KR19990023859A - 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약 Download PDF

Info

Publication number
KR19990023859A
KR19990023859A KR1019980034506A KR19980034506A KR19990023859A KR 19990023859 A KR19990023859 A KR 19990023859A KR 1019980034506 A KR1019980034506 A KR 1019980034506A KR 19980034506 A KR19980034506 A KR 19980034506A KR 19990023859 A KR19990023859 A KR 19990023859A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
substituted
examples
cooet
Prior art date
Application number
KR1019980034506A
Other languages
English (en)
Inventor
요시히사 사다
시게루 아데가와
킨이치 모기
하루요시 혼다
히로미치 에토
신이치 모리모토
준지 오카와
노리미츠 우메하라
수수무 사토
Original Assignee
타이도 나오카타
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 타이도 나오카타, 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 filed Critical 타이도 나오카타
Publication of KR19990023859A publication Critical patent/KR19990023859A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

하기 일반식(1)
[식중, R1은 치환 또는 비치환 (헤테로)아릴기를 나타내고, R2는 H 또는 알콕시카르보닐기, 치환 아미노카르보닐, 시아노기 등을 나타내며, R3및 R4는 서로 같거나, 상이한 것으로서, H 또는 치환 알킬기, 아릴기 또는 아미노기 등을 나타낸다]로 표시되는 퀴놀린 유도체; 또는 그의 염; 또는 이 유도체 또는 그의 염, 이들 유도체 및 염은 우수한 항궤양 효과를 나타낸다.

Description

치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약(SUBSTITUTED QUINOLONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THE SAME)
본 발명은 우수한 위궤양 치료 효과를 갖는 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
현대의 스트레스를 많이 받는 사회에 있어서는 소화기관 질병, 특히 위궤양이 증가하여 문제로 되고 있다. 항궤양제로서는 크게 2가지 타잎으로 대분되며, 그의 하나는 위산분비 억제형이고 다른 하나는 방어 인자 증강형이다. 전자로서는 시메티딘에 의해 유도되는 H2-블록커, 오메프라졸로 대표되는 프로톤-펌프 억제제 등을 들 수 있으며, 무산 무궤양(산이 없으면, 궤양은 발생하지 않는다)의 견지에서 궤양 치료 수단으로서 위산 분비를 강하게 억제하는 양태이다. 이들은 신속한 효과를 나타내어, 임상적으로 가장 널리 사용되고 있다. 한편, 후자의 타잎은 자가 치료능을 증강시키고 위점막의 내성을 증강시킴으로서 궤양이 발생하기 어렵게 하는 것으로서, 게파르네이트(gefarnate), 테프레논(teprenone), 레바미피드(rebamipide), 프로스타글란딘 유도체 등을 들 수 있다. 이들은 부드러운 효과와 상당히 낮은 부작용을 나타내며, 화학요법제로 인한 위염 또는 위장 질환의 치료에 사용되거나, 위산 분비 억제 타잎의 항궤양제의 보조 약물로서 사용된다.
그러나, 위산 분비 억제형의 종래의 항궤양제는 치료 종료에 의해 위산 분비 반동과 같은 문제 및 Q.O.U.H(Quality of Ulcer Healing)의 저하로 인한 궤양의 재발과 같은 문제점을 수반한다. 한편, 부드러운 작용을 나타내는 방어 인자 증강형의 항궤양제는 신속한 효과를 나타내지 못하는 성질을 갖고 있다. 따라서, 보다 강한 항궤양작용을 가지며, 산반동과 같은 부작용이 적고 안전한 항궤양제의 개발이 강력하게 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 항궤양 효과를 가지며, 낮은 부작용과 높은 안정성을 갖는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이러한 실정을 감안하여 광범위하게 연구한 결과, 후술하는 일반식 (1)로 표시되는 신규 치환 퀴놀론 유도체가 상기 문제점을 해결할 수 있고, 위궤양 등의 치료에 유효한 의약으로 사용할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기 일반식 (1)
[식중, R1은 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 기 COOR5(식중, R5는 수소원자 또는 치환 또는 비치환 알킬기, 아르알킬기 또는 헤테로아르알킬기를 나타낸다), 기 CON(R6)R7(식중, R6및 R7는 서로 같거나, 상이한 것으로서, 수소원자 또는 치환 또는 비치환 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다) 또는 시아노기를 나타내며, R3및 R4는 서로 같거나, 상이한 것으로서, 수소원자 또는 치환 또는 비치환 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 인접한 질소와 결합하여 복소환을 형성하거나, 또는 R3및 R4중의 하나 및 R6및 R7중의 하나가 함께 결합하여 링을 형성한다.]
로 표시되는 퀴놀론 유도체; 또는 그의 염; 또는 이 유도체 또는 그의 염을 활성성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 상기 일반식 (1)로 표시되는 퀴놀론 유도체 또는 그 염은 우수한 항궤양 작용을 가지므로 항궤양제로서 유용하다.
본 발명에 따른 치환 퀴놀론 유도체 또는 그의 염은 상기 일반식(1)으로 표시되는 신규 화합물이며, 기본 구조로서 퀴놀론 골격을 함유하는 종래의 화합물과 상이하며, 또한 일본국 공개특허 제 171975/1982호, 동제 228076/1987호, 동제 158281/1987호, 동제 234389/1992호, 동제 25170/1993호, 동제 25171/1993호 및 동제 25172/1993호에 개시된 화합물과 같은 항궤양 작용을 갖는 종래의 화합물과는 상이하다.
일반식(1)중, R1으로 표시되는 아릴기란 페닐기, 나프틸기 등을 나타내며, R1으로 표시되는 헤테로아릴기란 1∼3개의 질소원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 피리딜기, 피리미딜기 등을 들 수 있다. 이들 아릴기 또는 헤테로아릴기는 1개 또는 그 이상의 치환기를 가져도 좋다. 치환기의 예로서는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 알콕시기, 할로겐 원자 및 트리할로게노메틸기 등을 들 수 있다. 이들 아릴기 또는 헤테로알킬기는 바람직하기로는 1∼5, 특히 바람직하기로는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있어도 좋다. 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알콕시기로서는 이소프로필옥시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐원자의 예로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 들 수 있다. 트리할로게노메틸기로서는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리브로모메틸기 등을 들 수 있다. 이들 중, R1으로 표시되는 기로서는 페닐기가 가장 바람직하다.
일반식(1)중, R2로 표시되는 기중 기 COOR5에서 R5로 표시되는 알킬기로는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다. 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 아르알킬기의 예로서는 C6-C10아릴-C1-C6알킬기, 예를 들면, 벤질기 및 펜에틸기를 들 수 있다. 헤테로아르알킬기로서는 피리딜-C1-C6알킬기, 예를 들면, 피리딜메틸기를 들 수 있다.
기 CON(R6)R7에서 R6및 R7로 표시되는 알킬기로는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다. 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. R5, R6및 R7로 표시되는 이들 알킬기는 1개 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있다. 치환기의 예로서는 히드록시기, 알콕시기, 할로겐원자, 및 치환 아미노기를 들 수 있다. 이들 치환기의 수는 1∼3이 바람직하다. 이들 치환기중에서, 알콕시기로는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 바람직하다. 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알콕시기로서는 이소프로필옥시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자의 예로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 들 수 있다. 또한 알킬기 상에 치환된 아미노기의 예로서는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 1개 또는 그 이상으로 치환된 아미노기 및 페닐우레이도기를 들 수 있다. 여기서 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다.
또한, R6및 R7로 표시되는 아릴기로는 페닐기 또는 나프틸기를 들 수 있다. R5, R6및 R7로 표시되는 아릴기, 아르아릴기 및 헤테로아르아릴기는 1개 또는 그 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 이 치환기의 예로서는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 알콕시기, 히드록시기 및 할로겐원자를 들 수 있다. 이들 아릴기, 아르아릴기, 헤테로아릴기는 1∼3개의 치환기로 치환될 수 있다. 여기서, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알콕시기로서는 이소프로필옥시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자의 예로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 들 수 있다.
R2로 표시되는 기로서는 수소원자 또는 에톡시카르보닐기가 특히 바람직하다.
또한, R3및 R4로 표시되는 기중에서, 1∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기가 바람직하다. 1∼8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기 및 옥틸기를 들 수 있고, 1∼8개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기를 들 수 있다. 또한, R3및 R4로 표시되는 아릴기는 페닐기 또는 나프틸기이어도 좋다. 상기 알킬기 및 아릴기는 1개 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있다. 이들 치환기의 예는 히드록시기, 알킬기(아릴기의 치환기로서), 알콕시기, 할로겐원자, 피페리디노기, 피레리디노알킬(치환)아미노기, 니트로옥시기, 에톡시카르보닐기, 페닐기, 페닐우레이도기 및 메르캅토기를 들 수 있다. 이들 치환기의 수는 1∼3개가 바람직하다. 이들 치환기중, 알킬기는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다. 여기서, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 또한, 알콕시기는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 들 수 있다1∼6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 1∼6개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 알콕시기로서는 이소프로필옥시기, 이소부틸옥시기, t-부틸옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자의 예로서는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 들 수 있다. 알킬기 또는 아릴기 상에 치환되어도 좋은 치환 아미노기의 예로서는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 아미노알킬-아미노알킬기 또는 디시클로알킬기 1개 또는 그 이상으로 치환된 아미노기, 페닐우레이도기, 및 2-아자-2-시클로-1-메틸티오비닐아미노기를 들 수 있다. 여기서, 직쇄 C1-6알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 분지쇄 C1-6알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다.
또한, R3및 R4로 표시되는 치환 아미노기는 모노- 또는 디-아킬 아미노기일 수 있다. 여기서 각 알킬기는 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있다. 직쇄 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기 및 헥실기 등을 들 수 있고, 분지쇄 알킬기로서는 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 치환아미노기로서는 모노메틸아미노기 또는 디메틸아미노기가 바람직하다.
R3및 R4가 인접하는 질소원자와 결합하여 형성하는 복소환기의 예로서는 인접하는 질소원자이외에 1개 또는 그 이상의 질소원자, 산소원자, 황원자 등을 헤테로원자를 함유하는 5∼8원환이다. 바람직한 예로서는 피페리딘환, 피롤리딘환, 피페라진환 및 몰포린환을 들 수 있다. R3및 R4의 바람직한 예로서는 한쪽이 수소원자이고, 다른 한쪽이 알킬아미노에틸기, 특히 디이소프로필아미노에틸기인 것이다.
R3및 R4중의 하나와 기 CON(R6)R7중의 R6및 R7중의 하나가 결합하여 형성되는 환의 예로서는 1개 또는 그 이상의 질소원자, 산소원자 및/또는 황원자를 함유하는 복소환인 5원환 내지 8원환을 들 수 있다.
본 발명의 치환 퀴놀론 유도체(1)는 수화물과 같은 용매화물도 포함한다. 한편, 본 발명의 치환 퀴놀론 유도체의 염은 제약학적으로 허용되는 염인 한, 어떠한 제한도 없다. 이들의 예로서, 염산, 환산, 브롬화수소산 및 인산과 같은 무기산염, 포름산, 아세트산, 푸말산, 말레인산 및 타르타르산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
본발명의 치환 퀴놀론 유도체 또는 그의 염은 예를 들면, 하기 공정 A∼H에 따라 제조할 수 있다.
(공정 A)
(식중, R1은 전술한 바와 같다)
구체적으로 설명하면, 화합물(2)를 1∼5 당량, 바람직하기로는 2∼3당량의 염기 존재하에 25℃∼100℃, 바람직하기로는 70℃∼90℃에서 1∼5당량, 바람직하기로는 2∼3당량의 에틸 말로네이트와 24∼72시간 반응시켜 본 발명의 화합물(1a)를 얻는다. 이 반응은 무수 상태에서, 무용매중에서 또는 용매중에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매로는 무수 에탄올, 무수 테트라히드로푸란, 무수 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 염기로는 수소화나트륨, 나트륨 에톡사이드 등을 사용할 수 있다. 원료물질인 화합물(2)는 당분야에 알려진 방법에 의해 합성할 수 있다.
(공정 B)
(식중, R1∼R4는 전술한 바와 같다)
화합물(3)을 1∼5 당량, 바람직하기로는 2∼3당량의 염기 존재하에 25℃∼100℃에서 1∼10당량, 바람직하기로는 2∼3당량의 아민(4)와 2∼24시간 반응시켜 본 발명의 화합물(1a)를 얻는다. 이 반응은 무수 상태에서, 무용매중에서 또는 용매중에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매로는 무수 에탄올, 무수 테트라히드로푸란, 무수 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 무기 염기, 또는 트리에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘 등의 유기 염기를 사용할 수 있다. 원료물질인 화합물(3)은 당분야에 알려진 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한 아민(4)은 공지의 화합물 또는 당분야에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
아민(4)으로서 디아민이 사용되는 경우에는 R3와 R4의 하나와 R2에 의해 형성된 링을 갖는 화합물이 본 발명의 화합물(1)로서 얻어질 수 있다.
(공정 C) 염의 제조
본 발명 화합물(1)을 용매중 무수 상태에서 1∼10 당량, 바람직하기로는 2∼3당량의 산과 0℃∼30℃에서 1∼24시간 반응시켜 본 발명의 화합물(1)의 염(1b)를 얻는다. 바람직한 용매로는 무수 메탄올, 무수 에탄올, 무수 테트라히드로푸란, 무수 디옥산 등을 사용할 수 있다. 또한, 산으로는 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 인산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 푸말산, 말레인산 또는 타르타르산과 같은 유기산을 사용할 수 있다.
(공정 D)
(식중, R1∼R5는 전술한 바와 같다)
화합물(5)를 아세토니트릴중의 질산은 1∼10 당량, 바람직하기로는 3∼5당량에 70℃∼90℃에서 5∼10시간 반응시켜 본 발명의 화합물(1c)를 얻는다. 원료물질인 화합물(5)은 참고예에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
(공정 E)
(식중, R1∼R5는 전술한 바와 같다)
화합물(1b-1)을 용매중 무수 상태하에서 1∼15 당량, 바람직하기로는 1∼2당량의 페닐 이소시아네이트와 50℃∼120℃에서, 바람직하기로는 80℃∼100℃에서 1∼3시간 반응시켜 본 발명의 화합물(1d)를 얻는다. 바람직한 용매로는 무수 벤젠, 무수 디옥산 등을 들 수 있다.
(공정 F)
(식중, R1∼R5는 전술한 바와 같다)
화합물(1b-1)를 용매중 무수 상태하에서 1∼2당량의 S,S-디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트(7)와 25℃∼40℃에서 1∼3시간 반응시켜 본 발명의 화합물(1e)를 얻는다. 바람직한 용매로는 무수 메탄올, 무수 에탄올 등을 들 수 있다.
(공정 G)
(식중, R1, R3, R4및 R5는 전술한 바와 같다)
화합물(1b-2)를 용매중 3∼5 당량의 수산화 알카리와 25℃∼100℃에서, 바람직하기로는 50℃∼70℃에서 1∼5시간 반응시켜 본 발명의 화합물(1f)를 얻는다. 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 수산화 알카리로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
(공정 H)
(식중, R1, R3및 R4는 전술한 바와 같다)
화합물(1b-3)을 10∼50중량%, 바람직하기로는 10∼20중량%의 10% 팔라듐 카본 존재중, 대기압하에서 25℃∼40℃에서 접촉 환원시킴으로서 본 발명의 화합물(1g)를 얻는다. 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
상기에서 얻은 화합물 또는 그의 염은 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 사용하여 다시 정제할 수 있다.
이것들은 필요에 따라, 당분야의 공지의 방법에 의해 염 또는 용매화물로 전환할 수 있다.
본 발명의 치환 퀴놀론 유도체(1)는 강한 항궤양 작용을 가지므로 위궤양 치료와 같은 의약으로서 유용하다.
본 발명에 따른 의약은 치환 퀴놀론 유도체 또는 그의 염 및 필요에 따라, 제형에 통상 사용되는 1종 또는 그 이상의 임의의 성분을 사용하여 당분야에 알려진 방법에 따라 제제화할 수 있다. 이와 같은 임의의 성분의 예로는 부형제, 결합제, 피복제, 활제, 당의제, 붕해제, 희석제, 교미교후제, 유화제, 용해 분산제, 안정제, pH 조정제 및 등장화제 등을 들 수 있다.
투여방법으로는 경구투여가 실질적이다.
본 발명에 따른 약제의 바람직한 투여량은 질환의 정도, 성별, 연령, 조성 및 기타 요인에 의해 좌우되나, 일반적으로 화합물(1) 또는 그의 염을 기준으로 하여 1일당 약 10∼500mg/kg이 바람직하다. 이 투여는 1일 1회 또는 바람직하기로는 1일량을 수회 분할하여 투여할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
에틸 4-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소-l-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 0.352 g (1 mmol), 사브롬화탄소 0.67 g (2 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.531 g (2 mmol)을 테트라히드로푸란 30㎖에 용해하고, 이어서, 실온에서 5 시간 교반했다. 불용물을 여과하여 버리고, 유기층을 감압하 농축하였다. 생성 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로 재결정하여 에틸 4-(2-브로모에틸아미노)-2-옥소-l-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 0.31 g (수율: 74.7%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm)
7.76(1H,dd), 7.55(2H,m), 7.47(1H,t), 7.35(1H,t), 7.27(2H,m), 7.19(1H,t),
7.03(1H,br.s), 6.65(1H,dd), 4.39(2H,q), 3.90(2H,br.t), 3.65(2H,t), 1.39(3H,t).
실시예 1
금속 나트륨 2.07 g (90 mmol)과 무수 에탄올 75 ㎖로부터 제조한 나트륨 에톡사이드/에탄올 용액에 에틸 말로네이트 14.4 g (90 mmol)를 실온에서 적하하였다. 생성 혼합물을 30분간 교반한 후, 2-페닐아미노벤조니트릴 5.82 g (30 mmol)을 가하고, 얻어진 혼합물을 48시간 환류하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 에틸아세테이트를 가하였다. 생성 용액을 수세하고, 건조하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름/헥산으로 재결정하여 에틸 4-아미노-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 번호 1) 4.78 g (수율: 51.7%)를 얻었다.
실시예 2∼6
실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 번호 2∼6을 얻었다. 실시예 1∼6에서 얻은 화합물의 구조식, 외관 및 융점을 표 1에 나타내고, 이들의1H-NMR 데이터를 표 4에 나타냈다.
실시예 7
테트라히드로푸란 20 ㎖에 에틸 4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 2.0 g (6.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 8.79 g (61.0 mmol)을 용해하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료후, 용매를 감압하 증류하고 얻어진 잔사에 물을 가하였다. 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 수세하고, 건조했다. 용매를 감압하 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 이소프로필에테르로 재결정하여 (화합물 번호 7) 2.32 g (수율: 87.3%)를 얻었다.
실시예 8∼30
실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 번호 8∼30을 얻었다. 실시예 7∼30에서 얻은 화합물의 구조식, 외관 및 융점을 표 2에 나타내고, 이들의1H-NMR 데이터를 표 5에 나타냈다.
실시예 31
4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 대신에 4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 (화합물 번호 31)을 얻었다.
실시예 32
에틸 4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 대신에 N3,1-디페닐-4-클로로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 반응시켜 (화합물 번호 32)를 얻었다.
실시예 33
에틸 4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 1.0 g (3.05 mmol) 및 o-톨루이딘 6.5 g (60.7 mmol)로 구성된 혼합물을 l00℃에서 5 시간 반응시켰다. 반응후, 클로로포름을 가하고, 생성 혼합물을 5% 중탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 건조했다. 용매를 감압하 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에탄올/물로 재결정하여 에틸 4-(2-메틸페닐아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 번호 33) 0.844 g (수율: 69.5%)을 얻었다.
실시예 34
o-톨루이딘 대신에 3-피페리딜메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 33과 동일하게 반응시켜 에틸 2-옥소-l-페닐-4-(3-피페리딜메틸페닐-아미노)-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 번호 34)를 얻었다.
실시예 35
에탄올 60 ㎖에 에틸 4-클로로-2-옥소-l-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 2.30 g (7 mmol) 및 β-알라닌 에틸 에스테르 염산염 2.15 g (14 mmol)을 현탁시킨 후, 수산화나트륨 0.56 g (14 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 6 시간 동안 환류하 가열하고, 반응 종료후, 용매를 감압하 증류하고, 얻어진 잔사에 에틸아세테이트를 가하였다. 생성 용액을 수세후, 건조하였다. 용매를 감압하 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로 재결정하여 에틸 3-(3-에톡시카르보닐-2-옥소-1-페닐-4-(1,2-디히드로퀴놀릴)-아미노)프로파노에이트 (화합물 번호 35)를 얻었다(수율: 72.8%).
실시예 36
에틸 4-클로로-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르복실레이트 (4.0 g, 9.2 mmol)를 테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해하고, 에틸렌디아민 14.64 g (244 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 5시간 동안 환류하 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 가하였다. 여과하여 석출물을 모으고, 에탄올로 재결정하여 7-페닐-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-lH-벤조[5,6]아지노-[4,3-e](1,4]디아제핀-5,6-디온 (화합물 번호 36) 1.33 g (수율: 35.7%)을 얻었다.
실시예 37
무수 디옥산 30 ㎖에 에틸 (화합물 번호 7) 2.18 g (5 mmol)을 용해하고, 4N-염산/디옥산 용액 2 ㎖를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 4 시간 반응시켰다. 여과하여 석출된 백색 분말을 모으고, 디에틸 에테르로 세척하여 에틸 염산염 (화합물 번호 37) 1.06 g (수율: 44.9%)를 얻었다.
실시예 38
에틸 (화합물 번호 7) 대신 에틸 (화합물 번호 28)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 37과 동일하게 하여 에틸 염산염 (화합물 번호 38)을 얻었다.
실시예 39
아세토니트릴 30 ㎖에 참고예 1에서 얻은 에틸 4-(2-브로모에틸아미노)-2-옥소-l-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 0.83 g (2 mmol)을 용해하고, 질산은 1.7 g (10 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 7시간 환류하 가열하였다. 염화나트륨을 가해 과량의 질산은을 제거하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 생성 용액을 수세후, 건조하였다. 용매를 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로 재결정하여 에틸 4-(2-니트록시-에틸아미노)-2-옥소-l-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 번호 39) 0.75 g (수율: 94.5%)를 얻었다.
실시예 40
무수 디옥산 10 ㎖에 에틸 4-(2-아미노에틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 번호 15) 0.8 g (1.8 mol)를 용해하고, 페닐 이소시아네이트 0.221 g (1.9 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 환류하 1시간 가열하고, 반응 혼합물을 냉각하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 여과하여 생성된 석출물을 모으고, 건조하여 에틸 (화합물 번호 40) 0.78 g (수율: 73.0%)를 얻었다.
실시예 41
무수 벤젠 20 ㎖에 1.40 g (3.8 mmol)를 현탁하고, 페닐 이소시아네이트 0.87 ㎖ (8.1 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 환류하 가열하고, 반응 혼합물을 방냉한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하였다. 여과하여 생성된 석출물을 모으고, 건조하여 (화합물 번호 41) 1.39 g (수율: 60.0%)을 얻었다.
실시예 42
무수 에탄올 15 ㎖에 에틸 4-(2-아미노에틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (화합물 번호 15) 1.30 g (2.9 mmol) 및 S,S-디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 0.47 g (2.9 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 용매를 감압하 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 에틸 (화합물 번호 42) 8.6 g (수율: 52.0%)을 얻었다.
실시예 43
디메틸술폭시드 50 ㎖에 에틸 (화합물 번호 7) 1.31 g (3 mmol)를 용해하고, 수산화칼륨 0.68 g (10 mmol)를 물 6 ㎖에 녹인 용액을 가하고, 60℃에서 4 시간 반응시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 여과하여 석출물을 모으고, 수세후, 건조하였다. 이렇게 얻어진 분말을 클로로포름에 용해하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 이소프로필 에테르로 재결정하여 4-(2-디이소프로필아미노에틸아미노)-l-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-2-온 (화합물 번호 43) 0.78 g (수율: 71.6%)를 얻었다.
실시예 44
메탄올 150 ㎖에 벤질 (화합물 번호 20) 1.50 g(3 mmol)을 용해하고, 10% 팔라듐 카본 0.8 g을 가하였다. 실온, 대기압에서 6 시간 접촉 반응시키고, 여과하여 촉매를 제거하고, 감압하 농축하였다. 이렇게 얻어진 잔사를 메탄올/이소프로필 에테르로 재결정하여 (화합물 번호 44) 0.95 g (수율: 77.8%)을 얻었다.
실시예 31∼44에서 얻은 화합물의 구조식, 외관 및 융점을 표 3에 나타내고, 이들의1H-NMR 데이터를 표 6에 나타냈다.
표 1
화합물번호 R1 R2 R3 R4 외관 융점(℃)
1 COOEt H H 백색 결정 235-237 (분해)
2 COOEt H H 백색 결정 209-210 (분해)
3 COOEt H H 백색 결정 240-242 (분해)
4 COOEt H H 백색 결정 218-220 (분해)
5 COOEt H H 백색 결정 228-230 (분해)
6 COOEt H H 백색 결정 240-242 (분해)
표 2
화합물번호 R1 R2 R3 R4 외관 융점(℃)
7 Ph COOEt H CH2CH2N(i-Pr)2 백색 결정 172-174 (분해)
8 Ph COOEt H Me 백색 결정 220-221 (분해)
9 Ph COOEt H Et 백색 결정 188-189 (분해)
10 Ph COOEt H Me 백색 결정 130-131
11 Ph COOEt H n-C6H13 백색 결정 122-123
12 Ph COOEt H CH2Ph 백색 결정 169-170 (분해)
13 Ph COOEt H CH2CH2OH 백색 결정 179-180 (분해)
14 Ph COOEt 백색 결정 212-214 (분해)
15 Ph COOEt H CH2CH2NH2 무정형 분말 95-97 (분해)
16 Ph COOEt H CH2CH2NHMe 시럽상
17 Ph COOEt H Ph 무정형 분말 146-147 (분해)
18 Ph COOEt H CH2CH2NH-n-C4H9 시럽상
19 Ph COOEt H (CH2)2NH(CH2)2OH 시럽상
20 Ph COOCH2Ph H CH2CH2N(i-Pr)2 시럽상
표 2(계속)
화합물번호 R1 R2 R3 R4 외관 융점(℃)
21 Ph COOEt H CH2CH2SH 무정형 분말 117-119 (분해)
22 Ph COOEt H NMe2 백색 결정 128-129
23 Ph COOEt H (CH2)8-NH2 시럽상
24 Ph COOEt H 시럽상
25 Ph COOEt H (CH2)2NH(CH2)2NH2 시럽상
26 Ph COOEt H (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2 시럽상
27 Ph COOEt H 백색 결정 177-179 (분해)
28 Ph COOEt H (CH2)2N(i-Pr)(CH2)2NEt2 시럽상
29 Ph COOEt 백색 결정 214-216(분해)
30 Ph COOEt 백색 결정 185-188(분해)
표 3
화합물번호 R1 R2 R3 R4 외관 융점(℃)
31 Ph CN H CH2CH2N(i-Pr)2 백색 결정 193-195 (분해)
32 Ph CONHPh H CH2CH2N(i-Pr)2 백색 결정 122-124
33 Ph COOEt H 백색 결정 185-186(분해)
34 Ph COOEt H 백색 결정 95-97
35 Ph COOEt H CH2CH2COOEt 백색 결정 143-144
36 Ph CONHCH2CH2 H 백색 결정 214-216(분해)
37 Ph COOEt H CH2CH2N(i-Pr)2·HCl 백색 결정 200-203 (분해)
38 Ph COOEt H (CH2)2N(i-Pr)(CH2)2NEt2·2HCl 백색 결정 202-204(분해)
39 Ph COOEt H CH2CH2ONO2 백색 결정 157-158(분해)
40 Ph COOEt H CH2CH2NHCONHPh 백색 결정 218-220(분해)
41 Ph H CH2CH2NHCONHPh 백색 결정 207-209(분해)
42 Ph COOEt H 백색 결정 204-206(분해)
43 Ph H H CH2CH2N(i-Pr)2 백색 결정 142-143
44 Ph COOH H CH2CH2N(i-Pr)2 백색 결정 164-165(분해)
표 4
화합물번호 δ : ppm (CDCl3)
1 7.80(2H, br.), 7.71(1H, dd), 7.50-7.55(2H, m),7.40-7.50(1H, m), 7.35(1H, ddd), 7.20-7.30(2H, m),7.12(1H, ddd), 6.56(1H, dd), 4.37(2H, q), 1.38(3H, t)
2 7.90(2H, br.), 7.65-7.75(3H, m), 7.55(1H, s),7.45-7.50(1H, m), 7.39(1H, ddd), 7.17(1H, dd),6.50(1H, dd), 4.39(2H, q), 1.39(3H, t)
3 6.88-7.80(6H, m), 6.52(1H, dd), 4.40(2H, q),2.32(3H, s), 1.88(3H, s), 1.40(3H, t)
4 7.90(2H, br.), 7.71(1H, dd), 7.50(2H, d),7.44(1H, ddd), 7.36(1H, dd), 7.23(1H, ddd),6.45(1H, dd), 4.39(2H, q), 1.39(3H, t)
5 7.65(2H, br.), 7.63(1H, dd), 7.44(1H, ddd),7.37(1H, ddd), 7.05-7.25(4H, m), 6.57(1H, dd),4.38(2H, q), 3.70(3H, s), 1.39(3H, t)
6 8.83(2H, dd), 7.90(2H, br.), 7.72(lH, dd),7.42(1H, ddd), 7.27(2H, dd), 7.22(1H, ddd),6.55(1H, dd), 4.39(2H, q), 1.39(3H, t)
표 5
화합물번호 δ : ppm (CDCl3)
7 7.68(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.45-7.50(1H, m),7.20-7.35(3H, m), 7.10-7.20(1H, m), 6.92(1H, br.t),6.64(1H, dd), 4.38(2H, q), 3.32(2H, td),3.14(2H, sept.), 2.83(2H, t), 1.39(3H, t),1.10(12H, d)
8 7.79(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.35-7.50(2H, m),7.31(1H, ddd), 7.20-7.30(2H, m), 7.12(1H, ddd),6.62(1H, dd), 4.37(2H, q), 3.22(3H, s), 1.38(3H, t)
9 7.81(1H, dd), 7.50-7.60(3H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.32(1H, ddd), 7.20-7.30(2H , m), 7.13(1H, ddd),6.61(1H, dd), 4.37(2H, q), 3.64(2H, q), 1.41(3H, t),1.39(3H, t)
10 7.91(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.45-7.50(1H, m),7.25-7.35(3H, m),7.18(1H, ddd), 6.66(1H, dd),4.40(2H, q), 3.05(6H, s), 1.39(3H, t)
11 7.82(1H, dd), 7.80(1H, br.), 7.50-7.60(2H, m),7.40-7.50(1H, m), 7.31(1H, ddd), 7.20-7.30(2H, m),7.13(1H, ddd), 6.60(1H, dd), 4.37(2H, q), 3.59(2H, t),1.76(2H, quint.),1.30-1.50(6H, m), 1.38(3H, t),0.91(3H, t)
12 7.71(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.20-7.50(10H, m),7.10(1H, ddd), 6.64(1H, dd), 4.71(2H, s), 4.35(2H, q),1.35(3H, t)
13 7.84(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.31(1H, ddd), 7.20-7.30(3H, m), 7.14(1H, ddd),6.62(1H, dd), 4.36(2H, q), 3.84(2H, t), 3.61(2H, br.t),2.60(1H, br.), 1.36(3H, t)
표 5(계속)
화합물번호 δ : ppm (CDCl3)
14 7.94(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.45-7.50(1H, m),7.34(1H, ddd), 7.25-7.35(2H, m), 7.20-7.25(1H, m),6.69(1H, dd), 4.42(2H, q), 3.94(2H, t), 3.32(2H, t),1.40(3H, t)
15 7.86(1H, dd), 7.50-7.60(3H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.20-7.30(3H, m), 7.10-7.20(1H, m), 6.60(1H, dd),4.35(2H, q), 3.52(2H, td), 3.08(2H, t), 2.26(2H, br.),1.36(3H, t)
16 7.85(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.20-7.35(4H, m), 7.15-7.20(1H, m), 6.62(1H, dd),4.36(2H, q), 3.51(2H, td), 2.97(2H, t), 2.55(1H, br.),2.50(3H, s), 1.37(3H, t)
17 10.0(1H, s), 7.55-7.65(3H, m), 7.45-7.55(1H, m),7.25-7.35(5H, m), 7.05-7.15(3H, m), 6.85-6.90(1H, m),6.60(1H, dd), 4.33(2H, q), 1.36(3H, t)
18 7.76(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.20-7.35(4H, m), 7.15-7.20(lH, m), 6.62(1H, dd),4.37(2H, q), 3.46(2H, td), 2.97(2H, t), 2.67(2H, t),1.70(1H, br.), 1.51(2H, quint.), 1.38(3H, t),1.35-1.45(4H, m), 0.94(3H, t)
19 8.14(1H, br.t), 7.83(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m),7.45-7.50(1H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.10-7.20(1H, m),6.60(1H, dd), 4.37(2H, q), 3.70(2H, t), 3.61(2H, td),2.98(2H, t), 2.85(2H, t), 2.20(2H, br.), 1.38(3H, t)
20 7.62(1H, dd), 7.45-7.55(5H, m), 7.25-7.40(6H, m),7.15(1H, m), 6.79(1H, br.t), 6.63(1H, dd), 5.36(2H, s),3.00-3.10(4H, m), 2.59(2H, t), 1.04(12H, d)
표 5(계속)
화합물번호 δ : ppm (CDCl3)
21 7.79(1H, dd), 7.40-7.60(3H, m), 7.41(1H, br.t),7.30-7.40(1H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.10-7.20(1H, m),6.63(1H, dd), 4.38(2H, q), 3.70(2H, td), 2.88(2H, td),1.53(1H, t), 1.39(3H, t)
22 7.91(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.45-7.50(1H, m),7.20-7.35(3H, m), 7.15-7.20(1H, m), 6.65(1H, dd),4.41(2H, q), 3.05(6H, s), 1.39(3H, t)
23 7.82(1H, dd), 7.78(1H, br.t), 7.50-7.60(2H, m),7.40-7.50(1H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.13(1H, ddd),6.60(1H, dd), 4.37(2H, q), 3.58(2H, td), 2.68(2H, t),1.75(2H, quint.), 1.25-1.55(12H, m), 1.38(3H, t)
24 7.65-7.75(1H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.45-7.50(1H, m),7.20-7.35(3H, m), 7.15-7.20(1H, m), 7.03(1H, br.),6.64(1H, dd), 4.37(2H, q), 3.41(2H, td), 2.66(2H, t),2.40-2.60(4H, m), 1.40-1.80(6H, m), 1.39(3H, t)
25 7.79(1H, dd), 7.00-7.70(8H, m), 6.62(1H, dd),4.37(2H, q), 3.35-3.70(2H, m), 2.55-3.15(6H, m),1.50(3H, br.s), 1.38(3H, t)
26 8.56(1H, br.t), 7.84(1H, dd), 7.50-7.55(2H, m),7.40-7.50(1H, m), 7.25-7.35(3H, m), 7.10(1H, ddd),6.61(1H, dd), 4.36(2H, q), 3.55(2H, td), 2.92(2H, t),2.76(2H, t), 2.60-2.75(6H, m), 1.84(2H, quint.),1.50-1.70(6H, m), 1.38(3H, t), 1.36(4H, br.)
표 5(계속)
화합물번호 δ : ppm (CDCl3)
27 7.68(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.20-7.35(3H, m), 7.16(1H, ddd), 6.95(1H, br.t),6.64(1H, dd), 4.38(2H, q), 3.30(2H, td), 2.91(2H, t),2.55-2.65(2H, m), 1.70-1.85(8H, m), 1.60-1.70(2H, m),1.40(3H, t), 1.20-1.40(8H, m), 1.00-1.15(2H, m)
28 7.80(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.25-7.35(3H, m), 7.15(1H, ddd), 7.10(1H, br.t),6.63(1H, dd), 4.37(2H, q), 3.36(2H, td),3.04(1H, sept.), 2.77(2H, t), 2.50-2.65(8H, m),1.39(3H, t), 1.06(6H, d), 1.02(6H, t)
29 7.92(1H, dd), 7.45-7.60(3H, m), 7.33(1H, ddd),7.25-7.30(2H, m), 7.19(1H, ddd), 6.67(1H, dd),4.40(2H, q), 3.34(4H, t), 2.60-2.80(4H, m), 2.41(3H, s),1.39(3H, t)
30 7.95(1H, dd), 7.45-7.60(3H, m), 7.33(1H, ddd),7.25-7.30(2H, m), 7.20(1H, ddd), 6.67(1H, dd),4.41(2H, q), 3.25-3.35(4H, m), 3.05-3.15(4H, m),1.40(3H, t)
표 6
화합물번호 δ : ppm (CDCl3)
31 7.63(1H, d), 7.45-7.60(3H, m), 7.40(1H, br.),7.37(1H, ddd), 7.15-7.25(3H, m), 6.65(1H, dd),3.99(2H, td), 3.17(2H, sept.), 2.90(2H, t), 1.12(12H, d)
32 12.6(1H, s), 11.7(1H, br.s), 8.16(1H, dd),7.60-7.70(4H, m), 7.54(1H, ddd), 7.25-7.40(5H, m),7.16(1H, ddd), 7.00-7.05(1H, m), 6.60(1H, dd),3.81(2H, td), 3.07(2H, sept.), 2.82(2H, t), 1.05(12H, d)
33 10.3(1H, s), 7.40-7.60(4H, m), 7.20-7.35(4H, m),7.05-7.15(2H, m), 6.80-6.90(2H, m), 6.59(1H, dd),4.32(2H, q), 2.45(3H, s), 1.37(3H, t)
34 10.1(1H, s), 6.40-7.80(13H, m), 4.33(2H, q),3.40(2H, s), 2.30(4H, br.s), 1.10-1.80(9H, m)
35 7.74(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.40-7.50(1H, m),7.32(1H, ddd), 7.20-7.30(2H, m), 7.15-7.20(2H, m),6.63(1H, dd), 4.37(2H, q), 4.21(2H, q), 3.75(2H, td),2.73(2H, t), 1.39(3H, t), 1.29(3H, t)
36* 8.03(1H, dd), 7.78(1H, t), 7.50-7.60(2H, m),7.45-7.50(1H, m), 7.25-7.40(2H, m), 7.20-7.25(2H, m),7.15(1H, ddd), 6.42(1H, dd), 3.55-3.65(2H, m),3.40-3.50(2H, m)
37* 10.2(1H, br.s), 8.48(1H, dd), 7.74(1H, br.t),7.50-7.60(3H, m), 7.42(1H, ddd), 7.20-7.30(3H, m),6.50(1H, dd), 4.28(2H, q), 3.60-3.75(4H, m),3.30-3.40(2H, m), 1.36(6H, d), 1.31(6H, d), 1.29(3H, t)
38* 11.3(1H, br.s), 11.2(1H, br.s), 8.40-8.50(1H, m),7.50-7.65(4H, m), 7.40-7.45(1H, m), 7.20-7.30(3H, m),6.50(1H, dd), 4.30(2H, q), 3.10-3.80(13H, m),1.20-1.40(15H, m)
표 6(계속)
화합물번호 δ : ppm (CDCl3)
39 7.72(1H, dd), 7.50-7.60(2H, m), 7.45-7.50(1H, m),7.36(1H, ddd), 7.25-7.30(2H, m), 7.18(1H, ddd),7.05(1H, br.t), 6.65(1H, dd), 4.71(2H, t), 4.38(2H, q),3.87(2H, td), 1.39(3H, t)
40* 8.67(1H, s), 8.17(1H, d), 7.30-7.70(6H, m),7.15-7.30(6H, m), 6.91(1H, t), 6.40-6.55(2H, m),4.22(2H, q), 3.40-3.55(2H, m), 3.30-3.40(2H, m),1.27(3H, t)
41* 10.9(1H, br.), 10.1(1H, br.t), 8.62(1H, s), 8.44(1H, s),8.17(1H, d), 7.15-7.65(15H, m), 6.80-6.95(2H, m),6.46-6.49(1H, m), 6.40(1H, t), 6.24(1H, t),3.75-3.85(2H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.30-3.40(2H, m),3.20-3.30(2H, m)
42** 7.10-8.00(8H, m), 6.50-6.80(1H, m), 4.30(2H, q),3.40-3.90(4H, m), 2.48(3H, s), 1.32(3H, t)
43 7.40-7.60(4H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.15(1H, ddd),6.63(1H, dd), 6.08(1H, br.t), 5.74(1H, s),3.18(2H, br.q), 3.11(2H, sept.), 2.89(2H, t),1.10(12H, d)
44 15.8(1H, s), 11.4(1H, br.s), 8.24(1H, dd),7.50-7.65(3H, m), 7.43(1H, ddd), 7.20-7.30(3H, m),6.71(1H, dd), 3.90(2H, td), 3.11(2H, sept.), 2.85(2H, t),1.07(12H, d)
시험예 1
랫트에 물에 침지한 구속 스트레스에 의해 유도된 종양 모델의 항궤양 시험
각군이 8마리의 랫트로 구성된 SD 랫트(180∼210 g)를 24 시간 절식시키고, 시험화합물을 각 랫트에 경구투여하였다. 투여후 즉시, 랫트를 구속 케이지(도쿄대학교 타잎)에 가두었다. 수욕(21℃)중, 검상돌기법(xiphoideus process)의 높이까지 랫트를 담근 후, 랫트를 수욕에서 꺼내고, 디에틸에테르로 치사시켰다. 복부를 절개하고, 2% 포름알데히드 수용액(10 ㎖)을 위에 주사하고, 다시 위를 동일 용액에 액침하고, 약하게 고정하였다. 증가된 만곡을 따라 위를 절제하고, 위 임파절부위에 발생한 각 궤양의 길이(mm)를 입체 현미경(×10 확대)으로 측정하였다.
또한, 억제율(%)을 하기 식으로 산출하였다.
이 시험결과를 표 7에 나타낸다. 또한 화합물 7의 유효량 시험 및 독성시험을 나타낸다.
표 7
시험화합물 투여량(mg/kg p.o.) 궤양지수(mm)* 억제율(%)
화합물 번호 7 100 4.5±1 79.6
화합물 번호 28 100 1.4±1 93.7
화합물 번호 31 100 2.5±1 88.7
화합물 번호 43 100 0.5±0 97.7
화합물 번호 44 100 3.4±1 84.6
대조군 - 22.1±5
시메티딘 100 9.8±3 55.7
* 각 궤양지수는 평균±S.E.로 나타낸다.
표 8 (랫트에서 물에 넣어 스트레스에 화합물 7의 유효량)
시험 화합물 투여량(mg/kg p.o.) 마리 수 궤양 지수* (mm) 억제율(%)
화합물 7 30 8 20.1±1.8 55.3
100 8 10.3±2.9 77.1
300 8 8.4±2.3 81.3
콘트롤 - 8 45.1±7.0 -
* 각 궤양지수는 평균±S.E.로 나타낸다.
화합물 7의 독성시험 데이터
랫트 : 1,000 mg/kg p.o.에서 사망예는 없었다.
마우스 : 2,000 mg/kg p.o.에서 사망예는 없었다.
본 발명의 화합물은 종래의 항궤양제의 문제점이었던 위산 분비, 산반동의 문제점이 없으며, 우수한 항궤양 효과를 가지며, 낮은 부작용과 높은 안정성을 갖는 의약으로서 유용하다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식
    [식중, R1은 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R2는 수소 원자, 기 COOR5(식중, R5는 수소원자 또는 치환 또는 비치환 알킬기, 아르알킬기 또는 헤테로아르알킬기를 나타낸다), 기 CON(R6)R7(식중, R6및 R7는 서로 같거나, 상이한 것으로서, 수소원자 또는 치환 또는 비치환 알킬기 또는 아릴기를 나타낸다) 또는 시아노기를 나타내며, R3및 R4는 서로 같거나, 상이한 것으로서, 수소원자 또는 치환 또는 비치환 알킬기, 아릴기 또는 아미노기를 나타내거나, 또는 R3및 R4는 인접한 질소와 결합하여 복소환을 형성하거나, 또는 R3및 R4중의 하나 및 R6및 R7중의 하나가 함께 결합하여 링을 형성한다.]
    로 표시되는 치환 퀴놀론 유도체; 또는 그의 염.
  2. 제 1항 기재의 퀴놀론 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
  3. 제 2항의 의약이 위궤양 치료제인 의약.
KR1019980034506A 1997-08-29 1998-08-25 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약 KR19990023859A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP234547/1997 1997-08-29
JP9234547A JPH1171351A (ja) 1997-08-29 1997-08-29 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990023859A true KR19990023859A (ko) 1999-03-25

Family

ID=16972741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980034506A KR19990023859A (ko) 1997-08-29 1998-08-25 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6028081A (ko)
EP (1) EP0900789A3 (ko)
JP (1) JPH1171351A (ko)
KR (1) KR19990023859A (ko)
CN (1) CN1211569A (ko)
CA (1) CA2246118A1 (ko)
TW (1) TW446701B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100896973B1 (ko) * 2001-05-24 2009-05-14 아바니르 파마슈티컬스 대식세포 이동저해인자의 저해제 및 전기 저해제를규명하는 방법

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007201494B2 (en) * 2001-05-24 2009-09-24 Avanir Pharmaceuticals Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
TW200418829A (en) * 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
MXJL06000006A (es) * 2003-08-22 2006-05-04 Avanir Pharmaceuticals Derivados de naftiridina sustituidos como inhibidores del factor inhibidor de la migracion de macrofagos y su uso en el tratamiento de enfermedades en el hombre.
SE0302323D0 (sv) * 2003-08-28 2003-08-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2600175A1 (en) * 2005-03-24 2006-03-20 Avanir Pharmaceuticals Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors
GB0605689D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
TW200808771A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200808763A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
AU2007301958A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Quinolinone derivatives
WO2009061271A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Astrazeneca Ab Some 2-pyrazinone derivatives and their use as inhibitors of neutrophile elastase
TW201036957A (en) * 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
CA2773618A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
WO2022063128A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 上海凌达生物医药有限公司 一类芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物、药物组合物及其应用
WO2023185811A1 (zh) * 2022-03-29 2023-10-05 首药控股(北京)股份有限公司 一种新型杂环化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284768A (en) * 1980-07-02 1981-08-18 American Home Products Corporation 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
FR2592649B1 (fr) * 1986-01-06 1988-04-29 Carpibem Cyano et amido phenyl-naphtyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment anti-ulceres.
NZ218773A (en) * 1986-01-06 1990-05-28 Carpibem 3-methyl-2-oxo-1-(substituted phenyl)-naphthyridines and pharmaceutical compositions
NZ218774A (en) * 1986-01-06 1990-06-26 Carpibem 3-substituted phenylnaphthyridines and pharmaceutical compositions
CA2091172C (en) * 1990-09-07 1997-05-20 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH04234389A (ja) * 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
JPH0525172A (ja) * 1991-07-18 1993-02-02 Sapporo Breweries Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JPH0525170A (ja) * 1991-07-18 1993-02-02 Sapporo Breweries Ltd ピリドン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
JP2714887B2 (ja) * 1991-07-18 1998-02-16 株式会社ミドリ十字 ナフチリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤
IL118469A (en) * 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100896973B1 (ko) * 2001-05-24 2009-05-14 아바니르 파마슈티컬스 대식세포 이동저해인자의 저해제 및 전기 저해제를규명하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
JPH1171351A (ja) 1999-03-16
EP0900789A3 (en) 2000-02-02
TW446701B (en) 2001-07-21
EP0900789A2 (en) 1999-03-10
US6028081A (en) 2000-02-22
CA2246118A1 (en) 1999-02-28
CN1211569A (zh) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR19990023859A (ko) 치환 퀴놀론 유도체 및 이를 함유하는 의약
KR870000809B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
KR950011396B1 (ko) 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체 제조용 중간체 화합물
AU2002313249B2 (en) Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
AU569477B2 (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents
EP0183191A1 (en) Thienylthiazole compounds
JP2017206511A (ja) アリール及びヘテロアリール−キノリン誘導体の合成及び抗癌活性
KR101955065B1 (ko) 벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도
HU207053B (en) Process for producing cinnolinecarboxamide derivatives and pharmaceuitcal compositions comprising such compounds
CH639078A5 (fr) Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant.
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
US4268511A (en) 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications
JPH02273661A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
SK50599A3 (en) Process for the preparation of n-[2- -(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
EP1518856A1 (en) Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative
CA2125681A1 (en) 4-amino-3-acyl quinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion
EP0133259A2 (en) Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof
KR790001537B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
JPS61115074A (ja) ３，４‐ジアゾール誘導体、その製法、およびその化合物を含有する医薬品
KR820001614B1 (ko) N-펜에틸 아세트아미드 화합물의 제조방법
JPH03148276A (ja) 光学活性なピリドンカルボン酸化合物
JP2596829B2 (ja) ピリミドン誘導体の製造方法
KR0167486B1 (ko) 6-메틸-5-아미노 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid