Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4-a- mino-5-alkilosulfonylobenzoesowego o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, ety- 5 Iowa, propylowa lub allilowa, zas R* oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, ich 2-tlenków, czwartorzedowych soli amoniowych, soli addycyjnych z kwasami dopuszczonymi do sto¬ sowania w farmacji oraz ich prawo- i lewoskret- 10 nych izomerów wykazujacych dzialanie psychotro¬ powe.Zwiazki te maja budowe podobna do zwiazków opisanym w opisie patentowym PRL nr 54 435 ale róznia sie od nich przede wszystkim tym, ze maja 15 grupe aminowa w pozycji 4, a ponadto wykazuja znacznie wyzsza aktywnosc, zwlaszcza w odniesie¬ niu do dzialania przeciwwymiotnego i przeciwwrzo- dowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 20 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2 lub jednej z jego aktywnych pochodnych z dwuchloro- wcoalkiloamina o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i poddanie uzyskanego zwiazku o wzorze 4, w którym R2 i Hal maja po- 25 dane powyzej znaczenia, reakcji z amina o wzorze H2N-R1, w którym R1 posiada powyzej podane zna¬ czenie.Jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 2 moz¬ na stosowac aktywna pochodna, taka jak halogenek 30 kwasowy, ester alkilowy, aktywny ester, na przy¬ klad ester metoksymetylowy lub cyjanometylowy, ester aromatyczny lub N-hydroksyimidowy, bezwo¬ dnik symetryczny lub mieszany uzyskany na przy¬ klad przy uzyciu estru kwasu weglowego lub estru kwasu chlorowcomrówkowego, azydek, hydrazyd, azolid, pochodne kwasu izotiocyjanianowego, trój- chloroacetofenonu lub trójfenylofosfiny.Reakcje syntezy amidu przeprowadza sie ewen¬ tualnie w obecnosci rozpuszczalnika.Jako rozpuszczalniki stosuje sie substancje obo¬ jetne w warunkach przeprowadzania syntezy ami¬ du, takie jak alkohole, poliole, ketony, benzen, to¬ luen, dioksan, chloroform lub dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego. Jako rozpuszczalnik moz¬ na równiez stosowac nadmiar aminy uzywanej jako substrat. W czasie syntezy amidu, mieszanine reak¬ cyjna korzystnie ogrzewa sie na przyklad, do tem¬ peratury wrzenia wymienionych rozpuszczalników.Zwiazki uzyskane sposobem wedlug wynalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z dopuszczonym do stosowania w farmacji kwasem organicznym lub nieorganicznym takim jak solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, szczawiowy, octowy, winowy, cytrynowy lub metanosulfonowy w celu przeprowa¬ dzenia ich w sole addycyjne.Ponadto zwiazki uzyskane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna ewentualnie poddac reakcji z halo¬ genkiem lub siarczanem alkilu w celu przeprowa- 118 151118 151 3 dzenia ich w czwartorzedowe sole amoniowe.Zwiazki te mozna równiez utleniac przy uzyciu znanych sposobów na przyklad za pomoca nadtlenku wodoru lub dwutlenku manganu w celu przeksztal¬ cenia ich w odpowiednie N-tlenki. Jak podano wy¬ zej zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie interesujacym dzialaniem far¬ makologicznym, a mianowicie dzialaniem psycho¬ tropowym oraz niska toksycznoscia. Ponizej przed¬ stawiono wyniki przeprowadzonych badan farma¬ kologicznych zwiazków o wzorze 1, a takze dla po¬ równania podano niektóre wlasnosci zwiazków zna¬ nych z opisu patentowego PRL nr 54 435, niepodsta- wionych w pozycji 4 grupa aminowa.W ponizszych tablicach oznaczenia literowe do¬ tycza nastepujacych zwiazków: A. N-l/-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. a. N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, B. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metóksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. b. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-5-etylosulfonylobenzoesowego, C. N-/l-allilo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, 10 15 20 -metoksy-4-amino-5-metylosulfonylobenzoes'Owego.G. prawoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-pi- rolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego, H. lewoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-piro- lidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-e- tylosulfonylobenzoesowego, I. prowoskretny izomer N-/l-metylo-2-pirolidylo- metylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosul- fonylobenzoesowego Ostra toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku badano na myszach. Uzy¬ skane wartosci LDso zamieszczono w tablicy 1.Ponizej przedstawiamy sposób badania dzialania kataleptycznego.Amidy kwasu benzoesowego podawano podskórnie samcom szczurów. Dla uznania stanu kataleptyczne¬ go przyjeto nastepujace kryterium: zwierze musialo byc nieruchome przez 30 sekund z rozstawionymi tylnymi konczynami ulozonymi ostroznie na drew¬ nianych kostkach o wysokosci 4 cm, co powodowalo ustawienie zwierzecia w pozycji niezwyklej i nie¬ wygodnej.Dzialanie kataleptyczne mierzono w okresie ma¬ ksymalnego nasilenia, to znaczy w okresie 5—7 go¬ dzin po podaniu substancji.Po podaniu dawki 200 mg/kg podskórnie benzami- Tablica I Zwiazki A B C D E F G H I Wartosci LD50 oznaczone na samcach myszy — wyrazone w m Dozylnie 56 —60 56 —57 106 —107 43 —46,8 46,5—50 54 39,8 62 —64 44,8 Dootrzewnowo 175—180 210—217 216—217 160—165 234—238 200—216 188 304—322 122—128 Podskórnie 224—250 280 312—330 140—144 208—225 202,5 254—263 380—396 137—149 g/kg Doustnie 1024—1054 1326—1330 2232—2375 570— 629 625— 660 996— 105 1564—1621 1186—1260 1109—1160 c. N-/1- -metoksy- D. N-/1 -metoksy- wego, d. N-/1 -metoksy- E. N-/1- -metoksy- go. e. N-/I-1 -metoksy F. N-/1 ¦allilo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- 5-etylosulfonylobenzoesowego, -etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -4-4-amino-5-propylosulfonylobenzoeso- -et£lo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- ¦5-propylosulfonylobenzoesowego, ¦etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -4-amino-5-metylosulfonylobenzoesowe- etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- 4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego. ¦metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- 55 60 65 dy oznaczone A—G oraz I nie wykazaly zadanego dzialania kataleptycznego, zas zwiazek H wywoly¬ wal dzialanie kataleptyczne tylko u 30% badanych zwierzat po 7 godzinach po podaniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddano takze innym badaniom farmakodynamicz- nym, zwlaszcza oznaczono ich dzialanie przeciw- wymiotne w stosunku do apomorfiny. Badanie to przeprowadzono na psach metoda Chena i Ensora.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podawano podskórnie 30 minut przed podaniem apomorfiny, która podawano podskórnie w dawce 100 (wg/kg. Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 2.118151 5 <5 Tablica 2 Wartosci EDso przeciwapomorfinowanego dziala¬ nia mierzone u psów po podaniu podskórnie i Zwiazek A B C D E F G ¦ H I wyrazone w ,w/kg ED.it) 0,29 0,8 0,65 1,6 2,7 7 12 0,28 8 Zwiazek a b c d e EDs0 2 4,5 1,7 8,2 4,1 Wyniki tych badan wykazuja, ze badane zwiazki chrakteryzuja sie antagonistycznym dzialaniem w stosunku do apomorfiny, silniejszym 5—20 razy niz znane zwiazki tego samego typu. Pozwala to przy¬ puszczac, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku cechuje silne dzialanie na centralny u- klad nerwowy. Badania farmakodynamiczne obej¬ mowaly dzialanie przeciwserotoninowe, zwlaszcza zwiazane z owrzodzeniem zoladka u szczurów i skurczami oskrzeli u swinek morskich.Przeciwserotoninowe dzialanie zwiazane z owrzo¬ dzeniem zoladka przeprowadzono na szczurach w nastepujacych warunkach: 30 mg/kg serotoniny podawano podskórnie sami¬ com szczurów w dwóch etapach w odstepie czasu 16 godzin. Badany zwiazek podawano podskórnie, w tym samym czasie co serotonine, równiez w dwóch zwiekszonych dawkach.Kazda dawke podawano 30 zwierzetom, zas gru¬ pe 60 zwierzat traktowano jako grupe kontrolna.Po uplywie 22 godzin po podaniu pierwszej dawki serotoniny, zwierzeta zabijano, wydobywano ich zo¬ ladki i okreslano stopien rozwoju owrzodzenia. O- kreslano stopien ochrony w °/o°/oz dla kazdej dawki, po czym graficznie okreslano wartosc EDso, czyli dawke ochraniajaca 50% zwierzat przed owrzodze¬ niem zoladka. Uzyskane wyniki zestawiono w po¬ nizszej tablicy.Tablica 3 Wartosci EDso oznaczone przeciwko owrzodze- 1 niu zoladka u szczurów wywolanemu serotoniiui wyrazone w mg/kg (podanie podskórne) zwia¬ zek A B C D E F G 1 H I EDs0 1 0,4 0,65 3,2 3 1,14 0,46 0,34^0,44 3,2 zwiazek a b c d e ED50 58,9 53 200 30% przy 100 mg/kg | 52,4 Dzialanie przeciwserotoniczne w odniesieniu do skurczu oskrzeli u swinek morskich badano w na¬ stepujacych warunkach. Skurcz oskrzeli mierzono metoda Konzetfa i Rosslera, polegajaca na po¬ laczeniu tchawicy z pompa sztucznego oddychania, która wprowadza do oskrzeli stala objetosc po¬ wietrza, nieznacznie wieksza niz oddechowa poje¬ mnosc zwierzecia zgodnie z rytmem fizjologicznym.Nadmierna ilosc powietrza, która zmienia sie w zaleznosci od srednicy oskrzeli, wprowadzano do specjalnego urzadzenia manometrycznego, w któ¬ rym mierzono objetosc powietrza dla kazdego wde¬ chu.Serotonine podawano swinkom morskim dozyl¬ nie w dawce 20 ^g/kg. Swinki morskie znieczulono karbaminianem etylu i nastepnie wywolywano u nich skurcz oskrzeli. Badany zwiazek podawano dozylnie i nastepnie po uplywie jednej minuty powtarzano podanie serotoniny. Stopien hamowa¬ nia skurczu oskrzeli w w/o okreslano dla kazdej dawki badanegio zwiazku i nastepnie obliczano wartosci EDso dzialania przeciwko skurczowi os¬ krzeli u swinek morskich wywolanemu serotonina.Uzyskane wyniki zestawiono w ponizszej tablicy.Tablica 4 Wartosci EDso oznaczone przeciwko skurczowi o- skrzeli u swinek morskich wywolanemu seroto¬ nina po podaniu dozylnie wyrazone w mg/kg i Zwiazek EDs0 A 74 G 106 Wymienione przeciwserotoninowe wlasciwosci bardzo wyraznie odrózniaja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku od sulpirydu, dla któ¬ rego wartosc EDso oznaczona na szczurach prze¬ ciwko owrzodzeniu zoladka wywolanego serotoni¬ na wynosi 110 mg/kg.Niska toksycznosc zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku i brak jakichkolwiek niepozadanych efektów ubocznych, takich jakie zwykle towarzysza zwiazkom tego typu, pozwolily na przeprowadzenie badan klinicznych. Wykazaly one, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku chrakteryzuja sie silnymi wlasciwosciami psychotropowymi, przy czym ich oryginalnosc po¬ lega na polaczeniu dzialania przeciwapomorfino- wego i wlasciwosci przeciwserotoninowych, w sto¬ pniu zaskakujacym w grupie zwiazków amidowych kwasu benzeosowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazaly nastepujace dzialania w badaniach klinicznych: usuwanie zahamowania, zwlaszcza, ko¬ rzystne dzialanie przeciwko oderwaniu od rze¬ czywistosci, przeciwdzialanie naglym atakom deli¬ rium oraz przeciwdzialanie migrenie.Ponadto wymienione pochodne wykazaly przy¬ datnosc w zwalczaniu narkomanii.Ze wzgledu na ich psychostymulujace wlasciwo¬ sci, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- 10 20 25 30 35 40 45 50 55 607 118 151 8 lazku zmniejszaja niebezpieczenstwo nawrotu w okresie niedoboru, który nastepuje po przerwaniu przyjmowania narkotyku. Jednoczesnie omawiane zwiazki nie wywoluja lekozaleznosei.Wymienione zwiazki nie wykazuja dzialania u- 5 spakajajacego i nie jest zalecane stosowanie ich w przypadkach Ostrych psychoz polaczonych z ataka¬ mi niepokoju.Kliniczne badania przeprowadzono na kilkuset pacjentach, którym podawano zwiazki wytwarzane io sposobem wedlug wynalazku w dawkach 50—750 g dziennie. Badania te potwierdzaja terapeutyczne wlasciwosci wymienionych pochodnych i wykazu¬ ja, ze sa one znakomicie tolerowane przez orga¬ nizmyludzkie. 1! Na przyklad zwiazek oznaczony A, podawano doustnie lub w iniekcji domiesniowej w ilosci 200 mg dziennie 30 pacjentom nalogowo zazywajacym alkohol .lub heroine.W 28 przypadkach zwiazek podzialal szybko i 2I nalogowcy zadali podawania leku. Efekt ten róznil sie od uzyskanego przy uzyciu preparatów za¬ wierajacych opium i glówne srodki usmierzajace' ból. U pacjentów nie stwierdzono jakiegokolwiek objawu lekozaleznosci po naglym przerwaniu po- 2E dawania leku. Nie obserwowano u nich równiez neurologicznych efektów ubocznych. 41 pacjentom cierpiacym na nagle ataki deli¬ rium podawano 350 Mg dziennie zwiazku oznaczo¬ nego B, doustnie lub droga iniekcji domiesniowej.W 38 przypadkach stwierdzono bardzo dobre dzia¬ lanie przeciwpsychozowe w naglych atakaeh deli¬ rium, jak równiez dzialanie przeciwdepresyjne oraz we wszystkich przypadkach dobra tolerancje. 21 pacjentom cierpiacym na katatoniczna hebe¬ frenie podawano zwiazek oznaczony A w dawce 100—300 mg dziennie doustnie lub w iniekcji do¬ miesniowej. W 13 przypadkach obserwowano usu¬ niecie zahamowania ,czasami ze zmiana nastroju ' umozliwiajaca nawiazanie kontaktu z pacjentem.Pacjentce cierpiacej na czeste migreny podawa¬ no zwiazek oznaczony A, w ilosci trzech tabletek dziennie (300 mg). Migreny te zmuszaly chora do przerywania jakiejkolwiek zawodowej dzialalnosci 45 na przecig trzech-czterech dni w miesiacu. Migre¬ ny zmniejszaly sie w pierwszym miesiacu i zani¬ kaly calkowicie w drugim miesiacu, w którym kontynuowano padawanie w ilosci tylko jednej ta¬ bletki dziennie (100mg). 50 Zwiazek oznaczony A, podawano w trzech porc¬ jach, lacznie 300 mg dziennie, dwóm braciom bliz¬ niaczym, cierpiacym w kazdym miesiacu na ataki migreny polaczone z wymiotami. U jednego z braci migrena ustapila natychmiast. U drugiego ból usta- 55 pil w drugim miesiacu kuracji i nastapilo tylko kilka ataków nudnosci.Zwiazek oznaczony B, ciagle podawano sposobem ciaglym w ilosci dwóch tabletek dziennie (200 mg), kobiecie cierpiacej na ataki migreny od czterech lat. 60 Ataki po przeprowadzeniu kuracji (ergotamina i kofeina) i leczenia zapobiegawczego nie zmniejszyly sie. Zmniejszono czestotliwosc ataków (1 lub 2 razy w miesiacu w porównaniu z 10—15) zmniejszyla sie ich intensywnosc oraz mozna bylo calkowicie je «5 zlikwidowac za pomoca podawania dwóch table¬ tek ergotaminy i kofeiny.Zwiazek oznaczony B podawano w ilosci trzech tabletek (300 mg) dziennie kobiecie cierpiacej na rzekomy ciagly potyliczny ból glowy i kilka razy w tygodniu na ataki migreny polaczone z bólem po prawej stronie glowy, swiatlowstretem i nudno¬ sciami. W trzecim tygodniu kuracji ataki migreny ustapily calkowicie.W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono po¬ nizsze przyklady, jego wykonania.Przyklad I. Wytwarzanie N-/l-etylo-2-piroli- dylometylo/-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-ety- losulfonylo-benzoesowego N-/2,5-dwuchloropentylo/amid kwasu 2-metoksy- -4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna umieszczono 4,33 chlorowodorku 2,5-dwuchloropentyloaminy, 65 ml dwumetylofor- mamidu i 2,27 g trójetyloaminy, po czym dodano 7,47 g mieszanego bezwodnika etylodwuweglanu i kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoe- sdwego.Calosc mieszano przez 1 godzine w temperaturze pokojowej i nastepnie dodano 10 ml wody i 10 ml kwasu solnego.Uzyskana zawiesine odparowano in vacuo do su¬ cha. Pozostalosc rozpuszczono w 100 ml wody. U- zyskane krszytaly odsaczono, przemyto woda i osu¬ szono w suszarce w temperaturze 50°C. Uzyskano 6,5 g N-/2,5-dwuchloropentylo/amidu kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego (wy¬ dajnosc — 73°/o) o temperaturze topnienia 109°C.N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego W kolbie zaopatrzonej w mieszadlo umieszczono 5,95 g N-/2,5-dwuchloropentylo/amidu kwasu 2-me- toksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego i 22 ml 56°/o wodnego roztworu etyloaminy.Calosc mieszano do calkowitego rozpuszczenia cial stalych po czym ogrzewano w suszarce w tempera¬ turze 40-45°C az do zakonczenia reakcji. Oddesty¬ lowano rozpuszczalnik i pozostalosc zadano 100 ml wody i 5 ml roztworu wodorotlenku sodowego. Po dwukrotnym wyekstrahowaniu chlorkiem metylenu faze organiczna osuszono nad siarczanem magnezu, przesaczono i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w temperaturze wrzenia w 10 ml acetonu, tworzacy sie po oziebieniu kry¬ staliczny produkt odsaczono i osuszono w suszarce w temperaturze 50°C. Otrzymano 3 g N-/l-etylo-2- -pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino- -5-etylosulfonylobenzoesowego (wydajnosc — 54%) o temperaturze topnienia 125°C.Przyklady II—VIII. Postepuje sie analogicz¬ nie jak w przykladzie I, otrzymano nastepujace zwiazki: II. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, który po krystalizacji z absolutnego alkoholu mial temperature topnienia 157—158°C; III. N-/l-allilo-2-pirolidylornetylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego, który po oczyszczeniu mial temperature 111—112°C,118151 9 10 IV. N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-propylosulfonylobenzoeso- wego, który po oczyszczeniu mial temperatura top¬ nienia 105—106°C, V. N-/l-metylo-2-pirolidylometylo/amid kwasu 2- -metoksy-4-amino-5-metylosulfonylobenzoesowe- go, który po oczyszczeniu mial temperature topnie¬ nia 190—191°C.VI. Prawoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-pi- rolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 98—108°C i skrecalnosc wlasciwej {\a\ = +7,5°C (w temperaturze 20°C w 5°/o roztworze wodnym) VII. Lewoskretny izomer winianu N-/l-etylo-2-pi- rolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5- -etylosulfonylobenzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 100°C i skrecalnosci wlasciwej i[ia] = —6,3 (w temperaturze 20°C w 5°/o roztworze wodnym.VIII. Prawoskretny izomer N-/l-metylo-2-piroli- dylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-ety* losulfonylobenzoesowego o temperaturze 125—126°C, o skrecalnosci wlasciwej |ta]=+35,30C (w tempe¬ raturze 20°C, w 5°/a roztworze w dwuetylosulfo- tlenku.) Przyklad IX. Wytwarzanie N-tlenku N-/l-e- tylo-2-pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego.W kolbie o pojemnosci 2 litrów, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr, umieszczono 258,3 g N-/l-e- tylo-pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4-a- mino-5-etylosulfonylobenzoesowego i 875 ml abso¬ lutnego etanolu, i w czasie mieszania dodano 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Calosc ogrze¬ wano w temperaturze 45°C przez kilka godzin na¬ stepnie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Do mieszaniny reakcyjnej dodano wegiel aktyw¬ ny pochodzenia roslinnego, przesaczono i z przesa¬ czu oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczono w 200 ml etanolu i 150 ml acetonu, przesaczono i przesacz wylano do 2 litrów eteru. Uzyskany osad odsaczono, przemyto eterem i osuszono. Otrzymano 140 g N- -tlenku N-/l-etylo-2-pirolidylometylo/amidu kwa¬ su 2-metoksy-4-amino -5-etylosulfonylobenzoesowe- go (wydajnosc — 52%) o temperaturze 190°C (z roz¬ kladem).Przyklad X. Wytwarzanie N-tlenku N-/l-me- tylo-2-pirolidylometylo/amidu kwasu 2-metoksy-4- -amino-5-etylosulfonylobenzoesowego.W kolbie o pojemnosci 2 litry, zaopatrzonej w mieszadlo i termometr umieszczono 248,5 g N-/l-me- tylo-2-pirolidylometylo/-amidu kwasu 2-metoksy-4- -amimo-5-etylosulfonylobenzoesowego i 875 ml abso¬ lutnego etanolu, po czym w czasie mieszania dada- nq 142 ml 110 objetosciowo nadtlenku wodoru. Ca¬ losc ogrzewano w temperaturze 45°C przez kilka godzin, nastepnie oziebiono do temperatury 40°C i porcjami dodano 2 g dwutlenku manganu.Roztwór przesaczono i z przesaczu oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w 500 ml acetonu, po czym ut¬ worzone krysztaly odsaczono, osuszono i rozpuszczo¬ no w 1 litrze goracego etanolu.Do roztworu dodano 20 g aktywnego wegla pocho¬ dzenia roslinnego, roztwór oziebiono i wylano do 1 litra eteru. Utworzone krysztaly odsaczono, prze¬ myto i osuszono.Utworzono 190 g N-tlenku N-/l-metylo-2-pirolidy- lometylo/-amidu kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylo- sulfonylobenzoesowego (wydajnosc 73%) o tempera¬ turze topnienia 200—210°C (z rozkladem).P r z y k la d XI. Stosowany do wytwarzania N - /l-etylo-2-pirolidylometylo/-amidu kwasu 2-metok- sy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego opisanego w przykladzie I mieszany bezwodnik etylodwuweg- lanu i kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego otrzymano nastepujaco: W kolbie za¬ opatrzonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwrot¬ na i wkraplacz umieszczono 77,7 g kwasu 2-metok- sy-4-amino-5-etylosulfonylobenzoesowego w 500 ml bezwodnego dioksanu i do roztworu tego wkroplo- no 30,3 g trójetyloaminy.Calosc oziebiono do temperatury 20°C i wówczas . utrzymujac te temperature wkroplono 32,5 g chlo- romrówczanu etylu. Nastepnie calosc mieszano, po czym odsaczono i z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc rozpuszczono w 500 ml czterochlorku wegla i rozpoczeto krystalizacje przez zaszczepienie. Po o- ziebieniu mieszaniny, krystaliczny produkt przesa¬ czono, przemyto i osuszono. Uzyskano 74 g (wydaj¬ nosc 74,5%) mieszanego bezwodnika etylodwuweg- lanu i kwasu 2-metoksy-4-amino-5-etylosulfonylo- benzoesowego o temperaturze topnienia 77°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasu 2-metoksy-4-amino-5-alkilosulfonylobenzoe- sowego o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub allilowa zas R* oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, ich soli addycyjnych z dopusz¬ czalnymi farmaceutycznie kwasami, czwartorzedo¬ wych soli amoniowych, N-tlenków oraz lewo- i prawoskretnych izomerów, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie lub jego pochodna reaktywna pod¬ daje sie reakcji z dwuchlorowcoalkiloamina o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu i poddaje sie uzyskany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R2 i Hal maja podane znaczenie reakcji z amina o wzorze H2N-R1, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie. 19 15 20 25 30 35 40 45 50118151 CONH-CHjrC ¥?0 OCHj R1 NH 2 Wzór 1 F^OS7^ COOH ^yOCH.NH2 Wzór Z H2N-CH2 Hal Hal Wzór 3 R20aS- f /VOCH3 NH.Wrdr ^ DN-8, z. 2089/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL