JP2003531195A - 抗ウイルス剤としての４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキサミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式ＩＩ： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、抗ウイルス剤として（例えば、ヘルペスファミリーのウイルスに対
する剤として）有用な新規シンノリンを提供する。

【０００２】 ２．技術の説明 ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きなファミリーを含む。それら
は、ヒトにおける最もありふれたウイルス性の病気の源でもある。８つのヘルペ
スウイルス、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−
２）、水痘帯状ウイルス（ＶＺＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、
エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、およびヒトヘルペスウイルス６、７お
よび８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７およびＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが
示されている。

【０００３】 ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、それぞれ、口唇および生殖器にヘルペス性損
傷を引き起こす。それらは、場合によって、眼感染および脳炎を引き起こす。Ｈ
ＣＭＶは、胎児において先天性欠損、および免疫機能が充分に発揮されない患者
において、網膜炎、肺炎、および胃腸疾患のごとき様々な疾患を引き起こす。Ｖ
ＺＶは水痘および帯状疱疹の原因となる媒介物である。ＥＢＶは感染性単核細胞
症を引き起こす。それは、免疫機能が充分に発揮されない患者においてリンパ腫
も引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌およびホジキン病も引き起こし得
る。ＨＨＶ−６はばら疹の原因となる媒介物であり、多発性硬化症および慢性疲
労症候群と関連するであろう。ＨＨＶ−７病関連は不明であるが、それはばら疹
のいくつかの場合に関連するであろう。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースの
リンパ腫および多発性骨髄腫に関連している。

【０００４】 米国特許第４,８２６,８３７号は、４−ヒドロキシシンノリン−３−カルボキ
サミドおよび、哺乳類における腫瘍性疾患および、細菌およびウイルス起源の両
方の急性および慢性感染の治療のためのそれらの使用を開示する。 米国特許第４,８８６,８００号は、４−置換−シンノリン−３−カルボン酸お
よび３−アシル−４−置換−シンノリン誘導体および、中枢神経系抗うつ剤とし
てのそれらの使用を開示する。 米国特許第５,７５３,６６６号および５,８９１,８７８号およびＷＯ９７／０
４７７５は、ホスホジエステラーゼＩＶエステラーゼおよび／またはチューモア
ネクロシス因子活性の阻害によって治療的有用性を有するとされている１−アル
キル−置換−キノロン−３−カルボキサミドを開示する。 ＷＯ９９／３８８６７は、１−シクロアルキル−１,８−ナフチリジン−４−
オン誘導体；医薬上許容されるその塩またはその溶媒和物；および活性成分とし
て前記のいずれかを含有するホスホジエステラーゼＩＶインヒビターを開示する
。 共有譲渡されたＰＣＴ／ＵＳ９８／２５１９２は、抗ウイルス剤として４−ヒ
ドロキシキノリン−３−カルボキサミドおよびヒドラジドを開示する。 上記した教示にもかかわらず、依然として、望ましい抗ウイルス活性を示す新
規化合物に対する必要性が当該分野に存在する。

【０００５】 発明の概要 本発明により、抗ウイルス活性を示す新規化合物が提供される。より詳しくは
、該化合物は４−ヒドロキシ−３−シンノリンカルボキサミドであって、それは
抗ウイルス剤として、特にヘルペスウイルスに対して有用である。 より一層詳しくは、該化合物は、式ＩＩ：

【０００６】

【化３】

【０００７】 ［式中、Ａは （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ_２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ^１は、 （ａ） アリール、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｃ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、ただし、Ｒ^６がＮＲ^７Ｒ^８ならば、Ｒ^７ およびＲ^８は両方等しくＨではなく、 （ｄ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｅ） シアノ、 （ｆ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｇ） Ｏｈｅｔ、 （ｈ） ＮＲ^７Ｒ^８、ただし、Ｒ^７およびＲ^８は両方等しくＨでは
なく、 （ｉ） ＳＲ^１０、 （ｊ） Ｓｈｅｔ、 （ｋ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｌ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、 （ｍ） 部分的に不飽和であって、所望により、群Ｒ^１１、ＯＲ^{１ ３} 、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもし
くはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキル、また
は （ｎ） 群Ｒ^１１、ＯＲ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、
ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により
置換されているＣ_１〜７アルキル； Ｒ^２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ^１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｌ） ＳＲ^１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ^１１、Ｏ
Ｒ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキル
もしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ_１〜７アル
キルであるか、または （ｑ） Ｒ^１は、Ｒ^２と一緒になって、所望により、ＮＲ^７Ｒ^８も
しくは、所望によりＯＲ^１４により置換されていてもよいＣ_１〜７アルキルによ
り置換されていてもよい炭素環もしくはｈｅｔを形成し； Ｒ^６は、 （ａ） Ｃ_１〜７アルキル、 （ｂ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＯ_ｍＲ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以
上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と一緒になって
、ｈｅｔを形成し； Ｒ^９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以上の置
換基により置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｃ） 所望によりＯＨにより置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１１は、 （ａ） ＯＲ^１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ_２Ｒ^１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール （ｇ） ＣＮ、または （ｈ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、Ｒ^１１、ＮＲ^７ Ｒ^８、ＳＯ_ｍＲ^９もしくは、所望によりＲ^１１、ＮＲ^７Ｒ^８もしくはＳＯ_ｍＲ^９ により置換されているＣ_１〜７アルキルから選択される１以上の置換基により
置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル； Ｒ^１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８もしくはＲ^１１により置換されてい
るＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ^１４）_２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３ ⁻ Ｍ^＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ_２Ｈもし
くは、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜７ア
ルキル； Ｒ^１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ_１〜７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基または、少なくとも１つの環が芳香性であるオル
ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ_２ Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシおよび、１ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４ Ｒ^１４、ＯＲ^１４またはＣＯ_２Ｒ^１４基によりさらに置換されていてもよい
Ｃ_１〜６アルキルから選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
は３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和
複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基と縮合
し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
ル、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、オキシム、および、
１ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＯＲ^１４、またはＣＯ_２Ｒ^１４基に
よりさらに置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルよりなる群から選択される１
以上の置換基で置換されている。］ で表される化合物または医薬上許容されるその塩である。 特に好ましい具体例において、ＡがＣｌであって、Ｒ^１がＣＨ_２−モルホリン
、ＣＨ_２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、アルキニル−ＣＨ_２Ｏ
Ｈ、（ＣＨ_２）_３ＯＨのいずれかである。

【０００８】 本発明のもう一つの具体例は、上で規定された式（ＩＩ）で表される化合物ま
たは医薬上許容されるその塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提
供する。好ましい具体例において、該組成物は、好ましくは、治療上有効量の該
化合物または塩を含む。

【０００９】 本発明のなおもう一つの具体例は、ウイルス感染、特に、ヘルペスウイルス感
染によって引き起こされたヒトにおける疾患または状態を治療する方法を提供し
、それは該哺乳類に治療上有効量の式ＩＩで表される化合物または医薬上許容さ
れるその塩を投与することを特徴とする。

【００１０】 本発明のさらなる具体例は、ウイルス感染および、特にヘルペスウイルス感染
によって引き起こされた疾患または障害を治療または予防するための医薬を調製
するための式（ＩＩ）で表される化合物または医薬上許容されるそれらの塩の使
用を含む。

【００１１】 本発明の最後の具体例は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を含み
、（イン・ビトロまたはイン・ビボで）該ポリメラーゼを有効的阻害量の式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物または医薬上許容されるそれらの塩に接触させることを特
徴とする。

【００１２】 本発明の目的は生物学的活性を有する新規化合物を提供することにある。 本発明のさらなる目的は新規医薬組成物を提供することにある。 本発明のなおもう一つの目的はウイルス感染、特にヘルペスウイルス感染によ
って引き起こされたヒトにおける疾患または状態を治療または予防する方法を提
供することにある。 本発明のもう一つの目的はウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供
することにある。 これらのおよび他の目的は、好ましい具体例の詳細な記載を参照して、当業者
にとって容易に明らかになるであろう。

【００１３】 好ましい具体例の詳細な記載 好ましい具体例を記載することにおいて、明確化のためある種の専門用語を用
いる。そのような専門用語は列挙された具体例ならびに同様の結果を達成すると
いう同様な目的のため同様なやり方で行われる技術的相当物を包含することを意
図する。

【００１４】 １．専門用語の定義 特記しない限り、次の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたは
ヨードである。アルキルは直鎖状および分枝状基の両方を意味するが；「プロピ
ル」のごとき個別の基への言及は直鎖状基のみを包含し、「イソプロピル」のご
とき分枝状異性体は特別に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合
、該アルキル鎖は１以上（例えば、１、２、３または４）個の二重または三重結
合を該鎖中に含むことができる。

【００１５】 アリールはフェニル基または少なくとも１つの環が芳香性である、約９ないし
１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を意味する。 Ｈｅｔは、非過酸化物酸素、硫黄、および窒素よりなる群から選択される１、
２または３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または
不飽和複素環；ならびに、それに由来する約８ないし１２個の環原子のオルト縮
合二環式複素環の基であって、特に、ベンゾ誘導体または、プロピレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、もしくは別の単環式ｈｅｔのジラジカルをそれに縮合
させることによって誘導されるものである。Ｈｅｔは「ヘテロアリール」を含み
、それは、炭素と、非過酸化物酸素、硫黄、およびＮ（Ｘ）よりなる群から各々
選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とからなり、ここに、Ｘは存在
しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ_１〜４アルキル、フェニルもしくはベンジルである
５または６個の環原子を含有する単環式芳香族環の環炭素を介して結合する基、
ならびに、それに由来する約８ないし１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環
の基であって、特に、ベンゾ誘導体または、プロピレン、トリメチレン、もしく
はテトラメチレンのジラジカルをそれに縮合させることによって誘導されるもの
を包含する。

【００１６】 不斉中心を有する本発明の化合物は光学活性形態およびラセミ形態で存在する
か、または単離することができることは当業者に理解されるであろう。いくつか
の化合物は多型性で存在するであろう。本発明は、本明細書に記載した有用な特
性を有する本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多型性、互変異性、ま
たは立体異性の形態、またはそれらの混合物を含み、いかにして光学活性形態を
(例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性出発物質から
の合成によって、不斉合成によって、または、不斉固定相を用いるクロマトグラ
フィー分離によって）調製するか、および、いかにして本明細書に記載した標準
試験を用いるか、または当業者によく知られている他の同様な試験を用いて抗ウ
イルス活性を決定するかは当該分野でよく知られていることが理解されるべきで
ある。

【００１７】 種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分中の上限および下限の炭
素原子数を意味する接頭詞により表示される。すなわち、接頭詞Ｃ_ｉ〜ｊは包括
的に整数「ｉ」ないし「ｊ」個の炭素原子の部分を示す。かくして、例えば、Ｃ_１〜７ アルキルは包括的に１ないし７個の炭素原子のアルキルを意味する。 いずれの医薬的に活性な化合物が開示されるか特許請求される限度において、
イン・ビボで生成されるすべての活性代謝物を含むことが明確に意図される。 本発明の化合物は、一般的に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に準じて命名さ
れる。当業者によく知られた略称を用いることができる（例えば、フェニルに対
して「Ｐｈ」、メチルに対して「Ｍｅ」、エチルに対して「Ｅｔ」、時間に対し
て「ｈ」および室温に対して「ｒｔ」）。

【００１８】 基、置換基および範囲に対する以下に列記する特定のおよび好ましい値は単に
例示であり；それらは、他に規定された値または該基および置換基に対して規定
された範囲内の他の値を排除するものではない。本発明の化合物は本明細書に記
載された値、特別の値、より特別の値、および好ましい値のいずれの組合せを有
する式（ＩＩ）で表される化合物を含む。

【００１９】 ２．本発明 本発明は、式ＩＩ：

【００２０】

【化４】

【００２１】 ［式中、Ａは （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ_２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ^１は、 （ａ） アリール、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｃ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、ただし、Ｒ^６がＮＲ^７Ｒ^８ならば、Ｒ^７ およびＲ^８は両方等しくＨではなく、 （ｄ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｅ） シアノ、 （ｆ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｇ） Ｏｈｅｔ、 （ｈ） ＮＲ^７Ｒ^８、ただし、Ｒ^７およびＲ^８は両方等しくＨでは
なく、 （ｉ） ＳＲ^１０、 （ｊ） Ｓｈｅｔ、 （ｋ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｌ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、 （ｍ） 部分的に不飽和であって、所望により、群Ｒ^１１、ＯＲ^{１ ３} 、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもし
くはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキル、また
は （ｎ） 群Ｒ^１１、ＯＲ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、
ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により
置換されているＣ_１〜７アルキル； Ｒ^２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ^１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｌ） ＳＲ^１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ^１１、Ｏ
Ｒ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキル
もしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ_１〜７アル
キルであるか、または （ｑ） Ｒ^１は、Ｒ^２と一緒になって、所望により、ＮＲ^７Ｒ^８も
しくは、所望によりＯＲ^１４により置換されていてもよいＣ_１〜７アルキルによ
り置換されていてもよい炭素環もしくはｈｅｔを形成し； Ｒ^６は、 （ａ） Ｃ_１〜７アルキル、 （ｂ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＯ_ｍＲ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以
上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と一緒になって
、ｈｅｔを形成し； Ｒ^９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以上の置
換基により置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｃ） 所望によりＯＨにより置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１１は、 （ａ） ＯＲ^１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ_２Ｒ^１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール （ｇ） ＣＮ、または （ｈ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、Ｒ^１１、ＮＲ^７ Ｒ^８、ＳＯ_ｍＲ^９もしくは、所望によりＲ^１１、ＮＲ^７Ｒ^８もしくはＳＯ_ｍＲ^９ により置換されているＣ_１〜７アルキルから選択される１以上の置換基により
置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル； Ｒ^１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８もしくはＲ^１１により置換されてい
るＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ^１４）_２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３ ⁻ Ｍ^＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ_２Ｈもし
くは、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜７ア
ルキル； Ｒ^１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ_１〜７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基または、少なくとも１つの環が芳香性であるオル
ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ_２ Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシおよび、１ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４ Ｒ^１４、ＯＲ^１４またはＣＯ_２Ｒ^１４基によりさらに置換されていてもよい
Ｃ_１〜６アルキルから選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
は３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和
複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基と縮合
し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
ル、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、オキシム、および、
１ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＯＲ^１４、またはＣＯ_２Ｒ^１４基に
よりさらに置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルよりなる群から選択される１
以上の置換基で置換されている。］ で表される化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。

【００２２】 特に、Ｃ_１〜７アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプ
チルであり得；Ｃ_３〜７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロへプチルであり得る。 Ｃ_１〜７アルキルが部分的に不飽和である場合、特に、それはビニル、アリル
、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、１,３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル
、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘ
キセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３
−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、
３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る。 特別に好ましい化合物は、ＡがＣｌであって、Ｒ^１がＣＨ_２−モルホリン、ア
ルキニル−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、
（ＣＨ_２）_３ＯＨのいずれかであるものである。

【００２３】 特に好ましい化合物は、限定されないが、以下の： Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
チル）−３−シンノリンカルボキサミド； ３−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−
６−シンノリンカルボン酸メチル; Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）
−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（シクロプロピルエチニル）−４−ヒド
ロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
ニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
−ブチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミ
ド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（１−ヒドロキシシ
クロヘキシル）エチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリン
カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３,３−ジシクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）
−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−１−ブチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
ルボキサミド； ８−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ブチニル｝
−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチ
ル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［３−メチル−３−（
４−チオキソ−１,３,５−トリアジナン−１−イル）−１−ブチニル］−６−（
４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−１−ブチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
チル）−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イ
ル］−１−ブチニル｝−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１,１−ジオキシド−４−チオ
モルホリニル）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニル
メチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（５−ヒドロキシ−１
−ペンチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサ
ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｓ）−
２−ヒドロキシシクロペンチル］エチニル｝−６−（４−モルホリニルメチル）
−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
−メチル−１−ブチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリン
カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホ
リニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
−プロピニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサ
ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（シクロプロピルエチル）−４−ヒドロ
キシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
ル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
−ブチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド
； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（１−ヒドロキシシ
クロヘキシル）エチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３,３−ジシクロプロピル−３−ヒド
ロキシ−１−プロピル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−
３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシ−１−ブチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
ボキサミド； ８−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ブチル｝−
Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル
）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［３−メチル−３−（
４−チオキソ−１,３,５−トリアジナン−１−イル）−１−ブチル］−６−（４
−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−１−ブチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
チル）−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イ
ル］−１−ブチル｝−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１,１−ジオキシド−４−チオ
モルホリニル）−１−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
チル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（５−ヒドロキシ−１
−ペンチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミ
ド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｓ）−
２−ヒドロキシシクロペンチル］エチル｝−６−（４−モルホリニルメチル）−
３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
−メチル−１−ブチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−１−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリ
ニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
プロピル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド
； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
プロピニル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
ブチニル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
−プロピニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−
シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（フェニルエチニル）
−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカル
ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
−フェニル−１−プロピニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
メチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
−ブチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シ
ンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
ニル］−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル
）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−
１−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］エチニル｝−６−（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛４−［（４Ｒ）−２
−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチニル｝−６−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
−プロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シ
ンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（フェニルエチル）−
６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボ
キサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
−フェニル−１−プロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメ
チル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
−ブチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シン
ノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
ル］−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）
−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−
１−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］エチル｝−６−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛４−［（４Ｒ）−２
−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチル｝−６−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； を含む。

【００２４】 以下のチャートＡ〜Ｉは本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質お
よび最終化合物はこれらのチャートに記載された手順によって、または、有機化
学の当業者によく知られているであろうそれらに類似する手順によって調製する
。該チャートにおいて用いられる全ての変数は以下に規定されるものかまたは特
許請求の範囲にあるものである。

【００２５】 一般的環系はいくつかの方法で調製し得る。第１の経路の一例をチャートＡに
示す。４−フルオロ−１−ヨードベンゼンのごときアニリンをジイソプロピルア
ミドリチウムのごとき塩基で処理してカルボキシル化し、その後、ＣＯ_２でクエ
ンチして、アルファ−フルオロカルボン酸Ａ−２を得る。これは、該酸の活性化
およびマロン酸エチルのＴＭＳエステルでの置換によるベータ−ケトエステルへ
の合成に付し得る。ジアゾ化し、還元し、および環化して、４−ヒドロキシシン
ノリン−３−カルボン酸エステルを得る［Chem Pharm Bull, 1988, 38, 1321］
。 上昇した温度にて、４−クロロベンジルアミンのごときアミンで処理して、４−
ヒドロキシシンノリン−３−カルボキサミドを得る。

【００２６】

【化５】

【００２７】 要求されるベータ−ケトエステルはいくつかの異なる方法によって調製し得、
そのうちの一つをチャートＢに示す。モルホリンのごときアミンで３−ブロモ−
４−フルオロベンズアルデヒドを還元的アミノ化して、置換ベンゼンＢ−２を得
る。ｎ−ＢｕＬｉで金属化し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドをトラッ
プすると、ケトンＢ−３が得られ、それは水素化ナトリウムおよびカルボン酸ジ
エチルでの処理によるベータ−ケトエステルへの合成に付し得る。

【００２８】

【化６】

【００２９】 あるいは、フルオロベンゼンＣ−２は、ジイソプロピルアミドリチウムで直接
リチウム化し得る。ヨウ素のごとき求電子試薬で得られたアニオンをトラップし
、その後、引き続き脱プロトン化し、ＣＯ_２でトラップすると、二置換酸Ｃ−４
が得られる。これは、１,１’−カルボニルジイミダゾールのごとき縮合剤での
該酸の活性化およびマロン酸エチルのＴＭＳエステルでの置換によるベータ−ケ
トエステルへの合成に再び付し得る。

【００３０】

【化７】

【００３１】 該シンノリン環系はチャートＤに示されたようにしても調製し得る。アニリン
をジアゾ化し、その後、マロン酸ジエチルで処理して、環化前駆体を得る。次い
で、二酸への加水分解によって環化を有効化し、塩化チオニルで処理して二酸ク
ロリドを形成し、ＴｉＣｌ_４によって環化を促進する［J. Chem. Soc. 1961, 28
28-2843］。次いで、得られた３−カルボン酸シンノリンは、１,１’−カルボニ
ルジイミダゾールのごとき縮合剤での該酸の活性化および、該酸の所望のアミン
との引き続きのカップリングによって、４−クロロベンジルアミンのごときアミ
ンと縮合し得る。

【００３２】

【化８】

【００３３】 上記合成に必要なアニリンは市販源から入手するか、文献手順に準じて調製す
るか、または、さらに官能基化し得、その例をチャートＥに示す。アニリンのヨ
ウ素化は、ＩＣｌのごとき適当なヨウ素化剤で処理することによって達成し得る
。

【００３４】

【化９】

【００３５】 該シンノリンをさらに合成に付し得る。一つのそのような合成は、チャートＦ
に示す、Ｙ＝ＩであるＡ−１のごとき化合物とプロパルギルアルコールのごとき
アセチレンとのパラジウム触媒カップリングである。

【００３６】

【化１０】

【００３７】 該シンノリン置換合成の第２の例は、チャートＧに示す、ヒドロキシメチル置
換シンノリンの調製である。該シンノリン環系（Ｙ＝ＩであるＡ−１）をパラジ
ウム触媒カルボメチル化して、メチルエステルＧ−１を得る。該エステルを還元
して、６−ヒドロキシメチル置換シンノリンを得る。

【００３８】

【化１１】

【００３９】 チャートＧに描かれたもののごときアルコールは、塩化メタンスルホニルのご
とき試薬での活性化および、チオールまたはアミン（例えば、モルホリン）のご
とき求核試薬での置換によって、チャートＨに示す合成にさらに付し得る。

【００４０】

【化１２】

【００４１】 チャートＡまたはＤで調製されたシンノリンはさらに合成に付し得る。そのよ
うな合成の一例をチャートＩに示す。化合物Ａ−１（ここに、Ｙ＝モルホリニル
メチルであって、Ｘ＝Ｉ）をアセチレンとのパラジウム触媒カップリングに付し
て、Ｉ−１のごとき化合物を生成し得る。炭素上パラジウムのごとき適当な触媒
で接触還元すれば、Ｉ−２のごとき化合物が得られる。

【００４２】

【化１３】

【００４３】 該シンノリン環系へのもう一つの代替経路をチャートＪに概説する。このシー
ケンスの重要なステップは、４−ヒドロキシ−３−置換シンノリンＪ−４を生成
するオルト−アルキニルアニリンＪ−３のジアゾ化および環化を含む［Leibigs
Ann. 1995, 775-779］。該オルトアルキニルアニリンＪ−３は、ビスヨウ素化
およびアルキンとのクロスカップリングにより４−置換アニリンから入手し得る
。Ｊ−４の脱保護に引き続き、ピリジンジクロム酸塩のごとき酸化剤を用いる酸
化、またはＩＢＸに引き続きＮａＣｌＯ_２のごとき試薬を用いる２ステップ手順
によって、酸Ｊ−５を得る。得られたシンノリン３−カルボン酸は、次いで、１
,１’−カルボニルジイミダゾールのごとき縮合剤での酸の活性化および、所望
のアミンとの該活性化された酸の引き続いてのカップリングによって、４−クロ
ロベンジルアミンのごときアミンと縮合し得る。

【００４４】

【化１４】

【００４５】 本発明の化合物はそれらの元来の形態でまたは塩として用いることができる。
化合物が安定な非毒性酸性塩または塩基性塩を形成するのに充分に塩基性または
酸性である場合、塩として該化合物を投与するのが適当であろう。医薬上許容さ
れる塩の例は、生理学上許容されるアニオンを形成する酸で形成された有機酸付
加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケト
グルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。適当な無機酸塩を形成する
こともでき、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩を含む。

【００４６】 医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られている標準的手順を用いて、例
えば、アミンのごとき充分に塩基性の化合物を医薬上許容されるアニオンを発生
する適当な酸と反応させることによって得ることができる。アルカリ金属(例え
ば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、
カルシウム）のカルボン酸塩を生成し得る。

【００４７】 本発明の化合物は、適当な補形剤と組み合せて該化合物を含有する医薬組成物
中で好都合に投与し得、該組成物はウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイ
ルス使用に適当な化合物を含有する医薬組成物は当該分野でよく知られた方法に
よって調製し、当該分野でよく知られた補形剤を含有する。そのような方法およ
び成分の一般的に認識された概説は、イー・ダブリュー・マーチン(E.W. Martin
)による［Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15th Ed.,
1975)］である。完成に必要な限度まで、この刊行物は、出典明示して明らかに
本明細書に含まれる。本発明の化合物および組成物は、該調製物を内部または外
部ウイルス感染の治療のいずれに用いるかに依存して、（例えば、静脈内、腹腔
内または筋肉内注射によって）非経口、局所、鼻腔内、経口、膣内または直腸内
投与し得る。

【００４８】 経口治療投与に関して、該活性化合物を１以上の補形剤と組み合せて、摂取可
能な錠剤、バッカル剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロ
ップ剤、ウエハス等の形態で用いることができる。そのような組成物および調製
物は少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。該組成物および調
製物のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、好都合には、所定
の単位剤形の重量の約２ないし約６０％の間であろう。そのような治療上有用な
組成物中の活性化合物の量は有効用量レベルが得られるようなものである。

【００４９】 錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は以下も含有する：トラガカントガム
、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カ
ルシウムのごとき補形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギ
ン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；およびスク
ロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルタームのごとき甘味剤ま
たはペパーミント、冬緑油もしくはチェリーフレーバのごとき香味剤を添加する
ことができる。該単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの物質
に加えて、植物油またはプロピレングリコールのごとき液体担体を含有すること
ができる。コーティング剤として、さもなければ、当該固体単位剤形の物理的形
態を修正するために、種々の他の物質を存在させることができる。例えば、錠剤
、丸剤、またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、セラックまたは糖類などでコ
ーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は該活性化合物、
甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピ
ルパラベン、染料および、チェリーまたはオレンジフレーバのごとき香味剤を含
有することができる。もちろん、いずれの単位剤形を調製するのに用いるいずれ
の物質も用いる量において医薬上許容され実質的に非毒性であるべきである。さ
らに、該活性化合物はＯＲＯＳの商品名でアルザ社(ALZA Corp.)によって開発さ
れた浸透圧輸送に依存するもののごとき徐放性剤およびデバイスに配合すること
ができる。

【００５０】 該化合物または組成物は、点滴または注射によって静脈内または腹腔内投与も
し得る。該活性化合物またはその塩の溶液は、所望により非毒性表面活性剤と混
合された水中で調製し得る。グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリ
アセチン、シクロデキストリンおよびそれらの混合物中および油中で、分散剤も
調製し得る。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの調製物は微生物の増殖を
防止するための保存剤を含有する。

【００５１】 注射または点滴に適した医薬剤形は、滅菌注射可能または点滴可能液剤または
分散剤の即席調製用に適合され、所望によりリポソーム中にカプセル化された活
性成分を含む滅菌した水性液剤もしくは懸濁剤、または滅菌した散剤を含み得る
。全ての場合、最終剤形は、製造および貯蔵条件下で滅菌、流体および安定であ
るべきである。該液体担体または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオー
ル（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコー
ル等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な混合物を含
む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形
成によって、分散剤の場合には、必要な粒径の維持によって、または表面活性剤
の使用によって維持し得る。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌
剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサ
ール等によって達成し得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝剤または
塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。該注射可能組成物の長期化され
た吸収は、吸収を遅延させる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼ
ラチンの組成物における使用によって達成し得る。

【００５２】 滅菌注射可能液剤は、必要であれば、上で列挙された種々の他の成分が入った
適当な溶媒に必要量の該活性化合物を配合し、その後、濾過滅菌することによっ
て調製し得る。滅菌注射可能液剤の調製物用の滅菌散剤の場合、調製の好ましい
方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、該活性成分に加え予め濾
過滅菌された溶液中に存在するいずれのさらなる望ましい成分の粉末を与える。

【００５３】 局所投与に関して、本発明の化合物は純粋な形態で、すなわち、それらが液体
の場合、適用することができる。しかしながら、一般的に、それらは、固体また
は液体であってよい皮膚科学上許容される担体と組み合せて組成物または製剤と
して皮膚に投与することが望ましい。

【００５４】 有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の
ごとき微細に分割された固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールまたは
グリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドであって、そこに、本
発明の化合物は、所望により非毒性表面活性剤の助けにより、有効レベルにて溶
解または懸濁させ得る。芳香剤およびさらなる抗菌剤のごとき補助剤を添加して
、所定の使用のための特性を最適化し得る。得られた液体組成物は吸収パッドか
ら適用するか、包帯および他の手当て用品に染み込ませるために用いるか、また
はポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を用いて冒された領域に噴霧し得る。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セル
ロースまたは変性ミネラル物質のごとき増粘剤を液体担体と一緒に用いて、使用
者の皮膚に直接適用するための塗布可能パスタ剤、ジェル、軟膏、せっけん等を
生成し得る。

【００５５】 式ＩＩで表される化合物を皮膚に輸送するのに用い得る有用な皮膚科学的組成
物の例は、当該分野で知られている；例えば、ジャックら(Jacquet et al.)［米
国特許第４,６０８,３９２号］、ゲリア(Geria)［米国特許第４,９９２,４７８
号］、スミスら(Smith et al.)［米国特許第４,５５９,１５７号］およびウォル
ツマン(Wortzman)［米国特許第４,８２０,５０８号］を参照せよ。

【００５６】 式ＩＩで表される化合物の有用な用量は、それらのイン・ビボ活性と動物モデ
ルにおけるイン・ビボ活性とを比較することによって決定し得る。マウスおよび
他の動物における有効用量のヒトへの推定は当該分野で知られている；例えば、
米国特許第４,９３８,９４９号を参照せよ。

【００５７】 該化合物は、好都合には、例えば、単位剤形あたり５ないし１０００ｍｇ、好
都合には１０ないし７５０ｍｇ、最も好都合には５０ないし５００ｍｇの活性成
分を含有する単位剤形で投与する。望ましい用量は、好都合には、単一用量中に
、または、例えば、１日２、３、４またはそれを超えるサブ用量として、適当な
間隔で投与される分割用量として存在することができる。該サブ用量自体は、例
えば、散布器からの複数吸入または複数点眼の適用によるごとき多数の別個の漠
然と間隔を開けた投与にさらに分割することができる。

【００５８】 内部感染に関して、該組成物は、遊離塩基換算で、約０．１ないし３００ｍｇ
／ｋｇ哺乳類体重、好ましくは約１．０ないし３０ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重の用量
レベルにて、経口または非経口投与し得、単位用量あたり１ないし１０００ｍｇ
の量で一日１ないし４回投与される単位剤形でヒトに用い得る。 非経口投与または眼感染用の点眼としての投与に関して、該化合物は約０．１
ないし約１０％、より好ましくは約０．１ないし７％の濃度で水性溶液剤中に存
在する。該溶液剤は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有す
ることができる。

【００５９】 一般的に、ローション剤のごとき液体組成物中の式ＩＩで表される化合物の濃
度は約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％であろう。ジェル
または散剤のごとき半固体または固体組成物は約０．１〜５重量％、好ましくは
約０．５〜２．５重量％である。

【００６０】 本明細書に開示される化合物および組成物の投与の正確な範囲は、治療される
べき個々の対象の必要性、治療のタイプ、および、もちろん、担当医の判断に必
ず依存する。本発明の化合物は治療の必要がある動物に投与し得る。ほとんどの
場合、これはヒトであるが、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、シカ等
の食用動物）およびペット（例えば、イヌ、ネコ、トリおよびウマ）の治療も、
本発明の範疇として明確に意図される。 本発明を以下の非限定的実施例によってさらに説明する。

【００６１】 比較例１ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−シンノリン
カルボキサミド

【００６２】

【化１５】

【００６３】 ４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−シンノリンカルボン酸（０．１０ｇ）を
５ｍＬ ＤＭＦに溶解する。これに、４−クロロベンジルアミン（０．０７ｍＬ
）を添加し、反応混合物を室温にて５分間攪拌する。ＥＤＣ（０．１１ｇ）およ
びＨＯＢｔ（０．０８ｇ）を添加し、反応物を室温にて２日間以上攪拌する。混
合物を３０ｍＬ Ｈ_２Ｏに注ぎ込む。褐色沈殿が形成し、それを濾過する。粗生
成物を熱ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、０．０１２ｇ（
７％）の所望の生成物を得る。物理特性は以下である： 融点 ２６９〜２７１℃（分解）；^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １４．２、１０．０、８．１７、
７．８７、７．７４、７．５６、７．３８、４．５３； ＭＳ（ｆａｂ）ｍ／ｚ ３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋、３１６、３１５、２９９、２９８
、２９７、１２７、１２５、１２３、５８

【００６４】 調製例１ ２−フルオロ−５−ヨード安息香酸

【００６５】

【化１６】

【００６６】 ２００ｍＬの蒸留したてのＴＨＦ中のｉＰｒ_２ＮＨ（１６．８０ｍＬ）の−７
８℃溶液にｎ−ブチルリチウム（６８ｍＬ）を滴下し、反応温度は−６５℃より
低く維持する。反応物を１０分間攪拌し、次いで、１−フルオロ−４−ヨードベ
ンゼン（１１．５０ｍＬ）を１０ｍＬ ＴＨＦ中の溶液として２０分間かけて添
加する。反応物を−７８℃にて９０分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（１
８０ｍＬ）およびドライアイス（およそ７５ｇ）中に速やかにカヌーレする。反
応物を室温にて一晩攪拌する。該エーテル溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）
および水（２００ｍＬ）を添加し、該溶液を分液ロートに入れる。水層を除去す
る。有機層をＨ_２Ｏで洗浄（２×１００ｍＬ）。全ての水部を合わせ、氷／Ｈ_２ Ｏ中で冷やし、次いで、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。次いで、この溶液
をジエチルエーテルで抽出する（２×２００ｍＬ）。エーテル部を合わせ、Ｎａ_２ ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得る。該固体を蒸気浴
上で最少量のＥｔＯＡｃに溶解させ、ヘキサンを添加して、再結晶化させる。冷
凍庫中で一晩放置した後、生成物を結晶性白色固体として得る（１５．４４ｇ、
５８％）。物理特性は以下である： 融点 １５７〜１５９℃；^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ８．３４、７．８８、６．９７
； ＩＲ（ｄｒｉｆｔ） ３０９８、３０７９、３０５１、３０１７、３００７、２
９９８、２９８１、２９７１、２８８１、２８１７、１７０８、１６８１、１３
００、１２３６、８２４ｃｍ^−１； 元素分析 Ｃ_７Ｈ_４ＦＩＯ_２： 計算値 Ｃ,３１．６１；Ｈ,１．５２ 実測値 Ｃ,３１．７０；Ｈ,１．５９

【００６７】 調製例２ ３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル

【００６８】

【化１７】

【００６９】 １１ｍＬ 蒸留したてのＴＨＦ中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（４．
０３ｇ）の溶液に、１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．９６
ｇ）を少量ずつ添加する。激しいガス発生が観察される。反応物を一晩攪拌する
。別のフラスコ中、マロン酸エチルカリウム塩（２．８４ｇ）を１０ｍＬ ＣＨ
_３ＣＮに懸濁させる。この溶液にクロロトリメチルシラン（２．８４ｇ）を添加
し、反応物を室温にて一晩攪拌する。後者の攪拌物を０℃に冷却し、ＤＢＵ（５
．００ｍＬ）を滴下する。この反応物を０℃にて３時間冷却する。次いで、ＣＤ
Ｉ付加物の溶液をカヌーレで移し、混合物を０℃にて２時間攪拌する。生成物へ
の転換の完了をＴＬＣで確認したら、該溶液を水および６Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）
でクエンチする。反応物をジエチルエーテルで分配する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ
で、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡橙
色油状物質を得る。該油状物質をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカ上に吸着させる。
クロマトグラフィー精製（溶出液 ３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所
望の生成物を無色油状物質として得、それを放置して結晶化させる（２．５１ｇ
）。物理特性は以下である： 融点 ５４〜５６℃；^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ １２．６７、８．１８、７．７
０、６．８９、５．５４、４．２８、１．３５； ＩＲ（ｄｒｉｆｔ） ２９８４、１６２７、１５５８、１４７６、１４２２、１
３９０、１３５８、１２９２、１２６２、１２２１、１２０１、１０７１、１０
２８、８２３、８０７； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３３６（Ｍ^＋）、３３６、２４９、１２２、１０７、９４
、８６、８４、６９、６８、５１ｃｍ^−１； 元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１０ＦＩＯ_３： 計算値 Ｃ,３９．３１；Ｈ,３．００ 実測値 Ｃ,３９．３５；Ｈ,２．９２

【００７０】 調製例３ ４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−シンノリンカルボン酸エチル

【００７１】

【化１８】

【００７２】 ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中のトシルアジド（０．６９ｇ、［Org, Prep. Proc. I
ntl. 1981, 13, 112］に準じて調製する）の溶液を氷／水浴中で１０℃より低く
冷却したＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−５−ヨードフェニル
）−３−オキソプロパン酸エチル（１．０１ｇ）およびＮＥｔ_３（０．４７ｍＬ
）の溶液に一気に添加する。反応物をこの温度にて１５分間攪拌し、次いで、室
温にて２時間攪拌する。反応物を真空濃縮し、ロータリーエバポレータ浴の温度
は５０℃より低く維持する。残渣を氷浴中で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨを添加した
。水溶液をＣＨＣｌ_３で抽出する（２×２００ｍＬ）。有機部を合わせ、水で洗
浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して黄色油状物質
を得る。該油状物質をクロマトグラフィー（溶出液 ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ））に
よって精製して中間ジアゾ化合物を淡黄色油状物質として得る（１．２０ｇ、定
量的）。物理特性は以下である：^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５、６．８７、４．２４
、１．２４

【００７３】 １２ｍＬ イソプロピルエーテル中の該ジアゾ化合物（１．１１ｇ）の溶液に
トリブチルホスフィン（０．８６ｍＬ）を４ｍＬ イソプロピルエーテル中の溶
液として添加する。反応物を室温にて３０分間攪拌し、次いで、５時間還流する
。反応物を室温に冷却し、得られた黄色固体を濾過し、乾燥させた。固体をＣＨ_２ Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に吸着させた。クロマトグラフィー精製
（溶出液 １％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ （１Ｌ）、４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１Ｌ） ）によって、所望の生成物を黄色固体として得る（０．２２ｇ、
２１％）。物理特性は以下である： 融点 ２４２〜２４４℃；^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．００、８．３８、８
．１３、７．４９、４．３０、１．３０； ＩＲ（ｄｒｉｆｔ） ３１６４、３１２８、３０９３、１７００、１６２１、１
５１８、１４５５、１３７３、１３４８、１２９７、１２２４、１１９８、１１
２１、８２４、８０２ｃｍ^−１； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３４４（Ｍ^＋）、２７２、１２０、９２、８９、８６、８
４、７３、６３、５８； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ_１１Ｈ_９ＩＮ_２Ｏ_３＋Ｈ_１： 計算値 ３４４．９７３８ 実測値 ３４４．９７３９

【００７４】 比較例２ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−シンノリンカ
ルボキサミド

【００７５】

【化１９】

【００７６】 ４−ヒドロキシ−６−ヨード−３−シンノリンカルボン酸エチル（０．２７ｇ
）および４−クロロベンジルアミン（３．５０ｍＬ）の溶液を９０℃にて３０分
間加熱する。反応物を僅かに冷却し、２５ｍＬ ＥｔＯＡｃに注ぎ込む。ヘキサ
ンを添加して、該生成物を沈殿させ、得られた固体を濾過し、乾燥させる。該生
成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンでトリチュレートしてさらに精製する（０．２９
ｇ、８５％）。物理特性は以下である： 融点 ３０７〜３０８℃；^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．９９、８．４７、８．
１５、７．５７、７．４０、４．５５； ＩＲ（ｄｒｉｆｔ） ２９７２、２９５８、２９０１、２８４６、１６４５、１
６０１、１５５７、１４８８、１４５８、１３５６、９３３、９２２、８２２、
８０６、７２２ｃｍ^−１； ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋、４３７．８（Ｍ−Ｈ）⁻； 元素分析 Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＩＮ_３Ｏ_２： 計算値 Ｃ,４３．７１；Ｈ,２．５２；Ｎ,９．５６ 実測値 Ｃ,４３．９４；Ｈ,２．５０；Ｎ,９．４３

【００７７】 実施例３ ３−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−６−
シンノリンカルボン酸メチル

【００７８】

【化２０】

【００７９】 火炎乾燥させたフラスコにＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６
−ヨード−３−シンノリンカルボキサミド（０．２３ｇ）、ＮＥｔ_３（０．１５
ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０７１ｇ）、メタノール（０．８５ｍ
Ｌ）、および無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を充填する。反応物をＣＯバルーン雰囲気下
に置き、７０℃にて５時間加熱し、その時点でＴＬＣが出発物質の消滅を示す。
反応物を室温に冷却し、４０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに注ぎ込む。得られた固体を濾
過し、乾燥させる。粗固体をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に吸着
させる。クロマトグラフィー精製（溶出液 １％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１
Ｌ）、１．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ （３Ｌ）、３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ））によって、所望の生成物
を灰白色の固体として得る（０．１２ｇ、６４％）。物理特性は以下である： 融点 ３０８〜３１０℃；^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．３７、９．８０、８
．７２、８．３４、７．８３、７．４１、４．５５、３．９２； ＩＲ（ｄｒｉｆｔ） １７２５、１６６１、１６２５、１６００、１５８１、１
５３５、１４８６、１２９６、１２７６、１２４５、１２３７、１１２９、８２
３、８０６、７６１ｃｍ^−１； ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ^＋）、１４２、１４１、１４０、１３９、１２
５、８９、８８、７４、７３、５１； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮ_３Ｏ_４＋Ｈ_１： 計算値 ３７２．０７５１ 実測値 ３７２．０７５７

【００８０】 実施例４ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−３
−シンノリンカルボキサミド

【００８１】

【化２１】

【００８２】 ４０ｍＬ ＴＨＦ中の３−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝
−４−ヒドロキシ−６−シンノリンカルボン酸メチルの懸濁液に水素化アルミニ
ウムリチウム（２．６０ｍＬ）を滴下する。反応物は濃緑色に変色する。１時間
後、反応物を水、１５％ ＮａＯＨ、再び水で注意してクエンチする。反応物を
濾過して、アルミニウム塩を除去する。濾液を濃縮し、得られた残渣をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＭｅＯＨに溶解し、シリカ上に吸着させる。クロマトグラフィー精製（溶
出液 ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、０．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、１
％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、
３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）、４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）
、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２Ｌ）、５．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（
２Ｌ））によって、所望の生成物を得る（０．２３ｇ、５２％）。 物理特性は以下である： 融点 ２９６〜２９８℃；^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．１２、８．１４、７
．８４、７．７４、７．４１、５．５０、４．６６、４．５６； ＩＲ（ｄｒｉｆｔ） ２９２２、２８７３、１６４７、１６０２、１５５５、１
４９０、１３５８、１１８３、１０２２、９３０、９１９、８３６、８０８、７
２２、６８４ｃｍ^−１； ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３４４（ＭＨ^＋）、３４６、３４４、２８７、２２９、
１５３、１３３、１２５、１２１、１０７、１０３； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮ_３Ｏ_３＋Ｈ_１： 計算値 ３４４．０８０２ 実測値 ３４４．０８０５

【００８３】 調製例４ ４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）モルホリン

【００８４】

【化２２】

【００８５】 １,２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロベンズ
アルデヒド（５０．０ｇ）の溶液を０℃に冷却する。酢酸（１４．１ｍＬ）およ
びモルホリン（２３．６ｍＬ）をゆっくりと添加し、温度は４℃より低く維持す
る。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８．３ｇ）を１度に全て添加し
、温度は５℃より低く維持する。混合物を室温に温まるようにして、１８時間攪
拌する。反応物を１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（
５００ｍＬ）で抽出する。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄す
る。水層を合わせ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で逆抽出する。有機層を合わせ
、０．５Ｎ ＨＣｌ（５×２５０ｍＬ）で抽出する。酸性水層を合わせ、該溶液
が塩基性（ｐＨ＝１２）になるまで２Ｎ ＮａＯＨを添加する。次いで、水層を
ＣＨ_２Ｃｌ_２（６×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ_４）、無色透明油状物質に真空濃縮する。粗精製物を蒸留して（１２６℃、
０．３Ｔｏｒｒ）、４８．９ｇ（７２％）の表題の化合物を無色透明油状物質と
して得る。物理特性は以下である： 沸点 １２６℃（０．３Ｔｏｒｒ）^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６２、７．３５〜７．
２９、３．５６、３．４５、２．３４；^１３ Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １５７．３、１３６．１、
１３３．３、１２９．８、１１６．２、１０７．７、６６．１、６０．９、５３
．０； ＩＲ（液膜法） ２８５５、２８０７、１４９５、１４５５、１３４８、１２５
７、１２４４、１１１８、１００９、８６２ｃｍ^−１； ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析 Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＦＮＯ： 計算値 Ｃ,４８．２０；Ｈ,４．７８；Ｎ,５．１１；Ｂｒ,２９．１５ 実測値 Ｃ,４８．０４；Ｈ,４．７９；Ｎ,５．１１；Ｂｒ,２８．１８

【００８６】 調製例５ １−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）エタノン

【００８７】

【化２３】

【００８８】 ４−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）モルホリン（調製例４、３５．５
ｇ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、５７．０ｍＬ）を添加用ロートで添加し、温
度は−６８℃より低く維持する。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアセトアミド（１６．０ｇ）の溶液を添加用ロートで添加し、温度は−６５
℃より低く維持する。反応物を７５℃にて１時間攪拌し、一晩室温に暖めまるよ
うにする。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４
００ｍＬ）に注ぎ込む。水層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし、
酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３ （２×１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水性洗浄液
を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、黄色油状物質に真空濃縮する。粗生成物を蒸留して（１３５℃、０．
３Ｔｏｒｒ）１９．７ｇ（６４％）の表題の化合物を無色透明油状物質として得
る。物理特性は以下である： 沸点 １３５℃（０．３Ｔｏｒｒ）^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７２、７．６１〜７．
５６、７．３１、３．５６、３．４８、２．５８、２．３４； ＩＲ（液膜法） １９９６、１９７９、１９１９、１６８８、１６１２、１４９
２、１４１７、１３６１、１２９１、１２８１、１２１２、１１１８、８６５ｃ
ｍ^−１； ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析 Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮＯ_２： 計算値 Ｃ,６５．８１；Ｈ,６．８０；Ｎ,５．９０ 実測値 Ｃ,６５．４３；Ｈ,６．７５；Ｎ,５．８４

【００８９】 調製例６ ３−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−３−オキソ
プロパン酸エチル

【００９０】

【化２４】

【００９１】 炭酸ジエチル中の１−（２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェ
ニル）エタノン（調製例５、１９．６ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（ミネラル
油中６０％分散、６．６ｇ）を０℃にてゆっくりと添加する。混合物を０℃にて
１時間攪拌し、一晩室温に温まるようにする。反応物を酢酸（１０ｍＬ）でクエ
ンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で塩基性にする。
混合物をジエチルエーテルで抽出する（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を飽
和Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた
水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で逆抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、橙色油状物質に真空濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（ヘプタン／ＩＰＡ、８／１；４／１；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８
／２）によって精製して、２０．２ｇ（７９％）の化合物を黄色油状物質として
得る。物理特性は以下である：^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７８、７．６５〜７．
６０、７．３２、４．１０、４．０５、３．５７、３．５０、２．３４、１．１
６； ＩＲ（液膜法） １９９６、１９７９、１７４４、１６８９、１６２６、１６１
１、１４９３、１３３１、１２６０、１２１５、１１４７、１１１７、８６５ｃ
ｍ^−１； ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析 Ｃ_１６Ｈ_２０ＦＮＯ_４： 計算値 Ｃ,６２．１２；Ｈ,６．５２；Ｎ,４．５３ 実測値 Ｃ,６１．９６；Ｈ,６．６７；Ｎ,４．４４

【００９２】 調製例７ ２−ジアゾ−３−［２−フルオロ−５−（４−モルホリニルメチル）フェニル］
−３−オキソプロパン酸エチル

【００９３】

【化２５】

【００９４】 ０℃に冷却した５０ｍＬ ＣＨ_３ＣＮ中の３−（２−フルオロ−５−（４−モ
ルホリニルメチル）フェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（調製例６、５．
００ｇ）およびトリエチルアミン（２．４８ｍＬ）を１０ｍＬ ＣＨ_３ＣＮ中の
トルエンスルホニルアジド（３．５１ｇ、［Org, Prep. Proc. Intl. 1981, 13,
112］に準じて調製する）を添加する。反応物を０℃にて１５分間、次いで、室
温にて２時間攪拌する。反応物を濃縮する（５０℃より低く）。２Ｎ ＮａＯＨ
（２５ｍＬ）を添加する。水層をＣＨＣｌ_３で抽出する（３×）。合わせた有機
層を洗浄し、乾燥させ、濃縮して、４．６８ｇ（８６％）の所望の生成物を黄色
油状物質として得る。物理特性は以下である：^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５２、７．４４、７．０６、４．２４、３
．７５、３．５５、２．５０、１．２４； ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ_１６Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_４ ｍ／ｚ ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００９５】 調製例８ ４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボン酸
エチル

【００９６】

【化２６】

【００９７】 ジオキサン（２０ｍＬ）中のＢｕ_３Ｐ（３．９０ｍＬ）の溶液を乾燥ジオキサ
ン（５６ｍＬ）中の２−ジアゾ−３−［２−フルオロ−５−（４−モリホリニル
メチル）フェニル］−３−オキソプロパン酸エチル（調製例７、３．１６ｇ）の
攪拌溶液に添加する。混合物を室温にて３０分間攪拌し、次いで、１．５時間穏
やかに還流する。反応物を冷却し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９９／１；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８／２
；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５／５）によって精製して、０．２００ｇ（４．
５％）の所望の生成物を灰白色固体として得る。当該脂肪族中間体を加熱するこ
とによってさらなる物質を入手し得、これをダイグライム（３２ｍＬ）中１３０
℃にて３．５時間クロマトグラフィーで単離した。得られた混合物を濃縮する。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９９／１；Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９８／２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、９５／５）で精製
して０．５３１ｇ（３０％）の所望の生成物を白色固体として得、０．７３１ｇ
の全収量（３５％）を与える。物理特性は以下である： 融点 １９５〜１９７℃（分解）；^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １４．０、８．０１、７．８３、７．６７
、４．３０、３．６０、２．３８、１．３０； ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_４ ｍ／ｚ ３１６．１（Ｍ−Ｈ）⁻

【００９８】 実施例５ Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル
）−３−シンノリンカルボキサミド

【００９９】

【化２７】

【０１００】 ４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボン
酸エチル（調製例８、０．３８２ｇ）および４−クロロベンジルアミン（１．４
６ｍＬ）の溶液を８０℃に３０分間加熱し、その間に固体が生成する。反応物を
Ｅｔ_２Ｏで希釈し、得られた固体を収集し、乾燥させて、０．４４３ｇ（８９％
）の所望の生成物を灰白色固体として得る。物理特性は以下である： 融点 ２７７〜２８０℃（分解）；^１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．１２、８．０９、７．８６、７．７
４、７．４０、４．５６、３．６３、３．５８、２．３８； ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ_２１Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_３ ｍ／ｚ ４１３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋ ＭＳ（ＥＳＩ−） ４１０．９（Ｍ−Ｈ）⁻

【０１０１】 本発明化合物の試験 本発明の化合物の抗ウイルス活性は当該分野でよく知られている薬理学的モデ
ルを用いて、または下記の試験Ａを用いて決定し得る。

【０１０２】 式（ＩＩ）で表される化合物および医薬上許容されるその塩は抗ウイルス剤と
して有用である。かくして、それらは、ヒトを含む動物におけるウイルス感染と
戦うのに有用である。該化合物は一般的にヘルペスウイルスに対して活性であり
、特に水痘帯状ウイルス（ＺＶＺ）、エプスタイン−バーウイルス、単純ヘルペ
スウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）およびサイトメガロウイ
ルス（ＣＭＶ）に対して特に有用である。

【０１０３】 本発明の化合物の多くがＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示したが、これら
の化合物はこのまたは他の作用メカニズムによってサイトメガロウイルスに対し
て活性であろう。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性
についての以下の説明は本発明を特定の作用メカニズムに限定することを意味し
ない。

【０１０４】 試験Ａ ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイは、出典明示して本明細書の一部とみなされる
エヌ・ディー・クックら(N.D. Cook et al.)、Pharmaceutical Manufacturing I
nternational, pages 49-53 (1992)；ケー・タケウチ(K. Takeuchi)、Laborator
y Practice, September issue (1992)；米国特許第４,５６８,６４９号（１９８
６）のごときいくつかの参考文献に記載されているシンチレーション・プロキシ
ミティー・アッセイ（scintillation proximity assay; SPA）を用いて行う。反
応は９６ウェルプレート中で行う。該アッセイは５．４ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ
７．５）、１１．７ｍＭ ＫＣｌ、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．３６ｍｇ／ｍＬ
ＢＳＡ、および９０ｎＭ ^３Ｈ−ｄＴＴＰ入りの１００μＬ体積中で実行した。
アッセイは、２ｍＭの最終濃度のＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）
−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホナート）の有無で行う。ＨＣＭ
Ｖポリメラーゼは５０％グリセロール、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ（ｐＨ７．５）、１００μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、および０．０１％アジ化ナト
リウムを含有する酵素希釈バッファーで希釈する。該ＨＣＭＶポリメラーゼは、
組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞中で発現され、文献手順によって精製
されるが、それを最終反応体積、すなわち、１００μＬの１０％（すなわち、１
０μＬ）添加する。化合物は５０％ ＤＭＳＯで希釈され、各ウェルに１０μＬ
添加する。対照ウェルは同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特記しない限り、反応
は、当該酵素、基質および興味のある化合物を含有する反応混合物に６ｎＭビオ
チン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーを添加すること
によって開始する。プレートは２５℃または３７℃ Ｈ_２Ｏ浴中でインキュベー
トし、ウェルあたり４０μｌ／反応の０．５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を添加する
ことによって停止する。反応は、基質取込みが線形であって、用いる酵素および
条件に依存して変化する時間枠以内に停止する、すなわち、ＨＣＭＶポリメラー
ゼに関しては３０分間である。１０μＬのストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（
グリセロール中２０ｍｇ／ｍＬ）を該反応停止後に添加する。プレートを３７
℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に平衡化し、次いで、パッカー
ドトップカウント(Packard Topcount)で計数する。コンピュータソフトウェアを
用いて、線形回帰を行い、ＩＣ_５０を計算する。

【０１０５】 上記ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修正バージョンを上記したように行うが
、以下の変更をする：アッセイバッファーへの最終希釈まで１００％ＤＭＳＯで
化合物を希釈する。先のアッセイにおいては、化合物は５０％ＤＭＳＯで希釈す
る。４．５ｍＭジチオテロトール（ＤＴＴ）を該ポリメラーゼバッファーに添加
する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性のよう
であり、より急速なポリメラーゼ反応をもたらす。このアッセイにおける式ＩＩ
で表される代表的な化合物の試験結果を表１に示す。全結果を２０μＭの濃度に
てウイルスポリメラーゼのパーセント阻害で列記する。表１中、「ｎｄ」なる用
語は決定されていない活性データをいう。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】 本発明を詳細におよびそれらの好ましい具体例を参照して説明したが、特許請
求の範囲から逸脱することなく修飾および変形が可能であることは明確である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/20 31/20 31/22 31/22 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/08 Ｃ０７Ｄ 403/08 405/08 405/08 413/08 413/08 413/14 413/14 417/08 417/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サジブ・ケイ・ネイール アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、ヘミングウェイ・ドライブ4373番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 CC28 CC43 CC54 CC64 CC78 DD03 DD25 DD28 EE01 4C086 AA01 AA02 AA04 BC41 BC64 BC72 BC73 BC83 BC88 GA02 GA07 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 MA56 MA59 MA60 NA14 ZB33 ZC20

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式ＩＩ： 【化１】 ［式中、Ａは （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ_２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ^１は、 （ａ） アリール、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｃ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、ただし、Ｒ^６がＮＲ^７Ｒ^８ならば、Ｒ^７ およびＲ^８は両方等しくＨではなく、 （ｄ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｅ） シアノ、 （ｆ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｇ） Ｏｈｅｔ、 （ｈ） ＮＲ^７Ｒ^８、ただし、Ｒ^７およびＲ^８は両方等しくＨでは
   なく、 （ｉ） ＳＲ^１０、 （ｊ） Ｓｈｅｔ、 （ｋ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｌ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、 （ｍ） 部分的に不飽和であって、所望により、群Ｒ^１１、ＯＲ^{１ ３} 、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもし
   くはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキル、また
   は （ｎ） 群Ｒ^１１、ＯＲ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、
   ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により
   置換されているＣ_１〜７アルキル； Ｒ^２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ^１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｌ） ＳＲ^１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ^１１、Ｏ
   Ｒ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキル
   もしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ_１〜７アル
   キルであるか、または （ｑ） Ｒ^１は、Ｒ^２と一緒になって、所望により、ＮＲ^７Ｒ^８も
   しくは、所望によりＯＲ^１４により置換されていてもよいＣ_１〜７アルキルによ
   り置換されていてもよい炭素環もしくはｈｅｔを形成し； Ｒ^６は、 （ａ） Ｃ_１〜７アルキル、 （ｂ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＯ_ｍＲ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以
   上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と一緒になって
   、ｈｅｔを形成し； Ｒ^９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以上の置
   換基により置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｃ） 所望によりＯＨにより置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１１は、 （ａ） ＯＲ^１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ_２Ｒ^１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール （ｇ） ＣＮ、または （ｈ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、Ｒ^１１、ＮＲ^７ Ｒ^８、ＳＯ_ｍＲ^９もしくは、所望によりＲ^１１、ＮＲ^７Ｒ^８もしくはＳＯ_ｍＲ^９ により置換されているＣ_１〜７アルキルから選択される１以上の置換基により
   置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル； Ｒ^１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８もしくはＲ^１１により置換されてい
   るＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ^１４）_２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３ ⁻ Ｍ^＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ_２Ｈもし
   くは、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜７ア
   ルキル； Ｒ^１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ_１〜７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基または、少なくとも１つの環が芳香性であるオル
   ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ_２ Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシおよび、１ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４ Ｒ^１４、ＯＲ^１４またはＣＯ_２Ｒ^１４基によりさらに置換されていてもよい
   Ｃ_１〜６アルキルから選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
   は３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和
   複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基と縮合
   し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
   ル、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、オキシム、および、
   １ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＯＲ^１４、またはＣＯ_２Ｒ^１４基に
   よりさらに置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルよりなる群から選択される１
   以上の置換基で置換されている。］ で表される化合物または医薬上許容されるその塩。
2. 【請求項２】 ＡがＣｌである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１が、ＣＨ_２−モルホリン、アルキニル−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ
   Ｈ_２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）および（ＣＨ_２）_３ＯＨより
   なる群から選択される請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 以下の： Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ
   −ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−３−シンノリンカルボキサミド； ３−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−
   ６−シンノリンカルボン酸メチル; Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（シクロプロピルエチニル）−４−ヒド
   ロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミ
   ド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（１−ヒドロキシシ
   クロヘキシル）エチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリン
   カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３,３−ジシクロプロピル−３−ヒド
   ロキシ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； ８−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ブチニル｝
   −Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチ
   ル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［３−メチル−３−（
   ４−チオキソ−１,３,５−トリアジナン−１−イル）−１−ブチニル］−６−（
   ４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｒ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イ
   ル］−１−ブチニル｝−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１,１−ジオキシド−４−チオ
   モルホリニル）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニル
   メチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（５−ヒドロキシ−１
   −ペンチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサ
   ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｓ）−
   ２−ヒドロキシシクロペンチル］エチニル｝−６−（４−モルホリニルメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −メチル−１−ブチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリン
   カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホ
   リニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   −プロピニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサ
   ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（シクロプロピルエチル）−４−ヒドロ
   キシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド
   ； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（１−ヒドロキシシ
   クロヘキシル）エチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３,３−ジシクロプロピル−３−ヒド
   ロキシ−１−プロピル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−
   ３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； ８−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ブチル｝−
   Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル
   ）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［３−メチル−３−（
   ４−チオキソ−１,３,５−トリアジナン−１−イル）−１−ブチル］−６−（４
   −モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｒ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イ
   ル］−１−ブチル｝−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１,１−ジオキシド−４−チオ
   モルホリニル）−１−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（５−ヒドロキシ−１
   −ペンチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミ
   ド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｓ）−
   ２−ヒドロキシシクロペンチル］エチル｝−６−（４−モルホリニルメチル）−
   ３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −メチル−１−ブチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）−１−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリ
   ニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   プロピル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド
   ； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   プロピニル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   ブチニル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   −プロピニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−
   シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（フェニルエチニル）
   −６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −フェニル−１−プロピニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
   メチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シ
   ンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ニル］−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル
   ）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−
   １−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］エチニル｝−６−（テトラヒドロ
   −２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛４−［（４Ｒ）−２
   −オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチニル｝−６−（テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   −プロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シ
   ンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（フェニルエチル）−
   ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボ
   キサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −フェニル−１−プロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメ
   チル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シン
   ノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ル］−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−
   １−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］エチル｝−６−（テトラヒドロ−
   ２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛４−［（４Ｒ）−２
   −オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチル｝−６−（テトラ
   ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 医薬上有効量の式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ａは （ａ） Ｃｌ、 （ｂ） Ｂｒ、 （ｃ） ＣＮ、 （ｄ） ＮＯ_２、または （ｅ） Ｆ； Ｒ^１は、 （ａ） アリール、 （ｂ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｃ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、ただし、Ｒ^６がＮＲ^７Ｒ^８ならば、Ｒ^７ およびＲ^８は両方等しくＨではなく、 （ｄ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｅ） シアノ、 （ｆ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｇ） Ｏｈｅｔ、 （ｈ） ＮＲ^７Ｒ^８、ただし、Ｒ^７およびＲ^８は両方等しくＨでは
   なく、 （ｉ） ＳＲ^１０、 （ｊ） Ｓｈｅｔ、 （ｋ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｌ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、 （ｍ） 部分的に不飽和であって、所望により、群Ｒ^１１、ＯＲ^{１ ３} 、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもし
   くはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキル、また
   は （ｎ） 群Ｒ^１１、ＯＲ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、
   ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキルもしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により
   置換されているＣ_１〜７アルキル； Ｒ^２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ハロ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^６、 （ｅ） （Ｃ＝Ｏ）Ｒ^６、 （ｆ） （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^９、 （ｇ） シアノ、 （ｈ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、 （ｉ） ＯＲ^１０、 （ｊ） Ｏｈｅｔ、 （ｋ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｌ） ＳＲ^１０、 （ｍ） Ｓｈｅｔ、 （ｎ） ＮＨＣＯＲ^１２、 （ｏ） ＮＨＳＯ_２Ｒ^１２、もしくは （ｐ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、群Ｒ^１１、Ｏ
   Ｒ^１３、ＳＲ^１０、ＳＲ^１３、ＮＲ^７Ｒ^８、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１〜７アルキル
   もしくはＳＯ_ｍＲ^９の１以上の置換基により置換されていてもよいＣ_１〜７アル
   キルであるか、または （ｑ） Ｒ^１は、Ｒ^２と一緒になって、所望により、ＮＲ^７Ｒ^８も
   しくは、所望によりＯＲ^１４により置換されていてもよいＣ_１〜７アルキルによ
   り置換されていてもよい炭素環もしくはｈｅｔを形成し； Ｒ^６は、 （ａ） Ｃ_１〜７アルキル、 （ｂ） ＮＲ^７Ｒ^８、 （ｃ） アリール、または （ｄ） ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し； Ｒ^７およびＲ^８は、独立して、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） アリール、 （ｃ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＯ_ｍＲ^９、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以
   上の置換基により置換されているＣ_１〜７アルキルであるか、または （ｄ） Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する窒素と一緒になって
   、ｈｅｔを形成し； Ｒ^９は、 （ａ） アリール、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｄ） メチル、または （ｅ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、ＮＲ^１０Ｒ^{１ ０} 、Ｒ^１１、ＳＨ、ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１０もしくはハロから選択される１以上の置
   換基により置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１０は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） メチル、または （ｃ） 所望によりＯＨにより置換されているＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１１は、 （ａ） ＯＲ^１０、 （ｂ） Ｏｈｅｔ、 （ｃ） Ｏアリール、 （ｄ） ＣＯ_２Ｒ^１０、 （ｅ） ｈｅｔ、 （ｆ） アリール （ｇ） ＣＮ、または （ｈ） 部分的に不飽和であってよく、所望により、Ｒ^１１、ＮＲ^７ Ｒ^８、ＳＯ_ｍＲ^９もしくは、所望によりＲ^１１、ＮＲ^７Ｒ^８もしくはＳＯ_ｍＲ^９ により置換されているＣ_１〜７アルキルから選択される１以上の置換基により
   置換されていてもよいＣ_３〜８シクロアルキル； Ｒ^１２は、 （ａ） Ｈ、 （ｂ） ｈｅｔ、 （ｃ） アリール、 （ｄ） Ｃ_３〜８シクロアルキル、 （ｅ） メチル、または （ｆ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８もしくはＲ^１１により置換されてい
   るＣ_２〜７アルキル； Ｒ^１３は、 （ａ） （Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ^１４）_２、 （ｂ） ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮ（ＣＨ_３）−（ＣＨ_２）_ｎＳＯ_３ ⁻ Ｍ^＋、 （ｃ） アミノ酸、 （ｄ） Ｃ（＝Ｏ）アリール、または （ｅ） 所望によりＮＲ^７Ｒ^８、アリール、ｈｅｔ、ＣＯ_２Ｈもし
   くは、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^１４により置換されているＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜７ア
   ルキル； Ｒ^１４は、 （ａ） Ｈ、または （ｂ） Ｃ_１〜７アルキル； 各ｎは独立して１、２、３、４または５； 各ｍは独立して０、１または２； Ｍはナトリウム、カリウムまたはリチウム； アリールはフェニル基または、少なくとも１つの環が芳香性であるオル
   ト縮合二環式炭素環基； ここに、いずれのアリールも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、ＣＯ_２ Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシおよび、１ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４ Ｒ^１４、ＯＲ^１４またはＣＯ_２Ｒ^１４基によりさらに置換されていてもよい
   Ｃ_１〜６アルキルから選択される１以上の置換基で置換され； ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選択される１、２また
   は３個のヘテロ原子を有する４−、５−、６−または７−員の飽和または不飽和
   複素環であり、所望により、ベンゼン環またはいずれかの二環式複素環基と縮合
   し； ここに、いずれのｈｅｔも、所望により、ハロ、ＯＨ、シアノ、フェニ
   ル、ＣＯ_２Ｒ^１４、ＣＦ_３、Ｃ_１〜６アルコキシ、オキソ、オキシム、および、
   １ないし３個のＳＲ^１４、ＮＲ^１４Ｒ^１４、ＯＲ^１４、またはＣＯ_２Ｒ^１４基に
   よりさらに置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルよりなる群から選択される１
   以上の置換基で置換されている。］ で表される化合物または医薬上許容されるその塩を含む物質の組成物。
6. 【請求項６】 ＡがＣｌである請求項５記載の組成物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１が、ＣＨ_２−モルホリン、アルキニル−ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ
   Ｈ_２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）および（ＣＨ_２）_３ＯＨより
   なる群から選択される請求項５記載の組成物。
8. 【請求項８】 該化合物が： Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ
   −ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−３−シンノリンカルボキサミド； ３−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−
   ６−シンノリンカルボン酸メチル; Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（シクロプロピルエチニル）−４−ヒド
   ロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミ
   ド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（１−ヒドロキシシ
   クロヘキシル）エチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリン
   カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３,３−ジシクロプロピル−３−ヒド
   ロキシ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； ８−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ブチニル｝
   −Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチ
   ル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［３−メチル−３−（
   ４−チオキソ−１,３,５−トリアジナン−１−イル）−１−ブチニル］−６−（
   ４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｒ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチニル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イ
   ル］−１−ブチニル｝−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１,１−ジオキシド−４−チオ
   モルホリニル）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニル
   メチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（５−ヒドロキシ−１
   −ペンチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサ
   ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｓ）−
   ２−ヒドロキシシクロペンチル］エチニル｝−６−（４−モルホリニルメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −メチル−１−ブチニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリン
   カルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）−１−プロピニル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホ
   リニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   −プロピニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサ
   ミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（シクロプロピルエチル）−４−ヒドロ
   キシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド
   ； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（１−ヒドロキシシ
   クロヘキシル）エチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−（３,３−ジシクロプロピル−３−ヒド
   ロキシ−１−プロピル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル）−
   ３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｓ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； ８−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］−３−メチル−１−ブチル｝−
   Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメチル
   ）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［３−メチル−３−（
   ４−チオキソ−１,３,５−トリアジナン−１−イル）−１−ブチル］−６−（４
   −モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−［（３Ｒ）−３−ヒド
   ロキシ−１−ブチル］−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−８−｛４−［（４Ｒ）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イ
   ル］−１−ブチル｝−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（１,１−ジオキシド−４−チオ
   モルホリニル）−１−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
   チル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（５−ヒドロキシ−１
   −ペンチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミ
   ド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｓ）−
   ２−ヒドロキシシクロペンチル］エチル｝−６−（４−モルホリニルメチル）−
   ３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −メチル−１−ブチル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカ
   ルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（４,５−ジクロロ−１Ｈ−イミ
   ダゾール−１−イル）−１−プロピル］−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリ
   ニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   プロピル）−６−（４−モルホリニルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド
   ； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   プロピニル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   ブチニル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   −プロピニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−
   シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（フェニルエチニル）
   −６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカル
   ボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −フェニル−１−プロピニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
   メチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シ
   ンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ニル］−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル
   ）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−
   １−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］エチニル｝−６−（テトラヒドロ
   −２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛４−［（４Ｒ）−２
   −オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチニル｝−６−（テト
   ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１
   −プロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シ
   ンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（フェニルエチル）−
   ６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボ
   キサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−３
   −フェニル−１−プロピル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメ
   チル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−（４−ヒドロキシ−１
   −ブチル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シン
   ノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−８−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピ
   ル］−４−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）
   −３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛［（１Ｒ,２Ｒ）−
   １−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル］エチル｝−６−（テトラヒドロ−
   ２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−８−｛４−［（４Ｒ）−２
   −オキソ−１,３−オキサゾリジン−４−イル］−１−ブチル｝−６−（テトラ
   ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−３−シンノリンカルボキサミド； よりなる群から選択される請求項５記載の組成物。
9. 【請求項９】 ウイルス感染を治療または予防する方法であって、そのよう
   な治療の必要がある哺乳類に請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする
   該方法。
10. 【請求項１０】 該ウイルス感染がヘルペスウイルス感染である請求項９記
    載の方法。
11. 【請求項１１】 該哺乳類がヒトである請求項９記載の方法。
12. 【請求項１２】 該哺乳類が家畜またはペットである請求項９記載の方法。
13. 【請求項１３】 該感染が単純ヘルペスウイルス１、２、６、７もしくは８
    型、水痘帯状ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、またはエプスタイン−バー
    ウイルスである請求項１０記載の方法。
14. 【請求項１４】 投与量が約０．１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重である請
    求項９記載の方法。
15. 【請求項１５】 投与量が約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１
    ４記載の方法。
16. 【請求項１６】 該化合物が非経口、膣内、鼻腔内、局所、経口または直腸
    内投与される請求項９記載の方法。
17. 【請求項１７】 ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該
    ポリメラーゼを有効的阻害量の請求項１記載の化合物に接触させることを特徴と
    する該方法。
18. 【請求項１８】 該ポリメラーゼと該化合物とをイン・ビトロで接触させる
    請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】 該ポリメラーゼと該化合物とをイン・ビボで接触させる請
    求項１７記載の方法。
20. 【請求項２０】 以下の： Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリニルメ
    チル）−３−シンノリンカルボキサミド； ３−｛［（４−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−
    ６−シンノリンカルボン酸メチル； Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）
    −３−シンノリンカルボキサミド； および医薬上許容されるそれらの塩よりなる群から選択される化合物。
21. 【請求項２１】 医学的処置における使用のための請求項１ないし８いずれ
    か１記載の化合物。
22. 【請求項２２】 該処置がヘルペスウイルス感染の治療または予防である請
    求項２１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 哺乳類におけるヘルペスウイルス感染の治療または予防用
    医薬を調製するための請求項１ないし８いずれか１記載の化合物の使用。