy group and n is equal to 3. Also known from documents EP 0395312, EP 0479546 and EP 0395313 the derivative corresponding to formula I in which R1, R2 and R3 simultaneously represent an atom of hydrogen and R4 represents a radica ~ methyl Consequently and according to a first aspect, the present invention aims to cover, as new products, the compounds sés of formula I above, in which R1, R2, R3, R4 and n have the meaning indicated above, provided however that when n is equal to 1 and R3 represents a hydrogen atom, R1 and R2 do not simultaneously represent a respective hydroxy group-ment in position 3 and 4 on the phenyl ring, when R1 ~ R2 and R3 - ~ 13911 ~
WO 94/00442 PCI '/ FR93 / 00633 _ 3 simultaneously represent a hydrogen atom R4 does not represent not a methyl radical, and when n equal to 3, at least one of R1 and R2 represents a hydroxy group.
It should be noted that the compounds revealed by the documents 05 FR-1 483 416 and FRM-5 977 are presented as substances therapeutically active in the treatment of hypertension, peripheral vascular disorders, in bronchospasms and indications of antihistamines as well as muscle relaxants eyepieces.
On the other hand, the compounds revealed by the documents FR-2 073 326, EP û39531Z, EP 0395313 and EP 0479546 are only presented as useful synthesis intermediates for the preparation of arylketone derivatives.
Therefore, for their application as a subs-Therapeutically active drugs, the present invention aims to cover the compounds of the abovementioned formula I in which R1, R2, R3, R4 and n have the meaning mentioned above, at the provided however that when n is equal to 1, R1 and R2 do not represent not simultaneously feel a hydroxy group respectively in position 3 and 4 on the phenyl ring.
For reasons of simplicity, these compounds will be desi-mentioned below by the expression "compound of formula (IA).
Thus, the invention also relates to medicaments, particularly useful in the field of urology in particular for treatment of dysuria related to urethral hypertonia or benign enlarged prostate, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one compound of formula (IA) mentioned above or one of its pharmaceutically acceptable salts, in combination with a pharmaceutical vehicle, excipient or carrier only acceptable.
The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (IA), for example hydrochlorides, can be obtained in a known manner by bringing a solution of a compound into contact of formula (IA) with a mineral or organic acid. We will get for example a hydrochloride by adding a titrated solution WO 94/00442 213 911 ~ P ~ / FR93 / 00633 hydrochloric acid in alcohol, to a solution of a compound of formula (IA).
Of course, these addition salts can contain 1 or 2 moles of salifying acid per mole of compound of formula (IA).
05 The invention also relates to a process for preparing drugs, especially useful in the field of urology and particular in the treatment of dysuria linked to hypertonia urethral or benign enlarged prostate, characterized in that it consists in incorporating, as active principle, at least a compound of formula (IA) above or one of its pharmaceu-tically acceptable, in a vehicle, excipient or carrier pharmaceutically acceptable.
The compounds of formula (I) or (IA) will generally be obtained by reduction of the compounds of formula (II):
21; 1 R2-- ~ (CH2) nN ~ J) (II) with a reducing agent such as for example sodium borohydride in a solvent such as for example ethanol.
This type of reaction is perfectly described in the literature to which the skilled person can refer.
The compounds of formula (II) will be obtained by reaction a halogenated ketone of formula (III):
~ 1 C.
2 ~ ~ CHz n! 1.1) in which - R1, R2 and R3 are defined as above and X
represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine, on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV):
2 1 ~
nN, ~ (! V) . ~ ~ / ~
05 ~ 4 in which R4 has the same meaning as indicated above.
This reaction will preferably be carried out in the presence a hydracid acceptor such as triethylamine in a sol-such as tetrahydrofuran.
Enantiomers, compounds of formula (I) R OH
15 2 d ~ 2 n 3 ~ (I) were prepared by reaction of a chiral halogenated alcohol formula (V) ~ C3 ~
2 ~ 2 n (v `
R
in which - R1, R2 and R3 are defined as above and X represents a halogen atom, preferably bromine or chlorine on an o-alkoxy-phenyl-piperazine of formula (IV) - ~, ~ Ov) YN ~ - ~ O ~
O
GOLD
W 0 94/00442 213 9 1 1 ~ PCT / FR93 / 00633 in which - R4 has the same meaning as indicated above.
This reaction will preferably be carried out in the presence a hydracid acceptor such as a tertiary amine, in 05 in particular triethylamine in a solvent such as THF, benzene or toluene, or in the absence of a solvent, in non-racemic conditions.
In general, the compounds of formula (V), can be obtained by reduction of prochiral ketones from 10 formula (VI) ~ C
2 ~ (CH2) nX (VI) ~ 3 in which - R1, R2 and R3 are defined as above and X
represents a halogen atom, preferably bromine or 20 chlorine for example according to the reaction scheme and the reference next :
ll R1 OH
~ C BH3.THF ~ CH
R3 2 n THF 2 ~ (CH2) nY ~
This reduction to BH3.THF is carried out in the presence of COREY chirality auxiliary, the following S or R
the enantiomer sought:
S - (-) - 2-methyl-CBS-oxazaborolidine.
R - (+) - 2-methyl-CBS-oxazaborolidine.
(LANCASTER references 9219 and 9230) see EJ COREY, RK BAKSHI, S. SHI8ATA
J. Org. Chem. (1988), 53, 2861-2863;
~ 139116 WO 94/00442 PCr / FR93 / 00633 In general, the compounds of formula (III) may be obtained by halogenation of the substituted acetophenone corresponding, for example according to the reaction scheme and the reference following:
R1 ~ `(CH2) n-1-CH3 R1 ~ (CH2) nBr R2 ~ + CuBrz ~
ML MALIK et al., (1976) Indian J. Chemistry, vol. 14B, 513-515.
Likewise, the compounds of formula (IV) may be obtained from a 2-alkoxy aniline according to the reaction scheme and the following references:
~ N ~ 2 / CH2 ~ O
~ 4 CH2-C ~ 2Cl HN
~ R4 BYSOUTH, Peter T.
CLARKE, Robert W.
- S. African 68 04.082, January 28, 1969.
- Brit. Appl. July 05, 1967.
The aforementioned alkoxy-2 aniline can be easily obtained by alkylation and subsequent deprotection of acetamido-2 phenol according to experimental processes known to man of art.
The following nonlimiting examples illustrate the pre-invention.
WO 94/00442 PCr / FR93 / 00633 2 ~ 39 ~ 16 8 Example 1 Onoch synthesis (di-ethoxy-2,5 ~ h; ~ yL) -1 (o-isopro-po ~ h nyL-4-pipérazinyL-1) -2-éthanoL
Code name = B1450 05 Product of formula I in which R1 = methoxy-2 R2 = methoxy-5 R4 = isopropyl n = 1 1û as hydrochloride.
We first prepare 2-dimethoxy bromo-3,4-acetophenone (A) then (2-isopropoxyphenyl) -1-piperazine (B) following the following experimental protocols:
15 A. S ~ L ~ èse de bro o-2 di-ethoxy-3,4 acetophcn ~ n ~
C10H11BrO3 = 259.11 In a 2 l three-necked flask fitted with a refrigerant fitted with a bubble counter topped with sulfuric acid, suspended under magnetic agitation - 123.94 9 (0.555 mol) of copper bromide in 600 ml dry ethyl acetate. (Green heterogeneous medium).
We then add a solution of:
- 50 9 (0.277 mol) of 3,4-dimethoxy acetophenone in 600 ml of dry chloroform.
The reaction medium is brought to reflux. We note a release of hydrobromic acid. After 5 h, the salts are filtered, washed with pentane. The organic phases are collected, then washed with water saturated with sodium chloride (pH 4). We dry on sodium sulfate.
The organic solvents are evaporated in vacuo. The crystals obtained are washed with pentane and then recrystallized from a hexane-ethanol mixture (1-1).
45.53 9 of purple crystals are obtained, which melt at 80-82 C (YId: 63.3%). The purity is 97% (GC).
WO 94/00442 213 ~ PCI` / FR93 / 00633 \ CH3 B. S ~ nthese of (iso ~ ropoxy-2 phen ~ l) -1 piperazine B1. S ~ nthese of ac ~ ta-ido-1 is ~ -opo ~ 2 bcnzc-.
C11H15N2 = 193 ~ 25 In a 4 l three-necked flask fitted with a refrigerant fitted with a bubble counter filled with sulfuric acid, fitted with a tire agitation material, a thermometer and an insert bulb, we dissolved - 73.13 9 (3.14 atom.g) of sodium in 2.3 l of ethanol anhydrous, in portions.
Then 470 9 (3.10 mol) of 2-acetamido-phenol is added in solution in 1200 ml of ethanol.
The homogeneous medium is brought to reflux for 20 min, then cooled to 50C. Then added drop by drop, 615 9 (5 mol) of 2-bromo propane in 55 min and the medium is maintained reaction at reflux for 2 h.
The salts formed are filtered and washed with ethanol.
The alcoholic phase is evaporated under vacuum.
The residue is taken up in ethyl ether, then washed with 1N sodium hydroxide, water and dried over sodium sulfate. After filtration the solvent is removed under vacuum.
A brown oil is obtained which crystallizes poorly. She is vacuum distilled:
0.05 mbar We obtain 599 9 of a yellow oil which crystallizes (Yield 78%). These yellow crystals melt at less than 50 C. They are monotache in TLC on SiO2 (CH2Cl2-MeOH 9-1) and have a purity of 99.7% (GC).
WO94 / 00442 ~ 1 3 ~ PCI` / FR93 / 00633 BZ. Synthesis of 1'5 ~ ropoA ~ 2 aniLine C19H13NO = 151.21 In a 4 l tricoL equipped with a coolant, a thermo meter and pneumatic stirring are introduced:
05 - 468.30 q (2.433 mol) of acetamido-1 isopropoxy-benzene, in 1,875 mL of 18% hydrochloric acid.
The reaction mixture is heated at reflux for 1 h.
The solubilization of the organic compound is noted.
The solution is cooled on an ice bath and then basified with 30% am00niac (pH 9).
An extraction with methylene chloride is carried out and washes with water to pH 5-6. After drying on sulfate of sodium and filtration the phase is evaporated to dryness, under vacuum chloromethylenic.
363.10 9 of a brown oil are obtained and distilled under vacuum :
Eb / 0.2 mbar 68 7 357.0 9 of a yellow oil tRdt 98Y are recovered.). This pro-duit is monotache in TLC on SiO2 (CH2Cl290-MeOH10). The purity is 100% (GC). The infrared spectrum conforms to the struc-proposed ture.
B3. Synthesis of hydrochlor a ~ e de L '(is ~ .ro ~ A ~ 2 phenyL) -1 pipé
razine CH 1ClN2O = 256.77 B 1404 In a 4 l three-necked flask fitted with a stirrer cooler pneumatic tion and a thermometer, we dissolve - 356.33 9 (2.356 mol) of 2-isopropoxy aniline in 1,650 ml of dry butanol and, - 504.62 9 (2.827 mol) of 2,2-dichloro hydrochloride diethylamine.
: ~ 1 3 ~
WO 94/00442; PCT / FR93 / 00633 Heterogeneous medium, pink.
249.72 9 (2.356 mol) of sodium carbonate are added anhydrous, in portions.
Then we bring to reflux for 3 days.
05 The progress of the reaction is followed by chromatography in the gas phase.
Filtration of the insoluble matter on sintered glass, washing of this with 3 x 500 ml of butanol. The butanolic phases are evaporated in vacuo. The red crystals obtained are washed with ethyl ether and acetone, dried under vacuum at 50C, on phosphoric anhydride. 448 9 (yield 74%) of crystals are obtained 100% purity roses in GC, single spot in TLC on SiO2 (CH2Cl2 / MeOH / NH4OH) (80-20-2). The purity determined by argentimé
sorts is 99.78 ~ and the infrared spectrum conforms to the proposed structure. This hydrochloride sublimes at 190C.
B4. Synthesis of 1 '(; S ~ FrOP ~ 2 phen ~ 1 piperazine C13H20N2 = 220 ~ 32 In a 10 l reactor with simple stirring pneumatic we dissolve - 445.80 9 (1.736 mol) hydrochloride (2-isopropoxy) phenyl) -1 piperazine.
After cooling on an ice bath, add 440 ml of 30% sodium hydroxide, in small quantities. The reaction mixture-nel is stirred overnight at room temperature, then extracted with ethyl ether several times.
The ethereal phases are washed with water saturated with sodium chloride (up to pH 6), dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated in vacuo.
We recover 363.7 9 (95 ~ yield) of a brown oil which is distilled under vacuum 0.08 mbar WO 94/00442 2 1 3 9 1 1 ~ 12 PCT / FR93 / 00633 in order to obtain a colorless oil: n2D5 = 1.5440, 352 9 (Yield 92%) 100% GC purity, and 100.12% perchlorimetry.
The infrared spectrum conforms to the pro- structure asked.
1a (Di-ethoxy-2,5, ~ é ~ yl) -1 (o-iso ~~ upGA ~, h ~ yL-4-pipérazinyl-1) -2-ethanone C23H30N204 = 398.49 In a 1 l three-necked flask fitted with a refrigerant fitted with a bubble counter topped with sulfuric acid, dissolved with stirring magnetic:
- 25 9 (0.0965 mol) of bromo - 2-dimethoxy -3,4 - aceto-phenone - 13.45 ml (0.0965 mol) of triethylamine in 275 ml of THF (tetrahydrofuran).
At a temperature of 10-12C, dropwise introduced drop 19.32 9 (0.0877 mol) of (o-isopropoxyphenyl) -1 piperazine in solution in 200 ml of THF
There is precipitation. Agitation is maintained for 12 hours.
After filtration on sintered glass, the THF is evaporated under vacuum. The residue is taken up in ethyl ether. After a classic acid-base treatment, a yellow oil is recovered:
28.2 9 or 73.3% yield.
1b (2,5-di-ethoxyphenyl) hydrochloride -1 (o-isoprop ~ A; phenyl) -4 i érazinyL-1) -2 eth ~ -e C23H30N204, 28.2 9 of the oil obtained above are dissolved in 500 ml of ethanol 27 ml of hydrochloric ethanol are introduced 2.02 N.
The solution obtained is kept under stirring for 1 hr. The ethanol is removed under vacuum and the residue is taken up in ethyl acetate and crystallized. The crystals obtained are fil-very on sintered glass and washed with ethyl ether.
Recrystallization is carried out in isopropyl alcohol.
lique.
WO 94/00442 21 ~ ~ 116 PC ~ r / FR93 / 00633 19.66 9 of white crystals are obtained, which melt at 202-204 C. (yield: 82.9%) Dosage by TBAH: 96.4% purity.
.
05 1c (2,5-Di-ethoxy-phenyl) -1 (o-isopropox; ~ h -JL-4 piperazinyL-1) -2 ethanoL C23H32N24 = 400'5 17.49 9 (0.0402 mol) of the hydrochloride obtained in 1b are dissolved in 200 ml of MeOH and treated with 4.79 9 (0.127 mol) of sodium borohydride, at a temperature of -6C. We keeps stirring for 12 h.
The reaction medium is poured onto ice, acidified with acetic acid, neutralized with sodium bicarbonate then extracted with ethyl acetate; the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under empty.
15.9 9 of oil are obtained (yield 98.8% ~ of a purity of 97.7% (GC) 1d ChL_r ~ tl ~ aLe of (2,5-dinethoxyphenyl) -1 (o-isopr ~ oA ~ IhenJL-4 i érazinyL-1) -2 éthanoL C23H32N204, 14.5 9 (0.0362 mol) of compound 1c, are dissolved in 400 ml of ethanol and treated with 18 ml of hydrochloric ethanol 2.02 N.
After 1 h of contact, the solution is evaporated under vacuum, the residue is taken up in ethyl acetate, crystallized, filtered on sintered glass.
The white crystals are recrystallized from a mixture heptane and isopropanol (55/45).
11.92 9 of white crystals are obtained (yield 75%) of melting 178-180C, with a purity of 103.5%, evaluated by an assay potentiometer with silver nitrate.
WO 94/00442. PCr / FR93 / 00633.
Exe pLe 2 Synthesis of onochLorh; d dle of phenyl-1 (o-étho ~ h ~ tL-4 pipéra-zinyL-1) -4 butanoL-1 Code name = B1567 05 Product of formula I in which R1 = R2 = H
R = ethyl n = 1 as monohydrochloride.
2a PhenyL-1 chlorhtdraLe (o-ethDx ~ héntL-4 pipérazinyL-1) -4 butanone C22H28N202, HCl = 388.93 It is heated in a flask with stirring for 17 h at a temperature of 80-90C a mixture of:
- 12.78 9 (0.07 mol) of 4-chloro-butyrophenone - 14.43 9 (0.07 mol) of (o-ethoxyphenyl) -1 piperazine - 11 ml of triethylamine.
The reaction mixture is taken up in 100 ml of ether ethyl. The crystals formed are discarded, then the ethereal phase is acidified.
16.96 9 of white crystals are recovered (yield 69%) which melts tooth at 130-132C, with a purity of 102.5% (argentimetry).
2b S ~ ..l'_se du onochlo.hJdraLe du phenyL-1 (o-étho ~ t ~ hényL-4 jny ~~ 1) ~ 4 butanoL-1 C22H30N2o2 ~
16.90 9 (0.0434 mol) of butanone 2a are dissolved tion in 250 ml of methanol, then 5.74 9 (0.152 mol) of sodium borohydride in portions. The reaction mixture is left under agitation overnight.
After evaporation of the methanol under vacuum and taking up in water, extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water saturated with sodium chloride, until neutral of washes. The organic phase is dried over sulphate sodium.
~ I`391 3i 6 The oil obtained is dissolved in 350 ml of ethyl ether.
anhydrous liquor, then treated with 18.95 ml of hydrochloric ethanol 2.18 N.
The precipitate formed is filtered, washed with ethyl ether.
05 liquefied and vacuum dried.
The crystals are recrystallized from a mixture ethyl acetate and methanol (100/35).
11.44 9, i.e. 71% yield, of crystals are obtained whites that melt at 186-187C with a purity of 98% (argentimetry).
Example 3 Synthesis of (di-ethoxy-3,4 ~ hey ~ yl) onochlorhydrate -1 (o-ethoxy-4-phenyl piperazinyl) -2 ethanol Code name = B1614 Formula I product with R1 = methoxy-3 R2 = methoxy-4 R4 = ethyl n = 1 as monohydrochloride 3a (3,4-dieethoxy rhe .yL) - 1 (o-ethaxyphenyl-4) hydrochloride piperazinyl) -Z ethanone In a 500 ml three-necked flask fitted with an equipped refrigerant of a bubble counter topped with sulfuric acid, it is dissolved with stirring magnetic tion:
- 25 9 (0.0965 mol) of 2-bromo-dimethoxy-3 ', 4' acetophen-none - 13.45 ml (0.0965 mol) of triethylamine in 100 ml of THF
At room temperature, are introduced dropwise, 19.9 9 (0.0965 mol) of (o-ethoxyphenyl) -1 piperazine in solution - in 100 ml of THF There is a slight exotherm.
The solution is stirred for 92 h.
Note the appearance of a precipitate. This is filtered, then the THF is evaporated in vacuo.
WO 94/00442 ~ 1 3 9 1 1 ~ 16 PCT / FR93 / 00633 The orange oil is taken up in ethyl ether and crushed. The yellow crystals obtained are recrystallized from a mixture of hexane and ethanol (5t1).
Beige crystals are obtained which melt at 96-98C
05 with a purity of 97.3% (GC) (Yield 52%).
These crystals dissolved in ethyl acetate are treated with a solution of hydrochloric acid in ethanol anhydrous. The white hydrochloride precipitates; it is filtered on glass sintered, washed with ethyl ether, then dried in an oven under vacuum on phosphoric anhydride.
The recrystallization yield is 99% for a pro-duit which melts at 210-215C and which is monotache in CCM on SiO2 (CH2Cl2 / MeOH 95/5) 3b (Di ethoxy-3,4 ~ h; .y ~) -1 (o-eth ~ é.yL-4 pipérazinyl) -2- étha-Christmas 19.9 9 (0.0473 mol) of the hydrochloride obtained in 3a, are dissolved in 1000 ml of methanol and treated with 8.95 9 (0.237 mol) sodium borohydride, at a temperature between 10 and 25C. Stirring is continued for 12 h.
The methanol is removed on a rotary evaporator. We obtains white crystals which are taken up in 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate.
The organic phase is washed with water saturated with sodium chloride up to pH 5. After drying over sodium sulfate sodium, evaporated in vacuo.
17.68 9 of beige crystals are obtained, i.e. a yield 96.77%. This product melts at 99-101C.
3c ~ (di ~ ethoxy-3,4-phenyl) hydrochloride -1 (o-etho ~ y ~ henyL-4 piperazinyl) -2 ethanol 17.14 9 (0.044 mol) of compound 3b, are dissolved in 180 ml of anhydrous methanol, and treated with 22.5 ml of ethanol hydrochloric 1.93 N.
The mixture is left stirring at room temperature for 30 min.
WO 94/00442 2 1 3 9 1 1 6 pCT / FR93 / 00633_ 17 The medium is evaporated to dryness, under vacuum. Crystals obtained are washed with ethyl ether and filtered through glass sintered and dried under vacuum over phosphoric anhydride.
18.92 9 of white crystals are obtained, which melt at 05 197-198C, a yield of 97.8%.
These crystals are recrystallized from ethanol. They then melt at 198-200C and have a purity of 100.4% (Argentimé-sort).
Examples 4 to 24 Using experimental processes analogous to those described in Examples 1 to 3, and that those skilled in the art find will be easily seen, other compounds have been prepared which have been given table I, the raw formula, the molecular weight, the point of fusion and the title AgN03.
The detailed synthesis of examples 20 and 21 is given below.
Exe ple 20 Synthesis of onochLo.hydraLe du Sl ~) - (di-ethoxy-2,4 Fhe ~ tl) -1 [(o-ethoAy "henyl) -4-piperazinyl-1] -2-ethanol Code name: B1778 Product of formula I in which:
R1 = methoxy-2 R2 = methoxy-4 R = ethyl n = 1 as monohydrochloride 20a S- (dinethoxy-2,4 ph ~ nyl) -1 bro-o-2-ethanol In a tricolor fitted with two candlesticks, a refrigerator rant, an addition funnel, a thermometer, a septum, a nitrogen sweep, all on a magnetic stirrer, introduced:
- 0.45 9 (1.52 mmol) of S - (-) - 2-methyl-CBS-oxazaboro-lidine.
WO 94/00442 2 1 3 91 1 ~ 18 PCT / FR93 / 00633 - 9.15 ml of a molar solution of borane-THF complex in THF, using a syringe via the septum.
The mixture is left stirring for 5 min.
Then a solution of 05 - 3.25 9 (15.24 mmol) bromo-2-dimethoxy-2 ', 4'-aceto-phenone in 33 ml of anhydrous THF.
The temperature is maintained at 20C by a water bath icy. Shake for 8 h.
3.70 ml are added to the reaction medium at 0C
of a solution of HCl in MeOH (0.5 M).
The clear yellow medium becomes whitish; we notice the appearance of a white precipitate. Leave to stir for 1 hr.
Filter the insoluble material on sintered glass; wash this one by 70 ml of n-butanol. The butanolic phase is washed with water saturated with sodium chloride and dried over sodium sulfate.
The butanol is removed in vacuo, then the residue is taken up in anhydrous THF.
The quality of the brominated alcohol obtained is verified by CCM
on SiO2, with CHCl3 as eluent.
The enantiomeric excess is evaluated by HPLC on chiral column (DA ~ CEL).
20b ~ onochLorh ~ JraLe du S ~ (di-ethoxy-2,4 ~ '~ yl) -1-C (o-ethoxy-phenyl) -4 piperazinyl-1] -2 ethanol (B1 n 8) In a three-necked flask fitted with a refrigerant, a light bulb addition of a thermometer, all on a magnetic stirrer, introduced:
- 2.5 9 (9.57 mmol) of S- (2,4-dimethoxy-phenyl) -1-bromo-2 ethanol, in 25 ml of anhydrous THF, - 0.96 9 (9.57 mmol) of triethylamine.
Then we add - 1.97 9 (9.57 mmol) of (o-ethoxyphenyl) -1 piperazine in solution in 25 ml of anhydrous THF.
Bring the reaction mixture to reflux for 48 h.
~ 1 ~ 9 ~ 1 ~
WO 94/00442 ~ PCI / FR93 / 00633 The THF is removed under vacuum and the residue is taken up by 400 ml of AcOEt. The organic phase is washed with water until neutrality, dried over sodium sulfate, filtered and then evaporated dry vacuum.
05 The brown oil is purified by passage over a column of silica gel, eluting with chloroform, then a CHCl3 / mixture acetone (90/10).
2.68 9 of an orange oil are obtained, i.e. a yield 72%.
This is dissolved in methanol, then addi-uses the calculated amount of dry gaseous HCl, in order to obtain the monohydrochloride.
The white crystals that have precipitated are wrung out, washed with ethyl acetate and dried in a vacuum oven on phosphoric anhydride.
This monohydrochloride melts at 178-179C and is single spot in TLC on SiO2 (CH2Cl2 / MeOH / NH40H) (95 / 4.5 / 0.5).
The purity determined by argentimetry is 100%. The infrared spectrum and the NMR spectrum conform to the struc-proposed ture.
The rotary power is:
C ~] 2D5 = + 30 ~ 1 (0.5; MeOH) Exe-ple Z1 Synthesis of R onochlorohydrate - (-) - (dieethoxy-2, ~ phenyl) -1 C (o-ethox ~ h;) yL-4-piperazinyl-1] -2 ethanol Code name: B1783 Product of formula I in which:
R1 = methoxy-2 R2 = methoxy-4 - R4 = ethyl n = 1 as monohydrochloride.
This compound is obtained using experienced processes similar to those described in Example 20, using W 0 94/00442 213 911 ~ 20 P ~ / FR93 / 00633 COREY's chiral auxiliary, R - (+) - 2-methyl-CBS-oxaza-borolidine. The gross formula, the molecular weight, the point of fusion and the title AgN03 are given in Table I.
X ~ ~ ~ X
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W 0 94/00442 ~ 139 1 i 6 24 PCT / FR93 / 00633 ~
The toxicopharmacological properties of the products sant the object of the present invention are described below.
I ~ Acute toxicity in mice 05 a) Principle The products were administered orally at a dose unique in mice. Mortality was recorded during one 14 day period. The results are expressed in the form of lethal dose 5û (LD 50) in mg.kg 1, b) Results They are reported in Table II.
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WO 94/00442 2 ~ ~ 3 11 ~ 26 PCI / FR93 / 00633 II. Detection of aLpha-bLo ~ u .le activity on the referent channel rat isolate a) Principle Stimulation of post-alpha adrenergic receptors 05 synaptics by norepinephrine causes contraction of the canal isolated referent. We are looking for the product concentration sence of which the concentration of noradrenaline to achieve the same effect as in the absence of said pro-duit.
The logarithm changed sign of this concentration constitutes the PA2 value of the product.
b) Results They are reported in Table III. They show that the products behave as competitive antagonists of noradrenaline at the alpha-adrenergic receptors, with an interesting alpha-blocking activity.
21 ~ 33 ~ 6 WO 94/00442. . PCI` / FR93 / 00633 o ~ ~ ~ ~ ~
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_ WO 94/00442 ~ 13,911 ~ PCr / FR93 / 00633 III Determination of adreno-ytic activity in vivo "in Le rat a) Principle Intravenous injection of noradrenaline (0.4 mg.kg 1) 05 in the vigilant rat causes the death of 100% of the animals. The adminis-preliminary tration of a substance with alpha-blocking property reduces this toxicity.
The claimed products were administered by oral, 30 min before the intravenous injection of noradrenaline.
b) Results They are expressed as an effective dose 50 (DE 50) dose, in mg.kg 1, protecting 50% of the animals.
The ED 50 corresponding to the claimed products are shown in Table IV.
Compounds B1450, B1509, B1567, B1614, B1697, B1711 and B1713 provide excellent protection against the toxicity of noradrenaline, confirming the activity highlighted on the organ isolated.
2139 ~ S
WO 94/00442 `PCI` / FRg3 / 00633 oo ~ _ ~ o oo r ~ or ~ o u ~ +1 `+ l + l ~ o ~ O
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WO 94/00442 ~ 3 ~ PCI` / FR93 / 00633 IV. Activity on ureteral hyper pressure in rabbits a) Principle An increase in blood pressure and urethral pressure is induced, in the anesthetized rabbit, by a û5 intravenous injection of noradrenaline. These hyper-pressures can be inhibited by the prior administration of molecules to alpha-blocking potential.
Efficacy is assessed by the inhibitory dose 50 (DI 50), i.e. the dose inhibiting the increases by 50%
blood and urethral pressures. The comparison of DI 50 at both levels makes it possible to highlight a possible specific urethral ficity.
b) Results They are presented in Table V.
~ 13 ~: 116 WO 94/00442 31 P ~ / FR93 / 00633 Table V
Urethral hyper-pressure activity in Le Lapin ID 50 mg.kg IV
Art.
Products Blood pressure Urethral pressure R =
Ureth.
B1450 0.7 0.14 5 B1509 1.14 0.14 8 B1567 0.13 0.031 4.2 B1587 2.94 0.73 4.0 B1614 2.85 0.44 6.5 B1766 0.29 0.04 7.3 B1783 0.85 0.43 2 B1804 0.11 0.02 5.5 These results show the greater effectiveness of these compounds at the urethral pressure level than at the arterial pressure.
The products of the invention therefore exhibit very interesting pharmacological properties and their toxicity is low enough to allow their use in therapy tick.
The products of the invention can therefore be used in human or veterinary medicine, especially in the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia.
WO 94/00442 PCI '/ FR93 / 00633 ~ 133 ~ 1 ~ 32 The products can be administered by general route (parenteral, oral, rectal) or topically in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle, can be solid or liquid and be, for example, in the form of OS injections, tablets, capsules, granules. The dosage can vary widely, especially depending on the type and severity of the condition to be treated and depending on the mode of administration.
Most often, in adults, parenterally, it is between 0.1 and 0, S g per day, orally, it is between 0.25 and 4 9 per day.
Such pharmaceutical compositions constitute a subject of the invention. Their preparation process constitutes one other.
It consists in mixing with suitable excipients a effective dose of a compound of formula I.
The invention finally relates to the use of the compounds of formula I for the preparation of drugs useful for the treatment dysuria in particular linked to a benign enlargement 20 of the prostate, or urethral hypertonia.
Claims (7)
(I) dans laquelle - R1, R2, R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal à 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle lorsque R1, R2 et R3 représentent simultané-ment un atome d'hydrogène, R4 ne représente pas un radical méthyle ; et lorsque n est égal à 3, l'un au moins de R1, R2 et R3 est un groupe hydroxy ;
sous forme de racémique ou d'énanthiomères, ainsi que leurs sels d'addition. 1. Compounds of general formula: I
(I) in which - R1, R2, R3 identical or different, are chosen among a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R4 is chosen from a hydrogen atom and a group alkyl having 1 to 5 carbon atoms; and - n is an integer ranging from 1 to 3;
on the condition of :
when n is equal to 1, R1, R2 and R3 do not represent simultaneously a hydroxy group in position 3 and 4 respectively on the phenyl ring when R1, R2 and R3 represent simultaneously-ment a hydrogen atom, R4 does not represent a radical methyl; and when n is 3, at least one of R1, R2 and R3 is a hydroxy group;
in racemic or enanthiomeric form, as well as their addition salts.
(II) dans laquelle - R1, R2, R3, R4 et n sont tels que défini à la revendication 1, avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol ; et éventuellement la transformation du composé ainsi obtenu en un sel par réaction avec un acide minéral ou organique. 2. Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that it comprises the reduction of a compound of formula: II
(II) in which - R1, R2, R3, R4 and n are as defined in claim 1, with a reducing agent such as borohydride of sodium, in a solvent such as methanol; and optionally converting the compound thus obtained into a salt by reaction with an inorganic or organic acid.
avec une o-alcoxy-phénylpipérazine de formule : (IV) (IV) dans laquelle - R4 est tel que défini à la revendication 1 ;
dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'un accepteur d'hydracide tel que la triéthylamine. 3. Method according to claim 2, characterized in that that the compounds of formula (II) are obtained by reaction of a ketone of formula: (III) (III) in which - R1, R2 and R3 are as defined in claim 1 and - X represents a halogen atom;
with an o-alkoxy-phenylpiperazine of formula: (IV) (IV) in which - R4 is as defined in claim 1;
in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, presence of a hydracid acceptor such as triethylamine.
(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal à 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ainsi que ses sels d'addition, pour leur application en tant que substances thérapeutiquement actives. 4. Compounds of general formula: I
(I) in which - R1, R2 and R3 identical or different, are chosen among a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R4 is chosen from a hydrogen atom and a group alkyl having 1 to 5 carbon atoms; and - n is an integer ranging from 1 to 3;
on the condition of :
when n is equal to 1, R1, R2 and R3 do not represent simultaneously a hydroxy group in position 3 and 4 respectively on the phenyl ring; as well as its addition salts, for their application as therapeutically active substances.
(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal à 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep-tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutique-ment acceptable. 5. Medicines useful in human or veterinary therapy nary containing a therapeutically effective amount of at least a compound of general formula (I):
(I) in which - R1, R2 and R3 identical or different, are chosen among a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R4 is chosen from a hydrogen atom and a group alkyl having 1 to 5 carbon atoms; and - n is an integer ranging from 1 to 3;
on the condition of :
when n is equal to 1, R1, R2 and R3 do not represent simultaneously a hydroxy group in position 3 and 4 respectively on the phenyl ring; or a pharmaceutically acceptable salt thereof tables, in a pharmaceutical vehicle, excipient or carrier acceptable, in a pharmaceutical vehicle, excipient or carrier-ment acceptable.
(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
à la condition que :
lorsque n est égal a 1, R1, R2 et R3 ne représentent pas simultanément un groupe hydroxy respectivement en position 3 et 4 sur le noyau phényle ; ou un de ses sels pharmaceutiquement accep-tables, dans un véhicule, excipient ou support pharmaceutiquement acceptable. 6. Useful drugs in apparatus therapy urinary, especially in the treatment of dysuria in particular related to urethral hypertonia or benign hypertrophy of the prostate, containing a therapeutically effective amount of at least one compound of general formula (I):
(I) in which - R1, R2 and R3 identical or different, are chosen among a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R4 is chosen from a hydrogen atom and a group alkyl having 1 to 5 carbon atoms; and - n is an integer ranging from 1 to 3;
on the condition of :
when n is equal to 1, R1, R2 and R3 do not represent simultaneously a hydroxy group in position 3 and 4 respectively on the phenyl ring; or a pharmaceutically acceptable salt thereof tables, in a pharmaceutical vehicle, excipient or carrier acceptable.
(I) dans laquelle - R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ;
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ; et - n est un nombre entier variant de 1 à 3 ;
pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement des dysuries en particulier liées à une hypertonie urétrale ou à une hypertrophie bénigne de la prostate. 7. Use of compounds of general formula (I):
(I) in which - R1, R2 and R3 identical or different, are chosen among a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group;
- R4 is chosen from a hydrogen atom and a group alkyl having 1 to 5 carbon atoms; and - n is an integer ranging from 1 to 3;
for the preparation of a medicament useful for the treatment of dysuria in particular linked to urethral hypertonia or benign prostatic hyperplasia.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Dead |